KR20240004371A - 치환 트리아진 화합물 - Google Patents

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유미 야마시타
히로키 도야
다쿠야 와시오
후미에 다카하시
겐고 사바
히로시 도미야마
요시노리 이와이
아키히코 나카무라
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는, 의약 조성물, 특히 염증성 질환 및/또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명자들은, NLRP3 인플라마솜 활성화 억제 작용을 갖는 화합물의 탐색을 예의 검토하여, 치환 트리아진 화합물이 NLRP3 인플라마솜 활성화 억제 작용을 갖는 것을 알아내어 본 발명을 완성했다. 본 발명의 치환 트리아진 화합물은, 염증성 질환 및/또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 기대된다.

Description

치환 트리아진 화합물
본 발명은, NLRP3 인플라마솜 활성화 억제 작용을 갖고, 의약 조성물, 예를 들어 염증성 질환 또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다고 기대되는 치환 트리아진 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
인플라마솜은 내인성·외인성의 알람 분자에 의해 야기되는 세포 내의 단백질의 집합체이고, 카스파아제 1의 활성화를 통해 염증성 사이토카인 IL-1β, IL-18의 절단에 의한 활성화나 세포사의 유도에 의한 염증 반응의 증폭을 담당하는 기구이다. 알람 분자의 인식 분자로서, NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2 등 복수의 타입이 알려져 있고, NLRP3은 세포 외의 ATP 분자나 병원체의 독소, 요산이나 콜레스테롤의 결정, 단백질의 이상 응집체 등에 의한 세포 스트레스를 인식하여 활성화한다.
NLRP3의 기능 획득 변이에 기인하는 질환으로서, 크리오피린 관련 주기 열 증후군(Cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS)이 알려져 있다(Nature Genetics, 제29권, 제3호, 제301-305 페이지, 2001년). 또한, 통풍(Arthritis Research and Therapy, 제12권, 제2호, 기사 번호 206, 2010년), 비알콜성 지방성 간염(Journal of Molecular Medicine, 제92권, 제10호, 제1069-1082 페이지, 2014년), 염증성 장질환(Gut, 제 59권, 제9호, 제1192-1100 페이지, 2010년), 알츠하이머병(Nature, 제493권, 제7434호, 제674-678 페이지, 2013년), 파킨슨 병(PLoS ONE, 제8권, 제1호, 기사 번호 e55375, 2013년), 근위축성 측색 경화증(Inflammation, 제41권, 제1호, 제93-103 페이지, 2018년) 및 다계통 위축증(Journal of Neuropathology and Exprimental Neurology, 제77권, 제11호, 제1055-1065 페이지, 2018년) 등, 여러 갈래에 걸치는 질환으로 NLRP3 인플라마솜이 활성화되어 있거나, 또는 발현이 증가되어 있는 것이 보고되어 있다.
또한, α-시뉴클레인 섬유에 의해 NLRP3이 활성화되어 마이크로글리아로부터의 IL-1β 산생이 촉진되는 것 및α-시뉴클레인 섬유에 의해 유발되는 α-시누클레인병증의 마우스 모델에 있어서 NLRP3 저해제의 투여에 의해 기능 개선이 보이는 것이 알려져 있다(Science Translational Medicine, 제10권, 기사 번호 eaah4066, 2018년).
특허문헌 1에는, 하기 식으로 나타나는 화합물이 NLRP3 인플라마솜 활성화 억제 작용을 갖는 것이 기재되어 있다(식 중의 기호는 당해 공보를 참조).
특허문헌 2에는, 하기 식으로 나타나는 화합물이 NLRP3 인플라마솜 활성화 억제 작용을 갖는 것이 기재되어 있다(식 중의 기호는 당해 공보를 참조).
특허문헌 3에는, 하기 식으로 나타나는 화합물이 NLRP3 인플라마솜 활성화 억제 작용을 갖는 것이 기재되어 있다(식 중의 기호는 당해 공보를 참조).
특허문헌 4에는, 하기 식으로 나타나는 화합물이 NLRP3 인플라마솜 활성화 억제 작용을 갖는 것이 기재되어 있다(식 중의 기호는 당해 공보를 참조).
본원의 우선일 후에 공개된 특허문헌 5에는, 하기 식으로 나타나는 화합물이 NLRP3 인플라마솜 활성화 억제 작용을 갖는 것이 기재되어 있다(식 중의 기호는 당해 공보를 참조).
또한, 특허문헌 6에는, 하기 식으로 나타나는 화합물이 헌팅턴병의 치료에 유용한 것이 기재되어 있다(B는 헤테로환을 나타낸다. 그밖의 식 중의 기호는 당해 공보를 참조).
특허문헌 7에는, 하기 식으로 나타나는 화합물이 메신저 RNA의 스플라이싱 조절 기능을 갖는 것이 기재되어 있다(식 중의 기호는 당해 공보를 참조).
특허문헌 8에는, 하기 식으로 나타나는 화합물이 근수축의 조절 기능을 갖는 것이 기재되어 있다(식 중의 기호는 당해 공보를 참조).
국제 공개 제2020/234715호 국제 공개 제2019/008025호 국제 공개 제2017/184604호 국제 공개 제2018/015445호 국제 공개 제2021/193897호 국제 공개 제2019/191229호 국제 공개 제2020/163248호 국제 공개 제2011/133920호
의약 조성물, 특히 NLRP3 인플라마솜 활성화 억제 작용을 갖고, 염증성 질환 또는 신경 변성 질환 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다고 기대되는 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, NLRP3 인플라마솜 활성화 억제 작용을 갖는 화합물에 대하여 예의 검토한 결과, 치환 트리아진 화합물이 NLRP3 인플라마솜 활성화 억제 작용을 갖고, 염증성 질환 및 신경 변성 질환 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다고 기대되는 것을 알아내어 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 그리고, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 1 이상의 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[식 중,
R1은 동일 또는 서로 다르고, C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 할로겐, -O-C1-6 알킬, -O-할로게노 C1-6 알킬, 또는 시아노이고,
R2는 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 할로게노 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, 또는 아릴이고,
R3은 H, 또는 C1-6 알킬이고,
R4는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R5로 치환되어 있는 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R6으로 치환되어 있어도 되는 아릴), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R7로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R8로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴), 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R11로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 또는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 헤테로시클릴이고,
R5는 -OR13, -NR14R15, 할로겐, 또는 시아노이고,
R6은 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노이고,
R7은 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노이고,
R8은 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노이고,
R9는 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 시아노, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, 또는 -S(O)2-C1-6 알킬이고,
R10은 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, -C(O)-OH, 또는 시아노이고,
R11은 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노이고,
R12는 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, -C1-6 알킬렌-시아노, -C1-6 알킬렌-C(O)-OH, 할로겐, 시아노, 옥소, -C(O)-NH2, -C(O)-C1-6 알킬, 또는 -S(O)2-C1-6 알킬이고,
R13은 H, 또는 C1-6 알킬이고,
R14 및 R15는, 동일 또는 서로 다르고, H, C1-6 알킬, 또는 -C(O)-C1-6 알킬이고,
n은 1 내지 4의 정수이고, 치환기인 R1의 수를 나타낸다]
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어느 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 1 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물, 특히, 염증성 질환 또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 당해 의약 조성물은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 염증성 질환 또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은, NLRP3 인플라마솜 활성화 억제제인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, NLRP3 인플라마솜 활성화 억제제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 NLRP3 인플라마솜 활성화 억제제, NLRP3 인플라마솜 활성화 억제제인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 1 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물, 염증성 질환 및/또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료용의 약제 또는 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 염증성 질환 및/또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 염증성 질환 및/또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 및/또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 「대상」이란, 그 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그밖의 동물이고, 어느 양태로서는, 그 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, NLRP3 인플라마솜 활성화 억제 작용을 갖고, 염증성 질환 및/또는 신경 변성 질환 등의 예방 및/또는 치료약으로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서 중에서는, 하기의 용어는 특별한 기재가 없는 한, 하기에 나타나는 의미를 갖는다. 하기의 정의는, 정의된 용어를 명확하게 하기 위한 것이고, 한정하는 것은 아니다. 여기서 사용되는 용어가 구체적으로 정의되어 있지 않은 경우, 당해 용어는, 당업자에게 일반적으로 받아들여지고 있는 의미로 사용되고 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-6 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이하 C1-6으로 줄임)의 포화 탄화수소기이고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 1-에틸-2-메틸프로필 등이다. 어느 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 2,2-디메틸프로필이고, 어느 양태로서는 직쇄 또는 분지상의 C1-4 알킬이고, 어느 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 또한 어느 양태로서는 n-프로필 또는 이소부틸이다. 또 다른 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고, 어느 양태로서는 메틸 또는 이소프로필이고, 어느 양태로서는 이소프로필이고, 또한 어느 양태로서는 메틸이다.
「C1-6 알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 C1-6의 2가의 포화 탄화수소기, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 2-메틸에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌 또는 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌이다. 어느 양태로서는, C1-4 알킬렌이고, 또한 어느 양태로서는, 메틸렌 또는 에틸렌이고, 또한 어느 양태로서는 에틸렌이고, 또 다른 양태로서는 메틸렌이다.
「C3-8 시클로알킬」이란, C3-8의 포화 탄화수소환기이고, 가교를 갖고 있어도 되고, 스피로환을 형성하고 있어도 된다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[3.1.0]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[3.3.0]옥틸, 스피로[2.2]펜틸, 스피로[3.3]헵틸, 또는 스피로[2.5]옥틸이다. 어느 양태로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸 또는 스피로[3.3]헵틸이고, 어느 양태로서는, C3-6의 포화 탄화수소환기이고, 어느 양태로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또한 어느 양태로서는 시클로프로필이고, 다른 양태로서는 시클로부틸 또는 시클로헥실이고, 다른 양태로서는 시클로부틸이고, 또 다른 양태로서는 시클로펜틸이고, 또 다른 양태로서는 시클로헥실이다.
「4 내지 8원의 포화 헤테로시클릴」이란, 1 이상의 헤테로 원자, 특히 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 환 구성 원자로서 포함하는 4 내지 8원의 포화 탄화수소환기이고, 가교를 갖고 있어도 되고, 스피로환을 형성하고 있어도 된다. 예를 들어, 옥세타닐, 아제티디닐, 티에타닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥세파닐, 아제파닐, 티에파닐, 옥소카닐, 아조카닐, 티오카닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디티올라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 디티아닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사티아라닐, 디옥세파닐, 디아제파닐, 디티에파닐, 옥사아제파닐, 티에아제파닐, 옥사티에파닐, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥실, 2-옥사스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵틸, 또는 6-아자스피로[2.5]옥틸이다. 어느 양태로서는, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥실, 또는 6-아자스피로[2.5]옥틸이고, 어느 양태로서는, 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴이고, 어느 양태로서는, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 또는 3-옥사비시클로[3.1.0]헥실이고, 또한 어느 양태로서는, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐이고, 또한 어느 양태로서는, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이다. 다른 양태로서는 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고, 다른 양태로서는 테트라히드로피라닐 또는 피페리디닐이고, 또 다른 양태로서는 모르폴리닐이고, 또 다른 양태로서는 옥세타닐, 또는 아제티디닐이다.
「아릴」이란, C6-14의 단환 내지 3환식 방향족 탄화수소환기이고, C5-8 시클로알켄과 그 이중 결합 부위에서 축합한 환기를 포함한다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐, 플루오레닐 등이고, 어느 양태로서는 페닐이다.
「헤테로아릴」이란, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원의 방향환기이고, 예를 들어 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐을 들 수 있다. 어느 양태로서는 피라졸릴, 피리다지닐 또는 피리딜이고, 또한 어느 양태로서는 피라졸릴 또는 피리딜이고, 또한 어느 양태로서는 피라졸릴이다.
「할로겐」이란, F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 어느 양태로서는 F 또는 Cl이고, 또한 어느 양태로서는 F이고, 다른 양태로서는 Cl이다.
「할로게노 C1-6 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지상의 C1-6 알킬기이다. 어느 양태로서는, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 2-플루오로-2-메틸프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 플루오로메틸 또는 클로로메틸이고, 또한 어느 양태로서는 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고, 또한 어느 양태로서는 트리플루오로메틸이고, 다른 양태로서는 디플루오로메틸이다.
본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 된다」란, 비치환, 또는 「1개 이상의 치환기로 치환되어 있다」는 것을 의미한다. 치환은, 당해 기에 있어서 통상 수소가 존재하는 위치라면, 어디라도 된다.
조합이 구체적으로 기재되어 있지 않아도, 1 또는 2 이상의 양태는, 다른 양태로 조합할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「염증성 질환」이란, 크리오피린 관련 주기 열 증후군(CAPS), 통풍 및 가성 통풍을 포함하는 자기 염증성 질환; 그리고 비알콜성 지방성 간염(NASH)을 포함하는 질환이지만 이것들에 한정되지는 않는다. 어느 양태로서는, 자기 염증성 질환이고, 다른 양태로서는 CAPS이다. 또한, 「크리오피린 관련 주기 열 증후군(CAPS)」이란, 가족성 한랭 담마진(FCAS), Muckle-Wells 증후군(MWS) 및 신생아 발병 다장기계 염증성 질환/만성 유아신경 피부 관절 증후군(NOMID/CINCA 증후군)의 질환군을 포함하는 질환이다.
본 명세서에 있어서, 「신경 변성 질환」이란, 파킨슨병, 다계통 위축증 및 루이소체형 인지증을 포함하는 α-시누클레인병증; 알츠하이머병; 근위축성 측색 경화증; 그리고 다발성 경화증을 포함하는 질환군이지만 이것에 한정되지는 않는다. 어느 양태로서는, 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 근위축성 측색 경화증이고, 또한 어느 양태로서는 다발성 경화증이다. 다른 양태로서는, α-시누클레인병증이고, 또 다른 양태로서는 파킨슨병이고, 또 다른 양태로서는 다계통 위축증이고, 또 다른 양태로서는 루이소체형 인지증이다.
본 발명에 있어서의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 있는 양태를 이하에 나타낸다.
(1-1) 식 (I)의 화합물 또는 그의 염(n은 치환기인 R1의 수를 나타냄).
(1-2) 식 (I)이 하기 식 (Ia)인 화합물 또는 그의 염(k는 치환기인 R1b의 수를 나타냄).
(2-1) n이 1 내지 4의 정수인 화합물 또는 그의 염.
(2-2) n이 1 내지 3의 정수인 화합물 또는 그의 염.
(2-3) n이 1 또는 2인 화합물 또는 그의 염.
(2-4) n이 1인 화합물 또는 그의 염.
(3-1) k가 0 또는 1인 화합물 또는 그의 염.
(3-2) k가 0인 화합물 또는 그의 염.
(4-1) R1이 동일 또는 서로 다르고, C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 할로겐, -O-C1-6 알킬, -O-할로게노 C1-6 알킬, 또는 시아노인 화합물 또는 그의 염.
(4-2) 식 (I)에 있어서 기재되는 R1이, 식 (Ia)에 있어서 기재되는 R1a 및 R1b인 화합물 또는 그의 염.
(5-1) R1a가 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 할로겐, -O-C1-6 알킬, -O-할로게노 C1-6 알킬, 또는 시아노인 화합물 또는 그의 염.
(5-2) R1a가 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 할로겐, -O-C1-6 알킬, 또는 -O-할로게노 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(5-3) R1a가 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 할로겐, -O-C1-6 알킬, 또는 -O-할로게노 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(5-4) R1a가 할로게노 C1-6 알킬, 할로겐, -O-C1-6 알킬, 또는 -O-할로게노 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(5-5) R1a가 할로게노 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(5-6) R1a가 할로겐인 화합물 또는 그의 염.
(5-7) R1a가 -O-C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(5-8) R1a가 -O-할로게노 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(5-9) R1a가 할로게노 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 또는 -O-할로게노 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(6-1) R1b가 동일 또는 서로 다르고, C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 염.
(6-2) R1b가 할로겐인 화합물 또는 그의 염.
(7-1) R2가 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 할로게노 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, 또는 아릴인 화합물 또는 그의 염.
(7-2) R2가 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 할로게노 C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, 또는 아릴인 화합물 또는 그의 염.
(7-3) R2가 C1-6 알킬, 또는 C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(7-4) R2가 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(7-5) R2가 C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(8-1) R3이 H, 또는 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(8-2) R3이 H인 화합물 또는 그의 염.
(9-1) R4가 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R5로 치환되어 있는 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R6으로 치환되어 있어도 되는 아릴), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R7로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R8로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴), 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R11로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 또는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-2) R4가 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R5로 치환되어 있는 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R6으로 치환되어 있어도 되는 아릴), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R7로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R8로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴), 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R11로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 또는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-3) R4가 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R5로 치환되어 있는 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R6으로 치환되어 있어도 되는 아릴), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R7로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬), -C1-6 알킬렌-헤테로아릴, -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴), 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-4) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R7로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴), 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-5) R4가 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-6) R4가 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R5로 치환되어 있는 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(9-7) R4가 1 내지 3개의 동일한 또는 서로 다른 R5로 치환되어 있는 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(9-8) R4가 1 내지 2개의 동일한 또는 서로 다른 R5로 치환되어 있는 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(9-9) R4가 1개의 R5로 치환되어 있는 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(9-10) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R6으로 치환되어 있어도 되는 아릴)인 화합물 또는 그의 염.
(9-11) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 3개의 동일한 또는 서로 다른 R6으로 치환되어 있어도 되는 아릴)인 화합물 또는 그의 염.
(9-12) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 2개의 동일한 또는 서로 다른 R6으로 치환되어 있어도 되는 아릴)인 화합물 또는 그의 염.
(9-13) R4가 -C1-6 알킬렌-(1개의 R6으로 치환되어 있어도 되는 아릴)인 화합물 또는 그의 염.
(9-14) R4가 -C1-6 알킬렌-아릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-15) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R7로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬)인 화합물 또는 그의 염.
(9-16) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 3개의 동일한 또는 서로 다른 R7로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬)인 화합물 또는 그의 염.
(9-17) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 2개의 동일한 또는 서로 다른 R7로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬)인 화합물 또는 그의 염.
(9-18) R4가 -C1-6 알킬렌-(1개의 R7로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬)인 화합물 또는 그의 염.
(9-19) R4가 -C1-6 알킬렌-C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(9-20) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R8로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴)인 화합물 또는 그의 염.
(9-21) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 3개의 동일한 또는 서로 다른 R8로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴)인 화합물 또는 그의 염.
(9-22) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 2개의 동일한 또는 서로 다른 R8로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴)인 화합물 또는 그의 염.
(9-23) R4가 -C1-6 알킬렌-(1개의 R8로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴)인 화합물 또는 그의 염.
(9-24) R4가 -C1-6 알킬렌-헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-25) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴)인 화합물 또는 그의 염.
(9-26) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 3개의 동일한 또는 서로 다른 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴)인 화합물 또는 그의 염.
(9-27) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 2개의 동일한 또는 서로 다른 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴)인 화합물 또는 그의 염.
(9-28) R4가 -C1-6 알킬렌-(1개의 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴)인 화합물 또는 그의 염.
(9-29) R4가 -C1-6 알킬렌-4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-30) R4가 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(9-31) R4가 1 내지 3개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(9-32) R4가 1 내지 2개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(9-33) R4가 1개의 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(9-34) R4가 C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(9-35) R4가 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R11로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-36) R4가 1 내지 3개의 동일한 또는 서로 다른 R11로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-37) R4가 1 내지 2개의 동일한 또는 서로 다른 R11로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-38) R4가 1개의 R11로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-39) R4가 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-40) R4가 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-41) R4가 1 내지 3개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-42) R4가 1 내지 2개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-43) R4가 1개의 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-44) R4가 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-45) R4가 -C1-6 알킬렌-4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴, 1 내지 2개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, 또는 1개의 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-46) R4가 1개의 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, 또는 1개의 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(9-47) R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴), 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 염.
(10-1) R5가 -OR13, -NR14R15, 할로겐, 또는 시아노인 화합물 또는 그의 염.
(10-2) R5가 -OR13, 또는 -NR14R15인 화합물 또는 그의 염.
(10-3) R5가 -OR13인 화합물 또는 그의 염.
(10-4) R5가 -NR14R15인 화합물 또는 그의 염.
(11-1) R6이 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노인 화합물 또는 그의 염.
(11-2) R6이 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, -OR13, -NR14R15, 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 염.
(11-3) R6이 -OR13인 화합물 또는 그의 염.
(12-1) R7이 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노인 화합물 또는 그의 염.
(12-2) R7이 -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, 또는 -C1-6 알킬렌-NR14R15인 화합물 또는 그의 염.
(12-3) R7이 -OR13, 또는 -NR14R15인 화합물 또는 그의 염.
(12-4) R7이 -OR13인 화합물 또는 그의 염.
(12-5) R7이 -NR14R15인 화합물 또는 그의 염.
(12-6) R7이 -C1-6 알킬렌-OR13, 또는 -C1-6 알킬렌-NR14R15인 화합물 또는 그의 염.
(12-7) R7이 -C1-6 알킬렌-OR13인 화합물 또는 그의 염.
(12-8) R7이 -C1-6 알킬렌-NR14R15인 화합물 또는 그의 염.
(13-1) R8이 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노인 화합물 또는 그의 염.
(13-2) R8이 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, -OR13, -NR14R15, 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 염.
(13-3) R8이 -OR13, -NR14R15, 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 염.
(14-1) R9가 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 시아노, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, 또는 -S(O)2-C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(14-2) R9가 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, -OR13, -NR14R15, 할로겐, 옥소, 또는 -C(O)-C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(14-3) R9가 -OR13, -NR14R15, 할로겐, 또는 -C(O)-C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(14-4) R9가 -OR13, 또는 -C(O)-C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(14-5) R9가 -C(O)-C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(15-1) R10이 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, -C(O)-OH, 또는 시아노인 화합물 또는 그의 염.
(15-2) R10이 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노인 화합물 또는 그의 염.
(15-3) R10이 C1-6 알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노인 화합물 또는 그의 염.
(15-4) R10이 C1-6 알킬, -OR13, -NR14R15, 할로겐, 또는 시아노인 화합물 또는 그의 염.
(15-5) R10이 C1-6 알킬, -OR13, 또는 -NR14R15인 화합물 또는 그의 염.
(15-6) R10이 C1-6 알킬, 또는 -OR13인 화합물 또는 그의 염.
(15-7) R10이 -OR13, 또는 -NR14R15인 화합물 또는 그의 염.
(15-8) R10이 -OR13인 화합물 또는 그의 염.
(15-9) R10이 -NR14R15인 화합물 또는 그의 염.
(16-1) R11이 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노인 화합물 또는 그의 염.
(16-2) R11이 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 염.
(16-3) R11이 C1-6 알킬, 또는 -C1-6 알킬렌-OR13인 화합물 또는 그의 염.
(16-4) R11이 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(16-5) R11이 -C1-6 알킬렌-OR13인 화합물 또는 그의 염.
(17-1) R12가 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, -C1-6 알킬렌-시아노, -C1-6 알킬렌-C(O)-OH, 할로겐, 시아노, 옥소, -C(O)-NH2, -C(O)-C1-6 알킬, 또는 -S(O)2-C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(17-2) R12가 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 시아노, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, 또는 -S(O)2-C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(17-3) R12가 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, 또는 -S(O)2-C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(17-4) R12가 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -C1-6 알킬렌-OR13, 옥소, 또는 -C(O)-C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(17-5) R12가 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, 또는 옥소인 화합물 또는 그의 염.
(17-6) R12가 C1-6 알킬, -OR13, 또는 옥소인 화합물 또는 그의 염.
(17-7) R12가 C1-6 알킬, 또는 -OR13인 화합물 또는 그의 염.
(17-8) R12가 -OR13인 화합물 또는 그의 염.
(17-9) R12가 옥소인 화합물 또는 그의 염.
(17-10) R12가 C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(17-11) R12가 -C(O)-C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(17-12) R12가 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 -OR13인 화합물 또는 그의 염.
(17-13) R12가 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(18-1) R13이 H, 또는 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(18-2) R13이 H인 화합물 또는 그의 염.
(18-3) R13이 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(19-1) R14 및 R15가 동일 또는 서로 다르고, H, C1-6 알킬, 또는 -C(O)-C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(19-2) R14 및 R15가 동일 또는 서로 다르고, H, 또는 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(19-3) R14 및 R15가 H인 화합물 또는 그의 염.
(19-4) R14가 -C(O)-C1-6 알킬이고, R15가 H인 화합물 또는 그의 염.
(20) 상기 (1-1) 내지 (19-4)에 기재된 기의 양태 중, 서로 모순되지 않는 2 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염. 예를 들어 이하의 조합을 들 수 있지만 이것에 한정되지는 않는다.
(20-1) 상기 (1-1), (2-1), (4-1), (7-1), (8-1), (9-2), (10-1), (11-1), (12-1), (13-1), (14-1), (15-2), (16-1), (17-2), (18-1) 및 (19-1)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-2) 상기 (1-2), (3-1), (5-1), (6-1), (7-2), (8-2), (9-3), (10-1), (11-3), (12-2), (14-5), (15-3), (17-2), (18-1) 및 (19-1)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-3) 상기 (1-2), (3-2), (5-2), (6-1), (7-3), (8-2), (9-4), (12-2), (14-5), (15-3), (17-2), (18-1) 및 (19-1)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-4) 상기 (1-2), (3-2), (5-8), (7-4), (8-2), (9-33), (15-8) 및 (18-2)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-5) 상기 (1-2), (3-2), (5-6), (7-4), (8-2), (9-43), (17-8) 및 (18-2)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-6) 상기 (1-2), (3-2), (5-5), (7-5), (8-2), (9-32), (15-6) 및 (18-2)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-7) 상기 (1-2), (3-2), (5-7), (7-4), (8-2), (9-33), (15-8) 및 (18-2)의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-8) 상기 (1-2), (3-2), (5-5), (7-4), (8-2), (9-43) 및 (17-10)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-9) 상기 (1-2), (3-2), (5-5), (7-4), (8-2), (9-33), (15-8) 및 (18-2)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-10) 상기 (1-2), (3-2), (5-5), (7-4), (8-2), (9-33), (15-9) 및 (19-3)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-11) 상기 (1-2), (3-2), (5-5), (7-4), (8-2) 및 (9-29)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-12) 상기 (1-2), (3-2), (5-5), (7-4), (8-2), (9-43) 및 (17-8)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-13) 상기 (1-2), (3-2), (5-8), (7-4), (8-2), (9-43) 및 (17-8)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-14) 상기 (1-2), (3-2), (5-4), (7-3), (8-2), (9-45), (15-5), (17-12), (18-2) 및 (19-3)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-15) 상기 (1-2), (3-2), (5-9), (7-4), (8-2), (9-46), (15-7), (17-13), (18-2) 및 (19-3)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(20-16) 식 (I)이 식 (Ia)이고,
R1a가 트리플루오로메틸, Cl, -O-메틸, -O-디플루오로메틸, 또는 -O-트리플루오로메틸이고,
R2가 메틸, 또는 시클로프로필이고,
R3이 H이고,
R4가 -메틸렌-모르폴리닐, 1 내지 2개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 시클로부틸, 1 내지 2개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 시클로헥실, 1개의 R12로 치환되어 있어도 되는 테트라히드로피라닐, 또는 1개의 R12로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐이고,
R10이 메틸, -OH, 또는 -NH2이고,
R12가 메틸, 시클로프로필, 또는 -OH이고,
k가 0인 화합물 또는 그의 염.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메톡시)페놀,
(3S,4R)-4-{[6-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일]아미노}옥산-3-올,
2-(5-시클로프로필-3-{[(1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀,
2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-메톡시페놀,
2-(3-{[(3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀,
2-(3-{[(1R,3S)-3-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀,
5-(디플루오로메톡시)-2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)페놀,
2-(3-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀,
2-[5-메틸-3-({[(2R)-모르폴린-2-일]메틸}아미노)-1,2,4-트리아진-6-일]-5-(트리플루오로메틸)페놀,
2-(5-메틸-3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀 및
5-(디플루오로메톡시)-2-(5-메틸-3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)페놀.
또한, 본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 어느 양태로서, 이하의 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메톡시)페놀,
(3S,4R)-4-{[6-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일]아미노}옥산-3-올,
2-(5-시클로프로필-3-{[(1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀,
2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-메톡시페놀,
2-(3-{[(3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀,
2-(3-{[(1R,3S)-3-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀,
5-(디플루오로메톡시)-2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)페놀,
2-(3-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀 및
2-[5-메틸-3-({[(2R)-모르폴린-2-일]메틸}아미노)-1,2,4-트리아진-6-일]-5-(트리플루오로메틸)페놀.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.
2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-메톡시페놀일염산염,
2-(3-{[(1R,3S)-3-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀일염산염,
5-(디플루오로메톡시)-2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)페놀일염산염,
2-(5-메틸-3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀이염산염 및
2-(3-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀이염산염.
식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은, 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체의 분리된 것, 혹은 그것들의 혼합물도 포함한다.
또한, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 비대칭 중심 또는 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 에난티오머(광학 이성체)가 존재할 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 단리된 개개의 (R)체, (S)체 등의 에난티오머, 그것들의 혼합물(라세미 혼합물 또는 라세미가 아닌 혼합물을 포함함) 모두 포함한다. 어느 양태에서는, 에난티오머는, 「입체 화학적으로 순수」이다. 「입체 화학적으로 순수」란, 당업자가, 실질적으로 입체 화학적으로 순수라고 인식할 수 있는 정도의 순도를 말한다. 다른 양태로서는, 에난티오머는, 예를 들어 90％ee(enantiomeric excess) 이상, 95％ee 이상, 98％ee 이상, 99％ee 이상의 입체 화학적 순도를 갖는 화합물이다.
또한, 본 발명은, 식 (I)로 나타나는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들어 Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나, 「의약품의 개발」(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 염이란, 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 따라, 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다.
또한, 본 발명은, 제약학적으로 허용되는, 1 이상의 방사성 또는 비방사성의 동위체에서 라벨된 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 모두 포함한다. 본 발명 화합물의 동위체 라벨에 사용되는 적합한 동위체의 예로서는, 수소(2H 및 3H 등), 탄소(11C, 13C 및 14C 등), 질소(13N 및 15N 등), 산소(15O, 17O 및 18O 등), 불소(18F 등), 염소(36Cl 등), 요오드(123I 및 125I 등), 인(32P 등), 황(35S 등)의 동위체가 포함된다. 동위체에서 라벨된 본원 발명의 화합물, 약물 및/또는 기질의 조직 분포 연구 등의 연구 등에 사용할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(3H), 탄소 14(14C) 등의 방사성 동위체는, 라벨의 용이함 및 검출의 간편함으로부터, 본 목적으로 사용할 수 있다. 더 무거운 동위체로의 치환, 예를 들어 수소의 중수소(2H)로의 치환은, 대사 안정성이 향상됨으로써 치료상 유리한(예를 들어, 생체 내에서의 반감기의 증가, 필요 용량의 감소, 약물 상호 작용의 감소) 경우가 있다. 양전자 방출 동위체(11C, 18F, 15O 및 13N 등)로의 치환은, 기질 수용체 점유율을 시험하기 위해 포지트론 단층법(PET) 시험에서 사용할 수 있다. 본 발명의 동위체에서 라벨된 화합물은, 일반적으로, 당업자에게 알려진 종래의 방법에 의해, 또는 라벨되어 있지 않은 시약 대신에 동위체 라벨된 적절한 시약을 사용하여, 실시예 또는 제조예와 마찬가지의 제법 등에 의해 제조할 수 있다.
(제조법)
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 그 기본 구조 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 다양한 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 당해 관능기에 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들어 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene)저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이것들의 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이러한 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 식 (I)의 화합물을 사용하여 더 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 당해 설명에 첨부한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
CN: 시아노, DMF: N,N-디메틸포름아미드, DMSO: 디메틸술폭시드, DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민, mCPBA: m-클로로과벤조산, NBS: N-브로모숙신이미드, NCS: N-클로로숙신이미드, NIS: N-요오도숙신이미드, NMP: 1-메틸피롤리딘-2-온, Me: 메틸, Oxone(등록 상표): 퍼옥시일황산칼륨, PdCl2(PPh3)2: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, PdCl2(dppf): [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드, PdCl2(dppf)·CH2Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드·디클로로메탄 부가물, Pd2(dba)3: (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온/팔라듐(3:2), Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, SPhos Pd G3:(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술폰산, RuPhos Pd G3:(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술폰산염, THF: 테트라히드로푸란, TFA: 트리플루오로아세트산.
(제1 제법)
(식 중, X1 및 X2는, 동일 또는 다르고, Cl, Br 또는 I이다. Ra와 Rb는 모두 H이거나, 또는 Ra와 Rb는 당해 Ra와 Rb가 결합하는 보론산 잔기와 일체로 되어 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 형성한다. 이하 동일하다.)
(제1 공정)
본 공정은, 식 (II)의 화합물과 식 (III)의 화합물의 반응에 의해 식 (IV)의 화합물을 얻는 공정이다. 이 반응에서는, 식 (II)의 화합물과 식 (III)의 화합물을 등량 혹은 어느 것을 과잉량 사용하여, 이들 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하, 냉각 하부터 가열 환류 하, 바람직하게는 실온 내지 190℃에 있어서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 등의 알코올류, 물, 피리딘, 아세토니트릴, NMP, DMF, DMSO 및 이것들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, DIPEA 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다. 또한, 본 반응은 마이크로파 조사 하에서 행해도 된다.
(제2 공정)
본 공정은, 식 (IV)의 화합물과 식 (V)의 화합물의 반응에 의해 식 (I)의 화합물을 얻는 공정이다. 이 반응에서는, 식 (IV)의 화합물과 식 (V)의 화합물을 등량 혹은 어느 것을 과잉량 사용하여, 이들 혼합물을, 촉매 및 염기의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하부터 가열 환류 하, 바람직하게는 실온 내지 150℃에 있어서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 촉매의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(dppf), PdCl2(dppf)·CH2Cl2, Pd2(dba)3, RuPhos Pd G3 등을 들 수 있다. 염기의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 인산삼칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 나트륨-t-부톡시드 등을 들 수 있다. 용매의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 물, 피리딘, 아세토니트릴, NMP, DMF, DMSO 및 이것들의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 본 반응은 마이크로파 조사 하에서 행해도 된다.
[문헌]
Journal of the American Chemical Society, 127, pp 4685-4696(2005)
(제2 제법)
(식 중, Rc는 C1-6 알킬이고, m은 1 또는 2이다. 이하 동일하다.)
(제1 공정)
본 공정은, 식 (VI)의 화합물과 산화제의 반응에 의해 식 (VII)의 화합물을 얻는 공정이다. 이 반응에서는, 식 (VI)의 화합물과 산화제를 등량 혹은 어느 것을 과잉량 사용하여, 이것들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하부터 실온 조건 하, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에 있어서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 산화제의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, mCPBA, 과산화수소, Oxone(등록 상표) 등을 들 수 있다. 용매의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 및 이것들의 혼합물을 들 수 있다.
(제2 공정)
본 공정은, 식 (VII)의 화합물과 식 (III)의 화합물의 반응에 의해 식 (VIII)의 화합물을 얻는 공정이다. 이 반응에서는, 식 (VII)의 화합물과 식 (III)의 화합물을 등량 혹은 어느 것을 과잉량 사용하여, 이것들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하, 냉각 하부터 가열 환류 하, 바람직하게는 0 내지 190℃에 있어서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 등의 알코올류, 물, 피리딘, 아세토니트릴, NMP, DMF, DMSO, 디클로로메탄 및 이것들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, DIPEA 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다. 또한, 본 반응은 마이크로파 조사 하에서 행해도 된다. 또한, 제1 공정의 반응 혼합물 중에 직접 식 (III)의 화합물을 더하는 것에 의해서도 식 (VIII)의 화합물을 얻을 수 있는 경우가 있다.
(제3 공정)
본 공정은, 식 (VIII)의 화합물과 할로겐화제의 반응에 의해 식 (IV)의 화합물을 얻는 공정이다. 이 반응에서는, 식 (VIII)의 화합물과 할로겐화제를 등량 혹은 어느 것을 과잉량 사용하여, 이것들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하, 냉각 하부터 가열 환류 하, 바람직하게는 -78 내지 50℃에 있어서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 할로겐화제의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, NCS, NBS, NIS, 브롬, 요오드, 디브로모이소시아누르산, 테트라-n-부틸암모늄트리브로미드, 피리디늄트리브로미드 등을 들 수 있다. 용매의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 등의 알코올류, 물, 피리딘, 아세토니트릴, NMP, DMF, DMSO 및 이것들의 혼합물을 들 수 있다.
(제4 공정)
본 공정은, 제1 제법의 제2 공정과 동일하게, 식 (IV)의 화합물과 식 (V)의 화합물의 반응에 의해 식 (I)의 화합물을 얻는 공정이다.
(그밖의 제법)
상기 제법에서 얻은 식 (I)의 화합물을 원료로 하여, 알킬화, 에스테르화, 아미드화, 술포닐화, 탈보호 반응 등의 당업자가 통상 사용하는 화학 수식 반응을 더 행함으로써, 별도의 식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.
식 (I)의 화합물은, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정 다형의 물질로서 단리되어, 정제된다. 식 (I)의 화합물의 염은, 통상의 방법의 조염 반응으로 부침으로써 제조할 수도 있다. 단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다. 각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 혹은 이성체 사이의 물리화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들어, 광학 활성의 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성의 원료 화합물로 제조할 수도 있다.
식 (I)의 화합물의 약리 활성은 이하의 몇 가지의 시험에 의해 확인되었다. 또한, 당해 약리 활성은, 주지의 개량 시험에 의해 확인할 수도 있다.
시험예 1 THP-1 IL-1β 산생 억제 시험
THP-1 세포에 50ng/mL의 PMA(포르볼 미리스테이트 아세테이트(phorbol myristate acetate), SIGMA, P1585)를 첨가하여 2일간 37℃에서 배양했다. 배양액을 혈청 불포함 RPMI-1640 배지로 교환하고, 농도 기지의 화합물을 첨가하여 37℃에서 15분간 배양했다. 최종 농도가 각각 50ng/mL, 5mM이 되도록 LPS(리포다당류(Lipopolysaccharide), SIMGA, L2880), ATP(아데노신 트리포스페이트(Adenosine triphosphate), SIGMA, A2383)를 첨가하여, 37℃에서 2시간 배양했다. 상청을 회수하고, ELISA법에 의해 IL-1β의 농도를 측정했다(DuoSet ELISA human IL-1β, R&D Systems, DY201). 피험 화합물의 농도의 대수값에 대하여, IL-1β 농도를 플롯하여, 시그모이드 Emax 모델 비선형 회귀 분석에 의해 IC50값을 산출했다.
결과를 표 1-1 및 표 1-2에 나타낸다. 실시예 화합물은, IL-1β 산생을 억제하는 것이 확인되었다.
[표 1-1]
[표 1-2]
시험예 2 TNF-α 산생 억제 시험
THP-1 세포에 50ng/mL의 PMA(포르볼 미리스테이트 아세테이트, SIGMA, P1585)를 첨가하여 2일간 37℃에서 배양했다. 배양액을 혈청 불포함 RPMI-1640 배지로 교환하고, 농도 기지의 화합물을 첨가하여 37℃에서 15분간 배양했다. 최종 농도가 각각 50ng/mL가 되도록 LPS(리포다당류, SIMGA, L2880)를 첨가하여, 37℃에서 2시간 배양했다. 상청을 회수하고, ELISA법에 의해 TNF-α의 농도를 측정했다(DuoSet ELISA human TNF-α, R&D Systems, DY210). 피험 화합물의 농도의 대수값에 대하여, TNF-α 농도를 플롯하여, 시그모이드 Emax 모델 비선형 회귀 분석에 의해 IC50값을 산출했다.
식 (I)의 화합물인 실시예 27, 31, 59, 73, 75, 108, 131, 132, 141, 164 및 174는, 본 시험에 있어서 10μM 이상의 IC50값을 나타내는 것이 확인되었다.
시험예 3 래트 중추 신경 IL-1β 산생 시험
10 내지 14주령의 웅성 Wistar 래트에 이소플루란 마취 하에서 12.5㎍/5μL의 LPS(SIGMA, L2880)를 대조 내에 투여하고, 그 2시간 후에 피험 화합물을 경구 투여했다. 또한 1시간 후에 50㎍/5μL의 BzATP(2'(3')-O-(4-벤조일벤조일)아데노신 5'-트리포스페이트 트리에틸암모늄염, SIGMA, B6396)를 대조 내에 투여하고, 30분 후에 뇌척수액을 회수했다. 뇌척수액은 항IL-1β 항체(Millipore, AB1832P)를 사용한 웨스턴 블롯법으로 IL-1β p17을 정량하여, 용매 투여군에 대한 억제율을 산출했다.
식 (I)의 화합물인 실시예 59, 75, 131, 132 및 164에 대하여, 용매 투여군에 대한 IL-1β p17의 억제율을 표 2에 나타낸다. 또한, 표 중, Dose는 각 피험 화합물의 투여량을, Ex59, Ex75, Ex131, Ex132 및 Ex164는 실시예 59, 실시예 75, 실시예 131, 실시예 132, 실시예 164를 나타낸다. 이들 화합물은, IL-1β 산생 억제 작용을 나타내는 것이 확인되었다.
[표 2]
시험예 4 마우스 α-시뉴클레인 섬유 유발 신경염증 모델에 있어서의 운동 기능 평가
웅성 C57BL/6J 마우스에, 8㎍의 마우스 α-시뉴클레인 섬유화 단백질(StressMarq Biosciences Inc., SPR-324)을 좌측의 선조체에 투여했다. 13 내지 14주일 후에, 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁한 피험 화합물을 1일 1회 경구 투여했다. 음성 대조군에는, 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액을 투여했다. 투여 개시부터 4주일 후에 행잉 와이어 시험에서 운동 기능을 평가했다. 수평하게 뻗은 철사에 마우스를 잡히게 하고, 낙하하면 다시 잡히게 하는 조작을 3분간 계속하여, 낙하한 횟수를 기록했다. 본 시험에 있어서, 특정한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 운동 장애에 대한 개선 효과를 나타내는 것이 확인되었다.
시험예 5 마우스 생체 밖 IL-1β 산생 시험
웅성 C57BL/6J 마우스에 0.5％ 메틸셀룰로오스에 현탁한 화합물을 임의의 용량으로 단회 또는 복수회의 경구 투여를 행하여, 임의의 시간 후의 혈액을 채취한다. 혈액에 LPS를 최종 농도 50ng/mL가 되도록 더하고, 37℃에서 3시간 배양한다. 그 후, ATP을 최종 농도 5mM가 되도록 더하고, 37℃에서 30분간 배양한다. 원심 분리에 의해 혈구를 제외한 후, ELISA법에 의해 IL-1β의 농도를 측정한다(DuoSet ELISA mouse IL-1β, R&D Systems, DY401).
시험예 6 시험관 내 광독성 시험
시험관 내 광독성 시험의 평가는, ICH S10: 의약품의 광 안전성 평가 가이드 라인(Notification No.0521-1)에 준하여, OECD의 리포트에 기재된 시험 방법인 OECD guideline for testing of chemicals 432: In vitro 3T3 NRU phototoxicity test, 2004에 기재된 방법에 준하여 행하였다. 본 시험에 있어서, 실시예 59, 75, 131, 132 및 164의 화합물은 광독성 작용이 없는 것이 확인되었다.
시험예 7 안전성 약리 시험
안전성 약리 시험으로서, human Ether-a-go-go Related Gene(이하, hERG라고 나타냄) 채널 저해 작용의 평가를 행하였다. hERG 채널 저해 작용의 평가는, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 12, 1, 78-95(2009)에 기재된 방법을 개변한 방법을 사용했다. 본 시험에 있어서, 실시예 59, 75, 131, 132 및 164의 화합물은 10μM 이상의 IC50값을 나타냈다.
이상의 결과로부터, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 안전성이 높은 의약품으로서, 염증성 질환 또는 신경 변성 질환 등의 예방 및/또는 치료 등에 사용할 수 있는 것이 기대된다.
표 1에 나타나는 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 시험예 1에 의해 IL-1β의 산생을 억제하는 것이 나타나고, 또한 실시예 59, 75, 131, 132 및 164의 화합물은, 시험예 3에 의해 중추 신경계에 있어서도 IL-1β의 산생 억제 작용을 갖는 것이 나타났다. 또한, 특정한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 시험예 4에 기재된 α-시뉴클레인 섬유에 의해 유발되는 α-시누클레인병증의 마우스 모델에 있어서 운동 기능을 개선하는 것이 나타났다. 이상의 결과로부터, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 신경 변성 질환, 특히, 파킨슨 병, 다계통 위축증 및 루이소체형 인지증을 포함하는 α-시누클레인병증의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있는 것이 강하게 기대된다.
또한, 시험예 6, 7의 결과로부터, 실시예 59, 75, 131, 132 및 164의 화합물은 광독성 작용을 나타내지 않고 hERG 채널 저해 작용도 약한 것이 나타났다. 이상의 결과로부터, 실시예 59, 75, 131, 132 및 164의 화합물은 안전성이 높은 의약품이 되는 것이 강하게 기대된다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당분야에 있어서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태여도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분이, 적어도 1종의 불활성의 부형제와 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라, 불활성의 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제, 산제, 과립제 또는 환제는 필요에 따라 왁스, 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 더 포함해도 된다. 이것들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이것들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 패치제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되고, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 공지의 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 더 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제, 예를 들어 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어로졸 스프레이 등의 형태여도 된다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 30㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏이 적당하고, 이것을 1회에서 혹은 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.0001 내지 10㎎/㎏이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100㎎/㎏을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 다르지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100중량％, 어느 양태로서는 0.01 내지 50중량％의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
식 (I)의 화합물은, 전술한 식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속하거나, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 되고 별개로 제제화되어 있어도 된다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식 (I)의 화합물의 제조법을 더 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은, 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다. 또한, 식 (I)의 화합물의 제조법은, 이하에 나타나는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니고, 식 (I)의 화합물은 이것들의 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 이하의 조건에서 측정하여 얻어진 DSC 곡선의 온세트 온도를, 융점으로서 하기 표 중에 기재했다. DSC 측정은, DSC Q2000(TA Instruments제)을 사용하여, 측정 온도 범위: 25 내지 300℃, 승온 속도: 10℃/min, 질소 유량: 50mL/min의 조건에서, 알루미늄제 샘플 팬을 사용하여, 샘플 팬에는 덮개를 덮지 않은 상태에서 측정을 행하였다.
분말 X선 회절은, Empyrean(PANalytical제)을 사용하여, 관구: Cu, 관 전류: 40㎃, 관 전압: 45㎸, 스텝 폭: 0.013°, 파장: 1.5418Å, 측정 회절각 범위(2θ): 2.5 내지 40°의 조건에서 측정했다. 또한, 분말 X선 회절 패턴은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 분말 X선 회절에 있어서의 회절각(2θ(°))의 오차 범위는, 통상 ±0.2°이지만, 회절각 및 회절 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 바뀔 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석되어서는 안된다.
또한, 실시예, 제조예 및 후기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, PSyn: 동일한 방법으로 제조한 제조예 번호, Syn: 동일한 방법으로 제조한 실시예 번호, Str: 화학 구조식, DAT: 물리화학적 데이터, EI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(전자 이온화법 EI, 언급이 없는 경우 [M]+), ESI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 [M+H]+), ESI-: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 [M-H]-), FAB: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 FAB, 언급이 없는 경우 [M+H]+), CI: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 CI, 언급이 없는 경우 [M+H]+), 1H-NMR(400㎒, CDCl3):CDCl3 중의 1H-NMR에 있어서의 시그널의 δ값(ppm), 1H-NMR(400㎒, DMSO-d6) 및 1H-NMR(500㎒, DMSO-d6): DMSO-d6 중의 1H-NMR에 있어서의 시그널의 δ값(ppm), 1H-NMR(400㎒, CD3OD) 및 1H-NMR(500㎒, CD3OD): CD3OD 중의 1H-NMR에 있어서의 시그널의 δ값(ppm), J: 커플링 상수, s: 일중선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, dd: 이중 이중선, tt: 삼중 삼중선, br: 광폭선(예: br s), m: 다중선, m.p.: 융점, 2θ: 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절각을 각각 나타낸다.
후기 표 중의 PSyn 및 Syn의 란에 있어서 -(하이픈)을 기재한 것은, 제조예 또는 실시예의 항목에 있어서 제조 방법을 문장으로서 기재한 것을 나타낸다.
후기 표 중의 화학 구조식에 입체 배치를 포함하는 것 중, 「#」이 붙여진 화합물은, 표기의 입체 배치가 상대 입체 배치인 것을 나타내고, 그 이외는, 표기의 입체 배치가 절대 입체 배치인 것을 나타낸다.
또한, 편의상, 농도 mol/L를 M으로서 나타낸다. 예를 들어, 1M수산화나트륨 수용액은 1mol/L의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.
제조예 1
3,6-디클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진(800㎎), (1R,2R)-2-아미노시클로헥산-1-올일염산염(1.1g), 1,4-디옥산(20mL), DIPEA(2.5mL)의 혼합물을 아르곤 분위기 하, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하, 용액을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, (1R,2R)-2-[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]시클로헥산-1-올(710㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 11
3,6-디클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진(120㎎), 1,4-디옥산(5.0mL), DIPEA(0.38mL), (3S,4R)-4-아미노옥산-3-올일염산염(170㎎)의 혼합물을 아르곤 분위기 하, 100℃에서 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 클로로포름으로 추출했다. 감압 하, 유기층을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, (3S,4R)-4-[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]옥산-3-올(90㎎)을 유상물로서 얻었다.
제조예 53
3,6-디클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진(190㎎), (3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-아민 모노(트리플루오로아세트산)염(290㎎), 1,4-디옥산(5mL), DIPEA(1mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 교반했다(본 혼합물을 혼합물 A라고 함). 3,6-디클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진(600㎎), (3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-아민 모노(트리플루오로아세트산)염(930㎎), 1,4-디옥산(5mL), DIPEA(1.6mL)의 혼합물을, 100℃에서 2시간 교반했다(본 혼합물을 혼합물 B라고 함). 혼합물 A와 혼합물 B를 합한 후, 염기성 실리카겔을 더하고, 감압 하, 혼합물을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 6-클로로-N-[(3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-아민(1.2g)을 고체로서 얻었다.
제조예 55
3,6-디클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진(400㎎), (1S,3R)-3-아미노시클로헥산-1-올일염산염(370㎎), DIPEA(0.84mL), 1,4-디옥산(5mL)의 혼합물을 100℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 클로로포름으로 추출했다. 감압 하, 유기층을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, (1S,3R)-3-[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]시클로헥산-1-올(320㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 73
아르곤 분위기 하, 3,6-디클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진(150㎎), 1,4-디옥산(5mL), [(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]카르밤산tert-부틸(290㎎), DIPEA(0.48mL)의 혼합물을 90℃에서 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, {(1R,2R)-2-[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]시클로헥실}카르밤산tert-부틸(280㎎)을 유상물로서 얻었다.
제조예 87
(2S)-2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실산tert-부틸(400㎎), 1,4-디옥산(6mL)의 혼합물에 실온에서 3,6-디클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진(200㎎), DIPEA(0.32mL)를 더하고, 95 내지 99℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 물을 주입하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (2S)-2-{[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실산tert-부틸(410㎎)을 유상물로서 얻었다.
제조예 94
1-브로모-4-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메톡시)벤젠(920㎎), 1,4-디옥산(9.2mL), 비스(피나콜라토)디보론(1.2g), PdCl2(dppf)(240㎎), 아세트산칼륨(960㎎)의 혼합물을 100℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭한 후, PdCl2(dppf)(240㎎)을 더하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 얻어진 혼합물을 실온까지 방랭한 후, 비스(피나콜라토)디보론(620㎎)을 더하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭한 후, 헥산을 더하고, 실온에서 30분간 교반했다. 얻어진 혼합물을 셀라이트(등록 상표)로 여과했다. 감압 하, 여액을 농축하여, 2-[4-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.0g)을 유상물로서 얻었다. 정제하지 않고 다음 공정에 사용했다.
제조예 97
[(3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]카르밤산tert-부틸(3g), 디클로로메탄(20mL)의 혼합물에, 빙랭 하, TFA(5.7mL)를 더하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(10mL)을 더하고, 빙랭 하, TFA(5.7mL)를 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압 하, 반응 혼합물을 농축했다. 얻어진 잔사에 톨루엔을 더한 후, 감압 하, 농축하는 조작을 3회 반복하여, (3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-아민 모노(트리플루오로아세트산)염(3.2g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 99
5-시클로프로필-3-(메틸술파닐)-1,2,4-트리아진(150㎎), 디클로로메탄(3mL)의 혼합물에, 빙랭 하, mCPBA(70％, 550㎎)를 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 (1s,3s)-3-아미노-1-메틸시클로부탄-1-올일염산염(250㎎), DIPEA(0.62mL)를 더하고, 실온에서 4시간 교반했다. 얻어진 혼합물에 (1s,3s)-3-아미노-1-메틸시클로부탄-1-올일염산염(550㎎), DIPEA(0.62mL)를 더하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 더하고, 클로로포름으로 추출했다. 감압 하, 유기층을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, (1s,3s)-3-[(5-시클로프로필-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]-1-메틸시클로부탄-1-올(170㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 105
(1s,3s)-3-[(5-시클로프로필-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]-1-메틸시클로부탄-1-올(170㎎), 아세토니트릴(4mL), 물(6mL)의 혼합물에, 빙랭 하, NBS(270㎎)를 더하고, 실온에서 18시간 교반했다. 감압 하, 반응 혼합물을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, (1s,3s)-3-[(6-브로모-5-시클로프로필-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]-1-메틸시클로부탄-1-올(180㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 117
아르곤 분위기 하, {(1R,2R)-2-[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]시클로헥실}카르밤산tert-부틸(270㎎)[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산(330㎎), 1,4-디옥산(8mL), 물(2mL), 탄산칼륨(220㎎), PdCl2(dppf)·CH2Cl2(65㎎)의 혼합물을 100 내지 110℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, [(1R,2R)-2-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)시클로헥실]카르밤산tert-부틸(320㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 132
아르곤 분위기 하, (2S)-2-{[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실산tert-부틸(410㎎)과 1,4-디옥산(12mL), 물(3mL)의 혼합물에, 실온에서 [2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산(490㎎), 탄산칼륨(330㎎), PdCl2(dppf)·CH2Cl2(96㎎)을 더하고, 97 내지 103℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 물을 더하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (2S)-2-[({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)메틸]모르폴린-4-카르복실산tert-부틸(390㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 139
(3R,4R)-3-히드록시-4-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(400㎎), 디클로로메탄(6mL)의 혼합물에, TFA(1.5mL)를 더하고, 실온에서 30분간 교반했다. 감압 하, 반응 혼합물을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 정제물에 아세트산에틸을 더하여 음파 처리했다. 석출된 고체를 여과 취출하여, (3R,4R)-4-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-3-올(170㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 141
2-아미노-5-시클로프로필페놀(3.5g), 에탄올(50mL)의 혼합물에, -15℃에서 12M 염산(16mL)을 더하고, 동온에서 10분간 교반했다. 얻어진 혼합물에, -15℃에서 아질산아밀(9.6mL)을 더하고, 동온에서 30분간 교반했다. 얻어진 혼합물에, -15℃에서 요오드화칼륨(51g)과 물(50mL)의 혼합물을 적하한 후, 아르곤 분위기 하, -15℃로부터 실온으로 승온하면서 20시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하, 용액을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 5-시클로프로필-2-요오도 페놀(5g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 142
이산화셀레늄(5.1g), 1,1-디플루오로아세톤(3.2mL), 1,4-디옥산(60mL), 물(2mL)의 혼합물을, 아르곤 분위기 하, 100℃에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭한 후, 셀라이트(등록 상표)로 여과했다. 얻어진 여액에 빙랭 하, 물(14mL), 탄산수소나트륨(6.6g)을 더했다. 얻어진 혼합물에 빙랭 하, 히드라진카르복시이미드티오산메틸일요오드화수소산염(9.4g), 물(81mL)의 혼합물을 더하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물을 여과한 후, 감압 하, 여액을 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 티오황산나트륨 수용액을 더하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하, 용액을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 5-(디플루오로메틸)-3-(메틸술파닐)-1,2,4-트리아진(840㎎)을 유상물로서 얻었다.
제조예 143
[(3R)-피페리딘-3-일]카르밤산tert-부틸(5.1g), THF(38mL), 메탄올(38mL)의 혼합물에, [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리(메틸)실란(10mL), 아세트산(7.3mL)을 더하고, 실온에서 30분간 교반했다. 얻어진 혼합물에, 시아노 수소화붕소나트륨(2.4g)을 더하고, 60℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭한 후, 얼음을 더했다. 얻어진 혼합물에, 물, 포화 염화나트륨 수용액을 더하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하, 용액을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, [(3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]카르밤산tert-부틸(3g)을 고체로서 얻었다.
제조예 144
5-시클로프로필-3-(메틸술파닐)-1,2,4-트리아진(450㎎), 디클로로메탄(20mL)의 혼합물에, 빙랭 하, mCPBA(70％, 1700㎎)를 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 더한 후, 클로로포름으로 추출했다. 감압 하, 유기층을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 5-시클로프로필-3-(메탄술포닐)-1,2,4-트리아진(590㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 145
5-시클로프로필-3-(메탄술포닐)-1,2,4-트리아진(490㎎), DIPEA(1.6mL), (3S)-3-아미노피롤리딘-2-온일염산염(340㎎), 1,4-디옥산(5mL)의 혼합물을, 아르곤 분위기 하, 90℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭한 후, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 및 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, (3S)-3-[(5-시클로프로필-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]피롤리딘-2-온(210㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 150
(3R,4R)-3-히드록시-4-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피롤리딘-1-카르복실산tert-부틸(500㎎), 1,4-디옥산(5.0mL), 4M 염화수소1,4-디옥산 용액(5.0mL)의 혼합물을, 질소 분위기 하, 실온에서 16시간 교반했다. 감압 하, 반응 혼합물을 농축하여, (3R,4R)-4-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피롤리딘-3-올일염산염(500㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 151
(3R,4R)-4-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피롤리딘-3-올일염산염(250㎎), 디클로로메탄(10mL)의 혼합물에, 질소 분위기 하, 0℃에서 DIPEA(0.37mL), 염화아세틸(0.075mL)을 더하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 더한 후, 물, 포화 염화나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하, 용액을 농축하여, 아세트산(3R,4R)-1-아세틸-4-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피롤리딘-3-일(280㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 152
아르곤 분위기 하, [(3S,4R)-3-히드록시옥산-4-일]카르밤산tert-부틸(3.7g), 디클로로메탄(46mL)의 혼합물에, 빙랭 하, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온(8.8g)을 더하고, 동온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 승온한 후, 2.5시간 교반했다. 얻어진 혼합물에, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온(1.1g)을 더하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에, 빙랭 하, 포화 아황산나트륨 수용액을 더한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하, 용액을 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, [(4R)-3-옥소옥산-4-일]카르밤산tert-부틸(3.4g)을 고체로서 얻었다.
제조예 153
[(4R)-3-옥소옥산-4-일]카르밤산tert-부틸(2.8g), THF(42mL)의 혼합물에, 아르곤 분위기 하, -73℃부터 -65℃에서 1M 브롬화메틸마그네슘 THF 용액(32mL)을 더하고, -70℃부터 8℃로 승온하면서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 승온한 후, 동온에서 철야 교반했다. 얻어진 혼합물에, 염화암모늄 수용액을 더한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하, 용액을 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제했다. 얻어진 정제물을 역상 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10mM 탄산수소암모늄 수용액/메탄올)로 정제하여, [(3S,4R)-3-히드록시-3-메틸옥산-4-일]카르밤산tert-부틸(830㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 154
[(3S,4R)-3-히드록시-3-메틸옥산-4-일]카르밤산tert-부틸(890㎎), 디클로로메탄(3mL)의 혼합물에, TFA(1mL)를 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 얻어진 혼합물에, TFA(0.50mL)를 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압 하, 반응 혼합물을 농축한 후, 얻어진 잔사에 1,4-디옥산(5mL), 3,6-디클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진(630㎎), DIPEA(2mL)를 더하고, 100℃에서 1.5시간 교반했다. 얻어진 혼합물에 염기성 실리카겔을 더한 후, 감압 하, 혼합물을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, (3S,4R)-4-[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]-3-메틸옥산-3-올(380㎎)을 유상물로서 얻었다.
제조예 155
탄산칼륨(1.7g), DMF(7.4mL)의 혼합물에, 95℃에서 4-브로모-3-(메톡시메톡시)페놀(1.9g), 클로로디플루오로아세트산나트륨(2.4g), DMF(11mL)의 혼합물을 1시간 걸려서 적하에 의해 더하고, 동온에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 탄산칼륨(1.7g), 클로로디플루오로아세트산나트륨(2.4g)을 더하고, 95℃에서 1시간 교반했다. 얻어진 혼합물을 실온까지 방랭한 후, 아세트산에틸과 물을 더하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하, 용액을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 1-브로모-4-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메톡시)벤젠(920㎎)을 유상물로서 얻었다.
제조예 156
6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-N-{[(2S)-피롤리딘-2-일]메틸}-1,2,4-트리아진-3-아민(220㎎) 및 디클로로메탄(6mL)의 혼합물에 빙랭 교반 하, DIPEA(0.16mL), 무수 아세트산(0.085mL)을 더하고, 실온까지 자연 승온시키면서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 더하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 1-{(2S)-2-[({6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)메틸]피롤리딘-1-일}에탄-1-온(160㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 157
3-(메틸술파닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아진(160㎎), 1,4-디옥산(6mL), (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올(120㎎)의 혼합물을 실온에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물에 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올(120㎎), 1,4-디옥산(1mL)을 더하고, 실온에서 1일간 더 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (2R)-1-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아진-3-일]아미노}프로판-2-올(91㎎)을 유상물로서 얻었다.
제조예 158
(2R)-4-아미노-2-메틸부탄-1-올(2.0g) 및 THF(7mL)의 혼합물에 빙랭 교반 하, 이탄산디-tert-부틸(4.5mL)을 적하하면서 더하고, 실온까지 자연 승온시키면서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, [(3R)-4-히드록시-3-메틸부틸]카르밤산tert-부틸(3.6g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 159
[(3R)-4-히드록시-3-메틸부틸]카르밤산tert-부틸(1.8g), 디클로로메탄(30mL) 및 트리에틸아민(1.9mL)의 혼합물에 빙랭 교반 하, 염화메탄술포닐(1.1mL)을 적하하면서 더하고, 1.5시간 빙랭 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)을 서서히 더한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여, 메탄술폰산(2R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸부틸(2.7g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 160
메탄술폰산(2R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸부틸(2.7g) 및 DMF(16mL)의 혼합물에 빙랭 교반 하, 아지드화나트륨(1.9g)을 더했다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하여 4시간 교반한 후, 47 내지 56℃에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 물(30mL)을 더하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, [(3R)-4-아지드-3-메틸부틸]카르밤산tert-부틸(1.8g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 161
[(3R)-4-아지드-3-메틸부틸]카르밤산tert-부틸(1.8g), THF(19mL), 물(1.5mL) 및 트리페닐포스핀(2.2g)의 혼합물을 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, [(3R)-4-아미노-3-메틸부틸]카르밤산tert-부틸(0.65g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 162
{[1-(2-아미노에틸)시클로부틸]메틸}카르밤산tert-부틸(290㎎), 디클로로메탄(13mL) 및 DIPEA(0.26mL)의 혼합물에 빙랭 교반 하, 무수 아세트산(0.14mL)을 더한 후, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 10％ 염산을 더하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하여, {[1-(2-아세트아미드에틸)시클로부틸]메틸}카르밤산tert-부틸(360㎎)을 유상물로서 얻었다.
제조예 165
[(1R,3R)-3-시아노시클로펜틸]카르밤산tert-부틸(180㎎) 및 약 4M염화수소1,4-디옥산 용액(1mL)의 혼합물을 실온에서 19시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, (1R,3R)-3-아미노시클로펜탄-1-카르보니트릴일염산염(150㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 169
(3R)-1-메틸피페리딘-3-아민이염산염(14g)과 2-프로판올(48mL)의 혼합물에 실온에서 DIPEA(37mL)를 더하고, 80℃에서 10분간 교반했다. 혼합물에 80℃에서, 3,6-디클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진(8.8g)과 2-프로판올(64mL)의 혼합물을 적하하여, 2-프로판올(16mL)로 세정하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 물, 포화 식염수를 더하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 6-클로로-5-메틸-N-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-3-아민(8.8g)을 고체로서 얻었다.
제조예 180
6-클로로-5-메틸-N-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-3-아민(4.5g), 1,4-디옥산(90mL), 물(18mL), 2-[4-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(12g), RuPhos Pd G3(1.6g), 탄산칼륨(7.7g)의 혼합물을 아르곤 분위기 하, 100℃에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 클로로포름/메탄올(9/1), 물을 더하고, 실온에서 10분간 교반했다. 혼합물에 포화 식염수를 더하고, 유기층을 분리한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 및 중성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸 및 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 6-[4-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메톡시)페닐]-5-메틸-N-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-3-아민(6.4g)을 고체로서 얻었다.
제조예 190
4-브로모-3-히드록시벤즈알데히드(2.9g), 디클로로메탄(30mL)의 혼합물에 DIPEA(2.9mL), 클로로메틸메틸에테르(1.2mL)를 더하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 유기층을 분리한 후, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-브로모-3-(메톡시메톡시)벤즈알데히드(1.4g)를 유상물로서 얻었다.
제조예 192
4-브로모-3-(메톡시메톡시)벤즈알데히드(1.4g), 디클로로메탄(20mL)의 혼합물에, 빙랭 하에서 디에틸아미노술퍼트리플루오라이드(2.2mL)를 더하고, 동온에서 1시간 교반한 후, 실온으로 승온하여 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수, 탄산수소나트륨, 클로로포름의 혼합물에 더하고, 교반했다. 유기층을 분리하고, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 1-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-(메톡시메톡시)벤젠(1.3g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 193
2-(5-메틸-3-{[(3R)-피페리딘-3-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(160㎎), 디클로로메탄(4.4mL) 및 메탄올(0.4mL)의 혼합물에, 3-옥소아제티딘-1-카르복실산tert-부틸(150㎎)을 더하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(190㎎)을 더하고, 실온에서 21시간 교반했다. 반응 혼합물에 3-옥소아제티딘-1-카르복실산tert-부틸(150㎎) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(190㎎)을 더하고, 실온에서 25시간 더 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 3-[(3R)-3-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-1-일]아제티딘-1-카르복실산tert-부틸(220㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 194
1-(tert-부톡시카르보닐)-5-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-2-카르복실산(200㎎) 및 THF(2mL)의 혼합물에 빙랭 교반 하, 트리에틸아민(56μL), 클로로포름산메틸(31μL) 및 25％ 암모니아수(0.1mL)를 더하고, 실온까지 자연 승온시키면서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(110μL), 클로로포름산메틸(62μL) 및 25％ 암모니아수(0.2mL)를 더하고, 실온에서 15시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사에 물을 더하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올)로 정제하여, 2-카르바모일-5-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(80㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 195
5-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-1,2-디카르복실산=1-tert-부틸=2-메틸(430㎎), THF(3.5mL), 메탄올(0.7mL) 및 물(2.5mL)의 혼합물에, 수산화리튬일수화물(1.0g)을 더하고, 55 내지 65℃에서 3.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 감압 하 농축했다. 잔사에 물을 더한 후, 실온 교반 하 10％ 염산을 서서히 더하여 pH3으로 하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 농축하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-2-카르복실산(440㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 196
(3R)-3-({6-[2-(아세틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(470㎎), 디클로로메탄(9mL) 및 TFA(1mL)의 혼합물을 실온에서 4.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔사에 디클로로메탄(12mL) 및 브로모아세트산에틸(0.3mL)을 더한 후, DIPEA(1.5mL)을 적하하여 더하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 더하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, [(3R)-3-({6-[2-(아세틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-1-일]아세트산에틸(300㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 197
(3R)-3-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(710㎎) 및 디클로로메탄(10mL)의 혼합물에, 0℃에서 DIPEA(0.53mL) 및 무수 아세트산(0.3mL)을 더하고, 실온까지 자연 승온시키면서 5.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 더하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (3R)-3-({6-[2-(아세틸옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(470㎎)을 유상물로서 얻었다.
실시예 1
아르곤 분위기 하, (1R,2R)-2-[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]시클로헥산-1-올(710㎎), 1,4-디옥산(8.6mL), 물(2.1mL), [2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산(1.8g), 탄산칼륨(1.2g), RuPhos Pd G3(250㎎)의 혼합물을 마이크로파 조사 하, 100℃에서 1시간 교반했다. 아르곤 분위기 하, 반응 혼합물에 RuPhos Pd G3(120㎎)을 더하고, 마이크로파 조사 하, 100℃에서 1시간 교반했다. 물을 더하고, 클로로포름으로 추출했다. 감압 하, 유기층을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 및 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(560㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 27
아르곤 분위기 하, (1R,2R)-2-[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]시클로헥산-1-올(170㎎), 1,4-디옥산(2.8mL), 물(0.70mL), [2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산(200㎎), 탄산칼륨(290㎎), PdCl2(dppf)·CH2Cl2(58㎎)의 혼합물을 마이크로파 조사 하, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭한 후, 염기성 실리카겔을 더하고, 감압 하, 혼합물을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 및 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 정제물에, 아세트산에틸과 디이소프로필에테르를 더하고, 음파 처리했다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메톡시)페놀(190㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 31
아르곤 분위기 하, (3S,4R)-4-[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]옥산-3-올(100㎎), 1,4-디옥산(2mL), 물(0.40mL), (4-클로로-2-히드록시페닐)보론산(77㎎), 탄산칼륨(180㎎), PdCl2(dppf)·CH2Cl2(35㎎)의 혼합물을 마이크로파 조사 하, 120℃에서 1시간 교반했다. 물을 더하고, 클로로포름으로 추출했다. 감압 하, 유기층을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 및 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 정제물에, 디이소프로필에테르를 더하고, 음파 처리했다. 석출된 고체를 여과 취출하여, (3S,4R)-4-{[6-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일]아미노}옥산-3-올(44㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 59
(1R,2R)-2-[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]시클로헥산-1-올(70㎎), 1,4-디옥산(2.8mL), 5-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(87㎎), RuPhos Pd G3(24㎎), 탄산칼륨(120㎎), 물(0.56mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 하, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 클로로포름, 물을 더하고, 실온에서 5분간 교반했다. 얻어진 혼합물을 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하, 용액을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 및 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 정제물에, 디에틸에테르(3mL)와 헥산(9mL)을 더하고, 5분간 교반했다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-메톡시페놀(80㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 73
6-클로로-N-[(3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-아민(100㎎), 1,4-디옥산(3mL), 물(0.60mL), [2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산(94㎎), 탄산칼륨(160㎎), PdCl2(dppf)·CH2Cl2(31㎎)의 혼합물을 아르곤 분위기 하, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 염기성 실리카겔을 더하고, 감압 하, 혼합물을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 및 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 정제물에, 디이소프로필에테르와 헥산을 더하여 음파 처리했다. 석출된 고체를 여과 취출했다(본 고체를 고체 A라고 함). 감압 하, 여액을 농축한 후, 헥산을 더하여 음파 처리했다. 석출된 고체를 여과 취출했다(본 고체를 고체 B라고 함). 고체 A와 고체 B를 합하여, 2-(3-{[(3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(45㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 75
(1S,3R)-3-[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]시클로헥산-1-올(120㎎), [2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산(150㎎), RuPhos Pd G3(42㎎), 탄산칼륨(140㎎), 1,4-디옥산(2.4mL), 물(0.60mL)의 혼합물을 아르곤 분위기 하, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭한 후, 염기성 실리카겔을 더하고, 감압 하, 혼합물을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 및 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 정제물에, 디이소프로필에테르와 헥산을 더하여 음파 처리했다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 2-(3-{[(1R,3S)-3-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(160㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 108
(1s,3s)-3-[(6-브로모-5-시클로프로필-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]-1-메틸시클로부탄-1-올(180㎎), [2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산(380㎎), RuPhos Pd G3(53㎎), 탄산칼륨(340㎎), 1,4-디옥산(4mL), 물(1mL)의 혼합물을 아르곤 분위기 하, 70℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하, 용액을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 및 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 정제물에, 디이소프로필에테르와 헥산을 더하고, 배산했다. 석출된 고체를 여과 취출한 후, 헥산으로 세정하여, 2-(5-시클로프로필-3-{[(1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(48㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 131
(1R,2R)-2-[(6-클로로-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]시클로헥산-1-올(99㎎), 1,4-디옥산(3mL), 물(0.60mL), 2-[4-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(390㎎), RuPhos Pd G3(35㎎), 탄산칼륨(170㎎)의 혼합물을 아르곤 분위기 하, 100℃에서 1.7시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭하고, 메탄올(3mL), 12M염산(2mL)을 실온에서 더한 후, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 염기성 실리카겔을 더한 후, 감압 하, 혼합물을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 및 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 정제물에, 디이소프로필에테르를 더하여 음파 처리했다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 5-(디플루오로메톡시)-2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)페놀(59㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 132
[(1R,2R)-2-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)시클로헥실]카르밤산tert-부틸(310㎎), 디클로로메탄(7mL) 및 트리플루오로아세트산(0.7mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭 교반 하, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적하하면서 더한 후, 디클로로메탄/메탄올=10/1 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 2-(3-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(220㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 141
(2S)-2-[({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)메틸]모르폴린-4-카르복실산tert-부틸(350㎎), 디클로로메탄(7mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온 교반 하 트리플루오로아세트산(1mL)을 더하고, 실온에서 15시간 더 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭 교반 하, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적하하여 더했다. 메탄올을 더한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 2-[5-메틸-3-({[(2R)-모르폴린-2-일]메틸}아미노)-1,2,4-트리아진-6-일]-5-(트리플루오로메틸)페놀(210㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 148
[(2R)-1-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)프로판-2-일]카르밤산tert-부틸(140㎎), 디클로로메탄(5.0mL)의 혼합물에, 0℃에서 4M 염화수소1,4-디옥산 용액(1.0mL)을 더하고, 실온에서 4시간 교반했다. 감압 하, 반응 혼합물을 농축한 후, 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정하여, 2-(3-{[(2R)-2-아미노프로필]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀일염산염(70㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 149
2-(5-메틸-3-{[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(210㎎), 디클로로메탄(5mL) 및 트리플루오로아세트산(0.5mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 더하고, 실온에서 2시간 더 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭 교반 하, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적하하여 더하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 물로 세정했다. 얻어진 고체에 디클로로메탄, 헥산을 더하여 배산했다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 2-{5-메틸-3-[(1H-피라졸-4-일)아미노]-1,2,4-트리아진-6-일}-5-(트리플루오로메틸)페놀(140㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 151
1-{(2S)-2-[({6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)메틸]피롤리딘-1-일}에탄-1-온(150㎎) 및 디클로로메탄(1.8mL)의 혼합물에 빙랭 교반 하, 삼브롬화붕소(17％ 디클로로메탄 용액, 1.8mL)를 적하하여 더했다. 반응 혼합물을 실온까지 자연 승온시키면서 2시간 교반했다. 빙랭 교반 하, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적하하여 더한 후, 실온까지 승온하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 1-{(2S)-2-[({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)메틸]피롤리딘-1-일}에탄-1-온(120㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 152
2-(3-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(210㎎) 및 디클로로메탄(6mL)의 혼합물에 빙랭 교반 하, DIPEA(0.2mL) 및 무수 아세트산(0.1mL)을 더하고, 반응 혼합물을 실온까지 자연 승온시키면서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 메탄올(2mL), 물(0.2mL) 및 탄산칼륨(160㎎)을 더하고, 실온에서 21시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 디클로로메탄, 10％ 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, N-[(1R,2R)-2-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)시클로헥실]아세트아미드(170㎎)를 고체로서 얻었다.
실시예 159
(3R,4R)-4-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-3-올(52㎎), 디클로로메탄(5mL)의 혼합물에, 0℃에서 염화아세틸(0.050mL)을 더하고, 0℃부터 10℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 동온에서 1.5시간 교반했다. 얻어진 혼합물에 피리딘(0.011mL)을 더하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(1.3mL)을 더하고, 실온에서 2일간 교반했다. 얻어진 혼합물에 0℃에서 1M 염산(1.3mL)을 더한 후, 클로로포름으로 추출했다. 감압 하, 유기층을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 1-[(3R,4R)-3-히드록시-4-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-1-일]에탄-1-온(16㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 160
(3R,4R)-4-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피롤리딘-3-올일염산염(250㎎), 디클로로메탄(5.0mL), DIPEA(0.18mL), 염화메탄술포닐(0.054mL)의 혼합물을, 질소 분위기 하, 실온에서 3시간 교반했다. 감압 하, 반응 혼합물을 농축한 후, 얻어진 잔사를 역상 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0.1％ TFA 수용액/아세토니트릴)로 정제하여, (3R,4R)-4-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)-1-(메탄술포닐)피롤리딘-3-올(9㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 161
2-(5-메틸-3-{[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(120㎎), 1,4-디옥산-2,5-디올(85㎎), 디클로로메탄(3mL), 아세트산(0.40mL)의 혼합물에, 아르곤 분위기 하, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(150㎎)을 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 더하고, 클로로포름으로 추출했다. 감압 하, 유기층을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-(3-{[(3R)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(10㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 163
아세트산(3R,4R)-1-아세틸-4-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피롤리딘-3-일(250㎎), 메탄올(10mL)의 혼합물에, 질소 분위기 하, 0℃에서 탄산칼륨(240㎎)을 더하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압 하, 여액을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 1-[(3R,4R)-3-히드록시-4-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피롤리딘-1-일]에탄-1-온(45㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 164
[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산(4.5g), 1,4-디옥산(30mL)의 혼합물에, 6-클로로-5-메틸-N-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-3-아민(3.5g), RuPhos Pd G3(1.3g), 탄산칼륨(6.0g), 물(6mL)을 실온에서 더하고, 아르곤 분위기 하, 100℃에서 철야 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응액에 물, 포화 식염수를 더하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 및 중성 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 정제물을 아세트산에틸/헥산에 현탁시켜, 고체를 여과 취출하고, 2-(5-메틸-3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(3.0g)을 고체로서 얻었다.
실시예 174
6-[4-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메톡시)페닐]-5-메틸-N-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-3-아민(5.4g), 메탄올(50mL)의 혼합물에, 12M염산(10mL)을 실온에서 더한 후, 60℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙랭한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(300mL)에 혼합물을 더하고, 실온에서 30분간 교반했다. 얻어진 혼합물을 클로로포름 및 클로로포름/메탄올(9/1)로 추출했다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 농축한 후, 얻어진 잔사에 클로로포름/메탄올(9/1)을 더하여 용해하고, 염기성 실리카겔을 더했다. 감압 하, 혼합물을 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 정제물에 아세트산에틸(36mL)을 더하고, 80℃에서 교반한 후, 동온에서 헵탄(180mL)을 더하고, 실온까지 냉각했다. 고체를 여과 취출하여, 5-(디플루오로메톡시)-2-(5-메틸-3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)페놀(3.0g)을 고체로서 얻었다.
실시예 181
2-(5-메틸-3-{[(3R)-피페리딘-3-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(100㎎), 디클로로메탄(1.5mL) 및 메탄올(0.15mL)의 혼합물에, 아크릴로니트릴(28μL)을 더하고, 실온에서 6시간 교반한 후, 아크릴로니트릴(160μL)을 더하고, 실온에서 26시간 교반했다. 감압 하, 반응 혼합물을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 3-[(3R)-3-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)피페리딘-1-일]프로판니트릴(31㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 182
(1S,3R)-3-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)시클로펜탄-1-카르복실산메틸(250㎎), THF(3mL) 및 물(1.5mL)의 혼합물에, 수산화리튬일수화물(65㎎)을 더하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물에 10％ 염산을 더하여 pH2 내지 3으로 하고, 물을 더한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다(본 유기층을 유기층 A라고 함). (1S,3R)-3-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)시클로펜탄-1-카르복실산메틸(55㎎), THF(0.7mL) 및 물(0.35mL)의 혼합물에, 수산화리튬일수화물(15㎎)을 더하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물에 10％ 염산을 더하여 pH2 내지 3으로 하고, 물을 더한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다(본 유기층을 유기층 B라고 함). 유기층 A와 유기층 B를 합하여, 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1S,3R)-3-({6-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일}아미노)시클로펜탄-1-카르복실산(190㎎)을 고체로서 얻었다.
실시예 184
2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-메톡시페놀(200㎎)과 에탄올(1mL)의 혼합물에, 4M 염화수소아세트산에틸 용액(0.23mL)을 더하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액을 감압 하 농축하여, 얻어진 잔사에 아세트산에틸(2mL)을 더하고, 50℃에서 48시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과 취출하고, 냉아세트산에틸(1mL)로 세정하여, 2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-메톡시페놀일염산염(170㎎)을 결정으로서 얻었다.
실시예 185
2-(3-{[(1R,3S)-3-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(100㎎), 디클로로메탄(2mL), 1,4-디옥산(1mL)의 혼합물에, 4M 염화수소1,4-디옥산 용액(0.082mL)을 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사에 2-부타논(2mL)을 더하고, 50℃에서 72시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과 취출하고, 냉2-부타논(1mL)으로 세정하여, 2-(3-{[(1R,3S)-3-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀일염산염(31㎎)을 결정으로서 얻었다.
실시예 186
5-(디플루오로메톡시)-2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)페놀(200㎎)과 에탄올(1mL)의 혼합물에, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액(0.2mL)을 더하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액을 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸(2mL)을 더하고, 50℃에서 48시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과 취출하고, 냉아세트산에틸(1mL)로 세정하여, 5-(디플루오로메톡시)-2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)페놀일염산염(160㎎)을 결정으로서 얻었다.
실시예 187
2-(5-메틸-3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(200㎎)과 에탄올(1mL)의 혼합물에, 4M 염화수소아세트산에틸 용액(0.34mL)을 더하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액을 감압 하 농축하고, 잔사에 아세트산에틸(2mL)을 더하고, 50℃에서 48시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과 취출하고, 냉아세트산에틸(1mL)로 세정하여, 2-(5-메틸-3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀이염산염(160㎎)을 결정으로서 얻었다.
실시예 188
2-(3-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(960㎎) 및 아세트산에틸(3mL)의 혼합물에, 4M 염화수소1,4-디옥산 용액(1.4mL), 아세트산에틸(3mL)을 더하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 더한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여 건조시켜, 조생성물(880㎎)을 고체로서 얻었다. 조생성물(180㎎) 및 아세트산에틸(2mL)의 혼합물을 50℃에서 62시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 2-(3-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀이염산염(45㎎)을 결정으로서 얻었다.
상기 제조예 혹은 실시예의 방법과 마찬가지로 하여, 후기 표에 나타내는 제조예 및 실시예의 화합물을 제조했다.
[표 3-1]
[표 3-2]
[표 3-3]
[표 3-4]
[표 3-5]
[표 3-6]
[표 3-7]
[표 3-8]
[표 3-9]
[표 3-10]
[표 3-11]
[표 4-1]
[표 4-2]
[표 4-3]
[표 4-4]
[표 4-5]
[표 4-6]
[표 4-7]
[표 4-8]
[표 4-9]
[표 4-10]
[표 4-11]
[표 5-1]
[표 5-2]
[표 5-3]
[표 5-4]
[표 5-5]
[표 5-6]
[표 5-7]
[표 6-1]
[표 6-2]
[표 6-3]
[표 6-4]
[표 6-5]
[표 6-6]
[표 6-7]
[표 6-8]
[표 6-9]
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, NLRP3 인플라마솜 활성화 억제 작용을 갖고, 염증성 질환 및/또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 사용할 수 있는 것이 기대된다.

Claims (13)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그의 염

    [식 중,
    R1은 동일 또는 서로 다르고, C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 할로겐, -O-C1-6 알킬, -O-할로게노 C1-6 알킬, 또는 시아노이고,
    R2는 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 할로게노 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, 또는 아릴이고,
    R3은 H, 또는 C1-6 알킬이고,
    R4는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R5로 치환되어 있는 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R6으로 치환되어 있어도 되는 아릴), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R7로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R8로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴), 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R11로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 또는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 8원의 포화 헤테로시클릴이고,
    R5는 -OR13, -NR14R15, 할로겐, 또는 시아노이고,
    R6은 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노이고,
    R7은 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노이고,
    R8은 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노이고,
    R9는 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 시아노, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, 또는 -S(O)2-C1-6 알킬이고,
    R10은 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, -C(O)-OH, 또는 시아노이고,
    R11은 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노이고,
    R12는 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, -C1-6 알킬렌-시아노, -C1-6 알킬렌-C(O)-OH, 할로겐, 시아노, 옥소, -C(O)-NH2, -C(O)-C1-6 알킬, 또는 -S(O)2-C1-6 알킬이고,
    R13은 H, 또는 C1-6 알킬이고,
    R14 및 R15는, 동일 또는 서로 다르고, H, C1-6 알킬, 또는 -C(O)-C1-6 알킬이고,
    n은 1 내지 4의 정수이고, 치환기인 R1의 수를 나타낸다].
  2. 제1항에 있어서, R4가 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R5로 치환되어 있는 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R6으로 치환되어 있어도 되는 아릴), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R7로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R8로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴), 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R11로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴, 또는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴이고,
    R10이 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노이고,
    R12가 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 시아노, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, 또는 -S(O)2-C1-6 알킬인, 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, 식 (I)이 식 (Ia)인, 화합물 또는 그의 염

    [식 중,
    R1a는 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 할로겐, -O-C1-6 알킬, -O-할로게노 C1-6 알킬, 또는 시아노이고,
    R1b는 동일 또는 서로 다르고, C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, 또는 할로겐이고,
    R2는 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 할로게노 C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, 또는 아릴이고,
    R3은 H이고,
    R4는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R5로 치환되어 있는 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R6으로 치환되어 있어도 되는 아릴), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R7로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬), -C1-6 알킬렌-헤테로아릴, -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴), 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴이고,
    R5는 -OR13, -NR14R15, 할로겐, 또는 시아노이고,
    R6은 -OR13이고,
    R7은 -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, 또는 -C1-6 알킬렌-NR14R15이고,
    R9는 -C(O)-C1-6 알킬이고,
    R10은 C1-6 알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 또는 시아노이고,
    R12는 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, -OR13, -NR14R15, -C1-6 알킬렌-OR13, -C1-6 알킬렌-NR14R15, 할로겐, 시아노, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, 또는 -S(O)2-C1-6 알킬이고,
    R13은 H, 또는 C1-6 알킬이고,
    R14 및 R15는, 동일 또는 서로 다르고, H, C1-6 알킬, 또는 -C(O)-C1-6 알킬이고,
    k는 0 또는 1이고, 치환기인 R1b의 수를 나타낸다].
  4. 제3항에 있어서, R1a가 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 할로겐, -O-C1-6 알킬, 또는 -O-할로게노 C1-6 알킬이고,
    R2가 C1-6 알킬, 또는 C3-8 시클로알킬이고,
    R4가 -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R7로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬), -C1-6 알킬렌-(1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R9로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴), 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R10으로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 4개의 동일한 또는 서로 다른 R12로 치환되어 있어도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴이고, k가 0인, 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이,
    2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메톡시)페놀,
    (3S,4R)-4-{[6-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-메틸-1,2,4-트리아진-3-일]아미노}옥산-3-올,
    2-(5-시클로프로필-3-{[(1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀,
    2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-메톡시페놀,
    2-(3-{[(3R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀,
    2-(3-{[(1R,3S)-3-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀,
    5-(디플루오로메톡시)-2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)페놀,
    2-(3-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀,
    2-[5-메틸-3-({[(2R)-모르폴린-2-일]메틸}아미노)-1,2,4-트리아진-6-일]-5-(트리플루오로메틸)페놀,
    2-(5-메틸-3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀 및
    5-(디플루오로메톡시)-2-(5-메틸-3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)페놀
    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물인, 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-메톡시페놀일염산염,
    2-(3-{[(1R,3S)-3-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀일염산염,
    5-(디플루오로메톡시)-2-(3-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)페놀일염산염,
    2-(5-메틸-3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀이염산염 및
    2-(3-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]아미노}-5-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀이염산염
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물인, 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 및 1 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, NLRP3 인플라마솜 활성화 억제제인, 의약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 염증성 질환 및/또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물인, 의약 조성물.
  10. 염증성 질환 및/또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 사용.
  11. 염증성 질환 및/또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 사용.
  12. 제1항에 있어서, 염증성 질환 및/또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 및/또는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
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