JP5939158B2 - 治療的有用性を有する受容体調節物質としての新規化合物 - Google Patents
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Description
本出願は2009年11月24日に提出された米国特許仮出願第61/264038号の利益を主張し、該仮出願の全体を参照によって本明細書に取り入れる。
Journal of Medicinal Chemistry 2010, 53, 4412−4421およびBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009)5486−5489は、5−HT2A受容体アンタゴニストとしてフェニルピラゾール誘導体を記述している。
米国特許出願公開第2009/312315号は、PAI−1阻害薬としてフェニル置換カルボン酸誘導体を記述している。
式中:
R1は、NまたはC−R10であり;
R2は、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり;
R3は、O、N−R11、CH−R12またはS、−CR13=CR14−、−C(O)または−C≡C−であり;
R4は、H、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり;
R5は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-3アルキル、ヒドロキシルまたはC1-3アルキルであり;
R6は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−OC1-3アルキルである;
R7は、HまたはC1-6アルキルであり;
R8は、HまたはC1-6アルキルであり;
R9は、−OPO3H2、−COOH、−P(O)(OH)2、−C3-6アルキル、−S(O)2OH,−P(O)MeOH、−P(O)(H)OHまたは−OR15であり;
R10は、H、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−OC1-3アルキルであり;
R11は、HまたはC1-3アルキルであり;
R12は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−CO1-3アルキルまたはアミノであり;
R13は、HまたはC1-3アルキルであり;
R14は、HまたはC1-3アルキルであり;
R15は、HまたはC1-3アルキルであり;
Lは、CHR16、O、S、NR17または−C(O)−であり;
aは、0、1、2、3、4または5であり;
bは、0、1、2、3、4または5であり;
cは、0または1であり;
dは、0、1、2または3であり;
R16は、H、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、
R17は、HまたはC1-3アルキルである;
ただし:
R3がO、N−R12、またはSであり、およびbが0または1であるとき、LはO、SまたはNR17でなく;および
R9が−OPO3H2、−COOH、−P(O)(OH)2、−S(O)2OH、−P(O)MeOHまたは−P(O)(H)OHであるとき、dは0でなく;および
R9が−OR15であるとき、dは0または1でない。
式「−C≡C−」の基は、本明細書で用いる場合、アルキニルラジカルを表す。
用語「ヒドロキシル」とは、本明細書で用いる場合、式「−OH」の群を表す。
用語「カルボニル」とは、本明細書で用いる場合、式「−C=O」の群を表す。
用語「カルボキシル」とは、本明細書で用いる場合、式「−C(O)O−」の群を表す。
用語「スルホニル」とは、本明細書で用いる場合、式「−SO2」の群を表す。
用語「硫酸」とは、本明細書で用いる場合、式「−O−S(O)2−O−」の群を表す。
用語「カルボン酸」とは、本明細書で用いる場合、式「−C(O)OH」の群を表す。
用語「スルホキシド」とは、本明細書で用いる場合、式「−S=O」の群を表す。
用語「ホスホン酸」とは、本明細書で用いる場合、式「−P(O)(OH)2」の群を表す。
用語「リン酸」とは、本明細書で用いる場合。式「−(O)P(O)(OH)2」の群を表す。
用語「ボロン酸」とは、本明細書で用いる場合、式「−B(OH)2」の群を表す。
用語「スルホン酸」とは、本明細書で用いる場合、式「−S(O)2OH」の群を表す。
本明細書で用いる場合、式「H」は、水素原子を表す。
本明細書で用いる場合、式「O」は、酸素原子を表す。
本明細書で用いる場合、式「N」は、窒素原子を表す。
本明細書で用いる場合、式「S」は、イオウ原子を表す。
通常、R2は芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールである。通常、この場合、R2は芳香族複素環またはシクロアルケニルである。通常、芳香族複素環は、5員環である。好ましいR2は、ピラゾール、ピラゾリジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、チアゾリジン、オキサゾリン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、フラン、ジヒドロフラン、ピロール、ピロリン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、イソキサゾール、イソチアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、チアジアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロリジノン、ピロール−2(3H)−オン、イミダゾリジン−2−オン、または1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンである。
通常、R3はO、N−R11、CH−R12、S、−CR13=C14−、−C(O)または−C≡C−である。通常、この場合、R3はOである。
通常、R4はH、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキルまたはアリールである。
通常、この場合、R4はアリールまたはHである。
通常、R5はH、ハロゲン、−OC1-3アルキル、ヒドロキシルまたはC1-3アルキルである。通常、この場合、R5はHである。
通常、R6はH、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−OC1-3アルキルである。通常、この場合、R6はHである。
通常、R7はHまたはC1-6アルキルである。通常、この場合、R7はHである。
通常、R8はHまたはC1-6アルキルである。通常、この場合、R8はHである。
通常、R9はOPO3H2、COOH、P(O)(OH)2、C3-6アルキル、−S(O)2OH−、−P(O)MeOH、−P(O)(H)OHまたは−OR15である。通常、この場合、R9はP(O)(OH)2である。
通常、R10はH,C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−OC1-3アルキルである。通常、この場合、R10はHである。
通常、R11はHまたはC1-3アルキルである。
通常、R12はHまたはC1-3アルキルである。
通常、R13はHまたはC1-3アルキルである。
通常、R14はHまたはC1-3アルキルである。
通常、R15はHまたはC1-3アルキルである。
通常、aは0、1、2、3、4または5である。通常、この場合、aは1、2、3、4または5である。
通常、bは0、1、2、3、4または5である。通常、この場合、bは1、2、3または4である。通常、cは0または1である。
通常、この場合、cは1である。
通常、dは0、1、2または3である。通常、この場合、dは3である。
通常、LはCHR17、O、S、またはNR17である。通常、この場合、LはCHR16である。
通常、R16はH、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノである。通常、この場合、R16はHである。
通常、R17はHまたはC1-3アルキルである。
R1は、NまたはC−R10であり;
R2は、芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3は、O、N−R11、CH−R12もしくはS、−CR13=CR14−、−C(O)または−C≡C−であり;
R4は、H、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり;
R5は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-3アルキル、ヒドロキシルまたはC1-3アルキルであり;
R6は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは、−OC1-3アルキルであり;
R7は、HまたはC1-6アルキルであり;
R8は、HまたはC1-6アルキルであり;
R9は、−OPO3H2、−COOH、−P(O)(OH)2,−C3-6アルキル、−S(O)2OH、−P(O)MeOH、−P(O)(H)OHまたは−OR15であり;
R10は、H、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは、−OC1-3アルキルであり;
R11は、HまたはC1-3アルキルであり;
R12は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-3アルキルまたはアミノであり;
R13は、HまたはC1-3アルキルであり;
R14は、HまたはC1-3アルキルであり;
R15は、HまたはC1-3アルキルであり;
Lは、CHR16、O、S、NR17または−C(O)−であり;
aは、0、1、2、3、4または5であり;
bは、0、1、2、3、4または5であり;
cは、0または1であり;
dは0、1、2または3であり;
R16は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミンであり;および
R17は、HまたはC1-3アルキルである;
ただし:
R3がO、N−R12またはSであり、およびbが0または1であるとき、LはO、SまたはNR17でなく;および
R9が−OPO3H2、−COOH、−P(O)(OH)2、−S(O)2OH、−P(O)MeOHまたは−P(O)(H)OHであるとき、dは0でなく;および
R9が−OR15であるとき、dは0または1でない。
R1は、NまたはC−R10であり;
R2は、5員芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3は、O、N−R11、CH−R12もしくはS、−CR13=CR14−、−C(O)または−C≡C−であり;
R4は、H、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり;
R5は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-3アルキル、ヒドロキシルまたはC1-3アルキルであり;
R6は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−OC1-3アルキルであり;
R7は、HまたはC1-6アルキルであり;
R8は、HまたはC1-6アルキルであり;
R9は、−OPO3H2、−COOH、−P(O)(OH)2、−C3-6アルキル、−S(O)2OH、−P(O)MeOH、−P(O)(H)OHまたは−OR15であり;
R10は、H、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−OC1-3アルキルであり;R11は、HまたはC1-3アルキルであり;
R12は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-3アルキルまたはアミノであり;
R13は、HまたはC1-3アルキルであり;
R14は、HまたはC1-3アルキルであり;
R15は、HまたはC1-3アルキルであり;
Lは、CHR16、O、S、NR17または−C(O)−であり;
aは、0、1、2、3、4または5であり;
bは、0、1、2、3、4または5であり;
cは、0または1であり;
dは、0、1、2または3であり;
R16は、H、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
R17は、HまたはC1-3アルキルである;
ただし:
R3がO、N−R12またはSであり、およびbが0または1であるとき、LはO、SまたはNR17でなく;および
R9が−OPO3H2、−COOH、−P(O)(OH)2、−S(O)2OH、−P(O)MeOHまたは−P(O)(H)OHであるとき、dは0でなく;および
R9が−OR15であるとき、dは0または1でない。
R1は、NまたはC−R10であり;
R2は、シクロペンタン、シクロペンテン、プラゾリジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、チアゾリン、オキサゾリン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、フラン、ジヒドロフラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、オキサゾリン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、イソキサゾール、イソチアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、チアジアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロリジノン、ピロール−2(3H)−オン、イミダゾリジン−2−オン、または1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンであり;
R3は、O、N−R11、CH−R12もしくはS、−CR13=CR14−、−C(O)または−C≡C−であり;
R4は、H、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり;
R5は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-3アルキル、ヒドロキシルまたはC1-3アルキルであり;
R6は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−OC1-3アルキルであり;
R7は、HまたはC1-6アルキルであり;
R8は、HまたはC1-6アルキルであり;
R9は、−OPO3H2、−COOH、−P(O)(OH)2、−C3-6アルキル、−S(O)2OH、−P(O)MeOH、−P(O)(H)OHまたは−OR15であり;
R10は、H、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−OC1-3アルキルであり;
R11は、HまたはC1-3アルキルであり;
R12は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-3アルキルまたはアミノであり;
R13は、HまたはC1-3アルキルであり;
R14は、HまたはC1-3アルキルであり;
R15は、HまたはC1-3アルキルであり;
Lは、CHR16、O、S、NR17または−C(O)−であり;
aは、0、1、2、3、4または5であり;
bは、0、1、2、3、4または5であり;
Cは、0または1であり;
dは、0、1、2または3であり;
R16は、H、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
R17は、HまたはC1-3アルキルである;
ただし:
R3がO、N−R12またはSであり、およびbが0または1であるとき、LはO、S、またはNR17でなく;および
R9が−OPO3H2、−COOH、−P(O)(OH)2、−S(O)2OH、−P(O)MeOHまたは−P(O)(H)OHであるとき、dは0でなく;および
R9が−OR15であるとき、dは0または1でない。
R1は、NまたはC−R10であり;
R2は、5員芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3は、O、N−R11、CH−R12もしくはS、−CR13=CR14−、−C(O)または−C≡C−であり;
R4は、H、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり;
R5は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-3アルキルであり;
R6は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−OC1-3アルキルであり;
R7は、HまたはC1-6アルキルであり;
R8は、HまたはC1-6アルキルであり;
R9は、−OPO3H2または−OR15であり;
R10は、H、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、または−OC1-3アルキルであり;
R11は、HまたはC1-3アルキルであり;
R12は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-3アルキルまたはアミノであり:
R13は、HまたはC1-3アルキルであり;
R14は、HまたはC1-3アルキルであり;
R15は、HまたはC1-3アルキルであり;
Lは、CHR16、O、S、NR17または−C(O)−であり;
aは、0、1、2、3、4または5であり;
bは、0、1、2、3、4または5であり;
cは、0または1であり;
dは、1、2または3であり;
R16は、H、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
R17は、HまたはC1-3アルキルである;
ただし:
R3がO、N−R12またはSであり、およびbが0または1であるとき、LはO、SまたはNR17でなく;および
R9が−OR15であるとき、dは1でない。
R1は、NまたはC−R10であり;
R2は、5員芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3は、O、N−R11、CH−R12もしくはS、−CR13=CR14−、−C(O)または−C≡C−であり;
R4は、H、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり;
R5は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-3アルキル、ヒドロキシルまたはC1-3アルキルであり;
R6は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−OC1-3アルキルであり;
R7は、HまたはC1-6アルキルであり;
R8は、HまたはC1-6アルキルであり;
R9は、−P(O)(OH)2、−P(O)MeOHまたは−P(O)(H)OHであり;
R10は、H、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−OC1-3アルキルであり;
R11は、HまたはC1-3アルキルであり;
R12は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-3アルキルまたはアミノであり;
R13は、HまたはC1-3アルキルであり;
R14は、HまたはC1-3アルキルであり;
R15は、HまたはC1-3アルキルであり;
Lは、CHR16、O、S、NR17または−C(O)−であり;
aは、0、1、2、3、4または5であり;
bは、0、1、2、3、4または5であり;
cは、0または1であり;
dは、1、2または3であり;
R16は、H、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
R17は、HまたはC1-3アルキルである;
ただし:
R3がO、N−R12またはSであり、およびbが0または1であるとき、LはO、SまたはNR17でない。
R1は、NまたはC−R10であり;
R2は、5員芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3は、O、N−R11、CH−R12もしくはS、−CR13=CR14−、−C(O)または−C≡C−であり;
R4は、H、芳香族複素環、非芳香族複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり;
R5は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-3アルキル、ヒドロキシルまたはC1-3アルキルであり;
R6は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−OC1-3アルキルであり;
R7は、HまたはC1-6アルキルであり;
R8は、HまたはC1-6アルキルであり;
R9は、−COOH、−S(O)2OHであり、
R10は、H、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−OC1-3アルキルであり;
R11は、HまたはC1-3アルキルであり;
R12は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−OC1-3アルキルまたはアミノであり;
R13は、HまたはC1-3アルキルであり;
R14は、HまたはC1-3アルキルであり;
R15は、HまたはC1-3アルキルであり;
Lは、CHR16、O、S、NR17または−C(O)−であり;
aは、0、1、2、3、4または5であり;
bは、0、1、2、3、4または5であり;
cは、0または1であり;
dは、1、2または3であり;
R16は、H、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
R17は、HまたはC1-3アルキルである;
ただし:
R3がO、N−R12またはSであり、およびbが0または1であるとき、LはO、SまたはNR17でない。
R1は、NまたはC−R10であり;および
R2は、芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;および
R3は、Oであり;および
R4は、アリールまたはHであり;および
R5は、Hであり;および
R6は、Hであり;および
R7は、Hであり;および
R8は、Hであり;および
R9は、P(O)(OH)2であり;および
R10は、Hであり;および
aは、1、2、4または5であり;および
bは、1、2または4であり;および
cは、1であり;および
dは、3であり;および
Lは、CHR16であり;および
R16はHである。
R1は、NまたはC−R10であり;および
R2は、芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;および
R3は、Oであり;および
R4は、アリールであり;および
R5は、Hであり;および
R6は、Hであり;および
R7は、Hであり;および
R8は、Hであり;および
R9は、P(O)(OH)2であり;および
R10、はHであり;および
aは、1または2であり;および
bは、1または2であり;および
cは、1であり;および
dは、3であり;および
Lは、CHR16であり;
R16は、Hである。
R1は、Nであり;および
R2は、芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;および
R3は、Oであり;および
R4は、アリールであり;および
R5は、Hであり;および
R6は、Hであり;および
R7は、Hであり;および
R8は、Hであり;および
R9は、P(O)(OH)2であり;および
aは、1または2であり;および
bは、1または2であり;および
cは、1であり;および
dは、3であり;および
Lは、CHR16であり;および
R16は、Hである。
R1は、C−R10であり;および
R2は、芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;および
R3は、0であり;および
R4は、Hであり;および
R5は、Hであり;および
R6は、Hであり;および
R7は、Hであり;および
R8は、Hであり;および
R9は、P(O)(OH)2であり;および
R10は、Hであり;および
aは、2、3、4または5であり;および
bは、2、3、4または5であり;および
cは、1であり;および
dは、3であり;および
Lは、CHR16であり;および
R16は、Hである。
[3−({3−(2−フリル)−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({3−(1,3−オキサゾール−2−イル)−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({3−(3−フリル)−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(3−チエニル)ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({4−[3−(4−イソブチルフェニル)プロポキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({3−シクロペンタ−1−エン−1−イル−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
{3−[({6−(3−フリル)−5−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]プロピル}ホスホン酸;
{3−[({5−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−6−(2−チエニル)ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]プロピル}ホスホン酸;
(3−{[4−(ノニルオキシ)−3−(2−チエニル)ベンジル]アミノ}プロピル)ホスホン酸;
(3−{[4−(デシルオキシ)−3−(2−チエニル)ベンジル]アミノ}プロピル)ホスホン酸;
3−({3−(5−フルオロ−2−チエニル)−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
2−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)リン酸二水素エチル;
3−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)プロパン−1−スルホン酸;
メチル[3−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)プロピル]ホスフィン酸;
2−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)プロパン−1−オール;
2−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)プロパン−1,3−ジオール。
s、m、h、d 秒、分、時間、日
NH3 アンモニア
CH3CN アセトニトリル
PSI 平方インチあたりのポンド
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
NaOH 水酸化ナトリウム
MeOH メタノール
CD3OD 重水素化メタノール
NH3 アンモニア
HCl 塩酸
Na2SO4 硫酸ナトリウム
rt 室温
DMF ジメチルホルムアミド
MgSO4 硫酸マグネシウム
EtOAc 酢酸エチル
CDCl3 重水素化クロロホルム
DMSOd6 重水素化ジメチルスルホキシド
自動カラム 自動式フラッシュ液体クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
NaHB(OAc)3 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
Na2CO3 炭酸ナトリウム
Cs2CO3 炭酸セシウム
M モル
PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
AcOH 酢酸
K2CO3 炭酸カリウム
CuI ヨウ化銅
MnO2 酸化マグネシウム
MgCl2 塩化マグネシウム
NaCl 塩化ナトリウム
Ti(OEt)4 チタンエトキシド
MeMgBr メチルマグネシウムブロミド
CHCl3 クロロホルム
TBAH テトラブチルアンモニウムヒドロキシド
化合物1
[3−({3−(2−フリル)−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸
1H NMR(300Mhz CDCl3);δ9.83(s、1H)、8.07(d、J=2.1Hz、1H)、7.78(dd、J=8.7、2.1Hz、1H)、7.28−7.18(m、5H)、6.96(d、J=8.4Hz、1H))、4.11(t、J=6.3Hz 2H)、2.67(t、J=7.2Hz 2H)、1.92−1.55(m、6H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.94(s、1H)、8.37(d、J=2.1Hz、1H)、7.77−7.74(m、1H)、7.49(d、J=1.2Hz、1H)、7.30−7.10(m、5H)、7.04−6.90(m、2H)、6.50(brs、1H)、4.21−4.05(m、2H)、2.70−2.60(m、2H)、2.10−1.50(series m、6H)。
1H NMR(600MHz、CF3CO2D):δ7.58(d、J=1.8Hz、1H)、7.45(brs、2H)、7.39(dd、J=1.8、8.4Hz、1H)、7.36(s、1H)、7.31(t、J=7.8Hz、2H)、7.23(d、J=8.4Hz、2H)、7.19(d、J=8.4Hz、2H)、4.41(t、J=4.8Hz、2H)、4.20(t、J=6.6Hz、2H)、3.55−3.48(m、2H)、2.70(t、J=7.8Hz、2H)、2.36−2.30(m、2H)、2.25−2.19(9m、2H)、1.95−1.90(m、2H)、1.78−1.74(m、2H)、1.59−1.54(m、2H)。
化合物4
[3−({3−(3−フリル)−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.92(s、1H)、8.03(d、J=2.4Hz、1H)、7.75−7.72(m、1H)、7.48(s、15H)、7.30−7.16(m、3H)、7.19−7.16(m、3H)、7.02(d、J=8.7Hz、1H)、6.85(d、J=1.2Hz、1H)、4.14(t、J=6.3Hz、2H)、2.70−2.60(m、2H)、2.01−1.50(series of m、6H)。
1H NMR (600 MHz, CF3CO2D):δ7.66(d、J、=1.8Hz、1H)、7.56−7.50(m、2H)、7.40−7.35(m、3H)、7.30(d、J=7.8Hz、2H)、7.25(t、J=7.2Hz、1H)、7.20(d、J=8.4Hz、1H)、6.85−6.83(m、1H)、4.47(brs、2H)、4.28(t、J=6.6Hz、2H)、3.56(brs、2H)、2.79(t、J=7.2Hz、2H)、2.42−2.36(m、2H)、2.31−2.25(m、2H)、2.09−2.05(m、2H)、1.88−1.84(m、2H)、1.71−1.68(m、2H)。
化合物14
{3−[({6−(3−フリル)−5−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]プロピル}ホスホン酸
1H NMR(600MHz、CF3CO2D):
δ8.57(s、1H)、8.60−8.30(m、2H)、7.73(s、1H)、7.30(t、J=7.2Hz、2H)、7.21−7.18(m、2H)、4.95(s、2H)、4.46(t、J=6.0Hz、2H)、3.68(t、J=6.6Hz、2H)、2.75(t、J=7.8Hz、2H)、2.45−2.40(m、2H)、2.31−2.27(m、2H)、2.15−2.12(m、2H)、1.87−1.84(m、2H)、1.69−1.65(m、2H)。
化合物18
3−({3−(5−フルオロ−2−チエニル)−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸
NMR(CDCl3)δ7.75(s、1H)、7.2−7.4(m、6H)、7.15(t、1H)、6.95(d、1H)、6.45(t、1H)、6.0(s、1H)、4.15(t、2H)、2.7(t、2H)、1.95(m、2H)、1.75(m、2H)、1.6(m、2H)、1.35(d、12H)。
表題化合物[3−({3−(5−フルオロ−2−チエニル)−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸を生成した実施例1の方法での中間体10の使用。
1H NMR(600MHz、CF3CO2D):
δ7.57(d、J、=1.8Hz、1H)、7.23−7.18(m、3H)、7.14(d、J=6.6Hz、2H)、7.08(t、J=7.2Hz、1H)、7.03−7.01(m、2H)、6.38−6.37(m、1H)、4.30(t、J=5.4Hz、2H)、4.13(t、J=6.6Hz、2H)、3.44−3.36(m、2H)、2.63(t、J=7.8Hz、2H)、2.25−2.22(m、2H)、2.15−2.10(m、2H)、1.95−1.92(m、2H)、1.74−1.68(m、2H)、1.58−1.55(m、2H)。
生物学データ
活性効力:GTPγ35S由来のS1P1受容体:nM(EC50)
マウスにおけるリンパ球減少症アッセイ
マウスにおいてS1P1アゴニストによって誘発されたリンパ球減少症:時間経過(10mg/Kg)
[3−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸
Claims (17)
- 式I、
(式中:
R1は、NまたはC−R10であり;
R2は、芳香族複素環、非芳香族複素環、またはシクロアルケニルであり;
R3は、Oであり;
R4は、Hまたはアリールであり;
R5は、H、ハロゲン、またはC1-3アルキルであり;
R6は、H、C1-3アルキル、またはハロゲンであり;
R7は、HまたはC1-6アルキルであり;
R8は、Hであり;
R9は、−OPO3H2、−P(O)(OH)2、−S(O)2OH-、−P(O)MeOH、または−OR15であり;
R10は、H、またはC1-6アルキルであり;
R15は、HまたはC1-3アルキルであり;
Lは、CHR16であり;
aは、0、1、2、3、4または5であり;
bは、0、1、2、3、4または5であり;
cは、0または1であり;
dは、1、2または3であり;
R16は、H、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、
ただし、R9がOR15であるとき、dは1でない)
を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和化合物、結晶形、互変異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R1がNまたはC−R10であり;
R2が芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3がOであり;
R4がHまたはアリールであり;
R5がH、またはハロゲンであり;
R6がH、またはC1-3アルキルであり;
R7がHであり;
R8がHであり;
R9が−OPO3H2、−P(O)(OH)2、−S(O)2OH、−P(O)MeOH、または−OR15であり;
R10がH、またはC1-6アルキルであり;
R15がHまたはC1-3アルキルであり;
LがCHR16であり;
aが0、1、2、3、4または5であり;
bが0、1、2、3、4または5であり;
cが0または1であり;
dが1、2または3であり;
R16がH、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、および
ただし:
R9が−OR15であるとき、dは1でない、請求項1に記載の化合物。 - R1がNまたはC−R10であり;
R2が5員芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3がOであり;
R4がHまたはアリールであり;
R5がHであり;
R6がHであり;
R7がHであり;
R8がHであり;
R9が−OPO3H2、−P(O)(OH)2、−S(O)2OH、−P(O)MeOH、または−OR15であり;
R10がHであり;
R15がHまたはC1-3アルキルであり;
LがCHR16であり;
aが0、1、2、3、4または5であり;
bが0、1、2、3、4または5であり;
cが0または1であり;
dが1、2または3であり;
R16がHまたはC1-3アルキルであり、
ただし:
R9が−OR15であるとき、dは1でない、請求項1に記載の化合物。 - R1がNまたはC−R10であり;
R2がシクロペンタン、シクロペンテン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、フラン、ジヒドロフラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、オキサゾリン、チアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、チアジアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロリジノン、ピロール2(3H)−オン、イミダゾリジン−2−オン、または1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンであり;
R3がOであり;
R4がHまたはアリールであり;
R5がHであり;
R6がHであり;
R7がHであり;
R8がHであり;
R9が−OPO3H2、−P(O)(OH)2、−S(O)2OH、−P(O)MeOH、または−OR15であり;
R10がHであり;
R15がHまたはC1-3アルキルであり;
LがCHR16であり;
aが0、1、2、3、4または5であり;
bが0、1、2、3、4または5であり;
cが0または1であり;
dが1、2または3であり;
R16がHまたはC1-3アルキルであり、
ただし:
R9が−OR15であるとき、dが0または1でない、請求項1に記載の化合物。 - R1がNまたはC−R10であり;
R2が5員芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3がOであり;
R4がHまたはアリールであり;
R5がHであり;
R6がHであり;
R7がHであり;
R8がHであり;
R9が−OPO3H2、または−OR15であり;
R10がHであり;
R15がHまたはC1-3アルキルであり;
LがCHR 16 であり;
aが0、1、2、3、4または5であり;
bが0、1、2、3、4または5であり;
cが0または1であり;
dが1、2または3であり;
R16がHまたはC1-3アルキルであり、
ただし:
R9が−OR15であるとき、dは1でない、請求項1に記載の化合物。 - R1がNまたはC−R10であり;
R2が5員芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3がOであり;
R4がまたはアリールであり;
R5がHであり;
R6がHであり;
R7がHであり;
R8がHであり;
R9が−P(O)(OH)2、または−P(O)MeOHであり;
R10がHであり;
R15がHまたはC1-3アルキルであり;
LがCHR16であり;
aが0、1、2、3、4または5であり;
bが0、1、2、3、4または5であり;
cが0または1であり;
dが1、2または3であり;
R16がHである、請求項1に記載の化合物。 - R1がNまたはC−R10であり;
R2が5員芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3がOであり;
R4がHまたはアリールであり;
R5がHであり;
R6がHであり;
R7がHであり;
R8がHであり;
R9が−S(O)2OHであり;
R10がHであり;
R15がHまたはC1-3アルキルであり;
LがCHR16であり;
aが0、1、2、3、4または5であり;
bが0、1、2、3、4または5であり;
cが0または1であり;
dが1、2または3であり;
R16がHである、請求項1に記載の化合物。 - R1がNまたはC−R10であり;
R2が芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3がOであり;
R4がアリールまたはHであり;
R5がHであり;
R6がHであり;
R7がHであり;
R8がHであり;
R9がP(O)(OH)2であり;
R10がHであり;
aが1、2、4または5であり;
bが1、2または4であり;
cが1であり;
dが3であり;
LがCHR16であり;および
R16がHである、請求項1に記載の化合物。 - R1がNまたはC−R10であり;
R2が芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3がOであり;
R4がアリールであり;
R5がHであり;
R6がHであり;
R7がHであり;
R8がHであり;
R9がP(O)(OH)2であり;
R10がHであり;
aが1または2であり;
bが1または2であり;
cが1であり;
dが3であり;
LがCHR16であり;および
R16がHである、請求項1に記載の化合物。 - R1がNであり;
R2が芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3がOであり;
R4がアリールであり;
R5がHであり;
R6がHであり;
R7がHであり;
R8がHであり;
R9がP(O)(OH)2であり;
aが1または2であり;
bが1または2であり;
cが1であり;
dが3であり;
LがCHR16であり;および
R16がHである、請求項1に記載の化合物。 - R1がC−R10であり;
R2が芳香族複素環、非芳香族複素環またはシクロアルケニルであり;
R3がOであり;
R4がHであり;
R5がHであり;
R6がHであり;
R7がHであり;
R8がHであり;
R9がP(O)(OH)2であり;
R10がHであり;
aが2、3、4または5であり;
bが2、3、4または5であり;
cが1であり;
dが3であり;
LがCHR16であり;および
R16がHである、請求項1に記載の化合物。 - [3−({3−(2−フリル)−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({3−(1,3−オキサゾール−2−イル)−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({3−(3−フリル)−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(3−チエニル)ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({4−[3−(4−イソブチルフェニル)プロポキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
[3−({3−シクロペンタ−1−エン−1−イル−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
{3−[({6−(3−フリル)−5−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]プロピル}ホスホン酸;
{3−[({5−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−6−(2−チエニル)ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]プロピル}ホスホン酸;
(3−{[4−(ノニルオキシ)−3−(2−チエニル)ベンジル]アミノ}プロピル)ホスホン酸;
(3−{[4−(デシルオキシ)−3−(2−チエニル)ベンジル]アミノ}プロピル)ホスホン酸;
3−({3−(5−フルオロ−2−チエニル)−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}アミノ)プロピル]ホスホン酸;
2−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)リン酸二水素エチル;
3−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)プロパン−1−スルホン酸;
メチル[3−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)プロピル]ホスフィン酸;
2−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)プロパン−1−オール;
2−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−3−(2−チエニル)ベンジル}アミノ)プロパン−1,3−ジオールから選択される請求項1に記載の化合物。 - 医薬組成物であって、有効成分として請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含み、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を任意に含む医薬組成物。
- 哺乳類におけるスフィンゴシン−1−リン酸(S1P)受容体調節に関連する障害を処置するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 哺乳類におけるスフィンゴシン−1−リン酸(S1P)受容体調節に関連する障害を処置するための医薬組成物の製造における、式1
(式中:
R1は、NまたはC−R10であり;
R2は、芳香族複素環、非芳香族複素環、またはシクロアルケニルであり;
R3は、Oであり;
R4は、Hまたはアリールであり;
R5は、H、ハロゲン、またはC1-3アルキルであり;
R6は、H、C1-3アルキル、またはハロゲンであり;
R7は、HまたはC1-6アルキルであり;
R8は、Hであり;
R9は、−OPO3H2、−P(O)(OH)2、−S(O)2OH、−P(O)MeOH、または−OR15であり;
R10は、H、またはC1-6アルキル、であり;
R15は、HまたはC1-3アルキルであり;
Lは、CHR16であり;
aは、0、1、2、3、4または5であり;
bは、0、1、2、3、4または5であり;
cは、0または1であり;
dは、1、2または3であり;
R16は、H、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり、
ただし、R9がOR15であるとき、dは1でない)
の少なくとも1つの化合物の使用。 - 前記医薬組成物が、眼疾患、湿性および乾性の加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底の炎症によって誘発される線維症の予防、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎を含む種々の眼炎症性疾患;または全身の血管バリア関連疾患、急性肺損傷、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸によって誘発される肺損傷を含む種々の炎症性疾患;または自己免疫疾患および免疫抑制、関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎乏血/灌流損傷、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植;またはアレルギーおよび他の炎症性疾患、蕁麻疹、気管支喘息、および肺気腫と慢性閉塞性肺疾患を含む他の気道炎または心筋保護、虚血再灌流障害およびアテローム性動脈硬化または創傷治癒、美容皮膚手術、眼手術、GI手術、一般外科、口腔損傷、種々の機械的損傷、熱傷および火傷からの創傷の瘢痕を作らない治癒、光老化および皮膚老化の予防と処置、ならびに放射線による損傷の予防;または骨形成、骨粗鬆症の処置および腰と足首とを含む種々の骨折の処置;または抗侵害受容活性、内臓痛、糖尿病性神経障害関連疼痛、関節リウマチ痛、慢性の膝関節痛および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経因性疼痛を処置するために前記哺乳類に投与される、請求項15に記載の使用。
- 前記哺乳類がヒトである請求項15に記載の使用。
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