CN117222626A - 取代三嗪化合物 - Google Patents

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富山泰
岩井辰宪
中村章彦
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Abstract

本发明的课题在于提供一种医药组合物，特别是适于预防和/或治疗炎症性疾病和/或神经变性疾病的化合物。本发明人对具有NLRP3炎性小体活化抑制作用的化合物的探索进行了深入地研究，发现取代三嗪化合物具有NLRP3炎性小体活化抑制作用，从而完成本发明。本发明的取代三嗪化合物可期待作为炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗药。

Description

取代三嗪化合物
技术领域
本发明涉及具有NLRP3炎性小体(inflammasome)活化抑制作用、可期待用作医药组合物例如炎症性疾病或神经变性疾病的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分的取代三嗪化合物或其盐。
背景技术
炎性小体为由内因性/外因性警报分子所引起的细胞内的蛋白质的集合体，其是经由caspase1的活化而担负炎症性细胞因子IL-1β、IL-18的切断所引发的活化或细胞死亡的诱导所引发的炎症反应的加重的机构。作为警报分子的辨识分子，已知NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2等多种类型，NLRP3辨识细胞外的ATP分子或病原体的毒素、尿酸或胆固醇的晶体、蛋白质的异常凝集体等所引发的细胞应激而活化。
作为由NLRP3的功能获得性变异引起的疾病，已知有Cryopyrin相关周期性发热综合征(Cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS)(Naturegenetics，第29卷，第3期，第301-305页，2001年)。另外，已报导在痛风(Arthritis Research and Therapy，第12卷，第2期，文章编号206，2010年)、非酒精性脂肪性肝炎(Journalof Molecular Medicine，第92卷，第10期，第1069-1082页，2014年)、炎症性肠疾病(Gut，第59卷，第9期，第1192-1100页，2010年)、阿尔茨海默病(Nature，第493卷，第7434期，第674-678页，2013年)、帕金森氏病(PLoS ONE，第8卷，第1期，文章编号e55375，2013年)、肌萎缩性侧索硬化症(Inflammation，第41卷，第1期，第93-103页，2018年)以及多系统萎缩症(JournalofNeuropathology and Exprimental Neurology，第77卷，第11期，第1055-1065页，2018年)等各式各样的疾病中，NLRP3炎性小体活化或表达增加。
另外，已知NLRP3被α-突触核蛋白纤维(α-synuclein fibers)活化以促进小胶质细胞(microglia)产生IL-1β；以及在被α-突触核蛋白纤维诱导的α-突触核蛋白病的小鼠模型中通过施用NLRP3抑制剂而可以观察到功能改善(Science Translational Medicine，第10卷，文章编号eaah4066，2018年)。
专利文献1中记载了下式表示的化合物具有NLRP3炎性小体活化抑制作用(式中的记号参照该公报)。
[化学式1]
专利文献2中记载了下式表示的化合物具有NLRP3炎性小体活化抑制作用(式中的记号参照该公报)。
[化学式2]
专利文献3中记载了下式表示的化合物具有NLRP3炎性小体活化抑制作用(式中的记号参照该公报)。
[化学式3]
专利文献4中记载了下式表示的化合物具有NLRP3炎性小体活化抑制作用(式中的记号参照该公报)。
[化学式4]
在本申请的优先权日之后所公开的专利文献5中记载了下式表示的化合物具有NLRP3炎性小体活化抑制作用(式中的记号参照该公报)。
[化学式5]
另外，专利文献6中记载了下式表示的化合物对于治疗亨廷顿病是有用的(B表示杂环。式中的其他记号参照该公报)。
[化学式6]
专利文献7中记载了下式表示的化合物具有信使RNA的剪接调节功能(式中的记号参照该公报)。
[化学式7]
专利文献8中记载了下式表示的化合物具有肌肉收缩的调节功能(式中的记号参照该公报)。
[化学式8]
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2020/234715号
专利文献2：国际公开第2019/008025号
专利文献3：国际公开第2017/184604号
专利文献4：国际公开第2018/015445号
专利文献5：国际公开第2021/193897号
专利文献6：国际公开第2019/191229号
专利文献7：国际公开第2020/163248号
专利文献8：国际公开第2011/133920号
发明内容
发明所要解决的课题
本发明提供医药组合物，特别是具有NLRP3炎性小体活化抑制作用、可期待用作炎症性疾病或神经变性疾病等的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分的化合物。
用于解决课题的手段
本发明人针对具有NLRP3炎性小体活化抑制作用的化合物进行了深入地研究，结果发现取代三嗪化合物具有NLRP3炎性小体活化抑制作用，可期待用作炎症性疾病和神经变性疾病等的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐和1种以上的赋形剂的医药组合物。
[化学式9]
[式中，
R1相同或彼此不同，为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、或氰基，
R2为C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、或芳基，
R3为H、或C1-6烷基，
R4为被1～4个相同或彼此不同的R5取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R6取代的芳基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R7取代的C3-8环烷基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R8取代的杂芳基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R9取代的4～7元饱和杂环基)、可被1～4个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基、可被1～4个相同或彼此不同的R11取代的杂芳基、或可被1～4个相同或彼此不同的R12取代的4～8元饱和杂环基，
R5为-OR13、-NR14R15、卤素、或氰基，
R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基，
R7为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基，
R8为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基，
R9为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、氰基、氧代、-C(O)-C1-6烷基、或-S(O)2-C1-6烷基，
R10为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、-C(O)-OH、或氰基，
R11为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基，
R12为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、4～7元饱和杂环基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、-C1-6亚烷基-氰基、-C1-6亚烷基-C(O)-OH、卤素、氰基、氧代、-C(O)-NH2、-C(O)-C1-6烷基、或-S(O)2-C1-6烷基，
R13为H、或C1-6烷基，
R14和R15相同或彼此不同，为H、C1-6烷基、或-C(O)-C1-6烷基，n为1～4的整数，表示作为取代基的R1的数量]。
需要说明的是，在没有特别记载的前提下，在本说明书中的某一化学式中的记号也在其他化学式中使用的情况下，相同的记号表示相同的意义。
另外，本发明涉及医药组合物、特别是炎症性疾病或神经变性疾病的预防和/或治疗用医药组合物，其含有式(I)的化合物或其盐、及1种以上的制药学上可接受的赋形剂。需要说明的是，该医药组合物包含含有式(I)的化合物或其盐的炎症性疾病或神经变性疾病的预防剂和/或治疗剂。
另外，本发明涉及作为NLRP3炎性小体活化抑制剂的式(I)的化合物或其盐；用作NLRP3炎性小体活化抑制剂的式(I)的化合物或其盐；含有式(I)的化合物或其盐的NLRP3炎性小体活化抑制剂；式(I)的化合物或其盐在用于制造含有作为NLRP3炎性小体活化抑制剂的式(I)的化合物或其盐、及1种以上的制药学上可接受的赋形剂的医药组合物、炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗用的药剂或医药组合物中的应用；式(I)的化合物或其盐用于预防和/或治疗炎症性疾病和/或神经变性疾病的应用；用于在炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗中使用的式(I)的化合物或其盐；以及炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗方法，其包括将有效量的式(I)的化合物或其盐施用于对象。需要说明的是，“对象”是需要该预防和/或治疗的人或其他动物，作为某一方式，是需要该预防和/或治疗的人。
发明的效果
式(I)的化合物或其盐具有NLRP3炎性小体活化抑制作用，可用作炎症性疾病和/或神经变性疾病等的预防和/或治疗药。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细地说明。
在本说明书中，在没有特别记载的前提下，下述术语具有下述表示的意义。下述的定义是为了明确所定义的术语，而不是限定。这里，在所使用的术语未被具体定义的情况下，该术语以本领域技术人员通常接受的意义来使用。
在本说明书中，“C1-6烷基”是直链或支链状的碳原子数为1～6(以下简记为C1-6)的饱和烃基，例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,3-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基等。作为某一方式，是甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基；作为某一方式，是直链或支链状的C1-4烷基；作为某一方式，是甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；作为另一方式，是正丙基或异丁基。另外，作为另一方式，是甲基、乙基、正丙基或异丙基；作为某一方式，是甲基或异丙基；作为某一方式，是异丙基；作为另一方式，是甲基。
“C1-6亚烷基”是直链或支链状的C1-6二价饱和烃基，例如是亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、2-甲基亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、2-甲基三亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基或1,1,2,2-四甲基亚乙基。作为某一方式，是C1-4亚烷基；作为另一方式，是亚甲基或亚乙基；作为另一方式，是亚乙基；作为另一方式，是亚甲基。
“C3-8环烷基”是C3-8饱和烃环基，可以具有桥联，也可以形成螺环。例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[1.1.1]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[3.3.0]辛基、螺[2.2]戊基、螺[3.3]庚基或螺[2.5]辛基。作为某一方式，是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基或螺[3.3]庚基；作为某一方式，是C3-6饱和烃环基；作为某一方式，是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；作为另一方式，是环丙基；作为另一方式，是环丁基或环己基；作为另一方式，是环丁基；作为另一方式，是环戊基；作为另一方式，是环己基。
“4～8元饱和杂环基”是含有1个以上杂原子、特别是氧原子、氮原子或硫原子作为环构成原子的4～8元饱和烃环基，可以具有桥联，也可以形成螺环。例如是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢硫基苯基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、氧杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂环辛烷基、氮杂环辛烷基、硫杂环辛烷基、二氧杂环辛烷基、咪唑烷基、吡唑啉基、二硫杂环戊烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环己烷基、哌嗪基、二噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环硫烷基、二氧杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二硫杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基、氧杂硫杂环庚烷基、3-氧杂双环[3.1.0]己基、2-氧杂螺[3.3]庚基、2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚基，7-氧杂双环[2.2.1]庚基、或6-氮杂螺[2.5]辛基。作为某一方式，是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、氮杂环庚烷基、吗啉基、3-氧杂双环[3.1.0]己基或6-氮杂螺[2.5]辛基；作为某一方式，是4～7元饱和杂环基；作为某一方式，是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、氮杂环庚烷基、吗啉基或3-氧杂双环[3.1.0]己基；作为另一方式，是四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基；作为另一方式，是四氢呋喃基或四氢吡喃基。作为另一方式，是吡咯烷基或哌啶基；作为另一方式，是四氢吡喃基或哌啶基；作为另一方式，是吗啉基；作为另一方式，是氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基。
“芳基”是C6-14的单环～三环式芳香族烃环基，包括在其双键部位与C5-8环烯烃进行缩合而得的环基。例如是苯基、萘基、四氢萘基、茚基、芴基等，作为某一方式，是苯基。
“杂芳基”是含有1～4个选自氧、硫及氮的杂原子的5～6元芳香环基，例如可以列举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基。作为某一方式，是吡唑基、哒嗪基或吡啶基；作为另一方式，是吡唑基或吡啶基；作为另一方式，是吡唑基。
“卤素”是指F、CI、Br或I。作为某一方式，是F或C1；作为另一方式，是F；作为另一方式，是C1。
“卤代C1-6烷基”是被1个以上的卤素取代的直链或支链状的C1-6烷基。作为某一方式，是三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、2-氟-2-甲基丙基、二氟甲基、二氟乙基、氟甲基或氯甲基；作为另一方式，是三氟甲基或二氟甲基；作为另一方式，是三氟甲基；作为另一方式，是二氟甲基。
在本说明书中，“可被取代”是指无取代或“被1个以上的取代基取代”。取代只要是在该基团中氢通常所存在的位置，则可以是任何位置。
即使没有具体地记载组合，也可以将1或2种以上的方式与另一方式进行组合。
在本说明书中，“炎症性疾病”是包括Cryopyrin相关周期性发热综合征(CAPS)、痛风以及伪痛风的自身炎症性疾病；以及包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的疾病，但是并不限于这些。作为某一方式，是自身炎症性疾病；作为另一方式，是CAPS。需要说明的是，“Cryopyrin相关周期性发热综合征(CAPS)”是由家族性寒冷荨麻疹(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)及新生儿期发病多脏器系统炎症性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征(NOMID/CINCA综合征)的疾病组构成的疾病。
在本说明书中，“神经变性疾病”是包括以下疾病的疾病组：包括帕金森氏症、多系统萎缩症及路易氏体型失智症的α-突触核蛋白病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化症；以及多发性硬化症，但是并不限于这些。作为某一方式，是阿尔茨海默病、多发性硬化症及肌萎缩性侧索硬化症；作为另一方式，是多发性硬化症。作为另一方式，是α-突触核蛋白病；作为另一方式，是帕金森氏症；作为另一方式，是多系统萎缩症；作为另一方式，是路易氏体型失智症。
本发明中的式(I)的化合物或其盐的某一方式如下所示。
(1-1)式(I)的化合物或其盐(n表示作为取代基的R1的数量)。
[化学式10]
(1-2)式(I)为下式(Ia)的化合物或其盐(k表示作为取代基的R1b的数量)。
[化学式11]
(2-1)n为1～4的整数的化合物或其盐。
(2-2)n为1～3的整数的化合物或其盐。
(2-3)n为1或2的化合物或其盐。
(2-4)n为1的化合物或其盐。
(3-1)k为0或1的化合物或其盐。
(3-2)k为0的化合物或其盐。
(4-1)R1相同或彼此不同、为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、或氰基的化合物或其盐。
(4-2)式(I)中所记载的R1为式(Ia)中所记载的R1a和R1b的化合物或其盐。
(5-1)R1a为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、或氰基的化合物或其盐。
(5-2)R1a为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、-O-C1-6烷基、或-O-卤代C1-6烷基的化合物或其盐。
(5-3)R1a为卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、-O-C1-6烷基、或-O-卤代C1-6烷基的化合物或其盐。
(5-4)R1a为卤代C1-6烷基、卤素、-O-C1-6烷基、或-O-卤代C1-6烷基的化合物或其盐。
(5-5)R1a为卤代C1-6烷基的化合物或其盐。
(5-6)R1a为卤素的化合物或其盐。
(5-7)R1a为-O-C1-6烷基的化合物或其盐。
(5-8)R1a为-O-卤代C1-6烷基的化合物或其盐。
(5-9)R1a为卤代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、或-O-卤代C1-6烷基的化合物或其盐。
(6-1)R1b相同或彼此不同、为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或卤素的化合物或其盐。
(6-2)R1b为卤素的化合物或其盐。
(7-1)R2为C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、或芳基的化合物或其盐。
(7-2)R2为C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、或芳基的化合物或其盐。
(7-3)R2为C1-6烷基、或C3-8环烷基的化合物或其盐。
(7-4)R2为C1-6烷基的化合物或其盐。
(7-5)R2为C3-8环烷基的化合物或其盐。
(8-1)R3为H、或C1-6烷基的化合物或其盐。
(8-2)R3为H的化合物或其盐。
(9-1)R4为被1～4个相同或彼此不同的R5取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R6取代的芳基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R7取代的C3-8环烷基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R8取代的杂芳基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R9取代的4～7元饱和杂环基)、可被1～4个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基、可被1～4个相同或彼此不同的R11取代的杂芳基、或可被1～4个相同或彼此不同的R12取代的4～8元饱和杂环基的化合物或其盐。
(9-2)R4为被1～4个相同或彼此不同的R5取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R6取代的芳基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R7取代的C3-8环烷基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R8取代的杂芳基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R9取代的4～7元饱和杂环基)、可被1～4个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基、可被1～4个相同或彼此不同的R11取代的杂芳基、或可被1～4个相同或彼此不同的R12取代的4～7元饱和杂环基的化合物或其盐。
(9-3)R4为被1～4个相同或彼此不同的R5取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R6取代的芳基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R7取代的C3-8环烷基)、-C1-6亚烷基-杂芳基、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R9取代的4～7元饱和杂环基)、可被1～4个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基、杂芳基、或可被1～4个相同或彼此不同的R12取代的4～7元饱和杂环基的化合物或其盐。
(9-4)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R7取代的C3-8环烷基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R9取代的4～7元饱和杂环基)、可被1～4个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基、或可被1～4个相同或彼此不同的R12取代的4～7元饱和杂环基的化合物或其盐。
(9-5)R4为可被1～4个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基、或可被1～4个相同或彼此不同的R12取代的4～7元饱和杂环基的化合物或其盐。
(9-6)R4为被1～4个相同或彼此不同的R5取代的C1-6烷基的化合物或其盐。
(9-7)R4为被1～3个相同或彼此不同的R5取代的C1-6烷基的化合物或其盐。
(9-8)R4为被1～2个相同或彼此不同的R5取代的C1-6烷基的化合物或其盐。
(9-9)R4为被1个R5取代的C1-6烷基的化合物或其盐。
(9-10)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R6取代的芳基)的化合物或其盐。
(9-11)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～3个相同或彼此不同的R6取代的芳基)的化合物或其盐。
(9-12)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～2个相同或彼此不同的R6取代的芳基)的化合物或其盐。
(9-13)R4为-C1-6亚烷基-(可被1个R6取代的芳基)的化合物或其盐。
(9-14)R4为-C1-6亚烷基-芳基的化合物或其盐。
(9-15)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R7取代的C3-8环烷基)的化合物或其盐。
(9-16)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～3个相同或彼此不同的R7取代的C3-8环烷基)的化合物或其盐。
(9-17)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～2个相同或彼此不同的R7取代的C3-8环烷基)的化合物或其盐。
(9-18)R4为-C1-6亚烷基-(可被1个R7取代的C3-8环烷基)的化合物或其盐。
(9-19)R4为-C1-6亚烷基-C3-8环烷基的化合物或其盐。
(9-20)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R8取代的杂芳基)的化合物或其盐。
(9-21)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～3个相同或彼此不同的R8取代的杂芳基)的化合物或其盐。
(9-22)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～2个相同或彼此不同的R8取代的杂芳基)的化合物或其盐。
(9-23)R4为-C1-6亚烷基-(可被1个R8取代的杂芳基)的化合物或其盐。
(9-24)R4为-C1-6亚烷基-杂芳基的化合物或其盐。
(9-25)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R9取代的4～7元饱和杂环基)的化合物或其盐。
(9-26)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～3个相同或彼此不同的R9取代的4～7元饱和杂环基)的化合物或其盐。
(9-27)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～2个相同或彼此不同的R9取代的4～7元饱和杂环基)的化合物或其盐。
(9-28)R4为-C1-6亚烷基-(可被1个R9取代的4～7元饱和杂环基)的化合物或其盐。
(9-29)R4为-C1-6亚烷基-4～7元饱和杂环基的化合物或其盐。
(9-30)R4为可被1～4个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基的化合物或其盐。
(9-31)R4为可被1～3个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基的化合物或其盐。
(9-32)R4为可被1～2个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基的化合物或其盐。
(9-33)R4为可被1个R10取代的C3-8环烷基的化合物或其盐。
(9-34)R4为C3-8环烷基的化合物或其盐。
(9-35)R4为可被1～4个相同或彼此不同的R11取代的杂芳基的化合物或其盐。
(9-36)R4为可被1～3个相同或彼此不同的R11取代的杂芳基的化合物或其盐。
(9-37)R4为可被1～2个相同或彼此不同的R11取代的杂芳基的化合物或其盐。
(9-38)R4为可被1个R11取代的杂芳基的化合物或其盐。
(9-39)R4为杂芳基的化合物或其盐。
(9-40)R4为可被1～4个相同或彼此不同的R12取代的4～7元饱和杂环基的化合物或其盐。
(9-41)R4为可被1～3个相同或彼此不同的R12取代的4～7元饱和杂环基的化合物或其盐。
(9-42)R4为可被1～2个相同或彼此不同的R12取代的4～7元饱和杂环基的化合物或其盐。
(9-43)R4为可被1个R12取代的4～7元饱和杂环基的化合物或其盐。
(9-44)R4为4～7元饱和杂环基的化合物或其盐。
(9-45)R4为-C1-6亚烷基-4～7元饱和杂环基、可被1～2个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基、或可被1个R12取代的4～7元饱和杂环基的化合物或其盐。
(9-46)R4为可被1个R10取代的C3-8环烷基、或可被1个R12取代的4～7元饱和杂环基的化合物或其盐。
(9-47)R4为-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R9取代的4～7元饱和杂环基)、可被1～4个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基、或可被1～4个相同或彼此不同的R12取代的4～7元饱和杂环基的化合物或其盐。
(10-1)R5为-OR13、-NR14R15、卤素、或氰基的化合物或其盐。
(10-2)R5为-OR13、或-NR14R15的化合物或其盐。
(10-3)R5为-OR13的化合物或其盐。
(10-4)R5为-NR14R15的化合物或其盐。
(11-1)R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基的化合物或其盐。
(11-2)R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR13、-NR14R15、或卤素的化合物或其盐。
(11-3)R6为-OR13的化合物或其盐。
(12-1)R7为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基的化合物或其盐。
(12-2)R7为-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、或-C1-6亚烷基-NR14R15的化合物或其盐。
(12-3)R7为-OR13、或-NR14R15的化合物或其盐。
(12-4)R7为-OR13的化合物或其盐。
(12-5)R7为-NR14R15的化合物或其盐。
(12-6)R7为-C1-6亚烷基-OR13、或-C1-6亚烷基-NR14R15的化合物或其盐。
(12-7)R7为-C1-6亚烷基-OR13的化合物或其盐。
(12-8)R7为-C1-6亚烷基-NR14R15的化合物或其盐。
(13-1)R8为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基的化合物或其盐。
(13-2)R8为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR13、-NR14R15、或卤素的化合物或其盐。
(13-3)R8为-OR13、-NR14R15、或卤素的化合物或其盐。
(14-1)R9为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、氰基、氧代、-C(O)-C1-6烷基、或-S(O)2-C1-6烷基的化合物或其盐。
(14-2)R9为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR13、-NR14R15、卤素、氧代、或-C(O)-C1-6烷基的化合物或其盐。
(14-3)R9为-OR13、-NR14R15、卤素、或-C(O)-C1-6烷基的化合物或其盐。
(14-4)R9为-OR13、或-C(O)-C1-6烷基的化合物或其盐。
(14-5)R9为-C(O)-C1-6烷基的化合物或其盐。
(15-1)R10为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、-C(O)-OH、或氰基的化合物或其盐。
(15-2)R10为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基的化合物或其盐。
(15-3)R10为C1-6烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基的化合物或其盐。
(15-4)R10为C1-6烷基、-OR13、-NR14R15、卤素、或氰基的化合物或其盐。
(15-5)R10为C1-6烷基、-OR13、或-NR14R15的化合物或其盐。
(15-6)R10为C1-6烷基、或-OR13的化合物或其盐。
(15-7)R10为-OR13、或-NR14R15的化合物或其盐。
(15-8)R10为-OR13的化合物或其盐。
(15-9)R10为-NR14R15的化合物或其盐。
(16-1)R11为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基的化合物或其盐。
(16-2)R11为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、或卤素的化合物或其盐。
(16-3)R11为C1-6烷基、或-C1-6亚烷基-OR13的化合物或其盐。
(16-4)R11为C1-6烷基的化合物或其盐。
(16-5)R11为-C1-6亚烷基-OR13的化合物或其盐。
(17-1)R12为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、4～7元饱和杂环基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、-C1-6亚烷基-氰基、-C1-6亚烷基-C(O)-OH、卤素、氰基、氧代、-C(O)-NH2、-C(O)-C1-6烷基、或-S(O)2-C1-6烷基的化合物或其盐。
(17-2)R12为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、氰基、氧代、-C(O)-C1-6烷基、或-S(O)2-C1-6烷基的化合物或其盐。
(17-3)R12为C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、氧代、-C(O)-C1-6烷基、或-S(O)2-C1-6烷基的化合物或其盐。
(17-4)R12为C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-C1-6亚烷基-OR13、氧代、或-C(O)-C1-6烷基的化合物或其盐。
(17-5)R12为C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、或氧代的化合物或其盐。
(17-6)R12为C1-6烷基、-OR13、或氧代的化合物或其盐。
(17-7)R12为C1-6烷基、或-OR13的化合物或其盐。
(17-8)R12为-OR13的化合物或其盐。
(17-9)R12为氧代的化合物或其盐。
(17-10)R12为C3-8环烷基的化合物或其盐。
(17-11)R12为-C(O)-C1-6烷基的化合物或其盐。
(17-12)R12为C1-6烷基、C3-8环烷基、或-OR13的化合物或其盐。
(17-13)R12为C1-6烷基的化合物或其盐。
(18-1)R13为H、或C1-6烷基的化合物或其盐。
(18-2)R13为H的化合物或其盐。
(18-3)R13为C1-6烷基的化合物或其盐。
(19-1)R14和R15相同或彼此不同、为H、C1-6烷基、或-C(O)-C1-6烷基的化合物或其盐。
(19-2)R14和R15相同或彼此不同、为H、或C1-6烷基的化合物或其盐。
(19-3)R14和R15为H的化合物或其盐。
(19-4)R14为-C(O)-C1-6烷基、且R15为H的化合物或其盐。
(20)上述(1-1)～(19-4)所记载的基团的方式当中，彼此不矛盾的二种以上的组合的化合物或其盐。例如可以列举出以下组合，但是并不限于此。
(20-1)前述(1-1)、(2-1)、(4-1)、(7-1)、(8-1)、(9-2)、(10-1)、(11-1)、(12-1)、(13-1)、(14-1)、(15-2)、(16-1)、(17-2)、(18-1)、以及(19-1)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-2)前述(1-2)、(3-1)、(5-1)、(6-1)、(7-2)、(8-2)、(9-3)、(10-1)、(11-3)、(12-2)、(14-5)、(15-3)、(17-2)、(18-1)、以及(19-1)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-3)前述(1-2)、(3-2)、(5-2)、(6-1)、(7-3)、(8-2)、(9-4)、(12-2)、(14-5)、(15-3)、(17-2)、(18-1)、以及(19-1)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-4)前述(1-2)、(3-2)、(5-8)、(7-4)、(8-2)、(9-33)、(15-8)、以及(18-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-5)前述(1-2)、(3-2)、(5-6)、(7-4)、(8-2)、(9-43)、(17-8)、以及(18-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-6)前述(1-2)、(3-2)、(5-5)、(7-5)、(8-2)、(9-32)、(15-6)、以及(18-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-7)前述(1-2)、(3-2)、(5-7)、(7-4)、(8-2)、(9-33)、(15-8)、以及(18-2)的组合的化合物或其盐。
(20-8)前述(1-2)、(3-2)、(5-5)、(7-4)、(8-2)、(9-43)、以及(17-10)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-9)前述(1-2)、(3-2)、(5-5)、(7-4)、(8-2)、(9-33)、(15-8)、以及(18-2)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-10)前述(1-2)、(3-2)、(5-5)、(7-4)、(8-2)、(9-33)、(15-9)、以及(19-3)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-11)前述(1-2)、(3-2)、(5-5)、(7-4)、(8-2)、以及(9-29)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-12)前述(1-2)、(3-2)、(5-5)、(7-4)、(8-2)、(9-43)、以及(17-8)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-13)前述(1-2)、(3-2)、(5-8)、(7-4)、(8-2)、(9-43)、以及(17-8)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-14)前述(1-2)、(3-2)、(5-4)、(7-3)、(8-2)、(9-45)、(15-5)、(17-12)、(18-2)、以及(19-3)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-15)前述(1-2)、(3-2)、(5-9)、(7-4)、(8-2)、(9-46)、(15-7)、(17-13)、(18-2)、以及(19-3)的方式的组合的化合物或其盐。
(20-16)式(I)为式(Ia)、
R1a为三氟甲基、Cl、-O-甲基、-O-二氟甲基、或-O-三氟甲基、R2为甲基、或环丙基、
R3为H、
R4为-亚甲基-吗啉基、可被1～2个相同或彼此不同的R10取代的环丁基、可被1～2个相同或彼此不同的R10取代的环己基、可被1个R12取代的四氢吡喃基、或可被1个R12取代的哌啶基、
R10为甲基、-OH、或-NH2、
R12为甲基、环丙基、或-OH、
k为0的化合物或其盐。
作为本发明所包含的具体化合物的例子，可以列举出选自以下组中的化合物或其盐。
2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚、
(3S,4R)-4-{[6-(4-氯-2-羟基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}噁烷-3-醇、
2-(5-环丙基-3-{[(1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-甲氧基苯酚、
2-(3-{[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
2-(3-{[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
5-(二氟甲氧基)-2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚、
2-(3-{[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
2-[5-甲基-3-({[(2R)-吗啉-2-基]甲基}氨基)-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)苯酚、
2-(5-甲基-3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、以及
5-(二氟甲氧基)-2-(5-甲基-3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚。
另外，作为本发明所包含的具体化合物的某一方式，可以列举出选自以下组中的化合物或其盐。
2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚、
(3S,4R)-4-{[6-(4-氯-2-羟基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}噁烷-3-醇、
2-(5-环丙基-3-{[(1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-甲氧基苯酚、
2-(3-{[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
2-(3-{[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
5-(二氟甲氧基)-2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚、
2-(3-{[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、以及
2-[5-甲基-3-({[(2R)-吗啉-2-基]甲基}氨基)-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)苯酚。
作为本发明所包含的具体化合物的例子，可以列举出以下化合物。
2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-甲氧基苯酚一盐酸盐、
2-(3-{[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚一盐酸盐、
5-(二氟甲氧基)-2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚一盐酸盐、
2-(5-甲基-3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚二盐酸盐、以及
2-(3-{[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚二盐酸盐。
根据取代基的种类，式(I)的化合物中可存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，有时将式(I)的化合物或其盐仅记载为异构体的一种形态，但是本发明也包含除此以外的异构体，并且也包含异构体经分离后而得的物质、或者它们的混合物。
另外，在式(I)的化合物或其盐具有不对称中心或轴不对称的情况下，可存在基于此的对映异构体(光学异构体)。式(I)的化合物或其盐也包括经分离的各个(R)体、(S)体等对映异构体、它们的混合物(包含外消旋混合物或非外消旋混合物)中的任一者。在某一方式中，对映异构体是“立体化学上纯粹”。“立体化学上纯粹”是指本领域技术人员可辨识为实质上在立体化学上为纯粹这样程度的纯度。作为另一方式，对映异构体为具有例如90％ee(enantiomeric excess，对映体过量)以上、95％ee以上、98％ee以上、99％ee以上的立体化学纯度的化合物。
此外，本发明也包含式(I)所示的化合物的制药学上可接受的前药。所谓制药学上可接受的前药，是指具有通过加溶剂分解或在生理学条件下可转化为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，例如可以列举出Prog.Med.，5，2157-2161(1985)、或者“医药品的开发”(广川书店，1990年)，第7卷分子设计163-198中所记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是式(I)的化合物的制药学上可接受的盐，根据取代基的种类，有时会形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐；与乙酰基亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐或铵盐等。
此外，本发明也包含式(I)的化合物或其盐的各种水合物或溶剂合物以及多晶型物质。
另外，本发明包括全部的被制药学上可接受的1种以上放射性或非放射性同位素标记后的式(I)的化合物或其盐。作为本发明化合物的同位素标记中所使用的适合的同位素的例子，包括氢(2H和3H等)、碳(11C、13C及14C等)、氮(13N和15N等)、氧(15O、17O及18O等)、氟(18F等)、氯(36Cl等)、碘(123I和125I等)、磷(32P等)、硫(35S等)的同位素。被同位素标记后的本申请发明的化合物可用于药物和/或基质的组织分布研究等的研究等。例如，氚(3H)、碳14(14C)等放射性同位素由于标记的容易性和检测的简便性而可用于本目的。取代成更重的同位素，例如氢取代成氘(2H)，有时会因代谢稳定性提高而在治疗上有利(例如，在体内(invivo)的半衰期增加、需要用量减少、药物相互作用减少)。取代成正电子发射同位素(11C、18F、15O及13N等)可在正电子发射断层法(PET)试验中使用，以便对基质受体占有率进行试验。本发明的被同位素标记的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的以往的方法，或者通过使用经同位素标记了的适当的试剂代替未标记的试剂，并利用与实施例或制造例同样的制法等来制造。
(制造方法)
式(I)的化合物或其盐可利用基于其基本结构或取代基种类的特征，采用各种公知的合成方法进行制造。此时，根据官能团的种类，在从原料到中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(可以容易地转化成为该官能团的基团)有时在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，例如可以列举出Wuts(P.g.M.Wuts)和Greene(T.W.greene)著、“Greene's Protectivegroups in Organic Synthesis(第4版，2006年)”中记载的保护基等，只要根据它们的反应条件适当选择即可。在这样的方法中，通过引入该保护基并进行反应，然后根据需要除去保护基，从而可以得到所期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以与上述保护基同样地，在从原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过采用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性制造方法进行说明。各制法也可以参照该说明所附的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法不限于以下示出的例子。
在本说明书中，有时使用以下的缩写。
CN：氰基、DMF：N,N-二甲基甲酰胺、DMSO：二甲基亚飒、DIPEA：N,N-二异丙基乙胺、mCPBA：间氯过苯甲酸、NBS：N-溴代琥珀酰亚胺、NCS：N-氯代琥珀酰亚胺、NIS：N-碘代琥珀酰亚胺、NMP：1-甲基吡咯烷-2-酮、Me：甲基、Oxone(注册商标)：过氧单硫酸钾、PdCl2(PPh3)2：双(三苯基膦)钯(II)二氯化物、PdCl2(dppf)：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物、PdCl2(dppf)·CH2Cl2：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物·二氯甲烷加成物、Pd2(dba)3：(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮/钯(3:2)、Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯、SPhos Pd G3：(2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐、RuPhos Pd G3：(2-二环己基膦基-2’,6’二异丙氧基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐、THF：四氢呋喃、TFA：三氟醋酸。
(第一制法)
[化学式12]
(式中，X1和X2相同或不同、为Cl、Br或I。Ra和Rb均为H，或者Ra和Rb与该Ra和Rb所键合的硼酸残基成为一体而形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。以下相同。)
(第一步骤)
本步骤为通过式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应而获得式(IV)的化合物的步骤。在该反应中，等量使用式(II)的化合物和式(III)的化合物或者过量使用任一者，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下，于冷却下至加热回流下，优选于室温～190℃，通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所使用的溶剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出二乙醚、THF、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇等醇类，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO以及它们的混合物。在三乙胺、DIPEA等有机碱，或者碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠等无机碱的存在下进行反应有时在使反应顺利地进行上是有利的。另外，本反应也可以在微波照射下进行。
(第二步骤)
本步骤为通过式(IV)的化合物与式(V)的化合物的反应而获得式(I)的化合物的步骤。在该反应中，等量使用式(IV)的化合物和式(V)的化合物或者过量使用任一者，将它们的混合物在催化剂和碱的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，于冷却下至加热回流下，优选于室温～150℃，通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所使用的催化剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2、Pd2(dba)3、RuPhos Pd G3等。作为碱的例子，并没有特别地限定，可以列举出磷酸三钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、叔丁醇钠等。作为溶剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出二乙醚、THF、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO以及它们的混合物。另外，本反应也可以在微波照射下进行。
[文献]
Journal of the American Chemical Society,127,pp4685-4696(2005)
(第二制法)
[化学式13]
(式中，Rc为C1-6烷基，m为1或2。以下相同。)
(第一步骤)
本步骤为通过式(VI)的化合物与氧化剂的反应而获得式(VII)的化合物的步骤。在该反应中，等量使用式(VI)的化合物和氧化剂或者过量使用任一者，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中，于冷却下至室温条件下，优选于-78℃～室温，通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所使用的氧化剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出mCPBA、过氧化氢、Oxone(注册商标)等。作为溶剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂，二乙醚、THF、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类以及它们的混合物。
(第二步骤)
本步骤为通过式(VII)的化合物与式(III)的化合物的反应而获得式(VIII)的化合物的步骤。在该反应中，等量使用式(VII)的化合物和式(III)的化合物或者过量使用任一者，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下，于冷却下至加热回流下，优选于0～190℃，通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所使用的溶剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出二乙醚、THF、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇等醇类，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO、二氯甲烷以及它们的混合物。在三乙胺、DIPEA等有机碱，或者碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠等无机碱的存在下进行反应有时在使反应顺利地进行上是有利的。另外，本反应也可以在微波照射下进行。需要说明的是，有时也可以通过在第一步骤的反应混合物中直接加入式(III)的化合物来获得式(VIII)的化合物。
(第三步骤)
本步骤为通过式(VIII)的化合物与卤化剂的反应而获得式(IV)的化合物的步骤。在该反应中，等量使用式(VIII)的化合物和卤化剂或者过量使用任一者，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下，于冷却下至加热回流下，优选于-78～50℃，通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所使用的卤化剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出NCS、NBS、NIS、溴、碘、二溴异氰脲酸、三溴化四正丁基铵、三溴化吡啶鎓等。作为溶剂的例子，并没有特别地限定，可以列举出二乙醚、THF、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇等醇类，水、吡啶、乙腈、NMP、DMF、DMSO以及它们的混合物。
(第四步骤)
本步骤与第一制法的第二步骤相同，是通过式(IV)的化合物与式(V)的化合物的反应而获得式(I)的化合物的步骤。
(其他制法)
通过将以前述制法获得的式(I)的化合物作为原料，进一步进行烷基化、酯化、酰胺化、磺酰化、脱保护反应等本领域技术人员通常使用的化学修饰反应，从而可以获得另外的式(I)的化合物。
式(I)的化合物以游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物或多晶型物质的形式被分离并纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过常规方法的成盐反应来制造。分离纯化可以应用萃取、分步结晶、各种分馏色谱法等通常的化学操作来进行。可以通过选择适当的原料化合物来制造各种异构体，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差别来分离各种异构体。例如，可以通过外消旋体的一般的光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分步结晶、使用手性柱等的色谱法等)得到光学异构体，另外，也可以由适当的光学活性原料化合物来制造光学异构体。
式(I)的化合物的药理活性可以通过以下几个试验来确认。需要说明的是，该药理活性也可以通过周知的改良试验来确认。
试验例1THP-1IL-1β产生抑制试验
在THP-1细胞中添加50ng/mL的PMA(phorbol myristate acetate，SIGMA，P1585)并于37℃培养2天。将培养液更换成不含血清的RPMI-1640培养基，添加浓度已知的化合物并于37℃培养15分钟。以最终浓度分别成为50ng/mL、5mM的方式添加LPS(Lipopolysaccharide，SIMGA，L2880)、ATP(Adenosine triphosphate，SIGMA，A2383)，于37℃培养2小时。回收上清液，利用ELISA法测定IL-1β的浓度(DuoSet ELISA human IL-1β，R&D Systems，DY201)。相对于被测化合物的浓度的对数值，绘制IL-1β浓度，并通过SigmoidEmax模型非线性回归分析算出IC50值。
将结果示于表1-1和表1-2。可以确认实施例化合物抑制IL-1β产生。
[表1-1]
[表1-2]
Ex IC50(nM) Ex IC50(nM) Ex IC50(nM) Ex IC50(nM) Ex IC50(nM)
164 1.5 169 38 174 1.1 179 19 184 5.8
165 6.7 170 390 175 24 180 180 185 5.2
166 23 171 240 176 43 181 12 186 11
167 580 172 35 177 48 182 67 187 1.3
168 26 173 58 178 4.2 183 150 188 21
试验例2TNF-α产生抑制试验
在THP-1细胞中添加50ng/mL的PMA(phorbol myristate acetate，SIGMA，P1585)并于37℃培养2天。将培养液更换成不含血清的RPMI-1640培养基，添加浓度已知的化合物并于37℃培养15分钟。以最终浓度分别成为50ng/mL的方式添加LPS(Lipopolysaccharide，SIMGA，L2880)，并于37℃培养2小时。回收上清液，利用ELISA法测定TNF-α的浓度(DuoSetELISA human TNF-α，R&D Systems，DY201)。相对于被测化合物的浓度的对数值，绘制TNF-α浓度，并通过Sigmoid Emax模型非线性回归分析算出IC50值。
可以确认：作为式(I)的化合物的实施例27、31、59、73、75、108、131、132、141、164及174在本试验中显示出10μM以上的IC50值。
试验例3大鼠中枢神经IL-1β产生试验
在异氟烷麻醉下向10～14周龄的雄性Wistar大鼠脑池内给予12.5μg/5μL的LPS(SIGMA，L2880)，2小时后，经口给药被测化合物。此外，1小时后，向脑池内给予50μg/5μL的BzATP(2’(3’)-O-(4-苯甲酰苯甲酰)腺苷5’-三磷酸三乙铵盐(2’(3’)-O-(4-Benzoylbenzoyl)adenosine 5’-triphosphate triethyl ammonium salt)，SIGMA，B6396)，30分钟后，回收脑脊髓液。以使用了抗IL-1β抗体(Millipore，AB 1832P)的Westernblotting法对脑脊髓液的IL-1βp17进行定量，算出相对于溶剂给药组的抑制率。
对于作为式(I)的化合物的实施例59、75、131、132及164，将相对于溶剂给药组的IL-1βp17的抑制率示于表2。需要说明的是，表中，Dose表示各被测化合物的给药量，Ex59、Ex75、Ex131、Ex132及Ex164表示实施例59、实施例75、实施例131、实施例132及实施例164。可以确认这些化合物显示出IL-1β产生抑制作用。
[表2]
Dose Ex59 Ex75 Ex131 Ex132 Ex164
0.3mg/kg 45％ 12％ -33％ -3.7％ 67％
1mg/kg 54％ 73％ -54％ 88％ 81％
3mg/kg 85％ 100％ 61％ 88％ 80％
试验例4在小鼠α-突触核蛋白纤维诱导神经炎症模型中的运动机能评价
对于雄性C57BL/6J小鼠，将8μg的小鼠α-突触核蛋白纤维化蛋白质(StressMarqBiosciences Inc.，SPR-324)给药至左侧的纹状体。13～14周后，将混悬于0.5％甲基纤维素溶液中的被测化合物一天1次经口给药。对于阴性对照组，给予0.5％甲基纤维素溶液。在给药开始起4周后，以挂线试验评价运动机能。使小鼠抓住水平拉紧的金属丝，落下之后再使其抓住持续进行该操作3分钟，记录落下的次数。在本试验中，可以确认特定的式(I)的化合物或其盐显示出对运动障碍的改善效果。
试验例5小鼠离体(ex vivo)IL-1β产生试验
将混悬于0.5％甲基纤维素中的化合物以任意的用量对雄性C57BL/6J小鼠进行单次或多次的经口给药，采集任意时间后的血液。将LPS以最终浓度成为50ng/mL的方式加入至血液中，于37℃培养3小时。然后，以最终浓度成为5mM的方式加入ATP，于37℃培养30分钟。通过离心分离除去血细胞后，利用ELISA法测定IL-1β的浓度(DuoSet ELISA mouse IL-1β，R&D Systems，DY401)。
试验例6体外(in vitro)光毒性试验
体外光毒性试验的评价按照ICH S10：医药品的光安全性评价指南(NotificationNo.0521-1)，并按照作为OECD的报告中所记载的试验方法的OECD guideline for testingof chemicals 432：In vitro 3T3 NRU phototoxicity test，2004所记载的方法进行。在本试验中，可以确认实施例59、75、131、132及164的化合物没有光毒性作用。
试验例7安全性药理试验
作为安全性药理试验，进行human Ether-a-go-go Related Gene(以下表示为hERG)通道抑制作用的评价。hERG通道抑制作用的评价使用了对CombinatorialChemistry&High Throughput Screening,12,1,78-95(2009)所记载的方法进行了改良后的方法。在本试验中，实施例59、75、131、132及164的化合物显示出10μM的IC50。
根据以上结果，可期待式(I)的化合物或其盐可作为安全性高的医药品而用于炎症性疾病或神经变性疾病等的预防和/或治疗等。
表1所示的式(I)的化合物或其盐通过试验例1显示出抑制IL-1β的产生，另外，实施例59、75、131、132及164的化合物通过试验例3显示出在中枢神经系统中也具有IL-1β的产生抑制作用。此外，特定的式(I)的化合物或其盐在试验例4所记载的由α-突触核蛋白纤维诱导的α-突触核蛋白病的小鼠模型中显示出改善运动机能。根据以上结果，可以强烈地期待式(I)的化合物或其盐可用于预防和/或治疗神经变性疾病，特别是包括帕金森氏症、多系统萎缩症及路易氏体型失智症在内的α-突触核蛋白病。
另外，根据试验例6、7的结果显示，实施例59、75、131、132及164的化合物不显示光毒性作用，hERG通道抑制作用也弱。根据以上结果，可以强烈地期待实施例59、75、131、132及164的化合物成为安全性高的医药品。
含有1种或2种以上的式(I)的化合物或其盐作为有效成分的医药组合物可以使用本领域常用的赋形剂(即，药剂用赋形剂或药剂用载体等)并通过常用的方法来制备。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的经口给药，或者为利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液体制剂、软膏剂、经皮贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种方式。
作为用于经口给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，可将1种或2种以上的有效成分与至少1种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂或崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂、散剂、颗粒剂或丸剂可以根据需要用蜡、糖衣或胃溶性或者肠溶性物质的膜进行包衣。
用于经口给药的液体组合物含有药学上可接受的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，且含有常用的惰性稀释剂，例如精制水或乙醇。该液体组合物除了惰性稀释剂以外，也可以含有诸如可溶化剂、湿润剂、混悬剂之类的辅助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包含(例如)注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，有(例如)乙醇这样的醇类。这样的组合物还可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解辅助剂。它们(例如)通过细菌截留过滤器来过滤、通过配合杀菌剂或照射而无菌化。另外，它们也可以通过制造无菌固体组合物，于使用前溶解或混悬于无菌水或无菌的注射用溶剂中而使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶状剂、糊剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有常用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、混悬剂、乳剂等。
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂可使用固体、液体、或半固体状的制剂，并根据以往公知的方法来制造。也可以适当添加(例如)公知的赋形剂、或进一步适当添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增粘剂等。给药可使用用于适当的吸入或吹送的装置。例如，可使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物粉末来给药，或者与药学上可接受的载体组合以溶液或混悬液的形式来给药。干燥粉末吸入器等可单次或多次地给药用，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可为加压气溶胶喷雾等方式，其使用了适当的抛射剂，例如氯氟烷烃或二氧化碳等合适的气体。
通常经口给药时，1天的给药量按体重约为0.001～100mg/kg是适当的，优选为0.1～30mg/kg，更优选为0.1～10mg/kg，并将该给药量1次给药或分2次～4次给药。静脉内给药时，1天的给药量按体重约为0.0001～10mg/kg是适当的，并将该给药量1天1次～分为多次给药。另外，作为经粘膜剂，按体重约为0.001～100mg/kg，以1天1次～分为多次给药。应考虑症状、年龄、性别等，根据各个情况，来适当地决定给药量。
虽然根据给药途径、剂形、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，但是本发明的医药组合物含有0.01～100重量％、作为某一方式含有0.01～50重量％的作为有效成分的1种或其以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与据认为上述式(I)的化合物对其显示出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂并用。在并用时，可以同时给药，或者分别连续给药，或按所希望的时间间隔给药。同时给药制剂可以是复方制剂，也可以分别制成制剂。
实施例
以下，基于实施例，进一步详细地说明式(I)的化合物的制造方法。需要说明的是，本发明并不限于下述实施例中记载的化合物。另外，将原料化合物的制法示于制造例。另外，式(I)的化合物的制造方法并非仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或对于本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
需要说明的是，将在以下条件下测定而得的DSC曲线的起始温度作为熔点记载于下述表中。DSC测定使用DSC Q2000(TA Instruments制造)，在测定温度范围：25～300℃、升温速度：10℃/分钟、氮流量：50mL/分钟的条件下，使用铝制样品盘，在未盖住样品盘的状态下进行测定。
粉末X射线衍射使用Empyrean(PANalytical制造)，在管球：Cu、管电流：40mA、管电压：45kV、步长宽度：0.013°、波长：测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下进行测定。需要说明的是，在数据的性质上，在结晶的同一性认定中，粉末X射线衍射图案的晶格间隔或整体的图案是重要的，粉末X射线衍射中的衍射角(2θ(°))的误差范围通常为±0.2°，但是衍射角和衍射强度根据晶体生长的方向、粒子的大小、测定条件而稍有变化，因此不应该严格地解释。
另外，在实施例、制造例以及后述表中，有时使用以下缩写。
分别表示：PEx：制造例编号，Ex：实施例编号，PSyn：以同样的方法制造的制造例编号，Syn：以同样的方法制造的实施例编号，Str：化学结构式，DAT：物理化学数据，EI+：质量分析中的m/z值(电子离子化法EI，在没有特别说明的情况下为[M]+)，ESI+：质量分析中的m/z值(离子化法ESI，在没有特别说明的情况下为[M+H]+)，ESI-：质量分析中的m/z值(离子化法ESI，在没有特别说明的情况下为[M-H]-)，FAB：质量分析中的m/z值(离子化法FAB，在没有特别说明的情况下为[M+H]+)，CI：质量分析中的m/z值(离子化法CI，在没有特别说明的情况下为[M+H]+)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)：CDCl3中的1H-NMR信号的δ值(ppm)，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)和1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：DMSO-d6中的1H-NMR信号的δ值(ppm)，1H-NMR(400MHz，CD3OD)和1H-NMR(500MHz，CD3OD)：CD3OD中的1H-NMR信号的δ值(ppm)，J：耦合常数，s：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，dd：二重二重峰，tt：三重三重峰，br：宽峰(例如：brs)，m：多重峰，m.p.：熔点，2θ：粉末X射线衍射中的峰的衍射角。
在后述表中的PSyn和Syn一栏中记载为-(连字符)的是指在制造例或实施例的项目中将制造方法以文字形式记载的。
在后述表中的化学结构式中包含立体构型的结构式中，标有“#”的化合物表示所标记的立体构型为相对立体构型，除此以外，表示所标记的立体构型为绝对立体构型。
另外，为了方便，将浓度mol/L表示为M。例如，1M氢氧化钠水溶液是指1mol/L的氢氧化钠水溶液。
制造例1
将3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(800mg)、(1R,2R)-2-氨基环己烷-1-醇一盐酸盐(1.1g)、1,4-二噁烷(20mL)、DIPEA(2.5mL)的混合物在氩气气氛下，于100℃搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下将溶液浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了(1R,2R)-2-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]环己烷-1-醇(710mg)。
制造例11
将3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(120mg)、1,4-二噁烷(5.0mL)、DIPEA(0.38mL)、(3S,4R)-4-氨基噁烷-3-醇一盐酸盐(170mg)的混合物在氩气气氛下，于100℃搅拌2.5小时。在反应混合物中加入水，用氯仿进行萃取。在减压下将有机层浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以油状物形式获得了(3S,4R)-4-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]噁烷-3-醇(90mg)。
制造例53
将3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(190mg)、(3R)-1-环丙基哌啶-3-胺单(三氟乙酸)盐(290mg)、1,4-二噁烷(5mL)、DIPEA(1mL)的混合物于100℃搅拌2小时(将该混合物称为混合物A)。将3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(600mg)、(3R)-1-环丙基哌啶-3-胺单(三氟乙酸)盐(930mg)、1,4-二噁烷(5mL)、DIPEA(1.6mL)的混合物于100℃搅拌2小时(将该混合物称为混合物B)。将混合物A和混合物B合并后，加入碱性硅胶，在减压下将混合物浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了6-氯-N-[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(1.2g)。
制造例55
将3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(400mg)、(1S,3R)-3-氨基环己烷-1-醇一盐酸盐(370mg)、DIPEA(0.84mL)、1,4-二噁烷(5mL)的混合物于100℃搅拌4小时。在反应混合物中加入水，用氯仿进行萃取。在减压下将有机层浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了(1S,3R)-3-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]环己烷-1-醇(320mg)。
制造例73
在氩气气氛下，将3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(150mg)、1,4-二噁烷(5mL)、[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯(290mg)、DIPEA(0.48mL)的混合物于90℃搅拌2.5小时。将反应混合物放冷至室温后，注入水中，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以油状物形式获得了{(1R,2R)-2-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(280mg)。
制造例87
在(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(400mg)、1,4-二噁烷(6mL)的混合物中，于室温下添加3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(200mg)、DIPEA(0.32mL)，于95～99℃搅拌3小时。将反应混合物放冷至室温后，注入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以油状物形式获得了(2S)-2-{[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(410mg)。
制造例94
将1-溴-4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯(920mg)、1,4-二噁烷(9.2mL)、双联频那醇硼酸酯(1.2g)、PdCl2(dppf)(240mg)、醋酸钾(960mg)的混合物于100℃搅拌3小时。将反应混合物放冷至室温后，加入PdCl2(dppf)(240mg)，于100℃搅拌2小时。将所获得的混合物放冷至室温后，加入双联频那醇硼酸酯(620mg)，于100℃搅拌3小时。将反应混合物放冷至室温后，加入己烷，于室温下搅拌30分钟。将所获得的混合物利用Celite(注册商标)进行过滤。在减压下将滤液浓缩，从而以油状物形式获得了2-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(2.0g)。不纯化而用于下一工序。
制造例97
在[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3g)、二氯甲烷(20mL)的混合物中，于冰冷下加入TFA(5.7mL)，于室温下搅拌16小时。在反应混合物中加入二氯甲烷(10mL)，于冰冷下加入TFA(5.7mL)，于室温下搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩。在所获得的残渣中加入甲苯后，重复进行3次在减压下浓缩的操作，从而以油状物形式获得了(3R)-1-环丙基哌啶-3-胺单(三氟乙酸)盐(3.2g)。
制造例99
在5-环丙基-3-(甲基硫烷基)-1,2,4-三嗪(150mg)、二氯甲烷(3mL)的混合物中，于冰冷下加入mCPBA(70％、550mg)，于室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入(1s,3s)-3-氨基-1-甲基环丁烷-1-醇一盐酸盐(250mg)、DIPEA(0.62mL)，于室温下搅拌4小时。在所获得的混合物中加入(1s,3s)-3-氨基-1-甲基环丁烷-1-醇一盐酸盐(550mg)、DIPEA(0.62mL)，于50℃搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用氯仿进行萃取。在减压下将有机层浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了(1s,3s)-3-[(5-环丙基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]-1-甲基环丁烷-1-醇(170mg)。
制造例105
在(1s,3s)-3-[(5-环丙基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]-1-甲基环丁烷-1-醇(170mg)、乙腈(4mL)、水(6mL)的混合物中，于冰冷下加入NBS(270mg)，于室温下搅拌18小时。在减压下将反应混合物浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了(1s,3s)-3-[(6-溴-5-环丙基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]-1-甲基环丁烷-1-醇(180mg)。
制造例117
在氩气气氛下，将{(1R,2R)-2-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(270mg)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(330mg)、1,4-二噁烷(8mL)、水(2mL)、碳酸钾(220mg)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(65mg)的混合物于100～110℃搅拌4小时。将反应混合物放冷至室温后，注入水中，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以固体形式获得了[(1R,2R)-2-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(320mg)。
制造例132
在氩气气氛下，在(2S)-2-{[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(410mg)、1,4-二噁烷(12mL)、水(3mL)的混合物中，于室温下加入[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(490mg)、碳酸钾(330mg)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(96mg)，于97～103℃搅拌15小时。将反应混合物放冷至室温后，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以固体形式获得了(2S)-2-[({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(390mg)。
制造例139
在(3R,4R)-3-羟基-4-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg)、二氯甲烷(6mL)的混合物中，加入TFA(1.5mL)，于室温下搅拌30分钟。在减压下将反应混合物浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、氯仿/甲醇)纯化。在纯化物中加入乙酸乙酯并进行超声处理。滤取所析出的固体，从而以固体形式获得了(3R,4R)-4-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-3-醇(170mg)。
制造例141
在2-氨基-5-环丙基苯酚(3.5g)、乙醇(50mL)的混合物中，于-15℃加入12M盐酸(16mL)，于同一温度下搅拌10分钟。于-15℃下，在所获得的混合物中加入亚硝酸戊酯(9.6mL)，于同一温度下搅拌30分钟。于-15℃下，在所获得的混合物中滴加碘化钾(51g)和水(50mL)的混合物后，在氩气气氛下，一边从-15℃升温至室温一边搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以油状物形式获得了5-环丙基-2-碘苯酚(5g)。
制造例142
将二氧化硒(5.1g)、1,1-二氟丙酮(3.2mL)、1,4-二噁烷(60mL)、水(2mL)的混合物在氩气气氛下，于100℃搅拌16小时。将反应混合物放冷至室温后，利用Celite(注册商标)进行过滤。将所获得的滤液于冰冷下加入水(14mL)、碳酸氢钠(6.6g)。在所获得的混合物中于冰冷下加入甲基异硫氨基脲一氢碘酸盐(methyl hydrazinecarboximidothioatemonohydroiodide)(9.4g)、水(81mL)的混合物，于室温下搅拌2天。将反应混合物进行过滤后，在减压下将滤液浓缩。在所获得的残渣中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以油状物形式获得了5-(二氟甲基)-3-(甲基硫烷基)-1,2,4-三嗪(840mg)。
制造例143
在[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(5.1g)、THF(38mL)、甲醇(38mL)的混合物中，加入[(1-乙氧基环丙基)氧基]三(甲基)硅烷(10mL)、乙酸(7.3mL)，于室温下搅拌30分钟。在所获得的混合物中加入氰基硼氢化钠(2.4g)，于60℃搅拌12小时。将反应混合物放冷至室温后，加入冰。在所获得的混合物中加入水、饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以固体形式获得了[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3g)。
制造例144
在5-环丙基-3-(甲基硫烷基)-1,2,4-三嗪(450mg)、二氯甲烷(20mL)的混合物中，于冰冷下加入mCPBA(70％、1700mg)，于室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液后，用氯仿进行萃取。在减压下将有机层浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了5-环丙基-3-(甲磺酰基)-1,2,4-三嗪(590mg)。
制造例145
将5-环丙基-3-(甲磺酰基)-1,2,4-三嗪(490mg)、DIPEA(1.6mL)、(3S)-3-氨基吡咯烷-2-酮一盐酸盐(340mg)、1,4-二噁烷(5mL)的混合物在氩气气氛下，于90℃搅拌4小时。将反应混合物放冷至室温后，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性和中性硅胶、氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了(3S)-3-[(5-环丙基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]吡咯烷-2-酮(210mg)。
制造例150
将(3R,4R)-3-羟基-4-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg)、1,4-二噁烷(5.0mL)、4M氯化氢1,4-二噁烷溶液(5.0mL)的混合物在氮气气氛下，于室温下搅拌16小时。在减压下将反应混合物浓缩，从而以固体形式获得了(3R,4R)-4-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)吡咯烷-3-醇一盐酸盐(500mg)。
制造例151
在(3R,4R)-4-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)吡咯烷-3-醇一盐酸盐(250mg)、二氯甲烷(10mL)的混合物中，在氮气气氛下于0℃加入DIPEA(0.37mL)、乙酰氯(0.075mL)，于室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯后，用水、饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液依次清洗。将有机层用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下将溶液浓缩，从而以固体形式获得了乙酸(3R,4R)-1-乙酰基-4-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)吡咯烷-3-基酯(280mg)。
制造例152
在氩气气氛下，在[(3S,4R)-3-羟基噁烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯(3.7g)、二氯甲烷(46mL)的混合物中，于冰冷下加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(8.8g)，于同一温度下搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，搅拌2.5小时。在所获得的混合物中加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(1.1g)，于室温下搅拌1小时。在反应混合物中于冰冷下加入饱和亚硫酸钠水溶液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物用二氯甲烷进行萃取后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以固体形式获得了[(4R)-3-氧代噁烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯(3.4g)。
制造例153
在[(4R)-3-氧代噁烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯(2.8g)、THF(42mL)的混合物中，在氩气气氛下于-73℃至-65℃下加入1M溴化甲基镁THF溶液(32mL)，一边从-70℃升温至8℃一边搅拌4小时。将反应混合物升温至室温后，于同一温度下搅拌整夜。在所获得的混合物中加入氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。将所获得的纯化物用反相硅胶柱色谱(10mM碳酸氢铵水溶液/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了[(3S,4R)-3-羟基-3-甲基噁烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯(830mg)。
制造例154
在[(3S,4R)-3-羟基-3-甲基噁烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯(890mg)、二氯甲烷(3mL)的混合物中，加入TFA(1mL)，于室温下搅拌2小时。在所获得的混合物中加入TFA(0.50mL)，于室温下搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩后，在所获得的残渣中加入1,4-二噁烷(5mL)、3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(630mg)、DIPEA(2mL)，于100℃搅拌1.5小时。在所获得的混合物中加入碱性硅胶后，在减压下将混合物浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以油状物形式获得了(3S,4R)-4-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]-3-甲基噁烷-3-醇(380mg)。
制造例155
在碳酸钾(1.7g)、DMF(7.4mL)的混合物中，于95℃下花费1小时滴加4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯酚(1.9g)、氯二氟醋酸钠(2.4g)、DMF(11mL)的混合物，于同一温度下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入碳酸钾(1.7g)、氯二氟醋酸钠(2.4g)，于95℃搅拌1小时。将所获得的混合物放冷至室温后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以油状物形式获得了1-溴-4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯(920mg)。
制造例156
在6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-N-{[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基}-1,2,4-三嗪-3-胺(220mg)和二氯甲烷(6mL)的混合物中，在冰冷搅拌下加入DIPEA(0.16mL)、乙酸酐(0.085mL)，一边自然升温至室温一边搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了1-{(2S)-2-[({6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-基}乙烷-1-酮(160mg)。
制造例157
将3-(甲基硫烷基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪(160mg)、1,4-二噁烷(6mL)、(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(120mg)的混合物于室温下搅拌2天。在反应混合物中加入(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(120mg)、1,4-二噁烷(1mL)，于室温下进一步搅拌1天。将反应混合物在减压下浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以油状物形式获得了(2R)-1-{[5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}丙烷-2-醇(91mg)。
制造例158
在(2R)-4-氨基-2-甲基丁烷-1-醇(2.0g)和THF(7mL)的混合物中，在冰冷搅拌下滴加二碳酸二-叔丁酯(4.5mL)，一边自然升温至室温一边搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，从而以油状物形式获得了[(3R)-4-羟基-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.6g)。
制造例159
在[(3R)-4-羟基-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.8g)、二氯甲烷(30mL)以及三乙胺(1.9mL)的混合物中，在冰冷搅拌下滴加甲磺酰氯(1.1mL)并冰冷搅拌1.5小时。将反应混合物升温至室温，缓慢地加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下浓缩，从而以油状物形式获得了甲磺酸(2R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丁酯(2.7g)。
制造例160
在甲磺酸(2R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丁酯(2.7g)和DMF(16mL)的混合物中，在冰冷搅拌下加入叠氮化钠(1.9g)。将反应混合物升温至室温并搅拌4小时后，于47～56℃搅拌17小时。将反应混合物放冷至室温后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以油状物形式获得了[(3R)-4-叠氮基-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.8g)。
制造例161
将[(3R)-4-叠氮基-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.8g)、THF(19mL)、水(1.5mL)以及三苯基膦(2.2g)的混合物于室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，从而以油状物形式获得了[(3R)-4-氨基-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(0.65g)。
制造例162
在{[1-(2-氨基乙基)环丁基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(290mg)、二氯甲烷(13mL)以及DIPEA(0.26mL)的混合物中，在冰冷搅拌下加入乙酸酐(0.14mL)后，于室温下搅拌6小时。在反应混合物中加入水和10％盐酸，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩，从而以油状物形式获得了{[1-(2-乙酰胺基乙基)环丁基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(360mg)。
制造例165
将[(1R,3R)-3-氰基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(180mg)以及约4M氯化氢1,4-二噁烷溶液(1mL)的混合物于室温下搅拌19小时。将反应混合物在减压下浓缩，从而以固体形式获得了(1R,3R)-3-氨基环戊烷-1-腈一盐酸盐(150mg)。
制造例169
在(3R)-1-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(14g)和2-丙醇(48mL)的混合物中，于室温下加入DIPEA(37mL)，于80℃搅拌10分钟。在混合物中于80℃下滴加3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(8.8g)和2-丙醇(64mL)的混合物，用2-丙醇(16mL)洗涤。将混合物于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，加入水、饱和食盐水，用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥后，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了6-氯-5-甲基-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]-1,2,4-三嗪-3-胺(8.8g)。
制造例180
将6-氯-5-甲基-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]-1,2,4-三嗪-3-胺(4.5g)、1,4-二噁烷(90mL)、水(18mL)、2-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(12g)、RuPhos Pd G3(1.6g)、碳酸钾(7.7g)的混合物在氩气气氛下，于100℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温后，加入氯仿/甲醇(9/1)、水，于室温下搅拌10分钟。在混合物中加入饱和食盐水，分离有机层后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性和中性硅胶、己烷/乙酸乙酯以及氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了6-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-5-甲基-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]-1,2,4-三嗪-3-胺(6.4g)。
制造例190
在4-溴-3-羟基苯甲醛(2.9g)、二氯甲烷(30mL)的混合物中加入DIPEA(2.9mL)、氯甲基甲醚(1.2mL)，于室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水，分离有机层后，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以油状物形式获得了4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1.4g)。
制造例192
在4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1.4g)、二氯甲烷(20mL)的混合物中，于冰冷下加入二乙基氨基三氟化硫(2.2mL)，于同一温度下搅拌1小时后，升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物加入至冰水、碳酸氢钠、氯仿的混合物中并搅拌。分离有机层，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以油状物形式获得了1-溴-4-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯(1.3g)。
制造例193
在2-(5-甲基-3-{[(3R)-哌啶-3-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(160mg)、二氯甲烷(4.4mL)以及甲醇(0.4mL)的混合物中加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150mg)，于室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(190mg)，于室温下搅拌21小时。在反应混合物中加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(190mg)，于室温下进一步搅拌25小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了3-[(3R)-3-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(220mg)。
制造例194
在1-(叔丁氧基羰基)-5-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-2-羧酸(200mg)和THF(2mL)的混合物中，在冰冷搅拌下加入三乙胺(56μL)、氯甲酸甲酯(31μL)以及25％氨水(0.1mL)，一边自然升温至室温一边搅拌6小时。在反应混合物中加入三乙胺(110μL)、氯甲酸甲酯(62μL)以及25％氨水(0.2mL)，于室温下进一步搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩，在残渣中加入水并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠进行干燥并在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了2-氨基甲酰基-5-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(80mg)。
制造例195
在5-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-1,2-二羧酸＝1-叔丁酯＝2-甲酯(430mg)、THF(3.5mL)、甲醇(0.7mL)以及水(2.5mL)的混合物中，加入氢氧化锂一水合物(1.0g)，于55～65℃下搅拌3.5小时。将反应混合物放冷至室温后，在减压下浓缩。在残渣中加入水后，在室温搅拌下缓慢地加入10％盐酸而使pH成为3，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩，从而以固体形式获得了1-(叔丁氧基羰基)-5-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-2-羧酸(440mg)。
制造例196
将(3R)-3-({6-[2-(乙酰氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(470mg)、二氯甲烷(9mL)以及TFA(1mL)的混合物于室温下搅拌4.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，在所获得的残渣中加入二氯甲烷(12mL)和溴乙酸乙酯(0.3mL)后，滴加DIPEA(1.5mL)，于室温下搅拌4小时。将反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以固体形式获得了[(3R)-3-({6-[2-(乙酰氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(300mg)。
制造例197
在(3R)-3-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(710mg)和二氯甲烷(10mL)的混合物中，于0℃下加入DIPEA(0.53mL)和乙酸酐(0.3mL)，一边自然升温至室温一边搅拌5.5小时。将反应混合物加入水中，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以油状物形式获得了(3R)-3-({6-[2-(乙酰氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(470mg)。
实施例1
在氩气气氛下，将(1R,2R)-2-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]环己烷-1-醇(710mg)、1,4-二噁烷(8.6mL)、水(2.1mL)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(1.8g)、碳酸钾(1.2g)、RuPhos Pd G3(250mg)的混合物在微波照射下，于100℃搅拌1小时。在氩气气氛下，在反应混合物中加入RuPhos Pd G3(120mg)，在微波照射下，于100℃搅拌1小时。加水，用氯仿进行萃取。在减压下将有机层浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性和中性硅胶、氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(560mg)。
实施例27
在氩气气氛下，将(1R,2R)-2-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]环己烷-1-醇(170mg)、1,4-二噁烷(2.8mL)、水(0.70mL)、[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(200mg)、碳酸钾(290mg)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(58mg)的混合物在微波照射下，于100℃搅拌2小时。将反应混合物放冷至室温后，加入碱性硅胶，在减压下将混合物浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性和中性硅胶、氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入乙酸乙酯和二异丙基醚并进行超声处理。滤取所析出的固体，从而以固体形式获得了2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(190mg)。
实施例31
在氩气气氛下，将(3S,4R)-4-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]噁烷-3-醇(100mg)、1,4-二噁烷(2mL)、水(0.40mL)、(4-氯-2-羟基苯基)硼酸(77mg)、碳酸钾(180mg)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(35mg)的混合物在微波照射下，于120℃搅拌1小时。加水，用氯仿进行萃取。在减压下将有机层浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性和中性硅胶、氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入二异丙基醚并进行超声处理。滤取所析出的固体，从而以固体形式获得了(3S,4R)-4-{[6-(4-氯-2-羟基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}噁烷-3-醇(44mg)。
实施例59
将(1R,2R)-2-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]环己烷-1-醇(70mg)、1,4-二噁烷(2.8mL)、5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚(87mg)、RuPhos Pd G3(24mg)、碳酸钾(120mg)、水(0.56mL)的混合物在微波照射下，于100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入氯仿、水，于室温下搅拌5分钟。将所获得的混合物用氯仿进行萃取后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性和中性硅胶、氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入二乙基醚(3mL)和己烷(9mL)并搅拌5分钟。滤取所析出的固体，从而以固体形式获得了2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-甲氧基苯酚(80mg)。
实施例73
将6-氯-N-[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(100mg)、1,4-二噁烷(3mL)、水(0.60mL)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(94mg)、碳酸钾(160mg)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(31mg)的混合物在氩气气氛下，于100℃搅拌2小时。在反应混合物中加入碱性硅胶，在减压下将混合物浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性和中性硅胶、氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入二异丙基醚和己烷并进行超声处理。滤取所析出的固体(将该固体称为固体A)。在减压下将滤液浓缩后，加入己烷并进行超声处理。滤取所析出的固体(将该固体称为固体B)。将固体A和固体B合并，从而以固体形式获得了2-(3-{[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(45mg)。
实施例75
将(1S,3R)-3-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]环己烷-1-醇(120mg)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(150mg)、RuPhos Pd G3(42mg)、碳酸钾(140mg)、1,4-二噁烷(2.4mL)、水(0.60mL)的混合物在氩气气氛下，于100℃搅拌2小时。将反应混合物放冷至室温后，加入碱性硅胶，在减压下将混合物浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性和中性硅胶、氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入二异丙基醚和己烷并进行超声处理。滤取所析出的固体，从而以固体形式获得了2-(3-{[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(160mg)。
实施例108
将(1s,3s)-3-[(6-溴-5-环丙基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]-1-甲基环丁烷-1-醇(180mg)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(380mg)、RuPhos Pd G3(53mg)、碳酸钾(340mg)、1,4-二噁烷(4mL)、水(1mL)的混合物在氩气气氛下，于70℃搅拌5小时。在反应混合物中加入水，用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下将溶液浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性和中性硅胶、氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入二异丙基醚和己烷并进行研磨。滤取所析出的固体后用己烷清洗，从而以固体形式获得了2-(5-环丙基-3-{[(1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(48mg)。
实施例131
将(1R,2R)-2-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]环己烷-1-醇(99mg)、1,4-二噁烷(3mL)、水(0.60mL)、2-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(390mg)、RuPhos Pd G3(35mg)、碳酸钾(170mg)的混合物在氩气气氛下，于100℃搅拌1.7小时。将反应混合物放冷至室温，于室温下加入甲醇(3mL)、12M盐酸(2mL)后，于60℃搅拌2小时。在反应混合物中加入碱性硅胶后，在减压下将混合物浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性和中性硅胶、氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入二异丙基醚并进行超声处理。滤取所析出的固体，从而以固体形式获得了5-(二氟甲氧基)-2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚(59mg)。
实施例132
将[(1R,2R)-2-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(310mg)、二氯甲烷(7mL)以及三氟乙酸(0.7mL)的混合物于室温下搅拌2小时。在冰冷搅拌下在反应混合物中滴加饱和碳酸氢钠水溶液后，用二氯甲烷/甲醇＝10/1混合溶剂进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了2-(3-{[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(220mg)。
实施例141
将(2S)-2-[({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(350mg)、二氯甲烷(7mL)以及三氟乙酸(1mL)的混合物于室温下搅拌2小时。在室温搅拌下在反应混合物中加入三氟乙酸(1mL)，于室温下进一步搅拌15小时。在冰冷搅拌下在反应混合物中滴加饱和碳酸氢钠水溶液。加入甲醇后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了2-[5-甲基-3-({[(2R)-吗啉-2-基]甲基}氨基)-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)苯酚(210mg)。
实施例148
在[(2R)-1-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(140mg)、二氯甲烷(5.0mL)的混合物中，于0℃下加入4M氯化氢1,4-二噁烷溶液(1.0mL)，于室温下搅拌4小时。在减压下将反应混合物浓缩后，将所获得的残渣用二乙基醚清洗，从而以固体形式获得了2-(3-{[(2R)-2-氨基丙基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚一盐酸盐(70mg)。
实施例149
将2-(5-甲基-3-{[1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(210mg)、二氯甲烷(5mL)以及三氟乙酸(0.5mL)的混合物于室温下搅拌4小时。在反应混合物中加入三氟乙酸(0.5mL)，于室温下进一步搅拌2小时。在冰冷搅拌下在反应混合物中滴加饱和碳酸氢钠水溶液，滤取所析出的固体并用水清洗。在所获得的固体中加入二氯甲烷、己烷并进行研磨。滤取所析出的固体，从而以固体形式获得了2-{5-甲基-3-[(1H-吡唑-4-基)氨基]-1,2,4-三嗪-6-基}-5-(三氟甲基)苯酚(140mg)。
实施例151
在1-{(2S)-2-[({6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-基}乙烷-1-酮(150mg)和二氯甲烷(1.8mL)的混合物中，在冰冷搅拌下滴加三溴化硼(17％二氯甲烷溶液、1.8mL)。将反应混合物一边自然升温至室温一边搅拌2小时。在冰冷搅拌下在反应混合物中滴加饱和碳酸氢钠水溶液后，升温至室温，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了1-{(2S)-2-[({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-基}乙烷-1-酮(120mg)。
实施例152
在2-(3-{[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(210mg)和二氯甲烷(6mL)的混合物中，在冰冷搅拌下加入DIPEA(0.2mL)和乙酸酐(0.1mL)，将反应混合物一边自然升温至室温一边搅拌14小时。将反应混合物在减压下浓缩后，加入甲醇(2mL)、水(0.2mL)以及碳酸钾(160mg)，于室温下搅拌21小时。将反应混合物在减压下浓缩，加入二氯甲烷、10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了N-[(1R,2R)-2-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)环己基]乙酰胺(170mg)。
实施例159
在(3R,4R)-4-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-3-醇(52mg)、二氯甲烷(5mL)的混合物中，于0℃下加入乙酰氯(0.050mL)，于0℃至10℃下搅拌3小时。将反应混合物升温至室温，于同一温度下搅拌1.5小时。在所获得的混合物中加入吡啶(0.011mL)，于室温下搅拌3天。在反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(1.3mL)，于室温下搅拌2天。在所获得的混合物中于0℃下加入1M盐酸(1.3mL)后，用氯仿进行萃取。在减压下将有机层浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了1-[(3R,4R)-3-羟基-4-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮(16mg)。
实施例160
将(3R,4R)-4-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)吡咯烷-3-醇一盐酸盐(250mg)、二氯甲烷(5.0mL)、DIPEA(0.18mL)、甲磺酰氯(0.054mL)的混合物在氮气气氛下，于室温下搅拌3小时。在减压下将反应混合物浓缩后，将所获得的残渣用反相硅胶柱色谱(0.1％ TFA水溶液/乙腈)纯化，从而以固体形式获得了(3R,4R)-4-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-醇(9mg)。
实施例161
在2-(5-甲基-3-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(120mg)、1,4-二噁烷-2,5-二醇(85mg)、二氯甲烷(3mL)、乙酸(0.40mL)的混合物中，在氩气气氛下加入三乙酰氧基硼氢化钠(150mg)，于室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用氯仿进行萃取。在减压下将有机层浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了2-(3-{[(3R)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(10mg)。
实施例163
在乙酸(3R,4R)-1-乙酰基-4-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)吡咯烷-3-基(250mg)、甲醇(10mL)的混合物中，在氮气气氛下于0℃下加入碳酸钾(240mg)，于室温下搅拌16小时。将反应混合物利用Celite(注册商标)过滤，用乙酸乙酯清洗后，在减压下将滤液浓缩。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了1-[(3R,4R)-3-羟基-4-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)吡咯烷-1-基]乙烷-1-酮(45mg)。
实施例164
在[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(4.5g)、1,4-二噁烷(30mL)的混合物中，于室温下加入6-氯-5-甲基-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]-1,2,4-三嗪-3-胺(3.5g)、RuPhos PdG3(1.3g)、碳酸钾(6.0g)、水(6mL)，在氩气气氛下于100℃搅拌整夜。冷却至室温后，在反应液中加入水、饱和食盐水，用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在减压下浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性和中性硅胶、氯仿/甲醇)纯化。将所获得的纯化物混悬于乙酸乙酯/己烷中，滤取固体，从而以固体形式获得了2-(5-甲基-3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(3.0g)。
实施例174
在6-[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-5-甲基-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]-1,2,4-三嗪-3-胺(5.4g)、甲醇(50mL)的混合物中，于室温下加入12M盐酸(10mL)后，于60℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冰冷后，在饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)中加入混合物，于室温下搅拌30分钟。将所获得的混合物用氯仿、以及氯仿/甲醇(9/1)进行萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下浓缩后，在所获得的残渣中加入氯仿/甲醇(9/1)以溶解，加入碱性硅胶。在减压下将混合物浓缩，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(碱性硅胶、氯仿/甲醇)纯化。在所获得的纯化物中加入乙酸乙酯(36mL)，于80℃搅拌后，于同一温度下加入庚烷(180mL)，冷却至室温。滤取固体，从而以固体形式获得了5-(二氟甲氧基)-2-(5-甲基-3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚(3.0g)。
实施例181
在2-(5-甲基-3-{[(3R)-哌啶-3-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(100mg)、二氯甲烷(1.5mL)以及甲醇(0.15mL)的混合物中，加入丙烯腈(28μL)，于室温下搅拌6小时后，加入丙烯腈(160μL)，于室温下搅拌26小时。在减压下将反应混合物浓缩后，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，从而以固体形式获得了3-[(3R)-3-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)哌啶-1-基]丙腈(31mg)。
实施例182
在(1S,3R)-3-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)环戊烷-1-羧酸甲酯(250mg)、THF(3mL)以及水(1.5mL)的混合物中，加入氢氧化锂一水合物(65mg)，于室温下搅拌17小时。在反应混合物中加入10％盐酸而使pH成为2～3，加水后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠进行干燥(将该有机层称为有机层A)。在(1S,3R)-3-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)环戊烷-1-羧酸甲酯(55mg)、THF(0.7mL)以及水(0.35mL)的混合物中，加入氢氧化锂一水合物(15mg)，于室温下搅拌17小时。在反应混合物中加入10％盐酸而使pH成为2～3，加水后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠进行干燥(将该有机层称为有机层B)。将有机层A和有机层B合并，在减压下浓缩，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，从而以固体形式获得了(1S,3R)-3-({6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基}氨基)环戊烷-1-羧酸(190mg)。
实施例184
在2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-甲氧基苯酚(200mg)和乙醇(1mL)的混合物中，加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(0.23mL)，于室温下搅拌10分钟。将反应液在减压下浓缩，在所获得的残渣中加入乙酸乙酯(2mL)，于50℃搅拌48小时。冷却至室温后，滤取固体，用冷乙酸乙酯(1mL)清洗，从而以晶体形式获得了2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-甲氧基苯酚一盐酸盐(170mg)。
实施例185
在2-(3-{[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(100mg)、二氯甲烷(2mL)、1,4-二噁烷(1mL)的混合物中，加入4M氯化氢1,4-二噁烷溶液(0.082mL)，于室温下搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩，在所获得的残渣中加入2-丁酮(2mL)，于50℃搅拌72小时。冷却至室温后，滤取固体，用冷的2-丁酮(1mL)清洗，从而以晶体形式获得了2-(3-{[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚一盐酸盐(31mg)。
实施例186
在5-(二氟甲氧基)-2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚(200mg)和乙醇(1mL)的混合物中，加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(0.2mL)，于室温下搅拌10分钟。将反应液在减压下浓缩，在所获得的残渣中加入乙酸乙酯(2mL)，于50℃搅拌48小时。冷却至室温后，滤取固体，用冷的乙酸乙酯(1mL)清洗，从而以晶体形式获得了5-(二氟甲氧基)-2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚一盐酸盐(160mg)。
实施例187
在2-(5-甲基-3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(200mg)和乙醇(1mL)的混合物中，加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(0.34mL)，于室温下搅拌10分钟。将反应液在减压下浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯(2mL)，于50℃搅拌48小时。冷却至室温后，滤取固体，用冷的乙酸乙酯(1mL)清洗，从而以晶体形式获得了2-(5-甲基-3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚二盐酸盐(160mg)。
实施例188
在2-(3-{[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚(960mg)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中，加入4M氯化氢1,4-二噁烷溶液(1.4mL)、乙酸乙酯(3mL)，于室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯后，滤取所析出的固体并进行干燥，以固体形式获得了粗产物(880mg)。将粗产物(180mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物于50℃搅拌62小时。将反应混合物放冷至室温，滤取所析出的固体，从而以晶体形式获得了2-(3-{[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚二盐酸盐(45mg)。
以与上述制造例或实施例的方法同样的方式，制造了后述表中所示的制造例和实施例的化合物。
[表3-1]
[表3-2]
[表3-3]
[表3-4]
[表3-5]
[表3-6]
[表3-7]
[表3-8]
[表3-9]
[表3-10]
[表3-11]
[表4-1]
[表4-2]
[表4-3]
[表4-4]
[表4-5]
[表4-6]
[表4-7]
[表4-8]
[表4-9]
[表4-10]
[表4-11]
[表5-1]
[表5-2]
[表5-3]
[表5-4]
[表5-5]
[表5-6]
[表5-7]
[表6-1]
[表6-2]
[表6-3]
[表6-4]
[表6-5]
[表6-6]
[表6-7]
[表6-8]
[表6-9]
工业实用性
式(I)的化合物或其盐具有NLRP3炎性小体活化抑制作用，可期待用作炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗药。

Claims (13)

1.式(I)的化合物或其盐，
[化学式1]
式中，
R1相同或彼此不同，为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、或氰基，
R2为C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、或芳基，
R3为H、或C1-6烷基，
R4为被1～4个相同或彼此不同的R5取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R6取代的芳基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R7取代的C3-8环烷基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R8取代的杂芳基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R9取代的4～7元饱和杂环基)、可被1～4个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基、可被1～4个相同或彼此不同的R11取代的杂芳基、或可被1～4个相同或彼此不同的R12取代的4～8元饱和杂环基，
R5为-OR13、-NR14R15、卤素、或氰基，
R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基，
R7为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基，
R8为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基，
R9为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、氰基、氧代、-C(O)-C1-6烷基、或-S(O)2-C1-6烷基，
R10为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、-C(O)-OH、或氰基，
R11为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基，
R12为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、4～7元饱和杂环基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、-C1-6亚烷基-氰基、-C1-6亚烷基-C(O)-OH、卤素、氰基、氧代、-C(O)-NH2、-C(O)-C1-6烷基、或-S(O)2-C1-6烷基，
R13为H、或C1-6烷基，
R14和R15相同或彼此不同，为H、C1-6烷基、或-C(O)-C1-6烷基，
n为1～4的整数，表示作为取代基的R1的数量。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R4为被1～4个相同或彼此不同的R5取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R6取代的芳基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R7取代的C3-8环烷基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R8取代的杂芳基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R9取代的4～7元饱和杂环基)、可被1～4个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基、可被1～4个相同或彼此不同的R11取代的杂芳基、或可被1～4个相同或彼此不同的R12取代的4～7元饱和杂环基，
R10为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基，
R12为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、氰基、氧代、-C(O)-C1-6烷基、或-S(O)2-C1-6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中，式(I)为式(Ia)，
[化学式2]
式中，
R1a为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、或氰基，
R1b相同或彼此不同，为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或卤素，
R2为C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、或芳基，
R3为H，
R4为被1～4个相同或彼此不同的R5取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R6取代的芳基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R7取代的C3-8环烷基)、-C1-6亚烷基-杂芳基、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R9取代的4～7元饱和杂环基)、可被1～4个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基、杂芳基、或可被1～4个相同或彼此不同的R12取代的4～7元饱和杂环基，
R5为-OR13、-NR14R15、卤素、或氰基，
R6为-OR13，
R7为-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、或-C1-6亚烷基-NR14R15，
R9为-C(O)-C1-6烷基，
R10为C1-6烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、或氰基，
R12为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR13、-NR14R15、-C1-6亚烷基-OR13、-C1-6亚烷基-NR14R15、卤素、氰基、氧代、-C(O)-C1-6烷基、或-S(O)2-C1-6烷基，
R13为H、或C1-6烷基，
R14和R15相同或彼此不同，为H、C1-6烷基、或-C(O)-C1-6烷基，
k为0或1，表示作为取代基的R1b的数量。
4.根据权利要求3的化合物或其盐，其中，
R1a为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、-O-C1-6烷基、或-O-卤代C1-6烷基，
R2为C1-6烷基、或C3-8环烷基，
R4为-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R7取代的C3-8环烷基)、-C1-6亚烷基-(可被1～4个相同或彼此不同的R9取代的4～7元饱和杂环基)、可被1～4个相同或彼此不同的R10取代的C3-8环烷基、或可被1～4个相同或彼此不同的R12取代的4～7元饱和杂环基，k为0。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
化合物为选自由以下组成的组中的化合物：
2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚、
(3S,4R)-4-{[6-(4-氯-2-羟基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}噁烷-3-醇、
2-(5-环丙基-3-{[(1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-甲氧基苯酚、
2-(3-{[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
2-(3-{[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
5-(二氟甲氧基)-2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚、
2-(3-{[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、
2-[5-甲基-3-({[(2R)-吗啉-2-基]甲基}氨基)-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)苯酚、
2-(5-甲基-3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚、以及
5-(二氟甲氧基)-2-(5-甲基-3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，为选自由以下组成的组中的化合物：
2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-甲氧基苯酚一盐酸盐、
2-(3-{[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚一盐酸盐、
5-(二氟甲氧基)-2-(3-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚一盐酸盐、
2-(5-甲基-3-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚二盐酸盐、以及
2-(3-{[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基}-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苯酚二盐酸盐。
7.一种医药组合物，含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及1种以上的制药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述的医药组合物，其为NLRP3炎性小体活化抑制剂。
9.根据权利要求7所述的医药组合物，其为炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗用医药组合物。
10.权利要求1所述的化合物或其盐在用于制造炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗用医药组合物中的应用。
11.权利要求1所述的化合物或其盐用于预防和/或治疗炎症性疾病和/或神经变性疾病的应用。
12.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其用于炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗。
13.炎症性疾病和/或神经变性疾病的预防和/或治疗方法，包括将有效量的权利要求1所述的化合物或其盐施用至对象。
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