WO2024090469A1 - 縮環ピリダジン誘導体 - Google Patents

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WO2024090469A1
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alkyl
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methyl
salt
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勇典 稲垣
由佳 小泉
卓哉 鷲尾
有美 山下
博希 戸谷
一彦 飯久保
泰 冨山
辰憲 岩井
章彦 中村
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アステラス製薬株式会社
壽製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a fused pyridazine derivative or a salt thereof that has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation and is expected to be useful as an active ingredient in pharmaceutical compositions, for example, pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases.
  • Inflammasomes are intracellular protein aggregates triggered by endogenous and exogenous alarm molecules, and are responsible for amplifying inflammatory responses by activating inflammatory cytokines IL-1 ⁇ and IL-18 through cleavage and inducing cell death via activation of caspase-1.
  • alarm molecule recognition molecules including NLRP1, NLRP3, NLRC4, and AIM2.
  • NLRP3 recognizes and activates cell stress caused by extracellular ATP molecules, pathogen toxins, uric acid and cholesterol crystals, and abnormal protein aggregates.
  • Cryopyrin-associated periodic syndrome is known to be a disease caused by gain-of-function mutations in NLRP3 (Nature Genetics, Vol. 29, No. 3, pp. 301-305, 2001). It has also been reported to be a disease causing gout (Arthritis Research and Therapy, Vol. 12, No. 2, Article No. 206, 2010), nonalcoholic steatohepatitis (Journal of Molecular Medicine, Vol. 92, No. 10, pp. 1069-1082, 2014), inflammatory bowel disease (Gut, Vol. 59, No. 9, pp. 1192-1100, 2010), Alzheimer's disease (Nature, Vol. 493, No. 7434, pp.
  • Parkinson's disease PL NLRP3 inflammasome activation or increased expression has been reported in a wide range of diseases, including pulmonary fibrosis (O'S ONE, Vol. 8, No. 1, Article No. e55375, 2013), amyotrophic lateral sclerosis (Inflammation, Vol. 41, No. 1, pp. 93-103, 2018), and multiple system atrophy (Journal of Neuropathology and Exprimental Neurology, Vol. 77, No. 11, pp. 1055-1065, 2018).
  • pulmonary fibrosis O'S ONE, Vol. 8, No. 1, Article No. e55375, 2013
  • Amyotrophic lateral sclerosis Inflammation, Vol. 41, No. 1, pp. 93-103, 2018
  • multiple system atrophy Journal of Neuropathology and Exprimental Neurology, Vol. 77, No. 11, pp. 1055-1065, 2018).
  • ⁇ -synuclein fibrils activate NLRP3 and promote IL-1 ⁇ production from microglia, and that administration of an NLRP3 inhibitor improves function in a mouse model of ⁇ -synucleinopathy induced by ⁇ -synuclein fibrils (Science Translational Medicine, Vol. 10, Article No. eaah4066, 2018).
  • Patent Document 1 describes that a compound represented by the following formula has an inhibitory effect on the NLRP3 inflammasome pathway (see Patent Document 1 for the symbols in the formula).
  • Patent Document 2 describes that a compound represented by the following formula has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation (see Patent Document 2 for the symbols in the formula).
  • Patent Document 3 describes that a compound represented by the following formula has an NLRP3 inhibitory effect (see Patent Document 3 for symbols in the formula).
  • Patent Document 4 describes that a compound represented by the following formula has NLRP3 inflammasome inhibitory activity (see Patent Document 4 for symbols in the formula).
  • Patent Document 5 describes that a compound represented by the following formula has an NLRP3 inhibitory effect (see Patent Document 5 for symbols in the formula).
  • Patent Document 6 describes that a compound represented by the following formula has an NLRP1/3 regulating effect (see Patent Document for symbols in the formula):
  • Patent Document 7 describes that a compound represented by the following formula has NLRP3 inflammasome inhibitory activity (see Patent Document 7 for symbols in the formula).
  • Patent Document 8 describes that a compound represented by the following formula has a splicing regulating effect (see Patent Document for symbols in the formula):
  • Patent Document 9 describes that a compound represented by the following formula has a splicing regulating effect (see Patent Document for symbols in the formula):
  • Patent Document 10 describes that a compound represented by the following formula has a splicing regulating effect (see Patent Document for symbols in the formula):
  • Patent Document 11 discloses that a compound represented by the following formula has a therapeutic effect on Huntington's disease (for symbols in the formula, see the publication).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, in particular a compound that has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation and is expected to be useful as an active ingredient in a pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases, etc.
  • fused ring pyridazine derivatives have the effect of inhibiting NLRP3 inflammasome activation and are expected to be useful as active ingredients in pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases, etc., and thus completed the present invention.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, and to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a salt thereof and one or more excipients.
  • ring A is a 5- to 7-membered nitrogen-containing partially unsaturated heterocycle
  • R 1a and R 1b are each independently H, C 1-6 alkyl, -O-C 1-6 alkyl, halogenoC 1-6 alkyl, -O-halogenoC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -O-C 3-6 cycloalkyl or halogen
  • R2 is H or C1-6 alkyl
  • substituents R3a and R3b in the formula are bonded to atoms constituting ring A excluding the two carbon atoms shared with the pyridazine ring and the nitrogen atom to which R4 is bonded.
  • the same symbol has the same meaning.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition, in particular a pharmaceutical composition for preventing and/or treating inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases, containing a compound of formula (I) or a salt thereof and one or more pharma- ceutical acceptable excipients.
  • the pharmaceutical composition includes a prophylactic and/or therapeutic agent for inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases, containing a compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the compound of formula (I) or a salt thereof, which is an NLRP3 inflammasome activation inhibitor; the compound of formula (I) or a salt thereof for use as an NLRP3 inflammasome activation inhibitor; an NLRP3 inflammasome activation inhibitor containing the compound of formula (I) or a salt thereof; a pharmaceutical composition containing the compound of formula (I) or a salt thereof, which is an NLRP3 inflammasome activation inhibitor, and one or more pharma- ceutically acceptable excipients; use of the compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a medicament or pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of an inflammatory disease and/or neurodegenerative disease; use of the compound of formula (I) or a salt thereof for the prevention and/or treatment of an inflammatory disease and/or neurodegenerative disease; the compound of formula (I) or a salt thereof for use in the prevention and/or treatment of an inflammatory disease and/or
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation and can be used as a preventive and/or therapeutic agent for inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases, etc.
  • C1-6 alkyl refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C1-6 to indicate the number of carbon atoms), and examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,3-dimethylbutyl, 1-ethyl-2-methylpropyl and the like.
  • it is straight-chained or branched C 1-4 alkyl, in one embodiment, it is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, or tert-butyl, in one embodiment, it is methyl, ethyl, n-propyl, or n-butyl, in one embodiment, it is n-propyl or n-butyl, in one embodiment, it is n-propyl, in one embodiment, it is n-butyl, in one embodiment, it is methyl or ethyl, in one embodiment, it is ethyl, and in one embodiment, it is methyl.
  • C 1-6 alkylene refers to a linear or branched C 1-6 divalent saturated hydrocarbon group, such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 2-methyltrimethylene, ethylethylene, 1,2-dimethylethylene, or 1,1,2,2-tetramethylethylene.
  • it is C 1-4 alkylene, in one embodiment, it is methylene, ethylene, trimethylene, 1,1-dimethylethylene, or 2,2-dimethylethylene, in one embodiment, it is ethylene, trimethylene, 1,1-dimethylethylene, or 2,2-dimethylethylene, in one embodiment, it is methylene or ethylene, in one embodiment, it is ethylene, in one embodiment, it is trimethylene, in one embodiment, it is 1,1-dimethylethylene, in one embodiment, it is 2,2-dimethylethylene, and in one embodiment, it is methylene.
  • C3-8 cycloalkyl refers to a C3-8 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge and may form a spiro ring, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[3.1.0]hexyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[3.1.1]heptyl, bicyclo[3.3.0]octyl, bicyclo[2.2.2]octyl, spiro[2.2]pentyl, spiro[3.3]heptyl, or spiro[2.5]octyl.
  • it is a C3-6 saturated hydrocarbon ring group, in one embodiment, it is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, in one embodiment, it is cyclopropyl, in one embodiment, it is cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, in one embodiment, it is cyclobutyl, in one embodiment, it is cyclopentyl, and in one embodiment, it is cyclohexyl.
  • 5- to 7-membered nitrogen-containing partially unsaturated heterocycle refers to a 5- to 7-membered saturated hydrocarbon ring that has one carbon-carbon double bond, one nitrogen atom as a ring-constituting atom, and may further contain one or more heteroatoms, particularly oxygen atoms, nitrogen atoms, or sulfur atoms as ring-constituting atoms.
  • Examples include dihydropyrrole, tetrahydropyridine, tetrahydroazepine, dihydrooxazole, dihydroimidazole, dihydrothiazole, dihydrooxazine, tetrahydropyrazine, dihydrothiazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydrooxazepine, tetrahydrodiazepine, and tetrahydrothiazepine.
  • the ring is dihydropyrrole, tetrahydropyridine, tetrahydroazepine, tetrahydropyrimidine, tetrahydrooxazepine, tetrahydrodiazepine, or tetrahydrothiazepine, and in some embodiments, the ring is dihydropyrrole, tetrahydropyridine, tetrahydrooxazepine, or tetrahydrodiazepine.
  • 4- to 7-membered saturated heterocyclyl refers to a 4- to 7-membered saturated hydrocarbon ring group containing one or more heteroatoms, particularly oxygen, nitrogen or sulfur atoms, as ring-constituting atoms, and examples thereof include, but are not limited to, oxetanyl, azetidinyl, thietanyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrothiopyranyl, oxepanyl, azepanyl, thiepanyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dithiolanyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, dioxanyl, pipe
  • it is oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, oxetanyl, or azepanyl, in another embodiment, it is tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, or piperidinyl, in a further embodiment, it is oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, or piperidinyl, in a further embodiment, it is pyrrolidinyl, in a further embodiment, it is tetrahydropyranyl, in a further embodiment, it is piperidinyl, in another embodiment, it is oxetanyl or tetrahydropyranyl, and in a further embodiment, it is oxetanyl.
  • aryl refers to a C6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, including a bicyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group condensed with a C5-8 cycloalkene at the double bond site thereof, such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl, fluorenyl, etc., and one embodiment is phenyl.
  • Heteroaryl refers to a 5- to 6-membered aromatic hydrocarbon ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and examples include pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, and tetrazinyl.
  • One embodiment is pyrazolyl.
  • Halogen means F, Cl, Br or I. In one embodiment, it is F or Cl, in another embodiment, it is F, and in another embodiment, it is Cl.
  • Halogeno C 1-6 alkyl refers to a linear or branched C 1-6 alkyl group substituted with one or more halogens. Examples include trifluoromethyl, trifluoroethyl, trifluoropropyl, 2-fluoro-2-methylpropyl, difluoromethyl, difluoroethyl, fluoromethyl, or chloromethyl.
  • it is difluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethyl, or trifluoroethyl, in another embodiment, it is difluoromethyl, difluoroethyl, or trifluoromethyl, in another embodiment, it is trifluoromethyl or difluoromethyl, in another embodiment, it is difluoromethyl, in another embodiment, it is difluoroethyl, or trifluoroethyl, in one embodiment, it is difluoroethyl, and in another embodiment, it is trifluoroethyl.
  • optionally substituted means unsubstituted or “substituted with one or more substituents (for example, the substituents defined below)". Substitution may occur at any position in the group where hydrogen is normally present. In one embodiment, “optionally substituted” means “optionally substituted with 1 to 4 substituents", and in another embodiment, “optionally substituted with 1 to 3 substituents”. In the case of multiple substitutions, the substituents may be the same or different.
  • substituents include C 1-6 alkyl, -O-C 1-6 alkyl, halogeno C 1-6 alkyl, -O - halogeno C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -O-C 3-8 cycloalkyl, cyano, oxo, halogen, and the like, and one embodiment includes -O-C 1-6 alkyl.
  • the "optionally substituted aryl” refers to an aryl that is unsubstituted or substituted with one or more substituents, and in one embodiment, to a phenyl that is unsubstituted or substituted with one or more substituents, and in one embodiment, to a phenyl that is unsubstituted or substituted with -O-C 1-6 alkyl.
  • One or more aspects may be combined with other aspects even if the combination is not specifically described.
  • one embodiment of "inflammatory disease and/or neurodegenerative disease” is an inflammatory disease and a neurodegenerative disease, and one embodiment is an inflammatory disease and one embodiment is a neurodegenerative disease.
  • inflammatory disease refers to diseases including, but not limited to, cryopyrin-associated periodic fever syndrome (CAPS), autoinflammatory diseases including gout and pseudogout, and nonalcoholic steatohepatitis (NASH). In one embodiment, it is an autoinflammatory disease, in another embodiment, it is CAPS, and in yet another embodiment, it is gout.
  • cryopyrin-associated periodic fever syndrome (CAPS)” refers to a group of diseases including familial cold urticaria (FCAS), Muckle-Wells syndrome (MWS), and neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurological, cutaneous, and articular syndrome (NOMID/CINCA syndrome).
  • neurodegenerative disease refers to a group of diseases including, but not limited to, Parkinson's disease, ⁇ -synucleinopathy including multiple system atrophy and dementia with Lewy bodies; Alzheimer's disease; amyotrophic lateral sclerosis; and multiple sclerosis.
  • the disease is Alzheimer's disease, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis, and in another embodiment, multiple sclerosis.
  • the disease is ⁇ -synucleinopathy, in another embodiment, Parkinson's disease, in another embodiment, multiple system atrophy, and in another embodiment, dementia with Lewy bodies.
  • treatment includes both “therapeutic treatment” and “prophylactic treatment.”
  • “Therapeutic treatment” means alleviating symptoms, altering the course of a disease, extending life span, etc.
  • prophylactic treatment means reducing the likelihood of developing a disease in a subject at risk of developing the disease.
  • Subject at risk of developing a disease means an individual with known risk factors that makes them more susceptible to developing a disease than the general population.
  • R 1a and R 1b are each independently H, C 1-6 alkyl, -O-C 1-6 alkyl, halogeno C 1-6 alkyl, -O-halogeno C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -O-C 3-6 cycloalkyl or halogen.
  • R 1a and R 1b are each independently H, C 1-6 alkyl, —O—C 1-6 alkyl, halogeno C 1-6 alkyl, —O-halogeno C 1-6 alkyl, or halogen.
  • R 1a is C 1-6 alkyl, —O—C 1-6 alkyl, halogeno C 1-6 alkyl, —O-halogeno C 1-6 alkyl, or halogen
  • R 1b is H or C 1-6 alkyl.
  • R 1a is C 1-6 alkyl, —O—C 1-6 alkyl, halogeno C 1-6 alkyl, —O-halogeno C 1-6 alkyl, or halogen
  • R 1b is H.
  • (2-5) A compound or a salt thereof, in which R 1a is -O-C 1-6 alkyl, halogeno C 1-6 alkyl, or -O-halogeno C 1-6 alkyl, and R 1b is H.
  • (2-6) A compound or a salt thereof, in which R 1a is -OC 1-6 alkyl and R 1b is H.
  • (2-7) A compound or a salt thereof, in which R 1a is halogenoC 1-6 alkyl and R 1b is H.
  • (2-8) A compound or a salt thereof, in which R 1a is -O-halogenoC 1-6 alkyl and R 1b is H.
  • (2-9) A compound or a salt thereof, in which R 1a is halogenoC 1-6 alkyl, or —O-halogenoC 1-6 alkyl, and R 1b is H.
  • R 3a and R 3b are each independently H, C 1-6 alkyl, —O—C 1-6 alkyl, —C 1-6 alkylene-optionally substituted aryl, oxo, —C( ⁇ O)—C 1-6 alkyl or —S( ⁇ O) 2 —C 1-6 alkyl.
  • R 3a and R 3b are each independently H, C 1-6 alkyl, —O—C 1-6 alkyl, —C 1-6 alkylene-optionally substituted aryl, oxo, or —C( ⁇ O)—C 1-6 alkyl.
  • (4-4) A compound or a salt thereof, in which R 3a is H and R 3b is H or C 1-6 alkyl.
  • (4-5) A compound or a salt thereof, in which R 3a is H and R 3b is C 1-6 alkyl.
  • R4 is C1-6 alkyl substituted with 1 to 3 R5 , C3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 R6, 4- to 7 -membered saturated heterocyclyl optionally substituted with 1 to 4 R7, or heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 R8.
  • R 4 is a C 1-6 alkyl substituted with one R 5 , a C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with one or two R 6 , a 4- to 7 -membered saturated heterocyclyl optionally substituted with one or two R 7, or an unsubstituted heteroaryl.
  • R 4 is a C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 R 6 , or a 4- to 7-membered saturated heterocyclyl optionally substituted with 1 to 4 R 7 .
  • R 4 is a C 3-8 cycloalkyl substituted with one R 6 , or a 4- to 7-membered saturated heterocyclyl substituted with one R 7 .
  • 5-5) A compound or a salt thereof, wherein R 4 is C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 R 6 .
  • R 4 is a 4- to 7-membered saturated heterocyclyl optionally substituted by 1 to 4 R 7 .
  • R 4 is a 4- to 7-membered saturated heterocyclyl optionally substituted by 1 to 3 R 7 .
  • R 4 is a 4- to 7-membered saturated heterocyclyl substituted by one R 7 .
  • R 16 A compound or a salt thereof, wherein R 4 is unsubstituted 4- to 7-membered saturated heterocyclyl.
  • R 17 A compound or a salt thereof, in which R 4 is C 1-6 alkyl substituted with one R 5 , C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with one or two R 6 , or 4- to 7-membered saturated heterocyclyl optionally substituted with one R 7 .
  • R 5 is --NR 9 R 10 or --OR 11 .
  • (6-3) A compound or a salt thereof, wherein R5 is -NR9R10 .
  • R6-4 A compound or a salt thereof, wherein R5 is -OR11 .
  • (7-2) A compound or a salt thereof, wherein R 6 is C 1-6 alkyl, cyano, —NR 9 R 10 , or —OR 11 .
  • (7-3) A compound or a salt thereof, wherein R6 is C1-6 alkyl, or -OR11 .
  • (7-4) A compound or a salt thereof, wherein R6 is -OR11 .
  • (8-3) A compound or a salt thereof, wherein R7 is C1-6 alkyl, oxo, or -OR11 .
  • (9-2) A compound or a salt thereof, in which R 8 is C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogeno C 1-6 alkyl, 4- to 7-membered saturated heterocyclyl, —C 1-6 alkylene-OR 11 , or —OR 11 .
  • (9-3) A compound or a salt thereof, wherein R 8 is a 4- to 7-membered saturated heterocyclyl.
  • (10-1) A compound or a salt thereof, in which R 9 and R 10 are each independently H, C 1-6 alkyl or —C( ⁇ O)—C 1-6 alkyl.
  • (10-2) A compound or a salt thereof, in which R 9 is H and R 10 is H, C 1-6 alkyl, or —C( ⁇ O)—C 1-6 alkyl.
  • (10-3) A compound or a salt thereof, wherein R 9 and R 10 are each independently H or C 1-6 alkyl.
  • (10-4) A compound or a salt thereof, in which R 9 is H and R 10 is C 1-6 alkyl.
  • (10-5) A compound or a salt thereof, wherein R 9 and R 10 are both H.
  • (12) A compound or a salt thereof which is a combination of two or more of the embodiments of the groups described in the above (1-1) to (11-3) that are not contradictory to each other. For example, the following combinations may be mentioned, but are not limited thereto.
  • (12-1) A compound or a salt thereof which is a combination of (1-1), (2-1), (3-1), (4-1), (5-1), (6-1), (7-1), (8-1), (9-1), (10-1), and (11-1).
  • (12-2) A compound or a salt thereof which is a combination of (1-2), (2-2), (3-1), (4-2), (5-2), (6-2), (7-2), (8-2), (10-2), and (11-1).
  • (12-3) A compound or a salt thereof which is a combination of (1-3), (2-2), (3-1), (4-2), (5-3), (7-2), (8-2), (10-2), and (11-1).
  • (12-4) A compound which is a combination of (1-4), (2-5), (3-3), (4-4), (5-4), (7-4), (8-3), and (11-3) or a salt thereof.
  • (12-5) A compound which is a combination of (1-5), (2-7), (3-3), (4-6), (5-15), and (8-5) or a salt thereof.
  • (12-6) A compound which is a combination of (1-5), (2-8), (3-3), (4-6), (5-15), and (8-5) or a salt thereof.
  • (12-7) A compound or a salt thereof which is a combination of (1-2), (2-3), (3-1), (4-2), (5-2), (6-2), (7-2), (8-2), (10-2), and (11-1).
  • (12-8) A compound which is a combination of (1-5), (2-5), (3-3), (4-6), (5-15), and (8-5) or a salt thereof.
  • (12-9) A compound or a salt thereof which is a combination of (1-5), (2-9), (3-3), (4-6), (5-17), (6-4), (7-3), (8-5), and (11-3).
  • Examples of specific compounds encompassed by the present invention include compounds selected from the following group, or salts thereof: 2- ⁇ 8-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]-4-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-c]pyridazin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol, 2- ⁇ 4-methyl-8-[(3R)-1-methylpiperidin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-c]pyridazin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol, 2- ⁇ 8-[(3R)-1-ethylpiperidin-3-yl]-4-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-c]pyridazin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol, 5-(difluoromethoxy)-2- ⁇ 8-[(1R,2R)-2-hydroxycycl
  • compounds encompassed by the present invention include compounds selected from the following group or salts thereof.
  • 2- ⁇ 8-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]-4-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-c]pyridazin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol 2- ⁇ 4-methyl-8-[(3R)-1-methylpiperidin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-c]pyridazin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol
  • 2- ⁇ 8-[(3R)-1-ethylpiperidin-3-yl]-4-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-c]pyridazin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol 5-(difluoromethoxy)-2- ⁇ 8-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohex
  • the compound of formula (I) may exist in the form of tautomers or geometric isomers depending on the type of substituents.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof may be described in only one isomeric form, but the present invention also includes other isomers, and also includes isolated isomers or mixtures thereof.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof may have an asymmetric center or axial asymmetry, and enantiomers (optical isomers) based on this may exist.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof includes both isolated individual enantiomers such as the (R) form and the (S) form, and mixtures thereof (including racemic and non-racemic mixtures).
  • the enantiomer is "stereochemically pure.” “Stereochemically pure” refers to a degree of purity that can be recognized by those skilled in the art as being substantially stereochemically pure.
  • the enantiomer is a compound having a stereochemical purity of, for example, 90% ee (enantiomeric excess) or more, 95% ee or more, 98% ee or more, or 99% ee or more.
  • the present invention also includes pharma- ceutically acceptable prodrugs of the compounds represented by formula (I).
  • a pharma-ceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions.
  • Groups that form prodrugs include, for example, those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and in "Drug Development” (Hirokawa Shoten, 1990), Vol. 7, Molecular Design, 163-198.
  • the salt of the compound of formula (I) is a pharma- ceutically acceptable salt of the compound of formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of the substituent.
  • Specific examples include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, and glutamic acid, salts with inorganic bases such as
  • the present invention also encompasses various hydrates and solvates of the compound of formula (I) or its salt, as well as crystalline polymorphs.
  • the present invention also encompasses all compounds of formula (I) or salts thereof that are labeled with one or more pharma- ceutically acceptable radioactive or non-radioactive isotopes.
  • suitable isotopes for use in isotopic labeling of the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen (e.g., 2H and 3H ), carbon (e.g., 11C , 13C and 14C ), nitrogen (e.g., 13N and 15N ), oxygen (e.g., 15O , 17O and 18O ), fluorine (e.g., 18F ), chlorine (e.g., 36Cl ), iodine (e.g., 123I and 125I ), phosphorus (e.g., 32P ), and sulfur (e.g., 35S ).
  • Isotopically labeled compounds of the present invention, drugs, and/or substrates may be used in tissue distribution studies and other studies.
  • radioisotopes such as tritium ( 3H ) and carbon-14 ( 14C ) may be used for this purpose due to their ease of labeling and ease of detection.
  • Substitution with heavier isotopes, for example, substitution of hydrogen with deuterium ( 2H ), may be therapeutically advantageous (e.g., increased in vivo half-life, reduced dosage requirements, reduced drug interactions) due to increased metabolic stability.
  • Isotopically labeled compounds of the present invention can generally be prepared by conventional methods known to those skilled in the art, or by a similar method to that described in the Examples or Preparations, using appropriate isotopically labeled reagents instead of unlabeled reagents.
  • the compound of formula (I) or its salt can be produced by applying various known synthesis methods utilizing the characteristics based on the basic structure or the type of substituent.
  • it may be effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group (a group that can be easily converted to the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate.
  • protecting groups include those described in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Edition, 2006)" by P. G. M. Wuts and T. W. Greene, and may be appropriately selected and used depending on the reaction conditions.
  • the desired compound can be obtained by introducing the protecting group, carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
  • prodrugs of the compound of formula (I) can be produced by introducing a specific group at the stage from the raw material to the intermediate, similar to the above-mentioned protecting group, or by further reacting the obtained compound of formula (I).
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration, etc.
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • NMP 1-methylpyrrolidin-2-one
  • Me methyl
  • Pd-118 [1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)
  • PdCl 2 (PPh 3 ) 2 bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride
  • PdCl 2 (dppf) [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride
  • PdCl 2 (dppf) ⁇ CH 2 Cl 2 [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride ⁇
  • L is -L1 - L2 - L3 - L4- , L1 and L4 are CH2 , L2 and L3 are a bond, CH2 , NH, S or O, said L is substituted with R3a and R3b , X1 is halogen, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy, R a and R b are both H, or R a and R b form 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane together with the boronic acid residue to which said R a and R b are bonded. The same applies hereinafter.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (IV) by the reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (III).
  • the compound of formula (II) and the compound of formula (III) are used in equivalent amounts or in excess of either, and the mixture is stirred in the presence of silver nitrate, an acid, and a reoxidizing agent in a solvent inert to the reaction under cooling to heating, preferably at 0 to 100°C, usually for 0.1 hours to 5 days.
  • the solvent used here include, but are not limited to, halogenated carbons such as dichloromethane and chloroform, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO, water, and mixtures thereof.
  • Examples of the acid include, but are not limited to, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, and the like.
  • Examples of the reoxidizing agent include, but are not limited to, ammonium peroxodisulfate, potassium peroxodisulfate, and the like.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (VI) by reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (V).
  • the compound of formula (IV) and the compound of formula (V) are used in equivalent amounts or in excess of either, and the mixture is stirred in the presence of a base in a solvent inert to the reaction under cooling to heating, preferably at 0 to 190°C, usually for 0.1 hours to 5 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, halogenated carbons such as dichloromethane and chloroform, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO, and mixtures thereof.
  • ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane
  • halogenated carbons such as dichloromethane and chloroform
  • pyridine examples include, but are not limited to, triethylamine, DIPEA, and the like. This reaction may also be carried out under microwave irradiation.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (I) by the reaction of a compound of formula (VI) with a compound of formula (VII).
  • the compound of formula (VI) and the compound of formula (VII) are used in equivalent amounts or in excess of either, and the mixture is stirred in the presence of a catalyst and a base in a solvent inert to the reaction under cooling to reflux, preferably at room temperature to 150° C., usually for 0.1 hours to 5 days.
  • Examples of the catalyst used here include, but are not limited to, Pd(PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , PdCl 2 (dppf), PdCl 2 (dppf) ⁇ CH 2 Cl 2 , Pd 2 (dba) 3 , RuPhos Pd G3, SPhos Pd G3, Pd-118, etc.
  • bases include, but are not limited to, tripotassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium acetate, sodium hydroxide, sodium tert-butoxide, etc.
  • solvents include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc., aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., water, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO, and mixtures thereof. This reaction may also be carried out under microwave irradiation. [References] Journal of the American Chemical Society, 127, pp 4685-4696 (2005)
  • Rc represents a methyl group or a p-methylphenyl group. The same applies hereinafter.
  • This process is an alternative method for synthesizing a compound (Xc) in which X 1 of the synthetic intermediate (IV) is a sulfonyloxy group.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (Xa) by reacting a compound of formula (VIII) with a compound of formula (IX).
  • the compound of formula (VIII) and the compound of formula (IX) are used in equivalent amounts or in excess of either, and a mixture of these is stirred in a solvent inert to the reaction under cooling to reflux, preferably at room temperature to 170°C, usually for 0.1 hours to 5 days.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited, but examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and 1,3,5-trimethylbenzene, halogenated carbons such as dichloromethane and chloroform, and mixtures thereof.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (Xc) by subjecting a compound of formula (Xb) to a sulfonylation reaction.
  • a reaction in this step an equivalent amount of a compound of formula (Xb) and a sulfonylating agent or an excess amount of either is used, and the mixture is stirred in a solvent inert to the reaction in the presence of a base under cooling to heating under reflux, preferably at 0 to 150°C, for usually 0.1 hours to 5 days.
  • sulfonylating agents include, but are not limited to, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, etc.
  • solvents used here include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, halogenated carbons such as dichloromethane and chloroform, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO, and mixtures thereof.
  • bases include, but are not limited to, triethylamine, DIPEA, etc. The reaction may proceed smoothly by adding 4-(dimethylamino)pyridine.
  • X2 is halogen, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy; Rd is a methyl group or a p-methylphenyl group; Z is NRZ or S; two of Re , Rf , Rg , Rh and RZ are R3a and R3b , and the remaining three are H. The same applies below.
  • This method is a method for synthesizing a compound (XIIIb) in which L1 in L of the synthetic intermediate (IV) is CH2 , L2 is NH or S, L3 and L4 are CH2 , and X1 is a sulfonyloxy group.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (XIIIa) by reacting a compound of formula (XI) with a compound of formula (XII).
  • the compound of formula (XI) and the compound of formula (XII) are used in equivalent amounts or in excess of either, and the mixture is stirred in a solvent inert to the reaction in the presence of a base under cooling to reflux, preferably at room temperature to 150°C, usually for 0.1 hours to 5 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, halogenated carbons such as dichloromethane and chloroform, pyridine, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO, and mixtures thereof.
  • the base examples include, but are not limited to, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and sodium tert-butoxide, and organic bases such as triethylamine and DIPEA.
  • This step is a step of obtaining a compound of formula (XIIIb) from a compound of formula (XIIIa). This reaction can be carried out using a sulfonylating agent in the same manner as in the third step of the raw material synthesis-1.
  • the compound of formula (I) obtained by the above-mentioned production method can be used as a raw material to further carry out chemical modification reactions commonly used by those skilled in the art, such as alkylation, benzylation, esterification, amidation, acylation, sulfonylation, carbamate formation, carbamoylation, oxidation reaction, reduction reaction, protection reaction, and deprotection reaction, to obtain another compound of formula (I).
  • chemical modification reactions commonly used by those skilled in the art, such as alkylation, benzylation, esterification, amidation, acylation, sulfonylation, carbamate formation, carbamoylation, oxidation reaction, reduction reaction, protection reaction, and deprotection reaction, to obtain another compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) is isolated and purified as a free compound, its salt, hydrate, solvate, or crystalline polymorphic substance.
  • the salt of the compound of formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt-forming reaction. Isolation and purification are carried out by applying conventional chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography. Various isomers can be produced by selecting appropriate raw material compounds, or can be separated by utilizing the difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution methods of racemates (e.g., fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.), and can also be produced from appropriate optically active raw materials.
  • racemates e.g., fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.
  • the pharmacological activity of the compound of formula (I) has been confirmed by the following tests.
  • the pharmacological activity can also be confirmed by well-known modified tests.
  • Test Example 1 THP-1 IL-1 ⁇ production inhibition test THP-1 cells were cultured at 37°C for 2 days after adding 50 ng/mL PMA (phorbol myristate acetate, SIGMA, P1585). The culture medium was replaced with serum-free RPMI-1640 medium, and compounds of known concentrations were added and cultured at 37°C for 15 minutes. LPS (Lipopolysaccharide, SIMGA, L2880) and ATP (Adenosine triphosphate, SIGMA, A2383) were added to final concentrations of 50 ng/mL and 5 mM, respectively, and the cells were cultured at 37°C for 2 hours.
  • PMA phorbol myristate acetate, SIGMA, P1585
  • LPS Lipopolysaccharide, SIMGA, L2880
  • ATP Addenosine triphosphate, SIGMA, A2383
  • the supernatant was collected and the IL-1 ⁇ concentration was measured by ELISA (DuoSet ELISA human IL-1 ⁇ , R&D Systems, DY201).
  • the IL-1 ⁇ concentration was plotted against the logarithmic value of the test compound concentration, and the IC50 value was calculated by sigmoid Emax model nonlinear regression analysis.
  • the results are shown in the table below.
  • the example compounds were confirmed to inhibit the activation of NLRP3 inflammasome and inhibit IL-1 ⁇ production.
  • Test Example 2 Rat central nervous system IL-1 ⁇ production test Male Wistar rats aged 10 to 14 weeks were anesthetized with isoflurane and administered 12.5 ⁇ g/5 ⁇ L of LPS (SIGMA, L2880) into the cisterna magna, and 2 hours later, the test compound suspended in 0.5% methylcellulose solution was orally administered. After another hour, 50 ⁇ g/5 ⁇ L of BzATP (2'(3')-O-(4-Benzoylbenzoyl)adenosine 5'-triphosphate triethylammonium salt, SIGMA, B6396) was administered into the cisterna magna, and 30 minutes later, the cerebrospinal fluid was collected.
  • BzATP 2'(3')-O-(4-Benzoylbenzoyl)adenosine 5'-triphosphate triethylammonium salt, SIGMA, B6396
  • IL-1 ⁇ p17 in the cerebrospinal fluid was quantified by Western blotting using an anti-IL-1 ⁇ antibody (Millipore, AB1832P), and the inhibition rate relative to the 0.5% methylcellulose solution group was calculated. In this test, it was confirmed that several compounds of formula (I) or their salts exhibited an inhibitory effect on IL-1 ⁇ production in the brain.
  • Test Example 3 Evaluation of motor function in a mouse ⁇ -synuclein fibril-induced neuroinflammation model
  • Male C57BL/6J mice are administered 8 ⁇ g of mouse ⁇ -synuclein fibril protein (SPR-324, StressMarq Biosciences Inc.) to the left striatum.
  • the test compound suspended in 0.5% methylcellulose solution is orally administered once a day.
  • a 0.5% methylcellulose solution is administered to the negative control group.
  • motor function is evaluated using a hanging wire test. The mouse is asked to catch a horizontally stretched wire, and if it falls, it is asked to catch it again. This procedure is continued for 3 minutes, and the number of falls is recorded.
  • the compound of formula (I) or its salt can be used for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of formula (I) or their salts as an active ingredient can be prepared by a commonly used method using excipients commonly used in this field, i.e., pharmaceutical excipients and pharmaceutical carriers, etc.
  • Administration may be in the form of oral administration using tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or parenteral administration using intra-articular, intravenous, intramuscular injections, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal liquids, ointments, transdermal patches, transmucosal liquids, transmucosal patches, inhalants, etc.
  • Tablets, powders, granules, etc. are used as solid compositions for oral administration.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inactive excipient.
  • the composition may contain inactive additives such as lubricants, disintegrants, stabilizers, and solubilizers in accordance with conventional methods.
  • Tablets, powders, granules, or pills may be coated with wax, sugar coating, or a film of a gastrosoluble or enteric substance, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharma- ceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, or elixirs, and contain commonly used inert diluents, such as purified water or ethanol.
  • inert diluents such as purified water or ethanol.
  • the liquid compositions may contain auxiliary agents such as solubilizers, wetting agents, and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, aromatic agents, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration contain sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, or emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further contain an isotonic agent, an antiseptic, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, or a solubilizing agent. These are sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, by mixing with a bactericide, or by irradiation. Alternatively, these can be prepared as sterile solid compositions, which are dissolved or suspended in sterile water or a sterile injectable solvent before use.
  • External preparations include ointments, pastes, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments, etc. They contain commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous liquids, suspensions, emulsions, etc.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents may be in solid, liquid or semi-solid form and may be prepared according to known methods. For example, known excipients, pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners, etc. may be added as appropriate. Administration may be performed using a suitable device for inhalation or insufflation. For example, known devices such as metered dose inhalation devices or nebulizers may be used to administer the compound alone or as a powder of a formulated mixture, or in combination with a pharma- ceutically acceptable carrier as a solution or suspension. Dry powder inhalers and the like may be for single or multiple administrations and may utilize dry powders or powder-containing capsules. Alternatively, the agent may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example a suitable gas such as a chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example a suitable gas such as a
  • the appropriate daily dosage When administered orally, is approximately 0.001 to 100 mg/kg of body weight, preferably 0.1 to 30 mg/kg, and more preferably 0.1 to 10 mg/kg, and is administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • the appropriate daily dosage When administered intravenously, is approximately 0.0001 to 10 mg/kg of body weight, and is administered once or in multiple divided doses.
  • the appropriate daily dosage As a transmucosal agent, is approximately 0.001 to 100 mg/kg of body weight, and is administered once or in multiple divided doses. The dosage is determined appropriately for each individual case, taking into consideration symptoms, age, sex, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains 0.01 to 100% by weight, and in one embodiment, 0.01 to 50% by weight of one or more compounds of formula (I) or salts thereof as active ingredients.
  • the compound of formula (I) can be used in combination with various therapeutic or preventive agents for diseases for which the compound of formula (I) is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, or separately, consecutively, or at a desired time interval.
  • the simultaneous administration preparation may be a combination drug or may be formulated separately.
  • the method for producing the compound of formula (I) is explained in more detail below based on the examples. Note that the present invention is not limited to the compounds described in the following examples. Also, the method for producing the raw material compounds is shown in the production examples. Also, the method for producing the compound of formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples shown below, and the compound of formula (I) can be produced by a combination of these production methods or by a method that is obvious to a person skilled in the art.
  • concentration (mol/L) is expressed as M.
  • concentration mol/L
  • a 1M aqueous solution of sodium hydroxide means that the aqueous solution is 1 mol/L of sodium hydroxide.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain 1-bromo-4-(difluoromethoxy)-2-(methoxymethoxy)benzene (920 mg) as an oil.
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, then poured into water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • n-butyllithium 2.5 M, 0.227 mL was added to a mixture of tert-butyl[(3-methoxypent-4-yn-1-yl)oxy]di(phenyl)silane (100 mg) and THF (2 mL) at -78°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • Methyl iodide 0.018 mL was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at 15°C for 90 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate).
  • a mixture of the obtained purified product (0.219 g), potassium carbonate (0.163 g), copper(I) iodide (0.225 g), and DMF (6 mL) was stirred at 150°C for 1 hour under microwave irradiation.
  • the reaction mixture was poured into water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, ethyl acetate, and methanol were added to the resulting residue, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 1 To a mixture of (1R,2R)-2-(3-chloro-4-methyl-6,7-dihydropyrido[2,3-c]pyridazin-8(5H)-yl)cyclohexan-1-ol (113 mg), 1,4-dioxane (3.5 mL), and water (0.7 mL), potassium carbonate (171 mg), RuPhos Pd G3 (50 mg), and [2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid (251 mg) were added, and the mixture was stirred at 100°C for 1.5 hours under microwave irradiation. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 2 To a mixture of [2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid (35 mg), 3-chloro-4-methyl-8-[(3R)-1-methylpiperidin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-c]pyridazine (24 mg), potassium carbonate (36 mg), 1,4-dioxane (2 mL), and water (0.5 mL), RuPhos Pd G3 (7 mg) was added at room temperature and stirred at 100° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, silica gel was added to the reaction mixture and concentrated under reduced pressure.
  • Example 3 Under a nitrogen atmosphere, sodium carbonate (216 mg) and SPhos Pd G3 (52.9 mg) were added to a mixture of 3-chloro-8-[(3R)-1-ethylpiperidin-3-yl]-4-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-c]pyridazine (200 mg), [2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid (210 mg), 1,2-dimethoxyethane (8 mL), and water (1 mL) at 25° C., and the mixture was stirred at 100° C. for 16 hours.
  • Example 4 Under an argon atmosphere, a mixture of (1R,2R)-2-(3-chloro-4-methyl-7,8-dihydropyridazino[3,4-e][1,4]oxazepin-9(5H)-yl)cyclohexan-1-ol (90 mg), [2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid (120 mg), RuPhos Pd G3 (38 mg), potassium carbonate (105 mg), 1,4-dioxane (2 mL), and water (0.4 mL) was stirred at 100° C. for 1 hour under microwave irradiation.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol using basic silica gel, then chloroform/methanol using neutral silica gel).
  • the purified product was suspended in hexane/ethyl acetate (15/1), and the solid was collected by filtration to obtain 2- ⁇ 9-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]-4-methyl-5,7,8,9-tetrahydropyridazino[3,4-e][1,4]oxazepin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol (76 mg) as a solid.
  • Example 5 Under an argon atmosphere, a mixture of (3S)-3-(3-chloro-4-methyl-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazin-7-yl)pyrrolidin-2-one (100 mg), 1,4-dioxane (3 mL), [2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid (163 mg), RuPhos Pd G3 (33 mg), potassium carbonate (164 mg), and water (0.6 mL) was stirred at 100°C for 1 hour under microwave irradiation.
  • Example 6 A mixture of 3-chloro-4-methyl-9-[(3R)-1-methylpiperidin-3-yl]-5,7,8,9-tetrahydropyridazino[3,4-e][1,4]oxazepine (59 mg), 1,4-dioxane (0.8 mL), 5-methoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (150 mg), RuPhos Pd G3 (26 mg), potassium carbonate (83 mg), and water (0.2 mL) was stirred at 100° C. for 1 hour under microwave irradiation.
  • Example 7 Under an argon atmosphere, a mixture of (1R,2R)-2-(3-chloro-4,6-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-9H-pyridazino[3,4-e][1,4]diazepin-9-yl)cyclohexan-1-ol (0.152 g), [2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid (0.201 g), PdCl 2 (dppf) ⁇ CH 2 Cl 2 (0.040 g), potassium carbonate (0.135 g), 1,4-dioxane (5 mL), and water (1.2 mL) was stirred at 45° C. for 1.5 hours and then at 120° C. for 13.5 hours.
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, poured into water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 28 Under a nitrogen atmosphere, a mixture of (1R,2R)-2-(3-chloro-4-methyl-6,7-dihydropyrido[2,3-c]pyridazin-8(5H)-yl)cyclohexan-1-ol (153 mg), 2-[4-(difluoromethoxy)-2-(methoxymethoxy)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (359 mg), RuPhos Pd G3 (46 mg), 1,4-dioxane (4 mL), water (1 mL), and potassium carbonate (226 mg) was stirred at 105°C for 3 hours.
  • Example 29 Under a nitrogen atmosphere, a mixture of (3S,4R)-4-(3-chloro-4-methyl-6,7-dihydropyrido[2,3-c]pyridazin-8(5H)-yl)oxan-3-ol (123 mg), 2-[4-(difluoromethoxy)-2-(methoxymethoxy)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (286 mg), RuPhos Pd G3 (37.2 mg), 1,4-dioxane (4 mL), water (1 mL), and potassium carbonate (180 mg) was stirred at 105°C for 3 hours.
  • Example 30 To a mixture of (1R,2R)-2- ⁇ 3-[4-(difluoromethoxy)-2-(methoxymethoxy)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydropyridazino[3,4-e][1,4]oxazepin-9(5H)-yl ⁇ cyclohexan-1-ol (110 mg) and methanol (3 mL), hydrochloric acid (12 M, 0.3 mL) was added at room temperature and stirred at 60°C for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. To the resulting residue, chloroform/methanol (10/1) and basic silica gel were added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (basic silica gel, chloroform/methanol).
  • the resulting purified product was suspended in hexane/ethyl acetate (20/1).
  • the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 5-(difluoromethoxy)-2- ⁇ 9-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]-4-methyl-5,7,8,9-tetrahydropyridazino[3,4-e][1,4]oxazepin-3-yl ⁇ phenol (72 mg) as a solid.
  • Example 31 To a mixture of (3R)-3- ⁇ 3-[2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-6,7-dihydropyrido[2,3-c]pyridazine-8(5H)-yl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl (7.4 g) and dichloromethane (100 mL), trifluoroacetic acid (103 mL) was added at 25°C and stirred at the same temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 32 To a mixture of (3R)-3- ⁇ 3-[2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-6,7-dihydropyrido[2,3-c]pyridazine-8(5H)-yl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl (7.4 g) and dichloromethane (100 mL), trifluoroacetic acid (103 mL) was added at 25°C and stirred at the same temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Triethylamine (0.220 mL) and dichloromethane (4 mL) were added to a portion of the obtained residue (400 mg), and then methyl chloroformate (0.082 mL) was added at 25°C and stirred at the same temperature for 16 hours.
  • Water was added to the reaction mixture, and it was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 33 Under a nitrogen atmosphere, triethylamine (0.133 mL) and isocyanatotri(methyl)silane (0.093 mL) were added to a mixture of 2- ⁇ 4-methyl-8-[(3R)-piperidin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-c]pyridazin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol (250 mg) and dichloromethane (10 mL) at 20°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Example 34 To a mixture of 2- ⁇ 4-methyl-8-[(3R)-piperidin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-c]pyridazin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol (50 mg) and dichloromethane (2 mL), DIPEA (0.067 mL) and methanesulfonic anhydride (33.3 mg) were added at 0°C and stirred at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 35 To a mixture of (1s,3s)-3-amino-1-methylcyclobutan-1-ol monohydrochloride (118 mg) and NMP (1.5 mL), triethylamine (0.46 mL) was added at room temperature and stirred at the same temperature for 5 minutes. To the resulting mixture, 2-(3,6-dichloro-5-methylpyridazin-4-yl)ethyl 4-methylbenzene-1-sulfonate (200 mg) was added at room temperature and stirred at 150°C for 1 hour under microwave irradiation. After cooling to room temperature, ethyl acetate and water were added to the mixture, and it was extracted with ethyl acetate.
  • 1,4-dioxane (8 mL), water (2 mL), [2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid (229 mg), RuPhos Pd G3 (47 mg), and potassium carbonate (240 mg) were added to the obtained purified product, and the mixture was stirred at 105°C for 2 hours under microwave irradiation. After cooling to room temperature, water was added to the mixture, and it was extracted with chloroform/2-propanol (5/1). The organic layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol).
  • Example 36 A mixture of 2-[5-(aminomethyl)-6- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -4-methylpyridazin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenol (0.054 g), formaldehyde (37% aqueous solution, 61 ⁇ L), and methanol (1.4 mL) was stirred at room temperature for 40 minutes, and then sodium triacetoxyborohydride (0.086 g) was added and stirred at room temperature for 4 hours. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Example 37 A mixture of 2-[5-(aminomethyl)-6- ⁇ [(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]amino ⁇ -4-methylpyridazin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenol (0.037 g), carbonyldiimidazole (0.019 g), and THF (2 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate (6 mL) and hydrochloric acid (2 M, 6 mL) were added to the reaction mixture, the aqueous layer was removed, and the organic layer was washed with hydrochloric acid (2 M).
  • Example 38 A mixture of 2- ⁇ 9-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]-6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyridazino[3,4-e][1,4]diazepin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol (0.053 g), trifluoroacetic acid (0.39 mL), and anisole (98 ⁇ L) was stirred at 80-100°C for 21 hours. The reaction mixture was cooled to 0°C, and then made basic by adding a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Example 39 To a mixture of 2- ⁇ 9-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyridazino[3,4-e][1,4]diazepin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol (0.123 g), DIPEA (61 ⁇ L), and dichloromethane (3 mL), acetic anhydride (33 ⁇ L) was added under ice-cooling and stirring, and then the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 40 A mixture of (1R,2R)-2- ⁇ 6-acetyl-3-[2-hydroxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-9H-pyridazino[3,4-e][1,4]diazepin-9-yl ⁇ cyclohexyl acetate (0.065 g), potassium carbonate (0.035 g), methanol (0.4 mL), and water (46 ⁇ L) was stirred at room temperature for 3.5 hours, and then stirred at 40-50°C for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved by adding dichloromethane and 10% hydrochloric acid, and the organic layer was separated using a phase separator.
  • Example 41 A mixture of 2- ⁇ 9-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyridazino[3,4-e][1,4]diazepin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol (0.091 g), acetaldehyde (18 ⁇ L), sodium triacetoxyborohydride (0.092 g), and methanol (2 mL) was stirred at room temperature for 3.5 hours. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • the obtained solid was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain 2- ⁇ 6-ethyl-9-[(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl]-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyridazino[3,4-e][1,4]diazepin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol (0.012 g) as a solid.
  • Example 43 A mixture of 2- ⁇ 4-methyl-8-[1-(oxan-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-c]pyridazin-3-yl ⁇ -5-(trifluoromethyl)phenol (0.039 g) and dichloromethane (1 mL) was added with trifluoroacetic acid (85 ⁇ L) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred for 41 hours while naturally warming to room temperature. The reaction mixture was ice-cooled, dichloromethane (1 mL) and trifluoroacetic acid (85 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred for 6 hours while naturally warming to room temperature.
  • the reaction mixture was ice-cooled, dichloromethane (1 mL) and trifluoroacetic acid (85 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred for 66 hours while naturally warming to room temperature.
  • the reaction mixture was cooled to 0°C, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layers were combined, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained solid was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol) to obtain 2-[4-methyl-8-(1H-pyrazol-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-c]pyridazin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenol (0.016 g) as a solid.
  • Example 44 A mixture of (1R,2R)-2- ⁇ 3-[4-(difluoromethyl)-2-(methoxymethoxy)phenyl]-4,6-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-9H-pyridazino[3,4-e][1,4]diazepin-9-yl ⁇ cyclohexan-1-ol (0.199 g), trifluoroacetic acid (0.72 mL), and dichloromethane (4.3 mL) was stirred at room temperature for 16.5 hours. The reaction mixture was cooled to 0°C, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane/methanol.
  • Example 45 A mixture of (3S)-3- ⁇ 3-[4-(difluoromethoxy)-2-(methoxymethoxy)phenyl]-4-methyl-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazin-7-yl ⁇ pyrrolidin-2-one (80 mg) and 1,4-dioxane (2 mL) was added with 4M hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (2 mL) at 13 ° C. and stirred at 13 ° C. to 20 ° C. for 2 hours.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has an inhibitory effect on NLRP3 inflammasome activation, and is expected to be usable as a preventive and/or therapeutic agent for inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases.

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Abstract

本発明の課題は、医薬組成物、特に炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療に適した化合物を提供することである。　本発明者らは、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有する化合物の探索を鋭意検討し、縮環ピリダジン誘導体がNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有することを知見して本発明を完成した。本発明の縮環ピリダジン誘導体は、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療薬として期待される。

Description

縮環ピリダジン誘導体
　本発明は、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、医薬組成物、例えば炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される縮環ピリダジン誘導体又はその塩に関する。
　インフラマソームは内因性・外因性のアラーム分子により惹起される細胞内のタンパク質の集合体で、カスパーゼ1の活性化を介して炎症性サイトカインIL-1β、IL-18の切断による活性化や細胞死の誘導による炎症反応の増幅を担う機構である。アラーム分子の認識分子として、NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2など複数のタイプが知られており、NLRP3は細胞外のATP分子や病原体の毒素、尿酸やコレステロールの結晶、タンパク質の異常凝集体などによる細胞ストレスを認識して活性化する。
　NLRP3の機能獲得変異に起因する疾患として、クリオピリン関連周期熱症候群（Cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS）が知られている（Nature Genetics, 第29巻、第3号、第301-305頁、2001年）。また、痛風（Arthritis Research and Therapy, 第12巻、第2号、記事番号206、2010年）、非アルコール性脂肪性肝炎（Journal of Molecular Medicine, 第92巻、第10号、第1069-1082頁、2014年）、炎症性腸疾患（Gut, 第59巻、第9号、第1192-1100頁、2010年）、アルツハイマー病（Nature, 第493巻、第7434号、第674-678頁、2013年）、パーキンソン病（PLoS ONE, 第8巻、第1号、記事番号e55375, 2013年）、筋委縮性側索硬化症（Inflammation, 第41巻、第1号、第93-103頁、2018年）及び多系統萎縮症（Journal of Neuropathology and Exprimental Neurology, 第77巻、第11号、第1055-1065頁、2018年）など、多岐にわたる疾患でNLRP3インフラマソームが活性化しているか、または、発現が増加していることが報告されている。
　また、α-シヌクレイン線維によりNLRP3が活性化されミクログリアからのIL-1β産生が促進されること、及びα-シヌクレイン線維により誘発されるα-シヌクレイノパチーのマウスモデルにおいてNLRP3阻害剤の投与により機能改善が見られることが知られている（Science Translational Medicine, 第10巻、記事番号eaah4066、2018年）。
　特許文献１には、下式で示される化合物がNLRP3インフラマソーム経路阻害作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　特許文献２には、下式で示される化合物がNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　特許文献３には、下式で示される化合物がNLRP3阻害作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　特許文献４には、下式で示される化合物がNLRP3インフラマソーム阻害作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　特許文献５には、下式で示される化合物がNLRP3阻害作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　特許文献６には、下式で示される化合物がNLRP1/3調節作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　特許文献７には、下式で示される化合物がNLRP3インフラマソーム阻害作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　特許文献８には、下式で示される化合物がスプライシング調節作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　特許文献９には、下式で示される化合物がスプライシング調節作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　特許文献１０には、下式で示される化合物がスプライシング調節作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　特許文献１１には、下式で示される化合物がハンチントン病治療作用を有することが記載されている（式中の記号は当該公報を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
国際公開第２０２０／２３４７１５号 国際公開第２０２１／１９３８９７号 米国特許第１１３１９３１９号明細書 国際公開第２０２２／１３５５６７号 国際公開第２０１９／００８０２５号 国際公開第２０１７／１８４６０４号 国際公開第２０１８／０１５４４５号 国際公開第２０２２／０６０９５１号 国際公開第２０２２／０６０９４３号 国際公開第２０２０／１９０７９３号 国際公開第２０２０／００５８７３号
　医薬組成物、特にNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される化合物を提供する。
　本発明者らは、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有する化合物について鋭意検討した結果、縮環ピリダジン誘導体がNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待されることを知見して本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、式（I）の化合物又はその塩、並びに、式（I）の化合物又はその塩、及び1以上の賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、環Aは5～7員の含窒素部分不飽和ヘテロ環であり、
R1a及びR1bはそれぞれ独立してH、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-O-C3-6シクロアルキル又はハロゲンであり、
R2はH又はC1-6アルキルであり、
R3a及びR3bはそれぞれ独立してH、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-置換されていてもよいアリール、オキソ、-C(=O)-C1-6アルキル又は-S(=O)2-C1-6アルキルであり、
R4は1～3個のR5で置換されているC1-6アルキル、1～4個のR6で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、1～4個のR7で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル、又は1～4個のR8で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立してC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲノC1-6アルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、オキソ、シアノ、-C(=O)-C1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキル、-C(=O)-NR9R10、-NR9R10、-C1-6アルキレン-OR11、又は-OR11であり、
R9、R10はそれぞれ独立してH、C1-6アルキル又は-C(=O)-C1-6アルキルであり、
R11はH、C1-6アルキル又は-C(=O)-C1-6アルキルである。）
　なお、式中の置換基R3a及びR3bは、環Aを構成する原子のうちピリダジン環と共有する二つの炭素原子及びR4が結合する窒素原子を除いた原子に結合する。また、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、本発明は、式（I）の化合物又はその塩、及び１以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、特に、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（I）の化合物又はその塩を含有する炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療剤を包含する。
　また、本発明は、NLRP3インフラマソーム活性化抑制剤である式（I）の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、NLRP3インフラマソーム活性化抑制剤として使用するための式（I）の化合物又はその塩、式（I）の化合物又はその塩を含有するNLRP3インフラマソーム活性化抑制剤、NLRP3インフラマソーム活性化抑制剤である式（I）の化合物又はその塩及び１以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用の薬剤又は医薬組成物の製造のための式（I）の化合物又はその塩の使用、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療のための式（I）の化合物又はその塩の使用、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療に使用するための式（I）の化合物又はその塩、並びに、式（I）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防及び／又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防及び／又は治療を必要とするヒトである。
　式（I）の化合物又はその塩は、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患等の予防及び／又は治療薬として使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中では、下記の用語は特段の記載がない限り、下記で示される意味を有する。下記の定義は、定義された用語を明確にするためのものであり、限定するものではない。ここで使用される用語が具体的に定義されていない場合、当該用語は、当業者に一般的に受け入れられている意味で使用されている。
　本明細書において、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が1～6(炭素数の表記として以下C1-6と略す)の飽和炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,3-ジメチルブチル、1-エチル-2-メチルプロピル等である。ある態様としては直鎖又は分枝状のC1-4アルキルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、又はtert-ブチルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、又はn-ブチルであり、ある態様としてはn-プロピル、又はn-ブチルであり、ある態様としてはn-プロピルであり、ある態様としてはn-ブチルであり、ある態様としてはメチル又はエチルであり、ある態様としてはエチルであり、ある態様としてはメチルである。
　「C1-6アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6の二価の飽和炭化水素基であり、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、1-メチルエチレン、2-メチルエチレン、1,1-ジメチルエチレン、2,2-ジメチルエチレン、2-メチルトリメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン又は1,1,2,2-テトラメチルエチレンである。ある態様としてはC1-4アルキレンであり、ある態様としてはメチレン、エチレン、トリメチレン、1,1-ジメチルエチレン、又は2,2-ジメチルエチレンであり、ある態様としてはエチレン、トリメチレン、1,1-ジメチルエチレン、又は2,2-ジメチルエチレンであり、ある態様としてはメチレン又はエチレンであり、ある態様としてはエチレンであり、ある態様としてはトリメチレンであり、ある態様としては1,1-ジメチルエチレンであり、ある態様としては2,2-ジメチルエチレンであり、ある態様としてはメチレンである。
　「C3-8シクロアルキル」とは、C3-8の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、スピロ[2.2]ペンチル、スピロ[3.3]ヘプチル、又はスピロ[2.5]オクチルである。ある態様としては、C3-6の飽和炭化水素環基であり、ある態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ある態様としてはシクロプロピルであり、ある態様としてはシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ある態様としてはシクロブチルであり、ある態様としてはシクロペンチルであり、ある態様としてはシクロヘキシルである。
　「5～7員の含窒素部分不飽和ヘテロ環」とは、5～7員の飽和炭化水素環において、当該環が一つの炭素-炭素間二重結合を有し、一つの窒素原子を環構成原子として含み、さらに１以上のヘテロ原子、特には酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい環である。例えば、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロチアゼピンである。ある態様としては、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロチアゼピンであり、ある態様としてはジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロジアゼピンである。
　式（I）の以下の部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （波線はそれぞれ式（I）におけるフェニル基、R2及びR4との結合部を示す。以下同じ。）
において、5～7員の含窒素部分不飽和ヘテロ環である環Aはその二重結合部位を共有してピリダジン環と縮合し、例えば以下の部分構造を形成するがこれらに限られない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　「4～7員の飽和ヘテロシクリル」とは、１以上のヘテロ原子、特には酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を環構成原子として含む4～7員の飽和炭化水素環基であり、例えば、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセパニル、アゼパニル、チエパニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジチオラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサチアラニル、ジオキセパニル、ジアゼパニル、ジチエパニル、オキサアゼパニル、チアアゼパニル、オキサチエパニルであるがこれに限られない。ある態様としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキセタニル、アゼパニルであり、またある態様としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はピペリジニルであり、さらにある態様としては、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はピペリジニルであり、さらにある態様としては、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はピペリジニルであり、さらにある態様としては、ピロリジニルであり、さらにある態様としては、テトラヒドロピラニルであり、さらにある態様としてはピペリジニルであり、別の態様としてはオキセタニル又はテトラヒドロピラニルであり、さらにある態様としてはオキセタニルである。
　「アリール」とは、C6-14の単環～三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した双環～三環式芳香族炭化水素環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、フルオレニル等であり、ある態様としてはフェニルである。
　「ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を1～4個含有する5～6員の芳香族炭化水素環基であり、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニルが挙げられる。ある態様としてはピラゾリルである。
　「ハロゲン」とは、F、Cl、Br又はIを意味する。ある態様としてはF又はClであり、さらにある態様としてはFであり、別の態様としてはClである。
　「ハロゲノC1-6アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された直鎖又は分枝状のC1-6アルキル基である。例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、2-フルオロ-2-メチルプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロメチル又はクロロメチルが挙げられる。ある態様としてはジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロエチルであり、さらにある態様としてはジフルオロメチル、ジフルオロエチル又はトリフルオロメチルであり、さらにある態様としてはトリフルオロメチル又はジフルオロメチルであり、またある態様としてはトリフルオロメチルであり、別の態様としてはジフルオロメチルであり、別の態様としてはジフルオロエチル又はトリフルオロエチルであり、ある態様としてはジフルオロエチルであり、さらにある態様としてはトリフルオロエチルである。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、又は、「１個以上の置換基(例えば、以下で定義される置換基)で置換されている」ことを意味する。置換は、当該基において通常水素が存在する位置であれば、どこであってもよい。ある態様としては、「置換されていてもよい」は、「１～４個の置換基で置換されていてもよい」であり、別のある態様としては、「1～３個の置換基で置換されていてもよい」である。なお、複数の置換の場合、それらの置換基は同一であっても、異なっていてもよい。具体的な置換基としては、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-O-C3-8シクロアルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン等が挙げられ、ある態様としては-O-C1-6アルキルが挙げられる。
　「置換されていてもよいアリール」とは、無置換又は１個以上の置換基で置換されているアリールであり、ある態様としては無置換又は１個以上の置換基で置換されているフェニルであり、ある態様としては無置換又は-O-C1-6アルキルで置換されているフェニルである。 
　組み合わせが具体的に記載されていなくても、１又は2以上の態様は、別の態様に組み合わせることができる。
　本明細書において、「炎症性疾患及び／又は神経変性疾患」のある態様としては炎症性疾患及び神経変性疾患であり、さらにある態様としては炎症性疾患であり、またある態様としては神経変性疾患である。
　本明細書において、「炎症性疾患」とは、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、痛風及び偽痛風を含む自己炎症性疾患並びに非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む疾患であるがこれらに限られない。ある態様としては、自己炎症性疾患であり、別の態様としてはCAPSであり、さらに別の態様としては痛風である。なお、「クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)」とは、家族性寒冷蕁麻疹(FCAS)、Muckle-Wells症候群(MWS)及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患／慢性乳児神経皮膚関節症候群（NOMID/CINCA症候群）の疾患群からなる疾患である。
　本明細書において、「神経変性疾患」とは、パーキンソン病、多系統萎縮症及びレビー小体型認知症を含むα-シヌクレイノパチー；アルツハイマー病；筋委縮性側索硬化症；並びに多発性硬化症を含む疾患群であるがこれに限られない。ある態様としては、アルツハイマー病、多発性硬化症及び筋委縮性側索硬化症であり、さらにある態様としては多発性硬化症である。別の態様としては、α-シヌクレイノパチーであり、さらに別の態様としてはパーキンソン病であり、また別の態様としては多系統萎縮症であり、また別の態様としてはレビー小体型認知症である。
　本明細書において、「治療」とは、「治療目的の治療」および「予防目的の治療」の両方を含む。「治療目的の治療」とは、症状を緩和し、疾患経過を変化させ、寿命を延ばすこと等を意味し、「予防目的の治療」とは、疾患を発症するリスクのある被験者において疾患を発症する可能性を低下させることを意味する。「疾患を発症するリスクのある被験者」とは、一般集団よりも疾患を発症しやすい既知のリスク因子を有する個人を意味する。
　本発明における式（I）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１－１）　式（I）の化合物又はその塩（環Aは5～7員の含窒素部分不飽和ヘテロ環である。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （１－２）式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、又は（Ig）の化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （１－３）式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、又は（If）の化合物又はその塩。
（１－４）式（Ia）、（Ib）、（Ie）、又は（If）の化合物又はその塩。
（１－５）式（Ia）の化合物又はその塩。
（１－６）式（Ib）の化合物又はその塩。
（１－７）式（Ic）の化合物又はその塩。
（１－８）式（Id）の化合物又はその塩。
（１－９）式（Ie）の化合物又はその塩。
（１－１０）式（If）の化合物又はその塩。
（１－１１）式（Ig）の化合物又はその塩。
（１－１２）式（Ia’）、（Ib’）、（Ic’）、（Id’）、（Ie’）、（If’）、又は（Ig’）の化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （１－１３）式（Ia’）、（Ib’）、（Ic’）、（Id’）、（Ie’）、又は（If’）の化合物又はその塩。
（１－１４）式（Ia’）、（Ib’）、（Ie’）、又は（If’）の化合物又はその塩。
（１－１５）式（Ia’）の化合物又はその塩。
（１－１６）式（Ib’）の化合物又はその塩。
（１－１７）式（Ic’）の化合物又はその塩。
（１－１８）式（Id’）の化合物又はその塩。
（１－１９）式（Ie’）の化合物又はその塩。
（１－２０）式（If’）の化合物又はその塩。
（１－２１）式（Ig’）の化合物又はその塩。
（２－１）R1a及びR1bがそれぞれ独立してH、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-O-C3-6シクロアルキル又はハロゲンである化合物又はその塩。
（２－２）R1a及びR1bがそれぞれ独立してH、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又はハロゲンである化合物又はその塩。
（２－３）R1aがC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又はハロゲンであり、R1bがH、又はC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（２－４）R1aがC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又はハロゲンであり、R1bがHである化合物又はその塩。
（２－５）R1aが-O-C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、又は-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、R1bがHである化合物又はその塩。
（２－６）R1aが-O-C1-6アルキルであり、R1bがHである化合物又はその塩。
（２－７）R1aがハロゲノC1-6アルキルであり、R1bがHである化合物又はその塩。
（２－８）R1aが-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、R1bがHである化合物又はその塩。
（２－９）R1aがハロゲノC1-6アルキル、又は-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、R1bがHである化合物又はその塩。
（３－１）R2がH又はC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（３－２）R2がHである化合物又はその塩。
（３－３）R2がC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（４－１）R3a及びR3bがそれぞれ独立してH、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-置換されていてもよいアリール、オキソ、-C(=O)-C1-6アルキル又は-S(=O)2-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（４－２）R3a及びR3bがそれぞれ独立してH、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-置換されていてもよいアリール、オキソ、又は-C(=O)-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（４－３）R3aがHであり、R3bがH、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-置換されていてもよいアリール、オキソ、又は-C(=O)-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（４－４）R3aがHであり、R3bがH又はC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（４－５）R3aがHであり、R3bがC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（４－６）R3a及びR3bがともにHである化合物又はその塩。
（５－１）R4が1～3個のR5で置換されているC1-6アルキル、1～4個のR6で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、1～4個のR7で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル、又は1～4個のR8で置換されていてもよいヘテロアリールである化合物又はその塩。
（５－２）R4が1個のR5で置換されているC1-6アルキル、1～2個のR6で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、1～2個のR7で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル、又は無置換のヘテロアリールである化合物又はその塩。
（５－３）R4が1～4個のR6で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1～4個のR7で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（５－４）R4が1個のR6で置換されているC3-8シクロアルキル、又は1個のR7で置換されている4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（５－５）R4が1～4個のR6で置換されていてもよいC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（５－６）R4が1～3個のR6で置換されていてもよいC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（５－７）R4が1～2個のR6で置換されていてもよいC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（５－８）R4が1個のR6で置換されていてもよいC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（５－９）R4が1個のR6で置換されているC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（５－１０）R4が無置換のC3-8シクロアルキルである化合物又はその塩。
（５－１１）R4が1～4個のR7で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（５―１２）R4が1～3個のR7で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（５―１３）R4が1～2個のR7で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（５―１４）R4が1個のR7で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（５―１５）R4が1個のR7で置換されている4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（５―１６）R4が無置換の4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（５－１７）R4が1個のR5で置換されているC1-6アルキル、1～2個のR6で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、又は1個のR7で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（６－１）R5がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲノC1-6アルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、オキソ、シアノ、-C(=O)-C1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキル、-C(=O)-NR9R10、-NR9R10、-C1-6アルキレン-OR11、又は-OR11である化合物又はその塩。
（６－２）R5が-NR9R10、又は-OR11である化合物又はその塩。
（６－３）R5が-NR9R10である化合物又はその塩。
（６－４）R5が-OR11である化合物又はその塩。
（７－１）R6がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲノC1-6アルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、オキソ、シアノ、-C(=O)-C1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキル、-C(=O)-NR9R10、-NR9R10、-C1-6アルキレン-OR11、又は-OR11である化合物又はその塩。
（７－２）R6がC1-6アルキル、シアノ、-NR9R10、又は-OR11である化合物又はその塩。
（７－３）R6がC1-6アルキル、又は-OR11である化合物又はその塩。
（７－４）R6が-OR11である化合物又はその塩。
（８－１）R7がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲノC1-6アルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、オキソ、シアノ、-C(=O)-C1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキル、-C(=O)-NR9R10、-NR9R10、-C1-6アルキレン-OR11、又は-OR11である化合物又はその塩。
（８－２）R7がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲノC1-6アルキル、４～７員の飽和ヘテロシクリル、オキソ、-C(=O)-C1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキル、-C(=O)-NR9R10、-C1-6アルキレン-OR11、又は-OR11である化合物又はその塩。
（８－３）R7がC1-6アルキル、オキソ、又は-OR11である化合物又はその塩。
（８－４）R7がC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（８－５）R7がオキソである化合物又はその塩。
（８－６）R7が-OR11である化合物又はその塩。
（９－１）R8がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲノC1-6アルキル、４～７員の飽和ヘテロシクリル、オキソ、シアノ、-C(=O)-C1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキル、-C(=O)-NR9R10、-NR9R10、-C1-6アルキレン-OR11、又は-OR11である化合物又はその塩。
（９－２）R8がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲノC1-6アルキル、４～７員の飽和ヘテロシクリル、-C1-6アルキレン-OR11、又は-OR11である化合物又はその塩。
（９－３）R8が４～７員の飽和ヘテロシクリルである化合物又はその塩。
（１０－１）R9、R10がそれぞれ独立してH、C1-6アルキル又は-C(=O)-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１０－２）R9がHであり、R10がH、C1-6アルキル、又は-C(=O)-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１０－３）R9、R10がそれぞれ独立してH又はC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１０－４）R9がHであり、R10がC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１０－５）R9、R10がともにHである化合物又はその塩。
（１１－１）R11がH、C1-6アルキル又は-C(=O)-C1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１１－２）R11がH又はC1-6アルキルである化合物又はその塩。
（１１－３）R11がHである化合物又はその塩。
（１２）上記（１－１）～（１１－３）に記載の基の態様のうち、互いに矛盾しない二以上の組み合わせである化合物又はその塩。例えば以下の組み合わせが挙げられるがこれに限られない。
（１２－１）（１－１）、（２－１）、（３－１）、（４－１）、（５－１）、（６―１）、（７－１）、（８－１）、（９－１）、（１０－１）、及び（１１－１）の組み合わせである化合物又はその塩。
（１２－２）（１－２）、（２－２）、（３－１）、（４－２）、（５－２）、（６－２）、（７－２）、（８－２）、（１０－２）、及び（１１－１）の組み合わせである化合物又はその塩。
（１２－３）（１－３）、（２－２）、（３－１）、（４－２）、（５－３）、（７－２）、（８－２）、（１０－２）、及び（１１－１）の組み合わせである化合物又はその塩。
（１２－４）（１－４）、（２－５）、（３－３）、（４－４）、（５－４）、（７－４）、（８－３）、及び（１１－３）の組み合わせである化合物又はその塩。
（１２－５）（１－５）、（２－７）、（３－３）、（４－６）、（５－１５）、及び（８－５）の組み合わせである化合物又はその塩。
（１２－６）（１－５）、（２－８）、（３－３）、（４－６）、（５－１５）、及び（８－５）の組み合わせである化合物又はその塩。
（１２－７）（１－２）、（２－３）、（３－１）、（４－２）、（５－２）、（６－２）、（７－２）、（８－２）、（１０－２）、及び（１１－１）の組み合わせである化合物又はその塩。
（１２－８）（１－５）、（２－５）、（３－３）、（４－６）、（５－１５）、及び（８－５）の組み合わせである化合物又はその塩。
（１２－９）（１－５）、（２－９）、（３－３）、（４－６）、（５－１７）、（６－４）、（７－３）、（８－５）、及び（１１－３）の組み合わせである化合物又はその塩。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の群から選択される化合物又はその塩が挙げられる。
2-{8-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-{4-メチル-8-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-{8-[(3R)-1-エチルピペリジン-3-イル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
5-(ジフルオロメトキシ)-2-{8-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}フェノール、
(3S,4R)-4-{3-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-ヒドロキシフェニル]-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル}オキサン-3-オール、
2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
5-(ジフルオロメトキシ)-2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-3-イル}フェノール、
(3S)-3-{3-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7-イル}ピロリジン-2-オン、
5-メトキシ-2-{4-メチル-9-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-3-イル}フェノール、
2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4,6-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、及び
2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール。
　また、本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の群から選択される化合物又はその塩が挙げられる。
2-{8-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-{4-メチル-8-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-{8-[(3R)-1-エチルピペリジン-3-イル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
5-(ジフルオロメトキシ)-2-{8-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}フェノール、
(3S,4R)-4-{3-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-ヒドロキシフェニル]-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル}オキサン-3-オール、
2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
5-(ジフルオロメトキシ)-2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-3-イル}フェノール、
(3S)-3-{3-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7-イル}ピロリジン-2-オン、
5-メトキシ-2-{4-メチル-9-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-3-イル}フェノール、
2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4,6-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、及び
(3S)-3-{3-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-ヒドロキシフェニル]-4-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7-イル}ピロリジン-2-オン。
　式（I）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（I）の化合物又はその塩が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（I）の化合物又はその塩は、不斉中心又は軸不斉を有する場合があり、これに基づくエナンチオマー（光学異性体)が存在しうる。式（I）の化合物又はその塩は、単離された個々の(R)体、(S)体などのエナンチオマー、それらの混合物（ラセミ混合物又はラセミでない混合物を含む）のいずれも包含する。ある態様では、エナンチオマーは、「立体化学的に純粋」である。「立体化学的に純粋」とは、当業者が、実質的に立体化学的に純粋と認識できる程度の純度をいう。別の態様としては、エナンチオマーは、例えば、90％ee（enantiomeric excess）以上、95％ee以上、98％ee以上、99％ee以上の立体化学的純度を持つ化合物である。
　さらに、本発明は、式（I）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（I）の化合物の塩とは、式（I）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（I）の化合物又はその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。
　また、本発明は、製薬学的に許容される、1以上の放射性又は非放射性の同位体でラベルされた式（I）の化合物又はその塩を全て包含する。本発明化合物の同位体ラベルに使用される好適な同位体の例としては、水素（2H及び3H等）、炭素（11C、13C及び14C等）、窒素（13N及び15N等）、酸素（15O、17O及び18O等）、フッ素（18F等）、塩素（36Cl等）、ヨウ素（123I及び125I等）、リン（32P等）、硫黄（35S等）の同位体が含まれる。同位体でラベルされた本願発明の化合物、薬物及び／又は基質の組織分布研究等の研究等に使用しうる。例えば、トリチウム（3H）、炭素１４（14C）等の放射性同位体は、ラベルの容易さ及び検出の簡便さから、本目的で使用しうる。より重い同位体への置換、例えば、水素の重水素（2H）への置換は、代謝安定性が向上することにより治療上有利（例えば、in vivoでの半減期の増加、必要用量の減少、薬物相互作用の減少）な場合がある。陽電子放出同位体（11C、18F、15O及び13N等）への置換は、基質受容体占有率を試験するためにポジトロン断層法（PET）試験で使用しうる。本発明の同位体でラベルされた化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の手法により、又は、ラベルされていない試薬の代わりに同位体ラベルされた適切な試薬を用いて、実施例又は製造例と同様の製法等により製造することができる。
　（製造法）
式（I）の化合物又はその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（I）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（I）の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（I）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
　本明細書において、以下の略号を用いることがある。
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、HPLC：高速液体クロマトグラフィー、DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、NMP:1-メチルピロリジン-2-オン、Me:メチル、Pd-118: [1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、PdCl2(PPh3)2:ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、PdCl2(dppf):[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、PdCl2(dppf)・CH2Cl2:[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物、Pd2(dba)3:(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン／パラジウム（3：2）、Pd(PPh3)4:テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、RuPhos Pd G3:(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩、SPhos Pd G3: (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジメトキシビフェニル) [2-(2′-アミノ-1,1′-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸、THF:テトラヒドロフラン、ODS:オクタデシルシリル。
　（第一製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Lは-L1-L2-L3-L4-であり、L1及びL4はCH2であり、L2及びL3は結合、CH2、NH、S又はOであり、当該LはR3a及びR3bで置換されており、X1はハロゲン、メタンスルホニルオキシ又はp-トルエンスルホニルオキシであり、RaとRbはともにHであるか、又はRaとRbは当該RaとRbが結合するボロン酸残基と一体となって4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを形成する。以下同じ。）
　（第一工程）
本工程は、式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応により、式（IV）の化合物を得る工程である。この反応では、式(II)の化合物と式(III)の化合物を当量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、硝酸銀、酸及び再酸化剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは0～100℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO、水及びこれらの混合物が挙げられる。酸の例としては、特に限定はされないが、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。再酸化剤の例としては、特に限定はされないが、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、ペルオキソ二硫酸カリウム等が挙げられる。
[文献]
Angewandte Chemie International Edition, 58, pp 13666-13699 (2019)
　（第二工程）
本工程は、式（IV）の化合物と式（V）の化合物との反応により、式（VI）の化合物を得る工程である。この反応では、式(IV)の化合物と式(V)の化合物を当量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは0～190℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素類、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、特に限定はされないが、トリエチルアミン、DIPEA等が挙げられる。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
　（第三工程）
本工程は、式(VI)の化合物と式(VII)の化合物との反応により式(I)の化合物を得る工程である。この反応では、式(VI)の化合物と式(VII)の化合物を当量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、触媒及び塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる触媒の例としては、特に限定はされないが、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、Pd2(dba)3、RuPhos Pd G3、SPhos Pd G3、Pd-118等が挙げられる。塩基の例としては、特に限定はされないが、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム tert-ブトキシド等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。また、本反応はマイクロ波照射下で行ってもよい。
［文献］
Journal of the American Chemical Society, 127, pp 4685-4696 (2005)
　（原料合成-1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Pgはトリメチルシリル基、tert-ブチル（ジメチル）シリル基、tert-ブチル（ジフェニル）シリル基等の含ケイ素保護基を表す。Rcはメチル基又はp-メチルフェニル基を表す。以下同じ。）
本製法は、合成中間体（IV）のうちX1がスルホニルオキシ基である化合物（Xc）を合成する別法である。
　（第一工程）
本工程は、式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物との反応により、式（Xa）の化合物を得る工程である。この工程における反応では、式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物を当量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～170℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。本反応に用いる溶媒としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、1,3,5-トリメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素類等及びこれらの混合物が挙げられる。
　（第二工程）
本工程は、式（Xa）の化合物に対し脱保護を行うことにより、式（Xb）の化合物を得る工程である。この工程は、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の方法を用いて行うことができる。
　（第三工程）
本工程は、式（Xb）の化合物に対しスルホニル化反応を行うことにより、式（Xc）の化合物を得る工程である。この工程における反応では、式（Xb）の化合物とスルホニル化剤を当量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。スルホニル化剤の例としては、特に限定はされないが、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素類、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、特に限定はされないが、トリエチルアミン、DIPEA等が挙げられる。4-（ジメチルアミノ）ピリジンを添加することにより、反応が円滑に進行する場合がある。
　（原料合成-2）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、X2はハロゲン、メタンスルホニルオキシ又はp-トルエンスルホニルオキシであり、Rdはメチル基又はp-メチルフェニル基であり、ZはNRZ又はSであり、Re、Rf、Rg、Rh及びRZのうち二つはR3a及びR3bであり、残りの三つはHである。以下同じ。）
本製法は、合成中間体（IV）のうちLに含まれるL1がCH2であり、L2がNH又はSであり、L3及びL4がCH2であり、X1がスルホニルオキシ基である化合物（XIIIｂ）の合成法である。
　（第一工程）
本工程は、式（XI）の化合物と式（XII）の化合物との反応により、式（XIIIa）の化合物を得る工程である。この工程における反応では、式（XI）の化合物と式（XII）の化合物を当量あるいはいずれかを過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温～150℃において、通常0.1時間～5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素類、ピリジン、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、特に限定はされないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム tert-ブトキシド等の無機塩基、トリエチルアミン、DIPEA等の有機塩基が挙げられる。
　（第二工程）
本工程は、式（XIIIa）の化合物から式（XIIIb）の化合物を得る工程である。本反応は、スルホニル化剤を用い、原料合成-1の第三工程と同様の方法で行うことができる。
　（その他の製法）
前記製法で得た式(I)の化合物を原料として、更に、アルキル化、ベンジル化、エステル化、アミド化、アシル化、スルホニル化、カルバメート化、カルバモイル化、酸化反応、還元反応、保護反応、脱保護反応等の当業者が通常用いる化学修飾反応を行うことによって、別の式(I)の化合物を得ることができる。
　式（I）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（I）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（I）の化合物の薬理活性は以下のいくつかの試験によって確認された。なお、当該薬理活性は、周知の改良試験により確認することもできる。
　試験例１　THP-1 IL-1β産生抑制試験
THP-1細胞に50 ng/mLのPMA（phorbol myristate acetate, SIGMA, P1585）を添加して2日間37℃で培養した。培養液を血清不含RPMI-1640培地に交換し、濃度既知の化合物を添加して37℃で15分間培養した。終濃度がそれぞれ50 ng/mL, 5 mMとなるようLPS（Lipopolysaccharide, SIMGA, L2880）、ATP（Adenosine triphosphate, SIGMA, A2383）を添加し、37℃で2時間培養した。上清を回収し、ELISA法によりIL-1βの濃度を測定した(DuoSet ELISA human IL-1β, R&D Systems, DY201)。被験化合物の濃度の対数値に対して，IL-1β濃度をプロットし、シグモイドEmaxモデル非線形回帰分析によりIC50値を算出した。
結果を以下の表に示す。実施例化合物は、NLRP3インフラマソームの活性化を抑制し、IL-1β産生を抑制することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　試験例２　ラット中枢神経IL-1β産生試験
10～14週齢の雄性Wistarラットにイソフルラン麻酔下で12.5 μg/5 μLのLPS（SIGMA, L2880）を大槽内に投与し、その2時間後に0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した被験化合物を経口投与した。さらに1時間後に50 μg/5 μLのBzATP（2'(3')-O-(4-Benzoylbenzoyl)adenosine 5'-triphosphate triethylammonium salt, SIGMA, B6396）を大槽内に投与し、30分後に脳脊髄液を回収した。脳脊髄液は抗IL-1β抗体（Millipore, AB1832P)を用いたウェスタンブロット法にてIL-1β p17を定量し、0.5%メチルセルロース溶液投与群に対する抑制率を算出した。本試験において、複数の式（I）の化合物又はその塩は、脳内でのIL-1β産生抑制作用を示すことが確認された。
　試験例３　マウスα-シヌクレイン線維誘発神経炎症モデルにおける運動機能評価
雄性C57BL/6Jマウスに、8 μgのマウスα-シヌクレイン線維化タンパク質（StressMarq Biosciences Inc., SPR-324）を左側の線条体に投与する。13～14週間後に、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した被験化合物を一日1回経口投与する。陰性対照群には、0.5%メチルセルロース溶液を投与する。投与開始から4週間後にハンギングワイヤー試験にて運動機能を評価する。水平に張った針金にマウスを捕まらせ、落下したら再び捕まらせる操作を3分間続け、落下した回数を記録する。
　以上の結果から、式(I)の化合物又はその塩は、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患等の予防及び／又は治療等に使用できることが期待される。
　式（I）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤、散剤、顆粒剤又は丸剤は必要によりワックス、糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量％、ある態様としては0.01～50重量％の有効成分である１種またはそれ以上の式（I）の化合物又はその塩を含有する。
　式（I）の化合物は、前述の式（I）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき、式（I）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（I）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（I）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx:製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn:同様の方法で製造した製造例番号、Syn:同様の方法で製造した実施例番号、Str:化学構造式、DAT:物理化学的データ、CI+:質量分析におけるm/z値（イオン化法CI、断りのない場合[M+H]+）、ESI+:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、1H-NMR (400 MHz, CDCl3):CDCl3中の1H-NMR におけるシグナルのδ値(ppm)、1H-NMR (500 MHz, CDCl3):CDCl3中の1H-NMR におけるシグナルのδ値(ppm)、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): DMSO-d6中の1H-NMR におけるシグナルのδ値(ppm)、1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): DMSO-d6中の1H-NMR におけるシグナルのδ値(ppm)、1H-NMR (500 MHz, CD3OD): CD3OD中の1H-NMR におけるシグナルのδ値(ppm)、1H-NMR (400 MHz, CD3OD): CD3OD中の1H-NMR におけるシグナルのδ値(ppm)、J:カップリング定数、s:一重線、d:二重線、t:三重線、dd:二重二重線、ddd：二重二重二重線、tt：三重三重線、br:幅広線（例:br s）、m:多重線をそれぞれ示す。
　後記表中のPSyn及びSynの欄において－（ハイフン）を記載したものは、製造例又は実施例の項目において製造方法を文章として記載したものを示す。
　また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
　製造例１
3,6-ジクロロ-4-(3-クロロプロピル)-5-メチルピリダジン（400 mg）、(3R)-1-エチルピペリジン-3-アミン二塩酸塩（321 mg）、トリエチルアミン（0.930 mL）、DMSO（4 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃設定にて30分間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、3-クロロ-8-[(3R)-1-エチルピペリジン-3-イル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン（130 mg）を油状物として得た。
　製造例２
アルゴン雰囲気下、3,6-ジクロロ-4-(3-クロロプロピル)-5-メチルピリダジン（1.37 g）とDMSO（6 mL）の混合物に(3R)-1-メチルピペリジン-3-アミン二塩酸塩（1.61 g）、トリエチルアミン（4.8 mL）を加え、マイクロ波照射下、150℃にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、3-クロロ-4-メチル-8-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン（507 mg）を固体として得た。
　製造例３
3,6-ジクロロ-4-(3-クロロプロピル)-5-メチルピリダジン（100 mg）、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール（73 mg）、トリエチルアミン（0.18 mL）、DMSO（1 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃にて1時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル)シクロヘキサン-1-オール（80 mg）を固体として得た。
　製造例４
アルゴン雰囲気下、(3S,4R)-4-アミノオキサン-3-オール一塩酸塩（488 mg）とDMSO（5 mL）の混合物にトリエチルアミン（1.31 mL）を室温にて加え、同温にて5分間撹拌した。得られた混合物に3,6-ジクロロ-4-(3-クロロプロピル)-5-メチルピリダジン（500 mg）を室温にて加え、マイクロ波照射下、150℃にて1時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(3S,4R)-4-(3-クロロ-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル)オキサン-3-オール（325 mg）を固体として得た。
　製造例５
アルゴン雰囲気下、3,6-ジクロロ-4-[(2-クロロエトキシ)メチル]-5-メチルピリダジン（200 mg）、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール（135 mg）、トリエチルアミン（0.220 mL）、DMSO（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃にて2時間撹拌した。得られた混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-メチル-7,8-ジヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-9(5H)-イル)シクロヘキサン-1-オール（92.4 mg）を油状物として得た。
　製造例６
4-メチルベンゼン-1-スルホン酸2-(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)エチル（300 mg）とNMP（1.5 mL）の混合物に、(3S)-3-アミノピロリジン-2-オン（126 mg）、トリエチルアミン（0.360 mL）を室温にて加え、100℃にて6時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液/水（1/1）を加え、水層を酢酸エチルとクロロホルム/メタノール（9/1）にて順次抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、(3S)-3-(3-クロロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7-イル)ピロリジン-2-オン（197 mg）を固体として得た。
　製造例７
3,6-ジクロロ-4-[(2-クロロエトキシ)メチル]-5-メチルピリダジン（630 mg）とDMSO（12.6 mL）の混合物に、(3R)-1-メチルピペリジン-3-アミン二塩酸塩（692 mg）、トリエチルアミン（2.06 mL）を室温にて加え、マイクロ波照射下、150℃にて3時間撹拌した。得られた混合物に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液/水（1/1）を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液/水（1/1）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、3-クロロ-4-メチル-9-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン（35 mg）を固体として得た。
　製造例８
2-クロロ-N-[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル]-N-(メチル)エタン-1-アミン（0.209 g）、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール（0.136 g）、トリエチルアミン（0.43 mL）、DMSO（0.8 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水に注ぎ、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、(1R,2R)-2-(3-クロロ-4,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-9-イル)シクロヘキサン-1-オール（0.155 g）を油状物として得た。
　製造例９
メタンスルホン酸2-{[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル][(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}エチル（1.746 g）、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール（0.641 g）、トリエチルアミン（2.1 mL）、DMSO（5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、(1R,2R)-2-{3-クロロ-6-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-9-イル}シクロヘキサン-1-オール（0.777 g）を固体として得た。
　製造例２６
3-クロロ-4-メチル-8-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン二塩酸塩（500 mg）とアセトニトリル（10 mL）の混合物に、炭酸カリウム（1.04 g）と2-ブロモエタノール（0.200 mL）を25℃にて加え、80℃にて6時間撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）にて精製し、2-[(3R)-3-(3-クロロ-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オール（150 mg）を固体として得た。
　製造例２７
(3R)-3-(3-クロロ-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.5 g）と塩化水素メタノール溶液（4 M, 10 mL）の混合物を、25℃にて12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮し、3-クロロ-4-メチル-8-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン二塩酸塩（1.5 g）を油状物として得た。
　製造例３０
3-クロロ-4-メチル-8-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン二塩酸塩（1.5 g）と1,2-ジクロロエタン（10 mL）の混合物に酢酸（338 mg）を加え、20℃にて5分間撹拌した。得られた混合物にオキセタン-3-オン（446 mg）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（1.79 g）、トリエチルアミン（0.861 mL）を加え、40℃にて12時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）にて精製し、3-クロロ-4-メチル-8-[(3R)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン（230 mg）を油状物として得た。
　製造例３２
3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン（2.99 g）と水（60 mL）の混合物に、氷冷下、硫酸（4.9 mL）を約10分かけて加えた。得られた混合物に、氷冷下、4-クロロブタン酸(2.02 mL)、硝酸銀（3.12 g）を加えた後、水浴下で15分間撹拌した。得られた混合物にペルオキソ二硫酸アンモニウム（10.5 g）と水（30 mL）の混合物を室温にて加えた後、60℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物に4-クロロブタン酸(0.368 mL)、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（2.1 g）と水（3 mL）の混合物を70℃にて加え、同温にて40分間撹拌した。得られた混合物に、4-クロロブタン酸(0.368 mL)、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（2.1 g）と水（3 mL）の混合物を70℃にて加え、同温にて1.5時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に28%アンモニア水溶液を氷冷下にて加え、pHを10程度とした。得られた混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、3,6-ジクロロ-4-(3-クロロプロピル)-5-メチルピリダジン（1.51 g）を油状物として得た。
　製造例３３
3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン（1 g）と水（30 mL）の混合物に、氷冷下、硫酸（1.6 mL）を加えた。得られた混合物に、氷冷下、(2-クロロエトキシ)酢酸(980 mg)、硝酸銀（210 mg）を加え、5分間撹拌した。得られた混合物に、室温にてペルオキソ二硫酸アンモニウム（2.8 g）と水（10 mL）の混合物を加えた後、70℃にて3時間撹拌した。得られた反応混合物に、(2-クロロエトキシ)酢酸(470 mg)、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（700 mg）と水（2 mL）の混合物を加え、70℃にて2時間撹拌した。得られた混合物に、(2-クロロエトキシ)酢酸(470 mg)、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（700 mg）と水（2 mL）の混合物を加え、70℃にて11時間撹拌した。得られた混合物に氷冷下、28％アンモニア水溶液（4 mL）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、3,6-ジクロロ-4-[(2-クロロエトキシ)メチル]-5-メチルピリダジン（465 mg）を固体として得た。
　製造例３５
炭酸カリウム（1.65 g）、DMF（7.4 mL）の混合物に、95℃にて4-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)フェノール（1.86 g）、クロロジ(フルオロ)酢酸ナトリウム（2.43 g）、DMF（11 mL）の混合物を1時間かけて滴下し、同温にて15分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム（1.65 g）、クロロジ(フルオロ)酢酸ナトリウム(2.43 g)を加え、95℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル、水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、 1-ブロモ-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)ベンゼン（920 mg）を油状物として得た。
　製造例３６
1-ブロモ-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)ベンゼン（920 mg）、1,4-ジオキサン（9.2 mL）の混合物に4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（1.24 g）、PdCl2(dppf)（238 mg）、酢酸カリウム（957 mg）を加え、100 ℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、PdCl2(dppf)（238 mg）を加え、100℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（620 mg）を加え、100℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ヘキサンを加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下、濾液を濃縮することで、 2-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（1.98 g）を油状物として得た。
　製造例３８
アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-メチル-7,8-ジヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-9(5H)-イル)シクロヘキサン-1-オール（79 mg）、2-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（150 mg）、RuPhos Pd G3（35 mg）、炭酸カリウム（88 mg）、1,4-ジオキサン（1.6 mL）、水（0.4 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、100℃にて1.5時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、(1R,2R)-2-{3-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4-メチル-7,8-ジヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-9(5H)-イル}シクロヘキサン-1-オール（113 mg）を固体として得た。
　製造例３９
アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-2-{3-クロロ-6-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-9-イル}シクロヘキサン-1-オール（0.762 g）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（0.754 g）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2（0.149 g）、炭酸カリウム（0.506 g）、1,4-ジオキサン（18 mL）、水（5 mL）の混合物を90～100℃にて24時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水に注ぎ、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-6-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.700 g）を固体として得た。
　製造例４５
(3R)-3-{3-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7.4 g）、ジクロロメタン（100 mL）の混合物に、25℃にてトリフルオロ酢酸（103 mL）を加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを8とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮し、2-{4-メチル-8-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（4.1 g）を固体として得た。
　製造例４６
[(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル（600 mg）、DMF（10 mL）の混合物に、窒素雰囲気下、0℃にて水素化ナトリウム（94.5 mg, 60% dispersion in mineral oil）を加え、25℃にて0.5時間撹拌した。得られた混合物に、25℃にてヨウ化メチル（0.147 mL）を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）にて精製し、[(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル)シクロヘキシル](メチル)カルバミン酸tert-ブチル（200 mg）を油状物として得た。
　製造例４７
(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル)シクロヘキサン-1-アミン（860 mg）、二炭酸ジ-tert-ブチル（802 mg）、ジクロロメタン（10 mL）の混合物に、25℃にてトリエチルアミン（0.512 mL）を加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、[(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル（700 mg）を油状物として得た。
　製造例４８
2-(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)エタン-1-オール（500 mg）、ジクロロメタン（5 mL）の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン（0.840 mL）、p-トルエンスルホニルクロリド（920 mg）、4-（ジメチルアミノ）ピリジン（15 mg）を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンと氷を加え、室温にて30分間撹拌した。得られた混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液/水（1/1）を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、4-メチルベンゼン-1-スルホン酸2-(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)エチル（812 mg）を固体として得た。
　製造例５０
4-(2-{[tert-ブチルジ(フェニル)シリル]オキシ}エチル)-3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン（14.6 g）、THF（290 mL）の混合物に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液（1 M, 49 mL）を加え、同温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、2-(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)エタン-1-オール（5.55 g）を油状物として得た。
　製造例５２
3,6-ジクロロ-1,2,4,5-テトラジン（450 mg）、tert-ブチル[(ペンタ-3-イン-1-イル)オキシ]ジ(フェニル)シラン（1.15 g）、1,3,5-トリメチルベンゼン（3 mL）の混合物を160℃にて16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、4-(2-{[tert-ブチルジ(フェニル)シリル]オキシ}エチル)-3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン（1.2 g）を油状物として得た。
　製造例５４
2-{[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル][(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}エタン-1-オール（1.322 g）、ジクロロメタン（37 mL）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（0.35 mL）、トリエチルアミン（1.1 mL）を加え、室温まで自然昇温させながら3.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、有機層を濃縮して、メタンスルホン酸2-{[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル][(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}エチル（1.776 g）を油状物として得た。
　製造例５５
2-(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)エタン-1-オール（0.96 g）と酢酸エチル（10 mL）の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン（0.65 mL）とメタンスルホニルクロリド（0.36 mL）を加え、同温にて10分間撹拌した。不溶物を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮し、メタンスルホン酸2-(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)エチル（1.4 g）を油状物として得た。
　製造例５６
3-(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)-3-メトキシプロパン-1-オール（30 mg）、トリエチルアミン（0.018 mL）、ジクロロメタン（1 mL）の混合物に、0℃にてメタンスルホン酸無水物（25 mg）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、メタンスルホン酸3-(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)-3-メトキシプロピル（39 mg）を油状物として得た。精製せずに次の反応に用いた。
　製造例５７
アルゴン雰囲気下、2-{[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル]スルファニル}エタン-1-オール（0.671 g）、ジクロロメタン（27 mL）の混合物に氷冷撹拌下、トリエチルアミン（0.81 mL）、メタンスルホニルクロリド（0.25 mL）を加え、室温まで自然昇温させながら2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンにて抽出して、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、有機層を濃縮して、メタンスルホン酸2-{[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル]スルファニル}エチル（0.770 g）を油状物として得た。
　製造例５８
(2R)-2-{[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル][(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}プロパン-1-オール（1.705 g）、ジクロロメタン（46 mL）の混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（0.43 mL）、トリエチルアミン（1.4 mL）を加え、室温まで自然昇温させながら3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、有機層を濃縮して、メタンスルホン酸(2R)-2-{[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル][(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}プロピル（2.233 g）を油状物として得た。
　製造例５９
窒素雰囲気下、tert-ブチル[(3-メトキシペンタ-4-イン-1-イル)オキシ]ジ(フェニル)シラン（100 mg）とTHF（2 mL）の混合物に、-78℃にてn-ブチルリチウム（2.5 M, 0.227 mL）を加え、同温にて30分間撹拌した。得られた混合物に、ヨウ化メチル（0.018 mL）を加えた後、15℃にて90分間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）にて精製し、tert-ブチル[(3-メトキシヘキサ-4-イン-1-イル)オキシ]ジ(フェニル)シラン（80 mg）を油状物として得た。
　製造例６０
3-メトキシペンタ-4-イン-1-オール（700 mg）とジクロロメタン（10 mL）の混合物に、イミダゾール（626 mg）とtert-ブチル(クロロ)ジ(フェニル)シラン（1.73 mL）を加え、15℃にて12時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）にて精製し、tert-ブチル[(3-メトキシペンタ-4-イン-1-イル)オキシ]ジ(フェニル)シラン（630 mg）を油状物として得た。
　製造例６１
[(3-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-6-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（0.403 g）、トリフルオロ酢酸（4 mL）、ジクロロメタン（8 mL）の混合物を室温にて24時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、2-[5-(アミノメチル)-6-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4-メチルピリダジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.242 g）を固体として得た。
　製造例６２
[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（1.608 g）、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール（1.261 g）、DIPEA（2.3 mL）、シクロペンタノール（5.5 mL）の混合物を150～155℃にて19時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、[(6-クロロ-3-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（0.824 g）を固体として得た。
　製造例６３
1-(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メタンアミン一塩酸塩（0.615 g）、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.93 mL）、トリエチルアミン（1.13 mL）、ジクロロメタン（9 mL）の混合物を0℃にて1時間、その後室温にて19時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水、酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層を濃縮し、[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（0.949 g）を油状物として得た。
　製造例６４
N-[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル]-1,1,1-トリフェニルメタンアミン（1.400 g）、塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 4 mL）、ジクロロメタン（8 mL）の混合物を室温にて15時間撹拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、1-(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メタンアミン一塩酸塩（0.615 g）を固体として得た。
　製造例６５
4-(ブロモメチル)-3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン（1.003 g）、2-(メチルアミノ)エタン-1-オール（0.47 mL）、炭酸カリウム（1.631 g）、アセトニトリル（20 mL）の混合物を51℃にて5時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、2-{[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル](メチル)アミノ}エタン-1-オール（0.626 g）を油状物として得た。
　製造例６６
4-(ブロモメチル)-3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン（2.035 g）、2-{[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}エタン-1-オール（1.441 g）、炭酸カリウム（2.198 g）、アセトニトリル（40 mL）の混合物を50℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、2-{[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル][(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}エタン-1-オール（1.326 g）を固体として得た。
　製造例７２
(1R,2R)-2-[(2-{[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル]スルファニル}エチル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール（0.217 g）、DMF（6 mL）、炭酸カリウム（0.171 g）、ヨウ化銅（I）（0.236 g）の混合物をマイクロ波照射下、150℃にて1時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液に水を加えた後、再度セライト濾過した。濾液から水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下、有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-メチル-7,8-ジヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]チアアゼピン-9(5H)-イル)シクロヘキサン-1-オール（0.040 g）を固体として得た。
　製造例７３
4-(ブロモメチル)-3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン（2.026 g）、DMF（28 mL）、炭酸セシウム（2.711 g）、メルカプトエタノール（0.59 mL）の混合物を60～70℃にて3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、2-{[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル]スルファニル}エタン-1-オール（0.671 g）を油状物として得た。
　製造例７４
2-{[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル](メチル)アミノ}エタン-1-オール（0.623 g）、ジクロロメタン（2.5 mL）の混合物に氷冷撹拌下、トリエチルアミン（0.42 mL）、p-トルエンスルホニルクロリド（0.475 g）を加え、室温まで自然昇温させながら42時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水層をジクロロメタンにて抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、2-クロロ-N-[(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)メチル]-N-(メチル)エタン-1-アミン（0.212 g）を油状物として得た。
　製造例７５
N-[3-(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)プロピル]-1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン（0.513 g）、トリエチルアミン（0.77 mL）、DMSO（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃にて6時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルにて抽出して、有機層を合わせて水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた精製物（0.219 g）、炭酸カリウム（0.163 g）、ヨウ化銅（I）（0.225 g）、DMF（6 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃にて1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下、有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、3-クロロ-4-メチル-8-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン（0.025 g）を固体として得た。
　製造例７６
[(3R)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル（0.512 g）、塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 5 mL）、メタノール（10 mL）の混合物を室温にて4時間撹拌した後、塩化水素1,4-ジオキサン溶液（4 M, 5 mL）を加えて、室温にて42時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンにて共沸して、(3R)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-3-アミン二塩酸塩（0.461 g）を固体として得た。
　製造例７７
(3R)-ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル（2.163 g）、トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル（1.7 mL）、DIPEA（3.7 mL）、1,4-ジオキサン（36 mL）の混合物を80℃にて20時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、[(3R)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル（2.779 g）を油状物として得た。
　製造例７８
4-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド（1.086 g）、三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄（1.77 mL）、ジクロロメタン（15 mL）の混合物を0℃にて30分間撹拌後、室温にて4時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンにて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、1-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメトキシ)ベンゼン（0.973 g）を油状物として得た。
　製造例７９
2-{(7R)-9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-6-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4,7-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.590 g）、トリフルオロ酢酸（4 mL）、アニソール（1 mL）の混合物を加熱還流下、24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル、メタノールを加えた後、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、2-{(7R)-9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4,7-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.256 g）を固体として得た。
　製造例８０
窒素雰囲気下、(3S)-3-(3-クロロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7-イル)ピロリジン-2-オン（320 mg）、1,2-ジメトキシエタン（3 mL）、水（1 mL）の混合物に2-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（627 mg）、炭酸ナトリウム（403 mg）、SPhos Pd G3(98.8 mg)を25℃にて加え、マイクロ波照射下、120℃にて2時間撹拌した。水（4 mL）に反応混合物を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、(3S)-3-{3-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7-イル}ピロリジン-2-オン（103 mg）を固体として得た。
　実施例１
(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル)シクロヘキサン-1-オール（113 mg）、1,4-ジオキサン（3.5 mL）、水（0.7 mL）の混合物に、炭酸カリウム（171 mg）、RuPhos Pd G3（50 mg）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（251 mg）を加え、マイクロ波照射下、100℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル使用にてヘキサン/酢酸エチル、その後、塩基性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール）にて精製した。精製物にジエチルエーテル（2 mL）とヘキサン（5 mL）を加え、固体をろ取し、2-{8-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（46 mg）を固体として得た。
　実施例２
[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（35 mg）、3-クロロ-4-メチル-8-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン（24 mg）、炭酸カリウム（36 mg）、1,4-ジオキサン（2 mL）、水（0.5 mL）の混合物に、室温にてRuPhos Pd G3（7 mg）を加え、100℃にて1時間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物にシリカゲルを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール、その後、塩基性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール）にて精製し、2-{4-メチル-8-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（7.1 mg）を固体として得た。
　実施例３
窒素雰囲気下、3-クロロ-8-[(3R)-1-エチルピペリジン-3-イル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン（200 mg）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（210 mg）、1,2-ジメトキシエタン（8 mL）、水（1 mL）の混合物に炭酸ナトリウム（216 mg）とSPhos Pd G3(52.9 mg)を25℃にて加え、100℃にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相分取HPLC（ODSカラム、アンモニア水+炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル）にて精製し、2-{8-[(3R)-1-エチルピペリジン-3-イル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（65.7 mg）を固体として得た。
　実施例４
アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-メチル-7,8-ジヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-9(5H)-イル)シクロヘキサン-1-オール（90 mg）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（120 mg）、RuPhos Pd G3（38 mg）、炭酸カリウム（105 mg）、1,4-ジオキサン（2 mL）、水（0.4 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール、その後、中性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール）にて精製した。精製物にヘキサン/酢酸エチル（15/1）を加えて懸濁化し、固体をろ取し、2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（76 mg）を固体として得た。
　実施例５
アルゴン雰囲気下、(3S)-3-(3-クロロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7-イル)ピロリジン-2-オン（100 mg）、1,4-ジオキサン（3 mL）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（163 mg）、RuPhos Pd G3（33 mg）、炭酸カリウム（164 mg）、水（0.6 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、100℃にて1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物にクロロホルム/メタノール(9/1)と飽和塩化ナトリウム水溶液/水（1/1）を加え、室温にて10分間撹拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール、その後、塩基性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール）にて精製し、(3S)-3-{3-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7-イル}ピロリジン-2-オン（88 mg）を固体として得た。
　実施例６
3-クロロ-4-メチル-9-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン（59 mg）、1,4-ジオキサン（0.8 mL）、5-メトキシ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール（150 mg）、RuPhos Pd G3（26 mg）、炭酸カリウム（83 mg）、水（0.2 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、100℃にて1時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムと飽和塩化ナトリウム水溶液/水（1/1）を加えた後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール、その後、中性シリカゲル使用にてクロロホルム/メタノール）にて精製し、5-メトキシ-2-{4-メチル-9-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-3-イル}フェノール（50 mg）を固体として得た。
　実施例７
アルゴン雰囲気下、(1R,2R)-2-(3-クロロ-4,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-9-イル)シクロヘキサン-1-オール（0.152 g）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（0.201 g）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2（0.040 g）、炭酸カリウム（0.135 g）、1,4-ジオキサン（5 mL）、水（1.2 mL）の混合物を45℃にて1.5時間、その後120℃にて13.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水に注ぎ、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製し、2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4,6-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.047 g）を固体として得た。
　実施例２７
窒素雰囲気下、2-[(3R)-3-(3-クロロ-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オール（150 mg）、1,2-ジメトキシエタン（1.5 mL）、水（1.5 mL）の混合物に[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（149 mg）、炭酸ナトリウム（153 mg）とSPhos Pd G3(37.7 mg)を25℃にて加え、マイクロ波照射下、120℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣を逆相分取HPLC（ODSカラム、塩酸/アセトニトリル）にて精製し、2-{8-[(3R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール二塩酸塩（77.6 mg）を固体として得た。
　実施例２８
窒素雰囲気下、(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル)シクロヘキサン-1-オール（153 mg）、2-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（359 mg）、RuPhos Pd G3（46 mg）、1,4-ジオキサン（4 mL）、水（1 mL）、炭酸カリウム（226 mg）の混合物を105℃にて3時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物にクロロホルムと水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣に室温にてメタノール（3 mL）と12M塩酸（0.5 mL）を加え、60℃にて2時間撹拌した。反応混合物に室温にて水酸化ナトリウム水溶液（1 M, 6 mL）と水（4 mL）を加えた後、クロロホルム/2-プロパノール（5/1）にて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物に室温にてジイソプロピルエーテル（2 mL）とヘキサン（10 mL）を加え、トリチュレーションした。固体を濾取し、減圧下乾燥して、5-(ジフルオロメトキシ)-2-{8-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}フェノール（140 mg）を固体として得た。
　実施例２９
窒素雰囲気下、(3S,4R)-4-(3-クロロ-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル)オキサン-3-オール（123 mg）、2-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（286 mg）、RuPhos Pd G3（37.2 mg）、1,4-ジオキサン（4 mL）、水（1 mL）、炭酸カリウム（180 mg）の混合物を105℃にて3時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物にクロロホルムと水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣に室温にてメタノール（3 mL）と塩酸（12 M, 0.5 mL）を加え、60℃にて2時間撹拌した。反応混合物に室温にて水酸化ナトリウム水溶液（1 M, 6 mL）と水（4 mL）を加えた後、クロロホルム/2-プロパノール（5/1）にて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物に室温にてジイソプロピルエーテル（2 mL）とヘキサン（10 mL）を加え、トリチュレーションした。固体を濾取し、減圧下乾燥して、(3S,4R)-4-{3-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-ヒドロキシフェニル]-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル}オキサン-3-オール（127 mg）を固体として得た。
　実施例３０
(1R,2R)-2-{3-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4-メチル-7,8-ジヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-9(5H)-イル}シクロヘキサン-1-オール（110 mg）、とメタノール（3 mL）の混合物に、室温にて塩酸（12 M, 0.3 mL）を加え、60℃にて1.5時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム/メタノール（10/1）と塩基性シリカゲルを加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物にヘキサン/酢酸エチル（20/1）を加えて懸濁化した。固体を濾取し、減圧下乾燥して、5-(ジフルオロメトキシ)-2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-3-イル}フェノール（72 mg）を固体として得た。
　実施例３１
(3R)-3-{3-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7.4 g）とジクロロメタン（100 mL）の混合物に、25℃にてトリフルオロ酢酸（103 mL）を加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の一部（386 mg）とメタノール（3 mL）の混合物にトリエチルアミン（0.106 mL）を加え、pHを8程度にした後、氷酢酸（45.9 mg）を加えてpHを5程度にした。得られた混合物に[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ]トリ(メチル)シラン（267 mg）とオルトチタン酸テトライソプロピル（1.09 g）を加え、25℃にて30分間撹拌した。得られた混合物にシアノ水素化ほう素ナトリウム（240 mg）を加え、60℃にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3 mL）を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣を逆相分取HPLC（ODSカラム、アンモニア水/アセトニトリル）にて精製し、2-{8-[(3R)-1-シクロプロピルピペリジン-3-イル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（97.9 mg）を固体として得た。
　実施例３２
(3R)-3-{3-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7.4 g）とジクロロメタン（100 mL）の混合物に、25℃にてトリフルオロ酢酸（103 mL）を加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の一部（400 mg）にトリエチルアミン（0.220 mL）、ジクロロメタン（4 mL）を加えた後、25℃にてクロロギ酸メチル(0.082 mL)を加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃縮した後、得られた残渣を逆相分取HPLC（ODSカラム、アンモニア水/アセトニトリル）にて精製し、(3R)-3-{3-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル}ピペリジン-1-カルボン酸メチル（138 mg）を固体として得た。
　実施例３３
窒素雰囲気下、2-{4-メチル-8-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（250 mg）とジクロロメタン（10 mL）の混合物に、20℃にてトリエチルアミン（0.133 mL）とイソシアナトトリ(メチル)シラン（0.093 mL）を加え、同温にて16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣と2-{4-メチル-8-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール(50 mg)を用いて上記と同様の操作を行い得られた残渣を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、(3R)-3-{3-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル}ピペリジン-1-カルボキシアミド（144 mg）を固体として得た。
　実施例３４
2-{4-メチル-8-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（50 mg）とジクロロメタン（2 mL）の混合物に、0℃にてDIPEA（0.067 mL）とメタンスルホン酸無水物（33.3 mg）を加え、25℃にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣と上記の操作をさらに2回行い得られた残渣をそれぞれ合わせ、逆相分取HPLC（ODSカラム、アンモニア水+炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル）にて精製し、2-{8-[(3R)-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-3-イル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（107 mg）を固体として得た。
　実施例３５
(1s,3s)-3-アミノ-1-メチルシクロブタン-1-オール一塩酸塩（118 mg）とNMP(1.5 mL)の混合物に、室温にてトリエチルアミン（0.46 mL）を加え、同温にて5分間撹拌した。得られた混合物に、室温にて4-メチルベンゼン-1-スルホン酸2-(3,6-ジクロロ-5-メチルピリダジン-4-イル)エチル（200 mg）を加え、マイクロ波照射下、150℃にて1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶液を濃縮した。得られた残渣に1,4-ジオキサン（8 mL）、水（2 mL）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（230 mg）、RuPhos Pd G3（47.1 mg）、炭酸カリウム（241 mg）を加え、105℃にて2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物に水を加え、クロロホルム/2-プロパノール（5/1）にて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物に、1,4-ジオキサン（8 mL）、水（2 mL）、[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（229 mg）、RuPhos Pd G3（47 mg）、炭酸カリウム（240 mg）を加え、マイクロ波照射下、105℃にて2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物に水を加え、クロロホルム/2-プロパノール（5/1）にて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた精製物に、室温にてジイソプロピルエーテル（2 mL）とヘキサン（10 mL）を加え、トリチュレーションした。固体を濾取し、減圧下乾燥して、2-{7-[(1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル]-4-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（84.8 mg）を固体として得た。
　実施例３６
2-[5-(アミノメチル)-6-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4-メチルピリダジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.054 g）、ホルムアルデヒド（37%水溶液、61 μL）、メタノール（1.4 mL）の混合物を室温にて40分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.086 g）を加えて、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製して、2-{8-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.028 g）を固体として得た。
　実施例３７
2-[5-(アミノメチル)-6-{[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}-4-メチルピリダジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.037 g）、カルボニルジイミダゾール（0.019 g）、THF（2 mL）の混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（6 mL）、塩酸（2 M, 6 mL）を加えた後、水層を除き、有機層を塩酸（2 M）にて洗浄した。水層を全て合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を全て合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製して、8-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-3-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-5,8-ジヒドロピリミド[4,5-c]ピリダジン-7(6H)-オン（0.010 g）を固体として得た。
　実施例３８
2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-6-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.053 g）、トリフルオロ酢酸（0.39 mL）、アニソール（98 μL）の混合物を80～100℃にて21時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.010 g）を固体として得た。
　実施例３９
2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.123 g）、DIPEA（61 μL）、ジクロロメタン（3 mL）の混合物に氷冷撹拌下、無水酢酸（33 μL）を加えた後、室温にて3.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層をジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、有機層を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製し、酢酸(1R,2R)-2-{6-アセチル-3-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-9-イル}シクロヘキシル（0.082 g）を固体として得た。
　実施例４０
酢酸(1R,2R)-2-{6-アセチル-3-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-9-イル}シクロヘキシル（0.065 g）、炭酸カリウム（0.035 g）、メタノール（0.4 mL）、水（46 μL）の混合物を、室温にて3.5時間撹拌した後、40～50℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジクロロメタン、10%塩酸を加えて溶解させた後、フェーズセパレーターを用いて有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、有機層を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解した後、ヘキサンを加え、析出した固体を濾取して、1-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-3-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-5,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-6-イル}エタン-1-オン（0.056 g）を固体として得た。
　実施例４１
2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.091 g）、アセトアルデヒド（18 μL）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.092 g）、メタノール（2 mL）の混合物を、室温にて3.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）にて精製し、2-{6-エチル-9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.012 g）を固体として得た。
　実施例４３
2-{4-メチル-8-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.039 g）、ジクロロメタン（1 mL）の混合物に氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（85 μL）を加え、室温まで自然昇温させながら41時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、ジクロロメタン（1 mL）、トリフルオロ酢酸（85 μL）を加え、室温まで自然昇温させながら6時間撹拌した後、反応混合物を氷冷し、ジクロロメタン（1 mL）、トリフルオロ酢酸（85 μL）を加え、室温まで自然昇温させながら66時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、減圧下、有機層を濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製し、2-[4-メチル-8-(1H-ピラゾール-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェノール（0.016 g）を固体として得た。
　実施例４４
(1R,2R)-2-{3-[4-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-9-イル}シクロヘキサン-1-オール（0.199 g）、トリフルオロ酢酸（0.72 mL）、ジクロロメタン（4.3 mL）の混合物を室温にて16.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタン/メタノールにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）にて精製した。得られた精製物にジクロロメタン、ヘキサンを加え、析出した固体を濾取して、5-(ジフルオロメチル)-2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4,6-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}フェノール（0.067 g）を固体として得た。
　実施例４５
(3S)-3-{3-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-4-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7-イル}ピロリジン-2-オン（80 mg）と1,4-ジオキサン（2 mL）の混合物に、13℃にて4M 塩化水素1,4-ジオキサン溶液（2 mL）を加え、13℃から20℃にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相分取HPLC（ODSカラム、塩酸/アセトニトリル）にて精製し、(3S)-3-{3-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-ヒドロキシフェニル]-4-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7-イル}ピロリジン-2-オン（18 mg）を固体として得た。
　上記製造例若しくは実施例の方法と同様にして、後記表に示す製造例及び実施例の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
式(I)の化合物又はその塩は、NLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を有し、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療薬として使用できることが期待される。
 

Claims (11)

  1. 式（I）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、環Aは5～7員の含窒素部分不飽和ヘテロ環であり、
    R1a及びR1bはそれぞれ独立してH、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-O-C3-6シクロアルキル又はハロゲンであり、
    R2はH又はC1-6アルキルであり、
    R3a及びR3bはそれぞれ独立してH、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-置換されていてもよいアリール、オキソ、-C(=O)-C1-6アルキル又は-S(=O)2-C1-6アルキルであり、
    R4は1～3個のR5で置換されているC1-6アルキル、1～4個のR6で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、1～4個のR7で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル、又は1～4個のR8で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立してC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲノC1-6アルキル、4～7員の飽和ヘテロシクリル、オキソ、シアノ、-C(=O)-C1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキル、-C(=O)-NR9R10、-NR9R10、-C1-6アルキレン-OR11、又は-OR11であり、
    R9、R10はそれぞれ独立してH、C1-6アルキル又は-C(=O)-C1-6アルキルであり、
    R11はH、C1-6アルキル又は-C(=O)-C1-6アルキルである。）
  2. 式（I）が式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、又は（Ig）である請求項１に記載の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    R1a及びR1bがそれぞれ独立してH、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、-O-ハロゲノC1-6アルキル、又はハロゲンであり、
    R2がH又はC1-6アルキルであり、
    R3a及びR3bがそれぞれ独立してH、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-置換されていてもよいアリール、オキソ、又は-C(=O)-C1-6アルキルであり、
    R4が1個のR5で置換されているC1-6アルキル、1～2個のR6で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、1～2個のR7で置換されていてもよい4～7員の飽和ヘテロシクリル、又は無置換のヘテロアリールであり、
    R5が-NR9R10、又は-OR11であり、
    R6がC1-6アルキル、シアノ、-NR9R10、又は-OR11であり、
    R7がC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲノC1-6アルキル、４～７員の飽和ヘテロシクリル、オキソ、-C(=O)-C1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキル、-C(=O)-NR9R10、-C1-6アルキレン-OR11、又は-OR11であり、
    R9がHであり、R10がH、C1-6アルキル、又は-C(=O)-C1-6アルキルであり、
    R11がH、C1-6アルキル又は-C(=O)-C1-6アルキルである。）
  3. 式（I）が式（Ia）、（Ib）、（Ie）、又は（If）であり、
    R1aが-O-C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、又は-O-ハロゲノC1-6アルキルであり、R1bがHであり、
    R2がC1-6アルキルであり、
    R3aがHであり、R3bがH又はC1-6アルキルであり、
    R4が1個のR6で置換されているC3-8シクロアルキル、又は1個のR7で置換されている4～7員の飽和ヘテロシクリルであり、
    R6が-OR11であり、
    R7がC1-6アルキル、オキソ、又は-OR11であり、
    R11がHである請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. 化合物が、
    2-{8-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    2-{4-メチル-8-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    2-{8-[(3R)-1-エチルピペリジン-3-イル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    5-(ジフルオロメトキシ)-2-{8-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-3-イル}フェノール、
    (3S,4R)-4-{3-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-ヒドロキシフェニル]-4-メチル-6,7-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン-8(5H)-イル}オキサン-3-オール、
    2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    5-(ジフルオロメトキシ)-2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-3-イル}フェノール、
    (3S)-3-{3-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7-イル}ピロリジン-2-オン、
    5-メトキシ-2-{4-メチル-9-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-5,7,8,9-テトラヒドロピリダジノ[3,4-e][1,4]オキサアゼピン-3-イル}フェノール、
    2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4,6-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
    2-{9-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリダジノ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-3-イル}-5-(トリフルオロメチル)フェノール、及び
    (3S)-3-{3-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-ヒドロキシフェニル]-4-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7-イル}ピロリジン-2-オン
    からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  5. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び１以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  6. NLRP3インフラマソーム活性化抑制剤である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物である、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  9. 炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療のための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  10. 炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療に使用するための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  11. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、炎症性疾患及び／又は神経変性疾患の予防及び／又は治療方法。
     
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