KR20100061819A - 바이러스 감염 치료 또는 예방용 테트라사이클릭 인돌 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 테트라사이클릭 인돌 유도체, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체를 포함하는 조성물, 및 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료 또는 예방하기 위한 당해 테트라사이클릭 인돌 유도체의 사용방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 테트라사이클릭 인돌 유도체, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체를 포함하는 조성물, 및 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료 또는 예방하기 위한 테트라사이클릭 인돌 유도체의 사용방법에 관한 것이다.
HCV는 비-A형, 비-B형 간염(NANBH)의 주요 병인체로서 관련되어온 (+)-센스 단일-가닥 RNA 바이러스이다. NANBH는 다른 유형의 바이러스-유도된 간 질환, 예를 들면, A형 간염 바이러스(HAV), B형 간염 바이러스(HBV), 델타 간염 바이러스(HDV) 뿐만 아니라 다른 형태의 간 질환, 예를 들면, 알코올 중독증 및 원발성 담즙성 간경변증과도 구별된다.
C형 간염 바이러스는 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 헤파시바이러스(hepacivirus) 유전자의 일원이다. 이것은 비-A형, 비-B형 바이러스 간염의 주요 병인체이고, 수혈-관련 간염의 주요 원인이며, 전세계적으로 간염 상태의 상당 부분을 차지한다. 급성 HCV 감염이 종종 무증상이기는 하지만, 거의 80%의 경우가 만성 간염으로 진행된다. 환자의 약 60%는 무증상의 보균 상태에서 만성 활성 간염 및 간경변증(환자의 약 20%에서 발생함)에 이르는 다양한 임상적 결과를 갖는 간 질환을 발병하는데, 이것은 간세포 암종(환자의 약 1 내지 5%에서 발생함)의 발병과 강한 연관성이 있다. 세계 보건 기구에서는 170백만명이 HCV로 만성적으로 감염되어 있고, 미국에서만 4백만명이 생존해 있는 것으로 추정하고 있다.
HCV는 간경변증, 및 간세포 암종의 유발에 관련된다. HCV 감염은 기타 형태의 간염보다 치료하기가 더욱 어렵기 때문에, HCV 감염을 앓고 있는 환자의 예측이 불량하다. 최근의 데이타에서 간경변증을 앓고 있는 환자의 4년 후의 생존율은 50% 미만이고 절제 가능한 국소 간세포 암종이 있는 것으로 진단된 환자의 5년 후 생존율은 30% 미만인 것으로 나타났다. 절제 가능하지 않은 국소 간세포 암종이 있는 것으로 진단된 환자는 더욱 악화되어 5년 후 생존율은 1% 미만이다.
HCV는 길이가 대략 9.5kb인 단일-가닥 양성-센스 RNA 게놈을 함유하는 외피보유 RNA 바이러스(enveloped RNA virus)이다. RNA 게놈은 341개 뉴클레오타이드의 5'-비번역 부위(5' NTR), 3,010개 내지 3,040개 아미노산의 단일 폴리펩타이드를 암호화하는 큰 해독틀(open reading frame; ORF), 및 약 230개 뉴클레오타이드의 가변 길이의 3'-비번역 부위(3'-NTR)를 함유한다. HCV는 아미노산 서열 및 게놈 조직에 있어서는 플라비바이러스 및 페스티바이러스와 유사하므로, HCV는 플라비비리다에 과의 제3 속으로서 분류되어 왔다.
바이러스 게놈의 최고 보존 영역 중의 하나인 5' NTR은 바이러스 다기능단백질(polyprotein)의 번역(해독; translation) 개시에서 중추적인 역할을 하는 내부 리보솜 진입 부위(internal ribosome entry site; IRES)를 함유한다. 단일의 긴 개방 판독 프레임(open reading frame)이 다기능단백질을 암호화하며, 이것이 세포성 또는 바이러스성 프로테이나제에 의해 구조적(코어, E1, E2 및 p7) 및 비구조적(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B) 바이러스 단백질로 번역과 동시에 또는 번역후에 진행된다. 3' NTR은 3개의 별개의 영역으로 이루어진다: 다기능단백질의 정지 코돈 후의 약 38개 뉴클레오타이드의 가변 영역, 시티딘의 산재된 치환(interspersed substitution)을 갖는 가변 길이의 폴리우리딘 트랙(polyuridine tract) 및 다양한 HCV 분리물 사이에서 고도로 보존된 맨마지막 3' 말단에서의 98개 뉴클레오타이드(nt). 다른 양성-가닥(plus-strand) RNA 바이러스와의 유사성에 의해, 3'-NTR은 바이러스 RNA 합성에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 게놈내의 유전자의 순서는 다음과 같다: NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH.
구조 단백질 코어(C), 외피 단백질 1 및 (E1, E2), 및 p7 영역의 처리(processing)는 숙주 시그널 펩티다제에 의해 매개된다. 이와 달리, 비구조(NS) 영역의 성숙은 2개의 바이러스 효소에 의해 달성된다. HCV 다기능단백질을 먼저 숙주 시그널 펩티다제에 의해 절단하여 구조 단백질 C/E1, E1/E2, E2/p7 및 p7/NS2를 생성한다. 이어서, 메탈로프로테아제인 NS2-3 프로테이나제가 NS2/NS3 이음부를 절단한다. 이후, NS3/4A 프로테이나제 복합체(NS3은 세린 프로테아제이고, NS4A는 NS3 프로테아제의 보조인자로서 작용함)가 모든 남아있는 절단 이음매의 처리를 책임진다. RNA 헬리카제 및 NTPase 활성을 또한 NS3 단백질에서 확인한다. NS3 단백질의 1/3은 프로테아제로서 작용하고, 나머지 2/3의 분자는 HCV 복제에 관여하는 것으로 생각되는 헬리카제/ATPase로서 작용한다. NS5A는 포스포릴화될 수 있으며, NS5B의 잠정 보조인자로서 작용할 수 있다. 제4 바이러스 효소인 NS5B는 막-결합 RNA-의존성 RNA 폴리머라제(RdRp)이며, 바이러스 RNA 게놈의 복제를 책임지는 주요 성분이다. NS5B는 "GDD" 서열 모티프를 함유하며, 이것은 지금까지 확인된 모든 RdRp 중에서 매우 보존적이다.
HCV의 복제는 막-결합 복제 복합체에서 발생하는 것으로 생각된다. 그 내부에서, 게놈성 양성-가닥 RNA가 음성-가닥 RNA로 전사되고, 음성-가닥 RNA가 자손 게놈성 양성-가닥의 합성을 위한 주형으로서 사용될 수 있다. 2개 이상의 바이러스 효소가 이러한 반응에 관여하는 것으로 보인다: NS3 헬라카제/NTPase 및 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제. RNA 복제에 있어서의 NS3의 역할이 덜 분명하기는 하지만, NS5B는 자손 RNA 가닥의 합성을 책임지는 주요 효소이다. 곤충 세포에서 NS5B를 발현하기 위한 재조합 바큘로바이러스 및 기질로서의 합성 비바이러스성 RNA를 사용하는 경우, 두 가지의 효소 활성이 이와 관련되는 것으로 확인되었다: 프라이머-의존성 RdRp 및 말단 트랜스퍼라제(terminal transferase; TNTase) 활성. 이것은 이후에 입증되었으며 기질로서의 HCV RNA 게놈의 사용을 통해 추가로 확인되었다. 다른 연구들에서, 대장균(Escherichia coli)에서 발현되는 C-말단 21개 아미노산 절단(truncation)을 갖는 NS5B가 또한 시험관내 RNA 합성에 대해 활성인 것으로 나타났다. 특정 RNA 주형에서, NS5B는 생체내 바이러스 복제 방식인 것으로 간주되는 de novo 개시 메카니즘을 통해 RNA 합성을 촉매하는 것으로 나타났다. 단일-가닥 3' 말단을 갖는 주형, 특히 3'-말단 시티딜레이트 잔기를 함유하는 것이 de novo 합성을 효율적으로 지시하는 것으로 밝혀졌다. 또한, NS5B가 복제를 개시하기 위해 짧은 프라이머로서 디- 또는 트리-뉴클레오타이드를 사용한다는 증가가 있다.
HCV의 지속 감염은 만성 간염과 관련이 있으며, 이에 따라, HCV 복제를 억제하는 것이 간세포 암종을 예방하기 위한 실행 가능한 전략이라는 것은 널리 확립되어 있다. HCV 감염에 대한 현재의 치료법들은 불량한 효능 및 불리한 부작용을 나타내며, 최근에는 HCV 관련 장애의 치료 및 예방에 유용한 HCV 복제 억제제의 발견에 대한 강력한 노력들이 이루어지고 있다. 최근 연구중에 있는 새로운 방법들은 예방적 및 치료적 백신의 개발, 개선된 약동학적 특성을 갖는 인터페론의 확인 및 세가지 주요 바이러스 단백질인 프로테아제, 헬리카제 및 폴리머라제의 기능을 억제하기 위해 고안된 제제의 발견을 포함한다. 또한, HCV RNA 게놈 자체, 특히 IRES 인자가 안티센스 분자 및 촉매적 리보자임을 사용하는 항바이러스성 표적으로서 활발하게 개발되고 있다.
HCV 감염에 대한 특정 치료법은 α-인터페론 단일요법 및 α-인터페론과 리바비린을 포함하는 병용요법을 포함한다. 이러한 치료법들은 만성 HCV 감염을 앓는 일부 환자에서 효과적인 것으로 나타났다. HCV 감염의 치료를 위한 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 사용이 또한 유리 담즙산, 예를 들면, 우르소데옥시콜산 및 케노데옥시콜산, 및 접합된 담즙산, 예를 들면, 타우로우르소데옥시콜산의 사용을 갖는 것으로 제안되었다. 포스포노포름산 에스테르가 또한 잠재적으로 HCV를 포함하는 다양한 바이러스 감염의 치료를 위해 제안되었다. 그러나, 고도의 바이러스 균주 이질성 및 면역 회피, 및 심지어 동일 접종물에서도 재감염으로부터의 보호의 결여가 백신 개발을 방해하고 있다.
특정 바이러스 표적에 대한 소분자 억제제의 개발이 항-HCV 연구의 주요 표적이 되어 왔다. 결합된 리간드의 존재 또는 부재하에서 NS3 프로테아제, NS3 RNA 헬리카제 및 NS5B 폴리머라제에 대한 결정 구조의 측정은 특정 억제제의 합리적인 설계에 유용한 중요한 구조적 통찰을 제공한다.
RNA-의존성 RNA 폴리머라제인 NS5B는 소분자 억제제에 대한 중요하고 매력적인 표적이다. 페스티바이러스에 관한 연구에서, 소분자 화합물 VP32947 (3-[((2-디프로필아미노)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌)이 페스티바이러스 복제의 강력한 억제제이며, 내성 균주가 이 유전자에서 돌연변이되기 때문에 아마도 NS5B 효소를 억제하는 것으로 나타났다. (-)β-L-2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘 5'-트리포스페이트(3TC; 라미부딘 트리포스페이트) 및 포스포노아세트산에 의한 RdRp 활성의 억제가 또한 관찰되었다.
HCV 및 관련 바이러스 감염의 치료 및 예방에 대한 집중적인 노력에도 불구하고, 바이러스를 억제하고 바이러스 감염 및 바이러스-관련 장애를 치료하는 데 유용한 바람직하거나 개선된 물리화학적 특성을 갖는 비-펩타이드, 소분자 화합물이 당업계에서 요구되고 있다.
발명의 요약
하나의 국면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물을 제공한다:
위의 화학식 1에서,
X는 -O-, -S-, -NH-, -N(R9)-, -OC(R8)2O- 또는 -OC(R8)2N(R9)-이고;
Y는 =0, =NH, =NR9, =NSOR11, =NSO2R11 또는 =NSO2N(R11)2이고;
Z는 -N- 또는 -C(R31)-이고;
R1은 결합, -[C(R12)2]r-, -[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-, -[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-, -[C(R12)2]q-CH=CH-[C(R12)2]q-, -[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-, 또는 -[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2, -SO2N(R9)C(O)N(R9)2이거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성하거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성하거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성하고;
R8은 각각의 발생시 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -[C(R12)2]q-아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R9는 각각의 발생시 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -[C(R12)2]q-아릴, -[C(Rl2)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R10은 H, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 및 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고; 단, R1이 결합인 경우, R10은 H 이외의 것이고;
R11은 각각의 발생시 독립적으로 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 할로알킬, 하이드록시 또는 하이드록시알킬이고, 여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(Rl2)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2알킬, -[C(R12)2]q-NHSO2사이클로알킬, -[C(R12)2]q-NHSO2아릴, -[C(Rl2)2]q-SO2N(R9)2 및 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R12는 각각의 발생시 독립적으로 H, 할로, -N(R9)2, -OR9, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)NH알킬, -C(O)N(알킬)2, -O-알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(O)알킬, -NHSO2알킬, -SO2알킬 또는 -SO2NH-알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 제미날(geminal) R12 그룹은 이들이 부착되는 공통의 탄소 원자와 함께, 결합하여 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 C=O 그룹을 형성하고;
R30은 각각의 발생시 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 또는 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2이거나, 또는 임의의 R30 및 R31은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴으로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성하고;
R31은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(Rl2)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(Rl2)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9 또는 -CN이고;
p는 각각의 발생시 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 각각의 발생시 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;
r은 각각의 발생시 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
화학식 1의 화합물("테트라사이클릭 인돌 유도체"), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료하거나 예방하는 데 유용할 수 있다.
또한, 유효량의 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체를 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
본 발명은 추가로 유효량의 하나 이상의 테트라사이클릭인돌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료하거나 예방하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 상세한 사항들이 아래에 첨부된 상세한 설명에 기재되어 있다.
본원에 기재된 것과 유사한 방법 및 재료가 본 발명을 실시하거나 시험하는 데 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 본 명세서에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 잇점이 명세서 및 청구의 범위로부터 자명해질 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공보는 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 양태에서, 본 발명은 테트라사이클릭 인돌 유도체, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료하거나 예방하기 위한 테트라사이클릭 인돌 유도체의 사용방법을 제공한다.
정의 및 약어
본원에서 사용되는 용어는 통상의 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 각각의 발생시 독립적이다. 그럼에도 불구하고 달리 언급된 경우를 제외하고는, 다음의 정의가 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 적용된다. 화학명, 관용명 및 화학 구조는 동일한 구조를 기술하기 위해 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 화학 구조 및 화학명 둘 다를 사용하여 화학적 화합물을 나타내고 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하는 경우, 구조가 우세하다. 이러한 정의는, 달리 언급하지 않는 한, 용어가 단독으로 사용되는지 또는 다른 용어와 함께 사용되는지와 무관하게 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "하이드록시알킬," "할로알킬," "알콕시" 등의 "알킬" 부분에도 적용된다.
상기 및 명세서 전체에 사용된 바와 같은 다음 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 비-사람 포유동물이다. 하나의 양태에서, 환자는 사람이다. 또 다른 양태에서, 환자는 원숭이, 개, 비비, 붉은털 원숭이, 마우스, 랫트, 말, 고양이 또는 토끼를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비-사람 포유동물이다. 또 다른 양태에서, 환자는 개, 고양이, 토끼, 말 또는 흰족제비를 포함하지만 이에 제한되지 않는 반려동물이다. 하나의 양태에서, 환자는 개이다. 또 다른 양태에서, 환자는 고양이이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 지방족 탄화수소 그룹의 수소원자 중의 하나가 단일 결합으로 대체되어 있는 지방족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 약 1 내지 약 20개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 하나의 양태에서, 알킬 그룹은 약 1 내지 약 12개의 탄소원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알케닐, 알키닐, -O-아릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 시아노, 하이드록시, -O-알킬, -O-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NHC(O)-알킬, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NH(사이클로알킬), -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 양태에서, 알킬 그룹은 치환되지 않는다. 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 직쇄 알킬 그룹이다. 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 측쇄 알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐"은 지방족 탄화수소 그룹의 수소원자 중의 하나가 단일 결합으로 대체되어 있는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 지방족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알케닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 하나의 양태에서, 알케닐 그룹은 약 2 내지 약 10개의 탄소원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 알케닐 그룹은 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 예시적인 알케닐 그룹의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다. 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 알키닐, -O-아릴, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 시아노, 하이드록시, -O-알킬, -O-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NHC(O)-알킬, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NH(사이클로알킬), -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 양태에서, 알케닐 그룹은 치환되지 않는다. 또 다른 양태에서, 알케닐 그룹은 직쇄 알케닐 그룹이다. 또 다른 양태에서, 알케닐 그룹은 측쇄 알케닐 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐"은 지방족 탄화수소 그룹의 수소원자 중의 하나가 단일 결합으로 대체되어 있는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 지방족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 하나의 양태에서, 알키닐 그룹은 약 2 내지 약 10개의 탄소원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 알키닐 그룹은 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 예시적인 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 알키닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 알케닐, -O-아릴, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 시아노, 하이드록시, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -O-할로알킬, -알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NHC(O)-알킬, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NH(사이클로알킬), -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 양태에서, 알키닐 그룹은 치환되지 않는다. 또 다른 양태에서, 알키닐 그룹은 직쇄 알키닐 그룹이다. 또 다른 양태에서, 알키닐 그룹은 측쇄 알키닐 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌"은 알킬 그룹의 수소원자 중의 하나가 결합으로 대체되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 알킬렌의 예시적인 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 및 -CH2CH2CH(CH3)-을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 알킬렌 그룹은 직쇄 알킬렌 그룹이다. 또 다른 양태에서, 알킬렌 그룹은 측쇄 알킬렌 그룹이다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 환 탄소원자를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 하나의 양태에서, 아릴 그룹은 약 6 내지 약 10개의 환 탄소원자를 갖는다. 아릴 그룹은 아래에 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 하나의 양태에서, 아릴 그룹은 치환되지 않는다. 또 다른 양태에서, 아릴 그룹은 페닐 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 환 탄소원자를 갖는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 하나의 양태에서, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 10개의 환 탄소원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 7개의 환 탄소원자를 갖는다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 예시적인 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 아래에 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은 약 3 내지 약 10개의 환 탄소원자를 포함하고 하나 이상의 엔도사이클릭 이중결합을 함유하는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 하나의 양태에서, 사이클로알케닐은 약 5 내지 약 10개의 환 탄소원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 사이클로알케닐은 5 또는 6개의 환 탄소원자를 함유한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적인 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 사이클로알케닐 그룹은 아래에 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 사이클로알케닐 그룹은 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다. 하나의 양태에서, 할로는 -Cl 또는 -F를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은 알킬 그룹의 수소원자 중의 하나 이상이 할로겐으로 대체되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 하나의 양태에서, 할로알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 할로알킬 그룹은 1 내지 3개의 F원자로 치환된다. 예시적인 할로알킬 그룹의 비제한적인 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl 및 -CCl3를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 알킬 그룹의 수소원자 중의 하나 이상이 -OH 그룹으로 대체되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 하나의 양태에서, 하이드록시알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 예시적인 하이드록시알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸 및 -CH(OH)CH2CH3를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자를 포함하며, 환 원자 중의 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 환 원자는 탄소원자인 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 5 내지 10개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭이고 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭이고 5 또는 6개의 환 원자 및 하나 이상의 질소 환 원자를 갖는다. 헤테로아릴 그룹은 아래에 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 환 탄소원자를 통해 결합되며, 헤테로아릴의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 환에 융합된, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한, 부분 포화된 헤테로아릴 잔기, 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등을 나타낸다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 6원 헤테로아릴 그룹이다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 5원 헤테로아릴 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 약 10개의 환 원자를 포함하고, 환 원자 중의 1 내지 4개는 독립적으로 O, S 또는 N이고 나머지 환 원자는 탄소원자인 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다. 환 시스템에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 헤테로사이클로알킬 환에서 -NH 그룹은, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등과 같이 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호된 헤테로사이클로알킬 그룹은 본 발명의 일부로서 간주된다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 아래에 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 예시적인 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환 탄소원자는 카보닐 그룹으로서 작용화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 그룹의 예시적인 예는 피롤리도닐: 
이다. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 6원 헤테로사이클로알킬 그룹이다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 5원 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 헤테로사이클로알킬 그룹이 3 내지 10개의 환 원자 및 하나 이상의 엔도사이클릭 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하는, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알케닐 그룹은 5 내지 10개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알케닐 그룹은 모노사이클릭이며, 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다. 헤테로사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"은 위에서 정의한 바와 같다. 헤테로사이클로알케닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알케닐 그룹의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐, 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다. 헤테로사이클레닐 그룹의 환 탄소원자는 카보닐 그룹으로서 작용화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클레닐 그룹의 예시적인 예는 다음과 같다:
하나의 양태에서, 헤테로사이클로알케닐 그룹은 6원 헤테로사이클로알케닐 그룹이다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알케닐 그룹은 5원 헤테로사이클로알케닐 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "환 시스템 치환체"는, 예를 들면, 환 시스템상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체 그룹을 나타낸다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, -OH, 하이드록시알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -O-아릴, 아르알콕시, 아실, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬렌-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상의 2개의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 이용 가능한 수소(각각의 탄소 상의 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이며, 이들은, 예를 들면, 
와 같은 잔기를 형성한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가, 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 존재하는 상황하의 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 분리 및 효과적인 치료제로의 제형화에 견디도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 특정한 그룹, 라디칼 또는 잔기로 임의로 치환됨을 의미한다.
화합물에 대해, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 이의 합성 방법(예를 들면, 반응 혼합물로부터) 또는 이의 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다. 따라서, 화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 방법 또는 방법들(예를 들면, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다.
또한, 본원의 설명, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 임의의 탄소원자 또는 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위한 충분한 수의 수소원자(들)를 갖는 것으로 추정됨을 주지해야 한다.
화합물에서 작용 그룹이 "보호된"이라고 명명하는 경우, 이는 당해 그룹이, 화합물이 반응에 적용되는 경우 보호된 위치에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 인지될 것이며, 표준 문헌[참조: 예를 들면, T. W. Greene et al., Protective 그룹s in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조할 수도 있다.
임의의 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R11 등)가 임의의 구성성분 또는 화학식 1에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생시 이의 정의는, 달리 언급하지 않는 한, 매번 기타의 발생시의 이의 정의와 무관하다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되어 테트라사이클릭 인돌 유도체 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물(예: 약물 전구체)을 의미한다. 전환은, 예를 들면, 혈중 가수분해를 통하는 것과 같은 각종 메카니즘(예: 대사적 또는 화학적 과정)에 의해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
예를 들면, 테트라사이클릭 인돌 유도체 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티롤락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹으로 대체하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 테트라사이클릭 인돌 유도체가 알코올 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알코올 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실[여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형의 하이드록실 그룹의 제거로 생성되는 라디칼) 등으로부터 독립적으로 선택된다]과 같은 그룹으로 대체하여 형성할 수 있다.
테트라사이클릭 인돌 유도체가 아민 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 아민 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐과 같은 그룹으로 대체하여 형성할 수 있으며, 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C1O)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1[여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다], -C(OY2)Y3[여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다], -C(Y4)Y5[여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다]이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태 등으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘다를 포함하는 것으로 고려된다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물과의 물리적 연합(physical association)을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우, 분리될 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 망라한다. 예시적인 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H20인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 알려져 있다. 즉, 예를 들면, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 속에서 및 물로부터의 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기술하고 있다. 용매화물, 반수화물, 수화물 등의 유사한 제조 방법은 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1). article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 전형적인 비-제한적인 방법은 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 바람직한 용매(유기 용매 또는 물, 또는 이의 혼합물) 속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해시키고, 당해 용액을 결정을 형성시키기에 충분한 속도로 냉각시킨 후 표준 방법으로 분리함을 포함한다. 예를 들면, 적외선 분광법(I. R. spectroscopy)과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.
용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것이다.
테트라사이클릭 인돌 유도체로 가역적으로 전환할 수 있는 글루쿠로나이드 및 설페이트와 같은 대사성 공액체(conjugate)가 본 발명에서 고려된다.
테트라사이클릭 인돌 유도체는 염을 형성할 수 있으며, 이러한 모든 염이 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본원의 테트라사이클릭 인돌 유도체를 언급하는 경우, 달리 언급하지 않는 한 이의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 테트라사이클릭 인돌 유도체가 이에 한정되지 않는 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기와, 이에 한정되지 않는 카복실산과 같은 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 쯔비터 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용되는 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하나, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 염은, 예를 들면, 테트라사이클릭 인돌 유도체를 염이 침전되는 매질과 같은 매질 또는 수성 매질 속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 다음 동결건조시킴으로써 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지되어 있음) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은, 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19 ; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D. C., 이들의 웹사이트)]에 논의되어 있다. 이들 기재는 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서, 에스테르 그룹의 카복실산 부위의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들면, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸), 아릴(예를 들면, 할로겐, C1 - 4알킬, 또는 C1 - 4알콕시 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐)로부터 선택되고; (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예를 들면, L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디-, 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는, 예를 들면, C1 - 20알코올 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
테트라사이클릭 인돌 유도체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 테트라사이클릭 인돌 유도체의 모든 입체이성체 형태 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성체 및 위치 이성체를 포함한다. 예를 들면, 테트라사이클릭 인돌 유도체가 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다, 및 혼합물이 본 발명의 영역내에 포함된다.
부분입체이성체 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기준으로 이들 개개의 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체성 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물[예를 들면, 키랄 알코올 또는 모셔의 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제]과의 반응에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하여 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예: 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 일부 테트라사이클릭 인돌 유도체는 회전장애이성체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
결합으로서 직선 
은 일반적으로 가능한 이성체 각각 또는 이들의 혼합물을 나타내며, 비제한적 예(들)는 (R)- 및 (S)-입체화학을 포함한다. 예를 들어, 
는 
및 
둘 다를 함유함을 의미한다.
점선(
)은 임의 결합을 나타낸다.
예를 들어, 
와 같이 환 시스템내로 도시된 선은, 나타낸 선(결합)이 치환가능한 환 원자들 중 어느 것에 부착될 수 있음을 나타내며, 환 원자의 비제한적 예는 탄소, 질소 및 황 환 원자를 포함한다.
당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 어떠한 잔기도 결합의 말단에 묘사되어 있지 않은 특정 원자로부터 도시된 결합은, 달리 기술하지 않는 한, 원자에 대한 결합을 통해 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들어: 
는 
를 나타낸다.
거울상이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에도 존재할 수 있음), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)과 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다. 예를 들면, 테트라사이클릭 인돌 유도체가 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다 및 혼합물이 본 발명의 영역내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 또는, 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염, "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 위치이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 것들과 동일하나, 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와는 상이한 원자질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체된 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 치료, 진단 또는 연구 시약으로서 유용하다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
특정의 동위원소적으로 표지된 테트라사이클릭 인돌 유도체(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것들)는 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 이들의 용이한 제조 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(예: 2H)와 같은 중질 동위원소로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 용량 요구도의 감소)으로부터 야기되는 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소적으로 표지된 테트라사이클릭 인돌 유도체는 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약을 적합한 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예에 기술된 것들과 유사한 과정에 따라 제조할 수 있다.
테트라사이클릭 인돌 유도체, 및 테트라사이클릭 인돌 유도체의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
다음의 약어가 이하에서 사용되며, 다음의 의미를 갖는다:
ATP는 아데노신-5'-트리포스페이트이고; BSA는 소혈청알부민이고; CDCl3은 중수소화클로로포름이고; CTP는 시티딘-5'-트리포스페이트이고; DABCO는 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄이며; dba는 디벤질리덴아세톤이고; DME는 디메톡시에탄이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMSO는 디메틸설폭사이드이고; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센이고; DTT는 1,4-디티오-트레이톨이고; EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드이며; EDTA는 에틸렌디아민테트라아세트산이고; Et3N은 트리에틸아민이며; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; GTP는 구아노신-5'-트리포스페이트이고; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고; MeOH는 메탄올이며; TBAF는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드이고; THF는 테트라하이드로푸란이며; TLC는 박층 크로마토그래피이고; TMS는 트리메틸실릴이며; UTP는 우리딘-5'-트리포스페이트이다.
화학식 1의
테트라사이클릭
인돌 유도체
본 발명은 하기 화학식 1의 테트라사이클릭 인돌 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물을 제공한다:
화학식 1
위의 화학식 1에서, X, Y, Z, R1, R4, R5, R6, R7, R10 및 R30은 화학식 1의 화합물에 대해 상기한 바와 같다.
하나의 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이다.
다른 양태에서, X는 -O-이다.
다른 양태에서, X는 -S-이다.
다른 양태에서, X는 -NH-이다.
다른 양태에서, X는 -N(R9)-이다.
여전히 다른 양태에서, X는 -OC(R8)2O-이다.
또 다른 양태에서, X는 -OC(R8)2N(R9)-이다.
하나의 양태에서, Y는 =O이다.
다른 양태에서, Y는 =NH이다.
다른 양태에서, Y는 =NR9이다.
여전히 다른 양태에서, Y는 =NSOR11이다.
또 다른 양태에서, Y는 =NSO2R11이다.
추가의 양태에서, Y는 =NSO2N(R11)2이다.
하나의 양태에서, Z는 -N-이다.
다른 양태에서, Z는 -C(R31)-이다.
다른 양태에서, Z는 -CH-이다.
여전히 다른 양태에서, Z는 -C(R31)이고, R31은 할로이다.
다른 양태에서, Z는 -CF-이다.
하나의 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이며; Y는 =O, =NH, =N(R9)SOR11, =N(R9)SO2R11 또는 =N(R9)SO2N(R11)2이다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Y는 =0, =NH, =N(R9)SOR11, =N(R9)SO2R11 또는 =N(R9)SO2N(R11)2이며; R11은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Y는 =0, =NH, =N(R9)SOR11, =N(R9)SO2R11 또는 =N(R9)SO2N(R11)이며; R11은 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 페닐이다.
여전히 다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Y는 -O- 또는 =N(R9)SOR11이며; Z는 -C(R31)-이다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Y는 -O- 또는 =N(R9)SOR11이고; Z는 -C(R31)-이며; R9는 H, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이다.
다른 양태에서, X는 -0-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Y는 -O- 또는 =N(R9)SOR11이고; Z는 -C(R31)-이며; R9는 H 또는 메틸이다.
추가의 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이며; Z는 -C(R31)-이다.
하나의 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이며; R1은 -[C(R12)2]r-이다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이며; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -[C(R12)2]r-이며; R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 하이드록시이다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -[C(R12)2]r-이며; R5는 H, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN이다.
여전히 다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -[C(R12)2]r-이며; R4 및 R5 그룹은 이들이 부착되는 공통의 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성한다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -[C(R12)2]r-이며; R5 및 R6 그룹은 이들이 부착되는 공통의 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성한다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -[C(R12)2]r-이며; R6 및 R7 그룹은 이들이 부착되는 공통의 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성한다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -[C(R12)2]r-이며; R6은 H, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN이다.
또 다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R10은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R10은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 퀴녹살리닐이다.
하나의 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R10은
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R5는 H, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN이고; R6은 H, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN이며; R10은
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고; R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고; R6은 H, Cl, F 또는 하이드록시이며; R10은
하나의 양태에서, X 및 Y는 각각 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 
이고, 여기서, R13은 H, F, Br 또는 Cl이고, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -S02알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X 및 Y는 각각 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이며; R10은 
이고, 여기서, R13은 H, F, Br 또는 Cl이고, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X는 O이고, Y는 O이다.
다른 양태에서, X는 O이고, Y는 O이며, Z는 -C(R31)-이다.
다른 양태에서, X는 O이고, Y는 O이고, Z는 -C(R31)-이며, R31은 H 또는 할로이다.
여전히 다른 양태에서, X는 O이고, Y는 O이고, Z는 -C(R31)-이며, R31은 H 또는 F이다.
다른 양태에서, X는 O이고, Y는 O이며, Z는 -CH-이다.
다른 양태에서, X는 O이고, Y는 O이며, Z는 -C(F)-이다.
또 다른 양태에서, X는 O이고, Y는 O이며, Z는 -C(Cl)-이다.
다른 양태에서, X는 O이고, Y는 O이고, Z는 -C(R31)-이고, R30은 각각의 발생시 H이며, R31은 H 또는 할로이다.
다른 양태에서, X는 O이고, Y는 O이고, Z는 -C(F)-이며, R30은 각각의 발생시 H이다.
추가의 양태에서, X는 O이고, Y는 O이고, Z는 -CH-이며, R30은 각각의 발생시 H이다.
하나의 양태에서, X는 O이고, Y는 O이고, Z는 -CH-이고, R30은 하나의 발생시 알킬이고, R30은 그 외의 발생시 H이다.
다른 양태에서, X는 O이고, Y는 O이고, Z는 -CH-이고, R30은 하나의 발생시 메틸이고, R30은 그 외의 발생시 H이다.
다른 양태에서, X는 O이고, Y는 O이고, Z는 -CH-이고, R30은 하나의 발생시 -O-알킬렌-C(O)O-H이고, R30은 그 외의 발생시 H이다.
여전히 다른 양태에서, X는 O이고, Y는 O이고, Z는 -CH-이고, R30은 하나의 발생시 -O-알킬렌-C(O)O-알킬이고, R30은 그 외의 발생시 H이다.
다른 양태에서, X는 O이고, Y는 O이고, Z는 -C(R31)-이고, R31은 할로이며, R30은 각각의 발생시 H이다.
하나의 양태에서, R1은 결합 또는 -[C(R12)2]r-이다.
다른 양태에서, R1은 결합이다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-이다.
또 다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]q-CH=CH-[C(R12)2]q-이다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-이다.
추가의 양태에서, R1은 -[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-이다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2CH2-이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH(CH3)-이다.
다른 양태에서, R1은 
이다.
하나의 양태에서, R10은 H이다.
다른 양태에서, R10은 아릴이다.
다른 양태에서, R10은 사이클로알킬이다.
또 다른 양태에서, R10은 사이클로알케닐이다.
다른 양태에서, R10은 헤테로사이클로알케닐이다.
다른 양태에서, R10은 헤테로아릴이다.
여전히 다른 양태에서, R10은 헤테로사이클로알킬이다.
다른 양태에서, R10은 페닐이다.
다른 양태에서, R10은 피리딜이다.
다른 양태에서, R10은 퀴놀리닐이다.
추가의 양태에서, R10은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중의 하나는 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
하나의 양태에서, R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴이다.
다른 양태에서, R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, R10은 할로, 알킬, -N(R9)2 또는 -O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, R10은
여전히 다른 양태에서, R10은 
이고, 여기서, R13은 F 또는 Cl이고, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, R10은 
이고, 여기서, R13은 F 또는 Cl이고, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
또 다른 양태에서, R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2- 할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 피리딜 또는 퀴놀리닐이다.
다른 양태에서, R10은 할로, 알킬, -N(R9)2 또는 -O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 피리딜 또는 퀴노리닐이다.
다른 양태에서, R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 피리딜이다.
추가의 양태에서, R10은 할로, 알킬, -N(R9)2 또는 -O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 피리딜이다.
하나의 양태에서, R10은 -N(R9)2 그룹으로 치환되는 피리딜이다.
다른 양태에서, R10은 -NH2 그룹으로 치환되는 피리딜이다.
다른 양태에서, R10은 
이다.
여전히 다른 양태에서, R10은 Cl 및 F로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되는 퀴놀리닐이다.
다른 양태에서, R10은 
이다.
하나의 양태에서, R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
또 다른 양태에서, R10은 1개의 F 원자로 치환되고, 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 추가로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
하나의 양태에서, R10은 2개의 F 원자로 치환되고, 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 추가로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
다른 양태에서, R10은 할로 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되는 페닐이다.
다른 양태에서, R10은 F 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되는 페닐이다.
추가의 양태에서, -R10은 
이고, 여기서, R은 할로, -O-알킬, 알킬, -CF3, -CN, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)OH, -NH2, -SO2-알킬, -SO2NH-알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -SO2NH2, -NHC(O)- 알킬, -C(O)O-알킬, -C(0)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 임의의 추가의 페닐 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, R10은 
이다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고, R10은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중의 하나는 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고, R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH- 알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고, R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고, R10은 할로, 알킬, -N(R9)2 또는 -O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고, R10은 
이고, 여기서, R13은 F 또는 Cl이며, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -S02알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
추가의 양태에서, R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고, R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중의 하나는 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R1은 할로, 알킬, -N(R9)2 또는 -O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 
이고, 여기서, R13은 F 또는 Cl이고, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -S02알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, R11은 -CH2-이고, R10은 
이고, 여기서, R13은 F 또는 Cl이고, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(0)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
또 다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2- 사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 피리딜 또는 퀴놀리닐이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 할로, 알킬, -N(R9)2 또는 -O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 피리딜 또는 퀴놀리닐이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 피리딜이다.
추가의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 할로, 알킬, -N(R9)2 또는 -O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 피리딜이다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 -N(R9)2 그룹으로 치환되는 피리딜이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 -NH2 그룹으로 치환되는 피리딜이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 
이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 Cl 및 F로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되는 퀴놀리닐이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 
이다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 1개의 F 원자로 치환되고, 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 추가로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 2개의 F 원자로 치환되고, 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(0)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌- 사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 추가로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 할로 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되는 페닐이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 F 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되는 페닐이다.
추가의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 
이고, 여기서, R은 할로, -O-알킬, 알킬, -CF3, -CN, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)OH, -NH2, -SO2-알킬, -SO2NH-알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 임의의 추가의 페닐 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 
이다.
하나의 양태에서, -R1-R10은 알킬이다.
다른 양태에서, -R1-R10은 할로알킬이다.
또 다른 양태에서, -R1-R10은 벤질이고, 여기서, 벤질 그룹의 페닐 잔기는 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환된다.
다른 양태에서, -R1-R10은 벤질이고, 여기서, 벤질 그룹의 페닐 잔기는 1개의 불소 원자 및 1개의 니트로 그룹으로 치환된다.
다른 양태에서, -R1-R10은 -CH2-사이클로알킬이다.
하나의 양태에서, R4, R5, R6 및 R7은 H, 할로, -O-알킬, 알킬 또는 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
다른 양태에서, R4, R5, R6 및 R7은 H, F, Cl, Br, -O-메틸, 메틸, 에틸 또는 -CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
다른 양태에서, R4는 H이다.
다른 양태에서, R4는 F이다.
하나의 양태에서, R5는 할로, 알킬 또는 할로알킬이다.
하나의 양태에서, R5는 F, Cl, Br, -O-메틸, 메틸, 에틸 또는 -CF3이다.
다른 양태에서, R5는 H이다.
다른 양태에서, R5는 알킬이다.
다른 양태에서, R5는 메틸이다.
다른 양태에서, R5는 에틸이다.
다른 양태에서, R5는 할로이다.
다른 양태에서, R5는 F이다.
다른 양태에서, R5는 할로알킬이다.
다른 양태에서, R5는 -CF3이다.
다른 양태에서, R6은 H이다.
다른 양태에서, R6은 H, 할로 또는 -O-알킬이다.
다른 양태에서, R6은 F이다.
다른 양태에서, R6은 메톡시이다.
여전히 다른 양태에서, R7은 H이다.
다른 양태에서, R4 및 R7은 각각 H이다.
또 다른 양태에서, R4, R6 및 R7은 각각 H이다.
다른 양태에서, R4, R5, R6 및 R7은 각각 H이다.
추가의 양태에서, R4, R6 및 R7은 각각 H이고, R5는 H 이외의 것이다.
하나의 양태에서, R5는 H, 할로, -O-알킬, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고, R4, R6 및 R7은 각각 H이다.
하나의 양태에서, R5는 F, Cl, Br, -O-메틸, 메틸, 에틸 또는 -CF3으로부터 선택되고, R4, R6 및 R7은 각각 H이다.
하나의 양태에서, R5는 F, 메틸, 에틸 또는 -CF3으로부터 선택되고, R4, R6 및 R7은 각각 H이다.
다른 양태에서, R5는 알킬이고, R4, R6 및 R7은 각각 H이다.
다른 양태에서, R5는 메틸이고, R4, R6 및 R7은 각각 H이다.
다른 양태에서, R5는 에틸이고, R4, R6 및 R7은 각각 H이다.
다른 양태에서, R5는 -CF3이고, R4, R6 및 R7은 각각 H이다.
다른 양태에서, R5는 할로이고, R4, R6 및 R7은 각각 H이다.
다른 양태에서, R5는 F이고, R4, R6 및 R7은 각각 H이다.
다른 양태에서, R5는 알킬이고, R6은 H, 할로 또는 -O-알킬이며, R6 및 R7은 각각 H이다.
다른 양태에서, R5는 에틸이고, R6은 H, 할로 또는 -O-알킬이며, R6 및 R7은 각각 H이다.
다른 양태에서, R5는 에틸이고, R6은 H, F 또는 메톡시이며, R6 및 R7은 각각 H이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R10은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중의 하나는 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬5 -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 헤테로아릴이다.
여전히 다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R10은 할로, 알킬, -N(R9)2 또는 -O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고, R10은 
이며, 여기서, R13은 F 또는 Cl이고, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
추가의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의의 치환될 수 있는 페닐이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중의 하나는 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의의 치환될 수 있다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의의 치환될 수 있는 아릴이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 할로, 알킬, -N(R9)2 또는 -O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 이고, 여기서, R13은 F 또는 Cl이며, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
여전히 다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 
이고, 여기서, R13은 F 또는 Cl이고, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -S02알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 
이고, 여기서, R13은 F 또는 Cl이며, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
또 다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 피리딜 또는 퀴놀리닐이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 할로, 알킬, -N(R9)2 또는 -O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 피리딜 또는 퀴놀리닐이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(0)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 피리딜이다.
추가의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 할로, 알킬, -N(R9)2 또는 -O-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 피리딜이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 -N(R9)2 그룹으로 치환되는 피리딜이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 -NH2 그룹으로 치환되는 피리딜이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 
이다.
여전히 다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 Cl 및 F로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되는 퀴놀리닐이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 
이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
또 다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 1개의 F 원자로 치환되고, 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 추가로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 2개의 F 원자로 치환되고, 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2- 할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH- 알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 추가로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 할로 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되는 페닐이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 F 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환되는 페닐이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 
이고; 여기서, R13은 F 또는 Cl이고, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -S02알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 
이다.
추가의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 
이고; 여기서, R은 할로, -O-알킬, 알킬, -CF3, -CN, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)OH, -NH2, -SO2-알킬, -SO2NH-알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 임의의 추가의 페닐 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 
이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고; R5는 알킬이며; R10은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중의 하나는 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고; R5는 알킬이며; R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH- 알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고; R5는 알킬이며; R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 헤테로아릴이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중의 하나는 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 헤테로아릴이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 
이고; 여기서, R13은 F 또는 Cl이며; R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 
이다.
추가의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 
이고; 여기서, R은 할로, -O-알킬, 알킬, -CF3, -CN, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)OH, -NH2, -SO2-알킬, -SO2NH-알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(0)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 임의의 추가의 페닐 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 
이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이고; R5는 에틸이며; R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이고; R5는 에틸이며; R10은 
이고; 여기서, R13은 F 또는 Cl이며, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이고; R5는 에틸이며; R10은 
이다.
추가의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이고; R5는 에틸이며; R10은 
이고; 여기서, R은 할로, -O-알킬, 알킬, -CF3, -CN, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)OH, -NH2, -SO2-알킬, -SO2NH-알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 임의의 추가의 페닐 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; R1은 -CH2-이고; R5는 에틸이며; R10은 
이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고; R5는 알킬이며; R10은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중의 하나는 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고; R5는 알킬이며; R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(0)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH- 알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH이며; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고; R5는 알킬이며; R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 헤테로아릴이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중의 하나는 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 헤테로아릴이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 
이고; 여기서, R13은 F 또는 Cl이며; R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -S02알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 
이다.
추가의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 
이고; 여기서, R은 할로, -O-알킬, 알킬, -CF3, -CN, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)OH, -NH2, -SO2-알킬, -SO2NH-알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 임의의 추가의 페닐 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 알킬이며; R10은 
이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 에틸이며; R10은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 중의 하나는 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 에틸이며; R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 에틸이며; R10은 할로, 알킬, -N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -OH, NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되는 헤테로아릴이다.
하나의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 에틸이며; R10은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-할로알킬, -C(O)NH-알킬, -NHS(O)2-알킬, -NHS(O)2-사이클로알킬, -O-알킬, -C(O)NH-알킬렌-사이클로알킬, -OH, 할로알킬, -S(O)2-알킬, -S-알킬 또는 -NHS(O)2-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 에틸이며; R10은 
이고; 여기서, R13은 F 또는 Cl이고, R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 에틸이며; R10은 
이다.
추가의 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 에틸이며; R10은 
이고; 여기서, R은 할로, -O-알킬, 알킬, -CF3, -CN, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)OH, -NH2, -SO2-알킬, -SO2NH-알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 임의의 추가의 페닐 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X는 O이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 에틸이며; R10은 
이다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -[C(R12)2]r-이며; R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 하이드록시이다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -[C(R12)2]r-이며; R5는 H, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN이다.
여전히 다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -[C(Rl2)2]r-이며; R4 및 R5 그룹은 이들이 부착되는 공통의 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성한다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -[C(R12)2]r-이며; R5 및 R6 그룹은 이들이 부착되는 공통의 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성한다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -[C(R12)2]r-이며; R6은 H, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN이다.
또 다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R10은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R10은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 퀴녹살리닐이다.
하나의 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며, R10은 
이고; 여기서, R13은 H, F, Br 또는 Cl이며; R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고; R5는 H, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN이고; R6은 H, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN이며; R10은
다른 양태에서, X는 -O-, -OCH2O-, -NH- 또는 -OCH2NH-이고; Z는 -C(R31)-이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고; R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고; R6은 H, Cl, F 또는 하이드록시이며; R10은
하나의 양태에서, X 및 Y는 각각 O이고; R1은 -CH2-이며; R10은 
이고; 여기서, R13은 H, F, Br 또는 Cl이며; R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
다른 양태에서, X 및 Y는 각각 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이며; R10은 
이고; 여기서, R13은 H, F, Br 또는 Cl이며; R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타낸다.
하나의 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =O 또는 =N(R9)SO2R11이다.
다른 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =O 또는 =N(R9)SO2R11이고; R9는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며; R11은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
다른 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =O 또는 =N(R9)SO2R11이며; Z는 (C)R31이다.
여전히 다른 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =O 또는 =N(R9)SO2R11이며; R1은 -[C(R12)2]r이다.
다른 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =O 또는 =N(R9)SO2R11이며; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이다.
추가의 양태에서, X는 -0-이고; Y는 =O 또는 =N(R9)SO2R11이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로 또는 하이드록시이다.
하나의 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =0 또는 =N(R9)SO2R11이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이고; R5는 H, 알킬, -O-할로알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN이며; R6은 H, 알킬, -O-알킬, -O-할로알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2, -NH-알킬 또는 -CN이다.
다른 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =O 또는 =N(R9)SO2R11이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R4 및 R5는 이들이 부착되는 공통의 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성한다.
다른 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =O 또는 =N(R9)SO2R11이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R5 및 R5는 이들이 부착되는 공통의 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성한다.
여전히 다른 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =O 또는 =N(R9)SO2R11이고; R1은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 
이며; R6 및 R7은 이들이 부착되는 공통의 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성한다.
다른 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =O 또는 =N(R9)SO2R11이며; R10은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =O 또는 =N(R9)SO2R11이며; R10은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 퀴녹살리닐이다.
추가의 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =O 또는 =N(R9)SO2R11이며; R10은
다른 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =O 또는 =N(R9)SO2R11이고; R5는 H, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN이고; R6은 H, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN이며; R10은
다른 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =0 또는 =N(R9)SO2R11이고; R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고; R6은 H, Cl, F 또는 하이드록시이며; R10은
여전히 다른 양태에서, X는 -O-이고; Y는 =O이고; R1은 -CH2-이고; R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고; R6은 H, Cl, F 또는 하이드록시이며; R10은
추가의 양태에서, X는 -O-이고; Y는 O이고; Z는 -CH-이고; R1은 -CH2-이고; R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고; R6은 H, Cl, F 또는 하이드록시이며; R10은 
이고; 여기서, R13은 H, F, Br 또는 Cl이고; R14는 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타내며;
하나의 양태에서, 화학식 1의 화합물은 화학식 2, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물을 갖는다:
위의 화학식 2에서,
Y는 =O, =NH 또는 =NSO2R11이고;
Z는 -C(R31)-이고;
R1은 결합 또는 알킬렌 그룹이고;
R4는 H이거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 5원 사이클릭 그룹을 형성하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, -O-알킬, 할로알킬, -O-할로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 사이클로알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 5원 사이클릭 그룹을 형성하고;
R7은 H이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 5원 사이클릭 그룹을 형성하고;
R10은 H, 할로, 아릴, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 H, 알킬, 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -O-알킬, -C(O)NH2, 헤테로아릴, -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -SO2-알킬, 페닐, -NHC(O)OH, -S-알킬, -NHSO2-알킬, -NHSO2-사이클로알킬, -O-벤질, -C(O)NH-알킬, -S-할로알킬 또는 -S(O)-할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 단, R1이 결합인 경우, R10은 H 이외의 것이고;
R11은 각각의 발생시 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R30은 각각의 발생시 독립적으로, H, 알킬, -O-알킬렌-C(O)OH, -O-알킬렌-C(O)O-알킬이거나, 또는 임의의 R30 및 R31은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성하며;
R31은 H 또는 할로이다.
하나의 양태에서, 테트라사이클릭 인돌 유도체는 정제된 형태이다.
테트라사이클릭 인돌 유도체의 비-제한적인 예시적인 예가 아래 표 1 및 표 2 및 본원의 실시예 부분에 제시되어 있다.
및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물.
테트라사이클릭 인돌 유도체의 제조방법
테트라사이클릭 인돌 유도체를 제조하는데 유용한 방법이 아래 실시예에 기재되어 있으며 반응식 1 내지 4에 일반화되어 있다. 인돌 합성에 유용한 통상적으로 공지된 방법의 예가, 예를 들면, 문헌[참조; G. R. Humphrey and J. T. Kuethe, Chemical Reviews 106:2875-2911, 2006]에 기재되어 있다.
반응식 1은 테트라사이클릭 인돌 유도체를 제조하기 위한 유용한 중간체인 화학식 A4의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여준다.
[반응식 1]
위의 반응식 1에서,
R4-R7은 화학식 1의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같고, R은 H, 알킬 또는 아릴이다.
화학식 i의 아닐린 화합물은 문헌[참조; Nazare et al., Angew. Chem., 116:4626-4629 (2004)]에 기재된 방법인 타입 ii 및 iii의 중간체를 통한 피셔(Fischer) 인돌 합성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유기 합성 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 다양한 인돌 합성을 사용하여 화학식 iv의 인돌 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 iv의 화합물은 추가로 가공하여 아래 반응식 4에 기재된 방법을 사용하여 테트라사이클릭 인돌 유도체를 수득할 수 있다.
반응식 2는 테트라사이클릭 인돌 유도체를 제조하기 위한 유용한 중간체인 화합물 viii 및 x을 제조하는데 유용한 방법을 보여준다.
[반응식 2]
위의 반응식 2에서,
R4-R7은 화학식 1의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같고, R은 H, 알킬 또는 아릴이다.
R7이 H인 화학식 v의 벤젠 유도체를 이브롬화하여 화합물 vi을 수득할 수 있다. 선택적 탈브롬화는 상응하는 모노브로모 유사체 vii를 수득하며, 이는 팔라듐 촉매된 폐환 조건하에서 R7이 H인 목적하는 중간체 viii을 수득한다. 대안적으로, R7이 H 이외의 것인 화학식 v의 화합물을 일브롬화시켜 화합물 ix를 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 ix의 화합물을 팔라듐 촉매된 폐환 조건하에 작용시켜 R7이 H 이외의 것인 목적하는 중간체 x을 제공한다.
반응식 3은 화학식 xi의 중간체 화합물을 추가로 유도체화하여 표제 테트라사이클릭 인돌 유도체의 중간체인 테트라사이클릭 인돌 유도체를 수득할 수 있는 방법을 예시한다.
[반응식 3]
위의 반응식 3에서,
R1, R3, R4-R7 및 R10은 화학식 1의 화합물에 대해 위에 정의된 바와 같고; PG는 카복시 보호 그룹이고; X는 할로, -O-트리플레이트, -B(OH)2, -Si(알킬)2OH, -Sn(알킬)3, -MgBr, -MgCl, -ZnBr 또는 -ZnCl이고; M은 유기 금속 교차-커플링 방법에 참여할 수 있는 임의의 금속이다.
화학식 xi의 중간체 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법을 사용하여 화학식 xii의 3-치환된 인돌로 전환시킬 수 있다. 이어서, X가 할로 또는 -O-트리플레이트인 화학식 xii의 화합물을 유기 금속 교차-커플링 방법을 사용하여 화학식 R3-M(여기서, M은 -B(OH)2, -Si(알킬)2OH, -Sn(알킬)3, -MgBr, -MgCl, -ZnBr, -ZnCl, 또는 유기 금속 교차-커플링 방법에 참여할 수 있는 금속이다)의 적당한 화합물과 커플링시킬 수 있다. 대안적으로, 이어서, X가 -B(OH)2, -Si(알킬)2OH, -Sn(알킬)3, -MgBr, -MgCl, -ZnBr, -ZnCl, 또는 유기 금속 교차-커플링 방법에 참여할 수 있는 금속인 화학식 xii의 화합물을 유기 금속 교차-커플링 방법을 사용하여 화학식 R3-M(여기서, M은 할로 또는 -O-트리플레이트이다)의 적당한 화합물과 커플링시킬 수 있다. 화학식 F의 화합물을 제공하기 위해 적합한 교차-커플링 방법은 스틸레 커플링(Stille coupling)(문헌 참조; Choshi et al., J. Org. Chem., 62:2535-2543 (1997), and Scott et al., J. Am. Chem. Soc, 106:4630 (1984)), 스즈키 커플링(Suzuki coupling)(문헌 참조; Miyaura et al, Chem. Rev., 95:2457 (1995)), 네기시 커플링(Negishi coupling)(문헌 참조; Zhou et al., J. Am. Chem. Soc, 127:12537-12530 (2003)), 실라노에이트계 커플링(silanoate-based coupling)(문헌 참조; Denmark et al., Chem. Eur. J. 12:4954-4963 (2006)) 및 쿠마다 커플링(Kumada coupling)(문헌 참조; Kumada, Pure Appl. Chem., 52:669 (1980) and Fu et al., Angew. Chem. 114:4363 (2002))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이어서, 카복시 보호 그룹, PG를 화학식 xiv의 화합물로부터 제거할 수 있으며, 적합한 R2 그룹을 제조하고, R2가 -C(O)OH인 화학식 1의 화합물에 상응하는 화학식 xv의 화합물을 제조하기 위해, 생성된 카복실산을 아래에 기재된 방법을 사용하여 유도체화시킬 수 있다. 대안적으로, 화학식 x의 화합물을 먼저 탈보호하고 R2 그룹을 상기한 방법을 사용하여 부착시켜 화학식 xiii의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 xiii의 화합물을 상기한 바와 같은 R3-X 또는 R3-M의 화합물과 교차-커플링시켜 화학식 xv의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 4는 테트라사이클릭 인돌 유도체를 제조하는데 유용한 방법을 보여준다.
[반응식 4]
위의 반응식 4에서, X, Y, Z, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R10 및 R30은 테트라사이클릭 인돌 유도체에 대해 위에 정의된 바와 같고, Q는 할로 그룹이다.
화학식 xvi의 3-할로인돌 화합물을 스즈키 커플링 반응을 사용하여 화학식 xvii의 보론산과 커플링시켜 화학식 xviii의 R3-치환된 인돌 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 xviii의 화합물은 상기에 나타낸 방법을 사용하여 추가로 가공하여 화학식 xix의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 N의 화합물은 강산, 예를 들어, HCl을 사용하여 화학식 xx의 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 xx의 화합물을 염기 또는 탈수제로 반응시켜 테트라사이클릭 인돌 유도체를 수득할 수 있다. 반응식 1 내지 4에 나타낸 출발 물질 및 시약은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) 및 아크로스 오가닉스 캄파니(Acros Organics Co., Fair Lawn, NJ)와 같은 공급업체로부터 시판되거나, 또는 유기 합성 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
당업계의 숙련가들은 테트라사이클릭 인돌 유도체의 합성이 특정 작용 그룹의 보호(즉, 특정 반응 조건과의 화학적 상용성을 목적으로 한 유도체화)를 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다. 테트라사이클릭 인돌 유도체의 다양한 작용 그룹을 위한 적합한 보호 그룹 및 이의 도입 및 제거 방법은 문헌[참조; Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에서 찾아볼 수 있다.
당업계의 숙련가들은 부가의 치환체의 선택에 따라 어느 하나의 경로가 최적일 것인지를 인지할 것이다. 추가로, 당업계의 숙련가들은 일부 경우에 작용 그룹 비상용성을 피하기 위해 단계의 순서를 조절해야 함을 인지할 것이다. 당업계의 숙련가들은 보다 수렴성인 경로(즉, 분자의 특정 부분의 비-선형 또는 예비조립)가 표적 화합물의 조립의 보다 효율적인 방법임을 인지할 것이다. 테트라사이클릭 인돌 유도체의 제조에 적합한 방법이 위의 반응식 1 내지 4에 제시되어 있다.
사용되는 출발 물질 및 반응식 1 내지 4에 기재된 방법을 사용하여 제조된 중간체는, 경우에 따라, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상의 기술을 사용하여 분리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질들은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특성화할 수 있다.
일반적인 방법
시판 중인 용매, 시약 및 중간체들은 제공받은대로 사용하였다. 시판되지 않는 시약 및 중간체들은 아래에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 500(500MHz)에서 입수하였으며, Me4Si로부터의 하부 영역 ppm과 양성자 수, 다중선, 및 괄호안에 나타낸 Hz 단위의 커플링 상수로 기록된다. LC/MS 데이타를 나타내는 경우, 분석은 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 컬럼: 알테크 플라티늄(Altech platinum) C18, 3 마이크론, 33mm x 7mm ID; 구배 유동: 0분 - 10% CH3CN, 5분 - 95% CH3CN, 5 내지 7분 - 95% CH3CN, 7분 - 정지를 사용하여 수행하였다. 체류 시간 및 관찰된 모 이온이 제공된다. 섬광 칼럼 크로마토그래피는 바이오태그, 인코포레이티드(Biotage, Inc.)로부터의 예비-충전된 표준상 실리카 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)으로부터의 벌크 실리카를 사용하여 수행하였다.
실시예
1
중간체 화합물 1E
단계 1:
냉수욕에서 THF(200 mL) 중의 에틸 5-클로로인돌-2-카복실레이트, 화합물 1A(20 g, 89.6 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(16.0 g, 89.9 mmol)를 천천히 가하였다. 생성한 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물(700 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 물(2 x 100 mL)로 세척한 다음, 건조시켜 조 생성물 1B(25.8 g, 90% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.06 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 4.47 (q, J= 7.25 Hz, 2H), 1.46 (t, J= 7.09 Hz, 3H).
단계 2:
DME(15 mL) 중의 3-브로모-5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 1B(1.00 g, 3.31 mmol), 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산(0.73 g, 3.97 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1:1) 디클로로메탄 착물(0.26 g, 0.32 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(4.5 mL 내지 1.5 M, 6.75 mmol)의 용액을 시린지를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 6시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석시킨 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트) 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하여 생성물 1C를 백색 고체(0.47 g, 39% 수율)로서 수득하였다. C17H16ClN3O4에 대한 M.S. 실측치: 362.2 (M+H)+.
단계 3:
DMF 중의 5-클로로-3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 1C(620 mg, 1.71 mmol)의 용액에 (4-브로모메틸-피리딘-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(490 mg, 1.71 mmol) 및 탄산세슘(1100 mg, 3.39 mmol)을 가하였다. 생성한 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석시킨 다음, 물(3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물 1D(705 mg, 73% 수율)를 수득하였다. C28H30ClN5O6에 대한 M.S. 실측치: 568.3 (M+H)+.
단계 4:
THF(10 mL) 중의 1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-5-클로로-3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 1D(500 mg, 0.88 mmol)의 용액에 수산화리튬(1M의 2.0 ml, 2.9 mmol)의 수용액을 가하였다. 생성한 반응 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올(80 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M HCl 수용액(2.5 mL, 2.5 mmol)으로 중화시킨 후, 감압하에 다시 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축시킨 다음, 하우스 진공 상에 건조시켜 화합물 1E(440 mg, 92%)를 수득하였다. C26H26ClN5O6에 대한 M.S. 실측치: 540.3 (M+H)+.
실시예
2
중간체 화합물 2E의 제조
단계 1:
실온에서 클로로포름(25 mL) 중의 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 2A(5.0 g, 22 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(5.0 g, 22 mmol)를 가하였다. 생성한 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(300 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 물(100 mL) 및 염수로 각각 세척하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 2B(7.0 g, 91% 수율)를 수득하였다. C11H9ClINO2에 대한 M.S. 실측치: 350.2 (M+H)+.
단계 2:
5-클로로-3-요오도-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 2B(3.0 g, 8.6 mmol)를 1,2-디메톡시에탄(40 mL) 중에 용해시킨 다음, PdCl2(dppf)2(0.7 g, 0.86 mmol)를 가하였다. 생성한 혼합물을 90℃에서 30분 동안 환류하였다. 상기 혼합물에 물(10 mL) 중의 2-메톡시-3-피리딘 보론산(2.9 g, 18.8 mmol) 및 탄산칼륨(2.4 g, 17.3 mmol)의 용액을 천천히 가하였다. 생성한 2상 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석시킨 다음, 물(50 mL) 중의 황화나트륨(5 g)의 용액으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2C(1.87 g, 66% 수율)를 수득하였다. C17H15ClN2O3에 대한 M.S. 실측치: 331.20 (M+H)+.
단계 3:
5-클로로-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 2C(1.0 g, 3.0 mmol)를 실온에서 DMF(15 mL) 중에 용해시켰다. (4-브로모메틸-피리딘-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.0 g, 3.6 mmol) 및 탄산세슘(0.9 g, 4.5 mmol)을 순차적으로 가한 다음, 생성한 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(100 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 화합물 2D(1.49 g, 93% 수율)를 수득하였다. C29H30ClN3O5에 대한 M.S. 실측치: 537.27 (M+H)+; 437.17 (M-Boc+H)+.
단계 4:
THF(20 mL) 중의 1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-5-클로로-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 2D(1.5 g, 2.79 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중의 수산화리튬(0.3 g, 8.37 mmol)의 용액을 가하였다. 생성한 현탁액을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트(150 mL) 및 물(100 mL)을 잔사에 가하였다. 수성 층을 1N HCl 수용액을 가함으로써 pH=1 내지 2로 산성화시킨 다음, NaCl 염으로 포화시켰다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 100 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 2E(100% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.22 & 8.21 (dd, J= 1.89 Hz & 5.04 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, J= 5.68 Hz, 1H), 7.70 & 7.68 (dd, J= 1.89 Hz & 7.25 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 1.89 Hz, 1H), 7.31 & 7.29 (dd, J= 1.89 Hz & 8.83 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.83 Hz, 1H), 7.01 (q, J= 5.04 Hz & 2.21 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 5.04 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
실시예 3
중간체 화합물 3E의 제조
단계 1:
에틸 5-브로모 2-인돌 카복실레이트, 화합물 3A(4.0 g, 14.9 mmol)를 실온에서 아세톤(200 mL) 내로 용해시켰다. 혼합물에 N-요오도석신이미드(3.65 g, 15.4 mmol)를 가하였다. 생성한 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(150 mL) 내로 용해시켰다. 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 수용액(50 mL)으로 세척하였다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(황산마그네슘)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 3B(100% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.48 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 2H), 4.39 (q, J= 6.59 Hz & 7.32 Hz, 2H), 1.38 (t, J= 7.32 Hz, 3H).
단계 2:
5-브로모-3-요오도-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 3B(8.66 g, 21.9 mmol)를 1,2-디메톡시에탄(400 mL) 내로 용해시켰다. PdCl2(dppf)2(1.80 g, 2.20 mmol)를 가하였다. 생성한 혼합물을 질소 버블링으로 5분 동안 탈기시킨 후, 90℃로 가열한 다음, 15분 동안 교반하였다. 제2 플라스크에서, 디메톡시에탄 (100 mL) 및 물(100 mL) 중의 2-메톡시-3-피리딘 보론산(3.72 g, 24.3 mmol) 및 탄산칼륨(15.2 g, 110 mmol)의 혼합물을 질소 버블링하면서 5분 동안 탈기하였다. 이후에, 혼합물을 제1 플라스크로 3부분으로 이동시켰다. 생성한 2상 혼합물을 90℃에서 3시간 30분 동안 격렬하게 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 실온에서 물(200 mL) 중의 황화나트륨(15 g)의 용액을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 에틸 아세테이트(200 mL)를 가한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(황산마그네슘)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 3C(100% 수율)를 수득하였다. C17H15BrN2O3에 대한 M.S. 계산치: 375.22. 실측치: 377.00.
단계 3:
5-브로모-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 3C(0.66 g, 1.59 mmol)를 실온에서 DMF(50 mL) 내로 용해시켰다. 혼합물에 2-플루오로벤질 브로마이드(0.42 g, 2.23 mmol) 및 탄산세슘(0.84 g, 2.40 mmol)을 가하였다. 생성한 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(100 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 X 100 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 건조(황산마그네슘)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 생성물 3D(0.32 g, 42 % 수율)를 수득하였다. C24H20N2O3BrF에 대한 M.S. 계산치: 483.33. 실측치: 485.3.
단계 4:
메탄올(5 mL) 중의 5-브로모-1-(2-플루오로-벤질)-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 3D(0.32 g, 0.66 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(110 mg, 2.64 mmol)을 가하였다. 물(0.2 mL)을 가하여 가용성을 향상시켰다. 생성한 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 마이크로파 반응기에 20분(120℃, 고전력) 동안 위치시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)을 잔사에 가하였다. 수성 층을 1N HCl 수용액을 가함으로써 pH=2로 산성화시킨 다음, NaCl 염으로 포화시켰다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 50 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 3E(93 % 수율)를 수득하였다. C22H16N2O3BrF에 대한 M.S. 계산치: 455.28. 실측치: 456.01 (M+H)+.
실시예
4
중간체 화합물 4E의 제조
단계 1:
아세톤(200 mL) 중의 에틸 5-메틸 인돌 카복실레이트, 화합물 4A(5.0 g, 2-4.6 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(3.65 g, 15.4 mmol)를 가하였다. 생성한 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL) 내로 용해시켰다. 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 수용액(100 mL)으로 세척하였다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(200 mL)로 세척한 다음, 건조(황산마그네슘)시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 4B(7.62 g, 94% 수율)를 수득하였다.
단계 2:
3-요오도-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 4B(7.62 g, 23.2 mmol)를 1,2-디메톡시에탄(100 mL) 내에 용해시킨 다음, PdCl2(dppf)2(1.89 g, 2.32 mmol)를 가하였다. 생성한 혼합물을 질소 버블링으로 10분 동안 탈기하였다. 제2 플라스크에서, 디메톡시에탄(50 mL) 및 물(50 mL) 중의 2-메톡시-3-피리딘 보론산(4.26 g, 27.8 mmol) 및 탄산칼륨(16.0 g, 115.8 mmol)의 혼합물을 질소 브블링으로 5분 동안 탈기하였다. 이후에, 혼합물을 제1 플라스크로 천천히 이동시켰다. 생성한 2상 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후, 90℃에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 실온에서 물(100 mL) 중의 황화나트륨(5 g)의 용액을 가함으로써 퀀칭하였다. 에틸 아세테이트(200 mL)를 가한 다음, 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 4C(4.12 g, 57% 수율)를 수득하였다. C18H18N2O3에 대한 M.S. 계산치: 310.35. 실측치: 311.15 (M+H)+.
단계 3:
3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 4C(0.70 g, 2.25 mmol)를 실온에서 DMF(25 mL) 내로 용해시켰다. 혼합물에 2-플루오로벤질 브로마이드(0.68 g, 3.60 mmol) 및 탄산세슘(1.60 g, 4.50 mmol)을 가하였다. 생성한 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. THF/에틸 아세테이트(1:3) 300 mL 및 물 50 mL을 반응 혼합물에 가한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 THF/에틸 아세테이트(1:3) 100 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3 X 100 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 화합물 4D(0.75 g, 79 % 수율)를 수득하였다. C25H23FN2O3에 대한 M.S. 계산치: 418.46. 실측치: 419.27 (M+H)+.
단계 4:
메탄올(20 mL) 중의 1-(2-플루오로-벤질)-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 4D(0.75 g, 1.79 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(220 mg, 5.24 mmol)을 가하였다. 물(0.2 mL)을 가하여 가용성을 향상시켰다. 생성한 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 마이크로파 반응기에서 20분(120℃, 고전력) 동안 위치시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 물 30 mL를 가하였다. 수성 층을 1N HCl 수용액을 가함으로써 pH=2로 산성화시킨 다음, 혼합물을 THF/에틸 아세테이트(3:1) 100 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 4E(0.70 g, 99% 수율)를 수득하였다. C23H19FN2O3에 대한 M.S. 계산치: 390.41. 실측치: 391.2 (M+H)+.
실시예 5
중간체 화합물 5J의 제조
단계 1:
디클로로메탄 300 mL 중의 에틸 5-하이드록시-1H-인돌-2-카복실레이트 5A(6.0 g; 29.24 mmol)의 용액을 이미다졸(4.0 eq, 7.96 g) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.0 eq, 8.82 g)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 작은 샘플(1 mL)을 반응 혼합물로부터 취하고, 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시킨 다음, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 다음, NMR 분석 결과, 모든 출발물질이 소모된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(300 mL)으로 희석시킨 다음, 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 화합물 5B(9.20 g; 98 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
클로로포름 300 mL 중의 에틸 5-3급-부틸디메틸실릴옥시-1H-인돌-2-카복실레이트 5B(9.0 g)의 용액을 빙냉시킨 다음, N-요오도석신이미드(1.1 eq, 6.97 g)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 소량의 분취량을 NMR 분석한 결과, 출발 물질이 완전히 전환된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(300 mL)으로 희석시킨 다음, 수성 포화 나트륨 티오설페이트(150 mL), 수성 포화 중탄산나트륨(150 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 화합물 5C(11.58 g; 92 %)를 백색 고체로서 수득하였다. C17H24INO3Si에 대한 M.S. 실측치: 446.36 (M+H)+.
단계 3:
2-메톡시-3-피리딘 보론산(1.05 eq, 3.27 g)을 1,2-디메톡시에탄 100 mL 중의 화합물 5C(9.06 g; 20.345 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 탈기(진공/아르곤 수세)한 다음, PdCl2(dppf)2(10 mol%, 1.66 g)를 가하고, 생성한 적황색 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 탄산칼륨(4.0 eq, 1M 수용액의 81 mL)의 용액을 가한 다음, 생성한 갈색 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(600 mL)로 희석시킨 다음, 수성 포화 중탄산나트륨(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 2개 동량으로 나눈 다음, 각각을 실리카겔 크로마토그래피(Biotage 75-M 칼럼; 구배: 헥산 중의 0 내지 30 % 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제시켜 화합물 5D를 백색 고체(6.76 g; 65 %)로서 수득하였다. C23H30N2O4Si에 대한 M.S. 실측치: 427.56 (M+H)+.
단계 4:
무수 THF 50 mL 중의 인돌 유도체 5D(6.5 g, 15.237 mmol)의 용액을 무수 THF 50 mL 중의 수소화나트륨(1.3 eq, 광유 중의 60% 현탁액 792 mg)의 빙냉 현탁액에 가하였다. 생성한 용액을 10분 동안 교반한 후, 2,5-디플루오로벤질 브로마이드(1.3 eq, 2.54 mL, d 1.613)를 가하였다. 요오드화테트라부틸암모늄의 촉매량(0.2 eq, 1.12 g)을 반응 혼합물에 가한 다음, 18시간(0 내지 25℃의 온도) 동안 교반하였다. 반응물에 물(10 mL)을 추가함으로써 퀀칭한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물(2 x 100 mL) 및 염수(80 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 목적하지 않은 비스-N,O-디플루오로벤질 생성물로 오염된 무색 발포체로서 조 생성물 5E를 수득하였다. 조 혼합물을 임의의 추가 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 5:
THF 100 mL 중의 조 실릴에테르 5E(15.237 mmol; 8.4 g)(참조: 화합물 5E는 비스-N,O-디플루오로벤질 화합물로서 확인되는 불순물을 함유함)의 용액을 빙냉시킨 다음, 1.0 당량 TBAF(THF 중의 1.0M 용액 15 mL)로 처리하였다. 혼합물이 바로 황녹색으로 변한 다음, 5분 후, TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트) 결과, 출발 물질이 더 이상 남아있지 않은 것으로 나타났다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석시킨 다음, 물(100 mL), 수성 포화 중탄산나트륨(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Biotage 75-M 칼럼; 구배: 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 화합물 5F를 백색 고체(5.8 g; 두 단계에 대해 88%)로서 수득하였다.
단계 6:
무수 디클로로메탄 20 mL 중의 1-(2,5-디플루오로-벤질)-5-하이드록시-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 5F(2.0 g; 4.56 mmol)의 용액을 빙냉시킨 다음, 피리딘(4 mL) 및 트리플릭무수물(2.1 eq, 1.61 mL, d 1.677)로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 촉매량의 4-디메틸아미노 피리딘으로 처리하였다. 냉욕을 제거한 다음, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트) 결과, 출발 물질이 더 이상 남아있지 않는 것으로 나타났으며, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시킨 다음, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Biotage 40-M 칼럼; 구배: 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 화합물 5G(2.50 g; 96 %)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 7:
THF 10 mL 중의 1-(2,5-디플루오로-벤질)-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 5G(650 mg; 1.13 mmol)의 용액을 염화리튬(7.0 eq, 336 mg) 및 (Z)-1-프로페닐트리부틸 스탄난(1.5 eq, 0.51 mL, d 1.1)으로 처리하였다. 혼합물을 탈기(진공/질소 수세)한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(10 mol%, 130 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열한 다음, 밤새 교반하였다. TLC(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트) 및 MS 분석 결과, 출발 물질이 완전히 전환된 것으로 나타났다. 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석시킨 다음, 물(10 mL), 10% 수성 수산화암모늄(10 mL), 물(10 mL), 및 염수(10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Biotage 25-M 칼럼; 구배: 헥산 80 mL 이후 헥산 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 화합물 5H(400 mg; 77 %)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 8:
0℃(빙수욕)에서 무수 디클로로메탄 2 mL 중의 디에틸아연(10.0 eq, 헵탄 중의 1M 용액 3.9 mL)의 격렬하게 교반된 용액에 디클로로메탄 0.5 mL 중의 트리플루오로아세트산(10.0 eq, 0.299 mL, d 1.480)의 용액을 적가하였다. 생성한 혼합물을 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄 0.5 mL 중의 디요오도메탄(10.0 eq, 0.31 mL, d 3.325)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 무수 디클로로메탄 1 mL 중의 1-(2,5-디플루오로-벤질)-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-5-prop-Z-에닐-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 5H(180 mg; 0.389 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 0℃에서 교반한 다음, TLC 및 MS 분석으로 모니터링하였다(주의: 출발 물질 및 생성물의 Rf는 상이한 용매 시스템에서 동일하다). 4시간 후, 반응물을 수성 포화 중탄산나트륨(10 mL)을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수성 1M HCl(10 mL), 수성 포화 중탄산나트륨(10 mL), 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (Biotage 12-S 칼럼, 구배: 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 화합물 5I를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 9:
5:1:1 THF/물/메탄올 혼합물 10 mL 중의 1-(2,5-디플루오로-벤질)-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-5-(2-시스-메틸-사이클로프로필)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 5I(230 mg; 0.482 mmol)의 용액을 수산화리튬 일수화물(5.0 eq, 101 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 50℃로 5시간 동안 가열하였다. TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 결과, 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 혼합물을 수성 1M HCl(40 mL)로 희석시킨 다음, 생성물을 디클로로메탄(3 x 25 mL) 내로 용해시켰다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 화합물 5J(205 mg; 95 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6
중간체 화합물 6H의 제조
단계 1:
에틸 5-벤질옥시인돌-2-카복실레이트, 화합물 6A(5.0 g, 16.9 mmol)를 실온에서 아세톤(400 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 N-요오도석신이미드(4.0 g, 16.9 mmol)를 가하였다. 생성한 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(300 mL) 내로 용해시켰다. 혼합물을 포화된 나트륨 티오설페이트 수용액(100 mL)으로 세척하였다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 6B(100% 수율)를 수득하였다. C18H16INO3에 대한 M.S. 실측치: 421.89 (M+H)+.
단계 2:
5-벤질옥시-3-요오도-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 6B(4.0 g, 9.48 mmol)를 1,2-디메톡시에탄(90 mL) 중에 용해시켰다. PdCl2(dppf)2(775 mg, 0.95 mmol)를 가하였다. 생성한 혼합물을 아르곤 버블링으로 5분 동안 탈기한 후, 이를 90℃로 가열한 다음, 30분 동안 교반하였다. 제2 플라스크에서, 디메톡시에탄(30 mL) 및 물(30 mL) 중의 2-메톡시-3-피리딘 보론산(1.95 g, 11.4 mmol) 및 탄산칼륨(6.6 g, 47.8 mmol)의 혼합물을 아르곤 버블링으로 5분 동안 탈기하였다. 이후에, 혼합물을 3회로 나누어 제1 플라스크로 이동시켰다. 생성한 2상 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 격렬하게 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 실온에서 물(400 mL) 중의 아황산나트륨(10 g)의 용액을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 에틸 아세테이트(500 mL)를 가한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 6C(3.2 g, 84% 수율)를 수득하였다. C24H22N2O4에 대한 M.S. 실측치: 403.2 (M+H)+.
단계 3:
5-벤질옥시-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 6C(2.0 g, 4.96 mmol)를 실온에서 DMF(60 mL) 내로 용해시켰다. 혼합물에 (4-브로모메틸-피리딘-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.4 g, 4.88 mmol) 및 탄산세슘(3.6 g, 11.0 mmol)을 가하였다. 생성한 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(150 mL)을 가한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 6D(1.95 g, 65% 수율)를 수득하였다. C35H36N4O6에 대한 M.S. 실측치: 609.4 (M+H)+.
단계 4:
EtOH 중의 5-벤질옥시-1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 6D(1.90 g, 3.12 mmol)의 용액에 10% Pd-C(1.0 g)를 가하였다. 플라스크를 진공시킨 다음, H2 가스로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 가스하에 3시간 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 다음, MeOH/THF(1:1) 100 mL로 세척하였다. 수집한 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물 6E(1.54 g, 95% 수율)를 수득하였다. C28H30N4O6에 대한 M.S. 실측치: 519.5 (M+H)+.
단계 5:
디클로로메탄(50 mL) 중의 1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-5-하이드록시-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 6E(1.54 g, 2.97 mmol) 및 트리에틸 아민(1.0 mL, 7.17 mmol)의 혼합물에 PhN(SO2CFa)2(1.35 g, 3.78 mmol)를 가하였다. 생성한 반응 혼합물을 0℃에서 실온으로 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석시킨 다음, 1N 탄산나트륨 수용액(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 분리된 수용액을 디클로로메탄(100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 생성물 6F(1.55 g, 80% 수율)를 수득하였다. C29H29F3N4O8S에 대한 M.S. 실측치: 651.5 (M+H)+.
단계 6:
DMF(20 mL) 중의 1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 6F(600 mg, 0.92 mmol), TMS 아세틸렌(0.65 mL, 4.69 mmol) 및 nBu4N+I-(409 mg, 1.11 mmol)의 용액에 PdCl2(PPh3)2(65 mg, 0.09 mmol), CuI(53 mg, 0.28 mmol) 및 트리에틸 아민(0.65 mL, 4.66 mmol)을 가하였다. 생성한 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(90 mL) 및 EtOAc(150 mL)로 희석시켰다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 EtOAc(2 x 90 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 50 mL)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 6F(514 mg, 93% 수율)를 수득하였다. C33H38N4O5Si에 대한 M.S. 실측치: 599.5 (M+H)+.
단계 7:
물(3 mL) 및 THF(3 mL) 중의 1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-5-트리메틸실라닐에티닐-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 6G(251 mg, 0.42 mmol)의 용액에 1N 수산화리튬수용액(1.3 mL)을 가하였다. 생성한 현탁액을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 수성 층을 1N HCl 수용액을 첨가함으로써 pH=2로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(30 mL)로 희석시킨 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 THF/에틸 아세테이트(1:1) 50 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 6H(191 mg, 91% 수율)를 수득하였다. C28H26N4O5에 대한 M.S. 실측치: 499.4 (M+H)+.
실시예
7
중간체 화합물 7H의 제조
단계 1:
디클로로메탄 300 mL 중의 에틸 5-하이드록시-1H-인돌-카복실레이트 7A(10.0 g; 48.73 mmol)의 용액을 이미다졸(4.0 eq, 13.27 g) 및 3급-부틸디메틸실릴클로라이드(2.0 eq, 14.69 g)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 소량의 샘플(1 mL)을 반응 혼합물로부터 취한 다음, 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 다음, NMR 분석으로 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(300 mL)으로 희석시킨 다음, 물(2 x 200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 화합물 7B(15.75 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
클로로포름 500 mL 중의 에틸 5-3급-부틸디메틸실릴옥시-1H-인돌-2-카복실레이트 7B(15.6 g)의 용액을 빙냉시킨 다음, N-요오도석신이미드(1.1 eq, 12.06 g)로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 소량의 분취량을 NMR 분석하여 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(300 mL)으로 희석시킨 다음, 수성 포화 나트륨 티오설페이트(200 mL), 수성 포화 중탄산나트륨(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 화합물 7C(19.47 g; 90 %)를 백색 고체로서 수득하였다. C17H24INO3Si에 대한 M.S. 실측치: 446.36 (M+H)+.
단계 3:
2-메톡시-3-피리딘 보론산(1.05 eq, 6.99 g)을 1,2-디메톡시에탄 500 mL 중의 화합물 7C(19.4 g; 43.55 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 탈기(진공/아르곤 수세)한 다음, PdCl2(dppf)2(5 mol%, 1.78 g)를 가하고, 생성한 적황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 탄산칼륨(4.0 eq, 1M 수용액 174 mL)의 용액을 가한 다음, 생성한 갈색 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(1L)로 희석시킨 다음, 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 2개의 동일한 분획으로 나눈 다음, 각각을 실리카겔 크로마토그래피(Biotage 75-M 칼럼; 구배: 헥산 중의 0 내지 35 % 에틸 아세테이트)로 정제시켜 화합물 7D를 백색 고체(14.5 g; 80 %)로서 수득하였다. C23H30N2O4Si에 대한 M.S. 실측치: 427.56 (M+H)+.
단계 4:
무수 DMF 90 mL 중의 인돌 유도체 7D(4.0 g, 9.376 mmol)의 용액을 빙냉시킨 다음, 2,5-디플루오로벤질 브로마이드(1.1 eq, 1.32 mL, d 1.613) 및 탄산세슘(3.0 eq, 9.16 g)으로 처리하였다. 혼합물이 황색으로 변하고, 빙-수욕을 제거하였다. 요오드화테트라부틸암모늄 촉매량(약 20 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하자, 이는 녹색으로 되었고, TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)결과, 출발 물질이 더 이상 남아있지 않는 것으로 나타났다. 반응물을 물(10 mL)을 첨가함으로써 퀀칭한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물(3 x 80 mL) 및 염수(80 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 조 생성물 7E를 수득하였다. 조 반응물을 임의의 추가 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 5:
100 mL THF 중의 조 실릴에테르 7E(9.376 mmol)의 용액을 빙냉시킨 다음, TBAF(THF 중의 1.0M 용액 9.3 mL) 1.0 당량으로 처리하였다. 혼합물은 바로 황녹색으로 변하였고, 5분 후, TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 결과, 출발 물질이 더 이상 남아있지 않는 것으로 나타났다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL)로 희석시킨 다음, 물(100 mL), 수성 포화 중탄산나트륨(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Biotage 75-M 칼럼; 구배: 헥산 중의 10 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제시켜 화합물 7F를 백색 고체(3.81 g; 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.12 (s, 1H), 8.18 & 8.17 (dd, J = 1.46 & 5.13 Hz, 1H), 7.74 & 7.72 (dd, J = 2.20 & 7.32 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 0.845 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
단계 6:
무수 DMF 10 mL 중의 1-(2,5-디플루오로-벤질)-5-하이드록시-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 7F(600 mg; 1.368 mmol)의 용액을 빙냉시킨 다음, 요오도에탄(3.0 eq, 0.34 mL, d 1.950) 및 탄산세슘(2.5 eq, 1.11 g)으로 처리하였다. 생성한 황색 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하고, TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 결과, 출발 물질이 더 이상 남아있지 않는 것으로 나타났고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시킨 다음, 물(3 x 20 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Biotage 25-M 칼럼; 구배: 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 화합물 7G(530 mg; 87 %)를 백색 고체로서 수득하였다. C26H24F2N2O4에 대한 MS 실측치: 467.13 (M+H)+.
단계 7:
4:1:1 THF/물/메탄올 혼합물 12 mL 중의 화합물 7G(530 mg; 1.136 mmol)의 용액을 수산화리튬 일수화물(5.0 eq, 238 mg)로 처리하였다. 혼합물을 60℃로 5시간 동안 가열하였다. TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 결과, 출발 물질이 완전히 소비된 것으로 나타났다. 혼합물을 수성 1M HCl(50 mL)로 희석시킨 다음, 생성물을 디클로로메탄(3 x 40 mL) 내로 용해시켰다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 화합물 7H(0.912 mmol; 80 %)를 백색 고체로서 수득하였다. C24H20F2N2O4에 대한 MS 실측치: 439.02 (M+H)+.
실시예
8
중간체 화합물 8F의 제조
단계 1:
아세톤(40 mL) 중의 에틸 5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트, 화합물 8A(1.95 g, 7.14 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(1.61 g, 7.14 mmol)를 가하였다. 생성한 현탁액을 실온에서 3시간 45분 동안 교반하였다. 반응물을 나트륨 티오설페이트 수용액(50 mL)으로 퀀칭하였다. 휘발물질을 감압하에 증발시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(500 mL) 및 물(100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 포화된 나트륨 티오설페이트 수용액(100 mL)으로 세척하였다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N 중탄산나트륨 수용액(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 8B(2.8 g, 98% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.28 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.79 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.48 (q, J= 6.59 Hz & 7.32 Hz, 2H), 1.48 (t, J= 7.32 Hz, 3H).
단계 2:
1,2-디메톡시에탄(90 mL) 중의 3-요오도-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 8B(2.80 g, 7.02 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)2(573 mg, 0.70 mmol)를 가하였다. 생성한 혼합물을 질소 버블링으로 10분 동안 탈기하였다. 제2 플라스크에서, 디메톡시에탄(30 mL) 및 물(30 mL) 중의 2-메톡시-3-피리딘 보론산(1.29 g, 8.42 mmol) 및 탄산칼륨(4.85 g, 35.1 mmol)의 혼합물을 질소 버블링으로 5분 동안 탈기하였다. 이후에, 혼합물을 제1 플라스크로 천천히 이동시켰다. 생성한 2상 혼합물을 90℃에서 4시간 15분 동안 격렬하게 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 실온에서 물(100 mL) 중의 황화나트륨(5 g)의 용액을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 가한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 8C(1.44 g, 54% 수율)를 수득하였다. C18H15F3N2O4에 대한 M.S. 실측치: 381.04 (M+H)+.
단계 3:
3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 8C(1.0 g, 2.63 mmol)를 실온에서 DMF(100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 (4-브로모메틸-피리딘-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.83 g, 2.89 mmol) 및 탄산세슘(1.29 g, 3.95 mmol)을 가하였다. 생성한 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석시킨 다음, 물(3 x 80 mL), 수성 포화 중탄산나트륨(2 X 50 mL) 및 염수로 각각 세척하였다. 분리된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 화합물 8D(1.44 g, 93% 수율)를 수득하였다. C29H29F3N4O6에 대한 M.S. 실측치: 587.51 (M+H)+.
단계 4:
THF(15 mL) 및 물(3 mL) 중의 1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, 화합물 8D(1.42 g, 2.42 mmol)의 용액에 1N 수산화리튬 수용액(12.1 mL, 12.10 mmol)을 가하였다. 생성한 현탁액을 70℃에서 22시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 수성 층을 1N HCl 수용액을 가함으로써 pH=2로 산성화하였다. 혼합물을 THF/에틸 아세테이트(1:1) 100 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 8E(100% 수율)를 수득하였다. C27H26F3N4O6에 대한 M.S. 실측치: 559.21 (M+H)+.
단계 5:
1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산, 화합물 8E(24 mg, 0.04 mmol)를 튜브 내에 1,4-디옥산(2 mL) 중의 4N HCl 중에 용해시켰다. 물(1 방울)을 이후에 가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 농축시켜 화합물 8F(100% 수율)를 수득하였다. C21H15F3N4O4에 대한 M.S. 실측치: 445.2 (M+H)+.
실시예
9
화합물 125의 제조
단계 1:
톨루엔(5.0 mL) 중의 인돌 9A(1.6 g, 6.9 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디-3급 부틸 아세탈(5 mL)을 가한 다음, 90℃로 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 디-3급 부틸 아세탈(5 mL)의 다른 분취량을 가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10.0 mL)로 희석시키고, 물(2 X 10.0 mL), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 화합물 9B(1.2 g, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 1.63 (s, 9H).
단계 2:
CHCl3(25 mL) 중의 화합물 9B(1.2 g, 4.2 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(946 mg, 4.2 mmol)를 가한 다음, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석시킨 다음, EtOAc(200 mL) 중에 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 소량의 CH2Cl2 중에 취한 다음, 헥산으로 연마하였다. 화합물 9C를 갈색 고체로서 분리한 다음, 여과시키고, 진공하에 건조시켰다. (1.23 g, 72% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.34 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.06 Hz5 1H), 7.49 (d, J= 8.79 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H).
단계 3:
질소 대기하에 DME(30 mL) 중의 화합물 9C(1.23 g, 3.0 mmol)의 용액에 2-메톡시-3-피리딜 보론산(0.482 g, 3.15 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(245 mg, 0.3 mmol)를 가한 다음, 생성한 반응물을 실온에서 질소하에 30분 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응 혼합물을 물(12 mL) 중의 탄산칼륨(1.6 g, 12 mmol)의 용액으로 처리한 다음, 생성한 용액을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석시킨 다음, 생성한 용액을 진공하에 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 섬광 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 0 내지 30% EtOAc)를 사용하여 정제시켜 생성물 9D를 고체(820.0 mg)로서 수득하였다. C20H19F3N2O3에 대한 M.S. 실측치: 393.2 (M+H)+.
단계 4:
DMF(100 mL) 중의 인돌 9D(10.0 g, 25.4 mmol)의 용액에 탄산세슘(9.93g, 30.5 mmol) 및 3-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드(3.57 mL, 30.5 mmol)를 가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석시키고, 물(3x100 mL) 및 염수(2x100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시키고, 실리카겔 상의 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 생성물 9E를 무색 고체로서 수득하였다.
단계 5:
화합물 9E(1.0 g, 1.94 mmol)의 용액을 디옥산(20 mL) 중의 4N HCl 중에 용해시킨 다음, 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발물질을 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 제1 단계로부터 제조된 잔사를 무수 THF(10.0 mL) 및 EDCl(3.8 mmol, 746 mg) 중에 용해시킨 다음, Et3N(2.55 mL, 19.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 1N HCl로 세척한 다음, CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 생성물 125(724 mg)를 수득하였다. C23H14F4N2O2에 대한 M.S. 실측치: 427.2 (M+H)+.
실시예
10
화합물 44의 제조
단계 1:
톨루엔(5.0 mL) 중의 인돌 1OA(1.6 g, 6.9 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디-3급 부틸 아세탈(5 mL)을 가한 다음, 90℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 디-3급 부틸 아세탈(5 mL)의 다른 분취량을 가한 다음, 반응 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10.0 mL)로 희석시키고, 물(2 X 10.0 mL), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 생성물 1OB(1.2 g, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
CHCl3(25 mL) 중의 화합물 1OB(1.2 g, 4.2 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(946 mg, 4.2 mmol)를 가한 다음, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석시킨 다음, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 소량의 CH2Cl2 중에 용해시킨 다음, 헥산으로 연마하였다. 생성물 1OC를 갈색 고체로서 분리시킨 다음, 이를 여과시키고, 진공하에 건조시켰다(1.23 g, 72% 수율).
단계 3:
질소 대기하에 DME(30 mL) 중의 화합물 1OC(1.23 g, 3.0 mmol)의 용액에 2-메톡시-3-피리딜 보론산(0.482 g, 3.15 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(245 mg, 0.3 mmol)를 가한 다음, 생성한 반응물을 실온에서 질소하에 30분 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응 혼합물을 물(12 mL) 중의 탄산칼륨(1.6 g, 12 mmol)의 용액으로 처리한 다음, 생성한 용액을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석시킨 다음, 생성한 용액을 진공하에 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 섬광 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 0 to 30% EtOAc)를 사용하여 정제시켜 생성물 1OD를 고체(820.0 mg)로서 수득하였다.
단계 4:
DMF(100 mL) 중의 인돌 1OD(10.0 g, 25.4 mmol)의 용액에 탄산세슘(9.93g, 30.5 mmol) 및 2-플루오로벤질 브로마이드(3.57 mL, 30.5 mmol)를 가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석시키고, 물(3x100 mL) 및 염수(2x100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켜 실리카겔 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 생성물 1OE를 무색 고체로서 수득하였다.
단계 5:
디옥산(20 mL) 중의 4N HCl을 밀봉된 튜브에서 인돌 1OE(1.30 g)에 가한 다음, 80℃(오일욕)로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 무수 THF(20 mL) 중에 용해시킨 다음, EDCI(1.15 g)에 이어 Et3N(4.10 mL)을 가하고, 생성한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 희석된 수성 HCl(약 10%) 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리시키고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 농축시켜 화합물 44를 옅은 갈색 고체(0.991 g)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.13 & 9.11 (dd, J = 1.46 & 8.06 Hz, 1H)3 8.94 (s, 1H), 8.48 & 8.46 (dd, J = 1.46 & 5.13 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 4.39 & 8.06 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H). C22H12F4N2O2에 대한 M.S. 실측치: 412.93 (M+H)+.
실시예
11
중간체 화합물 11E의 제조
단계 1:
출발 물질 11A(15.0 g, 69.04 mmol) 및 THF(100 ml)를 1000 ml 환저 플라스크에 가하였다. 생성한 용액을 수욕으로 냉각시켰다. 이 교반한 용액에, N-요오도석신이미드(15.30 g, 68.80 mmol)를 천천히 가하였다. 생성한 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하도록 둔 후, 물 700 ml를 가하였다. 생성한 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하는 것을 계속한 후, 여과하였다. 케이크를 물(2 X 40 ml)로 세척하고, 공기로 건조시킨 후, 하우스 진공 상에서 화합물 11B를 회백색 고체(23.0 g, 97%)로서 수득하였다. C13H14INO2에 대한 M.S. 실측치: 344.2 (M+H)+.
단계 2:
200 ml 환저 플라스크를 화합물 11B(2.45 g, 7.14 mmol), 6-메틸-2-메톡시피리딘-3-보론산(0.98 g, 5.87 mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 (1:1) 착물 (0.58 g, 0.71 mmol), 및 DME(50 ml)로 충전하였다. 교반한 용액에, 탄산나트륨 용액(1.5M의 10 ml, 15.0 mmol)을 시린지를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하도록 유지한 후, 실온으로 냉각시켰다. 농축 후, 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)로 용해시키고, 물(3x100 ml)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거한 다음, 잔사를 용매로서 헥산 중의 0 내지 10 % 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 Combiflash 크로마토그래피로 정제시켜 생성물 11C를 백색 고체(1.51 g, 76%)로서 수득하였다. C20H22N2O3에 대한 M.S. 실측치: 339.2 (M+H)+.
단계 3:
반응 물질 11C(200 mg, 0.59 mmol), 2-플루오로벤질클로라이드(170 mg, 1.76 mmol), 탄산세슘(700 mg, 2.16 mmol), 및 DMF(3 ml)를 100 ml 환저 플라스크에 가하였다. 생성한 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시킨 다음, 물(3X40 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트를 사용하여, 실리카겔 상에서 Combiflash 크로마토그래피로 정제시켜 생성물 11D를 겔(205 mg, 78%)로서 수득하였다.
단계 4:
환저 플라스크 100 ml 중의 THF(5 ml) 중의 화합물 11D(200 mg, 0.45 mmol)의 교반한 혼합물에 수산화리튬(1M 2.5 ml, 2.5 mmol)의 용액으로 가하였다. 생성한 용액을 환류에서 4일 동안 유지한 후, 실온으로 냉각시켰다. 진공에서 농축한 후, 잔사를 메탄올(5 ml) 중에 용해시키고, 1.0M HCl 수용액(2.5 ml, 2.5 mmol)으로 중화시킨 후, 다시 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(3x40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 농축시킨 다음, 하우스 진공상에서 건조시켜 화합물 11E를 백색왁스(190 mg, 약 100%)로서 수득하였다. C27H25ClFN2O3S에 대한 M.S. 실측치: 542.3 (M+H)+.
실시예
12
중간체 화합물 12E의 제조
단계 1:
출발 물질 12A(15.0 g, 69.04 mmol) 및 THF(100 ml)를 1000 ml 환저 플라스크에 가하였다. 생성한 용액을 수욕으로 냉각시켰다. 이 교반한 용액에, N-요오도석신이미드(15.30 g, 68.80 mmol)를 천천히 가하였다. 생성한 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하도록 둔 후, 물 700 ml를 가하였다. 생성한 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하도록 지속한 후, 여과하였다. 케이크를 물(2 X 40 ml)로 세척하고, 공기로 건조시킨 후, 하우스 진공 상에서 화합물 12B를 회백색 고체(23.0 g, 97%)로서 수득하였다. C13H14INO2에 대한 MS 실측치: 344.2 (M+H)+.
단계 2
250 ml 환저 플라스크를 화합물 12B(3.60 g, 10.49 mmol), 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-보론산(2.0 g, 10.67 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄(1:1) 착물(0.87 g, 1.06 mmol), 및 DME(50 ml)로 충전하였다. 교반한 용액에, 탄산나트륨(1.5M 10 ml, 15.0 mmol)의 용액을 시린지를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류에서 유지한 후, 실온으로 냉각시켰다. 농축 후, 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)로 용해시키고, 물(100 ml)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류로 제거한 다음, 잔사를 용매로서 헥산 중의 0 내지 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 Combiflash 크로마토그래피로 정제시켜 생성물 12C를 백색 고체(2.4 g, 64%)로서 수득하였다. C19H19ClN2O3에 대한 M.S. 실측치: 359.2 (M+H)+.
단계 3:
화합물 12C(280 mg, 0.78 mmol), 2-플루오로벤질클로라이드(300 mg, 2.07 mmol), 탄산세슘(400 mg, 1.23 mmol) 및 DMF(3 ml)의 현탁액을 실온에서 19시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시킨 다음, 물(3X50 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 헥산 중의 0 내지 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 Combiflash 크로마토그래피로 정제시켜 생성물 12D를 겔(318 mg, 87%)로서 수득하였다.
단계 4:
100 ml 환저 플라스크 중의 THF(10 ml) 중의 화합물 12D(318 mg, 0.68 mmol)의 교반한 용액에 수산화리튬의 용액(1M의 2.0 ml, 2.0 mmol)으로 가하였다. 생성한 용액을 환류에서 5일 동안 유지시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 메탄올(5 ml) 중에 용해시키고, 1.0M HCl 수용액(2.0 ml, 2.0 mmol)으로 중화시킨 후, 다시 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(3x40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 농축시킨 다음, 하우스 진공 상에서 건조시켜 화합물 12E를 백색 고체(280 mg, 94%)로서 수득하였다. C24H20ClFN2O3에 대한 M.S. 실측치: 439.2 (M+H)+.
실시예
13
화합물 126 및 127의 제조
단계 1:
디클로로메탄(500 mL) 및 MeOH(100 mL) 중의 3-플루오로-4-메틸-페닐아민(13A)(8.0 g, 64 mmol)의 용액에 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트(23.8 g, 67.4 mmol) 및 탄산칼슘(12.8g, 133 mmol)을 가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과하여 제거한 다음, 여액을 농축시켰다. 농축된 조를 CH2Cl2 중에 재용해시키고, 5% NaHSO4, 포화된 NaHCO3, 물, 염수로 성공적으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축시킨 다음, 조를 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 SiO2(330 g, 섬광 칼럼) 상에서 크로마토그래피로 정제시켜 갈색 오일인 5-플루오로-2-요오도-4-메틸-페닐아민 13B(13.4g, 87%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.12 (s, 3H), 4.2 (broad S, 2H), 6.51 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
단계 2:
DMF(120 mL) 중의 화합물 13B(13.4g, 53.5 mmol), Pd(OAc)2(607 mg, 2.7 mmol), 피루브산(14.28 g, 162.0 mmol) 및 DABCO(18.2g, 162 mmol)의 용액을 탈기시킨 다음, 105℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨 다음, 갈색 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하고, 여과시켜 갈색을 띤 백색 고체, 6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산, 화합물 13C(8.3g, 83%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.0 (broad s, 1H), 2.25 (s, 3H), 7.0 (s, 1H), 7.15 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 11.7(s, 1H).
단계 3:
MeOH/PhMe(화합물 13C, 200 mL, 1:1) 중의 6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산의 교반된 용액에 TMSCHN2(디에틸에테르 중의 2.0M 용액, 1.05 eq.)를 적가한 다음, 반응물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온하도록 두었다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여 정제시킨 다음, 고체를 여과하고 수집하여 화합물 13D(3.5 g)를 수득하였다. 농축된 여액을 헥산 중의 0 내지 40 % 에틸 아세테이트를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제시켜 화합물 13D(1.0 g)의 추가량을 수득하였다. 총 수율(60%). 1H NMR (400 MHz, d6- DMSO): δ 2.26 (s, 3H)3 3.83 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.08 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 11.9 (s, 1H).
단계 4:
CHCl3/THF(100 mL, 5:1) 중의 6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 13D(3.53g, 17.03 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(3.83 g, 17.03 mmol)를 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 1M Na2S2O3, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨 다음, 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 분쇄시키고, 여과시켜 화합물 13E(5.34g, 94.1%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.39(s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.1 (s, 1H).
단계 5:
2-메톡시-3-피리딘 보론산(2.94 g, 19.23 mmol)을 1,2 디메톡시에탄(105 mL) 중의 6-플루오로-3-요오도-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 13E(5.34 g, 16.03 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 탈기한 다음, PdCl2(dppf)2(1.3g, 1.60mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 생성한 적황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, K2CO3(8.86g 64mL H2O)의 용액을 가하였다. 생성한 갈색 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 농축된 여액을 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 SiO2 상에서 정제시켜 백색 고체, 6-플루오로-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-5-메틸-1H-2-카복실산 메틸 에스테르 13F(4.14g, 82%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.06 (s, 3H), 3.68 (s, 3H, 3.76 (s, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.19 (m' 2H), 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H).
단계 6:
6-플루오로-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-5-메틸-1H-2-카복실산 메틸 에스테르 13F(4.14g, 13.17 mmol)에 디옥산(40 mL) 중의 4N HCl을 가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 농축시켜 6-플루오로-3-(2-하이드록시-피리딘-3-일)-5-메틸-1H-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 마지막 단계로부터 제조된 조에 THF/MeOH/H2O(75 mL, 2:2:1) 중의 LiOH(1.65g, 39.51 mmol)를 가한 다음, 현탁액을 65℃에서 12시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 1N HCl 및 물로 세척하였다. 생성물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 6-플루오로-3-(2-하이드록시-피리딘-3-일)-5-메틸-1H-2-카복실산(3.59g, 2 단계를 거쳐 95.2%)을 수득한 다음, 다음 단계에 직접 사용하였다. DMF(70.0 mL) 중의 이전 단계에서 제조된 하이드록시 산(3.59g, 12.54 mmol)에 EDCI 하이드로클로라이드(4.8 g, 25.08 mmol) 및 Et3N(8.73 mL, 62.7 mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 슬러리를 물로 세척한 다음, 여과시켰다. 에틸 아세테이트 층을 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시키고, 조를 이전 단계에서 생성된 여액에 가한 다음, 진공하에 건조시켜 화합물 13G를 백색 고체(3.36g, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.40 (s, 3H), 7.28 (d, J = 10Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 7:
DMF(3.0 mL) 중의 화합물 13G(167 mg, 0.622 mmol)의 용액에 3-브로모메틸-4-플루오로-벤조니트릴(160.0 mg, 0.747 mmol) 및 Cs2CO3(243 mg, 0.747 mmol)을 실온에서 가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 농축된 조를 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제시켜 화합물 126(200 mg, 80%)을 수득하였다. C23H13F2N3O2에 대한 M.S. 실측치: 402.9 (M+H)+.
단계 8:
아세트산(1.0 mL) 중의 4-플루오로-3-(9-플루오로-10-메틸-6-옥소-6H-5-옥사-4,7-디아자-벤조[c]플루오렌-7-일메틸)-벤조니트릴 126(126 mg, 0.313 mmol)의 용액에 H2SO4(4 방울)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 고압하에 건조시켜 백색 고체 9-플루오로-10-메틸-7H-5-옥사-4,7-디아자-벤조[c]플루오렌-6-온 127(124.0 mg, 94%)를 수득하였다. C23H15F2N3O3에 대한 M.S. 실측치: 420.1 (M+H)+.
실시예
14
화합물 128의 제조
단계 1:
무수 디클로로메탄 60 mL 및 무수 THF 5 mL 중의 2-플루오로-4-니트로-페놀(2.53 g; 16.1 mmol)의 용액을 빙냉시킨 다음, 피리딘(10 mL) 및 트리플릭 무수물(1.1 eq, 5.0 g, d 1.677)로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 4-디메틸아미노 피리딘(스파튤라의 끝) 촉매량으로 처리하였다. 냉욕을 제거한 다음, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트) 결과, 출발 물질이 더 이상 남아있지 않는 것으로 나타났고, 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석시킨 다음, 수성 포화중탄산나트륨(80 mL) 및 염수(80 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(Biotage 40-M 칼럼; 구배: 헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트) 상에 정제시켜 화합물 14A(4.0 g)를 수득하였다.
단계 2:
THF 225 mL 중의 트리플루오로-메탄설폰산 2-플루오로-4-니트로-페닐 에스테르(14A)(13.2 g; 45.64 mmol)의 용액을 염화리튬(7.0 eq, 13.5 g) 및 트리부틸(비닐)주석(2.0 eq, 26.6 mL, d 1.085)으로 처리하였다. 혼합물을 탈기(진공/질소 수세)한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(10 mol%, 5.26 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열한 다음, 밤새 교반하였다. TLC(헥산 중의 5% 에틸 아세테이트) 결과, 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석시킨 다음, 1:1 에테르/에틸 아세테이트(900 mL)로 추출하였다. 유기 층을 10% 수성 수산화암모늄(100 mL), 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 흡착시킨 다음, Biotage 40-S 칼럼(구배: 헥산 중의 0 내지 4% 에틸 아세테이트) 상에서 정제시켜 화합물 14B(7.6 g; 99 %)를 일부 스탄난 불순물 (ca. 1.4 g)을 함유하는 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3:
메탄올 140 mL 중의 2-플루오로-4-니트로-1-비닐-벤젠(14B)(42.65 mmol)의 용액을 촉매량의 10% 탄소상 팔라듐(약 1.0 g)으로 처리하였다. 혼합물을 35 psi에서 2시간 동안 수소화반응시켰다. TLC(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트) 결과, 출발 물질이 더 이상 남아있지 않는 것으로 나타났다. 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 고체를 디클로로메탄(100 mL)으로 세척하였다. 생성물 14C를 함유하는 여액을 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 4:
4-에틸-3-플루오로-페닐아민(14C)(이전 단계에서 제조된 여액 용액)의 용액을 벤질 트리메틸암모늄 디클로로요오데이트(1.1 eq, 16.3 g) 및 탄산칼슘(2.0 eq, 8.53 g)으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트) 결과, 출발 물질이 완전히 소비된 것으로 나타났다. 고체를 여과(whatman #1)하여 제거한 다음, 여액을 로타뱁(rotavap)에서 농축시켰다. 잔사를 1:1 에테르/에틸 아세테이트 800 mL 및 수성 5% 황산수소나트륨(200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 로타뱁에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 흡착시킨 다음, Biotage 65-M 칼럼(구배: 헥산 중의 0 내지 10% 에테르) 상에서 크로마토그래피시켜 화합물 14D(8.5 g; 76 %)를 이전 단계로부터 제조된 일부 스탄난 불순물을 함유하는 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5:
무수 DMF 60 mL 중의 4-에틸-5-플루오로-2-요오도-페닐아민(14D)(7.29 g; 27.50 mmol)의 용액을 피루브산(3.0 eq, 7.26 g, d 1.267) 및 DABCO(3.0 eq, 9.24 g)로 처리하였다. 혼합물을 탈기(진공/질소 수세)한 다음, 팔라듐(II)아세테이트(0.05 eq, 308 mg)를 가하였다. 생성한 용액을 105℃에서 3시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 로타뱁(고진공 펌프)에서 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(4 x 100 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 로타뱁에서 여과시킨 다음, 조 생성물 14E를 짙은 갈색 오일로서 수득하였다. 추가의 정제는 수행하지 않았다.
단계 6:
2:1 톨루엔/메탄올 300 mL 중의 5-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산(14E)(27.5 mmol)의 빙냉된 용액에 에테르(2.0 eq, 2.0M의 27.5 mL) 중의 TMS-디아조메탄의 용액을 천천히 가하였다. 첨가 후, 냉욕을 제거한 다음, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 로타뱁에서 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 혼합물을 실리카겔 상에서 흡착시킨 다음, Biotage 65-M 칼럼(구배: 헥산 중의 10 내지 50% 디클로로메탄) 상에서 정제시켜 화합물 14F(3.0 g; 두 단계를 거쳐 50 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7:
1:1 THF-클로로포름 60 mL 중의 5-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르(14F)(2.6 g; 11.75 mmol)의 용액을 빙냉시킨 다음, N-요오도석신이미드(1.15 eq, 3.04 g)로 처리하였다. 냉욕을 제거한 다음, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 결과, 출발 물질이 거의 완전히 소모된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석시킨 다음, 수성 포화중탄산나트륨(2 x 60 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켜 조 생성물 14G(4.0 g; 99 %)를 옅은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 8:
2-메톡시피리딘-3-보론산(1.5 eq, 2.69 g)을 1,2-디메톡시에탄 120 mL 중의 5-에틸-6-플루오로-3-요오도-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르(14G)(11.75 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 탈기(진공/아르곤 수세)시킨 다음, 팔라듐 촉매량(10 mol%, PdCl2(dppf)2 960 mg)을 가하고, 생성한 적황색 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 탄산칼륨(4.0 eq, 2M 수용액 23.5 mL)의 용액을 가한 다음, 생성한 갈색 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하고, TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 결과, 출발 물질이 거의 완전히 소모된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석시키고, 수성 포화 중탄산나트륨(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 로타뱁에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 흡착시킨 다음, Biotage 65-M 칼럼(구배: 1:1 헥산-디클로로메탄 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트) 상에서 정제시켜 화합물 14H(3.3 g; 86 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 9:
5-에틸-6-플루오로-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르(14H)(3.3 g; 10.05 mmol)를 메탄올 10 mL 중에 부분적으로 용해시킨 다음, 디옥산 중의 4M HCl 용액 40 mL를 첨가하였다. 생성한 용액을 밀봉된 튜브에서 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. TLC(1:1 디클로로메탄-헥산 중의 40% 아세톤) 결과, 약 40% 전환하였음이 나타났다. 모든 휘발물질을 진공하에 제거한 다음, 잔사를 디옥산(40 mL) 중의 4M HCl 용액 중에 재-용해시켰다. 혼합물을 밀봉된 튜브(90℃)에서 3시간 동안 가열하였다. TLC로 출발 물질이 일부가 남아있음을 나타내었다. 모든 휘발물질을 진공하에 다시 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 상에서 흡착시켰다. Biotage 40-M 칼럼(구배: 1:1 디클로로메탄-헥산 중의 20 내지 60% 아세톤) 상에 정제시켜 화합물 14I(2.0 g; 63 %)를 옅은 황색 고체로서 수득하고, 출발 물질 14H(700 mg, 20 %)를 회수하였다.
단계 10:
6:1:1 THF/물/메탄올 100 mL 중의 5-에틸-6-플루오로-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르(14I)(1.9 g; 6.04 mmol)의 용액을 수산화리튬 일수화물(2.5 eq, 634 mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 교반한 다음, TLC(1:1 디클로로메탄-헥산 중의 50% 아세톤)로 모니터링하였다. 모든 출발 물질이 3시간 후에 소모되었다(생성물은 반응 혼합물에 침전되었다). 혼합물을 수성 1M HCl(100 mL)로 처리한 다음, 생성물 14J(1.80 g; 99 %)를 여과(whatman #1)시켜 백색 고체로서 회수하였다.
단계 11:
5-에틸-6-플루오로-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산(14J)(500 mg; 1.665 mmol)을 무수 DMF(40 mL) 중에 현탁시킨 다음, EDCI(2.0 eq, 638 mg) 및 트리에틸아민(10.0 eq, 2.33 mL, d 0.72)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공(고 진공 펌프)하에 건조할 때까지 농축시켰다. 잔사를 메탄올(10 mL)로 처리하여 균질한 현탁액을 제조하였다. 생성물을 여과(whatman #1)시켜 회수한 다음, 메탄올(2 x 5 mL)로 세척하였다. 생성물 14K(282 mg; 60 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 12:
화합물 14K(40 mg, 0.141 mmol)를 무수 DMF 2 mL 중에 현탁시킨 다음, 2-클로로-3-클로로메틸-퀴놀린(1.2 eq, 36 mg) 및 탄산세슘(2.0 eq, 92 mg)으로 처리하였다. 테트라부틸암모늄 요오다이드 촉매량(스파튤라의 끝)을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트) 결과, 출발 물질이 1시간 후 완전히 소모된 것으로 나타났다. 혼합물을 4:1 디클로로메탄-THF 50 mL로 희석시킨 다음, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축시켜 화합물 128(65 mg, 99 %)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 15
화합물 129의 제조
단계 1:
DMF(5.0 mL) 중의 9-플루오로-10-메틸-7H-5-옥사-4,7-디아자-벤조[c]플루오렌-6-온 15A(167 mg, 0.622 mmol)의 용액에 3-브로모메틸-4-플루오로벤젠(Acros, 176 mg, 0.9 mmol) 및 Cs2CO3(1000 mg, 3 mmol)을 실온에서 가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 농축된 조를 헥산 중의 0 내지 30 % 에틸 아세테이트를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피로 정제시켜 화합물 15B(200 mg, 87 %)를 수득하였다. C22H13F2N2O2에 대한 M.S. 실측치: 377 (M+H)+.
단계 2:
무수 DMF(3.0 mL) 중의 화합물 15B(34 mg, 0.09 mmol) 및 사이클로프로필 설폰아미드(20.0 mg, 0.165 mmol)의 슬러리를 NaH(16.0 mg, 0.4 mmol, 광유 중의 60% 현탁액)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물의 pH를 1N HCl로 pH 3으로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척한 다음, Na2SO4를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 화합물 15C(22 mg, 50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(CI) M+1 = 498
단계 3:
환저 프라스크를 화합물 15C(130 mg, 0.26 mmol)로 충전시킨 다음, POCl3(신선함, 4 mL)을 가하였다. 반응물을 환류에서 질소하에 2시간 동안 가열한 다음, 출발 물질이 사라졌음을 TLC(에틸 아세테이트/헥산)로 확인하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 과량의 POCl3을 진공하에 제거하였다. 수득한 잔사를 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)를 사용하여 정제시켜 화합물 129(3 mg)를 수득하였다. MS: 480.3 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.99 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 6.07(s, 2H), 6.87 (t, J - 7.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J - 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J - 10.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.5 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.8 Hz, 1H).
실시예
16
중간체 화합물 16L의 제조
단계 A - 화합물 16B의 합성
DMF(3.00 L) 중의 화합물 16A(228.00 g, 1.19 mmol), 탄산칼륨(247.47 g, 1.79 mol)의 용액을 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(197.54 mL, 1.31 mol)으로 처리한 다음, 135℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, EtOAc(3x 2L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NaOH(2M, 4 L)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 화합물 16B(362.00 g, 98%)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B - 화합물 16C의 합성
톨루엔(2500 mL, 2.3 mol) 중의 화합물 16B(352.00 g, 1.15 mol)의 용액을 폴리인산(370.00 g, 3.4 mol)으로 처리한 다음, 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물(3L)로 희석시킨 다음, EtOAc(4L)로 추출하였다. 유기 층을 수성 NaOH(2L)로 세척하고, 여과시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 감압하에 증류로 정제시켜 화합물 16C(125.00 g, 50.8%). Bp. 80℃(1mm/Hg)를 무색 액체로서 수득하고, 실온에서 응고시켰다. 1H NMR (400 MHz5CDCl3) δ 7.67 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J =5.1 & 3.7 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.86 (t, 1 H, J = 8.8 Hz).
단계 C- 화합물 16D의 합성
에테르(2.0 L) 중의 화합물 16C(124.12 g, 577.25 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 헥산(235.5 mL) 중의 n-부틸리튬 2.5M의 용액으로 적가 처리하고, -78℃에서 15분 동안 교반하도록 두었다. 이 반응 혼합물에 DMF(89.393 mL, 1.15 mol)를 가한 다음, -78℃에서 30분 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 메탄올(23.383 mL, 577.25 mmol)로 퀀칭한 다음, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에테르(300 mL)로 희석시킨 다음, 유기 층을 물(300 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 화합물 16D(89.00 g, 93.9%)를 수득하였다.
단계 D - 화합물 16E의 합성
화합물 16D(12.71 g, 77.45 mmol), 염화리튬(6.567 g, 154.9 mmol) 및 에틸아지도아세테이트(20.00 g, 154.9 mmol; CH2Cl2 중의 30% 용액으로서 가함), 디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(23.16 mL, 154.9 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC(EtOAc/헥산 1:4)로 확인하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1L)로 희석시킨 다음, 물 및 수성 HCl(400 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피 SiO2(EtOAc/헥산)를 사용하여 정제시켜 화합물 16E(18.3 g, 80.6%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 E - 화합물 16F의 합성
염화메틸렌(87.7 mL, 1.37 mmol) 중의 화합물 16E(15.7 g, 53.5 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(8.29 mL, 107 mmol)의 용액을 -30℃에서 염화메틸렌(100 mL) 중의 트리에틸아민(52.2 mL, 375.0 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 3시간 동안 교반하도록 두고, 수성 포화 중탄산나트륨 및 염화메틸렌(400 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리시킨 다음, 물, 수성 HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, (1:1)헥산/CH2C12 중의 10% EtOAc)를 사용하여 정제시켜 화합물 16F(12.6 g, 85.5%)를 수득하였다.
단계 F - 화합물 16G의 합성
크실렌 150 mL를 165℃에서 가열하였다. 가열한 용액에 크실렌(70 mL, 189.4 mmol) 중의 화합물 16F(11.2 g, 40.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켜 화합물 16G를 침전물(7.00 g, 69.6%)로서 수득하고, 이를 여과시키고, 헥산으로 세척한 다음, 진공하에 건조시켰다.
단계 G - 화합물 16H의 합성
DMF(100 mL) 중의 화합물 16G(15.88 g, 64.23 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(15.90 g, 70.66 mmol)를 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 물(1000 mL)로 희석시킨 다음, EtOAc(1000 mL) 중에 추출하였다. 유기 층을 물(1000 mL), 수성 나트륨 티오설페이트(5% 수성 용액. 1L)로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시켰다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 화합물 16H(22.30 g, 93.04%)를 고체로서 수득하였다.
단계 H - 화합물 16I의 합성
1,2-디메톡시에탄(250.0 mL) 중의 화합물 16H(22.000 g, 58.962 mmol), 2-메톡시피리딘-3-일보론산(13.527 g, 88.444 mmol), (PPh3)2PdCl2(4.13 g, 5.88 mmol)의 용액을 2분 동안 탈기한 다음, 실온에서 15분 동안 교반하도록 두었다. 적황색 반응 혼합물을 물(250.0 mL) 중의 탄산칼륨(30.53 g, 220.9 mmol)의 용액으로 처리한 다음, 90℃에서 3시간 동안 교반하도록 두었다. 황색 반응물이 짙은 적황색으로 변하고 출발 물질이 사라짐을 나타내었다(TLC). 반응 혼합물을 EtOAc(1000 mL)로 희석시킨 다음, 수성 NaOH(500 mL, 1M)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 섬광 칼럼 크로마토그래피 SiO2(THF/헥산 0-> 60%)를 사용하여 정제시켜 화합물 16I(16.65 g, 79.7%)를 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 I - 화합물 16J의 합성
메탄올(10 mL, 246.9 mmol) 중의 화합물 16I(4.50 g, 12.7 mmol)의 용액을 디옥산(100 mL) 중의 4M HCl의 용액으로 처리한 다음, 압력 튜브에서 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2j THF/헥산 0 -> 100%)를 사용하여 정제시켜 화합물 16J를 무색 고체로서 수득하였다.
단계 J - 화합물 16K의 합성
물(25mL), THF(25mL) 및 메탄올(25mL, 780.2 mmol) 중의 화합물 16J(810.00 mg, 2.38 mmol)의 용액을 수산화리튬 일수화물(499.41 mg, 11.901 mmol)로 처리한 다음, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 건조시켜 화합물 16K(627.00 mg, 84.4%)를 무색 고체로서 수득하였다.
단계 K - 화합물 16L의 합성
DMF (153.85 mL) 중의 화합물 3K(8.00 g, 25.6 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(9.82 g, 51.2 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(35.71 mL, 256.2 mmol)을 가한 다음, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 메탄올(100 mL)로 희석시켰다. 생성한 침전물을 여과시킨 다음, 건조시켜 화합물 3L(5.90 g, 78.3%)을 수득하였다.
실시예
17
중간체 화합물 17D의 제조
단계 A - 화합물 17A의 합성
2:1 MeOH/THF 220 mL 중의 화합물 16G(5.0 g; 20.22 mmol)의 용액을 촉매량의 10% 탄소상 팔라듐(5 mol%, 1.07 g)으로 처리하였다. 혼합물을 35 psi에서 18시간 동안 수소화반응시켰다. 분취량을 NMR하여 생성물로 완전히 전환하였음을 나타내었다. 혼합물을 디클로로메탄(300 mL)으로 희석시킨 다음, 고체를 셀라이트를 통해 여과로 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 생성물 17A(5.03 g; 99 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B - 화합물 17B의 합성
THF 300 mL 중의 화합물 17A(7.8Tg; 31.34 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, N-요오도석신이미드(1.1 eq, THF의 100 mL 중의 7.75 g)의 용액으로 처리하였다 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, TLC(헥산 중의 25% THF) 결과, 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 실온으로 도달하게 한 다음, 에틸 아세테이트(800 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 수성 포화 중탄산나트륨(100 mL) 및 염수(80 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물(ca. 100 %, 11.75 g)을 다음 반응에 직접 사용하였다.
상기 생성물(11.75 g; 40.44 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 400 mL 중에 용해시킨 다음, 2-메톡시피리딘-3-보론산(2.0 eq, 12.3 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.1 eq, 2.8 g)로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 수성 탄산칼륨(4.0 eq, 2M 용액 80.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 교반한 다음, TLC(헥산 중의 25% THF)를 수행하였다. 반응을 약 2시간 후에 완료시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(600 mL)로 희석시킨 다음, 수성 포화 중탄산나트륨(2 x 200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 아세토니트릴(200 mL)로 처리한 다음, 오일욕 중에 90℃에서 교반하였다. 아세토니트릴(50 mL)을 혼합물이 균질한 짙은 용액(약 300 mL)으로 변할 때까지 한번에 가하였다. 열욕을 제거한 다음, 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 이후에, 혼합물을 냉각기(-20℃)에 밤새 위치시켰다. 모액을 제거(경사)한 다음, 고체를 에테르(50 mL)로 세척하였다. 결정화된 생성물 17B를 고압력(11.66 g, 82 %)하에 건조시켜 옅은 황색 분말을 수득하였다.
단계 C - 화합물 17C의 합성
화합물 17B를 2개의 뱃치(batch) 내로 분배한 다음, 별개로 처리하였다. 각각의 뱃치를 디옥산(100 mL) 및 메탄올(25 mL) 중의 4M HCl 용액 중에 용해시켰다. 모든 출발 물질이 소모될 때까지 균질한 용액을 밀봉된 튜브(95℃)에서 가열하였다 3시간 후, 혼합물을 진공하에 건조할 때까지 농축시켜 조 생성물(ca 100 %, 7.97 g)을 옅은 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
상기 생성물의 분취량(780 mg, 2.278 mmol)을 1:1 THF/MeOH 40 mL 중에 용해시킨 다음, 물(10 mL)를 가하였다. 생성한 용액을 수산화리튬 일수화물(5.0 eq, 478 mg)로 처리한 다음, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. TLC(디클로로메탄 중의 50% THF) 결과, 출발 물질이 완전히 사라진 것으로 나타났다. 혼합물을 수성 1M HCl 15 mL로 처리한 다음, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 수성 1M HCl(20 mL)로 희석시킨 다음, 고체를 여과(whatman #1)하여 회수하고, 에테르(30 mL)로 세척하여 생성물 17C(560 mg; 78 %)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
단계 D - 화합물 17D의 합성
화합물 4C(4.75 g, 15.11 mmol)를 무수 DMF 150 mL 중에 현탁시킨 다음, EDCI(2.0 eq, 5.79 g) 및 트리에틸아민(10 eq, 21.2 mL, d 0.720)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 모든 휘발물을 진공(고 진공 펌프)하에 제거한 다음, 잔사를 메탄올(30 mL)로 처리하였다. 옅은 황색 고체로서 침전한 생성물을 여과로 회수하였다. 생성물을 메탄올(10 mL) 및 헥산(20 mL)으로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 화합물 17D(4.2 g; 93 %)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 18
화합물 223의 제조
단계 A - 화합물 18B의 합성
락톤 16L(215 mg; 0.733 mmol) 및 N,N-비스-Boc-5-브로모메틸-벤조[d]이소티아졸-3-일아민 18A(1.2 eq, 390 mg)의 혼합물을 무수 DMF(7 mL) 중에 현탁시킨 다음, 탄산세슘(2.0 eq, 477 mg)로 처리하였다. 슬러리를 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 처리한 다음, 생성물을 여과(whatman #1)하여 회수하였다. 고체를 물(2 x 5 mL)로 세척하여 생성물 18B(480 mg; 99 %)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다. 1H-NMR (dmso-d6; 400 MHz): δ 9.28 (1H, dd, J = 1.83, 7.93 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 1.22, 4.88 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.44 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.75 (1H, d, J = 10.37 Hz), 7.66 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 1.83 Hz), 6.25 (2H, s), 1.12 (18H, s).
단계 B - 화합물 223의 합성
N,N-비스-Boc 보호된 아미노이소티아졸 11A(480 mg; 0.730 mmol)를 디옥산(15 mL) 중의 4M HCl로 처리하였다. 생성한 슬러리를 TLC(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)에 의해 출발 물질이 더 이상 남아 있지 않는 시점인 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 건조할 때까지 농축시켜 조 생성물 11B(ca 99 %; 333 mg)를 옅은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR (dmso-d6; 400 MHz): δ 9.28 (1H, dd, J = 1.83, 7.93 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 1.83, 4.88 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.77 (1H, s), 7.70 (2H, broad s), 7.65 (1H, dd, J = 4.88, 7.93 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.37 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.83, 8.54 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.83 Hz), 6.14 (2H, s).
실시예
19
화합물 224의 제조
단계 A - 화합물 19A의 합성
무수 DMF 10 mL 중의 락톤 16L(244.1 mg, 0.83 mmol)의 용액을 N,N-비스-Boc-4-브로모메틸-퀴나졸린-2-일아민 086951-092-36(1.1 eq; 400 mg) 및 탄산세슘(3.0 eq, 811 mg)으로 처리하였다. 슬러리를 밤새 교반하였다. 반응물을 물(5 mL)로 퀀칭하고, 10분 동안 교반한 다음, 감압하에 건조시키고, 가열하였다. 잔사 페이스트를 에틸 아세테이트(400 mL)로 희석시킨 다음, 물(2x30 mL) 및 염수(2x30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성물 19A를 조 황산 검으로서 수득하고, 추가로 정제하지 않았다(300 mg; 55%).
단계 B- 화합물 18B의 합성
락톤 19A(380 mg; 0.631 mmol)를 메틸렌 디클로라이드 5 mL로 희석시키고, 디플루오로아세트산 5 mL를 가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 건조시킨 다음, 진공하에 추가로 48시간 동안 건조시켜 무수 224를 수득하였다.
실시예
20
화합물 225의 제조
단계 A - 화합물 225의 합성
DMF(10 mL) 중의 화합물 4D(0.65 g, 2.2 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.72 g, 2.2 mmol) 및 화합물 19C(0.71 g, 2.2 mmol)를 가한 다음, 생성한 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 물, 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시키고, 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 화합물 21A(0.8 g, 68 %)를 수득하였다.
실시예 21
화합물 226의 제조
THF 중의 화합물 225(0.2 g, 0.35 mmol)의 용액에 10% Pd/C를 가한 다음, 벌룬에서 수소로 24시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시키고, 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜, 화합물 226(0.12 g, 71%)을 수득하였다.
실시예 22
화합물 203의 제조
화합물 226(200 mg 0.4 mmol)을 실온에서 DMF 5 mL 및 아세트산무수물 1 mL 중에 용해시키고, 트리에틸 아민 1 mL를 가한 다음, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물, 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켜, 생성물을 메탄올로 세척하고, 진공하에 24시간 동안 건조시켜 화합물 203(77 mg, 37 %)을 수득하였다.
실시예
23
화합물 159의 제조
화합물 16L(305 mg, 1.04 mmol), 아미노퀴놀린 벤질클로라이드(300 mg, 1.57 mmol), 탄산세슘(1.97 g, 6.04 mmol) 및 DMF(5 ml)의 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물(1OmL)을 여과하기 전에 반응 혼합물에 가하였다. 케이크를 MeOH(2x1 ml)로 세척하고, 공기로 건조시킨 후, 하우스 진공 상에서 화합물 159를 옅은 황색 분말(280 mg, 60%)로서 수득하였다. 상기 조 생성물은 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용될 정도로 충분히 순수하다.
실시예 24
화합물 153의 제조
단계 A - 화합물 153의 합성
DMF(40.00 mL, 516.6 mmol) 중의 화합물 16L(900 mg, 3.06 mmol)의 용액을 3급-부틸 5-(클로로메틸)-6-플루오로-1H-인다졸-1-카복실레이트(1.09 g, 3.84 mmol) 및 탄산세슘(1.50 g, 4.59 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2(600 mL)로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 크로마토그래피(THF/헥산)로 정제시켜 알킬화된 생성물(1.6 g; 수율 = 96%)을 수득하였다. 정제된 고체를 CH2Cl2(40 mL) 및 TFA(40 mL) 중에 용해시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 에테르로 처리하고, 생성한 고체 153을 여과시킨 다음, 건조시켰다.
실시예
25
중간체 화합물 25B의 제조
단계 A - 화합물 6A의 합성
아닐린(65.04 mL, 713.8 mmol), 탄산칼륨(54.4 g, 394 mmol) 및 물(300 mL)의 혼합물을 2000 mL 플라스크에 가하였다. 생성한 반응물을 실온수욕을 사용하여 실온에서 유지시킨 다음, 기계 교반기로 교반하였다. 3-클로로-프로피오닐 클로라이드(75.18 mL, 787.6 mmol)를 추가 깔때기를 통해 적가한 다음, 생성한 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 여과시킨 다음, 수집한 고체를 물(300 mL), 수성 HCl(1M, 2 x 300 mL), 및 물(300 mL)로 순차적으로 세척한 후, 건조시켜 화합물 25A를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(114.5 g, 87%).
단계 B - 화합물 25B의 합성
N,N-디메틸포름아미드(53.7 mL, 694 mmol)를 3구 플라스크 내로 충전시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 염화포스포릴(177.7 mL, 1906 mmol)로 적가처리하였다. 반응물을 동일 온도에서 10분 동안 교반시킨 다음, 3-클로로-N-페닐프로판아미드 25A(50.00 g, 272.3 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 얼음을 천천히 부었다. 고체를 여과시킨 다음, 물(2x1000 mL), 수성 포화 중탄산나트륨(500 mL)으로 광범위하게 세척하고, EtOAc(1L) 중에 용해시켰다. 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 비등 헥산으로부터 재결정시켜 화합물 25B(20 g)를 수득하였다.
실시예
26
중간체 화합물 26E 및 26F의 제조
단계 A - 화합물 26B의 합성
트리메틸 오르토포르메이트(15 mL) 중의 화합물 26A(3 g, 24.5 mmol)의 용액을 2방울의 진한 HCl로 처리한 다음, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켜 화합물 26B(3.65 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. C8H8N2에 대한 M.S. 실측치: 133.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 26C 및 26D의 합성
CH3CN(65 mL) 중의 화합물 26B(24.5 mmol)의 용액에 디-3급부틸 디카보네이트(5.89 g, 27.0 mmol), 트리에틸아민(3.76 mL, 27.0 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘(300 mg, 2.45 mmol)을 가한 다음, 생성한 반응물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 30분 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/헥산 5 내지 20%)를 사용하여 정제시켜 이성체 화합물 26C 및 26D의 혼합물(5.38 g, 단계 A 및 B를 거친 94.3% 수율)을 수득하였다.
단계 C - 화합물 26E 및 26F의 합성
사염화탄소(40 mL) 중의 화합물 26C 및 26D(2 g, 8.61 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(1.6 g, 9.04 mmol) 및 디벤조일 퍼옥사이드(41.7 mg, 0.1722 mmol)를 가한 다음, 생성한 반응물을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과시킨 다음, 여액을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 화합물 26E 및 26F(2.58 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. C13H15BrN2O2에 대한 M.S. 실측치: 334.7 (M+Na)+.
실시예
27
중간체 화합물 27B의 제조
사염화탄소(50 mL) 중의 화합물 27A(1.5 g, 8.44 mmol), NBS(1.8 g, 10.1 1 mmol)의 혼합물을 환류하도록 가열한 후, 벤조일 퍼옥사이드(0.21 g, 0.866 mmol)를 가하였다. 생성한 현탁액을 환류하에 19시간 동안 교반하도록 한 후, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과시켰다. 여액을 포화 탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 화합물 27B의 약 50%를 함유하는 혼합물(1.7 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예
28
중간체 화합물 28G의 제조
단계 A - 화합물 9B의 합성
무수 디클로로메탄(130 mL) 중의 화합물 28A(6.00 g, 47.9 mmol) 및 무수 탄산칼륨(6.70 g, 48.5 mmol)의 혼합물을 염-빙욕에서 -15℃로 냉각시킨 후, 무수 디클로로메탄(80 mL) 중의 브롬 용액(7.70 g, 48.2 mmol)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하도록 두었다. 빙수(100 mL)를 반응 혼합물에 가한 다음, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 화합물 28B(11.0 g, 정량적)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B - 화합물 28C의 합성
화합물 28B를 DMF(150 mL) 중에 용해시킨 다음, 이 용액에 시안화구리(I)(11.0 g, 123 mmol)를 가하였다. 혼합물을 160℃로 가열한 다음, 이 온도에서 20시간 동안 교반하도록 두었다. 실온으로 냉각한 후, 물(200 mL), 염화철(III)(42.0 g, 155 mmol), 및 농축된 염산(20 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, 생성한 반응물을 45분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 시판용 수산화암모늄 용액을 사용하여 pH > 10으로 염기성화시켰다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트(4 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 화합물 28C(5.82 g, 81 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.34 (d, J= 8.4 Hz5 1H), 6.52 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 2 H), 2.08 (s, 3 H).
단계 C - 화합물 28D의 합성
무수 메탄올(15 mL) 중의 화합물 28C(2.0 g, 13.3 mmol)의 용액에 실온에서 진한 황산(4.0 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열한 다음, 4일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이를 빙수 중에 부었다. 이후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시킨 다음, 시판용 수산화암모늄 용액으로 염기성(pH > 10)을 제조하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 화합물 28D(1.0 g, 41 %) 및 일부 회수된 28C를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2 H), 6.51 (d, J= 12.0 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H).
단계 D - 화합물 28E의 합성
포름아미드(6.0 mL) 중의 화합물 28D(500 mg, 2.73 mmol)의 용액을 오일욕 중에 150℃로 가열한 다음, 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)을 가한 다음, 층을 분리하였다. 유기 용액을 물(2 x 60 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 조 생성물 28E(0.50 g, 정량적)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. C9H7FN2O에 대한 MS 실측치: 179.0 (M+H)+.
단계 E - 화합물 28F의 합성
무수 THF(20 mL) 중의 화합물 28E(단계 4로부터 제조됨)의 용액에 실온에서 디-3급-부틸 디카보네이트(1.84 g, 8.43 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(350 mg, 2.86 mmol) 및 트리에틸 아민(0.40 mL, 2.87 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)을 가한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 화합물 28F(285 mg, 36 %)를 수득하였다. C14H15FN2O3에 대한 MS 실측치: 179.0 (M+H-100)+.
단계 F - 화합물 28G의 합성
무수 사염화탄소(60 mL) 중의 화합물 28F(282 mg, 1.01 mmol), NBS(253 mg, 1.42 mmol) 및 AIBN(58 mg, 0.353 mmol)의 혼합물을 오일욕에서 90℃로 가열한 다음, 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL) 중에 용해시켰다. 층을 분리하였다. 유기 용액을 물(100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 조 생성물 28G(453 mg, 정량적)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 29
중간체 화합물 29E의 제조
단계 A - 화합물 29A의 합성
트리플루오로아세트산(12.29 mL, 159.5 mmol) 중의 2,4-디플루오로톨루엔(4.72 g, 36.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-요오도석신이미드(9.59 g, 42.6 mmol)를 가한 다음, 생성한 반응물을 실온에서 약 15시간 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 헥산(100 mL) 중에 용해시키고, 수성 나트륨 티오설페이트(100 mL), 염수(100 mL)로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성한 잔사를 벌브-대-벌브 증류를 사용하여 정제시켜 화합물 29A(7.2 g, 77%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B - 화합물 29B의 합성
DMF(30 mL) 중의 화합물 29A(7.11 g, 28.0 mmol), 시안화아연(1.97 g, 16.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.23 g, 2.80 mmol)의 용액을 90℃로 가열한 다음, 이 온도에서 1시간 30분 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 물(400 mL) 중에 용해시킨 다음, 에테르(400 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수산화암모늄 수용액(1N)으로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)를 사용하여 정제시켜 생성물 및 트리페닐포스핀을 함유한 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 1 mm/Hg에서 45℃에서 승화를 사용하여 추가로 정제시켜 화합물 29B(1.8 g; 수율 = 42%)를 수득하였다.
단계 C - 화합물 29C의 합성
이소프로필 알콜(50 mL, 653.1 mmol) 중의 화합물 29B(1.400 g, 9.154 mmol) 및 하이드라진(0.700 mL, 22.3 mmol)의 용액을 환류하도록 가열한 다음, 이 온도에서 24시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 아세톤/헥산 0-> 50%)를 사용하여 정제시켜 화합물 29C(330 mg, 22%)를 수득하였다.
단계 D - 화합물 10D의 합성
아세토니트릴(15mL, 287.2 mmol) 중의 화합물 29C(330.00 mg, 1.998 mmol), 디-3급-부틸디카보네이트(2.6163 g, 11.98 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(48.817 mg, 0.39959 mmol)의 용액을 환류하도록 가열한 다음, 이 온도에서 2시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 생성한 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산 0 내지 20 %)를 사용하여 정제시켜 화합물 29D(640.00 mg, 68%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 E - 화합물 29E의 합성
사염화탄소(20 mL) 중의 화합물 29D(630.00 mg, 1.3533 mmol), N-브로모석신이미드(337.22 mg, 1.8947 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(65.563 mg, 0.27067 mmol)의 용액을 환류하도록 가열한 다음, 이 온도에서 3시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 EtOAc(300 mL) 중에 용해시켰다. 생성한 용액을 수성 나트륨 티오설페이트(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)를 사용하여 정제시켜 화합물 29E를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예
30
중간체 화합물 3OE 및 3OF의 제조
단계 A - 화합물 3OB의 합성
트리메틸 오르토포르메이트(15 mL) 중의 화합물 8A(3 g, 24.5 mmol)의 용액을 진한 HCl 2 방울로 처리한 다음, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 진공하에 농축시켜 화합물 8B(3.65 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. C8H8N2에 대한 M.S. 실측치: 133.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 3OC 및 3OD의 합성
CH3CN(65 mL) 중의 화합물 3OB(24.5 mmol)의 용액에 디-3급부틸 디카보네이트(5.89 g, 27.0 mmol), 트리에틸아민(3.76 mL, 27.0 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘(300 mg, 2.45 mmol)을 가한 다음, 생성한 반응물을 80℃로 가열한 다음, 이 온도에서 1시간 30분 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/헥산 5 내지 20%)를 사용하여 정제시켜 이성체 화합물 3OC 및 3OD(5.38 g, 단계 A 및 B를 거친 94.3% 수율)의 혼합물을 수득하였다.
단계 C- 화합물 3OE 및 3OF의 합성
사염화탄소(40 mL) 중의 화합물 3OC 및 3OD(2 g, 8.61 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(1.6 g, 9.04 mmol) 및 디벤조일 퍼옥사이드(41.7 mg, 0.1722 mmol)를 가한 다음, 생성한 반응물을 90℃로 가열한 다음, 이 온도에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과시킨 다음, 여액을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 화합물 3OE 및 3OF(2.58 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. C13H15BrN2O2에 대한 M.S. 실측치: 334.7 (M+Na)+.
실시예 31
중간체 화합물 31B의 제조
사염화탄소(50 mL) 중의 화합물 31A(1.5 g, 8.44 mmol), NBS(1.8 g, 10.11 mmol)의 혼합물을 환류하도록 가열한 후, 벤조일 퍼옥사이드(0.21 g, 0.866 mmol)를 가하였다. 생성한 현탁액을 19시간 동안 환류에서 교반하도록 둔 후, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과시켰다. 여액을 포화된 탄산나트륨으로 건조시키고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 화합물 31B의 약 50%를 함유하는 혼합물(1.7 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예
32
중간체 화합물 32D의 제조
단계 A - 화합물 32B의 합성
2-플루오로-5-메틸벤조니트릴(32A, 2.0 g; 14.799 mmol) 및 황화나트륨(1.0 eq, 1.15 g)의 혼합물을 DMSO 150 mL 중에 용해시킨 다음, 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 빙-수욕에 위치시킨 다음, 진한 수성 수산화암모늄(20 mL) 및 수성 나트륨 하이포클로라이트(20 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공으로 가온하도록 둔 다음, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석시킨 다음, 물(2 x 60 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 흡착시킨 다음, Biotage 40-M 실리카겔 칼럼(구배: 헥산 중의 0 내지 30% 아세톤) 상에서 정제시켜 생성물 32B(860 mg; 36 %)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 7.68 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.48 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.54 Hz), 4.89 (2H, broad s), 2.50 (3H, s).
단계 B - 화합물 32C의 합성
무수 아세토니트릴(50 mL) 중의 5-메틸벤조[d]이소티아졸-3-일아민(1OB, 850 mg; 5.176 mmol)의 용액을 Boc-무수물(2.1 eq, 2.37 g)로 처리한 다음, 50℃로 가열하였다. 모든 출발 물질을 2시간 후 소모한 다음, 혼합물을 이의 용적의 3분의 1이 되도록 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL) 중에 용해시킨 다음, 수성 황산수소나트륨(20 mL), 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 흡착시킨 다음, Biotage 40-M 실리카겔 칼럼(구배: 헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트) 상에서 정제시켜 생성물 1OC(1.7 g; 91 %)를 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 7.77 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.55 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 1.83, 8.54 Hz), 2.51 (3H, s), 1.36 (18H, s). LR-MS (ESI): C18H25N2O4S에 대한 계산치: [M+H]+ 365.15; 실측치 365.23.
단계 C- 화합물 32D의 합성
사염화탄소 15 mL 중의 N,N-비스-Boc-5-메틸-벤조[d]이소티아졸-3-일아민(32D, 500 mg; 1.371 mmol)의 용액을 N-브로모석신이미드(1.05 eq, 256 mg) 및 벤조일 퍼옥사이드(10 mol%; 33 mg)로 처리하였다. 용액을 탈기(진공/아르곤 수세)한 후, 75℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 이의 용적의 3분의 1이 되도록 농축시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 흡착시킨 다음, Biotage 40-S 실리카겔 칼럼(구배: 헥산 후, 헥산 중의 0 내지 10 % 에틸 아세테이트) 상에서 정제시켜 생성물 32D(396 mg; 69 %)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 7.87 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.78 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.83, 8.54 Hz), 4.63 (2H, s), 1.37 (18H, s). LR-MS (ESI): C18H24BrN2O4S에 대한 계산치 [M+H]+: 445.06; 실측치 445.24.
실시예
33
중간체 화합물 33D의 제조
단계 A - 화합물 33B의 합성
포름아미드(15 mL) 중의 화합물 33A(0.20 g, 1.33 mmol)의 용액을 150℃로 가열한 다음, 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(60 mL) 및 물(30 mL)을 가한 다음, 층을 분리하였다. 유기 용액을 물(3x20 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켜 조 생성물 33B(0.22 g, 93 %)를 수득하였다. C9H8FN3에 대한 MS 실측치: 178.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 11C의 합성
화합물 33B를 3.0 당량의 (Boc)2O으로 처리하여 화합물 33C를 수득하였다. C19H24FN3O4에 대한 MS 실측치: 378.4 (M+H)+.
단계 C - 화합물 33D의 합성
화합물 33C를 표준 N-브로모 석신이미드 조건하에서 브롬화하여 화합물 33D를 수득하였다. C19H23BrFN3O4에 대한 MS 실측치: 458.3 (M+H)+.
실시예
34
중간체 화합물 34F의 제조
단계 A - 화합물 34B의 합성
N-요오도석신이미드(1.1 eq; 17.1 g)를 트리플루오로아세트산(46 mL) 중의 2,4-디플루오로 톨루엔(34A5 10.0 g; 69.17 mmol; Alfa Aesar)의 용액에 가하였다. 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고; 남아있는 슬러리를 에테르(400 mL)로 희석시킨 다음, 5% 수성 나트륨 티오설페이트(5x40 mL), 물(2x30 mL), 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 반응물을 벌브 대 벌브 증류를 통해 정제시켜 생성물 34B를 무색 액체(17 g; 91%)로서 수득하였다.
단계 B - 화합물 34C의 합성
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중의 중간체 34B(13.0 g; 48.06 mmol) 및 시안화아연(1 eq; 5.644 g)의 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.1 eq; 5.55 g)으로 처리한 다음, 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(600 mL) 및 수산화암모늄(1:1 농축된 수산화암모늄: 물200 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리한 다음, 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 헥산으로 먼저 용출한 후, 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카겔 상에 정제시켰다. 생성물 34C(4.48 g; 33%)를 투명 오일로서 수득하였다.
단계 C - 화합물 34D의 합성
화합물 34C(2.25 g; 13.27 mmol) 및 황화나트륨(1 eq; 1.035 g)의 용액을 DMSO(130 mL) 중에 제조한 다음, 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 빙수욕에 위치시킨 다음, 진한 수성 수산화암모늄(30 mL) 및 수성 나트륨 히포클로라이트(30 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간(0 내지 25℃) 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL)로 희석시킨 다음, 물(2x40 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 흡착시킨 다음, ISCO 330G 칼럼(구배: 헥산 중의 0 내지 30% 아세톤) 상에서 정제시켜 생성물 34D(800 mg; 30.3%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D - 화합물 34E의 합성
무수 아세토니트릴(39 mL) 중의 중간체 34D(780 mg; 3.93 mmol)의 용액을 Boc-무수물(2.2 eq; 1.885 g)로 처리한 다음, 50℃로 가열하였다. 모든 출발 물질은 2시간 후 소모하였고, 혼합물을 이의 용적의 3분의 1이 되도록 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL) 중에 용해시킨 다음, 수성 황산수소나트륨(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 흡착시킨 다음, ISCO 80 gram 칼럼(구배: 헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트) 상에서 정제시켜 생성물 34E(1.03 g; 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 E - 화합물 34F의 합성
무수 사염화탄소(10 mL) 중의 중간체 34E(400 mg; 1.003 mmol), N-브로모석신이미드(1.05 eq; 187.4 mg), 및 벤조일 퍼옥사이드(0.1 eq; 24.3 mg)의 용액을 제조한 다음, 12시간 동안 환류에서 가열하였다. TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트) 결과, 반응이 부분적으로 진행된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 이후에, 잔사를 디클로로메탄으로 희석시키고, 실리카겔 상으로 흡착시킨 다음, ISCO(25-M 칼럼; 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트) 상에서 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 중간체 34F(278 mg; 58%)를 투명 황색 오일로서 수득하였다.
실시예
35
중간체 화합물 35C의 제조
단계 A - 화합물 31A의 합성
메틸 2-아미노-4-플루오로-5-메틸벤조에이트(2.66 g, 14.5 mmol), 클로로포름아미디늄 하이드로클로라이드(2.6 g, 22.6 mmol) 및 메틸 설폰(8.5 g, 90.3 mmol)의 고체 혼합물을 오일욕에서 격렬하게 교반하면서 150℃ 내지 160℃로 가열하였다. 약 10분 후 투명 용액으로 되었다. 총 2시간 동안 가열을 계속하였다. 실온으로 냉각시키는 경우, 이것은 고체가 되었다. 물질을 물(200mL)에 용해시키고, 시판 수산화암모늄을 사용하여 염기성화시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과를 통해 수집하였다. 이를 물(20mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 조 생성물 35A(2.93g, 정량적)를 수득하였다. C9H8FN3O에 대한 MS 실측치: 194.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 35B의 합성
화합물 35B를 4 당량의 (Boc)2O을 사용하고, 상기한 과정에 따라 화합물 35A로부터 제조하였다. C24H32FN3O7에 대한 MS 실측치: 394.3 (M+H-100)+.
단계 C - 화합물 35C의 합성
사염화탄소(300 mL) 중의 화합물 35B(4.83 g, 9.8 mmol), N-브로모석신이미드(2.70 g, 15.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(600 mg, 2.48 mmol)의 용액을 환류하도록 가열한 다음, 이 온도에서 18시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 EtOAc(300 mL) 중에 용해시켰다. 생성한 용액을 수성 나트륨 티오설페이트(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켜 중간체 화합물 35C를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. C24H31BrFN3O7에 대한 MS 실측치: 472.3 (M+H-10O)+.
실시예
36
중간체 화합물 36G의 제조
단계 A - 화합물 36B의 합성
수성 HCl(물 50 mL 중의 진한 HCl 15 mL)의 교반된 용액에 3-아미노-4-메틸 벤조산(36 A, 5.0 g; 33.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 빙수욕 중에 냉각시킨 다음, 물(12 mL) 중의 질산나트륨(1.1 eq, 2.50 g)의 용액을 천천히 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하자, 균질한 짙은 용액으로 되었다. 아세트산나트륨 포화 수용액을 pH 6에 도달할 때까지 가하였다. 나트륨 t-부틸티올레이트(0.5 eq, 1.85 g)를 한번에 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 생성한 침전물을 여과(whatman #1)하여 수집한 다음, 물(20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 생성물 36B(2.7 g; 64 %)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 B - 화합물 36C의 합성
DMSO(50 mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(10.0 eq, 12.0 g)의 교반된 용액에 DMSO(30 mL) 중의 t-부틸디아자에닐 벤조산 36B(2.7 g; 10.70 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 얼음으로 희석시킨 다음, pH 5 내지 6을 수득할 때까지 수성 1M HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세처하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 로타뱁에서 농축시켜 조 생성물 36C를 옅은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 C - 화합물 36D의 합성
톨루엔(80 mL) 및 메탄올(30 mL) 중의 1H-인다졸-6-카복실산 36C(1.73 g; 10.70 mmol)의 용액을 가스가 방출을 정지할 때까지 TMS-디아조메탄(에테르 중의 2M 용액)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 잔사를 실리카겔 상에서 흡착시켰다. 생성물을 Biotage 40-M 실리카겔 칼럼(구배: 헥산 중의 0 내지 20% 아세톤) 상에서 정제시켜 생성물 36D(950 mg; 두 단계를 거친 50%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.28 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.81 (1H, d, J - 8.54 Hz), 3.98 (3H, s). LR-MS (ESI): C9H9N2O2에 대한 계산치 [M+H]+ 177.07; 실측치 177.20.
단계 D - 화합물 36E의 합성
아세토니트릴 25 mL 중의 1H-인다졸-6-카복실산 메틸 에스테르 36D(840 mg; 4.76 mmol)의 용액을 Boc-무수물(1.05 eq, 1.09 g) 및 DMAP 촉매량(스파튤라 팁)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이의 용적이 반이 되도록 로타뱁에서 농축시킨 후, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 수성 포화 중탄산나트륨(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 로타뱁에서 농축시켰다. 잔사를 Biotage 40-M 실리카겔 칼럼(구배: 헥산 중의 0 내지 20 % 에틸 아세테이트) 상에 정제시켜 생성물 36E(1.2 g; 93 %)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.91 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 1.22, 8.54 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.54 Hz), 3.97 (3H, s), 1.74 (9H, s).
단계 E - 화합물 36F의 합성
무수 THF 16 mL 중의 인다졸 36E(460 mg; 1.66 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 리튬 트리에틸보로하이드라이드(2.5 eq, THF 중의 1M 용액 4.15 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반한 다음, TLC(헥산 중의 25 % 에틸 아세테이트)를 수행하였다. 반응을 약 1시간 내에 완료시킨 다음, 수성 포화 황산수소나트륨(3 mL)을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출한 다음, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 로타뱁 상에서 농축시켜 조 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 잔사를 Biotage 40-S 실리카겔 칼럼(헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피시켜 다음: des-Boc 출발 물질(70 mg); 알콜 생성물 36F(160 mg; 40 %)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.19 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.93 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.93 Hz), 5.13 (2H, s), 1.71 (9H, s).
단계 F - 화합물 36G의 합성
무수 클로로포름(12 mL) 중의 알콜 36F(160 mg; 0.644 mmol)의 용액을 빙-수욕에 위치시킨 다음, 피리딘(4.0 eq, 0.208 mL, d 0.978), 및 클로로포름 1 mL 중의 티오닐 브로마이드(1.2 eq, 0.060 mL, d 2.683)의 용액으로 처리하였다. 빙-수욕을 제거한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 약 40%가 전환되었음을 나타내었고, 티오닐 브로마이드(0.2 eq)를 가하였다. 혼합물을 70℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시킨 다음, 수성 포화 중탄산나트륨(5 mL), 수성 황산수소나트륨(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 로타뱁에서 농축시켰다. 잔사를 Biotage 25-S 실리카겔 칼럼(구배: 헥산 중의 0 내지 40 % 에틸 아세테이트) 상에서 정제시켜 생성물 36G(76 mg; 38 %)를 미반응 출발 물질(25 mg; 24 %)과 함께 무색 오일로서 수득하였다. 1H- NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.23 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 1.22, 8.54 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.20 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12.20 Hz), 1.71 (9H, s).
실시예 37
중간체 화합물 37C의 제조
단계 A - 화합물 37B의 합성
화합물 37A(시판용)(10.0 g, 50.25 mmol)를 실온에서 물 중에 용해시킨 다음, 생성한 현탁액 K2CO3(3.8 g, 27.64 mmol)을 가하였다. 3-클로로프로피오닐클로라이드(7.0 g, 55.28 mmol)를 30분 동안 적가한 다음, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과시킨 다음, 물, 1N HCl로 세척하고, 50℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 생성물 37B 7.2 g을 수득하였다.
단계 B - 화합물 37C의 합성
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(3.6 g, 49.66 mmol)에 POCl3(26.6 g, 173.8 mmol)을 적가한 다음, 60분 동안 교반하여, 백색 침전물을 형성하였다. 화합물 37B 7.2 g을 반응 혼합물에 가한 다음, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 얼음이 있는 비커에 천천히 가하고, 얼음이 용융된 후, 유기 층을 분리한 다음, 0.5N NaOH 및 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시키고, 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜, 화합물 37C(5.5 g, 34% 두 단계를 거침)를 수득하였다. M.S. 실측치: 318.04 (M+H)+.
실시예
38
중간체 화합물 38E의 제조
단계 A - 화합물 38B의 합성
1,4-디옥산(39 mL) 중의 화합물 38A(7.2 g, 58.8 mmol)의 용액에 0℃에서 프로피오닐 클로라이드(37.8 ml, 176.5 mmol), 및 Et3N(24.6 mL, 176.5 mmol)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 생성한 잔사를 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켜 조 잔사 38B를 수득하였다.
단계 B- 화합물 38C의 합성
DMF(60 mL) 중의 화합물 38B(상기로부터 제조된 조)의 현탁액에 탄산세슘(38 g, 117.6 mmol)을 가한 다음, 생성한 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 대량의 DMF를 감압하에 제거하였다. 이후에, 물을 조 잔사에 가한 다음, 혼합물을 여과시켰다. 여액-케이크를 물 및 EtOAc로 세척하였다. 화합물 38C 5.2 g을 옅은 황색 고체로서 수집하였다.
단계 C - 화합물 38D의 합성
CCl4(25 mL) 중의 화합물 38C(0.8 g, 5 mmol)의 현탁액에 NBS(38 g, 117.6 mmol), 및 벤조일 퍼옥사이드(61 mg, 0.25 mmol)를 가한 다음, 생성한 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, CH2Cl2 300 mL를 가하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켜 38D의 조 잔사 2 g을 수득하였다.
단계 D - 화합물 38E의 합성
POCl3을 조 38D를 함유하는 100 mL 환저 플라스크에 가하였다. 이후에, 생성한 현탁액을 88℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 얼음을 함유한 1리터 비커 내로 부었다. 생성한 용액을 6N NaOH 용액을 사용하여 ph 8로 중화시켰다. 용액으로부터 침전된 고체를 수집하여 조 잔사 0.82 g을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(ISCO Combi-Flash Rf; 구배: 헥산 중의 5 내지 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제시켜 화합물 38E 330 mg을 수득하였다.
실시예 39
중간체 화합물 39D의 제조
단계 A - 화합물 39B의 합성
오르토-플루오로아세토페논(39A, 3.45 g; 25 mmol) 및 구아니딘 카보네이트(2 eq; 9.0 g)의 혼합물을 N,N-디메틸 아세트아미드 250 mL 중에 제조하였고, 교반하도록 설정한 다음, 질소 퍼지하에 135℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 에틸 아세테이트(600 mL)로 희석시켰다. 용액을 물(2x100 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 고체를 염화메틸렌 중에 용해시키고, 실리카겔 상에서 부하시킨 다음, 감압하에 건조시켰다. 상기 물질을 ISCO(80 g 칼럼; 헥산 중의 0 내지 70% THF) 상에서 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집한 다음, 감압하에 농축시켜 생성물 39B를 크림색 고체(880 mg; 22%)로서 수득하였다.
단계 B - 화합물 39C의 합성
무수 아세토니트릴 10 mL 중의 4-메틸-퀴나졸린-2-일아민 39B(640 mg; 4.02 mmol)의 용액을 무수 아세토니트릴 10.0 mL 중의 Boc-무수물(2.5 eq; 2.19 g)의 용액으로 처리하였다. 생성한 용액을 DMAP(0.2 eq; 98.2 mg)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% THF)로 완료된 반응을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석시킨 다음, 물(3x30 mL), 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 로타뱁에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 흡착시킨 다음, ISCO 칼럼(120 g)(헥산 중의 0% 내지 60% THF) 상에서 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집한 다음, 감압하에 농축시켜 생성물 39C를 옅은 황백색 고체(1.3 g; 90%)로서 수득하였다.
단계 C - 화합물 39D의 합성
중간체 39C(1.11 g; 3.09 mmol), N-브로모석신이미드(1.05 eq; 577 mg), 및 벤조일 퍼옥사이드(0.1 eq; 75 mg)를 환저 플라스크에 합한 다음, 무수 사염화탄소(31 mL)로 희석시켰다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 환류에서 밤새 가열하였다. TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트) 결과, 반응이 부분적으로 진행된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석시킨 다음, 포화 수성 중탄산나트륨(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 메틸렌 디클로라이드로 희석시키고, 실리카겔 상으로 흡착시킨 다음, ISCO(25-M 칼럼; 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트) 상에서 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시킨 다음, 생성물을 순수한 생성물 39D 및 출발 물질의 2:1 혼합물(총: 440 mg; 33%) 중에 투명 오일로서 수득하였다.
실시예 40
중간체 화합물 4OC의 제조
출발 물질 4OA(2.0 g, 10.6 mmol), 수소화리튬알루미늄(2.0 g, 52.7 mmol), 및 THF(100 ml)를 250 ml 환저 플라스크에 가하였다. 생성한 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액 10 ml에 이어 에틸 아세테이트 200 ml로 퀀칭하였다. 여과 후, 유기 층을 염수(2x100 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 화합물 4OB를 황색 고체(1.05 g, 59%)로서 수득하였다.
환저 플라스크 250 ml를 화합물 4OB(1.05 g, 6.03 mmol) 및 염화티오닐(10 ml)로 충전시켰다. 생성한 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 과량의 염화티오닐을 제거한 후, 잔사를 진공하에 건조시켜 화합물 4OC를 적황색 고체(1.45 g)로서 수득하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예
41
중간체 화합물 41G의 제조
단계 A - 화합물 41B의 합성
톨루엔(250 mL) 중의 5-플루오로-2-메틸아닐린(41 A, 25 g, 200 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류에서 가열한 아세트산무수물(25 mL. 226 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 무색 고체를 침전시키고, 이를 여과시킨 다음, 에테르 및 헥산의 혼합물로 세척하였다. 무색 고체를 아세트산(150 mL) 중에 용해시킨 다음, 아세트산(20 mL) 중의 브로민(9.6 mL, 186 mmol)의 용액으로 적가처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석시킨 다음, 분리한 고체를 여과시키고, 세척하여 N-(4-브로모-5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드(41B, 40 g)를 무색 고체로서 수득하였다.
단계 B - 화합물 29C의 합성
클로로포름(100 mL) 중의 N-(4-브로모-5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드(41B, 10.00 g, 40.64 mmol)의 용액을 아세트산무수물(11.5 mL, 122.0 mmol), 아세트산칼륨(8.00 g, 81.5 mmol), 및 18-크라운-6(540.00 mg, 2.0430 mmol)으로 처리한 후, 이소아밀 니트라이트(12.3 mL, 871 mmol)로 처리한 다음, 65℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc(500 mL)로 처리하고, 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 1-(5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)에타논(29C)의 옅은 황색 고체가 침전되었다. 초기 여액을 농축시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제시켜 더 많은 생성물 41C를 수득하였다.
단계 C - 화합물 41D의 합성
1-(5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)에타논(41C, 5.0 g, 19.5 mmol)의 용액을 수성 HCl(3M 용액, 100 mL) 및 메탄올(20 mL)로 처리한 다음, 90℃에서 3시간 동안 가열하자, 반응물이 균질적으로 되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 수성 NaOH로 염기성화시켰다. 무색 고체가 침전되고, 이를 여과시킨 다음, 건조시켜 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸(41D)을 수득하였다.
단계 D - 화합물 41E의 합성
테트라하이드로푸란(200.00 mL) 중의 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸(41D, 3.50 g, 16.28 mmol)의 용액을 0℃에서 수소화나트륨(광유 중의 60%, 1.172 g)으로 처리한 다음, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃(드라이아이스 및 아세톤)로 냉각시킨 다음, 헥산(8.2 mL, 20.3 mmol) 중의 2.5M n-부틸 리튬으로 적가처리하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 20분 동안 교반한 다음, DMF(5.06 mL, 65.11 mmol)로 처리하였다. 점성 용액이 유동성으로 되고, 교반이 효율적인 경우, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. TLC(40% EtOAc/헥산)로 분석한 결과, 출발물질이 생성물로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL) 중에 용해된 수성 HCl로 산성화시키고, 수성 HCl(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 그대로 다음 단계에 사용하였다. THF(100 mL) 중의 생성물 6-플루오로-1H-인다졸-5-카브알데히드(2.3 g)의 용액을 디-3급-부틸디카보네이트(3.56 g, 16.28 mmol) 및 DMAP(300 mg)로 처리한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산 구배 0 내지 40%)로 정제시켜 [2e] 3급/-부틸 6-플루오로-5-포밀-1H-인다졸-1-카복실레이트(41E, 3.5 g; 수율 = 81%)를 무색 고체로서 수득하였다.
단계 E - 화합물 41F의 합성
메탄올(50.00 mL) 중의 3급-부틸 6-플루오로-5-포르밀-1H-인다졸-1-카복실레이트(29E, 3.55 g, 13.4 mmol)의 용액을 0℃에서 NaBH4(1.02 g, 26.9 mmol)로 처리한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc(500 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리한 다음, 수성 HCl(1M, 200 mL), 수성 NaOH(1M, 200 mL), 염수(200 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제시켜 3급-부틸 5-(하이드록시메틸)-6-플루오로-1H-인다졸-1-카복실레이트(29F, 3.00 g; 수율 = 83.9%)를 무색 고체로서 수득하였다.
단계 F 화합물 41G의 합성
염화메틸렌(50.00 mL, 780.0 mmol) 중의 3급-부틸 5-(하이드록시메틸)-6-플루오로-1H-인다졸-1-카복실레이트(29F, 3.Og, 11.27 mmol)의 용액을 실온에서 피리딘(4.56 mL, 56.33 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.31 mL)로 처리한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 잔사를 EtOAc(300 mL) 중에 용해시키고, HCl(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)로 정제시켜 3급-부틸 5-(클로로메틸)-6-플루오로-1H-인다졸-1-카복실레이트(41G, 1.9 g; 수율 = 59%)를 수득하였다.
실시예
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HCV NS5B 폴리머라제 억제 검정
D-RNA 또는 DCoH로서 공지된 시험관내 전사된 헤테로중합체성 RNA가 HCV NS5B 폴리머라제에 효과적인 주형인 것으로 나타났다(문헌 참조; S.-E. Behrens et al., EMBO J. 15: 12-22 (1996); 제WO 96/37619호). DCoH75(이의 서열은 D-RNA의 3'-말단과 일치함) 및 DCoH75ddC(여기서, DCoH75의 3'-말단 시티딘이 디데옥시시티딘으로 대체됨)라고 명명되는, 화학적으로 합성된 75-mer 버젼이 문헌[참조; Ferrari et al., 12th International Symposium on HCV and Related Viruses, P-306 (2005)]에 기재된 바와 같이 NS5B 효소 활성을 검정하는 데 사용되었다. 가용성 C-말단 21-아미노산 불완전 NS5B 효소 형태(NS5B△CT21)를 생산하고 문헌[참조; Ferrari et al., J. Virol. 73:1649-1654 (1999)]에 기재된 바와 같이 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli)로부터 C-말단 폴리히스티딘-표지된 융합 단백질로서 정제하였다. 전형적인 검정은 20mM Hepes pH 7.3, 10mM MgCl2, 60mM NaCl, 100㎍/ml BSA, 20units/ml RNasin, 7.5mM DTT, 0.1μM ATP/GTP/UTP, 0.026μM CTP, 0.25mM GAU, 0.03μM RNA 주형, 20μCi/ml [33P]-CTP, 2% DMSO, 및 30 및 150nM NS5B 효소를 함유하였다. 반응물을 22℃에서 2시간 동안 항온처리한 다음, 150mM EDTA를 가하여 종료시키고, DE81 필터 플레이트에서 0.5M 이염기성 인산나트륨 완충액, pH 7.0에 세척하며, 신틸레이션 칵테일을 첨가한 후 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)를 사용하여 계수하였다. 폴리뉴클레오타이드 합성은 방사성표지된 CTP를 삽입하여 모니터하였다. 폴리머라제 활성에 대한 테트라사이클릭 인돌 유도체의 효과는, 다양한 농도의 테트라사이클릭 인돌 유도체를 전형적으로 10개의 연속 2배 희석물로 검정 혼합물에 가함으로써 평가하였다. 출발 농도는 200μM 내지 1μM의 범위에 이르렀다. 폴리머라제 활성의 50% 억제를 제공하는 화합물 농도로서 정의되는, 억제제에 대한 IC50 값은, cpm 데이타를 힐 방정식(Hill equation)에 피팅시켜 결정하였다: Y=100/(1+10^((LogIC50-X)*힐 기울기)), 여기서, X는 화합물 농도의 대수이고, Y는 억제율 %이다. 문헌[참조; Ferrari et al., 12th International Symposium on HCV and Related Viruses, P-306 (2005)]에 상기 검정 과정이 상세하게 기재되어 있다. 기재되어 있는 바와 같은 이러한 검정은 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아님을 주지해야 한다. 숙련가들은 본 발명에 기재된 화합물 및 조성물의 효능에 대해 동일한 결과를 산출하는 유사한 검정을 개발하기 위해 RNA 주형, 프라이머, 뉴클레오타이드, NS5B 폴리머라제 형태, 완충액 조성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 변화들이 이루어질 수 있음을 인지할 수 있다.
본 발명의 선택된 테트라사이클릭 인돌 유도체에 대한 NS5B 폴리머라제 억제 데이타는 상기 방법을 사용하여 수득하였으며, 약 1μM 내지 약 14000 μM에 이르는 IC50 값을 계산하였다.
실시예
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세포계 HCV 레플리콘 검정(Replicon Assay)
테트라사이클릭 인돌 유도체의 세포계 항-HCV 활성을 측정하기 위해, 레플리콘 세포를 테트라사이클릭 인돌 유도체의 존재하에 96-웰 콜라겐 I-피복된 눈크 플레이트(Nunc plate)에서 5000세포/웰로 접종하였다. 다양한 농도의 테트라사이클릭 인돌 유도체를 전형적으로 10개의 연속 2배 희석물로 검정 혼합물에 가하며, 이때 출발 농도는 250μM 내지 1μM에 이르렀다. 검정 배지에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%이고, 태아 소 혈청은 5%이었다. 1x 세포 분해 완충액(Ambion cat #8721)을 첨가하여 3일째에 세포를 수거하였다. 실시간 PCR(Taqman 검정)을 사용하여 레플리콘 RNA 수준을 측정하였다. 엠플리콘(amplicon)은 5B에 위치하였다. PCR 프라이머는 다음과 같다: 5B.2F, ATGGACAGGCGCCCTGA; 5B.2R, TTGATGGGCAGCTTGGTTTC; 프로브 서열은 FAM-표지된 CACGCCATGCGCTGCGG이었다. GAPDH RNA를 내인성 대조물로서 사용하고, 제조원(PE Applied Biosystem)이 권장하는 프라이머 및 VIC-표지된 프로브를 사용하여 NS5B(멀티플렉스 PCR)과 동일한 반응으로 증폭시켰다. 실시간 RT-PCR 반응을 다음의 프로그램을 사용하여 ABI PRISM 7900HT 서열 검지 시스템에서 수행하였다: 30분 동안 48℃, 10분 동안 95℃, 95℃에서 15초, 60℃에서 1분의 40회 사이클. △CT 값(CT5B-CTGAPDH)을 시험 화합물의 농도에 대해 플롯팅하고, XLfit4(MDL)를 사용하여 S자형 용량-반응 모델(sigmoid dose-response model)에 피팅시켰다. EC50은 계획된 기준선에 대해 △CT=1을 달성하는 데 필요한 억제제의 농도로서 정의되고; EC90은 기준선에 대해 △CT=3.2를 달성하는 데 필요한 농도로서 정의된다. 대안적으로, 레플리콘 RNA의 절대량을 정량하기 위해, Taqman 검정에 레플리콘 RNA의 연속 희석된 T7 전사를 포함시킴으로써 표준 곡선을 확립하였다. 모든 Taqman 시약은 PE 어플라이드 바이오시스템스로부터 입수하였다. 이러한 검정 과정은, 예를 들면, 문헌[참조; Malcolm et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50: 1013-1020 (2006)]에 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 선택된 테트라사이클릭 인돌 유도체에 대한 HCV 레플리콘 검정 데이타는 상기 방법을 사용하여 수득하였으며, 약 1μM 내지 약 14000 μM에 이르는 EC50 값을 계산하였다.
테트라사이클릭
인돌 유도체의 용도
테트라사이클릭 인돌 유도체는 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사람 및 수의학에서 유용하다. 본 발명에 따르면, 테트라사이클릭 인돌 유도체는 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여할 수 있다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 환자에게 투여함을 포함하여, 바이러스-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
바이러스 감염의 치료 또는 예방
테트라사이클릭 인돌 유도체는 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 테트라사이클릭 인돌 유도체는 바이러스 복제의 억제제일 수 있다. 특정 양태에서, 테트라사이클릭 인돌 유도체는 HCV 복제의 억제제일 수 있다. 따라서, 테트라사이클릭 인돌 유도체는 바이러스 질환 및 바이러스, 예를 들면, HCV 폴리머라제의 활성과 관련된 장애를 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 바이러스 감염의 예는 A형 간염 감염, B형 간염 감염 및 C형 간염 감염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 바이러스 감염은 C형 간염 감염이다.
하나의 양태에서, C형 간염 감염은 급성 C형 간염이다. 또 다른 양태에서, C형 간염 감염은 만성 C형 간염이다.
본 발명의 조성물 및 조합물은 HCV 유전자형과 관련된 감염을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다. HCV 유형 및 아유형은 문헌[참조; Holland et al, Pathology, 30(2):192-195 (1998)]에 기재된 바와 같이 항원성, 바이러스혈증의 수준, 야기되는 질환의 중증도, 및 인터페론 요법에 대한 반응에 있어서 상이할 수 있다. 문헌[참조; Simmonds et al, J Gen Virol, 74(Pt11):2391-2399 (1993)]에 기재된 명명법이 널리 사용되며, 분리물을 1 내지 6의 여섯개의 주요 유전자형으로 분류하고 있으며, 이것은 두 개 이상의 관련 아유형, 예를 들면, 1a, 1b를 갖는다. 추가의 유전자형 7-10 및 11이 제안되었지만, 이러한 분류의 근거가 되는 계통발생학적 근거가 의심스러우며, 이에 따라, 유전자형 7, 8, 9 및 11 분리물은 타입 6으로 재할당되고, 유전자형 10 분리물은 타입 3으로 재할당되었다[문헌 참조; Lamballerie et al, J Gen Virol, 78(Pt1):45-51 (1997)]. 주요 유전자형은 NS-5 영역에서 서열검정되는 경우에 55 내지 72%(평균 64.5%)의 서열 유사성을 갖고, 유전자형 내의 아유형은 75% 내지 86% 유사성(평균 80%)을 갖는 것으로 정의되었다[문헌 참조; Simmonds et al.J Gen Virol, 75(Pt 5): 1053-1061 (1994)].
바이러스-관련 장애의 치료 또는 예방
테트라사이클릭 인돌 유도체는 바이러스-관련 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 따라서, 테트라사이클릭 인돌 유도체는 간 염증 또는 또는 간경변증과 같은 바이러스 활성과 관련된 장애를 치료하는 데 유용하다. 바이러스-관련 장애는 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애 및 HCV 감염과 관련된 장애를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
RNA
-의존성
폴리머라제
-관련 장애의 치료 또는 예방
테트라사이클릭 인돌 유도체는 환자에서 RNA 의존성 폴리머라제(RdRp) 관련 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 이러한 장애는 감염 바이러스가 RdRp 효소를 함유하는 바이러스 감염을 포함한다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 RNA 의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
HCV
감염과 관련된 장애의 치료 또는 예방
테트라사이클릭 인돌 유도체는 또한 HCV 감염과 관련된 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 이러한 장애는 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 골 통증, 정맥류, 황달, 간성 뇌병증, 갑상선염, 만발성 피부 포르피린증, 한랭 글로불린혈증, 사구체신염, 건조 증후군, 저혈소판증, 편평태선 및 당뇨병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 HCV-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
병용 요법
또 다른 양태에서, 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법은 테트라사이클릭 인돌 유도체가 아닌 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 추가의 치료제는 항바이러스제이다.
또 다른 양태에서, 추가의 치료제는 면역조절제, 예를 들면, 면역억제제이다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 (i) 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 및 (ii) 테트라사이클릭 인돌 유도체가 아닌 하나 이상의 다른 항바이러스제를, 이들이 함께 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 데 유효한 투여량으로 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
환자에게 본 발명의 병용 요법을 투여하는 경우, 조합되는 치료제, 또는 치료제를 포함하는 약제학적 조성물(들)은 임의의 순서로, 예를 들면, 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여할 수 있다. 이러한 병용 요법에서 각종 활성제의 양은 상이한 양(상이한 투여량)이거나 동일한 양(동일한 투여량)일 수 있다. 따라서, 비제한적인 예시 목적으로, 테트라사이클릭 인돌 유도체 및 추가의 치료제는 단일 투여 단위(예를 들면, 캅셀제, 정제 등)에서 고정된 양(투여량)으로 존재할 수 있다. 고정량의 두 개의 상이한 활성 화합물을 함유하는 단일 투여 단위의 시판 예는 VYTORIN®(제조원; Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, New Jersey)이다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체는, 추가의 항바이러스제(들)가 예방학적 또는 치료학적 효과를 발휘하는 시간 동안 투여되거나, 그 반대도 가능하다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체 및 추가의 항바이러스제(들)는, 이러한 제제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단일요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 이용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체 및 추가의 항바이러스제(들)는, 이러한 제제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단일요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 이용되는 용량보다 적은 용량으로 투여된다.
여전히 또 다른 양태에서, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체 및 추가의 항바이러스제(들)는 상승적으로 작용하며, 이러한 제제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단일요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 이용되는 용량보다 적은 용량으로 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체 및 추가의 항바이러스제(들)는 동일한 조성물에 존재한다. 하나의 양태에서, 이러한 조성물은 경구 투여에 적합하다. 또 다른 양태에서, 이러한 조성물은 정맥내 투여에 적합하다.
본 발명의 병용 요법을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 바이러스 감염 및 바이러스-관련 장애는 위에서 열거한 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 바이러스 감염은 HCV 감염이다.
하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체 및 추가의 항바이러스제(들)는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 하나 이상의 제제의 보다 적은 투여량의 사용 및/또는 병용 요법의 하나 이상의 제제의 덜 빈번한 투여를 가능케 할 수 있다. 하나 이상의 제제의 보다 적은 투여량 또는 덜 빈번한 투여는, 치료법의 효능을 저하시키지 않으면서 치료법의 독성을 낮출 수 있다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체 및 추가의 항바이러스제(들)의 투여는 이러한 제제에 대한 바이러스 감염의 내성을 억제할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 다른 치료제의 비제한적인 예는 HCV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 복제 억제제, 안티센스제(antisense agent), 치료 백신, 바이러스 프로테아제 억제제, 비리온 생산 억제제, 항체 요법(모노클로날 또는 폴리클로날), 및 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는 데 유용한 제제를 포함한다.
하나의 양태에서, 다른 항바이러스제는 바이러스 프로테아제 억제제이다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 HCV 프로테아제 억제제이다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 인터페론이다.
여전히 또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 바이러스 복제 억제제이다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 안티센스제이다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 치료 백신이다.
추가의 양태에서, 다른 항바이러스제는 비리온 생산 억제제이다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 항체 요법이다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 프로테아제 억제제 및 폴리머라제 억제제를 포함한다.
여전히 또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 프로테아제 억제제 및 면역억제제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 폴리머라제 억제제 및 면역억제제를 포함한다.
추가의 양태에서, 다른 항바이러스제는 프로테아제 억제제, 폴리머라제 억제제 및 면역억제제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 다른 제제는 리바비린이다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 HCV 폴리머라제 억제제는 VP-19744(제조원; Wyeth/ViroPharma), HCV-796(제조원; Wyeth/ViroPharma), NM-283(제조원; Idenix/Novartis), R-1626(제조원; Roche), MK-0608(제조원; Merck), A848837(제조원; Abbott), GSK-71185(제조원; Glaxo SmithKline), XTL-2125(제조원; XTL Biopharmaceuticals), 및 문헌[참조; Ni et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development, 7(4):446 (2004); Tan et al., Nature Reviews, 1:867 (2002); and Beaulieu et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 5:838 (2004)]에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 인터페론은 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1 및 PEG-인터페론 알파 접합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "PEG-인터페론 알파 접합체"는 PEG 분자에 공유 결합된 인터페론 알파 분자이다. 예시적인 PEG-인터페론 알파 접합체는 페길화 인터페론 알파-2a(예를 들면, 상품명 PegasysTM 하에 시판되는 바와 같음) 형태의 인터페론 알파-2a(RoferonTM, 제조원; Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey), 페길화 인터페론 알파-2b(예를 들면, 상품명 PEG-IntronTM 하에 시판되는 바와 같음) 형태의 인터페론 알파-2b(IntronTM, 제조원; Schering-Plough Corporation), 인터페론 알파-2c(Berofor AlphaTM, 제조원; Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany), 인터페론 알파 융합 폴리펩타이드, 또는 자연 발생적 인터페론 알파의 컨센서스 서열의 측정에 의해 정의되는 바와 같은 컨센서스 인터페론(InfergenTM, 제조원; Amgen, Thousand Oaks, California)을 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 항체 요법제는 IL-10에 특이적인 항체(예를 들면, 미국 특허공개공보 제US2005/0101770호에 기재된 바와 같은 것들, 사람화 12G8, 사람 IL-10에 대한 사람화 모노클로날 항체, 사람화 12G8 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 핵산을 함유하는 플라스미드가 각각 수탁번호 PTA-5923 및 PTA-5922로서 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection; ATCC)에 기탁되어 있음)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 바이러스 프로테아제 억제제는 NS3 세린 프로테아제 억제제(미국 특허 제7,012,066호, 제6,914,122호, 제6,911,428호, 제6,846,802호, 제6,838,475호, 제6,800,434호, 제5,017,380호, 제4,933,443호, 제4,812,561호 및 제4,634,697호; 및 미국 특허공개공보 제US20020160962호, 제US20050176648호 및 제US20050249702호에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않음), HCV 프로테아제 억제제(예를 들면, SCH503034(제조원; Schering-Plough), VX-950(제조원; Vertex), GS-9132(제조원; Gilead/Achillion), ITMN-191(제조원; InterMune/Roche)), 암프레나비르, 아타자나비르, 포셈프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르 및 TMC114를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 바이러스 복제 억제제는 NS3 헬리카제 억제제, NS5A 억제제, 리바비린, 비라미딘, A-831(제조원; Arrow Therapeutics); 안티센스제 또는 치료 백신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 바이러스 복제 억제제는 NS3 헬라카제 억제제 또는 NS5A 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에서 유용한 프로테아제 억제제의 예는 HCV 프로테아제 억제제 및 NS-3 세린 프로테아제 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에서 유용한 HCV 프로테아제 억제제의 예는 문헌[참조; Landro et al, Biochemistry, 36(31):9340-9348 (1997); Ingallinella et al, Biochemistry, 37(25): 8906-8914 (1998); Llinas-Brunet et al, Bioorg Med Chem Lett, 8(13): 1713-1718 (1998); Martin et al, Biochemistry, 37(33):11459-11468 (1998); Dimasi et al, J Virol, 71110): 7461-7469 (1997); Martin et al, Protein Eng, 10(5):607-614 (1997); Elzouki et al, J Hepat, 27(1):42-48 (1997); BioWorld Today, 9(217):4 (November 10, 1998); 및 국제 공개공보 제WO 98/14181호; 제WO 98/17679호, 제WO 98/17679호, 제WO 98/22496호 및 제WO 99/07734호]에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에서 유용한 HCV 프로테아제 억제제의 추가의 예는 다음 화합물들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에서 유용한 다른 치료제의 추가의 예는 레보비린(Levovirin)TM(제조원; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406TM(제조원; Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania), ISIS 14803TM(제조원; ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California), 헵타자임(Heptazyme)TM(제조원; Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX-950TM(제조원; Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), 티모신(Thymosin)TM(제조원; SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), 맥스아민(Maxamine)TM(제조원; Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), NKB-122(제조원; JenKen Bioscience Inc., North Carolina), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)(제조원; Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법에 사용되는 다른 제제들의 투여량 및 투여 섭생은 사용설명서(package insert)에서의 승인된 투여량 및 투여 섭생; 환자의 연령, 성별 및 일반적인 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 고려하여 담당의가 결정할 수 있다. 조합하여 투여하는 경우, 테트라사이클릭 인돌 유도체(들) 및 위에서 열거한 질환 또는 상태를 치료하기 위한 다른 제제(들)는 동시에(즉, 동일한 조성물 또는 별도의 조성물로 하나를 투여하고나서 바로 직후에 투여함) 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 이것은 조합물의 성분들이 상이한 투여 스케쥴로 제공되는 경우, 예를 들면, 하나의 성분은 1일 1회 투여되고 다른 성분은 6시간마다 투여되는 경우, 또는 바람직한 약제학적 조성물이 상이한 경우, 예를 들면, 하나는 정제이고 다른 하나는 캅셀제인 경우에 특히 유용하다. 따라서, 별도의 용량 형태를 포함하는 키트가 유리하다.
일반적으로, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체 및 추가의 항바이러스제(들)의 총 1일 투여량은, 병용 요법으로서 투여되는 경우, 1일당 약 0.1 내지 약 2000mg일 수 있지만, 치료법의 목적, 환자 및 투여경로에 따라 반드시 변화가 있을 것이다. 하나의 양태에서, 투여량은 약 10 내지 약 500mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 200mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 여전히 또 다른 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 100mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 50mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 추가의 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 20mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 500 내지 약 1500mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 여전히 또 다른 양태에서, 투여량은 약 500 내지 약 1000mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 100 내지 약 500mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다.
하나의 양태에서, 다른 치료제가 INTRON-A 인터페론 알파 2b(제조원; Schering-Plough Corp.)인 경우, 당해 제제는 1차 치료를 위해 24주 또는 48주 동안 3MIU(12mcg)/0.5mL/TIW로 피하 주사에 의해 투여한다.
또 다른 양태에서, 다른 치료제가 페길화된 PEG-INTRON 인터페론 알파 2b(제조원; Schering-Plough Corp.)인 경우, 당해 제제는 적어도 24주 동안 1.5mcg/kg/주에서, 40 내지 150mcg/주의 범위내에서, 피하 주사에 의해 투여한다.
또 다른 양태에서, 다른 치료제가 ROFERON A 인터페론 알파 2a(제조원; Hoffmann-La Roche)인 경우, 당해 제제는 적어도 48주 내지 52주 동안 3MIU(11.1mcg/mL)/TIW로 또는 12주 동안 6MIU/TIW에 이어 36주 동안 3MIU/TIW로 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여한다.
여전히 또 다른 양태에서, 다른 치료제가 페길화된 PEGASUS 인터페론 알파 2a(제조원; Hoffmann-La Roche)인 경우, 당해 제제는 적어도 24주 동안 1주 1회 180mcg/1mL 또는 180mcg/0.5mL로 피하 주사에 의해 투여한다.
또 다른 양태에서, 다른 치료제가 INFERGEN 인터페론 알파콘-1(제조원; Amgen)인 경우, 당해 제제는 1차 치료를 위해 24주 동안 9mcg/TIW로 피하 주사하고 무반응성 또는 재발 치료를 위해 24주 동안 15mcg/TIW 이하로 피하 주사에 의해 투여한다.
추가의 양태에서, 다른 치료제가 리바비린(제품명: 레베톨(REBETOL) 리바비린-제조원: Schering-Plough, 또는 코페거스(COPEGUS) 리바비린-제조원: Hoffmann-La Roche)인 경우, 당해 제제는 적어도 24주 동안 약 600 내지 약 1400mg/일의 1일 투여량으로 투여한다.
조성물 및 투여
테트라사이클릭 인돌 유도체의 활성으로 인해, 당해 유도체는 수의학 및 사람 의약에서 유용하다. 상기한 바와 같이, 테트라사이클릭 인돌 유도체는 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
환자에게 투여되는 경우, 테트라사이클릭 인돌 유도체는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물의 한가지 성분으로서 투여할 수 있다. 본 발명은 유효량의 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에서, 활성 성분은 전형적으로 의도되는 투여 형태, 즉 경구 정제, 캅셀제(고체-충전, 반-고체 충전 또는 액체-충전), 구성용 산제, 경구 겔, 엘릭시르, 분산성 입제, 시럽제, 현탁제 등과 관련하여 적절하게 선택되고 통상의 약제학적 실시와 일관되는 적합한 담체 물질과 혼합하여 투여될 것이다. 예를 들면, 정제 또는 캅셀제 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분을 경구 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈, 전분, 수크로즈, 셀룰로즈, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알콜(액체형) 등과 조합할 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 본 발명의 조성물로 이루어질 수 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 투여형으로서 사용될 수 있다.
또한, 경우에 따라 또는 필요에 따라, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 윤활제 중에서, 이러한 투여형에서의 사용을 위해 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 언급할 수 있다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로즈, 구아 검 등을 포함한다. 감미제, 방향제 및 방부제가 또한 경우에 따라 포함될 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함하며, 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함할 수 있다.
액체형 제제는 또한 비내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 산제 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성 압축 가스와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상의 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜 고화시킨다.
본 발명의 테트라사이클릭 인돌 유도체는 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 기술 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장소(reservoir) 형태의 경피 패취(patch) 속에 포함될 수 있다.
추가로, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 성분 또는 활성 성분의 속도 조절 방출을 제공하여 치료 효과, 즉 소염 활성 등을 최적화하도록 서방출 형태로 제형화될 수 있다. 서방출에 적합한 투여형은 다양한 붕해 속도의 층을 함유하는 층상 정제 또는 활성 성분으로 함침되고 이러한 함침되거나 캡슐화된 다공질 중합체성 매트릭스를 함유하는 정제 형태 또는 캡슐로 성형되는 조절 방출 중합체성 매트릭스를 포함한다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체는 경구 투여된다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체는 정맥내 투여된다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체는 국소 투여된다.
여전히 또 다른 양태에서, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체는 설하 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체를 포함하는 약제학적 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적당량, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 단위 용량으로 세분된다.
조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 피복 방법에 따라 제조할 수 있으며, 본 발명의 조성물은, 하나의 양태에서, 중량 또는 용적 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%의 테트라사이클릭 인돌 유도체(들)을 함유할 수 있다. 다양한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 하나의 양태에서, 중량 또는 용적 기준으로 약 1% 내지 약 70% 또는 약 5% 내지 약 60%의 테트라사이클릭 인돌 유도체(들)를 함유할 수 있다.
단위 용량의 제제 중의 테트라사이클릭 인돌 유도체의 양은 약 0.1mg 내지 약 2000mg으로 변하거나 조절할 수 있다. 다양한 양태에서, 이의 양은 약 1mg 내지 약 2000mg, 100mg 내지 약 200mg, 500mg 내지 약 2000mg, 100mg 내지 약 1000mg, 및 1mg 내지 약 500mg이다.
편의상, 총 1일 투여량은 경우에 따라 하루 동안에 일부씩 나누어 분할하여 투여할 수 있다. 하나의 양태에서, 1일 투여량은 한번에 투여한다. 또 다른 양태에서, 총 1일 투여량은 24시간에 걸쳐 2회 분할된 용량으로 투여한다. 또 다른 양태에서, 총 1일 투여량은 24시간에 걸쳐 3회 분할된 용량으로 투여한다. 여전히 또 다른 양태에서, 총 1일 투여량은 24시간에 걸쳐 4회 분할된 용량으로 투여한다.
테트라사이클릭 인돌 유도체의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료되는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 테트라사이클릭 인돌 유도체의 총 1일 투여량은 1일당 약 0.1 내지 약 2000mg의 범위이지만, 치료법의 목적, 환자 및 투여경로에 따라 반드시 변화가 있을 것이다. 하나의 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 200mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 10 내지 약 2000mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 100 내지 약 2000mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 여전히 또 다른 양태에서, 투여량은 약 500 내지 약 2000mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다.
본 발명의 조성물은 위에서 열거한 것들로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 (i) 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물; (ii) 테트라사이클릭 인돌 유도체가 아닌 하나 이상의 추가의 치료제; 및 (iii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 조성물에서의 이들 성분의 양은 함께 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료하는데 효과적인 양이다.
키트
하나의 국면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 테트라사이클릭 인돌 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 위에서 열거한 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서, 2개 이상의 상기 성분의 양은 목적하는 치료학적 효과를 생성하도록 하는 양이다.
본 발명은 본 발명의 몇 가지 국면의 예시로서 고려되는 실시예에 기재된 특수한 양태 및 본 발명의 범위내에서 기능적으로 등가인 양태에 의해 범위가 제한되는 것은 아니다. 사실, 본원에 나타내고 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이며, 첨부된 청구의 범위내에 포함되는 것으로 고려된다.
다수의 참고문헌이 본원에 인용되어 있으며, 이들의 전문은 본원에 참고로 인용되어 있다.
Claims (25)
- 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 1
위의 화학식 1에서,
X는 -O-, -S-, -NH-, -N(R9)-, -OC(R8)2O- 또는 -OC(R8)2N(R9)-이고;
Y는 =0, =NH, =NR9, =NSOR11, =NSO2R11 또는 =NSO2N(R11)2이고;
Z는 -N- 또는 -C(R31)-이고;
R1은 결합, -[C(R12)2]r-, -[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-, -[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-, -[C(R12)2]q-CH=CH-[C(R12)2]q-, -[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-, 또는 -[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2, -SO2N(R9)C(O)N(R9)2이거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성하거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성하거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성하고;
R8은 각각의 발생시 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -[C(R12)2]q-아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R9는 각각의 발생시 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -[C(R12)2]q-아릴, -[C(Rl2)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R10은 H, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 및 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고; 단, R1이 결합인 경우, R10은 H 이외의 것이고;
R11은 각각의 발생시 독립적으로 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 할로알킬, 하이드록시 또는 하이드록시알킬이고, 여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(Rl2)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2알킬, -[C(R12)2]q-NHSO2사이클로알킬, -[C(R12)2]q-NHSO2아릴, -[C(Rl2)2]q-SO2N(R9)2 및 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R12는 각각의 발생시 독립적으로 H, 할로, -N(R9)2, -OR9, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)NH알킬, -C(O)N(알킬)2, -O-알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(O)알킬, -NHSO2알킬, -SO2알킬 또는 -SO2NH-알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 제미날(geminal) R12 그룹은 이들이 부착되는 공통의 탄소 원자와 함께, 결합하여 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 C=O 그룹을 형성하고;
R30은 각각의 발생시 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 또는 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2이거나, 또는 임의의 R30 및 R31은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴으로부터 선택된 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성하고;
R31은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(Rl2)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(Rl2)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9 또는 -CN이고;
p는 각각의 발생시 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 각각의 발생시 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;
r은 각각의 발생시 독립적으로 1 내지 4의 정수이다. - 제1항에 있어서, X가 -O-, -OCH(R8)O-, -NH-, 또는 -OCH(R8)NH-인 화합물.
- 제2항에 있어서, Y가 =O, =NH, =N(R9)SOR11, =N(R9)SO2R11 또는 =N(R9)SO2N(R11)2인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 -O-이고, Y가 =O 또는 =N(R9)SO2R11인 화합물.
- 제4항에 있어서, R11이 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며, R9가 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물.
- 제4항에 있어서, Z가 (C)R31인 화합물.
- 제4항에 있어서, R1이 -[C(Rl2)2]r-인 화합물.
- 제7항에 있어서, R1이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는인 화합물.
- 제8항에 있어서, R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로 또는 하이드록시인 화합물.
- 제8항에 있어서, R5가 H, 알킬, -O-할로알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN이며; R6이 H, 알킬, -O-알킬, -O-할로알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2, -NH-알킬 또는 -CN인 화합물.
- 제8항에 있어서, R4 및 R5가 이들이 부착되는 공통의 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성하는 화합물.
- 제8항에 있어서, R5 및 R6이 이들이 부착되는 공통의 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하는 화합물.
- 제8항에 있어서, R6 및 R7이 이들이 부착되는 공통의 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하는 화합물.
- 제4항에 있어서, R10이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
- 제14항에 있어서, R10이 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 퀴녹살리닐인 화합물.
- 제14항에 있어서, R10이
이고, 여기서, R13이 H, F, Br 또는 Cl이고; R14가 알킬, 사이클로알킬, CF3, -CN, 할로, -O-알킬, -NHSO2-알킬, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH, 하이드록시, -NH2, -S02알킬, -SO2NH알킬, -S-알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 추가의 치환체를 나타내며;
가 피리딜 그룹을 나타내고, 여기서, 환 질소원자는 5개의 비치환된 환 원자 위치 중의 어느 하나에 존재할 수 있는 화합물.
- 제16항에 있어서, R5가 H, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN이고, R6이 H, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NH2 또는 -CN인 화합물.
- 제17항에 있어서, R5가 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고, R6이 H, Cl, F 또는 하이드록시인 화합물.
- 제18항에 있어서, X가 -O-이고; Y가 =O이며; R1이 -CH2-인 화합물.
- 제19항에 있어서, Z가 -CH-인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
화학식 2
위의 화학식 2에서,
Y는 =O, =NH 또는 =NSO2R11이고;
Z는 -C(R31)-이고;
R1은 결합 또는 알킬렌 그룹이고;
R4는 H이거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 5원 사이클릭 그룹을 형성하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, -O-알킬, 할로알킬, -O-할로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 사이클로알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 5원 사이클릭 그룹을 형성하고;
R7은 H이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 5원 사이클릭 그룹을 형성하고;
R10은 H, 할로, 아릴, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 H, 알킬, 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -O-알킬, -C(O)NH2, 헤테로아릴, -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -SO2-알킬, 페닐, -NHC(O)OH, -S-알킬, -NHSO2-알킬, -NHSO2-사이클로알킬, -O-벤질, -C(O)NH-알킬, -S-할로알킬 또는 -S(O)-할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 단, R1이 결합인 경우, R10은 H 이외의 것이고;
R11은 각각의 발생시 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R30은 각각의 발생시 독립적으로, H, 알킬, -O-알킬렌-C(O)OH, -O-알킬렌-C(O)O-알킬이거나, 또는 임의의 R30 및 R31은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 3원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성하며;
R31은 H 또는 할로이다. - 명세서 중의 화합물 번호 1 내지 230으로 나타낸 화합물들 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물.
- 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
- 제24항에 있어서, HCV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 복제 억제제, 안티센스제(antisense agent), 치료 백신, 바이러스 프로테아제 억제제, 비리온 생산 억제제, 항체 요법(모노클로날 또는 폴리클로날), 및 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는 데 유용한 제제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 항바이러스제를 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
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