KR20220062665A - 2종의 상이한 입자를 포함하는 고형의 비-응집된 입자의 형태의 촉진된 연하와 함께 신속한 섭취를 위한 고형 조성물 - Google Patents

2종의 상이한 입자를 포함하는 고형의 비-응집된 입자의 형태의 촉진된 연하와 함께 신속한 섭취를 위한 고형 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20220062665A
KR20220062665A KR1020227014336A KR20227014336A KR20220062665A KR 20220062665 A KR20220062665 A KR 20220062665A KR 1020227014336 A KR1020227014336 A KR 1020227014336A KR 20227014336 A KR20227014336 A KR 20227014336A KR 20220062665 A KR20220062665 A KR 20220062665A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
particles
composition
less
solid composition
saliva
Prior art date
Application number
KR1020227014336A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102486095B1 (ko
Inventor
장-뤼크 포그나스
Original Assignee
유니써 파마슈티컬스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유니써 파마슈티컬스 filed Critical 유니써 파마슈티컬스
Publication of KR20220062665A publication Critical patent/KR20220062665A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102486095B1 publication Critical patent/KR102486095B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/02—Algae
    • A61K36/05—Chlorophycota or chlorophyta (green algae), e.g. Chlorella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/32—Burseraceae (Frankincense family)
    • A61K36/324—Boswellia, e.g. frankincense
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/81—Solanaceae (Potato family), e.g. tobacco, nightshade, tomato, belladonna, capsicum or jimsonweed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
    • A61K36/9066—Curcuma, e.g. common turmeric, East Indian arrowroot or mango ginger
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
    • A61K36/9068—Zingiber, e.g. garden ginger
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

고형의 비-응집된 입자의 형태의 촉진된 연하와 함께 신속한 섭취를 위한 고형 조성물로서, 상기 조성물이 하기 2종의 상이한 입자를 포함하는 조성물: 타액 중의 매우 낮은 용해도를 갖고, 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 입자 Pa, 및 약 0.6 g.cm-3 이하, 유리하게는 약 0.7 g.cm-3 이하, 바람직하게는 0.7 내지 1.5 g.cm-3의 벌크 밀도를 특징으로 하는 타액 중에 신속하게 용해될 수 있는 입자 Ps.

Description

2종의 상이한 입자를 포함하는 고형의 비-응집된 입자의 형태의 촉진된 연하와 함께 신속한 섭취를 위한 고형 조성물{SOLID COMPOSITION FOR QUICK INGESTION WITH FACILITATED SWALLOWING, IN THE FORM OF SOLID, NON-AGGLOMERATED PARTICLES, COMPRISING TWO DIFFERENT TYPES OF PARTICLES}
본 발명은 인간 또는 동물 개체에 투여되는데 적합한 약제학적 또는 영양학적 목적을 위한 고형 경구 조성물(solid oral composition)의 분야에 관한 것이다. 더 특히, 본 발명은 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 고형 생약 형태에 관한 것이다.
고형 경구 조성물(예를 들면, 특히 약 또는 식품 보조제/영양 조성물)은 일반적으로 캡슐 또는 정제의 형태로 된다.
고체 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 경구 투여에 의해 제시되는 주요 문제점 중 하나는 삼키는 것이다. 실제로, 인구의 중위 연령군 중 약 35%의 사람들이 연하곤란 문제를 겪고 정제 또는 캡슐을 삼키는데 어려움을 갖는다. 이러한 퍼센트는 정신적으로 이상이 있거나 의학적으로 비협조적인 사람은 말할 것도 없고 유아 및 노인들 중에서 유의미하게 더 크다. 이러한 어려움은 치료(특히, 장기 치료)에서 불량한 순응 또는 불순응에서 상당한 요인이다.
이러한 문제점에 대응하여, 약제학적 조성물은 삼키는 것에 어려움을 갖는 환자, 예를 들면, 소아, 노인, 정신적 이상이 있는 의학적으로 비협조적인 개체 등에게 경구적으로 투여 시, 외인성 물 섭취 필요 없이, 신속하게 파괴할 수 있고(즉, 단편화 또는 붕해), 이로써 연하 과정을 촉진할 수 있는 고형 생약 형태를 수득하는 것을 목표로 개발되었다.
입에서 신속하게 또는 상대적으로 신속하게 파괴되도록 의도된 다양한 고형 생약 형태가 사용되어 왔다. 이들은 주로 경구 동결건조물, 발포성 경구 정제, 또는 더 최근에, 저작성 정제 또는 높은 파괴제(breakdown agent) 함량을 갖는 정제이다.
경구 동결건조물(또는 동결 건조 정제)은 가장 흔하게 사용되는 신속 파괴(rapid-breakdown) 조성물을 나타내고, 이는 특히 이들이 경구 투여 후, 이들의 높은 흡습성 및 높은 다공성 때문에 매우 신속한 붕해를 보장한다는 사실로 인한 것이다. 그럼에도 불구하고, 이들 동결건조물은 특정한 단점, 예를 들면, 하기 단점을 나타낸다:
i) 이들의 높은 파쇄성으로 인한, 취급 시 높은 취성,
ii) 대기 수준에 대한 높은 민감성, 및
iii) 복잡한 기술 및 제조 방법 및, 결과적으로, 높은 제조 비용. 따라서, 이러한 기술은 일반적으로 약제학적 조성물 중의 낮은 용량인 비싼 유효 성분에 대하여 선택된다.
발포성 경구 정제는 타액과 접촉시 활성화되는 발포성 커플을 포함하고, 따라서 정제의 완전한 파괴를 보장하는 약제학적 조성물로 만들어진다. 그러나, 이들 발포성 정제는 입에서 파괴가 3분 미만이 걸리는 것을 보장하고 방출되는 기체의 양을 제한하고 입에서 특징적인 나쁜 맛을 제한하기 위하여 필수적으로 소형 크기이어야 한다. 이들 발포성 정제의 또 다른 단점은 이들이 매우 수분 민감성이라는 것이고, 이는 전형적으로 제어된 대기에서 매우 특정한 제조 방법의 사용을 수반한다.
수년 간, 시장에서, 특히 약제학적 분야에서, 예를 들면, 저작성(또는 식용) 정제, 또는 경구 붕해 정제와 같은 신규한 형태가 나타났다. 후자는 이들이 수초 내에 구강에서 붕해되고, 따라서 환자/대상체가 삼키는 노력을 할 필요를 피하는 이점을 나타내기 대문에 매우 인기가 있게 되었다. 이들이 환자/대상체에 대한 실현 가능성을 입증하는 동안, 경구 붕해 정제는 일반적으로, 대개는, 정제가 구강에서 수초 내에 파괴될 수 있게 하는 속효성 붕해제(또한 "붕해"제 또는 심지어 "초붕해(super-disintegrating)"제로도 알려짐)를 포함하는 상당한 수의 상이한 종류의 성분을 함유하는 복합적인 조성물을 갖는다. 미국 특허 제5,464,632호에는, 예를 들면, 높은 붕해제 함량의 정제가 개시된다. 특히, 이러한 특허에는 특히, 팽창제와 연관된 붕해제로서, 카복시메틸 셀룰로스 및 가교결합된 불용성 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 높은 질량 분율을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다. 이러한 조성물은 미세결정 또는 미세과립의 형태로 사용된 활성 성분과 미리 과립화된 부형제의 혼합물을 혼합하여 수득된다. 이러한 문서에 따른 조성물 중의 붕해제(및 특히 가교결합된 불용성 PVP)의 이러한 높은 질량 분율은 이들 정제를 도입하여 이들을 입에 혼합할 때 백악질 유형의 맛 및 건조물의 좋지 않은 감각을 발생시키는 단점을 나타낸다. 유사하게, 특허 출원 제US 2001/0009678호에는 하기를 포함하는 경구 붕해 정제가 개시된다:
a) 약제학적 활성 성분,
b) 하나 이상의 "당 알코올(들)", 및
c) 붕해제, 즉, "하이드록시프로폭실" 기 7.0 내지 9.9 중량%를 포함하는 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스. 게다가, 제US 2001/0009678호는 "실시예 5"에서 1종이 아닌 2종의 상이한 붕해제, 즉, 상기 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 크로스포비돈(또한 가교결합된 폴리비닐피롤리돈으로도 알려짐)을 포함하는 경구 붕해 정제의 제조를 착수한다.
게다가, 이들 경구 붕해 정제는, 이러한 모든 것에도 불구하고, 목적하는 파괴를 수득하는데 상당한 시간 기간(자주 30초 이하)을 필요로 한다는 것이 지적되어야 하고, 이는 환자/대상체가 정신적으로 이상이 있는 개체(예를 들면, 알츠하이머병, 조현병 등을 앓고 있는 환자)의 경우와 같이 "실수를 할" 위험성을 갖는 경우에 이상적이지 않다. 추가로, 또한 연장된 경구 붕해/파괴 시간은 이러한 유형의 조성물 중에 존재하는 활성 성분의 경구 흡수(또는 경구-전 흡수)를 촉진할 수 있다는 것을 주의하여야 한다. 이러한 경구 흡수 현상은 그 특성상 경구 붕해 정제 중에 함유된 활성 성분(들)의 생체이용률을 변형시키는 경향이 있다. 따라서, 연장된 입에서의 체류 시간은 특히 상기 경구 붕해 정제의 생물학적 등가성에 영향을 미치는 경향이 있다는 점에서 특히 불리한 것으로 증명될 수 있다. 실제로, 일반적으로, 당해 분야의 숙련가는 이들을 섭취할 때 환자의 편안함을 개선시키는 목적으로 전통적인 정제의 "개선된" 버전을 만들기 위하여 경구 붕해 정제를 개발한다. 약물동력학의 면에서, 이들 경구 붕해 정제는 기존의 전통적인 정제에 대하여 생물학적 등가성을 유지하여야 하고, 즉, 이들은 생체이용률의 면에서 후자에 유사한 성질을 가져야 한다. 그러나 특정한 유효 성분은 경구 점막에서 흡수를 나타낼 수 있고, 이는 일반적으로 경구 체류 시간에 비례한다. 이러한 흡수가 연장된/장기적인 경구 체류 시간으로 인하여 발생하는 경우, 생체이용률이 상당한 변형되고 상기 개선된 조성물의 생물학적 등가가 아닌 것을 야기할 위험성이 존재한다. 이는 신규한 제제의 사용의 효능 및 안전성에 관하여 생체이용률의 변화의 영향을 측정하는 목적으로 비싼 신규한 임상 연구를 수행할 필요가 있기 때문에, 바람직하지 않고 매우 해로운 것으로 증명될 수 있다.
약학기술 양상에서, 주요 제약은 경구 붕해 정제 및 이들이 함유한 유효 성분(들)의 한계 질량에 관한 것이다. 실제로, 바람직하게는 30초 미만 내에 구강에서 파괴될 수 있기 위하여, 이들 경구 붕해 정제는 일반적으로 500 mg 미만의 질량을 갖고, 드물게 200 mg 초과의 활성 성분(들)의 양을 함유한다.
순수하게 맛의 면에서, 일반적으로 연장된 경구 체류 시간을 갖는 것은, 특히 활성 성분(들)이 불쾌한 맛(들)을 갖는 경우, 불리하다. 이것은 경구 붕해 정제가 일반적으로 이들이 함유하는 활성 성분의 불쾌한 맛을 차폐할 수 있게 만드는 하나 이상의 화합물(맛-차폐제(들)), 예를 들면, 불용성 또는 저용성 중합체를 함유하는 이유이다. 예시의 방식으로, 또한 각각 약제학적 유효 성분을 함유한 입자성 코어로 형성되고 중합체의 혼합물을 포함하는 소위 "맛-차폐" 막으로 코팅된 입자를 포함하고 구강에서 맛을 차폐할 수 있게 만들기 위하여 성분을 겔화시킨 경구 붕해 정제(두문자어 "ODT")를 개시하는 특허 출원 제WO 2006/047493호(제EP-A-1802285호에 상응함)가 언급될 수 있다.
최종적으로, 제조 방법의 관점에서, 경구 붕해 정제의 제조는 특히 압착력의 조절의 관점에서 특정한 예방책을 필요로 한다. 실제로, 이것이 너무 높은 것으로 입증되는 경우, 경구 파괴 시간은 유의미하게 연장될 수 있고, 이는 정의상 계획된 기술적 효과에 반하는 것이다. 실제로, 이러한 현상을 방지하기 위하여, 압착력은 종종 최소 값으로 조절되고, 이는 전통적인 정제와 비교하여 이러한 정제의 더 큰 기계적 취성(파쇄성)의 결과를 갖는다. 결과적으로, 특정한, 따라서 비싼, 포장, 예를 들면, "박리성(peelable)" 블리스터의 사용이 때때로 이의 셀로부터 제거시 정제를 붕락으로부터 방지하기 위하여 필요한 것으로 증명된다. 추가로, 다시 최소 값으로 조절된 압착력으로 인하여, 시간에 따른 경구 붕해 정제의 안정성에 관하여 특히 정제의 응집(또한 정제 경도로도 알려짐)에 관하여, 특히 주의를 기울어야 하고, 이는 변형이 제품 저장 동안 발생하기 않게 하기 위한 것이고, 이는 구강에서 상기 정제의 파괴 시간에 유의미하게 영향을 미치는 경향이 있다. 추가로, 이들 많은 단점(목적하는 파괴를 수득하기 위한 상당한 시간 기간, 특정한 붕해제의 사용으로 인한 입에서의 불쾌한 감각, 차폐제 첨가의 필요, 파쇄성, 시간에 따른 가능한 안정성 문제 등) 이외에, 이들 경구 붕해 정제에서 사용된 붕해제의 높은 비용이 있다.
특허 출원 제US 2013/0052278호에는 정제의 형태가 아닌 구강에서 신속하게 용해되는 경구 투여 가능한 분말의 형태의 조성물이 개시된다. 상기 논의된 경구 붕해 정제의 것과 상이한 생약 형태로 나오긴 하지만, 제US 2013/0052278호에 개시된 조성물은 또한 구강에서 수초 내에 용해/붕해될 수 있기 위하여 이들의 조성물 중에 붕해제의 존재를 필요로 한다. 이는 다수의 단점(상기 참조)을 나타내고, 특히:
- 경제적인 면에서, 이러한 붕해제가 일반적으로 비싼 것으로 증명된다는 사실의 관점에서, 하지만 무엇보다,
- 약물동력학 면에서, 타액에서 특정한 활성 성분의 용해도를 증가시키고 이로써 이들 조성물에 함유된 활성 성분(들)의 생체이용률을 변형하는 것의 결과와 함께 경구 흡수의 위험성을 야기할 수 있는 붕해제의 능력으로 인한 것이고, 이는 특히 문제가 많은 상기 기재된 기존의 이유를 증명할 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 언급된 단점 모두 또는 일부를 바로잡는 것을 목표로 한다.
따라서 본 발명의 목적은 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한, 인간 또는 동물 개체에 투여 가능한 고형 조성물이고, 상기 조성물은 비-응집성 고체 입자의 형태이고, 상기 조성물은 하기 유형의 입자 둘 다를 포함한다:
- 적어도 하나의 활성 성분을 목적하는 용량의 활성 성분을 상기 인간 또는 동물 개체에 투여하는데(그렇게 해서, 계획된 약물학적 또는 영양학적 효과를 수득하는데) 충분한 양으로 포함하는 Pa 입자, 및
- 타액 중에 신속하게 용해 가능한 Ps 입자로서, 상기 Ps 입자는 약 0.6 g.cm-3 이상(바람직하게는 0.6 g.cm-3 이상), 유리하게는 약 0.7 g.cm-3 이상(바람직하게는 0.7 g.cm-3 이상), 바람직하게는 포괄적인 0.7 내지 1.5 g.cm-3의 겉보기 밀도를 특징으로 하는 Ps 입자;
상기 Ps 입자는 상기 인간 또는 동물 개체에서 상기 Pa 입자의 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 가능하게 하는데 충분한 양으로 상기 조성물 중에 존재한다.
본 발명자는 놀랍게도 본 발명에 따른 비-응집된 고체 입자의 형태의 조성물 중에 높은 겉보기 밀도(상기 정의된 바와 같음)의 Ps 입자의 사용은 특히 다음을 가능하게 만든다는 것을 발견하였다:
a) 타액 유체 중에 Ps 입자의 사실상 즉각적인 용해의 놀라운 효과 덕분에, 외인성 물 섭취의 필요 없이, 이들 Pa 입자가 타액에 용해되거나 붕해될 필요 없이 Pa 입자의 연하를 촉진시키고, 이는 이의 부피에서의 증가를 특히 유도하고(특정한 연하 효과를 필요로 하지 않고 Pa 입자의 신속한 섭취를 허용하고),
b) 특히 제품 손실 또는 환자/대상체에게 불편함 유발을 방지하기 위하여, 섭취되는 고형 물질의 부피를 매우 유의미하게 감소시킨다.
특히 높은 겉보기 밀도(상기 정의된 바와 같음)의 Ps 입자를 사용하는 이점에 대하여 배운 당해 분야의 숙련가는, 과도한 어려움 없이, 필요한 경우, 일상적인 시험의 도움으로, 상기 인간 또는 동물 개체에 의해 상기 Pa 입자의 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 가능하게 하기 위하여 본 발명에 따른 조성물 중에 포함되는 Ps 입자의 상기 "충분한 양"을 결정할 것이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물 중에 포함된 Ps 입자의 양은 Pa 입자의 질량과 Ps 입자의 질량의 비(Pa/Ps로 나타냄)로 결정되고, 이는 바람직하게는 10(10/1) 미만, 바람직하게는 5(5/1) 미만, 유리하게는 4(4/1) 이하, 바람직하게는 3(3/1) 이하, 특히 바람직하게는 2.5(2.5/1) 이하이다. 바람직하게는, 상기 질량비 Pa/Ps는 1(1/1) 이하, 바람직하게는 0.75(약 1/1.33) 이하, 유리하게는 0.5(1/2) 이하이다.
아주 분명하게, 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물 중에 포함된 Ps 입자의 양은 또한 Pa 및 Ps 입자의 총 질량에 관하여 질량 퍼센트(%m)(또는 중량 퍼센트, %w)로서 표현될 수 있다. 이는 하기 방정식을 적용하여 질량비 Pa/Ps(값 x의)로부터 수득될 수 있다:
Figure pat00001
따라서, 본 발명의 상기 바람직한 실시형태에 따르면, Pa 및 Ps 입자의 총 질량에 관하여 본 발명에 따른 조성물 중의 Ps 입자의 질량 퍼센트는 9.09% 초과(예를 들면, 9.1% 초과), 바람직하게는 16.67% 초과(예를 들면, 17% 초과), 바람직하게는 20% 이상, 바람직하게는 25% 이상, 특히 바람직하게는 28.57% 이상(예를 들면, 30% 이상)이다. 바람직하게는, Pa 및 Ps 입자의 총 질량에 관하여 본 발명에 따른 조성물 중의 Ps 입자의 질량 퍼센트는 50% 이상, 바람직하게는 57.14% 이상, 유리하게는 66.67% 이상(예를 들면, 70% 이상)이다.
본 발명의 실시형태에 따라, Pa 및 Ps 입자의 총 질량에 관하여 본 발명에 따른 조성물 중의 Ps 입자의 질량 퍼센트는 99% 이하이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 따르면, Pa 입자는 타액 중에서 매우 낮은 용해도를 갖는 입자이다. 본 발명의 이러한 특히 바람직한 실시형태에 있어서, Pa 및 Ps 입자는 타액 중에 상이한 용해도를 갖는 입자"이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 따르면, 조성물은 Pa 및 Ps 입자의 균질한 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 비-응집된 고체 입자의 균질한 혼합물이다. 이러한 비-응집된 고체 입자의 균질한 혼합물은 사셰 및/또는 스틱, 바람직하게는 단일 용량의 사셰 및/또는 스틱에 포장되는데 적합하다. 다시 말해서, 본 발명의 또 다른 목적은 비-응집된 고체 입자의 균질한 혼합물을 포함하는, 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 고형 조성물이고, 상기 혼합물은 하기 2종의 상이한 입자를 포함하거나, 이로 주로 구성되거나, 이로 구성된다:
- 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 Pa 입자,
- 타액 중에 신속하게 용해 가능한 Ps 입자로서, 상기 Ps 입자는 약 0.6 g.cm-3 이상(바람직하게는 0.6 g.cm-3 이상), 유리하게는 약 0.7 g.cm-3 이상(바람직하게는 0.7 g.cm-3 이상), 바람직하게는 포괄적인 0.7 내지 1.5 g.cm-3의 겉보기 밀도를 갖는 Ps 입자.
유리하게는, Ps 입자는 저혈당 지수를 갖는 적어도 하나의 폴리올, 예를 들면, 에리트리톨을, 바람직하게는 Ps 입자의 총 질량의 적어도 50%를 나타내는 질량 퍼센트로 포함한다.
바람직한 실시형태에 따르면, Ps 입자는 또한 적어도 하나의 천연 유기산, 또는 이의 염, 바람직하게는 대사적으로 비-산성화 천연 유기산, 예를 들면, 시트르산 및/또는 이의 염, 예를 들면, 시트르산칼슘 또는 시트르산마그네슘을 포함한다.
유리하게는, 상기 적어도 하나의 천연 유기산, 또는 이의 염은 Ps 입자의 총 질량의 50%를 초과하지 않는 질량 퍼센트로 Ps 입자 중에 존재한다.
바람직한 실시형태에 따라, 천연 유기산(들)(또는 이의 염(염들))/저혈당 지수를 갖는 폴리올(들)의 중량비는 포괄적인 0.01 내지 1이다.
바람직한 실시형태에 따르면, Ps 입자는 약 500㎛ 이하(바람직하게는 500㎛ 이하)의 평균 크기를 갖고; 바람직하게는 상기 Ps 입자는 약 50㎛ 내지 약 500㎛(바람직하게는 50㎛ 내지 500㎛), 바람직하게는 약 100㎛ 내지 약 500㎛(바람직하게는 100㎛ 내지 500㎛), 유리하게는 약 200㎛ 내지 약 400㎛(바람직하게는 200㎛ 내지 400㎛)의 크기 범위를 갖는다.
바람직한 실시형태에 따르면, Ps 입자는 붕해제, 예를 들면, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교 결합된 카복시메틸 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들면, 제US 2001/0009678호에 개시된 "하이드록시프로폭실" 기 7.0 내지 9.9 중량%를 포함하는 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스)를 함유하지 않는다.
바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 붕해제, 예를 들면, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교 결합된 카복시메틸 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들면, 제US 2001/0009678호에 개시된 "하이드록시프로폭실" 기 7.0 내지 9.9 중량%를 포함하는 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스)를 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 Ps 입자 및/또는 조성물(유리하게는 둘 다)이 붕해제(예를 들면, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교 결합된 카복시메틸 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 셀룰로스)를 함유하지 않는다는 사실은 상기 나타낸 단점을 바로잡을 수 있게 만든다. 특히, 이는 제품의 비용을 감소시키고 본 발명에서 함유된 유효 성분(들)의 경구 흡수의 잠재적인 바람직하지 않은 영향을 방지할 수 있게 만든다.
실제로, 예를 들면, 특허 제US 5,464,632호 또는 특허 출원 제US 2001/0009678호에 기재된 조성물과 다르게, 본 발명은 입자가 응집되지 않고, 유리하게는 붕해제의 부재하에, Pa 입자 내에 함유된 활성 성분(들)의 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 가능하게 만드는 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시형태에 따르면, Pa 입자는
- 이들을 수분으로부터 보호하고/하거나 타액 중의 이들의 용해도를 제한하기 위하여, 그리고/또는
- 소화관의 하나 이상의 부분에서 그 안에 함유된 적어도 하나의 활성 성분의 방출을 조절하기 위하여(예를 들면, 변형된 방출, 촉진된, 지연되고/되거나 표적화된 방출) 소수성 물질로 만들어지거나 코팅된다.
바람직하게는, Pa 입자는 약 500㎛ 미만(바람직하게는 500㎛ 미만)의 평균 크기를 갖고; 바람직하게는 상기 Pa 입자는 약 50㎛ 내지 약 500㎛(바람직하게는 50㎛ 내지 500㎛), 유리하게는 약 100㎛ 내지 약 400㎛(바람직하게는 100㎛ 내지 400㎛)의 크기 범위를 갖는다. 실제로, Pa 입자는 연하를 촉진시키고 환자/대상체가 입자를 으스러뜨리는 것을 방지하기에 충분히 "작은" 크기를 갖지만 우수한 제품 흐름이 가능하도록 붓기에 충분히 "큰" 크기를 갖는다.
바람직한 실시형태에 따르면, Ps 입자의 평균 크기 및 Pa 입자의 평균 크기는 50% 이하, 바람직하게는 25% 이하만큼 서로 상이하다.
본 발명의 또 다른 목적은 이전에 정의된 바와 같은 조성물을 포함하는, 인간 또는 동물 사용을 위한, 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 약 또는 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 식품 보충제이다.
본 발명의 또 다른 목적은
- 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 조성물, 또는
- 상기 정의된 바와 같은 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 약 또는 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 식품 보충제
를 포함하는 바람직하게는 기밀 밀봉된 사셰 또는 스틱에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 인간 또는 동물 사용을 위한 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 약 또는 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 식품 보충제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 조성물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이전에 정의된 바와 같은 Ps 입자에 관한 것이다. 본 발명자는 이러한 조성물이, 환자의 경구 흡수의 위험성 없이, 유의미한 중량의 양, 전형적으로 200 mg 초과, 유리하게는 500 mg 초과의 Pa 입자, 가능하게는 1 그램 이상까지의 Pa 입자의 단지 수초 내에 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 가능하게 한다는 것을 발견하였고, 상기 조성물의 또 다른 특징은 소형 부피로 나온다는 것이다. 이러한 특징은 또한 연하곤란을 앓고 있는 이들을 포함하여 모든 유형의 환자가 활성 성분(들)의 생체이용률의 변형(상기 언급된 바와 같이 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 경구 흡수의 결과)의 위험성 없이, 200 mg 및 500 mg 초과, 가능하게는 심지어 1 그램 초과의 하나 이상의 활성 성분(들)의 용량을 쉽고 신속하게 섭취할 수 있게 하기 때문에 특히 중요하다. 놀랍게도, 본 발명자는 이러한 성질을 수득하기 위하여 모든 입자가 구강에서 용해될 필요는 없고 오직 이의 분획(Ps 입자)만이 구강에서 용해될 필요가 있다는 것을 발견하였다.
신속한 섭취(전형적으로 10초 미만, 유리하게는 5초 미만) 및 특정한 삼키는 노력이 없는 것(촉진된 연하)을 보장하는 것을 가능하게 만드는, 유리하게는 균질한 혼합물의 형태의, Pa 및 Ps 입자의 조합은 또한 제조하기에 단순하고, 이는 특정한 자산을 나타낸다. 실제로, 이러한 혼합물은 특히 환자/대상체에게 투여하기 위하여 미리 압출될 필요가 없다. 이는 그 중에서도 특히 선행 기술로부터의 경구 붕해 정제(상기 참조)에 내재된 시간에 따른 파쇄성 및 안정성의 문제점을 극복하는 것을 가능하게 만든다. Ps 입자의 높은 겉보기 밀도로 인하여, 이러한 균질한 혼합물은 최소 부피로 나오고, 이는 환자가 매우 신속하게(즉, 특정한 파괴 시간을 지킬 필요 없이) 붕해제(또한 "초붕해제"로도 알려짐)의 사용의 필요 없이 상당한 양, 전형적으로 200 mg 초과의 활성 성분을 쉽게 섭취할 수 있게 하고, 이는 확실한 절약을 나타내고 상기 설명된 바와 같이 경구 흡수의 현상으로 인하여 생체이용률의 변형을 지킬 위험성을 감소시킨다.
이전에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 비-응집된 입자의 혼합물의 형태로 나오고, 상기 입자는 압축된 고체 형태와 같이 함께 응집된 입자를 포함하는 생약 형태와 반대로 서로 응집되지 않는다("자유" 또는 "비-응집성" 입자).
본 발명의 실시형태에 따르면, 입자는 본 발명에 따른 조성물의 샘플 상에서, 예를 들면, 유럽 약전의 소위 "깔때기" 시험(문헌[European Pharmacopoeia 8.0, "2. Analytical methods", 2.9.16] 참조)을 수행할 때 자유롭게 흐른다. 이러한 "깔때기" 시험의 맥락에서, 시험이 실시될 때, 샘플의 100 g의 전형적인 흐름이 20초 미만, 바람직하게는 10초 미만 내에 수득되는 경우, 입자가 자유롭게 흐른다고 간주된다.
추가로, 상기 입자는, 최적으로, 이들에게 제품의 제조를 촉진시키고 제조자/작업자 및/또는 환자/대상체에게 흡입 위험성을 감소시키기 위하여 적합한 흐름 성질 및 낮은 휘발성을 제공하는 크기 및 겉보기 밀도 특징을 갖는다. 이것이, 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 조성물이 사셰 및/또는 스틱(바람직하게는 단일-용량 사셰 및/또는 스틱)에 포장되는데 적합한 다중 비-응집된 입자를 포함하는 이유이다.
유리하게는, Ps 및 Pa 입자는 함께 압출될 필요가 없고, 심지어 다른 자유로운 입자를 형성할 필요가 없고, 이는 본 발명에 따라 조성물의 제조를 촉진시키고 상기 조성물 내에 붕해제(들)의 사용을 방지한다.
요약하면, 본 발명에 따른 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 고형 조성물은, 해당 조성물이,
- 제조하기 용이하고,
- 선행 기술로부터의 경구 붕해 정제(예를 들면, 제US 2001/0009678호 및 제WO 2006/047493호에 개시된 것들)와 반대로 시간에 따른 파쇄성, 파괴 시간 및 안정성의 문제를 극복하는 것을 가능하게 만들고,
- 용해되거나 붕해되는 Pa 입자를 위한 특정한 파괴 시간을 지킬 필요 없이, 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 입자의 큰 중량의 양의 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 허용하고,
- 모든 유형의 환자(연하곤란을 앓고 있는 환자 포함)에게 투여 가능하고,
- 비싼 붕해제의 존재를 필요로 하는 경구 붕해 정제, 예를 들면, 제US 2001/0009678호 및 제WO 2006/047493호에 개시된 것들보다 더 경제적인 것으로 입증되고,
- 경구 흡수의 현상으로 인한 활성 성분의 생체이용률의 변형을 따르는 위험성을 제한할 수 있게 만들고,
- 입에서 불쾌한 감각을 방지할 수 있게 만드는 한, 특히 유리한 것으로 입증된다.
정의
신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 고형 조성물. "신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 고형 조성물"은 본 발명의 의미에서
- 최대 경구 체류 시간이 구강에서 10초를 초과하지 않고, 유리하게는 5초 미만인 신속한 섭취,
- 촉진된/용이한 연하로서, 구강 안에서 타액 중에 Ps 입자(하기 정의 참조)의 가용화에 의해 촉진되는, 상기 연하
가 가능한 고형 조성물을 의미한다. 실제로, 본 발명자는 모든 예상과 달리, 임의의 특정한 연하 노력 없이 상기 Pa 입자가 타액 중에 용해될 필요 없이, Pa 입자(하기 정의 참조)의 섭취를 가능하게 하는 효과와 함께, 타액 중의 Ps 입자의 가용화/용해가 타액 부피 중에 신속한 증가를 야기한다는 것을 발견하였다.
입자. 용어 "입자"는 하나 이상의 성분을 포함하는 개별적인 작은 크기의 고체 요소를 지정한다. 본 발명의 맥락에서, 이러한 크기는 바람직하게는 1㎜ 미만 및 0.05㎜ 초과이고, 이는 특히,
i) 제조사/작업자 및/또는 환자/대상체에게 과도하게 미세한 입자가 흡입되는 것을 방지하고,
ii) 제조 작업장에서 공중 오염을 제한하면서 제품 제조를 촉진시키기 위한 것이다.
타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험. 타액 중의 입자 용해도는 하기와 같이 결정한다: 입자 500 mg을 5 mL 부피의 물에 예정된 시간(예를 들면, 10초, 20초 또는 30초) 동안 부드러운 교반하에 37℃에서 넣는다. 적합한 결정 프로토콜은 Ps 입자 또는 Pa 입자 500 mg을 5 mL의 물로 미리 채운 시험 튜브에 37℃에서 넣는 것과 보텍스(Vortex) 유형 교반기로 시험 튜브를 예정된 시간(예를 들면, 10초, 20초 또는 30초) 동안 교반하는 것으로 구성된다. 부분적 용해 또는 용해의 부재/거의 부재의 경우(예를 들면, Pa 입자의 경우), 임의의 용해되지 않은 입자는 필터 상에 수집된다. 임의의 용해되지 않은 입자는 약 40℃에서 오븐 건조된 다음, 칭량된다. 그 다음, 용해된 입자의 질량 분율은 하기 식을 적용하여 결정된다:
(입자의 초기 질량 - 용해되지 않은 입자의 칭량된 질량)/입자의 초기 질량.
매우 분명하게, 퍼센트 질량은 질량 분율에 100을 곱하여 수득된다.
Ps 입자. "Ps 입자"는 본 발명의 의미에서, 상기 기재된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용할 때, 입자의 초기 질량의 50% 초과, 바람직하게는 75% 초과, 유리하게는 90% 초과, 바람직하게는 100%가 30초 미만, 바람직하게는 20초 미만, 유리하게는 10초 미만, 특히 바람직하게는 5초 미만 동안 타액 중에 가용화/용해되는 것을 특징으로 하는 타액 중에 신속하게 용해되는 입자를 의미한다. 이러한 가용화/용해는 일반적으로 "준-즉각적인(quasi-immediate)" 가용화 또는 "준-즉각적인" 용해로 알려져 있다.
본 발명자는 높은 겉보기 비중/밀도의 이들 Ps 입자가 특히, 이들 Pa 입자가 타액 중에 용해되거나 붕해될 필요 없이, Pa 입자(하기 정의 참조)의 연하를 촉진시킬 수 있게 만든다. 이는 타액 유체 중의 Ps 입자의 준-즉각적인 용해의 놀라운 효과에 의해 수득되고, 이는 이의 부피에서의 특정한 증가를 유도한다(어떠한 특정한 연하 노력의 필요 없이 Pa 입자의 신속한 섭취를 허용함).
특히 바람직한 실시형태, 상기 Ps 입자(또한 "타액 중의 준-즉각적인 용해" 또는 또한 "타액 중의 준-즉각적인 가용화"로도 알려짐)는 섭취되는 고형 물질의 부피를 매우 유의미하게 감소시키기 위하여 충분히 높은 겉보기 밀도를 특징으로 한다. 이는 본 발명의 목적인 조성물이 활성 성분을 섭취한 다음, 외인성 물 섭취(예를 들면, 한 컵의 물)의 필요 없이 이들을 바로 삼키는 것을 바라는 사람의 입(바람직하게는 혀 위)으로 바로 도입되도록 설계되기 때문에 본 발명의 특히 중요한 특징이다. 결과적으로, 섭취되는 상기 조성물의 부피는 유리하게는 연하를 촉진시키기 위하여 가능한 한 작아야 한다. 실제로, 입자의 부피가 너무 큰 경우, 제품 손실의 위험성 없이 환자/대상체의 혀 위에 전체가 도입되기 힘들 것이거나 환자/대상체에게 불편함을 유발할 위험성이 있다.
Ps 입자의 높은 겉보기 밀도는 섭취되는 건조 물질의 부피를 매우 유의미하게 감소시킬 수 있게 만든다. 이전에 기재된 바와 같이, Ps 입자는 높은 겉보기 밀도, 즉, 약 0.6 g.cm-3 이상, 유리하게는 약 0.7 g.cm-3 이상, 바람직하게는 포괄적인 0.7 내지 1.5 g.cm-3의 겉보기 밀도를 갖는다.
바람직한 실시형태에 따르면, 이들 Ps 입자는 500㎛ 이하(유리하게는 500㎛ 미만)의 평균 크기를 갖는다. 바람직하게는, 이들 Ps 입자는 제품의 연하를 촉진시키기 위하여 100㎛ 내지 500㎛, 유리하게는 200㎛ 내지 400㎛의 크기 범위를 갖는다. 이들 Ps 입자(그 점에 대해서는 Pa 입자와 유사함)는 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물의 제조 및 사용을 촉진시키고, 예를 들면, 포장을 개방했을 때(또한 고려할 중요한 특징), 제조자 및/또는 대상체/환자에 의한 흡입의 임의의 위험성을 방지하는데 충분한 유동성(pourability)을 갖기 위하여 50㎛ 초과의 평균 크기를 갖는다. 충분한 유동성은, 예를 들면, 유럽 약전의 소위 "깔때기" 시험(문헌[European Pharmacopoeia 8.0, "2. Analytical methods", 2.9.16] 참조)의 실시에 의해 결정/평가된다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 이러한 "깔때기" 시험은, 시험이 실시될 때, 샘플 100 g의 흐름이 20초 미만, 바람직하게는 10초 미만 동안 수득되는 경우에 "충분한" 것으로 유동성에 자격을 부여할 수 있게 만든다.
바람직한 실시형태에 따르면, Ps 입자는 붕해제, 예를 들면, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교 결합된 카복시메틸 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들면, 제US 2001/0009678호에 개시된 "하이드록시프로폭실" 기 7.0 내지 9.9 중량%를 포함하는 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스)를 함유하지 않는다. 사실, 본 발명자에 의해 개발된 조성물은 이러한 붕해제를 사용할 필요성 및 이들과 연관된 단점(상기 참조)을 극복할 수 있게 만든다.
본 발명의 실시형태에 따르면, Ps 입자는 이들 Ps 입자를 포함하는 조성물의 맛 인식을 개선시키는 관점에서, 제조를 개선하거나 더 좋은 맛을 수득할 수 있게 만드는 다른 화합물, 예를 들면, 감미료, 바람직하게는 천연 유래의 감미료, 예를 들면, 스테비아 레바우디아나(Stevia rebaudiana) 추출물 또는 인간 또는 수의학적 사용에 적합한 향미제, 바람직하게는 천연 유래의 향미제, 예를 들면, 식물 추출물(예를 들면, 오렌지, 레몬, 그레이프프루트, 딸기, 라즈베리, 크랜베리, 레드커런트, 블루베리, 블랙커런트, 민트...)를 함유할 수 있다.
Ps 입자는 과립화, 압출, 결정화, 분무화, 비딩(beading)과 같은 통상적인 기술을 통해 제조될 수 있거나, 해당되는 경우, 외부 쉘로 코팅될 수 있다.
입자 크기. 입자 크기를 특징짓기 위하여, 예를 들면, 체질을 사용하여 입도측정 분석을 사용할 수 있고, 이는 기계적 진동 시스템을 적용하여 크기를 감소시키는 체의 칼럼을 사용하고, 상이한 체 위에 크기에 따라 입자가 분포할 수 있도록 만드는 유럽 약전에 기재된 전통적인 방법이다. 각각의 체 위의 입자의 양을 칭량한 후, 결과를 크기 히스토그램의 형태로 표현할 수 있거나 정해진 크기(체 메쉬)보다 크거나 작은 입자의 비율을 나타내는 것이 가능하다. 예를 들면, 이러한 원리를 사용하여, 약전에 기재된 등차 수열에 대하여 1000㎛, 710㎛, 500㎛, 355㎛, 250㎛, 180㎛ 125㎛, 90㎛ 미만의 입자의 퍼센트를 표현할 수 있을 것이다.
저혈당 지수를 갖는 폴리올(들) . 본 발명의 특히 바람직한 양상에 따르면, 본 발명에 따른 Ps 입자는 저혈당 지수를 갖는 적어도 하나의(바람직하게는 하나의) 폴리올, 바람직하게는 에리트리톨((2R,3S)-부탄-1,2,3,4-테트라올; CAS 번호: 10030-58-7)을 포함한다. "저혈당 지수를 갖는 폴리올(들)"은 본 발명의 의미에서, 신체에 섭취되면, 포도당 조절값(정의상 100에서 설정됨)과 비교하여 15 초과의 혈장 중의 포도당 수치를 증가시키지 않는 화합물을 의미한다. 본 발명에 따른 조성물에서 사용될 수 있는 저혈당 지수를 갖는 다른 폴리올은, 예를 들면, 만니톨, 락틸롤, 소르비톨, 자일리톨, 아이소-말티톨(또는 가능하게는 말티톨)이다.
유리하게는, 저혈당 지수를 갖는 폴리올, 예를 들면, 에리트리톨은 Ps 입자의 총 질량의 적어도 50%를 나타내는 질량 퍼센트로 Ps 입자 중에 존재한다.
특히 유리하게는, 저혈당 지수를 갖는 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 Ps 입자의 사용은 제조 맛 성질에, 예를 들면, 좋은 맛을 부여할 수 있게 만들고, 이는 1 그램 이상의 제품이 경구적으로 섭취될 수 있게 한다.
추가로, 저혈당 지수를 갖는 적어도 하나의 폴리올, 및 바람직하게는 에리트리톨을 포함하는 Ps 입자의 사용은 모든 유형의 대상체, 특히 의학적인 이유로 이들의 혈당 지수를 모니터링해야 하는 대상체(당뇨병 대상체)에 대하여 잠재적으로 적합한 조성물을 수득할 수 있게 만든다.
천연 유기산. 특히 유리하게는, Ps 입자는 이전에 기재된 바와 같은 저혈당 지수를 갖는 적어도 하나의 폴리올, 및 적어도 하나의 천연 유기산, 예를 들면, 시트르산, 또는 이의 염을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성된다. "천연 유기산"은 본 발명의 의미에서 동물계 또는 식물계에 천연적으로 존재하고 약제학적 또는 영양학적 사용에 양립할 수 있는 유기산(탄소계)을 의미한다.
천연 유기산으로서, 특히 하기 목록(비-전체 목록)이 언급될 수 있다:
- 수용성, 예를 들면, 시트르산, 말산, 타르트르산, 락트산, 글리콜산, 옥살산, 살리실산, 탄산, 폼산, 아세트산, 또는 프로피온산;
- 천연 아미노산, 예를 들면, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린을 포함하고,
- 포화 지방산 족에 속하는 비-수용성, 예를 들면, 부티르산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 세로트산, 리그노세르산; 및
- 불포화 지방산 족에 속하는 비-수용성, 예를 들면, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산 또는 에이코사펜타에노산.
본 발명에 따른 Ps 입자 중의 이러한 유기산의 사용은 Pa 입자의 연하를 보조하는, 타액 부피에서의 증가를 특히 수득할 수 있게 만든다(또는 심지어 타액 중의 Ps 입자의 준-즉각적인 용해에 의해 유도된 타액 부피에서의 증가를 가능하게 한다)는 점에서 특히 유리하다고 입증된다.
비-산성화 천연 유기산 . 유리하게는, 천연 유기산은 소위 "비-산성화" 천연 유기산, 즉, PRAL 지수((Potential Renal Acid Load, as determined by the experimental work of Doctor Thomas Remer): REMER T, MANZ F, ["Potential renal acid load of foods and its influence on urine pH",. J Am Diet Assoc. 1995 Jul;95(7):791-7])에 따른 음의 값을 갖는 산으로부터 선택된다.
밀리당량(mEq)으로 표현되는 이러한 지표는 식품 또는 식사에서 발생하는 산(또는 알칼리) 부하를 평가한다. 이는 현대 식단이 일반적으로 산 과부하(PRAL 지수의 양의 값)를 유발하는 경향이 있는 환자/대상체의 산-염기 평형에 더 우수하게 부착할 수 있게 만든다. 이러한 산은, 예를 들면, 시트르산, 및 이의 염, 예를 들면, 시트르산칼슘 또는 시트르산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는 천연 유기산, 예를 들면, 시트르산, 또는 이의 염은 상기 Ps 입자의 질량의 50%를 초과하지 않는 비율로 Ps 입자의 조성물 중에 존재한다.
천연 유기산(또는 이의 염)/저혈당 지수를 갖는 폴리올(들)의 중량비는 유리하게는 포괄적인 0.01 내지 1이다.
이전에 기재된 바와 같이, Ps 입자는 과립화, 압출, 결정화, 분무화, 비드화와 같은 통상적인 기술을 통해 제조될 수 있거나, 해당되는 경우, 외부 쉘로 코팅될 수 있다. 특히, 저혈당 지수를 갖는 폴리올 및 천연 유기산(또는 이의 염)을 포함하는 Ps 입자를 제조하기 위하여, 화합물을 적합한 용매 중에 용해시킨 다음, 용매를, 예를 들면, 분무화 및 건조 기술을 통해 증발시키는 것이 가능하다.
Pa 입자. Pa 입자는 활성 성분 및 일반적으로 부형제를 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 따라, Pa 입자는 타액(타액 유체) 중에 매우 낮은 용해도를 갖는 입자이다. 실제로, 이에 따르면, 선행 기술로부터의 분말 형태의 특정한 조성물(특히 상기 논의된 제US 2013/0052278호 참조)과 달리, Pa 입자(활성 성분(들) 함유)는 타액 중에 용해/가용화될 필요가 없거나 바람직하지 않을 수 있다. "타액 중의 매우 낮은 용해도를 갖는 입자"는, 이전에 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"이 적용될 때, 이들이 함유하는 활성 성분(들)의 질량의 10% 미만, 유리하게는 5% 미만이 10초 후 타액 중에 용해되는 것을 특징으로 하는 입자를 의미한다. 유리하게는, 이들이 함유하는 활성 성분(들)의 질량의 10% 미만, 유리하게는 5% 미만이 30초 후 타액 유체 중에 용해된다.
바람직한 실시형태에 따르면, Pa 입자는 이들이 함유하는 활성 성분(들)에 특정한 성질, 예를 들면, 하기 성질을 부여할 수 있게 만든다:
i) 제품을 제조하거나 제품을 저장할 때, 예를 들면, 수분 보호의 면에서의 성질, 및
ii) 제품 섭취 후, 예를 들면, 변형된 방출 성질(예를 들면, 소화관의 하나 또는 다양한 부분에서 촉진되거나 지연되거나 표적화된 방출). 이러한 입자는 "기능성 Pa 입자"로 알려져 있고, 따라서 본 발명의 목적 중 하나는 기능성 Pa 입자의 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 가능하게 하는 것이다.
혼합물의 균질성을 촉진시키기 위하여, Pa 입자의 평균 크기는 일반적으로 50㎛ 내지 500㎛, 유리하게는 100㎛ 내지 400㎛ 범위에서 선택된다. 특정한 실시형태에 따르면, 선택된 범위는 제품의 연하를 촉진시키기 위하여 150㎛ 내지 300㎛이고, 제품의 배분 작업 동안 마모의 위험성을 제한하기 위하여 유리하게는 Ps 입자의 평균 크기 보다 살짝 작다.
Pa 입자는 과립화, 압출, 결정화, 분무화, 비드화와 같은 통상적인 기술을 통해 제조될 수 있거나, 해당되는 경우, 외부 쉘로 코팅될 수 있다. 이는, 예를 들면, a) 친유성 화합물, 바람직하게는 식물 유래의 친유성 화합물, 예를 들면, 천연 지방산, 예를 들면, 스테아르산, 팔미트산, 올레산 또는 글리세롤, 소르비톨 또는 마크로골을 기반으로 한 이의 에스터 또는 b) 식품 또는 약제학적 사용을 위한 단백질 또는 중합체, 예를 들면, b.1) 천연 또는 개질된 단백질 또는 폴리머, 예를 들면, 셀룰로스, 전분, 알기네이트, 잔탄, 카라기난을 기반으로 한 것 또는 b.2) 합성 중합체, 예를 들면, 아크릴산, 메타크릴산, 비닐산, 락트산, 글리콜산 또는 아미노산으로부터 유래된 것, 또는 에틸렌 옥사이드, 또는 프로필렌 옥사이드의 축합에 의해 수득된 것, 및/또는 이의 다양한 조합일 수 있다.
Pa와 Ps 입자 사이의 비. 입자 Pa와 Ps의 양 사이의 비는 특히 본 발명에 따른 조성물의 최종 부피와 같은 인자, 투여되는 활성 성분의 용량 및 구하는 용해 감각에 따라 좌우된다. 상기 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 Pa 입자의 질량과 Ps 입자의 질량 사이의 비는 바람직하게는 10(10/1) 미만, 바람직하게는 5(5/1) 미만, 유리하게는 4(4/1) 이하, 바람직하게는 3(3/1) 이하, 특히 바람직하게는 2.5(2.5/1) 이하이다. 바람직하게는, 상기 질량비 Pa/Ps는 1(1/1) 이하, 바람직하게는 0.75(약 1/1.33) 이하, 유리하게는 0.5(1/2) 이하이다.
Pa 및 Ps 입자의 혼합물의 균질성을 촉진시키기 위하여, 가깝거나 유사한 입도측정의 Ps 입자 및 Pa 입자를 선택하는 것이 유리하다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 의미에서, 서로 50% 초과, 유리하게는 25% 이하로 상이하지 않은 평균 크기를 갖는 Ps 및 Pa 입자를 사용하는 것이 유리하다. 실제로, Ps 및 Pa 입자는 최종 혼합물의 균질성을 보장하기 위하여 상대적으로 가까운 크기로 나오는 것이 특히 유리한 것으로 입증된다.
균질한. 한정 형용사 "균질한"은 본 특허 출원에서 혼합물 입자의 충분히 단일한 분포를 정의함으로써 본 발명에 따른 입자의 혼합물을 특징짓기 위하여 사용된다. 따라서, 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 입자의 혼합물은 상기 혼합물 중의 믹서의 다양한 부분에서 제품의 제조 동안 수행되는 다양한 샘플 작업(일반적으로 3 내지 6개의 샘플)에서((예를 들면, 수직축에서 믹서에서 각각 적어도 1 g의 샘플 3개[상부 중앙, 중부 중앙 및 하부 중앙]), 활성 성분이 10% 이하의 허용되는 변동(변동 계수), 유리하게는 5% 이하의 허용되는 변동을 갖는 최종 혼합물의 이론적인 식에 적절한 비율로 부착되는 경우 "균질한" 것으로 간주된다. 예시의 방식으로, 활성 성분은 당해 분야에 잘 알려진 액체 상 크로마토그래피 기술에 의해 각각의 샘플링 작업에서 투여된다는 것에 유의해야 한다.
활성 성분. "활성 성분"은 본 발명의 의미에서 생물학적 시스템에 변형 또는 조절을 만들 수 있는 임의의 분자 또는 임의의 분자의 어셈블리를 의미한다. 구상 중인 용도에 따라, 이러한 활성 성분 하기와 같을 수 있다:
- 약제학적 활성 성분(또한 "약제학적 유효 성분"으로도 알려짐; 약의 조성물의 부분을 형성하는데 적합함), 즉, 경구 섭취되는 것으로 설계되고,
- 미용적 목적의 활성 성분(또한 "미용적 유효 성분"으로도 알려짐), 즉, 신체 관리 및 아름다움을 위하여 설계된 비-의료적 활성 성분(예를 들면, 체중 줄이기, 피부 노화의 방지 또는 지연 또는 심지어 피부 외양의 개선을 위하여 사용되는 분자 또는 분자 세트),
- 영양학적 성분, 즉 적어도 하나의 영양소 또는 영양학적 또는 생리학적 효과를 갖는 성분; 이러한 영양학적 성분은 식품 보충제/영양학적 조성물을 제조하는데 적합하고, 또는 또한
- 수의학적 활성 성분.
예시적인(그렇지만 비제한적인) 방식으로, 활성 성분(들)으로서, 약물학적 분류, 예를 들면, 알레르기, 마취, 진정, 통증 및 염증의 치료, 암 혈액학, 심장 맥관학, 피임 및 임신 중절, 피부과학, 내분비학, 위-장-간학, 부인과학, 지혈, 면역학, 감염, 기생충학, 대사작용, 영양학, 신경-정신의학, 안과학, 이비인후과, 기도학, 진단학적 제품 또는 다른 치료 제품, 류머티스학, 혈액 및 유도체, 구강학, 독물학, 비뇨기과학, 신장학 등에서 사용되는 유효 성분을 구상하는 것이 가능하다.
더 정확하게, 다시 예시적인 목적으로, 활성 성분(들)으로서, 하기 약물학적 분류에서 사용되는 유효 성분을 구상하는 것이 가능하다:
- 항알레르겐으로서 사용되는 분자: 알리메마진, 세티리진, 데슬로라타딘, 디펜하이드라민 독실라민, 펙소페나딘, 하이드록시진, 로라타딘, 메피라민, 프로메타진, 테르페나딘;
- 진통제, 진통약, 진정제 및 소염제 성질을 갖는 분자: 아세프로마진, 알프라졸람, 아미트립틸린, 바르비탈, 브로마제팜, 클로르프로마진, 코데인, 덱스트로메토르판, 펜타닐, 할로페리돌, 이미프라민, 로라제품, 미다졸람, 모르핀, 날록손, 옥소메마진, 페노바르비탈, 설피리드, 테트라제팜, 졸피뎀, 조픽론, 알펜타닐, 부프레노르핀, 코데틸린, 덱스트로프로폭시펜, 모르핀, 파보트, 펜타조신, 수펜타닐, 파펜타돌, 트라마돌, 아세틸살리실산, 베타메타손, 코르티손, 덱사메타손, 디클로페낙, 하이드로코르티손, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 피록시캄, 파라세타몰, 프레드니솔론, 티아프로펜산, 트리암시놀론 코데인, 모르핀, 트라마돌;
- 항종양성 분자: 카보플라틴, 시스플라핀, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 이리노테칸, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 티오테파, 빈크리스틴;
- 심혈관계 장애에 사용되는 분자: 알프레놀롤, 카프토프릴, 클로피도그렐, 디곡신, 에날라프릴, 펠로디핀, 푸로세미드, 헵타미놀, 나돌롤, 올메사르탄, 프로파놀롤, 라미프릴, 텔미사르탄, 트리니트린, 발사르탄, 베라파밀;
- 성 호르몬 및 조절제: 데소게스트렐, 레보노르게스트렐, 프로게스테론, 에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 다나졸;
- 피부과학 또는 피부미용학에서 사용되는 분자: 아시트레틴, 아이소트레티노인, 레티노산 및 유도체, 오메가-3-형 고도 불포화 지방산;
- 내분비학에서 사용되는 분자: 카르비마졸, 레보티록신, 티아마졸;
- 위-장-간학에서 사용되는 분자: 탄산알루미늄, 탄산칼슘, 로페라미드, 라세카드로틸, 돔페리돈, 온단세트론, 시메티딘, 에소메프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 하이오스신, 메베베린, 락툴로스, 비사코딜, 센나, 에녹솔론, 트록시피드, 시사프리드, 메토클로프라미드, 알베린;
- 면역 반응 조절을 위하여 사용되는 분자: 아자티오프린, 사이클로스포린, 마이코페놀산 및 염, 시롤리무스, 타크롤리무스;
- 감염학 및 기생충학에서 사용되는 분자: 아시클로비르, 아타자나비르, 에파비렌즈, 간시클로비르, 인디나비르, 라미부딘, 마라비록, 사퀴나비르, 지도부딘, 클로로퀸, 메플로퀸, 퀴닌, 알벤다졸, 펜벤다졸, 메트로니다졸, 이베멕틴, 레바미솔, 니클로사미드, 프라지콴텔, 아미카신, 네오마이신, 에탐부톨, 리파마이신, 세팔렉신, 세프티오푸르, 이미페넴, 클로람페니콜, 반코마이신, 클린다마이신, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 아목시실린, 옥사실린, 레보플록사신, 오르플록사신, 설파닐라미드, 설파티아졸, 테트라사이클린, 포스포마이신, 암포테리신 B, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸;
- 대사 장애 및 영양학에서 사용되는 분자: 아크로보스, 메트포르민, 시타글립틴, 글리벤클라미드, 글리카지드, 톨부타미드, 알로푸리놀, 콜키신, 프로베네시드, 알렌드론산 및 유도체, 수용성 비타민, 예를 들면, B군 비타민, 비타민 C, 지용성 비타민(A, D, E, K), 미네랄(예를 들면, 다양한 염의 형태의 칼슘, 마그네슘, 아연);
- 신경학 및 정신의학에서 사용되는 분자: 아만타딘, 브로모크립틴, 엔타카폰, 레보도파, 셀레길린, 수마프립탄, 알모트립탄, 나라트립탄, 카르바마제핀, 클로나제팜, 에토숙시미드, 가바펜틴, 라모트리긴, 레베티라세탐, 페니토인, 토피라메이트, 발프로에이트, 아미트립틸린 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 이미프라민, 미르타자핀, 페넬진, 트라조돈, 벤라팍신;
- 호흡기 장애를 위하여 사용되는 분자: 아미노필린, 카페인, 포르모테롤, 몬텔루카스트, 테오필린, 아세틸시스테인, 카보시스테인, 덱스트로메토르판, 자일로메타졸린;
- 해독제, 길항제 또는 킬레이트화제로서 사용되는 분자: 활성탄, 디메르카프롤, 날록손, 페니실라민, 에데트산 및 유도된 염;
- 비뇨기과학에서 사용되는 분자: 피나스테리드, 옥시부티닌, 파파베린, 실데나필, 타달라필, 탐술로신.
- 다양한 징후에서 사용되는 식물 추출물, 예를 들면, 쿠르쿠마 론가(Curcuma longa), 보스웰리아 세라타(Boswellia serrata), 타게테스 에렉타(Tagetes erecta), 진기베르 오피시날(Zingiber officinale), 위타니아 솜니페라(Withania somnifera), 알리움 사티붐(Allium sativum), 알로에 베라(Aloe vera), 일리쿰 아니숨(Illicum anisum), 보라고 오피시날리스(Borrago officinalis), 마트리카리아 카모밀라(Matricaria chamomilla), 사일붐 마리아눔(Sylbum marianum), 코리안드룸 사티붐(Coriandrum sativum), 디기탈리스 푸르푸레아(Digitalis purpurea), 유칼립투스 글로불루스(Eucalyptus globulus), 피쿠스 카리카(Ficus carica), 깅코 빌로바(Gingko biloba), 알타에아 오피시날리스(Althaea officinalis), 플란타고 오바타(Plantago ovata), 하이페리쿰 페르포라툼(Hypericum perforatum), 마이르투스 콤뮤니스(Myrtus communis), 박시니움 마크로카르폰(Vaccinium macrocarpon), 카프시쿰 안눔(Capsicum annuum), 비티스 비니페라(Vitis vinifera), 글리사이르히자 글라브라(Glycyrrhiza glabra), 살릭스 알바(Salix alba), 스피룰리나(Spirulina), 막시마(maxima), 발레리아나 오프시나리스(Valeriana officinalis)의 추출물.
또한 활성 성분(들)로서, 미생물, 예를 들면, 프로바이오틱스(락토바실루스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실루스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실루스 류테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실루스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 사카로마이세스 보울라르디(Saccharomyces boulardii), 사카로마이세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae), 비피도박테리움 론굼(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve))를 구상하는 것이 가능하다.
겉보기 밀도(또는 "벌크 밀도") . 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 바와 같이, 분말의 겉보기 밀도는 압착력이 적용되지 않은 상기 분말의 밀도이고, 입자의 부피, 입자간 부피 및 입자 기공의 부피를 포함한다. 이에 관하여 더 명료하게, 당해 분야의 숙련가는, 해당되는 경우, 유럽 약전(문헌[European Pharmacopoeia 8.0, "2. Analytical methods", 2.9.34, page 367] 참조)에 제공된 "벌크 밀도"의 정의를 참조할 수 있다. 바람직하게는, 겉보기 밀도는 유럽 약전 8.0(페이지 367)의 포인트 2.9.34에 "방법 1"로 지정된 소위 "눈금 시험 튜브" 참조 방법을 실시함으로써 결정된다. 상기 "눈금 시험 튜브" 방법은 하기 절차에 따라, 체(적어도 1.0㎜의 메쉬 구멍을 가짐)를 통해 통과한 후, 눈금 실린더(예를 들면, 충분히 정밀한 눈금 시험 튜브)로 부어진 분말의 공지된 질량에 의해 점유된 부피를 측정함으로써 결정되는 것으로 구성된다: 시험되는 분말 100 그램을 압축 없이 충분한 압력의 건조한 눈금 시험 튜브에 도입한다. 시험 튜브 눈금 위의 분말에 의해 점유된 부피의 판독은 2 mL에 가장 가까운 것으로 정상적으로 추정된 겉보기 밀도를 나타낸다. 더 명료하게, 당해 분야의 숙련가는, 해당되는 경우, 표제 "METHOD 1: GRADUATED TEST TUBE"의 유럽 약전 8.0(페이지 367)의 포인트 2.9.34를 참조할 수 있다. 소위 "눈금 시험 튜브" 이외의 방법, 예를 들면, 유럽 약전 8.0(페이지 367 및 368)의 포인트 2.9.34에 "방법 3"으로 지정된 소위 "칭량병" 방법 또는 또한 소위 "용적계" 방법(유럽 약전 8.0(페이지 367)의 포이트 2.9.34에 "방법 2"로 지정됨)을 본 발명에 따른 비-응집된 고체 입자의 형태인 조성물의 겉보기 밀도를 결정하는데 사용할 수 있고, 유럽 약전은 상기 방법 1 및 3을 선호한다.
하기 나타낸 실시예는 본 발명을 더 잘 설명할 수 있게 만든다. 그러나, 이들 실시예는 어떠한 방식으로도 무슨 일이 있어도 상기 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1: Pa 및 Ps 입자의 균질한 혼합물로 구성된 진기베르 오피시날을 기반으로 한 식품 보충제 1 킬로그램(1 ㎏)의 제조.
Pa 입자 10 중량% 및 Ps 입자 90 중량%를 회전식 드럼 믹서에 도입하고, 15분 동안 교반하여 백색 내지 흰 크림색 입자의 균질한 혼합물을 형성한다.
Pa 입자: Pa 입자를 40% 진기베르 오피시날(생강) 뿌리 추출물 및 60% 소르비톨 모노스테아레이트의 혼합물로 만들고, 구강에서 이들의 용해도를 제한하기 위하여 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 비딩 기술(냉각 후에 분무화 기술)에 따라 제조한다. 따라서 Pa 입자는 타액 중에(구강 내에서) 매우 낮은 용해도를 나타낸다: 실제로, 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 5 질량% 미만의 양의 활성 성분, 진저롤은 10초 후 용해되고, 이는 환자의 입에서 특히 과도한 매운 감각을 유발하지 않기 위한 것이다. 체질 방법에 따른 Pa 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 500㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
Ps 입자: Ps 입자를 99% 에리트리톨 및 1% 시트르산의 혼합물로 만들고, 용액 중의 혼합 후, 건조로 수득한다. 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 입자는 포괄적인 0.7 내지 0.8 g.cm-3의 겉보기 밀도, 및 20초 미만인 타액 중의 신속한 가용화를 나타낸다. 체질 방법에 따른 Ps 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 710㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다. 따라서 형성된 혼합물의 균질성은 수직축에서 믹서로부터 적어도 1 g의 샘플 3개(상부 중앙, 중부 중앙 및 하부 중앙)를 취하고, 활성 성분(진저롤)의 하나를 통상적인 액체 크로마토그래피 기술로 검정함으로써 평가한다. 수득된 결과는 하기 표 1에 기재되고, 5% 미만의 변동 계수를 나타낸다.
샘플 투여량(mg)
상부 188
중부 174
하부 178
평균 180
표준 편차 7.21
VC 4.01%
5% 미만의 이러한 변동 계수는 이전에 기재된 바와 같이 Pa 및 Ps 입자의 혼합물이 균질하다는 것을 확인해준다.따라서 수득된 혼합물은 높은 겉보기 밀도 및/또는 특정한 입도측정(0.1 내지 1 밀리미터)으로 인하여 특히 균질하고 밀도가 높다. 추가로, 평균 입자 크기가 50㎛ 초과이기 때문에, 이는 제조 작업 동안 입자 살포뿐만 아니라 제품을 개봉하고 섭취할 때 사용자에 의해 제품의 흡입 위험성을 제한함으로써 제조 작업을 촉진시킨다.
추가로, 상기 혼합물은 포장되고, 외인성 물 섭취 또는 한 컵의 물 중에 희석하는 예비 단계를 필요로 하지 않고 사용자의 입(경구 투여)에 직접 섭취될 수 있게 하는 충분한 유동성(유럽 약전의 소위 "깔때기" 시험(문헌[European Pharmacopoeia 8.0, "2. Analytical methods", 2.9.16] 참조)을 통해 측정됨)을 갖는다.
Pa 및 Ps 입자의 균질한 혼합물은 특히 이의 제조 방법 때문에 특히 안정한다고 입증되고, 이는 한편으로는 Pa 입자, 그리고 다른 한편으로는 Ps 입자를 개별적으로 제조할 수 있게 만든다.
실시예 2: Pa 및 Ps 입자의 균질한 혼합물로 구성된 박시니움 마크로카르폰을 기반으로 한 식품 보충제 1 킬로그램(1㎏)의 제조.
Pa 입자 40 중량% 및 Ps 입자 60 중량%를 회전식 드럼 믹서에 도입하고, 15분 동안 교반하여 입자의 균질한 혼합물을 형성한다.
Pa 입자: Pa 입자를 40% 박시니움 마크로카르폰(크랜베리) 추출물 및 60% 글리세롤 모노스테아레이트의 혼합물로 만들고, 구강에서 이들의 용해도를 제한하기 위하여 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 비딩 기술(냉각 후에 분무화 기술)에 따라 제조한다. 따라서 Pa 입자는 타액 중에(구강 내에서) 매우 낮은 용해도를 나타낸다: 실제로, 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 5 질량% 미만의 양의 활성 성분(프로안토시아니딘 또는 PAC)은 10초 후 용해되고, 이는 환자의 입에서 특히 과도한 신맛을 유발하지 않기 위한 것이다. 체질 방법에 따른 Pa 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 500㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
Ps 입자: Ps 입자를 98.5% 에리트리톨 및 1.5% 시트르산의 혼합물로 만들고, 용액 중의 혼합 후, 건조로 수득한다. 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 입자는 약 0.8 g.cm-3의 겉보기 밀도, 및 20초 미만인 타액 중의 신속한 가용화를 나타낸다. 체질 방법에 따른 Ps 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 710㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
실시예 3: Pa 및 Ps 입자의 균질한 혼합물로 구성된 타게테스 에렉타를 기반으로 한 식품 보충제 1 킬로그램(1 ㎏)의 제조.
Pa 입자 20 중량% 및 Ps 입자 80 중량%를 회전식 드럼 믹서에 도입하고, 15분 동안 교반하여 입자의 균질한 혼합물을 형성한다.
Pa 입자: Pa 입자를 40% 타게테스 에렉타 추출물(루테인), 40% 미세결정질 셀룰로스 및 20% 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스)의 혼합물로 만들고, 이들의 안정성을 개선시키기 위하여, 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 공기 유동층 상에서 필름 코팅 후 과립화 기술에 따라 제조한다. Pa 입자는 또한 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"에 따라 타액 중에(구강 내에서) 낮은 용해도를 나타내고, 이는 환자의 입에서 특히 과도하게 심한 맛을 유발하지 않기 위한 것이다. 체질 방법에 따른 Pa 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 500㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
Ps 입자: Ps 입자를 60% 소르비톨, 20% 에리트리톨, 18% 시트르산삼칼슘 및 2% 시트르산으로 구성된 혼합물로 만들고, 과립화 및 건조로 수득한다. 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 입자는 약 0.8 g.cm-3의 겉보기 밀도, 및 20초 미만인 타액 중의 신속한 가용화를 나타낸다. 체질 방법에 따른 Ps 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 710㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
실시예 4: Pa 및 Ps 입자의 균질한 혼합물로 구성된 크로렐라( Chlorella ) 및 카보 베지타빌리스( Carbo vegetabilis )를 기반으로 한 식품 보충제 1 킬로그램(1 ㎏)의 제조.
Pa 입자 70 중량% 및 Ps 입자 30 중량%의 혼합물을 회전식 드럼 믹서로 도입하고, 15분 동안 교반하여 입자의 균질한 혼합물을 형성한다.
Pa 입자의 혼합물: 이러한 혼합물은 동일한 부의
- 40% 크로렐라 및 60% 소르비톨 모노스테아레이트로 만들어진 Pa1 입자, 및
- 40% 카보 베지타빌리스(식물성 탄소) 및 60% 소르비톨 모노스테아레이트로 만들어진 Pa2 입자를 포함하고;
- 상기 Pa1 및 Pa2 입자는 구강에서 이들의 살포를 제한하기 위하여 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 비딩 기술(냉각 후에 분무화 기술)에 따라 제조한다. 따라서 Pa 입자는 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"에 따라 타액 중에(구강 내에서) 매우 낮은 용해도를 나타내고, 이는 점막 환자의 입에서 특히 살포 및 착색을 유발하지 않기 위한 것이다. 체질 방법에 따른 Pa 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 500㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
Ps 입자: Ps 입자를 70% 에리트리톨 및 28% 자일리톨, 및 2% 시트르산으로 만들고, 용액 중의 혼합 후, 건조로 수득한다. 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 입자는 약 0.8 g.cm-3의 겉보기 밀도, 및 20초 미만인 타액 중의 신속한 가용화를 나타낸다. 체질 방법에 따른 Ps 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 710㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
실시예 5: Pa 및 Ps 입자의 균질한 혼합물로 구성된 이부프로펜을 기반으로 한 약제학적 제제 1 킬로그램(1 ㎏)의 제조.
Pa 입자 50 중량% 및 Ps 입자 50 중량%를 회전식 드럼 믹서로 도입하고, 15분 동안 교반하여 입자의 균질한 혼합물을 형성한다.
Pa 입자: Pa 입자를 80% 이부프로펜 및 20% 소르비톨 모노스테아레이트의 혼합물로 만들고, 이부프로펜과 환자의 경구 점막 사이의 직접적인 접촉을 방지하기 위하여 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 핫 멜트 코팅 기술에 따라 제조한다. 따라서 Pa 입자는 타액 중에(구강 내에서) 매우 낮은 용해도를 나타낸다: 실제로, 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 5 질량% 미만의 양의 활성 성분 이부프로펜은 10초 후 용해되고, 이는 국소적 자극뿐만 아니라 경구 점막을 통한 흡수의 위험성을 방지하기 위한 것이다. 체질 방법에 따른 Pa 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 500㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
Ps 입자: Ps 입자를 90% 에리트리톨, 9% 시트르산삼칼슘 및 1% 시트르산의 혼합물로 만들고, 과립화에 의해 수득한다. 입자는 약 0.8 g.cm-3의 겉보기 밀도, 및 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"에 따른 타액 중의 신속한 가용화를 나타낸다. 체질 방법에 따른 Ps 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 710㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
실시예 6: Pa 및 Ps 입자의 균질한 혼합물로 구성된 5 ASA(5 아미노살리실산)를 기반으로 한 약제학적 제제 1 킬로그램(1 ㎏)의 제조.
Pa 입자 70 중량% 및 Ps 입자 30 중량%를 회전식 드럼 믹서로 도입하고, 15분 동안 교반하여 입자의 균질한 혼합물을 형성한다.
Pa 입자: Pa 입자를 80% 5-ASA 및 20% 산성 매질 중에 불용성인 약제학적 등급의 메타크릴릭 중합체의 혼합물로 만들고, 5 ASA와 환자의 경구 점막 사이의 직접적인 접촉을 방지하기 위하여 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 공기 유동층(FAB) 상에서 필름 코팅 기술의 기술에 따라 제조한다. 따라서 Pa 입자는 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"에 따라 타액 중에(구강 내에서) 매우 낮은 용해도를 나타내고, 최적의 효능을 수득하기 위하여 소화관(결장)으로 활성 성분(5 ASA)의 점진적인 방출을 가능하게 한다. 체질 방법에 따른 Pa 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 500㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
Ps 입자: Ps 입자를 90% 에리트리톨, 9% 시트르산삼칼슘 및 1% 시트르산의 혼합물로 만들고, 과립화에 의해 수득한다. 입자는 약 0.8 g.cm-3의 겉보기 밀도, 및 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"에 따른 타액 중의 신속한 가용화를 나타낸다. 체질 방법에 따른 Ps 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 710㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
실시예 7: Pa 및 Ps 입자의 균질한 혼합물로 구성된 쿠르쿠마 론가를 기반으로 한 식품 보충제 1 킬로그램(1 ㎏)의 제조.
Pa 입자 50 중량% 및 Ps 입자 50 중량%를 회전식 드럼 믹서로 도입하고, 15분 동안 교반하여 입자의 균질한 혼합물을 형성한다.
Pa 입자: Pa 입자를 75% 쿠르쿠마 론가 추출물 및 25% 소르비톨 모노스테아레이트의 혼합물로 만들고, 식물 추출물과 환자의 경구 점막 사이의 직접적인 접촉을 방지하기 위하여 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 핫 멜트 코팅 기술에 따라 제조한다. 따라서 Pa 입자는 타액 중에(구강 내에서) 매우 낮은 용해도를 나타낸다: 실제로, 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 5 질량% 미만의 양의 활성 성분(커큐민)은 10초 후 용해되고, 이는 경구 점막의 특정한 착색을 방지하기 위한 것이다. 체질 방법에 따른 Pa 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 710㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
Ps 입자: Ps 입자를 99% 에리트리톨 및 1% 시트르산으로 구성된 혼합물로 만들고, 과립화에 의해 수득한다. 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 입자는 약 0.8 g.cm-3의 겉보기 밀도, 및 20초 미만인 타액 중의 신속한 가용화를 나타낸다. 체질 방법에 따른 Ps 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 710㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
실시예 8: Pa 및 Ps 입자의 균질한 혼합물로 구성된 보스웰리아 세라타를 기반으로 한 식품 보충제 1 킬로그램(1 ㎏)의 제조.
Pa 입자 40 중량% 및 Ps 입자 60 중량%를 회전식 드럼 믹서로 도입하고, 15분 동안 교반하여 입자의 균질한 혼합물을 형성한다.
Pa 입자: Pa 입자를 75% 보스웰리아 세레타 추출물 및 25% 소르비톨 모노스테아레이트의 혼합물로 만들고, 식물 추출물과 환자의 경구 점막 사이의 직접적인 접촉을 방지하기 위하여 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 핫 멜트 코팅 기술에 따라 제조한다. 따라서 Pa 입자는 타액 중에(구강 내에서) 매우 낮은 용해도를 나타낸다: 실제로, 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 10 질량% 미만의 양의 활성 성분(보스웰산)은 10초 후 용해되고, 이는 불쾌한 감각을 방지하기 위한 것이다. 체질 방법에 따른 Pa 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 710㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
Ps 입자: Ps 입자를 99% 에리트리톨 및 1% 시트르산으로 구성된 혼합물로 만들고, 과립화에 의해 수득한다. 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 입자는 약 0.8 g.cm-3의 겉보기 밀도, 및 20초 미만인 타액 중의 신속한 가용화를 나타낸다. 체질 방법에 따른 Ps 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 710㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
실시예 9: Pa 및 Ps 입자의 균질한 혼합물로 구성된 휘타니아 솜니페라를 기반으로 한 식품 보충제 1 킬로그램(1 ㎏)의 제조.
Pa 입자 40 중량% 및 Ps 입자 60 중량%를 회전식 드럼 믹서로 도입하고, 15분 동안 교반하여 입자의 균질한 혼합물을 형성한다.
Pa 입자: Pa 입자를 75% 휘타니아 솜니페라 추출물 및 25% 소르비톨 모노스테아레이트의 혼합물로 만들고, 식물 추출물과 환자의 경구 점막 사이의 직접적인 접촉을 방지하기 위하여 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 핫 멜트 코팅 기술에 따라 제조한다. 따라서 Pa 입자는 타액 중에(구강 내에서) 매우 낮은 용해도를 나타낸다: 실제로, 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 5 질량% 미만의 양의 활성 성분(글리코휘타놀리드)은 10초 후 용해된다. 체질 방법에 따른 Pa 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 710㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
Ps 입자: Ps 입자를 99% 에리트리톨 및 1% 시트르산으로 구성된 혼합물로 만들고, 과립화에 의해 수득한다. 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 입자는 약 0.8 g.cm-3의 겉보기 밀도, 및 20초 미만인 타액 중의 신속한 가용화를 나타낸다. 체질 방법에 따른 Ps 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 710㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
실시예 10: Pa 및 Ps 입자의 균질한 혼합물로 구성된 파라세타몰을 기반으로 한 약제학적 제제 1 킬로그램(1 ㎏)의 제조.
Pa 입자 62.5 중량% 및 Ps 입자 37.5 중량%를 회전식 드럼 믹서로 도입하고, 15분 동안 교반하여 입자의 균질한 혼합물을 형성한다.
Pa 입자: Pa 입자를 80% 파라세타몰 및 20% 소르비톨 모노스테아레이트의 혼합물로 만들고, 파라세나몰과 환자의 경구 점막 사이의 직접적인 접촉을 방지하기 위하여 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 핫 멜트 코팅 기술에 따라 제조한다. 따라서 Pa 입자는 타액 중에(구강 내에서) 매우 낮은 용해도를 나타낸다: 실제로, 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"을 적용하는 경우, 5 질량% 미만의 양의 활성 성분 파라세마몰은 10초 후 용해되고, 이는 경구 점막을 통한 흡수의 위험성을 방지하기 위한 것이다. 체질 방법에 따른 Pa 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 500㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
Ps 입자: Ps 입자를 90% 에리트리톨, 9% 시트르산삼칼슘 및 1% 시트르산으로 구성된 혼합물로 만들고, 과립화에 의해 수득한다. 입자는 약 0.8 g.cm-3의 겉보기 밀도, 및 상기 정의된 "타액 중의 입자 용해도를 결정하기 위한 참조 시험"에 따른 타액 중의 신속한 가용화를 나타낸다. 체질 방법에 따른 Ps 입자의 입도측정 분석은 이들의 90% 초과가 크기 710㎛ 미만이고, 10% 미만이 크기 125㎛ 미만이라는 것을 보여준다.
실시예 11: 섭취의 신속함 및 연하의 용이함의 면에서 본 발명에 따른 조성물의 성질의 평가.
섭취의 신속함 및 연하의 용이함의 면에서 본 발명의 성질을 평가하기 위하여 포괄적인 12 내지 77세 연령의 대상체 10명(여성 5명 및 남성 5명)을 포함하는 연구를 수행하였다.
섭취의 신속함 기준은 하기와 같이 평가하였다:
- A: 10초 미만
- B: 10초 내지 20초
- C: 20초 내지 30초
- D: 30초 초과
연하의 용이함 기준은 하기와 같이 평가하였다:
- 1: 삼킬 때 어려움이 없음
- 2: 삼킬 때 살짝 불편함
- 3: 삼킬 때 중간의 불편함
- 4: 삼킬 때 심각한 불편함
실시예 1에 기재된 조성물을 평가하였고, 하기 표 2는 수득된 결과를 함께 종합한다.
대상체 연령 성별 섭취 시간 연하의 용이함
1 24 여 A(5초) 1
2 47 남 A(4초) 1
3 35 여 A(7초) 1
4 15 남 A(4초) 1
5 68 여 B(9초) 1
6 12 여 A(8초) 1
7 77 남 A(8초) 1
8 64 남 A(5초) 1
9 33 여 A(4초) 1
10 29 남 A(4초) 1
수득된 결과:
섭취 시간: 모든 대상체는 실시예 1에 따른 조성물을 10초 미만(그 중 대상체 5명은 5초 미만)으로 섭취할 수 있었다.
연하의 용이함: 모든 대상체는 조성물을 매우 용이하게 삼켰고, 연하에 어떠한 불편함도 관찰되지 않았다.
본 발명에 따른 조성물은 생약 형태로 수득할 수 있거나 입자의 혼합물의 형태를 사셰 또는 스틱 형태로 포장할 수 있게 만든다. 따라서, 본 발명은 또한 바람직하게는 이의 부분을 용이하게 찢을 수 있는 장타원형 또는 직사각형 용기에 밀폐하여 백에 넣어진, 상기 기재된 혼합물의 형태의 일회분의 활성 성분에 관한 것이다. 이러한 제시는 또한 본 발명의 목적이다.
유리하게는, 일회분의 활성 성분(들)을 인간에게 투여하기 위하여 사용될 수 있는 본 발명에 따른 조성물의 총 질량은 0.1 mg 내지 10 g, 유리하게는 0.5 g 내지 5 g, 바람직하게는 1 g 내지 3 g 범위일 수 있다.
본 발명은 또한 특히 본 출원에 기재된 입자의 혼합물의 형태로 조성물을 제조하기 위한 상기 기재된 바와 같은 Ps 입자의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 본 출원에 기재된 입자의 혼합물의 형태로 조성물을 제조하기 위한 상기 기재된 바와 같은 Pa 입자의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 출원에 기재된 바와 같은 입자의 혼합물의 섭취에 의해 일회분의 활성 성분(들)을 인간 또는 동물 개체에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 특히, 이러한 방법은 고체 입자의 혼합물을 혀 위에 직접적으로 놓는 것을 포함한다. 유리하게는, 추가의/외인성 액체 섭취(예를 들면, 한 컵의 물 형태)이 필요하지 않다.
본 발명은 또한 상기 기재된 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 Pa 및 Ps 입자를 혼합하여 비-응집된 고체 입자의 균질한 혼합물을 수득하는 단계를 포함한다. 바람직한 양상에 따르면, Ps 및 Pa 입자는 혼합 단계 전에 제조된다.

Claims (19)

  1. 인간 또는 동물 개체에게 투여 가능한 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 고형 조성물로서, 상기 조성물은 비-응집된 고체 입자의 형태이고, 상기 조성물은,
    - 타액 중의 매우 낮은 용해도를 갖고, 적어도 하나의 활성 성분을 상기 목적하는 용량의 활성 성분을 상기 인간 또는 동물 개체에게 투여할 수 있을 정도의 양으로 포함하는 Pa 입자로서, 여기서 타액 중의 매우 낮은 용해도는 상기 Pa 입자에 함유된 활성 성분 질량의 10 % 미만이 10초 후 타액중에 용해되는 것으로 정의되고, 및
    - 타액 중에 신속하게 용해될 수 있는 Ps 입자를 포함하되, 상기 Ps 입자는 저혈당 지수를 갖는 적어도 하나의 폴리올과 적어도 하나의 천연 유기산, 또는 이의 염을 포함하고, 상기 저혈당 지수를 갖는 적어도 하나의 폴리올은 상기 Ps 입자의 총 질량의 적어도 50%를 나타내는 질량 퍼센트로 포함하며, 상기 Ps 입자는 0.6 g.cm-3 이상의 겉보기 밀도를 특징으로 하고;
    상기 Ps 입자가 상기 인간 또는 동물 개체에서 상기 Pa 입자의 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 가능하게 할 정도의 양으로 상기 조성물 중에 존재하고,
    상기 Pa 입자는 500㎛ 미만의 평균 크기를 가지며, 상기 Pa 입자는 천연 지방산으로 구성되거나 코팅되고,
    상기 Pa 입자의 질량과 Ps 입자의 질량의 비는 10 미만인, 고형 조성물.
  2. 제1항에 있어서, Pa 입자와 Ps 입자의 균질한 혼합물을 포함하는, 고형 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 사셰, 스틱 또는 이들의 조합에 포장되는데 적합한 비-응집된 고체 입자의 균질한 혼합물인, 고형 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 저혈당 지수를 갖는 적어도 하나의 폴리올은 에리트리톨인 것인, 고형 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 천연 지방산은 스테아르산, 팔미트산, 올레산 또는 글리세롤, 소르비톨 또는 마크로골을 기반으로 한 이들의 에스터로부터 선택되는, 고형 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 천연 유기산, 또는 이의 염이 상기 Ps 입자의 총 질량의 50%를 초과하지 않는 질량 퍼센트로 상기 Ps 입자 중에 존재하는, 고형 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 천연 유기산(들)(또는 이의 염(염들)과 상기 저혈당 지수를 갖는 폴리올(들)간 중량비는 0.01 내지 1인, 고형 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 Ps 입자는 500㎛ 이하의 평균 크기를 갖는, 고형 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 Ps 입자는 붕해제를 함유하지 않는, 고형 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 천연 유기산 또는 이의 염은 시트르산 및/또는 시트르산칼슘 또는 시트르산마그네슘인, 고형 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 천연 유기산 또는 이의 염은 시트르산인, 고형 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 Ps 입자의 평균 크기 및 상기 Pa 입자의 평균 크기가 50% 이하만큼 서로 상이한, 고형 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 붕해제를 함유하지 않는, 고형 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 Pa 입자의 질량과 상기 Ps 입자의 질량 사이의 비가 1 이하인, 고형 조성물.
  15. 제1항에 따른 조성물을 포함하는, 인간 또는 동물 사용을 위한, 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 약.
  16. 제1항에 따른 조성물을 포함하는, 인간 또는 동물 사용을 위한, 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 식품 보충제.
  17. - 제1항에 따른 조성물, 또는
    - 제15항에 따른 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 약
    을 포함하는 제품이며, 상기 제품은 사셰 또는 스틱 형태인 것인 제품.
  18. - 제1항에 따른 조성물, 또는
    - 제16항에 따른 신속한 섭취 및 촉진된 연하를 위한 식품 보충제
    를 포함하는 제품이며, 상기 제품은 사셰 또는 스틱 형태인 것인 제품.
  19. 제1항에 있어서, 상기 Ps 입자는 저혈당 지수를 갖는 적어도 하나의 폴리올로 이루어진, 고형 조성물.
KR1020227014336A 2016-09-15 2017-09-15 2종의 상이한 입자를 포함하는 고형의 비-응집된 입자의 형태의 촉진된 연하와 함께 신속한 섭취를 위한 고형 조성물 KR102486095B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1658666 2016-09-15
FR1658666A FR3055800B1 (fr) 2016-09-15 2016-09-15 Composition solide a ingestion rapide et deglutition facilitee, sous forme de particules solides non agglomerees, comprenant deux differents types de particules
KR1020197010066A KR20190067791A (ko) 2016-09-15 2017-09-15 2종의 상이한 입자를 포함하는 고형의 비-응집된 입자의 형태의 촉진된 연하와 함께 신속한 섭취를 위한 고형 조성물
PCT/FR2017/052476 WO2018051039A1 (fr) 2016-09-15 2017-09-15 Composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, sous forme de particules solides non agglomérées, comprenant deux différents types de particules

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197010066A Division KR20190067791A (ko) 2016-09-15 2017-09-15 2종의 상이한 입자를 포함하는 고형의 비-응집된 입자의 형태의 촉진된 연하와 함께 신속한 섭취를 위한 고형 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20220062665A true KR20220062665A (ko) 2022-05-17
KR102486095B1 KR102486095B1 (ko) 2023-01-09

Family

ID=57348953

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197010066A KR20190067791A (ko) 2016-09-15 2017-09-15 2종의 상이한 입자를 포함하는 고형의 비-응집된 입자의 형태의 촉진된 연하와 함께 신속한 섭취를 위한 고형 조성물
KR1020227014336A KR102486095B1 (ko) 2016-09-15 2017-09-15 2종의 상이한 입자를 포함하는 고형의 비-응집된 입자의 형태의 촉진된 연하와 함께 신속한 섭취를 위한 고형 조성물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197010066A KR20190067791A (ko) 2016-09-15 2017-09-15 2종의 상이한 입자를 포함하는 고형의 비-응집된 입자의 형태의 촉진된 연하와 함께 신속한 섭취를 위한 고형 조성물

Country Status (16)

Country Link
US (1) US11304905B2 (ko)
EP (1) EP3512497A1 (ko)
JP (1) JP7035020B2 (ko)
KR (2) KR20190067791A (ko)
CN (1) CN109963554A (ko)
AU (1) AU2017327889B2 (ko)
BR (1) BR112019005076A2 (ko)
CA (1) CA3036646A1 (ko)
CO (1) CO2019003705A2 (ko)
FR (1) FR3055800B1 (ko)
MA (1) MA46238A (ko)
PH (1) PH12019500473A1 (ko)
RU (1) RU2019106169A (ko)
SA (1) SA519401236B1 (ko)
WO (1) WO2018051039A1 (ko)
ZA (1) ZA201901907B (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020068088A1 (en) * 1996-08-15 2002-06-06 Peter Gruber Easy to swallow oral medicament composition

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
CN1155242A (zh) * 1994-07-07 1997-07-23 雷科达逖化学制药公司 液体形式的控制释放蒙维坦尼药物组合物
TW580397B (en) * 1997-05-27 2004-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Solid preparation
JP4358920B2 (ja) 1998-10-07 2009-11-04 興和創薬株式会社 エリスリトール含有球形顆粒剤及びその製造方法
FR2785538B1 (fr) * 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
JP2001064159A (ja) 1999-08-25 2001-03-13 Shionogi & Co Ltd 複合顆粒剤
FR2816840B1 (fr) * 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
NZ709754A (en) 2004-10-21 2017-02-24 Adare Pharmaceuticals Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20070092553A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Pfab Lp Compositions and methods of making rapidly dissolving lonically masked formulations
EP1905428A1 (de) 2006-09-26 2008-04-02 Losan Pharma GmbH Ibuprofen-Brausezubereitung mit hoher Lösungsgeschwindigkeit und Verfahren zu deren Herstellung
JP5258268B2 (ja) 2007-11-19 2013-08-07 フロイント産業株式会社 球形粒の製造方法
RS56894B1 (sr) 2008-08-13 2018-04-30 Vertex Pharma Farmaceutska kompozicija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida i njeno ordiniranje
AR073651A1 (es) * 2008-09-24 2010-11-24 Novartis Ag Formulaciones galenicas de compuestos organicos
WO2011112771A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Rich Vitamins Llc Quick dissolve nutritional powder
JP2012246252A (ja) * 2011-05-27 2012-12-13 Bayer Yakuhin Ltd 経口投与用放出制御型粒子状医薬組成物、その製法、及び該組成物を含有する経口用崩壊錠

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020068088A1 (en) * 1996-08-15 2002-06-06 Peter Gruber Easy to swallow oral medicament composition

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019106169A3 (ko) 2020-10-15
US11304905B2 (en) 2022-04-19
MA46238A (fr) 2019-07-24
WO2018051039A1 (fr) 2018-03-22
FR3055800B1 (fr) 2020-06-26
KR102486095B1 (ko) 2023-01-09
JP7035020B2 (ja) 2022-03-14
CO2019003705A2 (es) 2019-05-21
US20190201343A1 (en) 2019-07-04
ZA201901907B (en) 2020-10-28
CN109963554A (zh) 2019-07-02
FR3055800A1 (fr) 2018-03-16
SA519401236B1 (ar) 2023-02-15
RU2019106169A (ru) 2020-10-15
BR112019005076A2 (pt) 2019-06-04
EP3512497A1 (fr) 2019-07-24
CA3036646A1 (en) 2018-03-22
JP2019534239A (ja) 2019-11-28
AU2017327889A1 (en) 2019-04-04
KR20190067791A (ko) 2019-06-17
PH12019500473A1 (en) 2019-07-24
AU2017327889B2 (en) 2023-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fini et al. Fast dispersible/slow releasing ibuprofen tablets
EP2654735B1 (en) Rapidly disintegrating, solid coated dosage form
TWI695722B (zh) 固態製劑之外層用組成物及含有該外層用組成物之易服用性固態製劑
Gupta et al. Orodispersible films: Conception to quality by design
JP6998210B2 (ja) 易服用性固形製剤用粒子組成物及び該粒子組成物を含む易服用性固形製剤
JP2023164934A (ja) 固形医薬品
US8715729B2 (en) Rapidly disintegrating, solid coated dosage form
JP3230457U (ja) ウコンを含有する錠剤
KR102486095B1 (ko) 2종의 상이한 입자를 포함하는 고형의 비-응집된 입자의 형태의 촉진된 연하와 함께 신속한 섭취를 위한 고형 조성물
TWI690333B (zh) 易服用性固態製劑（有核錠）之製造方法及易服用性固態製劑
Gholve et al. Orodispersible tablets: a systematic review
JP2020094022A (ja) 賦形剤顆粒、錠剤及び錠剤の製造方法
JP7366306B1 (ja) ウコン含有錠剤の製造方法
Guggilla Fast dissolving tablets
FR3095762A1 (fr) Composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, sous forme de particules solides non agglomérées, comprenant deux différents types de particules
TWI406679B (zh) 含高劑量活性物質之口崩錠
Kumar et al. INTERNATIONAL JOURNAL OF RESEARCH IN PHARMACEUTICAL SCIENCES
Kataria et al. FAST DISSOLVING TABLETS: AN OVERVIEW
Patel et al. A Current Review on Orodispersible Tablet
Patil Vaishali et al. Vaishali et al. World Journal of Pharmaceutical Research
JP2020094023A (ja) 賦形剤顆粒、錠剤及び錠剤の製造方法
Bele et al. Formulation and Evaluation of Orally disintegrating mini-tablets (ODMTs) Of Loratadine for paediatric use
JP2019534239A5 (ko)
CH FORMULATION AND EVALUATION OF MUCOADHESIVE BUCCAL TABLETS OF CANDESARTAN
Mane Subhash Formulation and Evaluation of Oral Dispersible Tablets of Cinnarizine Using Different Uperdisintegrants.

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant