MX2013011979A - Derivados de metilamina biciclica de fenilo como moduladores de los receptores de la esfingosina-1 fosfato. - Google Patents

Derivados de metilamina biciclica de fenilo como moduladores de los receptores de la esfingosina-1 fosfato.

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Abstract

La presente invención hace referencia a derivados de metilamina bicíclica de fenilo novedosos, los procesos para prepararlos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos como compuestos farmacéuticos como moduladores de receptores de la esfingosina-1 fosfato.

Description

DERIVADOS DE METILAMINA BICICLICA DE FENILO COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES DE LA ESFINGOSINA-1 FOSFATO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de metilamina biciclica de fenilo novedosos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos como productos farmacéuticos como moduladores de los receptores de esfingosina-l-fosfato . La invención se refiere específicamente al uso de estos compuestos y sus composiciones farmacéuticas para tratar trastornos asociados con la modulación del receptor de esfingosina-l-fosfato (S1P).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esfingosina-l-fosfato se almacena a concentraciones relativamente altas en plaquetas humanas que no tienen las enzimas responsables de su catabolismo y se libera en el torrente circulatorio tras la activación de estímulos fisiológicos, tales como factores de crecimiento, citocinas y antígenos y agonistas de receptor. También puede tener un papel importante en la agregación plaquetaria y la trombosis y podría agravar las enfermedades cardiovasculares. Por otro lado, la concentración relativamente alta del metabolito en lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés) puede tener consecuencias beneficiosas para la REF. : 244433 aterogénesis . Por ejemplo, actualmente se sugiere que la esfingosina-l-fosfato, junto con otros lisolipidos tales como esfingosilfosforilcolina y lisosulfatida , es responsable por los efectos clínicos beneficiosos de las HDL mediante la estimulación de la producción del óxido nítrico de la molécula de señalización antiaterogénica potente por el endotelio vascular. Además, al igual que el ácido lisofosfatídico, es un marcador de determinados tipos de cáncer y existen pruebas de que su papel en la división o proliferación celular puede tener influencia en el desarrollo de cánceres. Actualmente estos son temas que atraen gran interés entre los investigadores médicos y el potencial de la intervención terapéutica en el metabolismo de esfingosina-1-fosfato está siendo activamente investigado.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Hemos descubierto un grupo de compuestos novedosos que son moduladores potentes y selectivos de esfingosina-1-fosfato. Como tales, los compuestos descritos en la presente son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos asociados con la modulación de los receptores de esfingosina-l-fosfato . El término "modulador", como se usa en la presente, incluye, de modo no taxativo: agonista de receptor, antagonista, agonista inverso, antagonista inverso, agonista parcial, antagonista parcial.
Esta invención describe compuestos de Fórmula I que tienen actividad biológica del receptor de esfingosina-1-fosfato. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles en la medicina, por ejemplo, en el tratamiento de humanos con enfermedades y afecciones que se alivian mediante la modulación de S1P. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto con la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este o las formas estereoisoméricas de este o los isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros , tautómeros, zwitteriones y sales farmacéuticamente aceptables de este: Fórmula I donde : ^ ^ representa un enlace simple ^ ^ o doble A es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-g sustituido o no sustituido o hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, PO3H2, alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-0Ci_3 , alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi- 3 , alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es O, S, NH o CHR12; L2 es O, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; a es O ó l; b es O, 1, 2 ó 3; e es 0, 1, 2, 3 ó 4; d es 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que cuando a es 1 entonces ^ ^ representa —~~ CH2 C H2"s— ¾ s ; o -|-0— CH2-|- s s ; o cuando a es 0 entonces R1 es O, S, NH, o CH2.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde: o doble - -CH=CH-^- A es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5_8 sustituido o no sustituido, o hidrógeno; R es hidrogeno, halógeno, alquilo-OCx-3 , alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi- 3 , alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo 1 -3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es O, S, NH o CHR12; L2 es O, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es O, 1, 2 0 3; c es O, 1, 2, 3 ó 4; d es 1, 2, 3 ó 4; representa N=CH- CH=CH- CH2 CH2 -O—CH2- -S—CH2- En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde : representa un enlace doble A es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C5_a sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-8 sustituido o no sustituido, o hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi- 3 , alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi_3 , alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi_3 , alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; L1 es O, S, NH o CHR12; L2 es 0, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es O, 1, 2 Ó 3; c es O, 1, 2, 3 ó 4; d es l, 2, 3 Ó ; representa -½-N=CH-¾- o CH=CH CH2 CH2 -O—CH2- S—CH2 En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde: representa un enlace doble A es arilo sustituido o no sustituido, hetérociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5_8 sustituido o no sustituido, o hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, PO3H2, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es O, S, NH o CHR12 ; L2 es O, S, NH o CHR13; R es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es O, 1, 2 ó 3; c es O, 1, 2, 3 ó 4; d es 1, 2, 3 ó 4; ^ ^ representa ^ ^ o ^ ^ .
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde: representa un enlace doble A es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5_8 sustituido o no sustituido, o hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)Ra, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NRR10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo C1-.3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido; L1 es 0, S, NH o CHR12; L2 es 0, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; a es 1; b es O, 1, 2 ó 3; c es 0, 1, 2, 3 ó 4; d es l, 2, 3 ó 4; y .
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde : representa un enlace doble A es arilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxílico, PO3H2, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOHp -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-0Ci_3, alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1-.3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es O, S, NH o CHR12; L2 es O, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es O, 1, 2 ó 3; c es 0, 1, 2, 3 ó 4; d es 1, 2, 3 ó 4; representa ^ ^ .
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde: representa un enlace doble A es arilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, u OR11; R5 es H, halógeno; R6 es H, halógeno; R7 es H, halógeno; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es CHR12; L2 es CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es 0 , 1 ; c es 0, 1, 2, 3 ó 4; d es 0, 1, 2, 3 ó 4; representa s .
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde: -½-CH=CH-½- un enlace doble ? ^ A es arilo C6 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C 5-8 sustituido o no sustituido, o hidrógeno ; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, PO3H2, alquilo C i _6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido; L1 es O, S, NH o CHR12; L2 es O, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido; a es 1; b es 0, 1, 2 ó 3; c es O, 1, 2, 3 ó 4; d es l, 2, 3 ó 4 ; "R1 G- 7G7" representa CH=CH » En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde : A es arilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; L1 es 0, S, NH o CHR12; L2 es O, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; a es 1; b es O, 1, 2 ó 3 ; c es 0 , 1, 2, 3 ó 4 ; d es 1, 2, 3 ó 4; "^rrrm" representa CH=CH ».
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde : representa un enlace doble A es arilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, u OR11; R5 es Hr halógeno; R6 es H, halógeno; R7 es H, halógeno; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es CHR12; L2 es CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es O, 1; c es O, 1, 2, 3 ó 4; d es 1, 2, 3 ó 4; "r==" representa CH=CH ».
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde: A es hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi.3, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es 0, S, NH o CHR12 ; L2 es 0, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es 0, 1, 2 ó 3; c es O, 1, 2, 3 ó 4 ; d es 1, 2, 3 ó 4; —^-R1n_7r:—¾— -|-N=CH-|- representa ^ ^ · En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde: A es hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, u 0R11; R5 es H, halógeno; R6 es H, halógeno; R7 es H, halógeno; R11 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; L1 es CHR12; L2 es CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es 0 , 1 ; c es 0, 1, 2 , 3, ó 4; d es 1, 2, 3 ó 4 ; —¾-R1rrrm—— -¾-N=CH-^- representa "> · .
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde: A es hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, PO3H2, alquilo C1- 6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi- 3 , alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es 0, S, NH o CHR12; L2 es O, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es 0, 1, 2 ó 3; c es 0, 1, 2, 3 ó 4; d es 1, 2, 3 ó 4; En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde : ^ ' representa un enlace doble A es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, u OR11; R5 es H, halógeno; R6 es H, halógeno; R7 es H, halógeno; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es CHR12; L2 es CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es 0 , 1 ; c es 0, 1, 2 ó 4; d es 0, 1, 2, 3 ó 4; ^ ^ representa ^ ^ · En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde: un enlace doble ^ ; A es cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, PO3H2, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NRR10 O hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; L1 es 0, S, NH o CHR12; L2 es 0, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; a es 1; b es 0, 1, 2 ó 3; c es O, 1, 2, 3 6 4; d es 1, 2, 3 ó 4; —-R1r^;—|— ' ** representa En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde: representa un enlace doble A es cicloalquilo C5_8 sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, u OR11; R5 es H, halógeno; R6 es H, halógeno; R7 es H, halógeno; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es CHR12; L2 es CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es 0, 1; c es 0, 1, 2, 3 ó 4; d es 1, 2, 3 ó 4; —^-R— -\- - -CH=CH-- ^ ^ representa ¾ ^ En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde: -|-CH=CH-- un enlace doble ¾ * A es cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es 0r S, NH o CHR12; L2 es Or S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es O, 1, 2 ó 3; c es 0, 1, 2, 3 ó 4; d es 1, 2, 3 ó 4; En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto con la Formula I donde: A es cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-3 sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, u OR11; R5 es H, halógeno; R6 es H, halógeno; R7 es H, halógeno; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es CHR12; L2 es CHR13; R12 es H o alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; a es 1; b es 0 , 1 ; c es 0, 1, 2, 3 ó 4; d es 0, 1, 2, 3 ó 4; —-R1 i r. - — -¾-N=CH-- representa El término "alquilo", como se usa en la presente, hace referencia a restos de hidrocarburo saturado, monovalente o divalente que tienen restos lineales o ramificados o combinaciones de estos y que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo metileno (-CH2-) del alquilo se puede remplazar con oxigeno, azufre, sulfóxido, nitrógeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo o con un cicloalquilo C3_6 divalente. Los grupos alquilo se pueden sustituir con halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, amino, heterociclos no aromáticos, ácido carboxilico, grupos de ácido fosfónico, grupos de ácido sulfónico, ácido fosfórico.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en la' presente, hace referencia a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 5 átomos de carbono, derivado de un hidrocarburo cíclico saturado. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos . El cicloalquilo se puede sustituir con 1 a 3 grupos alquilo Ci-3 o 1 ó 2 halógenos.
El término "cicloalquenilo" , tal como se usa en la presente, hace referencia a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono, derivado de un cicloalquilo saturado que tiene un enlace doble. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los grupos cicloalquenilo se pueden sustituir con 1 a 3 grupos alquilo C1-3 o 1 ó 2 halógenos .
El término "halógeno", tal como se usa en la presente, se refiere a un átomo de cloro, bromo, fluoro, yodo.
El término "alquenilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente o divalente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, derivado de un alquilo saturado que tiene al menos un enlace doble.
Alquenilo C2-6 puede estar en la configuración E o Z. Los grupos alquenilo se pueden sustituir con 1 a 2 alquilo Ci_3.
El término "alquinilo", tal como se usa en la presente, hace referencia a un radical de hidrocarburo monovalente o divalente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, derivado de un alquilo saturado que tiene al menos un enlace triple.
El término "heterociclo" , tal como se usa en la presente, hace referencia a un anillo de 3 a 10 miembros que puede ser aromático o no aromático, saturado o no saturado, que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona de O o N o S o combinaciones de al menos dos de ellos, interrumpiendo la estructura del anillo carbociclico . El anillo heterociclico puede ser saturado o no saturado. El anillo heterociclico puede ser interrumpido por un C=0; el heteroátomo S se puede oxidar. Los heterociclos pueden ser monociclicos o policiclicos . Los restos del anillo heterociclico se pueden sustituir con hidroxilo, 1 a 2 alquilo Ci_3 o 1 a 2 halógenos. Normalmente, en este caso, los grupos heterociclicos son anillos de 5 ó 6 miembros. Normalmente, en este caso, los grupos heterociclicos son piridina, furano, azetidina, tiazol, tiofeno, oxazol, pirazol .
El término "arilo", tal como se usa en la presente, hace referencia a un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en un anillo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono mediante la eliminación de un hidrógeno, que puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno o con 1 a 2 grupos alquilo C1-3. Normalmente, arilo es fenilo. El sitio de sustitución preferido en arilo son las posiciones meta y para.
El término "hidroxilo", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-0H".
El término "carbonilo", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-C=(0)".
El término "carboxilo", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-C(0)0-".
El término "sulfonilo", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-SO2".
El término "sulfato" tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-0-S (0)2-0- El término "ácido carboxilico" , tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-C(0)OH".
El término "sulfóxido", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-S=0".
El término "ácido fosfónico", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-P(O) (OH)2".
El término "ácido fosfórico", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-(O)P(O) (OH)2".
El término "ácido borónico", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-B(OH)2"- El término "ácido sulfónico", tal como se usa en la presente, representa un grupo de fórmula "-S(0)2OH".
La fórmula "H", tal como se usa en la presente, representa un átomo de hidrógeno.
La fórmula "0", tal como se usa en la presente, representa un átomo de oxigeno. La fórmula "N", tal como se usa en la presente, representa un átomo de nitrógeno.
La fórmula "S", tal como se usa en la presente, representa un átomo de azufre.
Algunos compuestos de la invención son: ácido [3-({ [5- ( 4-hexilfenil ) quinolin-8-il ] metil } amino) propil] fosfónice-ácido [3-({ [4- (4-hexilfenil) -1-naftil ] metil } amino ) propil] fosfónico; dihidrógeno fosfato 2- ({ [5- (4-hexilfenil) quinolin-8-il]metil}amino) etilo; ácido 3- ({[ 5- ( 4-hexilfenil ) quinolin-8-il] metil } amino) propanoico; ácido { 3- [ ( { 5- [ 4- ( 3-fenilpropil ) fenil]quinolin-8-il}metil) amino] ropil } fosfónico; ácido (3-{[(5-{4-[3- ( 2-metilfenil ) propil ] fenil } quinolin-S-il) metil] aminojpropil) fosfónico; ácido [ 3— ( { [ 5— { 4— hexilfenil) quinolin-8-il] metil } amino) butil] fosfónico; ácido { 3- [ ( { 5- [3-fluoro-4- ( 3-fenilpropil ) fenil] quinolin-8 -il Jmetil) amino] propil } fosfónico; ácido [3- ( { [5- (2-fluoro-4-heptilfenil ) quinolin-8-il ] metil } amino ) propil ] fosfónico; ácido [3-({ [5- (3-fluoro-4-heptilfenil) quinolin-8-il] metil } amino) propil] fosfónico; ácido { 3- [ ( { 5- [ 4- ( 3-etilheptil ) fenil]quinolin-8-il}metil) amino] propil } fosfónico ; ácido [3-({ [5- (4-octilfenil) quinolin-8-il]metil}amino)propil] fosfónico; ácido [3- ( { [5- (3-fluoro-4-hexilfenil) quinolin-8-il ] metil } amino) propil] fosfónico; ácido { 3- [ ( { 5- [4- (2-ciclohexiletil ) fenil] quinolin-8-il }metil) amino] propil } fosfónico; 2-({ [5- (4-hexilfenil) quinolin-8-il] metil }amino) etanol; ácido ( 3- { [ ( 5- { 3-fluoro-4- [ 3- ( 2-metilfenil ) propil] fenil} quinolin-8-il) metil ] amino } propil ) fosfónico; ácido ( 3- { [ ( 5- { 3-fluoro-4 - [ 3- ( 3-metilfenil ) propil ] fenil }quinolin-8-il) metil ] amino } propil) fosfónico; ácido ( 3- { [ ( 5- { 3-fluoro-4- [ 3- ( -metilfenil) propil] fenil}quinolin-8-il) metil] amino} propil) fosfónico; ácido { 3- [({ 5- [4- (3-etilheptil) -3- luorofenil] quinolin-8-il }metil) amino] propil } fosfónico; ácido { 3- [ ( { 5- [ 4 - (2-ciclohexiletil ) -3-fluorofenil ] quinolin-8-il } metil) amino] propil } fosfónico; 2- [({ 5- [4- (3-etilheptil) -3-fluorofenil] quinolin-8 -il } metil) amino] etanol; dihidrógeno fosfato 2- [ ( { 5- [4- (3-etilheptil) -3-fluorofenil ] quinolin-8-il }metil ) amino] etilo.
Algunos- compuestos de Fórmula I y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, la notación R y S se usa en correspondencia con las reglas descritas en Puré Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", hace referencia a sales o complejos que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente y presenta efectos toxicológicos no deseados mínimos o nulos. Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen formas de sales básicas o ácidas terapéuticamente activas, no tóxicas, que pueden formar los compuestos de Fórmula I .
La forma de sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I que ocurre en su forma libre como una base se puede obtener mediante el tratamiento de la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; o un ácido orgánico tal como, por ejemplo, ácido acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, cítrico, metilsulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, fórmico y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvética Chemica Acta - Zúrich, 2002, 329-345) .
La forma de sal de adición de base de un compuesto de Fórmula I que ocurre en su forma ácida se puede obtener al tratar el ácido con una base apropiada tal como una base inorgánica, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, amoniaco y similares, o una base orgánica tal como, por ejemplo, L-Arginina, etanolamina, betaina, benzatina, morfolina y similares. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. ermuth (Eds), Verlag Helvética Chemica Acta - Zúrich, 2002, 329-345) .
Los compuestos de Fórmula I y sus sales pueden estar en forma de un solvato, lo cual se incluye dentro del alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Con respecto a la presente invención, cuando se hace referencia a un compuesto o compuestos se pretende abarcar ese compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y mezclas de estas a menos que se haga referencia específicamente a la forma isomérica en particular.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas . Pese a que no se indica explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que tales formas estén incluidas en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención se indican para ser utilizados en el tratamiento o prevención de afecciones donde es probable que haya un componente que implique los receptores de esfingosina-l-fosfato .
En otra modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad adicional de la invención, se proporcionan métodos para tratar trastornos asociados con la modulación de los receptores de esfingosina-l-fosfato . Tales métodos se pueden realizar, por ejemplo, mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención.
Estos compuestos son útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos, con una gama de afecciones y enfermedades que se alivian por la modulación de S1P: no se limita al tratamiento de la retinopatía diabética, otras afecciones degenerativas de la retina, xeroftalmia, angiogénesis y heridas.
Las utilidades terapéuticas de los moduladores de S1P son enferemedades oculares, tales como pero sin limitación a: degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, edema macular, atrofia geográfica, inhibición de la angiogénesis, neuropatía óptica glaucomatosa, corioretinopatía, retinopatía hipertensiva, síndrome isquémico ocular, prevención de fibrosis inducida por inflamación en la pa.rte de atrás del ojo, diversas enfermedades inflamatorias oculares incluyendo uveitis, escleritis, queratitis y vasculitis de la retina; o enfermedades relacionadas con la barrera vascular sistémica tales como, pero de modo no taxativo: diversas enfermedades inflamatorias que incluyen, lesión pulmonar aguda, su prevención, sepsis, metástasis tumoral, ateroesclerosis , edemas pulmonares y lesión pulmonar inducida por ventilación; o enfermedades autoinmunitarias e inmunosupresión tales como, pero de modo no taxativo: artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, colitis ulcerativa, uveitis autoinmune, isquemia renal/lesión de perfusión, hipersensibilidad por contacto, dermatitis atópica y trasplante de órganos; o alergias y otras enfermedades inflamatorias tales como, pero de modo no taxativo: urticaria, asma bronquial y otras inflamaciones de las vías respiratorias que incluyen enfisema pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; o protección cardíaca tal como, pero de modo no taxativo: lesión por isquemia reperfusión y ateroesclerosis; o cicatrización tal como pero de modo no taxativo: cicatrización sin cicatrices de cirugía plástica de piel, cirugía ocular, cirugía GI, cirugía general, lesiones orales, diversas lesiones mecánicas, por calor y quemaduras, prevención y tratamiento de fotoenvej ecimiento y envejecimiento de la piel y prevención de lesiones inducidas por radiación o formación de huesos tales como, pero de modo no taxativo: tratamiento de osteoporosis y diversas fracturas óseas que incluyen la cadera y los tobillos o actividad antinociceptiva tal como, pero de modo no taxativo: dolor visceral, dolor asociado a neuropatía diabética, artritis reumatoide, dolor crónico de rodillas y articulaciones, tendinitis, osteoartritis, dolores neuropáticos ; o actividad neuronal del sistema nervioso central en la enfermedad de Alzheimer, lesiones neuronales relacionadas con la edad; o en el trasplante de órganos tales como trasplante renal, de córnea, cardíaco o de tejido adiposo.
En aun otra modalidad de. la invención, se proporcionan métodos para tratar trastornos asociados con la modulación de los receptores de esfingosina-l-fosfato . Tales métodos se pueden llevar a cabo, por ejemplo, mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención o cualquier combinación de estos o sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas farmacéuticamente aceptables e isómeros, enantiómeros y diastereómeros individuales de estos.
La presente invención concierne al uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, edema macular, atrofia geográfica, neuropatía óptica glaucomatosa, corioretinopatía, retinopatía hipertensiva, síndrome isquémico ocular, prevención de fibrosis inducida por inflamación en la parte de atrás del ojo, diversas enfermedades inflamatorias oculares que incluyen uveítis, escleritis, queratitis y vasculitis de la retina; o enfermedades relacionadas con la barrera vascular sistémica, varias enfermedades inflamatorias, incluyendo lesión pulmonar aguda, su prevención, sepsis, metástasis tumoral, ateroesclerosis , edemas pulmonares y lesión pulmonar inducida por ventilación; o enfermedades autoínmunitarias e inmunosupresión, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, colitis ulcerativa, uveítis autoinmune, isquemia renal/lesión de perfusión, hipersens ibilidad de contacto, dermatitis atópica y trasplante de órganos; o alergias y otras enfermedades inflamatorias, urticaria, asma bronquial y otras inflamaciones de las vías respiratorias que incluyen enfisema pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; o protección cardíaca, lesión por isquemia reperfusión y ateroesclerosis; o cicatrización, cicatrización sin cicatrices de heridas de cirugía plástica de piel, cirugía ocular, cirugía GI, cirugía general, lesiones orales, diversas lesiones mecánicas, por calor y quemaduras, prevención y tratamiento de fotoenve ecimiento y envejecimiento de la piel y prevención de lesiones inducidas por radiación o formación de huesos, tratamiento de osteoporosis y diversas fracturas óseas que incluyen la cadera y los tobillos o actividad antinociceptiva, dolor visceral, dolor asociado con neuropatía diabética, artritis reumatoide, dolor crónico de rodillas y articulaciones, tendinitis, osteoartritis , dolores neuropáticos o actividad neuronal del sistema nervioso central en la enfermedad de Alzheimer, lesiones neuronales relacionadas con la edad o en el trasplante de órganos tales como trasplante renal, de córnea, cardíaco o de tejido adiposo.
La cantidad real del compuesto a administrarse en cualquier caso dado será determinado por un médico que tome en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad de la afección, la edad y el peso del paciente, el estado físico general del paciente, la causa de la afección y la vía de administración.
Al paciente se le administrará el compuesto oralmente en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, líquido, cápsula, polvo y similares, o se pueden desear o necesitar otras vías, particularmente si el paciente padece náuseas. Tales otras vías pueden incluir, sin excepción, modos de administración transdérmica, parenteral, subcutánea, intranasal, mediante un stent implantado, intratecal, intravitrea, tópica al ojo, en la parte de atrás del ojo, intramuscular, intravenosa e intratecales . Además, las formulaciones se pueden diseñar para retrasar la liberación del compuesto activo en un periodo de tiempo dado o para controlar de forma cuidadosa la cantidad de fármaco liberado en un momento dado durante el transcurso del tratamiento.
En otra modalidad de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable de este. La frase "farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para su destinatario.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar en la forma de un sólido, una solución, una emulsión, una dispersión, un parche, una micela, un liposoma y similares, donde la composición resultante contiene uno o más compuestos de la presente invención, como un ingrediente activo, mezclado con un excipiente o portador orgánico o no orgánico adecuado para aplicaciones entérales o parenterales . Los compuestos de la invención se pueden combinar, por ejemplo, con los portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales, para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los portadores que se pueden usar incluyen glucosa, lactosa, goma acacia, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de papa, urea, triglicérido de longitud de cadena media, dextranos y otros portadores adecuados para usarse en preparaciones de fabricación en forma sólida, semisólida o líquida. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invención se incluyen en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o- elíxires. Las composiciones deseadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y las composiciones pueden contener uno o más agentes que se seleccionan del grupo que consiste en un agente endulzante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas . Los comprimidos que contienen compuestos de la invención mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos también se pueden fabricar mediante métodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes de granulación y desintegrantes, tales como almidón de maiz, almidón de papa o ácido alginico; (3) agentes aglutinantes, tales como goma tragacanto, almidón de maiz, gelatina o acacia y (4) agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionan asi una acción sostenida durante un periodo de tiempo más prolongado. Por ejemplo, se puede usar un material de acción retardada, tal como monoestearato de glicerlio o diestearato de glicerilo.
En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura donde los compuestos de la invención se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. También pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blanda donde los compuestos de la invención se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina liquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con métodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Los aceites estériles y fijos se emplean convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. A estos efectos, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos (incluso ácido oleico) , aceites vegetales de origen natural como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de maní, aceite de algodón, etc., o vehículos grasos sintéticos como oleato de etilo o similares. Pueden incorporarse soluciones amortiguadoras, conservantes, antioxidantes y similares según se requiera.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando los compuestos de la invención con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos de polietilenglicoles , los cuales son sólidos a temperaturas comunes pero líquidos y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Debido a que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variedad en la gravedad de los síntomas y cada fármaco tiene sus características terapéuticas únicas, el modo exacto de administración y dosificación empleado para cada sujeto se deja a criterio del médico.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente son útiles como medicamentos en mamíferos, incluyendo humanos, para el tratamiento de enfermedades y/o el alivio de afecciones que responden al tratamiento con agonistas o antagonistas funcionales de los receptores de esfingosina-l-fosfato . Por lo tanto, en modalidades adicionales de la invención, se proporcionan métodos para tratar un trastorno asociado con la modulación de los receptores de esfingosina-l-fosfato . Tales métodos se pueden realizar, por ejemplo, mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención. Tal como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de la composición farmacéutica que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto que lo necesita, que es buscada por un investigador, veterinario, doctor u otro clínico. En algunas modalidades, el sujeto que lo necesita es un mamífero. En algunas modalidades, el mamífero es un humano .
La presente invención se refiere también a procesos para preparar los compuestos de Fórmula I. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se pueden preparar de forma análoga a los métodos convencionales como lo entiende el experto en la técnica de química orgánica sintética. Los esquemas sintéticos que se exponen a continuación ilustran cómo se pueden realizar los compuestos de acuerdo con la invención .
A una solución de bromofenona debidamente sustituida en etanol se le agrega hidróxido de sodio seguido de una solución de aldehido. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y luego se realiza una extracción con agua y acetato de etilo. Los eno-ona formados se reducen en presencia del ácido trifluoroacético y trietilsilano para proporcionar el arilbromuro saturado correspondiente. Este arilbromuro se hará reaccionar con el aldehido bromoquinolona o el bromo de naftilmetil éster deseado después del tratamiento con t-butil litio y trimetilborato . El compuesto de Fórmula I se obtiene a partir de la reacción entre el aldehido de quinolona o el naftilmetil éster y el derivado fosfórico .
Los expertos en la técnica serán capaces de modificar y/o adaptar de forma rutinaria el siguiente esquema para sintetizar cualesquiera compuestos de la invención comprendidos en la Fórmula I.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra que los Compuestos 9, 10, 11 y 14 disminuyeron el conteo de linfocitos después de 24 horas en un ensayo de linfopenia en ratones, mediante la medición in vivo de la reducción de linfocitos en sangre después de la dosificación .
La Figura 2 muestra que los Compuestos 15, 17, 18 y 20 disminuyeron el conteo de linfocitos después de 24 horas en un ensayo de linfopenia en ratones, mediante la medición in vivo de la reducción de linfocitos en sangre después de la dosificación .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se debe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son únicamente ejemplos y explicaciones y no restringen la invención reivindicada. Tal como se usa en la presente, el uso del singular incluye el plural a menos que se establezca específicamente lo contrario.
Será fácilmente aparente para los expertos en la técnica que algunos de los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros asimétricos, de forma tal que los compuestos puedan existir en forma tanto enantiomérica como diastereomérica . ? menos que se informe específicamente lo contrario, el alcance de la presente invención incluye todas las mezclas de enantiómeros, diastereómeros y racémicas. Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y tales sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente también están dentro del alcance de la invención.
La presente invención incluye todos los compuestos enriquecidos isotópicamente, farmacéuticamente aceptables. Cualquier compuesto de la invención puede contener uno o más átomos isotópicos enriquecidos o diferentes a la proporción natural tal como deuterio 2H (o D) en lugar de protio """H (o H) o el uso del material enriquecido con 13C en lugar de 12C y similares. Se pueden emplear sustituciones similares para N, 0 y S. El uso de isótopos puede ayudar en aspectos analíticos así como terapéuticos de la invención. Por ejemplo, el uso de deuterio puede aumentar la semivida in vivo al alterar el metabolismo (tasa) de los compuestos de la invención. Estos compuestos se pueden preparar de acuerdo con las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos isotópicamente enriquecidos.
Los siguientes ejemplos son a modo ilustrativo solamente y no se pretende, ni se deberían interpretar como que limitar la invención de forma alguna. Los expertos en la técnica comprenderán que las variaciones y modificaciones de los siguientes ejemplos se pueden realizar sin exceder el espíritu o alcance de la invención.
Como será evidente para los expertos en la técnica, se pueden obtener formas isoméricas individuales mediante la separación de mezclas de estos en forma convencional. Por ejemplo, en el caso de isómeros diastereoisoméricos , se puede emplear separación cromatográfica .
Los nombres de los compuestos se generaron con ACD versión 8; y los nombres de los intermedios y los reactivos usados en los ejemplos se generaron con software tal como Chem Bio Draw Ultra versión 12.0 o Auto Nom 2000 de MDL ISIS Draw 2.5 SP1.
En general, la caracterización de los compuestos se realiza de acuerdo con los siguientes métodos: Los espectros NMR se registran en Varían 300 y/o 600 MHz y se obtienen a temperatura ambiente. Los cambios químicos se dan en ppm con referencia al TMS interno o a la señal del solvente.
Todos los reactivos, solventes, catalizadores para los cuales no se describe la síntesis se compran de vendedores químicos tales como Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, aybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, AK Scientific, AMFineCom, Carbocore, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd; sin embargo, algunos intermedios conocidos se prepararon de acuerdo con procedimientos publicados.
Normalmente, los compuestos de la invención se purificaron mediante cromatografía en columna (columna automática) en un Teledyne-ISCO CombiFlash con una columna de sílice, a menos que se indique lo contrario.
En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas : DMF N, -dimetilformamida CDC13 cloroformo deuterado CD3OD metanol deuterado MPLC cromatografía liquida de presión media THF tetrahidrofurano MeOH metanol AcOH ácido acético TA temperatura ambiente NaOH hidróxido de sodio gS04 sulfato de magnesio TFA ácido trifluoroacético DIBAL hidruro de diisobutilaluminio N O N-metilmorfolina-N-óxido LiCl cloruro de litio HC1 Ácido clorhídrico Los expertos en la técnica serán capaces de modificar y/o adaptar de forma rutinaria los siguientes esquemas de reacción para sintetizar cualquier compuesto de la invención abarcado por la Fórmula I .
Algunos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de forma general en una etapa a partir de los materiales de partida de la bibliografía disponibles comercialmente.
Ejemplo 1 Intermedio 1 (2E)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilprop-2-en-1 -ona O F A una solución de 4-bromo-2-fluoroacetofenona (CAS 625446-22-2) (2.5 g, 11.5 mmol) en etanol (20 mL) se agregarona una solución de NaOH (576 mg en 4.4 mL agua) seguido por una solución de benzaldehído (1.22 g) en etanol (7 mL) con agitación. Luego de agitarse durante 16h a TA, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. La purificación por MPLC (etilacetato al 5 % en hexanos) dio 737 mg del Intermedio 1 como un sólido incoloro . 1H NMR (600 MHz, CDC13) d 7.75 (dd, J = 1.76, 15.85 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 8.07 ??,??), 7.61 - 7.63 (m, 2H) , 7.41 - 7.43 (m, 4H) , 7.34 - 7.38 (m, 2H) .
Se prepararon los Intermedios 2-4 a partir de bromoacetofenona y aldehido correspondientes, de una forma similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para el Intermedio 1. A continuación se tabulan los resultados en la Tabla 1.
TABLA 1 Ejemplo 2 Intermedio 5 1-(4-bromofenil)-2-ciclohexiletanol A una solución de 4-bromo benzaldehído (2.34 g, 12.64 mmol) en dietil éter (20 mL) a -25 °C se agregó bromuro de ciclohexilmetilmagnesio (25.3 mL, 12.64 mmol).
Luego de agitarse a 0 °C durante 1 h, se inactivo la mezcla de reacción con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con éter. Se lavaron las capas combinadas etéreas con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. La purificación por MPLC (etilacetato al 10 % en hexanos) dio (1.75 g, 49 %) del Intermedio 5 como un aceite incoloro. 1H NMR (600 MHz,CDCl3) d: 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.76 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H) , 1.77 - 1.81 (m, 1H), 1.63 - 1.74 (m, 6H) , 1.46 -1.51 (m, 1H) , 1.35 - 1.43 (m, 1H), 1.14 - 1.26 (m, 2H) , 0.95 (quindd, J = 12.4, 12.0, 2.9 Hz, 2H) .
Se prepararon los Intermedios 6-10 a partir de aldehido y bromuro de magnesio correspondientes, de una forma similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para el Intermedio 5. A continuación se tabulan los resultados en la Tabla 2.
TABLA 2 Ejemplo 3 Intermedio 11 1-[3-{4-bromofenil)propil]-2-met¡lbenceno A una solución de (2E) -1- (4-bromofenil) -3- (2-nnetilfenil) prop-2-en-l-ona (CAS 264229-42-7) (3.85 g, 12.8 mn\ol) en TFA (70 mL) a 0 °C se agregó trietilsilano (10.2 mL, 63.9 mmol) gota a gota. Luego de agitar a TA durante 16 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación por MPLC (hexanos) dio 2.7 g del Intermedio 11 como un aceite incoloro. 1H NMR (600 MHz , CDC13) d: 7.34 - 7.36 (m, 2H) , 7.06 - 7.11 (m, 4H), 7.00 - 7.02 (m, 2H) , 2.59 (q, J = 8.80 Hz, 4H) , 2.23 (s, 3H), 1.81 - 1.87 (m, 2H) .
Se prepararon los Intermedios 12-22 a partir de los enos-onas, TFA y trietilsilano correspondientes, de una forma similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para el Intermedio 11. Se tabulan los resultados en la Tabla 3.
TABLA 3 Ejemplo 4 Intermedio 23 5-[3-fluoro-4-(3-fenilpropil)fenil]quinollna-8-carbaldehído A una solución del Intermedio 12 (500 mg, 1.7 mraol) en THF (15 mL) a -78 °C se agregó lentamente t-butil litio (1.7 en pentano, 2.0 mL) gota a gota. Luego de agitarse a -78 °C durante 1 h, se agregó trimetil borato (0.39 mL, 3.46 mmol). Se entibió la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Luego de agitarse a TA durante 15 min, se inactivo la mezcla de reacción con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con HC1 (solución al 10 %), salmuera y se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 415 mg de ácido borónico como un sólido incoloro.
A una solución del ácido borónico resultante (4.07 mg, 1.5 mmol) y 5-bromoquinolina-8-carbaldehído (CAS 885267-41-4) (292 mg, 1.4 mmol) en tolueno (30 mL) se agregaron carbonato de potasio (436 mg, 3.15 mmol) y LiCl (67 mg) con agitación.
Después de burbujear con argón durante 10 min, se agregó tetraquis ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (36 mg) y se calentó a 95 °C durante 16 h. Luego de que se enfrió la mezcla de reacción a TA, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por MPLC (etilacetato al 15 % en hexanos) dio 320 mg del Intermedio 23 como un sólido incoloro.
XH N R (600 MHz, CDC13) d 11.49 (s, 1H) , 9.06 (dd, J = 1.61, 3.96 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 8.32 (dd, J = 1.76, 8.51 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.34 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 4.11, 8.51 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 3H) , 7.19 - 7.25 (m, 3H) , 7.17 (dd, J = 1.61, 7.78 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J= 1.47, 10.27 Hz, 1H) , 2.80 (t, J = 7.63 Hz, 2H) , 2.75 (t, J = 7.60 Hz, 2H) , 2.02 - 2.08 (m, 2H) .
Se prepararon los Intermedios 24-38 a partir del bromuro correspondiente, de una forma similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 para el Intermedio 23. Se tabulan los resultados en la Tabla 4.
Tabla 4 Ejemplo 5 Intermedio 39 [4-(4-hexilfenil)-1-naftil]metanol A una solución del Intermedio 35 (297 mg, 1.1 mol) en cloruro de metileno (10 mL) a -78 °C se agregó DIBAL (1M en cloruro de metileno, 2.8 mL, 2.8 mmol) . Luego de entibiarse a TA durante 3 h, se enfrió la mezcla de reacción a -10 °C y se inactivo con acetato de etilo, metanol y una solución al 10 % de HC1. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04 y se concentraron a presión reducida. La purificación por MPLC (etilacetato al 30 % en hexanos) dio 378 mg del Intermedio 39 como un aceite incoloro.
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.20 (dd, J = 0.59, 8.50 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J = 0.59, 8.50 Hz, 1H) , 7.56 (ddd, J = 1.50, 6.70, 8.21 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.50 Hz, 1H) , 7.45 (ddd, J = 1.47, 7.03, 8.79 Hz, 1H) , 7.37 - 7.41 (m, 3H) , 7.28 - 7.32 (m, 2H), 5.20 (s, 2H) , 2.70 (t, J = 7.60 Hz, 2H) , 1. 65 - 1.75 (m, 2H), 1.31 - 1.46 (m, 6H) , 0.92 (t, J = 6.70 Hz, 3H) .
Ejemplo 6 Intermedio 40 4-{4-hex¡lfenil)-1 -naftaldehído A una solución del Intermedio 39 (308 mg, 0.96 mmol), N O (283 mg, 2.4 mmol) y tamices moleculares 4 Á (0.4 g) en diclorometano (10 mL) y acetonitrilo (1.2 mL) se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP, 10 mg) . Luego de agitarse a TA durante 2 h, se filtró la mezcla de reacción a través de una columna corta de gel de sílice, eluyó con acetato de etilo y se concentró a presión reducida. La purificación por MPLC (etilacetato al 2 % en hexanos) dio 242 mg del Intermedio 40 como un aceite incoloro. 1H NMR (300 Hz, CDC13) d 10.42 (s, 1H) , 9.36 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.33 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.50 Hz, 1H) , 7.70 (ddd, J = 1.17, 7.03, 8.50 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 1.47, 7.30, 8.20 Hz, 1H) , 7.31 - 7.42 (m, 4H) , 2.72 (t, J = 7.91 Hz, 2H) , 1.65 - 1.76 (m, 2H) , 1.31 -1.46 (m, 6H) , 0.92 (t, J = 6.70 Hz, 3H) .
Ejemplo 7 Intermedio 41 1-[5-(4-hexllfenll)qulnolln-8-ll]etanona A una solución del Intermedio 36 (166 mg, 0.52 mmol) en THF (3 mL) a -78 °C se agregó metil litio (1.6 M en éter, 0.36 mL, 0.57 mmol) gota a gota. Luego de agitarse a -78 °C durante 20 min, se agregó una solución de cloruro de N-t-butilbencenosulfinimidoil (169 mg, 0.78 mmol) en THF (1.2 mL) gota a gota. Luego de agitarse la mezcla de reacción durante otros 20 min a -78 °C, luego a TA durante 20 min, se inactivo la mezcla de la solución con HC1 2M (3mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Luego las capas acuosas combinadas fueron bien extraídas con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. La purificación por MPLC (etilacetato al 20 % en hexanos) dio 25 mg del Intermedio 41 como un aceite marrón. 1H NMR (600 MHz, CDC13) d 8.97 (dd, J = 1.76, 4.11 Hz, 1H) , 8.30 (dd, J = 1.76, 8.51 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 7.34 Hz, 1H) , 7.32 - 7.40 (m, 5H) , 2.98 (s, 3H), 2.71 (t, J = 8.20 Hz, 2H) , 1.67 - 1.73 (m, 2H) , 1.33 - 1.43 (m, 6H) , 0.91 (t, J= 7.00 Hz, 3H) .
Ejemplo 8 Compuesto 1 ácido [3-({[5-(4-hexllfenil)qulnolin-8-¡l]metil}amino)butll]fosfónlco A una solución del Intermedio 41 (68 mg, 0.21 mmol) y ácido (3-aminopropil) fosfónico (29 mg, 0.21 mmol) en metanol (3 mL) se agregó hidróxido de tetrabutilamonio (1M en MeOH, 0.21 mL, 0.21 mmol) . Se calentó la mezcla de reacción a 50 °C durante 2h con agitación, luego se agregó cianoborohidruro de sodio (13 mg, 0.21 mmol) . Se calentó la mezcla de reacción a 50 °C con agitación durante 3 h. Luego de enfriarse hasta TA, se concentró la mezcla y se purificó por MPLC (acetato de etilo al 0-100 % en hexanos) para proporcionar 26 mg del Compuesto 1 como un sólido amarillo.
XH NMR (600 MHz, CD3OD) d 8.96 (dd, J = 1.76, 4.11 Hz, 1H) , 8.36 (dd, J = 1.76, 8.51 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 7.34 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 7.34 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 4.10, 8.22 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 0.88 Hz, 4H) , 5.03 (q, J = 6.75 Hz, 1H) , 2.90 (s, 1H), 2.79 -2.84 (m, 1H) , 2.72 (t, J = 7.90 Hz, 2H) , 1.88 - 1.95 (m, 2H) , 1.85 (d, J = 7.04 Hz, 3H) , 1.61 - 1.73 (m, 4H), 1.34 - 1.45 (m, 6H) , 0.92 (t, J = 7.00 Hz, 3H) .
Se prepararon los Compuestos 2 a 20 a partir del aldehido o metiléster correspondiente de una forma similar al procedimiento que se describe en el Ejemplo 8 para el Compuesto 1 y en general el procedimiento descrito anteriormente. A continuación se tabulan los resultados en la Tabla 5.
Ejemplo 9 Datos biológicos Se sintetizaron y analizaron los compuestos para determinar la actividad de S1P1 utilizando el ensayo de unión GTP y35S . Los compuestos se pueden analizar por su capacidad para activar o bloquear la activación del receptor S1P1 humano en células que expresan de forma estable el receptor S1P1.
Se midió la unión de GTP y35S en un medio que contiene (mM) HEPES 25, pH 7.4, MgCl2 10, NaCl 100, dititotreitol 0.5, digitonina 0.003 %, 0.2 nM GTP y35S y 5 ug de proteina de membrana en un volumen de 150 ul. Los compuestos de prueba se incluyeron en el intervalo de concentración de 0.08 a 5.000 nM a menos que se indique de otro modo. Las membranas se incubaron con 100 µ? de 5' -adenililimidodifosfato durante 30 min, y posteriormente con 10 µ? de GDP durante 10 min sobre hielo. Se mezclaron las soluciones de fármaco y la membrana y luego se iniciaron las reacciones agregando y35S GTP y continuaron durante 30 min a 25 °C. Las mezclas de reacción se filtraron sobre filtros Whatman GF/B al vacio y se lavaron tres veces con 3 mL de amortiguador helado (HEPES 25, pH 7.4, MgCl2 10 y NaCl 100) . Se secaron y mezclaron los filtros con centelleo y se contaron para la actividad de 35S usando un contador ß. La unión de GTP y35S inducida por agonistas se obtuvo restando eso en ausencia de agonista. Los datos de unión se analizaron usando un método de regresión no lineal. En el caso del ensayo de antagonistas, la mezcla de reacción contenia 10 nM de SlPl en presencia del antagonista de prueba a concentraciones que varían entre 0.08 y 5000 nM.
La Tabla 6 muestra la potencia de la actividad: Receptor de SlPl de GTP y35S: nM, (EC50) - Tabla 6 Ejemplo 10 Ensayo de linfopenia en ratones Los fármacos de prueba se preparan en una solución que contiene 3 % (?/?) de 2-hidroxipropil ß-ciclodextrina (HPBCD) y 1 % de DMSO a una concentración final de 1 mg/ml, y se inyecta subcutáneamente a ratones C57BL6 hembra (CHARLES RIVERS) que pesan 20-25 g a una dosis de 10 mg/Kg. Las muestras de sangre se obtienen mediante la punción de la piel submandibular con una lanceta solidago de animal a las 5, 24, 48, 72 y 96 h luego de la aplicación del fármaco. La sangre se recoge en Microvettes (SARSTEDT) que contienen sal de tripotasio EDTA. Se cuentan los linfocitos en muestras de sangre usando un HEMAVET Multispecies Hematology System, HEMAVET HV950FS (Drew Scientific Inc.). (Hale, J. et ál Bioorg. & Med. Chem. Lett . 14 (2004) 3351) .
Se utilizó un ensayo de linfopenia en ratones, tal como se describió anteriormente, para medir in vivo la reducción de linfocitos en sangre luego de las dosis de los Compuestos 9, 10, 11 y 14, (Figura 1) y los Compuestos 15, 17, 18 y 20, (Figura 2) . Estos agonistas de S1P (o moduladores) son útiles para las enfermedades relacionadas con S1P y se ejemplifican mediante la respuesta in vivo de linfopenia. En general, los fármacos de prueba se preparan en una solución que contiene 3 % (p/v) de 2-hidroxipropil ß-ciclodextrina (HPBCD) y 1 % de DMSO a una concentración final de 1 mg/ml, y se inyecta subcutáneamente a ratones C57BL6 hembra (CHARLES RIVERS) que pesan 20-25 g a una dosis de 10 mg/Kg o 2 mg/Kg. Las muestras de sangre se obtienen mediante la punción de la piel submandibular con. una lanceta solidago de animal a las 24, 48, 72 y 96 h luego de la aplicación del fármaco. La sangre se recoge en Microvettes (SARSTEDT) que contienen sal de tripotasio EDTA. Se cuentan los linfocitos en las muestras de sangre usando un HEMAVET Multispecies Hematology System, HEMAVET HV950FS (Drew Scientific Inc.). En las Figuras 1 y 2 se ilustran los resultados que muestran un conteo de linfocitos reducido luego de 24 horas (<1 número de linfocitos, 103/uL sangre) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto que tiene la Fórmula I, sus enantiómeros , diastereómeros individuales, isómeros individuales, tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos Fórmula I caracterizados porque o doble -CH=CH-5- A es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-s sustituido o no sustituido, o hidrógeno; R¿ es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, C(0)RB o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)0H u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es O, S, NH o CHR12; L2 es O, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es O, 1, 2 ó 3; c es O, 1, 2, 3 ó 4; d es 1, 2, 3 ó 4; - -R1: representa N=CH-
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: ^ ^ representa un doble enlace ^ ^ ¡ A es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5_8 sustituido o no sustituido, o hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR' R5 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-.3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; L1 es O, S, NH o CHR12; L2 es O, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; a es 1; b es 0, 1, 2 ó 3; c es O, 1, 2, 3 ó ; d es 1, 2, 3 ó 4 ;
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: ;-CH=CH-: representa un doble enlace A es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-8 sustituido o no sustituido, o hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, PO3H2, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)0H u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido; L1 es O, S, NH o CHR12; L2 es O, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C 1-3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es O, 1, 2 Ó 3; c es 0, 1 , 2 , 3 ó 4 ; d es l, 2, 3 ó 4 ; y ^ ^ representa ^ ^
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque: r ¾ representa un enlace doble ^ < A es arilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, PO3H2, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0) eOH, -P(0) (H)0H u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es O, S, NH o CHR12; L2 es O, S, NH o CHR13; . R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es 0, 1, 2 ó 3; c es O, 1, 2, 3 ó ; d es 1, 2, 3 ó 4; ^ ^ representa ^ ^
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: ^ ^ representa un doble enlace ^ ^ <' A es hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-a, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R8 o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(O) (H)OH u ORn; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-0Ci_3 , alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es K, OR11 o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es O, S, NH o CHR12; L2 es 0, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C13 sustituido o no sustituido; a es 1; b es O, 1, 2 ó 3 ; c es O, 1, 2, 3 6 4; d es 1, 2, 3 ó 4; ^ ' ^ representa ^ ^ -
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, PO3H2, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R10 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es O, S, NH o CHR12; L2 es O, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es 0, 1, 2 ó 3; c es 0, 1, 2, 3 ó 4; d es 1, 2, 3 ó 4; ""• -R1^^- — - -CH=CH-^- ** representa
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de: ácido [3- ({ [5- (4- hexilfenil ) quinolin-8-il] metil } amino) propil ] fosfónico; ácido [3- ( { [4- ( 4 -hexilfenil ) -1-naftil] metil } amino) propil] fosfónico; dihidrógeno fosfato 2- ( { [5- (4-hexilfenil) quinolin-8-il]metil }amino) etilo; ácido 3- ({ [5- (4-hexilfenil) quinolin-8-il]metil }amino) propanoico; ácido { 3- [ ( { 5- [4- (3-fenilpropil) fenil] quinolin-8-il } metil) amino] propil} fosfónico; ácido ( 3- { [ ( 5- { 4 - [ 3- ( 2-metilfenil ) propil] fenil }quinolin-8-il) metil ] amino }propil ) fosfónico; ácido [3- ({ [5- (4-hexilfenil) quinolin-8-il] metil }amino) butil] fosfónico; ácido { 3- [ ( { 5- [3-fluoro-4- ( 3-fenilpropil ) fenil] quinolin-8-il }metil ) amino] propil } fosfónico; ácido [3-({ [5- (2-fluoro-4-heptilfenil) quinolin-8-il] metil } amino) ropil ] fosfónico; ácido [3- ( { [5- (3-fluoro-4-heptilfenil) quinolin-8-il ] metil } amino) propil] fosfónico; ácido { 3- [ ( { 5- [4 - (3-etilheptil) fenil] quinolin-8-il }metil) amino] propil} fosfónico; ácido [3- ( { [ 5- (4-octilfenil) quinolin-8-il] metil } amino) propil ] fosfónico; ácido [3- ( { [5- (3-fluoro-4-hexilfenil ) quinolin-8-il] metil } amino) propil ] fosfónico; ácido { 3- [ ( { 5- [4 - (2-ciclohexiletil) fenil ] quinolin-8-il }metil ) amino] propil } fosfónico; 2- ( { [ 5- ( 4 -hexilfenil ) quinolin-8-il] metil } amino) etanol ; ácido ( 3- { [ ( 5- { 3-fluoro-4- [ 3- (2-metilfenil) propil] fenil } quinolin-8-il ) metil] amino} propil ) fosfónico; ácido (3-{ [ ( 5- { 3-fluoro-4- [3- (3-metilfenil) propil] fenil } quinolin-8-il ) metil] amino} propil) fosfónico; ácido ( 3- { [ ( 5- { 3-fluoro-4 - [ 3- ( - metilfenil) propil] fenil } quinolin-8-il ) metil] amino} propil) fosfónico; ácido { 3- [({ 5- [4- (3-etilheptil) -3-fluorofenil] quinolin-8-il }metil) amino] propil } fosfónico; ácido { 3- [ ( { 5- [4 - (2-ciclohexiletil) -3-fluorofenil ] quinolin-8-il } metil) amino] propil } fosfónico; 2- [ ( { 5- [4- (3-etilheptil) -3-fluorofenil]quinolin-8-il}metil) amino] etanol ; dihidrógeno fosfato 2- [ ( { 5- [4- (3-etilheptil) -3-fluorofenil] quinolin-8-il }metil) amino] etilo.
8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un adyuvante, diluyentes o portador farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto se selecciona de: ácido [3-({ [5- (4-hexilfenil) quinolin-8-il] metil } amino) propil ] fosfónico; ácido [3— ({ [4— (4— hexilfenil) -1-naftil] metil } amino) propil] fosfónico; dihidrógeno fosfato 2- ({[ 5- (4-hexilfenil) quinolin-8-il] metil } amino) etilo; ácido 3- ( { [5- (4-hexilfenil) quinolin-8-il]metil}amino)propanoico; ácido { 3- [ ( { 5- [4- ( 3-fenilpropil ) fenil] quinolin-8-il Jmetil ) amino] propil} fosfónico; ácido (3-{ [ (5- {4- [3- ( 2 -metilfenil) propil] fenil } quinolin-8-il ) metil] amino} propil ) fosfónico ; ácido [3- ({[5- (4- hexilfenil ) quinolin-8-il] metil} amino) util ] fosfónico; ácido { 3- [ ( { 5- [3-fluoro-4- ( 3-fenilpropil) fenil] quinolin-8-il }metil ) amino] propil } fosfónico; ácido [ 3- ( { [ 5- ( 2-fluoro-4 -heptilfenil) quinolin-8-il ] metil } amino) propil] fosfónico; ácido [ 3- ( { [ 5- ( 3-fluoro-4-heptilfenil ) quinolin-8-il] metil } amino) propil] fosfónico; ácido { 3- [ ( { 5- [ 4- ( 3-etilheptil ) fenil]quinolin-8-il}metil) amino] propil } fosfónico ; ácido [3- ( { [5- (4-octilfenil) quinolin-8-il] metil lamino) propil] fosfónico; ácido [ 3- ( { [ 5- ( 3-fluoro-4-hexilfenil ) quinolin-8-il] metil} amino) propil ] fosfónico; ácido { 3- [ ( { 5- [ 4- (2-ciclohexiletil ) fenil ] quinolin-8-il }metil ) amino] propil } fosfónico; 2- ( ( [5- (4-hexilfenil) quinolin-8-il] metil} amino) etanol; ácido ( 3- { [ ( 5- { 3-fluoro-4- [ 3- ( 2-metilfenil) propil] fenil } quinolin-8-il) metil] amino} propil ) fosfónico; ácido ( 3- { [ ( 5- { 3-fluoro-4- [ 3- ( 3-metilfenil ) propil ] fenil } quinolin-8-il ) metil ] amino} propil) fosfónico; ácido (3-{ [ (5-{ 3-fluoro-4- [3- (4-metilfenil) propil] fenil } quinolin-8-il) metil ] amino} propil) fosfónico; ácido { 3- [ ( { 5- [4- ( 3-etilheptil ) -3-fluorofenil] quinolin-8-il } metil) amino] propil } fosfónico; ácido { 3- [ ( { 5- [ 4 - (2-ciclohexiletil ) -3-fluorofenil ] quinolin-8-il } metil) amino] propil } fosfónico; 2- [ ( { 5- [4- ( 3-etilheptil ) -3-fluorofenil] quinolin-8-il }metil) amino] etanol; dihidrógeno fosfato 2- [ ( { 5- [4 - ( 3-etilheptil ) -3-fluorofenil ] quinolin-8-il }metil ) amino] etilo.
10. Uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I d o d A es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C5-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5_8 sustituido o no sustituido, o hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-OCi-3, alquilo Ci_3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, C(0)R o hidroxilo; R4 es OPO3H2, ácido carboxilico, P03H2, alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido, -S(0)2H, -P(0)MeOH, -P(0) (H)OH u OR11; R5 es H, halógeno, alquilo-OCi_3, alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R6 es H, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R7 es H, halógeno, alquilo-OCi-3 , alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, CN, C(0)R8, NR9R10 o hidroxilo; R8 es H, OR11 o alquilo C1- 3 sustituido o no sustituido; R9 es H o alquilo C1-3 sustituido, o no sustituido; R10 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R11 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; L1 es O, S, NH o CHR12; L2 es O, S, NH o CHR13; R12 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; R13 es H o alquilo C1-3 sustituido o no sustituido; a es 1 ; b es 0, 1, 2 o 3; c es 0, 1, 2, 3 o 4; d es l, 2, 3 o 4 ; --N:=CH-?- ¾ ¾ ; o -|-CH=CH-§- ? ¾ ; o —>_??2—CH2"¾— ¾ S ; o ; o para elaborar un medicamento para tratar un trastorno asociado con la modulación del receptor de esfingosina-1-fosfato, en un mamífero que lo necesita
11. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica se administra a un mamífero para tratar una enfermedad ocular, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, edema macular, atrofia geográfica, neuropatía óptica glaucomatosa , corioretinopatía, retinopatía hipertensiva, síndrome isquémico ocular, prevención de fibrosis inducida por inflamación en la parte de atrás del ojo, diversas enfermedades inflamatorias oculares que incluyen uveitis, escleritis, queratitis y vasculitis de la retina; o enfermedades relacionadas con la barrera vascular sistémica, varias enfermedades inflamatorias, incluyendo lesión pulmonar aguda, su prevención, sepsis, metástasis tumoral, ateroesclerosis , edemas pulmonares y lesión pulmonar inducida por ventilación; o enfermedades autoinmunitarias e inmunosupresión, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, colitis ulcerativa, uveitis autoinmune, isquemia renal/lesión de perfusión, hipersensibilidad de contacto, dermatitis atópica y trasplante de órganos; o alergias y otras enfermedades inflamatorias, urticaria, asma bronquial y otras inflamaciones de las vías respiratorias que incluyen enfisema pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; o protección cardiaca, lesión por isquemia reperfusión y ateroesclerosis; o cicatrización tal como, de modo no taxativo, cicatrización sin cicatrices de heridas de cirugía plástica de piel, cirugía ocular, cirugía GI, cirugía general, lesiones orales, diversas lesiones mecánicas por calor y quemaduras, prevención y tratamiento de fotoenvej ecimiento y envejecimiento de la piel y prevención de lesiones inducidas por radiación o formación de huesos, tratamiento de osteoporosis y diversas fracturas óseas que incluyen la cadera y los tobillos o actividad antinociceptiva, dolor visceral, dolor asociado con neuropatía diabética, artritis reumatoide, dolor crónico de rodillas y articulaciones, tendinitis, osteoartritis, dolores neuropáticos o actividad neuronal del sistema nervioso central en la enfermedad de Alzheimer, lesiones neuronales relacionadas con la edad o en el trasplante de órganos tales como trasplante renal, de córnea, cardíaco o de tejido adiposo.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el mamífero es un ser humano.
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