TW200918536A - Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof - Google Patents
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Description
200918536 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於四環叫丨°朵衍生物、包含至少一種四環叫丨口乂 衍生物之組合物及使用該等四環吲哚衍生物治療或預防患 者之病毒感染或病毒相關病症之方法。 【先前技術】 HCV為一種正義單股RNA病毒，其已作為主要致病因子 與非A非B型肝炎（NANBH)相關聯。NANBH不同於其他類 C 型的病毒誘導型肝病，諸如A型肝炎病毒（HAV)、B型肝炎 病毒（HBV)、δ型肝炎病毒（HDV);以及其他形式的肝病， 諸如酒精中毒及原發性膽汁性肝硬化。 C型肝炎病毒為黃病毒（piaviviridae)科中肝炎病毒屬之 成員。其為非A非B型病毒肝炎之主要致病因子且為輸血 相關性肝炎之主要病因且是世界範圍内相當大比例之肝炎 病例的原因。儘管急性HCV感染通常無症狀，但近8〇%的 病例轉變為慢性肝炎。約60%的患者發展成具有各種臨床 ( 結果之肝病，臨床結果之範圍為無症狀攜帶者狀態至慢性 活躍性肝炎及肝硬化（在約20〇/〇的患者中出現），肝硬化與 發展肝細胞癌（在約1 -5%的患者中出現）緊密相關。世界衛 生組織（World Health Organization)估計有1.7億人慢性感染 HCV，據估計有400萬生活在美國。 HCV已與肝硬化及誘導肝細胞癌相關聯。罹患hcv感染 之患者的預後保持不佳，因為HCV感染比其他形式之肝炎 更難治療。當前資料表明罹患肝硬化之患者的4年存活率 I33976.doc 200918536 在50%以下且診斷患有局部可切除肝細胞癌之患者的$年 存活率在3〇。/。以下。診斷患有局部不可切除肝細胞癌之患 者的情況甚至更差，具有小於1 %之5年存活率。 HCV是一種含有長度約為9,5 kb之單股正義RNA基因組 之包膜RNA病毒。RNA基因組含有341個核苷酸之5'-非轉 譯區（5’ NTR);編碼具有3,〇1〇至3,〇4〇個胺基酸之單一多 肽的大型開放閱讀框（ORF);及具有約230個核苷酸之可變 長度之3'-非轉譯區（3，-NTR)。HCV之胺基酸序列及基因組 〔組構與用病毒（flavWrus)及痕病毒（pestivirus)類似，且因 此HCV被分類為黃病毒科之第3屬。 5' NTR(病毒基因組最保守的區域之一）含有在病毒聚合 蛋白質之轉譯起始中起關鍵作用的内部核糖體進入位點 (IRES)。單一長開放閱讀框編碼聚合蛋白質’該聚合蛋白 質由細胞或病毒蛋白酶以共轉譯或後轉譯方式加工為結構 (核心、El、E2及 p7)及非結構（NS2、NS3、NS4A、NS4B、 NS5A及NS5B)病毒蛋白質。3' NTR由三個不同區域組成： 聚合蛋白質終止密碼子之後的約38個核苷酸之可變區；具 有散布胞苦取代之可變長度之聚尿皆束（polyuridine tract);及在各種HCV分離株之間高度保守的恰好在Γ端之 98個核苷酸（nt)。自其他正股RNA病毒類推，據信3’-NTR 在病毒RNA合成中起重要作用。基因組内之基因順序為： NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。 結構蛋白核心（C)、包膜蛋白1及2(E1、E2)及p7區之加 工係由宿主信號肽酶介導。相比而言，非結構（NS)區之成 133976.doc 200918536 熟係由兩種病毒酶完成。HCV聚合蛋白質首先由宿主信號 肽酶裂解而產生結構蛋白C/E1、E1/E2、E2/p7及p7/NS2。 NS2-3蛋白酶（其為一種金屬蛋白酶）接著裂解NS2/NS3接 點。NS3/4A蛋白酶複合物（NS3為絲胺酸蛋白酶且NS4A充 當NS3蛋白酶之輔因子）接著負責加工所有其餘裂解接點。 在NS3蛋白中亦已鑑別出RNA解螺旋酶及NTPase活性。三 分之一的NS3蛋白充當蛋白酶，且其餘三分之二的分子充 當據信與HCV複製相關之解螺旋酶/ATPase。NS5A可經磷 酸化且充當NS5B之推定輔因子。第4種病毒酶NS5B是一種 膜相關性RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp)及負責病毒RNA基 因組複製之關鍵組份。NS5B含有"GDD"序列基元，其在至 今表徵之所有RdRp之間高度保守。 據信HCV之複製發生在膜相關性複製複合物中。在此等 複合物内，基因組正股RNA轉錄為負股RNA，其繼而可用 作子代基因組正股合成之模板。至少兩種病毒酶表現出與 此反應相關：NS3解螺旋酶/NTPase及NS5B RNA依賴性 RNA聚合酶。儘管NS3在RNA複製中之作用不甚清楚，但 NS5B為負責子代RNA股合成之關鍵酶。使用重組桿狀病 毒在昆蟲細胞中表現NS5B且使用合成非病毒RNA作為受 質，已鑑別兩種酶活性與NS5B相關：引子依賴性RdRp及 末端轉移酶（TNTase)活性。隨後經由使用HCV RNA基因組 作為受質來確認及進一步表徵NS5B。其他研究已展示表 現於大腸桿菌（Escherichia coli)中之具有C末端21個胺基酸 截斷之NS5B對於活體外RNA合成亦具有活性。在某些 133976.doc 200918536 RNA模板上，NS5B已展示經由假定為活體内病毒複製模 式之重新起始機制來催KRNA合成。已發現具有單股3,末 端之模板、尤其含有3，_末端胞苷酸部分之模板有效指導重 新合成。亦存在NS5B利用二核苷酸或三核苷酸作為短引 子來起始複製之證據。 已充分確定HCV之持續性感染與慢性肝炎相關，且因此 抑制HCV複製是一項預防肝細胞癌之可行策略。目前用於 HCV感染之治療方法受制於不良功效及不利副作用，且目 Γ 前針對發現適用於治療及預防HCV相關病症之Hcv複製抑 制劑付出巨大努力。目前正在研究的新方法包括研發預防 及治療疫苗、鑑別具有改良藥物動力學特徵之干擾素及發 現經設計以抑制以下三種主要病毒蛋白之功能的藥劑：蛋 白酶、解螺旋酶及聚合酶。另外，正在使用反義分子及催 化性核糖酶積極開發HCV RNA基因組本身、尤其ires元 件作為抗病毒目標。 針對HCV感染之特定療法包括α_干擾素單一療法及 'α_干擾素及病毒唑（ribavirin)之組合療法。此等療法已展 示在一些患有慢性HCV感染之患者中有效。亦已提出使用 反義寡核皆酸來治療HCV感染’因為其具有游離膽汁酸 (諸如熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid)及鵝去氧膽酸 (chenodeoxycholic acid))及結合膽汁酸（諸如牛磺熊去氧膽 酸（tauroursodeoxycholic acid))之用途。亦已提出膦甲酸醋 潛在地用於治療包括HCV之各種病毒感染。然而，疫苗研 發因高度病毒株異質性及閃避免疫系統及缺少防止再感染 133976.doc 200918536 之保護（即使使用相同接種體）而受阻。 研發針對特異性病毒目標之小分子抑制劑已成為抗HCV 研究之主要焦點。判定NS3蛋白酶、NS3 RNA解螺旋酶及 NS5B聚合酶之晶體結構已提供應有助於合理設計特異性 抑制劑之重要結構瞭解。 RNA依賴性rNA聚合酶NS5B是重要且受人關注的小分 子抑制劑目標。對瘦病毒之研究已展示小分子化合物 VP32947(3-[((2-二丙基胺基）乙基）硫基]_5H-1，2,4-三嗓并 [5,6-b] ’ "朵）是瘟病毒複製之強效抑制劑且很有可能抑制 酶，因為在此基因中抗性株發生突變。亦已發現㈠卜L_ 2’，3’-二去氧_3’_硫雜胞苷5，-三磷酸酯（3Tc ;拉米夫定三磷 酸酯（lamivudine triphosphate))及膦乙酸對RdRp活性之抑制。 儘管針對治療及預防HCV及相關病毒感染集中作出努 力，但此項技術中仍存在對適用於抑制病毒及治療病毒感 染及病毒相關病症之具有所需或改良物理化學特枓 心 < 非肽 小分子化合物的需求D 【發明内容】 在一態樣中，本發明提供式⑴之化合物：
133976.doc -10- 200918536 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥， 其中： X 為-Ο-、-S…-NH-、-N(R9)-、-〇C(R8)20-或-OC(R8)2N(R9)-; Y為=0、=NH、=NR9、tNSOR11、^NSC^R11 或=NS02N(Rn)2 ; Z為-N-或-C(R31)-; R1為一鍵、-[C(R12)2]r-、-[C(R12)2]r-0-[C(R12)2]q-、-[C(RI2)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q- > -[C(R12)2]q-CH=CH-[C(R12)2]q- ' -[C(R12)2]q-CEC_[C(Ri2)2]q•或-[c(Rl2)2]trS〇2_[c(Rl2)山_ ; i r4、r5、r6及r7各自獨立地為H、烧基、烯基、炔基、芳 基、-[C(R12)2]q•環烷基、_[(：(1112)2]£1_環烯基、_[(：(1112)2^_雜 環烷基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、-[(：(尺12)2](1_雜芳基、 _[C(R )2]q-_烷基、_[C(R12)2]q-經基烧基、函基、羥基、 -OR ' -CN ' -[C(R12)2]q-C(0)R8 ^ -[C(R12)2]q-C(0)0R9 ' -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 . -[C(R12)2]q-〇R^ > -[C(R12)2]q.N(R9)2 ^ _[C(R12)2]q_NHC(0)R8、_[C(R】2)2]q-NR8C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q- ^ NHS〇2r ' •[c(R，2)2]q-S(0)pRn > -[C(R12)2]q-S〇2N(R9)2 t ·3〇2Ν(κ9)(：:(0)Ν(κ9)2 ,或R4及R5與其所連接之碳原子一起結 合形成選自環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基之3至7員環 狀基團或R及R與其所連接之碳原子一起結合形成選自 環6炫基、雜環烧基、芳基或雜芳基之3至7員環狀基團，或 R及R與其所連接之碳原子一起結合形成選自環烷基、雜 環烧基、芳基或雜芳基之3至7員環狀基團； “ R8在每次出現時獨立地糾、烷基、稀基、块基、·聊 方基、_[C(R 2)2]q_環院基、_[c(Rl2)2]q_環稀基、-[〔(η】_ 133976.doc 200918536 雜環烧基、-[c(R%]q_雜環晞基、[c(r12)❹芳基、函 烷基或羥基烷基； “ R9在每次出現時獨立地、烧基、稀基、炔基、_哪12从_ 芳基、·[咖2)々環院基、似Rl2)2]q_環絲、_哪力山_ 雜環烧基、_[C(R%]q雜環稀基、_[c(r12)2V雜芳基、函 烷基或羥基烷基；
為Η齒基、環烷基'環烯基、雜環烷基、雜環烯 土芳基雜芳基，其中環院基、環烯基、雜環烧基、雜 %烯基、m雜彡基可視情況且獨立地經至多4個取代 基取代:―該等取代基係各自獨立地選自H、院基、烯基、 炔基^芳基' -[C(R,2)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q環烯基、 _[C(R )2]q_ 雜環烷基、_[c(Rl2)2]q_ 雜環烯基、-[c(Ri2)2]q_ 雜芳基-[C(R )2]q__院基、_[c(Rl2)2]q_經基院基、齒 基、羥基、-〇119、_〇^、_[(：(11丨2)2]£]_〇：(〇)118、“[(：：(11]2)2]厂 C(0)0R^ > -[C(R>2)2]q.C(〇)N(R9)2 > .[C(R>2)2]q.〇R9 ^ -tC(R )2]q-N(R9)2 . -[C(R,2)2]q-NHC(0)R8 ^ -[C(R,2)2]q. NR C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHS02R"、-[C(Rl2)2]q_ S(〇)pR、_[C(Rl2)2]crS02N(R9)2及-S02N(R9)C(0)N(R9)2， 使得當R1為一鍵時，Rio不為H ; R在每次出現時獨立地為烷基、芳基、環烷基、環歸 ·*·雜環烧基、雜環稀基、雜芳基、鹵炫基、經基或經基 烷基，其令環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基 或雜芳基可視情況且獨立地經至多4個取代基取代，該等 取代基係各自獨立地選自-H、烷基、烯基、炔基、芳 133976.doc 200918536 基、-[C(R12)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[c(R12)2]q-雜環烧基、-[C(R12)2]q_雜環稀基、-[C(R12)2]q-雜芳基、 _[C(R12)2]q-i 烧基、-[C(Rl2)2]q_^基烧基、齒基、經基、 -OR9 ' -CN ' -[C(R12)2]q-C(〇)R8 . -[C(R12)2]q-C(0)0R9 > -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-〇R9、_[C(Ri2)2]q-N(R9)2、 -[C(R12)2]q-NHC(0)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHS02烷基、-[C(Rn)2]q-NHS02環烷基、-[C(R12)2]q-NHS02芳 基、-[C(R12)2]q-S02N(R9)2及-S02N(R9)C(0)N(R9)2 ; R12在每次出現時獨立地為Η、鹵基、-N(R9)2、_〇R9、燒 基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其中環烷 基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基可視情況且獨立地經至 多4個取代基取代’該等取代基係各自獨立地選自烷基、 鹵基、鹵烧基、經基烧基、經基、-CN、-C(O)烧基、 -C(0)0 烷基、-C(0)NH 烷基、-C(0)N(烷基）2、-Ο-烷基、 -NH2、-NH(烷基）、-N(烷基）2、·ΝΗ<：(0)烷基、-：^1«02烷 基、-S〇2烷基或-S〇2NH-烷基，或兩個偕位R12基團與其所 連接之共同碳原子一起結合形成3至7員環烷基、3至7員雜 環烷基或c=o基團； R3G在每次出現時獨立地為Η、烷基、烯基、炔基、芳 基、-[C(R12)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[C^R12)〗；^ 雜環烷基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、-[c(R12)2]q-雜芳基、 [C(R12)2]q-鹵烷基、-[C(R12)2]q-羥基烷基、函基、羥基、 -OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(0)R8、-[C(R12)2]q-C(0)0R9、 -[C(R,2)2]q-C(0)N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q-〇R9 ^ -[C(R12)2]q. 133976.doc • 13· 200918536 N(R9)2、- [C(R12)2]q-NHC(0)R8、- [C(R12)2]q. NR8C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHS02Rn、-[C(R12)2]q. S(〇)PRl1 ' -[c(Rl2)2]q-S02N(R9)2-S02N(R9)C(0)N(R9)2，或 任何R3G及R3 1與其所連接之碳原子一起結合形成選自環 院基、雜環烷基、芳基及雜芳基之3至7員環狀基團； R31為Η、烷基、烯基、炔基、芳基、 基、-[C(R12)2]q-環烯基、_[c(Ri2)2]£)_雜環烷基、 雜環烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、_[c(Rl2)2]q鹵烷基、 _[C(R12)2]q-羥基烷基、_ 基、羥基、_〇R9 4_CN ; P在每次出現時獨立地為〇、1或2 ; q在每次出現時獨立地為0至4之範圍内的整數；且 r在每次出現時獨立地為丨至4之範圍内的整數。 式⑴之化合物（”四環吲哚衍生物"）及其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、S旨及前藥可適用於治療或預防患者之病 毒感染或病毒相關病症。 本發明亦提供治療或預防患者之病毒感染或病毒相關病 症之方法其包含向患者投與有效量之至少一種四環吲哚 衍生物。 本發明進一步提供醫藥組合物，其包含有效量之至少一 種四環❹衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物以 及醫藥學上可接受之载劑。該等組合物可適用於治療或預 防患者之病毒感染或病毒相關病症。 方式中。 之任何方法及材料均 本發明之細節陳述於下文隨附實施 儘管類似於本文中所述方法及材料 133976.doc -14- 200918536 可用於本毛明之實施或測試，但現在描述說明性方法及材 料。本發明之其他特徵、目的及優點將自說明書及申請專 利範圍清楚瞭解。本說明書中所引用之所有專利及公開案 均以引用的方式併入本文中。 【實施方式】 在一實施例中，本發明提供四環吲哚衍生物、包含至少 一種四環啊衍生物之醫藥組合物及使用四環《衍生物 ⑺療或預防患者之病毒感染之方法。 定義及縮寫 本文中所用之吾具有其常用含義且該等術語之含義在 其每次出現時係獨立的。雖然另有陳述及除另有陳述之情 用兄以二Ϊ通篇說明書及申請專利範圍令以下定義仍然適 學名稱、㈣名稱及化學結構可互換使心描述相 同、·、α構。若使用化學結構 倂興化子名稱拴及化合物且結構盥 之严曰存在分歧，則以結構為準。除非另有指示，否則 ‘、單獨使用還是與其他術語組 蠢 均適用。因此，”烷Μ ώ 此4疋義 土之疋義適用於"烷基”以及”羥美 基”、”幽貌基，’、”燒氧基，，等之”院基”部分。… :本文中所用且在本發明通篇中，除非另有指 以下術語應理解為具有以下含義： 否則 患者”為人類或北又 ^ ’ 類哺乳動物。在一實施例中，$ 4 為人類。在另—實祐 r 患者 |中，患者為非人類哺乳動物，肖# (但不限於）猴、犬 初包括 电^ 彿彿、獼猴、小鼠、大氣、馬、n 兔。在另一實施例中， ’鈿或 者為伴侶動物，包括（但不限於） I33976.doc 15 200918536 犬、描、兔、馬或雪貂。在一實施例中，患者為犬。在另 一實施例中，患者為貓。 如本文中所用之術語”烷基"係指脂族烴基，其中脂族烴 基之氯原子之一經單鍵置換。烷基可為直鏈或支鏈烷基且 可含有約1至約20個碳原子。在一實施例中，烷基含有約i 至約12個碳原子。在另一實施例中，烷基含有約i至約6個 碳原子。烷基之非限制性實例包括曱基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊 (·基、新戊基、異戊基、正己基、異己基及新己基。烷基可 未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取 代，各取代基係獨立地選自由以下各基團組成之群：鹵 基、烯基、炔基、_〇_芳基、芳基、雜芳基、環烷基、環 烯基、氰基、羥基、烷基、烷基、_伸烷基_〇-烷 基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基）、-N(烷基）2、-NH-芳 基、-NH-雜芳基、_NHC(〇)_ 烷基、_nhc(〇)nh 烷 基、·ΝΗδ〇2·烷基、-NHS02-芳基、_NHS〇2_ 雜芳 L 基、-NH(核烷基）、-oc(o)-烷基、_oc(0)·芳基、_oc(〇)_ % 烷基、-C(O)烷基、_c(〇)Nh2、_c(〇)NH 烷基、_c(〇)〇H 及-c(o)o-烷基。在一實施例中，烷基未經取代。在另一 實施例中，烷基為直鏈烷基。在另一實施例中，烷基為支 鏈烧基。 如本文中所用之術語”稀基”係指具有至少一個碳碳雙鍵 之脂族烴基，其中脂族烴基之氫原子之一經單鍵置換。烯 基可為直鏈或支鏈烯基且可含有約2至約15個碳原子。在 133976.doc -16- 200918536 一實施例中’烯基含有約2至約丨0個碳原子。在 你乃一實施 例中，烯基含有約2至約6個碳原子。說明性烯基之非限制 性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3_甲基丁 d烯 基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可未經取代或視情 況經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係^ 立地選自由以下各基團組成之群：_基、烷基、炔 基、_〇_芳基、芳基、環烷基、環烯基、氰基、羥基、 烷基、-Ο-齒烷基、-伸烷基_〇_烷基、烷基硫基、、 f -NH(烧基）、-N(烧基）2、-NH-芳基、_NH_雜芳基、_NHC(〇)_ 烷基、-NHC(0)NH-烧基、-NHS〇2•烧基、_NHS〇2_芳基、 -nhso2-雜芳基、_NH(環烧基）、_0C(0)·烧基、_〇c⑼芳 基、-OC(O)-環烷基、_c(0)烷基、_c(〇)NH2、-c(⑺ΝΗ·烷 基、-C(0)0H及-c(0)0-烷基。在一實施例中，烯基未經取 代。在另一實施例中，烯基為直鏈烯基。在另一實施例 中，烯基為支鏈烯基。 如本文中所用之術語”快基"係指具有至少一個碳碳參鍵 i:之脂族烴基，其中脂族烴基之氫原子之一經單鍵置換。炔 基可為直鏈或支鏈炔基且可含有約2至約15個碳原子。在 一實施例中，炔基含有約2至約10個碳原子。在另一實施 例中，炔基含有約2至約6個碳原子。說明性炔基之非限制 性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3_甲基丁炔基。 炔基可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自由以下各基團組成之群： 鹵基、烷基、烯基、-0-芳基、芳基、環烷基、環烯基、 133976.doc -17- 200918536 氰基、羥基、·〇-烷基、-〇-鹵烷基、-伸烷基-ο-烷基、烷 基硫基、-ΝΗ2、-ΝΗ(烷基）、-Ν(烷基）2、-ΝΗ-芳基、-ΝΗ-雜芳基、-N H C (Ο)-院基、-N H C (Ο) Ν Η -院基、-N H S Ο 2 -炫I 基、-NHS〇2-芳基、-NHS02-雜芳基、-ΝΗ(環烷基）、 -oc(o)-烷基、-oc(o)-芳基、-oc(o)-環烷基、-c(0)烷 基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H及-c(0)0-烷 基。在一實施例中，炔基未經取代。在另一實施例中，炔 基為直鏈炔基。在另一實施例中，炔基為支鏈炔基。 如本文中所用之術語"伸烷基"係指其中烷基之氫原子之 一經鍵結置換的如上文所定義之烧基。伸烧基之說明性實 例包括（但不限於）-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-ch2ch(ch3)ch2- 及-CH2CH2CH(CH3)-。在一實施例中，伸烧基為直鏈伸院 基。在另一實施例中，伸烷基為支鏈伸烷基。 "芳基"意謂具有約6至約14個環碳原子之芳族單環或多 環系統。在一實施例中，芳基具有約6至約i 〇個環碳原 子。芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文中所 定義之"環系統取代基"取代。說明性芳基之非限制性實例 包括苯基及萘基。在一實施例中’芳基未經取代。在另一 實施例中，芳基為苯基。 如本文中所用之術語"環烷基”係指具有約3至約10個環 碳原子之非芳族單環或多環系統。在一實施例中，環烧基 具有約5至約10個環碳原子。在另—實施例中，環烷基具 有約5至約7個環碳原子。說明性單環環烷基之非限制性實 133976.doc -18- 200918536 例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團。 說明性多環環烧基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降福 基、金剛院基及其類似基團。環院基可視情況經一或多個 可相同或不同且如下文中所定義之"環系統取代基π取代。 在一實施例中，環烷基未經取代。 如本文中所用之術語"環烯基”係指包含約3至約1 〇個環 碳原子且含有至少一個内環雙鍵之非芳族單環或多環系 、”充在實施例中’環稀基含有約5至約1 〇個環碳原子。 \ 在另實施例中，環烯基含有5或6個環碳原子。說明性單 環環烯基之非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環 庚-1，3-二烯基及其類似基團。環烯基可視情況經一或多個 可相同或不同且如下文中所定義之，，環系統取代基"取代。 在一實施例中’環烯基未經取代。 如本文中所用之術語"鹵基”意謂_F、_C1、-以或心。在一 實施例中’鹵基係指-C1或-F。 如本文中所用之術語"鹵烷基"係指其中烷基之氫原子中 k 之一或多者已經鹵素置換的如上文所定義之烷基。在一實 施例中，鹵烷基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，鹵 烷基經1至3個F原子取代。說明性齒烷基之非限制性實例 包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2C1 及-CC13。 如本文中所用之術語，，羥基烷基”係指其中烷基之氫原子 中之一或多者已經-OH置換的如上文所定義之烷基。在一 實施例中’羥基烷基具有1至6個碳原子。說明性羥基烷基 之非限制性實例包括羥基甲基、2_羥基乙基、3_羥基丙 I33976.doc 19 200918536 基、4-羥基 丁基及_CH(〇H)CH2CH3。 如本文中所用之術語"雜芳基"係指包含約5至約14個環 原子之芳族單ί衣或多環系統，其中j至4個環原子獨立地為 〇 Ν或S且其餘環原子為碳原+。在一實施例中，雜芳基 具有5至10個環原子。在另一實施例巾，雜芳基為單環雜 芳基且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜芳基為單 環雜芳基且具有5或6個環原子及至少一個氮環原子。雜芳 基可視情I經一或多個可相㈤或不同且如下文中所定義之 1 衣系、取代基取代。雜芳基係經由環碳原子接合且雜芳 基之任何氮原子可視情況經氧化為相應的Ν-氧化物。術語 雜方基”亦涵蓋已與苯環稠合之如上文所定義之雜芳基。 說明性雜芳基之非限制性實例包括Κ基、㈣基、Μ 基"塞吩基、°密°定基、異嚼哇基、異㈣基、嚼嗤基、嗟 坐基。比嗤基、咬〇丫基…比略基、。比。坐基、三。坐基、 1,2,4_°塞^基、L基、噠♦基、㈣⑽、醜嗪基、 (經基㈣基、咪嗤并、Μ并[2，叫嚷唾 基、苯并咳口丫基、十朵基、氮雜叫卜朵基、苯并味嗤基、苯 并°塞吩基、啥琳基、味唾基"塞吩并吼咬基、啥唾嘴基、 。塞吩并㈣基、心并㈣基、Μ并_基、異嗦琳 基、苯并氣雜十朵基、以心三嗓基、苯并㈣基及其類 似基團。術語”雜芳某"介 ^ 卷亦係指部分飽和雜芳基部分，諸如 四虱異嗜琳基、四氫唾由甘 嗜琳基及其類似基團。在一實施例 中，芳基為6員雜芳基。在另—實施例中，雜芳基為5員 133976.doc -20. 200918536 如本文中所用之術5吾"雜環院基"係指包含3至約1 〇個環 原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中1至4個環原子獨 立地為〇、S或Ν且其餘環原子為碳原子。在一實施例中， ^環烧基具有約5至約10個環原子。在另一實施例中，雜 環烧基具有5或6個環原子。在環系統中不存在相鄰氧及/ 或硫原子。雜«基環令之任何_ΝΗ基團均可以經保護形 式存在’諸如·Ν(Β。。）、_N(CBz)、_n(Tqs)基團及其類似基 團；將該等經保護之雜環炫基視為本發明之部分。雜環院 基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文中所定義之 被糸統取代基”取代。雜環基之氮或硫原子可視情況經氧 化為相應的N-氧化物、S_氧化物或以_二氧化物。說明性 單環雜環絲狀隸雜㈣㈣基 '料咬 基、六氫吼嗪基、嗎琳基、硫代嗎琳基、嘴如定基、 二°惡烷基、四氫咬喃基、四氫D塞吩基、内醯胺、内醋及且 類似物。雜環烧基之環碳原子可經官能化為㈣形式。= 雜環烷基之說明性實例為吡咯啶酮基：
K
在一實施例中，雜環院基為6員雜環烧基。在 例中’雜環烷基為5員雜環烷基。 貫細 如本文中所用之術語”雜環烯基， 1 土係扣其中雜環烷其含有 133976.doc 200918536 3至10個環原子及至少一個内環碳碳或碳氮雙鍵的如上文 所定義之雜環炫基。在一實施例中，雜環稀基具有5至 個環原子。在另一實施例中，雜環烯基為單環雜環稀基且 具有5或6個％原子。雜環稀基可視情況經—或多個環系统 =基取代，其中"環系統取代基"係如上文所定義。雜環 之乳或硫原子可視情況經氧化為相應的N-氧化物、s_ =?3S广二氧化物。說明性雜環烯基之非限制性實例 二广-四氫⑽基、叫四氫㈣基、2十各琳 :、二：略琳基、2_咪嗤琳基、…琳基、二氫味嗤 : 風坐基、-風噁二唑基、吡啶酮基(包括N_取代 I:?广一氯_™、二… 基、;南基、7_氧雜雙環[2·2.1]庚稀基、二氯嗟吩 可經喃基及其類似基團。雜環稀基之環碳原子 為‘基形式。該雜環稀基之說明性實例為： ΗΝ
實施例中，雜環烯基為 例中，雜瑗a韓％稀基。在另-實施 雜娘烯基為5員雜環烯基。
如本文Φ 04 CO 非芳埃環/1”環系統取代基”係指連接至芳族或 氫。,、、、、之取代基，其（例如）置換環系統上之可用 ”、統取代基可相同或不同，各自獨立地選自由以： 133976.doc -22- 200918536 各基團組成之群：烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳 烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、 烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、鹵烷基、_〇_烷基、·〇_鹵 烷基、-伸烷基-〇-烷基、_〇_芳基、芳烷氧基、醯基、鹵 基、确基、氰基、竣基、@氧基幾基、芳氧基幾基、芳烧 氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷 基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳院基硫基、雜芳烧基 硫基、環烷基、雜環基、-〇C(0)_烷基、_〇c(〇)_芳基、_〇c(〇)_ (環烷基、-c(=n-cn)-nh2、4(=ΝΗ)·ΝΗ2、_c(=nh)_nh(烷 基）、-NY丨Y2、-伸烷基 _NYlY2、/(ο^γ丨 , 其中Y】及丫2可相同或不同且係獨立地選自由氣、烧基、芳 基、環烷基及芳烷基組成之群。"環系統取代基”亦可意謂 同時置換相同碳原子上之兩個订田# , 丁心陶個可用虱（諸如以形成羰基）或 置換環系統上之兩個相鄰碳甬早μ 州厌屌千上之兩個可用氫原子（各 碳上一個Η)的單一部分0該邱八 。茨4分之實例為=0、亞甲二氡 基、伸乙一氧基、-C(CHO，-月甘朵SV «· ran 3)2及其類似基團’其形成諸如以 ΐ- 下各物之部分： 。泛 〇d0。 如本文中所用之術語，，經取代,,意謂指定原子上卜或多 個氫由指示基團中之選項罟施 4 %喟罝換，其限制條件為不超過現況 下指定原子之正常原子價，且取代產生穩定化合物。只有 當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，該等組合 133976.doc -23· 200918536 才被允許。”穩定化合物”或”穩定結構"意謂足夠穩固以便 可承受自反應混合物以適用純度分離及調配成有效治療劑 之化合物。 如本文中所用之術語，，視情況經取代"意謂經指定基團 (group)、基（radical)或部分（moiety)可選擇的取代。 如本文中關於化合物所用之術語"經純化"、"純化形式π 或”分離及純化形式"係指自合成製程（例如，自反應混合 物）或天然來源或其組合分離後該化合物之物理狀態。因 此，關於化合物之術語"經純化”、，，純化形式，，或”分離及純 化形式”係指自本文中所述或熟習此項技術者熟知之純化 製程（例如，層析、再結晶及其類似製程）獲得後該化合物 之物理狀態’其純度足以由本文中所述或熟習此項技術者 熟知之標準分析技術表徵。 亦應注意本文中正文、流程、實例及表格中之具有不飽 和原子價之任何碳以及雜原子均假定為具有足以使原子價 飽和之氫原子數。 當化合物中之官能基稱作"經保護"時，此意謂該基團為 絰改貝形式以避免當化合物經歷反應時經保護位點處之不 當副反應。合適保護基可由一般熟習此項技術者以及藉由 W. Greene f Λ > Protective Groups in organic 99 υ’ Wiley，New Y〇rk之標準教科書來識別。 當任何變數（例如’芳基、雜環、Rll等）在任何成份或式 (I)中出現一次以上時，除非另外指出’否則其定義在每次 出現時彼此獨立。 133976.doc 24- 200918536 本文亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物。τ.
Higuchi及 V. Stella，αί iVove/ De/iver少办·5ίβ/«ί(1987) 美國化學學會叢書第 14 卷（14 of the A.C.S. Symposium Series) 及Cam’ers1 Drwg Dejz’gw，（1987) Edward B· Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供前藥之討論。如本文中所用之術語”前藥”係指 在活體内轉化產生四環吲哚衍生物或該化合物之醫藥學上 可接受之鹽、水合物或溶劑合物的化合物（例如，藥物前 驅體）。轉化可藉由多種機制（例如，藉由代謝或化學過 粒）（绪如經由在血液中水解）發生。T. Higuchi及W. Stella，"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”美國化學學 會叢書第 14 卷及 Bioreversible Carriers in Drug Design， Edward Β· Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987提供前藥用途之討論。 舉例而S ’若四環π引η朵衍生物或該化合物之醫藥學上可 接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可 包含藉由用諸如以下之基團置換酸基團之氫原子所形成之 s旨：（Q-C8)院基、（C2-C〗2)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳 原子之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之丨_甲基 (烷Sa氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基曱 基、具有4至7個碳原子之丨_(烷氧基羰氧基）乙基、具有5至 8個碳原子之1-甲基_丨·（烷氧基羰氧基）乙基、具有3至9個 碳原子之N-(烷氧基羰基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子 之1-(N-(烷氧基羰基）胺基）乙基、3·酞基、4_巴豆酸内酯 133976.doc •25- 200918536 基、γ-丁内酯-4-基、 ^ _N’N-(c〗-c2)烷基胺基（c2-c3)烷基 (諸如β-二甲基胺基乙基）、胺甲醯基也_C2)烧基、Ν，Ν·二 (c,-c2)烧基胺甲酿基·(ίνς：2)貌基及六氮吼咬基…比哈咬 基-或嗎啉基-(C2_C3)烷基及其類似基團。 f 類似地右四％ η弓卜朵衍生物含有醇官能基，則可藉由用 諸如以下之基團置換醇基團之氫原子來形成前藥：（c]_c6) 烧酸氧基甲基、H(Cl_C6)烧醯氧基）乙基、i•曱基+(%_ C6)㈣氧基）乙基、（Cl_C6)院氧基幾氧基甲基、n-(c】-c6) 烷氧基羰基胺基曱基、琥珀醯基、（Ci_C6)烷醯基、α_胺基 (CVC4)炫基、芳基醯基及α_胺基醯基或α•胺基醯基_α_胺基 醯基’其巾各α_胺基醯基係獨立地選自天然存在之胺基 酸、P(〇)(OH)2、_P(0)(0(Ci_C6)烷基h或糖基（由移除半縮 醛形式之碳水化合物之羥基所形成之基團）及其類似基 團。 若四環t朵衍生物併有胺官能基，則可藉由用諸如以下 ^ 之基團置換胺基團中之氫原子來形成前藥：R-羰基、R0_ 、 羰基、NRR’_羰基（其中R及R，各自獨立地為（Cl-Cl〇)烷基、 (G-C：7)環烷基、苄基或尺_羰基為天然α_胺基醯基或天然心 胺基醯基）、-C(0H)C(0)0Yi(其中Υι為η、（Cl_c6)烧基或 苄基）、-c(oy2)Y3(其中γ2為（Ci_C4)烷基且丫3為（(：丨π。烷 基、鲮基（(VC6)烷基、胺基（(VC4)烷基或單_^_或二·ν，ν_ (C丨_C6)烷基胺基烷基）、-C(Y4)Y5(其_γ4為η或甲基且丫5 為單-Ν-或二-N’N-CCVC6)烷基胺基嗎啉基、六氫吡啶小基 或0比洛咬_ 1 _基）及其類似基團。 133976.doc -26- 200918536 ί ，夕種本發明之化合物可以未溶劑化形式以及與醫藥 學上可接受之溶劑(諸如水 '乙醇及其類似物)形成之溶劑 化形式存在，且預期本發明涵蓋溶劑化與未溶劑化形式。 溶劑合物"意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子之物 理締合。此物理缔合涉及不同程度之離子及共價鍵結（包 括氫鍵結）。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併 入結晶固體之晶格中時’溶劑合物將能夠分離。"溶劑合 物”涵蓋溶液相與可分離之溶劑合物。說明性溶劑合物之 非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物。，，水 合物"為其中溶劑分子為ho之溶劑合物。 -或多種本發明之化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶 劑合物之製備一般已知。因此，舉例而言，μ㈤等 人，乂以⑶价α/&,·.，93(3)，601_611(2〇〇4)描述在乙 -文乙酉日中以及自水製備抗真菌氟康嗤（仙⑺聰*)之溶劑 = E. C. van Tenderf Λ，PharmSciTeck,, 5(1), 如心叫·)及 A.L. Bingham 等人，cwc__ , 603-604(2GGl)描述溶劑合物、半溶劑合物、水合物及呈類 似物之類似製備。典型非限制性製程涉及在高於周圍溫度 下將本發明之化合物溶解於所需量之所需溶劑(有機溶劑 或水或其混合物)中，且以足以形成晶體之速率冷卻溶 液’接著藉由標準方法分離晶體。分析技術(諸如I.R.光譜 法）展示溶劑合物（或水合物）形式之晶體中存在溶劑（或 水）。 術语”有效量”或”治療有效量”意欲描述本發明之化合物 133976.doc -27- 200918536 效治療或預防病毒感染或病毒相關病症之 本發明涵蓋？Γ姑Si γ 盍了丄歷可逆轉化成為四環吲哚衍生 結合物’諸如葡萄料酸及硫酸鹽。 §
明生物可形成鹽’且所有該等鹽均涵蓋在本發 可 除非另有指示，否則本文中提及四環衍 解為包括棱及其鹽。如本文中所用之術語"鹽"表 不與無機及/或有機酸形成之酸鹽以及與無機及/或有：鹼 形成之鹼鹽。另外’當四環吲哚衍生物含有諸如(但不限 :)士比定或咪唑之鹼性部分與諸如(但不限於)羧酸之酸性部 分時，可形成兩性離子（,,内鹽„)且其包括在如本文中所用 之術語”鹽”内。儘管其他鹽亦適用，但醫藥學上可接受(亦 即無f、生理學上可接受）之鹽為較佳。式丨化合物之鹽 可（例如）藉由使四環吲哚衍生物與一定量（諸如等量）之酸 或鹼在介質（諸如鹽於其中沈澱之介質）或水性介質中反應 隨後凍乾來形成。
或組合物可有 量。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫硬酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀 酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類 似物。另外，例如，P. Stahl等人，Camille G.(編） °f Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. 133976.doc -28- 200918536 (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge 等人，/owma/ 〇/
Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International «/.〇/ (1986) 33 201-217; Anderson 等人，
Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York及 T/ze J?oo^：(Food & Drug Administration,
Washington，D.C.之網站上）討論一般認為適用於自驗性醫 藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸。此等揭示内容以引 用的方式併入本文中。 例示性驗鹽包括銨鹽；驗金屬鹽，諸如納、鐘及鉀鹽； 鹼土金屬鹽，諸如鈣及鎂鹽；與諸如二環己胺、第三丁 胺、膽鹼之有機鹼（例如，有機胺）形成之鹽；及與諸如精 胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成之鹽。鹼性含氮基 團可經諸如以下各物之試劑四級化··低碳烷基i化物（例 如，曱基、乙基及丁基氯化物、溴化物及埃化物）、硫酸 二烷酯（例如，硫酸二曱酯、二乙酯及二丁酯）、長鏈鹵化 物（例如，癸基、月桂基及硬脂醯基氯化物、溴化物及碘 化物）、芳烷基化物（例如，苄基及苯乙基溴化物）及其他 試劑。 所有該等酸鹽及鹼鹽均意欲為本發明之範疇内的醫藥學 上可接受之鹽，且出於本發明之目的認為所有酸鹽及鹼鹽 均與相應化合物之游離形式等效。 本發明之化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下群組： (1)藉由羥基酯化獲得之羧酸酯，其中酯基團之羧酸部分之 非羰基部分係選自直鏈或支鏈烷基（例如，乙醯基、正丙 133976.doc -29- 200918536 基、第二丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如，甲氧基甲 基）、芳烷基（例如，苄基）、芳氧基烷基（例如，笨氧基甲 基）、芳基（例如，視情況經例如鹵素、烷基或Cl_4烷氧 基或胺基取代之苯基）；（2)磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳 烷基磺醯基（例如，甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯（例如， 纈胺醯基或L-異白胺醯基）；（4)膦酸酯；及（5)單、二或三 4 S曰。可用（例如）c 1 -2〇醇或其反應性衍生物或用2 3 _ _ (C0_24)醯基甘油進一步酯化磷酸酯。
1 衣5丨呩讨生物可含有不對稱或對掌性中心，且因此可 以不同立體異構形式存在。預期四環㈣衍生物之所有立 體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明 之部分。另外，本發明涵蓋所有幾何及位置異構體。舉例 而言’若四環吲哚衍生物併有雙鍵或稠環，則順式與反式 形式以及混合物均涵蓋在本發明之範疇内。 " 異構混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項 技術者熟知之方法(諸如藉由層析及/或分步結晶)來分離為 =個別非對映異構體。對映異構體可藉由以下步驟分離: 稭由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌 性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosh一id = 映異構混合物轉化為非對映異構混合物，分離非對= 體及將個料對映異構㈣化（例如，水纯 映里構艚。 / 7仰愚的純對 ⑽如，經取代之環十㈣生物可為滞轉異構體 異構視為本發明之部分。對映 異構體亦可藉由使用對掌性肌c管柱來分離。十映 133976.doc •30- 200918536 作為鍵之直線--般指示可能異構體之混合物或其中 任一者，非限制性實例包括含有（R)-及（S)-立體化學。舉 例而言，
虛線（.....）表示可選鍵。 延伸至環系統中之線，諸如： 〇 & 指不指定線（鍵）可連接至任何可取代環原子，非限制性 實例包括碳、氮及硫環原子。 如此項技術中所熟知，除非另有說明，否則其中未描述 鍵末端之部分的自特定原子延伸之鍵指示經由該鍵與原子 結合之甲基。舉例而言：
本發明化合物（包括該等化合物之鹽、溶劑合物、水合 物、S曰及如藥以及該等前藥之鹽 '溶劑合物及酯）之所有 立體異構體（例如，幾何異構體、光學異構體及其類似 物）（諸如可因各種取代基上之不對稱碳而存在之立體異構 133976.doc -31 - 200918536 體，包括對映異構形式（其甚i 七t 、选主可在無不對稱碳之情況下 存在）、旋轉異構形式、滞轉異播_ a 朴 锝呉構體及非對映異構形式）均 涵盍在本發明之範疇内，位 置，、構體（啫如4-吡啶基及3-吡 咬基）同樣涵蓋在本發明之範疇 _ 教*可内。舉例而言，若四環吲 D朵衍生物併有雙鍵或稠環，則 衣則順式與反式形式以及混合物 均涵蓋在本發明之範疇内。
/ k. 本發明化合物之個別立體異構體可（例如）實質上不含盆 他異構體，或可(例如)呈外消旋體形式或與所有其他或； 他所選立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有如由 侧C 1974推薦所定義之㈣構型。術語”鹽”、”溶劑人 物"、”醋I·、”前藥”及其類似物之使用意欲等效適用於本; 明化合物之對映異㈣、立體異構體、旋轉異構體、位置 異構體、外消旋體或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。 本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明化合物，除一或多 個原子經原子質量或質量數與自然界中通常所發現之原子 質量或質量數不同的原子置換以外，其與本文所述之化合 物相同。該等化合物適於用作治療、診斷或研究試劑。可 併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、 氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、丨3C、“C、 15N、,8〇、17〇、3丨P、32P、35s、丨及“α。 、 某些經同位素標記之四環吲哚衍生物（例如，經士及1^ 標記之四環《衍生物）適用於化合物及/或基f組織分布 檢定。氣（亦即，3H)及碳-14(亦即，14〇同位素因其易於製 備及偵測能力而尤其較佳。此外，經諸如氘（亦即，2H)之 133976.doc -32- 200918536 二同位素取代可提供某些源於較高代謝穩定 (例如’活體内半衰期增加或劑量要求_、日 ^ nr -r λ, 日刀戏則里要衣降低）且因此在某些 °靶父佳。經同位素標記之四環吲哚衍生物一般可 藉由按照類似於下文流程及/或實例中所揭示之程序的程 序’藉由以適當經同位素標記之試劑替代未經同位素標記 之試劑來製備。 四環°引料生物及四環+朵衍生物之鹽、溶劑合物、水 合物、酯及前藥的多晶型形式意欲包括在本發明中。 下文使用以下縮寫且其具有以下含義：
ATP為5'-三磷酸腺苷；BSA為牛血清白蛋白；cDC1^ 氘化氣仿；CTP為5，-三磷酸胞苷；DABCO為1，4-二氮雜雙 環[2_2.2]辛院；dba為二亞苄基丙_ ; DME為二甲氧基乙 烧；DMF為N，N-二甲基曱醯胺；DMSO為二甲亞砜；dppf 為U1-雙（二苯膦基）二茂鐵；DTT為1，4-二硫代-蘇糖醇； EDCI為1-(3-二甲基胺基丙基）·3-乙基碳化二亞胺；EDTA 為乙二胺四乙酸；Et3N為三乙胺；EtOAc為乙酸乙酯；
GTP為5'-三磷酸烏苷；HPLC為高效液相層析；MeOH為甲 醇；TBAF為氟化四丁銨；THF為四氫呋喃；TLC為薄層層 析；TMS為三曱基矽烷基；且UTP為5'-三磷酸尿苷。 式（I)之四環吲哚衍生物 本發明提供具有下式之四環吲哚衍生物： 133976.doc • 33- 30 30200918536
及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥，其中 X、Υ、Z、R1、R4、R5、R6、R7、R10及 R30如上文關於式 (I)化合物所定義。 在一實施例中，X為-〇-、-0CH20-、-NH-或-OCH2NH-。 在另一實施例中，X為-0-。 在另一實施例中，X為-S-。 在另一實施例中，X為-NH-。 在另一實施例中，X為-N(R9)-。 在另一實施例中，X為-0C(R8)20-。 在另一實施例中，X為-OC(R8)2N(R9)-。 在一實施例中，Y為=0。 在另一實施例中，Y為=NH。 在另一實施例中，Y為=NR9。 在另一實施例中，Y為=NSOR"。 在另一實施例中，Y為=NS02Rn。 在另一實施例中，Yg=NS02N(R")2。 在一實施例中，Z為-N-。 133976.doc •34- 200918536 在另一實施例中，Z為-C(R31)-。 在另一實施例中，Z為-CH-。 在另一實施例中，Z為-C(R31)且R31為鹵基。 在另一實施例中，Z為-CF-。 在一實施例中，X 為-Ο-、-0CH20-、-NH-或-OCH2NH-;且 Y 為=0、=NH、=N(R9)SORn、=N(R9)S〇2Rn 或 =n(r9)so2n(r")2。 在另一實施例中，X為-Ο-、-0CH20-、-NH-或-OCH2NH·; Y為=〇、=NH、=N(R9)SORu、cNCRbsOjR11 或=N(R9)S02N(R")2 ; 且R11為烷基、環烷基、齒烷基或雜環烷基。 在另一實施例中，X為-0-、-〇CH20-、-NH-或-OCH2NH-; Y 為=0、=NH、=N(R9)SOR"、sNCR^SC^R11 或=N(R9)S02N(Rn)2 ; 且R11為甲基、乙基、異丙基、環丙基或苯基。 在另一實施例中 ’ X為-〇-、-〇CH2〇-、-NH-或-OCH2NH-; Y為-Ο-或=N(R9)SORn ; JLZ為-C(R31)-。 在另一實施例中，X 為 _〇、_〇ch2〇-、-NH-或-OCH2NH-; Y 為-Ο-或 sNCR^SORi1 ; Z 為-C(R31)-;且 R9 為 Η、曱基、 乙基或環丙基。 在另一實施例中，X為-〇-、-〇CH20-、-ΝΗ-或-0CH2NH-; Y為-Ο-或=N(R9)SORu ; z為-C(R31)-;且 R9為 Η或甲基。 在另一實施例中 ’ X為-〇-、·〇(：Η2〇-、-ΝΗ-或-OCH2NH-; 且 Z 為-C(R31)-。 在一實施例中，X 為-〇_、_〇CH2〇-、-NH-或-0CH2NH-·’ Z 為-C(R31)-;且 r^_[c(r丨2)2]r_。 133976.doc -35- 200918536 在另一實施例中，X 為-Ο-、-OCH2O-、-NH-或-〇CH2NH-; Z為-C(R31)-;且 R1 為 _CH2_、_CH2cH2_、_CH(CH士或
ο 在另實施例中 ’ X為-〇-、-0CH20-、-ΝΗ-或-OCH2NH-; ζ為-C(R31)- ; R丨為·[0(ιιι2)2]「；且…及…各自獨立地為 Η、函基或羥基。 在另實施例中，X 為-〇-、-OCH20·、-ΝΗ-或-〇CH2NH_ ;Z為-C(R31)- ; R丨為·[(：(κι2)2；μ ;且 r5&h、烷基、_〇-烷 基、環烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、_NHd_CN。 在另一實施例中，X為〇_、_〇CH2〇_、_NH〇CH2NH_; z為-C(R31)- ; R丨為_[C(Ri2)2]r_ ;且尺4及R5基團與其所連接 之共同碳原子一起結合形成選自環烷基、雜環烷基、芳基 或雜芳基之3至7員環狀基團。 在另實施例中，X為-〇-、-〇CH2〇-、-NH-或 _〇ch2NH-; z為-C(R31)· H[C(R12)U以及以團與其所連接 之共同碳原子一起結合形成選自環烷基、雜環烷基、芳基 或雜芳基之3至7員環狀基團。 在另一實施例中，X為-〇_、_OCH2〇_、_nh_4_〇cH2Nh_ ; z為谓％ ; 為_[c(Rl2)2]r ;且以及團與其所連接 之共同碳原子一起結合形成選自環烷基、雜環烷基、芳基 或雜芳基之3至7員環狀基團。 在另一實施例中，X為-〇-、_〇CH2〇_、-NH、或_〇cH2NH_ ; 133976.doc •36- 200918536 Z 為-C(R31)· ; R1 為-[C(R 丨 2)2]r-;且 R6為 η、燒基、_〇院 基、％烧基、鹵基、鹵院基、赵基、經基烧基、或-CN。
在另一實施例中，X為Ο-、-0CH20-、-ΝΗ~或-OCH2NH -ch(ch3)-或 ;乙為_(：(1131)_ ; ΙΟ 為 _CH2-、_CH2CH2-、
且rig為芳基或雜芳基。 在另一實施例中，X為-〇-、_0CH20-、-NH-或·〇(：Η2ΝΗ
V 且R1Q為苯基、萘基、d比咬基 Ζ 為 _C(R31)_ ; Ri 為 _CH2·
基。 CH2CH2-、_CtI(CH3)-或 t琳基或喹15若琳 _NH•或-〇CH2NH- 、_ch(ch3)-或 在一實施例中，X為〇_、_〇CH20-、 ;2為-(：(1131)- ; r1 為 _Ch2_、.CH2cH2-
且R10為
其中R13為H、F、BidR “表示至多4個可選之其他取 代基’其各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、_CN、_ 基 _〇-炫•基、-NHS〇2-烧基、-N〇2、-C(〇)NH2、-C(0)NH· 烷基、-c(o)OH、羥基、_Nh2、-so2 烷基、_s〇2NH 烷 133976.doc -37- 200918536 基、-S-烷基、_(：Η2ΝΗ2、_Ch2〇H、_S〇2Nh2、 基、-c(0)0-烷基、_c(0)_雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X 為-〇-、-〇CH20-、-NH-或 _OCH2NH-; Z 為-c(R31)_ ; R丨為 _Ch2_、_CH2CH2_、-εΗ((：Η3)_ 或 ’ R為Η、烧基、-Ο -烧基、環烧基、鹵基、鹵燒 基、經基、羥基烷基、-ΝΗΖ或-CN ; R6為Η、烷基、-〇-院 基、環烧基、鹵基、鹵烧基、羥基、羥基烧基、_NH24_CN ;
其中R13為Η、F、汾或匚丨且尺“表示至多4個可選之其他取 代基’其各自獨立地選自烷基、環烷基、cF3、_CN、鹵 基、-〇-烷基、_NHS〇2_烷基、_N〇2、_c(〇)NH2、_c(〇)NH_ 烷基、-C(0)0H、羥基、-NH2、-S〇2 烷基、_s〇2NH 烷 基、-s-烷基、_ch2NH2、_CH2〇H、_s〇2NH2、_NHc(〇)烷 基、-c(0)0-烷基、_c(〇卜雜環烷基及雜芳基。
在另一實施例中，X為-〇-、-〇CH2〇-、_ΝΗ·或 _0CH2NH_; Z為-C(R31)_ ; rU_CH2·、_Ch2CH2_、_ch(CH3)-或
R為甲基、乙基或環丙基；R6為H、ci、F或經 基；且R10為 133976.doc 200918536
其中R13為Η、F、Br或Cl且R14表示至多4個可選之其他取 代基，其各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、、i 基、-〇-烧基、-NHSO2-烧基、-N〇2、-C(〇)NH2、-C(0)NH· 烧基、-C(0)0H、經基、-NH2、-S02貌基、_s〇2nh烧
基、-S-烷基、-CH2NH2、_ch2oh、-so2NH2、_ΝΗ(：:(〇)_^ 基、-c(o)o-烷基、-c(o)-雜環烷基及雜芳基。 在一實施例中，X及Y各自為0 ; R1為-CH2-;且Ri〇為
其中R13為Η、F、Br或C1且R14表示至多4個可選之其他取 代基，其各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、幽 基、-0-炫基、-NHS〇2-院基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烧 基、-C(0)0H、經基、-NH2、-S02 烧基、_§〇2nh 院 基 ' _S_烧基、-CH2NH2、-CH2OH、_S〇2NH2、-NHC(O)· 烷基、-c(o)o-烷基、-c(o)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中’ X及Y各自為Ο ; Z為-CH- ; r1為_CH2· 133976.doc -39- 200918536
其中R13為H、F、Br或Cl且R14表示至多4個可選之其他取 代基，其各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵 基、〇-烷基、-NHS〇2-烷基、-N〇2、-C(〇)NH2、-C(0)NH-烧基、-C(0)0H、經基、-NH2、，S02 烧基、-s〇2NH 院 基、-S-烧基、-CH2NH2、-CH2〇H、-so2nh2、-NHC(O)-烧 基、-c(o)o-烷基、_c(〇)_雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X為Ο且Y為Ο。 在另一實施例中，X為0，Υ為0且Ζ為-C(R31)-。 在另一實施例中，X為〇，Y為Ο，z為-C(R31)-且R31為Η 或鹵基。 在另一實施例中，X為Ο，Υ為〇，Ζ為-C(R31)-且R31為Η 或F。 在另一實施例中，X為Ο，Υ為〇且Ζ為-CH-。 在另一實施例中，X為〇，Υ為〇且z為-C(F)-。 在另一實施例中，X為〇，Y為〇且ζ為-C(C1)-。 在另一實施例中，X為Ο，Y為〇，Z為-C(R31)-，R30在每 次出現時為Η，且R31為Η或鹵基。 在另一實施例中，X為〇，Υ為〇，Ζ為_C(F)_，且在 每次出現時為Η。 在另一實施例中，X為Ο，Υ為Ο，Ζ為-CH-，且R30在每 133976.doc -40· 200918536 次出現時為Η。 在一實施例中，X為Ο，Υ為Ο，Ζ為-CH-，且R30在一次 出現時為烷基且R30在另一次出現時為Η。 在另一實施例中，X為0，Υ為0，Ζ為-CH-，且R30在一 次出現時為甲基且R30在另一次出現時為Η。 在另一實施例中’ X為Ο，Υ為〇，Ζ為-CH-，且R30在一 次出現時為-0-伸烷基-C(0)0-H且R30在另一次出現時為 Η。 在另一實施例中，X為ο , γ為〇，ζ為_CH_，R30在一次 出現時為-Ο-伸烷基-c(0)0-烷基且R30在另一次出現時為 Η。 在另一實施例中，X為0，Υ為0，Ζ為-C(R31)-，R”為鹵 基’且R30在每次出現時為Η。 在一實施例中，R1為一鍵或_[c(Ri2)2]r_。 在另一實施例中，R1為一鍵。 在另一實施例中，R1為_[c(Ri2)2]r_。
在另一實施例中，R1 為 _[C(R12)2]r_〇_[c(R12)2](]_。 在另一實施例中 ’ R1 為 _[C(R12)2]r_N(R9) [c(Rl2)2]q·。 在另一實施例中’ R丨為 _[c(r12)山-CH=cH_[c(Rl2^q_。 在另一實施例中，Rl為-[C(R,2)2]q-C^C-[C(R12)2]q-。 在另一實施例中，為 _[c(Rl2)2]£i_s〇2_[c(Rl2)2]q_。 在一實施例中，Rl 為 ~CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或
ο 133976.doc -41 · 200918536 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 R1 為-ch2-。 R 為-CH2CH2-。 R丨為-CH(CH3)·。 R1為
〇 在一實施例中，尺1〇為H。 在另一實施例中，R1 〇為芳基 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中
RlQ為環烷基。 Rl()為環烯基。 RlQ為雜環烯基 RlQ為雜芳基。 RlQ為雜環烷基 Rl°為苯基 R為π比。定基。
RlQ為喹啉基。
Rl0為芳基或雜芳基，其任一者 情況經1-4個獨立地選自以 硯 卜谷丞之基團取代：函基、 基、_n(r9)2、_CN、_N0 vn、疋 2 _S(0)2NH2、-s(o)2-鹵烷 基、-C(0)NH2、_C(0)NH_烷基、·〇Η、NHs(〇)2^ 基、-NHS(O)2·環烷基、_〇_烷基、_c(〇)NH伸烷基-環烷 基、_烷基、-S(〇)2·烷基、-S_院基或_NHS(〇)2_烷基。 在一實施例中，R1G為芳基，其可視情況經卜4個獨立地 133976.doc •42- 200918536 選自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、-CN、-N〇2、 -n(r9)2、-s(o)2nh2、-c(o)nh2、-S(0)2-i 烷基、-C(0)NH-烷基、-NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-0-烷基、 -C(0)NH-伸烷基-環烷基、_〇h、-烷基、-S(0)2-烷基、 -S-烷基或-NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中，R1 G為雜芳基，其係經1 -4個獨立地選 自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、-N(R9)2、-CN、 -N〇2、-S(0)2NH2、-S(0)2-i 烧基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-OH、nhs(o)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-O-烷 基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、鹵烷基、-s(0)2-烷基、-S-烷基或-nhs(o)2-烷基。 在另一實施例中，R1 Q為雜芳基，其係經1 _4個獨立地選 自以下各基之基團取代：函基、烷基、-N(R9)2或-〇-烷 基。 在另一實施例中，R1Q為
R14
R13 R13
其中R13為F或C1且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烧基、環烧基、CF3、-CN、鹵基、-0-烧 基、-NHS〇2-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)〇H、羥基、-NH2、-S02烷基、_s〇2NH烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、 133976.doc -43· 200918536 -c(o)o-烷基、-C(o)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，尺1()為 其中R13為F或C1且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、_CN、鹵基、_〇_烧 基、-NHS〇2-烧基、-N〇2、-C(〇)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、羥基、-NH2、-S02烷基、_s〇2NH烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、 -c(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，R1Q為 R13
R14 其中R13為F或C1且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、_〇-烧 基、-NHS〇2-烷基、_n〇2、-C(〇)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、羥基、_NH2、-S02烷基、_s〇2NH烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、 -c(o)o-烷基、_c(0)_雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，R10為吡啶基或喹啉基，其係經1 -4個 獨立地選自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、-N(R9)2、 133976.doc -44 - 200918536 -CN、-N〇2、-s(o)2nh2、-s(o)2-鹵烷基、-c(o)nh2、 -C(0)NH-烷基、-OH、NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷 基、-〇-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、_烷基、-s(0)2-烷基、-S-烷基或-nhs(o)2-烷基。 在另一實施例中，R1Q為吡啶基或喹啉基，其係經1-4個 獨立地選自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、_N(R9)2 或-〇-烷基。 在另一實施例中，R1 Q為吡啶基，其係經1 -4個獨立地選 自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、-N(R9)2、-CN、 -N〇2、-S(0)2NH2、-S(0)2-i 烧基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-OH、NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-〇_ 烷 基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、鹵烷基、_S(0)2_烷基、_s_ 烷基或-NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中，R10為》比咬基，其係經1 _4個獨立地選 自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、-N(R9)2或_〇_烷 基。 在一實施例中’ R10為吡啶基，其係經_N(R9)2基團取 代。 在另一實施例中，R10為吡啶基，其係經·ΝΗ2基團取 代。 在另一實施例中，R10為
133976.doc -45 - 200918536 在另一實施例中，R 0為喹琳基，其係經丨_ 3個獨立地選 自C1及F之基團取代。 在另一實施例中，R1G為 ο 在一實施例中，R1G為苯基，其可視情況經1_4個獨立地 選自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、-CN、_n〇2、 _n(r9)2、-s(o)2nh2、-c(o)nh2、-s(0)2·鹵烷基、 -C(0)NH-烷基、-NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、_〇_ 炫《基、-C(0)NH -伸烧基-環烧基、_〇h、_烧基、_s(〇)2_ 烷基、-S-烷基或-nhs(o)2-烷基。 在另一實施例中，R10為苯基，其係經一個F原子取代且 可進一步且視情況經1 - 3個獨立地選自以下各基之基團取 代：鹵基、烧基、-cn、_n〇2、-n(r9)2、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、 -S(0)2-鹵烧基、-C(0)NH-烧基、-NHS(0)2·烧基、-NHS(0)2-環烷基、-O-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、-〇H、鹵烷 基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷基。 在一實施例中，R1Q為苯基，其係經兩個F原子取代且可 進一步且視情況經1 - 2個獨立地選自以下各基之基團取 代：鹵基、烷基、-CN、_N02、-N(R9)2、-S(0)2NH2、 -C(0)NH2、-S(0)2-鹵烷基、-C(0)NH-烷基、-NHS(0)2-烷 基、-NHS(0)2-環烷基、-O-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷 基、-OH、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷 133976.doc -46- 200918536 基。 在另一實施例中，R1Q為笨基，其係經1 -2個獨立地選自 鹵基及-N〇2之基團取代。 在另一實施例中’ R1G為苯基’其係經1 _2個獨立地選自 F及-N〇2之基團取代。 在另一實施例中，-R1G為 c 其中R表示至多2個可選之其他苯基取代基，其各自獨立地 選自鹵基、-0-烷基、烷基、_CF3、-CN、_NHS02-烷基、 -N〇2、Τ(0)ΝΗ2、-C(0)0H、_nh2、_s〇2_烷基、_s〇2NH 烷基、-S-烧基、-CH2NH2、-S02NH2、-NHC(O)-院基、 -c(o)o-烷基、-c(0)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，R10為
N〇2 在一實施例中 R1 為-CH2-、_CH2CH2-、-ch(ch3)-或
且R為芳基或雜芳基，其任一者可視情況經卜斗 個獨立地選自以下各基之基團取代：函基、烷基、.9)2、 N〇2 -S(0)2NH2、-s(0)2-齒烧基、_C(0)NH2、 133976.doc •47- 200918536 -C(0)NH-烷基、-OH、NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷 基、-O-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或-nhs(o)2-烷基。 在另一實施例中，R1 為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或 Λ ，且R1 G為芳基，其可視情況經1 -4個獨立地選自以 下各基之基團取代：鹵基、烷基、-CN、-N02、-N(R9)2、 -S(0)2NH2、-C(0)NH2、-S(0)2-鹵烷基、-C(0)NH-烷基、 -NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-O-烷基、-C(〇)NH-伸烷基-環烷基、-OH、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或 -NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中，R1 為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或 ΛΧ. X ，且R1Q為雜芳基，其係經1-4個獨立地選自以下各 基之基團取代：鹵基、烷基、-N(R9)2、-CN、-N〇2、 -S(0)2NH2、-S(0)2-鹵烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -OH、NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-O-烷基、 -C(0)NH-伸烷基-環烷基、_烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基 或-NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中，R1 為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或
且R1Q為雜芳基，其係經1-4個獨立地選自以下 133976.doc -48- 200918536
-CH2CH2-、-CH(CH3)-或
，且R10為
其中R匕為F或Cl且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烷基、環烷基、 基、-NHS02-烷基、-N02、-C(| 、极規暴、CF3、-CN、鹵基、-〇-烧 -Ν02、-C(〇)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、羥基、-NH2、-S02烷基、_s〇2nh烷基、-S-烷 -NHC(O)-烷基、 基、-CH2NH2、-CH2OH、-so2nh2、 -c(o)o-烷基、-c(0)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中 ’ R1 為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或
且R〗G為苯基，其可視情況經1 -4個獨立地選自以 下各基之基團取代：齒基、烧基、-CN、-N02、-N<R_9；h、 -S(0)2NH2、-C(0)NH2、-S(0)2-i 烷基、_c(0)NH-烷基、 -NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-〇·烷基、_C(0)NH_ 伸院基-環烧基、-OH、鹵烧基、-S(0)2-烧基、-S-烧基或 -NHS(0)2-烷基。 133976.doc 49- 200918536 在一實施例中，R1為-CH2-，且R1G為芳基或雜芳基，其 任一者可視情況經1 - 4個獨立地選自以下各基之基團取 代：鹵基、烧基、-N(R9)2、-CN、-N〇2、-S(0)2NH2、 -s(0)2 -鹵烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-OH、 NHS(0)2-烧基、-NHS(0)2-環院基、-O-院基、-C(〇)NH-伸 烷基-環烷基、_烷基、-s(o)2-烧基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中’ W為-CH2- ’且R10為芳基，其可視情 況經1 - 4個獨立地選自以下各基之基團取代：鹵基、烷 基、-CN、-N〇2、-N(R9)2、-s(o)2nh2、-c(o)nh2、 -S(0)2-ii 烷基、-(^〇)νη-烷基、-NHS(0)2-烷基、 -NHS(0)2-環烧基、_〇_院基、_c(〇)NH_伸烷基·環烷基、 -OH、鹵烷基、_s(0)2-烷基、-S-院基或-nhs(o)2-烷基。 在另一實施例中’ R1為_CH2-，且RW為雜芳基，其係經 1 -4個獨立地選自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、 _N(R9)2、-CN、_n〇2、_S(0)2NH2、4(0)2^ 烧基、 -C(0)NH2、-C(〇)NH_ 烷基、-〇H、nhs(0)2-烷基、 -NHS(O)2-環烷基、烷基、_c(〇)NH_伸烷基-環烷基、 鹵烷基、-s(o)2_烷基、_s_烷基或_NHS(〇)2—烷基。 在另一實施例中，Rl為-CH2-，且R10為雜芳基，其係經 1-4個獨立地選自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、 -N(R9)2 或-〇-燒基。 在另一實施例中，R丨為_ch2_，且Rl0為 133976.doc -50- 200918536
其中R13為F或Cl且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-〇-烷 基、-NHS〇2-烧基、·ν〇2、-C(〇)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、羥基、-NH2、-S02烷基、_S〇2NH烷基、_s_烷 f 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)·烷基、 -c(o)〇-烷基、-c(o)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，R1為-CH2-，且Rio為
其中R13為F或C1且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、_CN、鹵基、_〇-烷 《 基、-NHS〇2-烧基、-N〇2、-c(o)nh2、 -C(0)0H、羥基、-NH2、-S02烷基、-s 基、-CH2NH2、-CH2OH、-so2nh，、 2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、羥基、-NH2、-S02烷基、-S〇2NH烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烧基、 -c(0)0-烷基、_c(0)_雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，R1為-CH2-，且R10為
133976.doc • 51 200918536 其中1^3為？或Cl且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、函基、-0-院 基、-NHS〇2-院基、-N〇2、-C(〇)NH2、-C(0)NH-烧基、 -c(o)oh、羥基、-NH2、-S〇2烷基、_s〇2NH烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2〇H、-S02NH2、-NHC(O)-炫基、 -c(o)o-烷基、-c(o)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，R1為-CH2·，且rW為吡啶基或喹啉 基，其係經1-4個獨立地選自以下各基之基團取代：鹵 基、烷基、-N(R9)2、-CN、-N〇2、-S(〇)2NH2、-S(0)2-鹵 烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-OH、NHS(0)2-烷 基、_NHS(0)2·環烷基、-O-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷 基、il烷基、-s(o)2-烷基、-S-烷基或_nhs(o)2-烷基。 在另一實施例中，R1為-CHy，且R10為吡啶基或喹啉 基，其係經1 -4個獨立地選自以下各基之基團取代：鹵 基、烷基、-N(R9)2或-0-烷基。 在另一實施例中，R1為-CH2-，且R10為吡啶基，其係經 1-4個獨立地選自以下各基之基團取代：鹵基、烧基、 -n(r9)2、-cn、-no2、-S(0)2NH2、-S(0)2-i 烷基、 -C(0)NH2、-C(0)NH-院基、-OH、NHS(0)2-烷基、 -NHS(0)2-環烷基、-O-烷基、_C(0)NH-伸烷基-環烷基、 鹵烷基、-s(o)2-烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中，R1為-CH2-，且R10為吡啶基，其係經 1 - 4個獨立地選自以下各基之基團取代：i基、烷基、 -N(R9)2 或-0-烷基。 133976.doc -52- 200918536 且R為吡啶基’其係經 在一實施例中，R1為_CH2 -N(R9)2基團取代。 在另一實施例中 -nh2基團取代。 在另一實施例中
Rl 為-CH2- 其係經
( 其係經 在另一實施例中，R1為-CH2·，且尺⑺為喹啉基 1-3個獨立地選自C1及F之基團取代。 在另一實施例中，R1為_CH2-，且R10為
N， CI 在一實施例中，R1為-CH2-，且為苯基，其可視情況 經1 -4個獨立地選自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、 -CN、-no2、-N(R9)2、-S(〇)2NH2、-c(o)nh2、-s(0)2-鹵 烷基、-C(0)NH-烷基、-NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷 基、-O-烧基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、-〇H、_烷基、 •S(0)2-烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中，R1為-CH2-，且R10為苯基，其係經一 個F原子取代且可進一步且視情況經ι_3個獨立地選自以下 各基之基團取代：函基、烷基、_CN、-N〇2、-N(R9)2、 _s(o)2nh2、-C(〇)NH2、-s(o)2-i 烧基、-c(o)nh-烷基、 133976.doc -53- 200918536 -NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-Ο-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、-OH、函烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或 -nhs(o)2-烷基。 在一實施例中，R1為-CH2-，且R1G為苯基，其係經兩個 F原子取代且可進一步且視情況經1 -2個獨立地選自以下各 基之基團取代：鹵基、烷基、-CN、·Ν02、-N(R9)2、 -S(0)2NH2、-C(0)NH2、-S(0)2-_ 烷基、-C(0)NH-烷基、 -NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-O-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、-OH、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或 -NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中，R1為-CH2-，且R1G為苯基，其係經1-2 個獨立地選自鹵基及-N〇2之基團取代。 在另一實施例中，R1為-CH2-，且R1Q為苯基，其係經1-2 個獨立地選自F及-N〇2之基團取代。 在另一實施例中，R1為-CH2-，且R1Q為 "0-' 其中R表示至多2個可選之其他苯基取代基，其各自獨立地 選自鹵基、烷基、烷基、-CF3、-CN、-NHS02-烷基、 -no2、-c(o)nh2、-c(o)oh、-nh2、-s〇2-烷基、-so2nh-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、 -c(o)o-烷基、-c(o)-雜環烷基及雜芳基。 133976.doc -54 - 200918536 在另一實施例中，R〗為{Η”，且Rl0為
在一實施例中，-R^Rio為烷基。 在另一實施例中’ 齒烷基 其中苄基之苯基部 分 在另一實施例中，-RLrIO為苄基， 係經1或2個氟原子取代。
在另一實施例中，-R】-R丨0 A羊A，甘tb纪：.. 八馬苄基，其中苄基之苯基部分 係經一個氟原子及一個硝基取代。 在另一實施例中，-R^R10為{出-環烷基。 在一實施例中，R4、R5、R6及R7係各自獨立地選自H、 鹵基、-0-烧基、烧基或鹵烧基。 在另一實施例中，R4、R5、R6及R7係各自獨立地選自 Η、F、cn、Br、-〇-曱基、甲基、乙基或-cf3。 在另一實施例中，R4為Η。 在另一實施例中，R4為F。 在一實施例中，R5為鹵基、烷基或鹵烷基。 在一實施例中，R5為F、Cl、Br、-Ο-曱基、曱基、乙基 或-CF3。 在另一實施例中’ R5為Η。 在另一實施例中，R5為烷基。 在另一實施例中，R5為曱基。 在另一實施例中，R5為乙基。 133976.doc -55- 200918536 在另一實施例中，R5為鹵基。 在另一實施例中，R5為F。 在另一實施例中，R5為鹵烷基。 在另一實施例中，R5為-CF3。 在另一實施例中，R6為Η。 在另一實施例中，R6為Η、鹵基或_〇_烷基。 在另一實施例中，R6為F。 在另一實施例中，R6為甲氧基。 ( 在另一實施例中，R7為Η。 在另一實施例中，R4及R7各自為Η。 在另一實施例中’ R4、R6及R7各自為Η。 在另一實施例中，R4、R5、R6&R7各自為η。 在另一實施例中，R4、R6及R7各自為H且R5不為Η。 在一實施例中’R5係選自Η、鹵基、_〇_烷基、烷基或鹵 烷基且R4、R6及R7各自為Η。 在一實施例中，尺係選自？、（^1、31<、__〇_曱基、曱基、 I 乙基或-CF3且R4、R6及R7各自為Η。 在一實施例中，R5係選自f、曱基、乙基或_CF3&r4、 R6及R7各自為Η。 在另一實施例中，R5為烷基且R4、R6及R7各自為Η。 在另一實施例中，R5為甲基且R4、R6及R7各自為Η。 在另一實施例中’ R5為乙基且R4、R6及R7各自為Η。 在另一實施例中，R5為-CF3且R4、R6&R7各自為Η。 在另一實施例中，R5為鹵基且R4、R6及R7各自為Η。 I33976.doc -56- 200918536 在另一實施例中 在另一實施例中 且R6及R7各自為H。 在另一實施例中 且R6及R7各自為H。 R5為F且R4、R6&r7各自為H。 R5為烷基，R6為H、鹵基或-〇_烷基， R5為乙基，R6為H、鹵基或_〇_烷基， 在另一實施例中 及R7各自為Η。 X ' Υ ' R1 > R10 f 在一實施例 >，&為 〇 ; γ為 〇 ; Rl 為 _CH2_、_cH2CH2_ ch(ch3).或，且r10為芳基或雜芳基，其任-者 可視情況經1-4個獨立地選自以下各基之基團取代：鹵 基、烷基、-N(R9)2、-CN、-N02、-S(〇)2NH2、-S(0)2-鹵 烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、_〇H、NHS(〇)2_ 烷 基、-NHS(0)2-環烷基、_〇_烷基、_c(〇)NH_伸烷基-環烷 基、齒烧基、-S(0)2-烧基、-S-烧基或-NHS(0)2-烧基。
R5為乙基，R6為H、F或甲氧基，且R 在另一實施例中，X為〇 ; γ為◦ ; Ri為_CH2_、_ch2CH2-、 、-CH(CH3)-或:且R1G為芳基，其可視情況經1-4個 獨立地選自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、_CN、 -N02、-n(r9)2、-s(o)2NH2、-c(o)nh2、-s(0)2-函烷基、 C(0)NH_烷基、-NHS(0)2-烷基、-NHS(〇)2-環烷基、-Ο-烧基、-C(0)NH -伸烧基-環烧基、·〇Η、鹵烧基、-S(0)2-烷基、-s-烷基或-nhs(o)2-烷基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-ch2-、-ch2ch2- I33976.doc -57- 200918536 且R1G為雜芳基，其係經1_4個獨立 地選自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、_N(R9h、 -CN、·Ν02、·8(0)2ΝΗ2、_s(〇)2_ 鹵烷基、_c(〇)NH2、 -C(0)NH-烷基、_〇H ' NHS(〇)2 烷基 ' nhs(〇)2 環烷 基…〇-烧基、-C(〇)NH-伸烷基_環烷基、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷基。 \ 、-CH(CH3)-或
在另一實施例中，X為〇 ; Y為〇 ; R1為_CH _CH CH 、-CH(CH3)-或& ;且為雜芳基，其係經i_4個獨立 地選自以下各基之基團取代：鹵基、烧基、_N(R9)2或 烧基。 在另一實施例中，X為Ο ·，Y為〇 ; 為、{Η2(：Η2· -ch(ch3)-或入；且尺10為
其中R13為F或C1且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烷基、環烧基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷 基、-NHS02-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)OH、羥基、-NH2、-S02烷基、_s〇2NH烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、 -c(o)o-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基。 133976.doc -58- 200918536 在另一實施為〇; 丫為〇; R、_CH2…_CH2CH广 、-CH(CH3)-或& ，·且尺丨。為苯基，其可視情況經卜4個 獨立地選自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、_CN、 -no2、-N(R9)2、_s(〇)2NH2、_C(0)NH2、_s(〇)2__ 烷基、 -C(0)NH-烧基、_NHS(〇)2_烷基、_NHS(〇)2 環烷基、_〇_ 烧基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、-〇H、鹵烷基、-s(〇)2_ 烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷基。 在一實施例中，X為〇 ; γ為〇 ; R丨為_CH2_ ;且Ri〇為芳 基或雜芳基，其任一者可視情況經1 _4個獨立地選自以下 各基之基團取代：鹵基、烷基、-N(R9)2、_CN、-NO$、 -S(0)2NH2、-S(0)2-_ 院基、-C(0)NH2、-C(0)NH-院基、 -OH、NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-〇·烷基、 -C(0)NH-伸院基-環烧基、_烧基、-S(0)2-烧基、_S-烧基 或-nhs(o)2-烷基。 在另一實施例中’ X為Ο ; Y為〇 ; R1為_CH2·;且r〗〇為 芳基’其可視情況經1 -4個獨立地選自以下各基之基團取 代：鹵基、烧基、-CN、-N〇2、-N(R9)2、-S(〇)2NH2、 -C(0)NH2、-S(〇)2-函烧基、-C(0)NH-烧基、-NHS(0)2-燒 基、-NHS(0)2_環烷基、-〇-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷 基、-OH、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-燒 基。 在另一實施例中，x為〇 ; Y為〇 ; R1為-CH2-;且R〗0為 雜芳基，其係經1 -4個獨立地選自以下各基之基團取代： 133976.doc -59- 200918536 鹵基、烷基、_n(r9)2、-CN、_no2、-s(o)2nh2、-s(o)2_ 鹵烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-OH、NHS(0)2-貌 基、-NHS(0)2-環烷基、-O-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環燒 基、齒烧基、-S(0)2-炫基、-S-烧基或-NHS(0)2_烧基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2-;且R10為 雜芳基，其係經1 -4個獨立地選自以下各基之基團取代： 鹵基、烷基、-N(R9)2或-0-烷基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2-;且R10為
其中R13為F或C1且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、函基、-0-燒 基、-NHS〇2-烧基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烧基、 -C(0)OH、羥基、-NH2、-S02烷基、_s〇2NH烷基、-S-燒 基、-CH2NH2、-ch2oh、-so2nh2、_NHC(0)-烷基、 -c(o)o-烷基、-c(0)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為_CH2-;且R10為
其中R13為F或C1且11〗4表示至多4個可選之其他取代基， 133976.doc -60- 200918536 其各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-cn、鹵基、-〇_ 烷基、-NHS02-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)〇h、羥基、-NH2、-so2烷基、-S〇2NH烷基、 -S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷 基、-C(0)〇-烷基、_c(0)_雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X為ο ; Y為ο ; R丨為_CH2_ ;且Rio為
其中R13為F或Cl且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烧基、環烧基、CF3、-CN、鹵基、-〇-烧
-C(0)0-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2-;且R10為 0比啶基或喹琳基，其係經1 -4個獨立地選自以下各基之基 團取代：i 基、烷基、-N(R9)2、-CN、_no2、-s(o)2nh2、 -S(0)2-ii 烷基、-C(0)NH2、-C(〇)NH-烷基、-OH、 nhs(o)2-烷基、-nhs(o)2-環烷基、-o-烷基、_C(0)NH-伸 烷基-環烷基、鹵烷基、-S(〇)2-烷基、-s-烷基或-nhs(o)2、 在另一實施例中，X為0 ; 丫為〇 ; R1為-CH2-;且R10為 133976.doc -61 - 200918536 °比咬基或啥琳基，其係經1 -4個獨立地選自以下各基之基 團取代：函基、烷基、-N(R9)2或-0-烷基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2-;且R10為 吡啶基，其係經1 -4個獨立地選自以下各基之基團取代： 鹵基、院基、-N(R9)2、-CN、-N〇2、-S(0)2NH2、-S(0)2_ 鹵烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-OH、NHS(0)2-烧 基、-NHS(0)2_環烧基、-O-烧基、-C(0)NH-伸院基-環院 基、_烧基、-S(0)2-烧基、-S-烧基或-NHS(0)2-院基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為_CH2-;且Ri〇為 吡啶基，其係經1 -4個獨立地選自以下各基之基團取代： 鹵基、烧基、-N(r9)2或-〇-烧基。 在一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2-;且R10為町匕 啶基，其係經-N(R9)2基團取代。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為〇 ; R1為-CH2-;且R10為 °比啶基，其係經-nh2基團取代。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為〇 ; R1為-CH2-;且R10為
在另一實施例中，X為Ο ; Y為0 ; R1為-CH2-;且Rio為 喹啉基，其係經1-3個獨立地選自C1及F之基團取代。
在另一實施例中，X為Ο ; Y為〇 ; R1為-CH2-;且R10為 〇 133976.doc -62· 200918536 在一實施例中’ X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2-;且Rio為苯 基’其可視情況經1 - 4個獨立地選自以下各基之基團取 代：鹵基、烷基、-CN、-N〇2、-N(R9)2、_S(0)2NH2、 -C(0)NH2、-S(0)2-i 烷基、-C(0)NH-烷基、-NHS(0)2-烷 基、-NHS(0)2-環烷基、-〇-烷基、-C(〇)NH-伸烷基-環烷 基、-OH、齒烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷 基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為〇 ; R1為-CH2-;且R10為 苯基，其係經一個F原子取代且可進一步且視情況經1 _3個 獨立地選自以下各基之基團取代：鹵基、烧基、_CN、 -N02、-N(R9)2、-s(o)2nh2、-c(o)nh2、-s(o)2-函烷基、 -C(0)NH-烷基、-NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-〇· 烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、-〇H、_烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷基。 在一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2-;且R10為笨 基，其係經兩個F原子取代且可進一步且視情況經1 _ 2個獨 立地選自以下各基之基團取代：函基、烷基、-CN、 -N02、-N(R9)2、-S(0)2NH2、·<:(ο)νη2、-s(0)2-鹵烷基、 -C(0)NH-烷基、-NHS(0)2-烷基、-NHS(〇)2·環烷基、-〇_ 烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、-OH、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或-nhs(o)2-烷基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2-;且R10為 苯基，其係經1-2個獨立地選自鹵基及-N〇2之基團取代。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2-;且R10為 133976.doc -63- 200918536 苯基，其係經1-2個獨立地選自F及-N〇2之基團取代。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2-;且R1Q為
其中R13為F或C1且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷 f ' 基、-NHS〇2-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、羥基、-NH2、-S02烷基、-S02NH烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、 -c(o)o-烷基、-c(o)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2-;且R10為 人丨 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2-;且R10為
其中R表示至多2個可選之其他苯基取代基，其各自獨立地 選自鹵基、-〇-烷基、烷基、-CF3、-CN、-NHS02-烷基、 -no2、-c(o)nh2、-c(o)oh、-nh2、-so2-烷基、-so2nh- 133976.doc -64- 200918536 烷基、-S-烷基、-CH2NH2、_S02NH2、_NHC(〇)-烷基、 -c(0)0-烷基、-C(0)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X為ο ; Y為ο ; Ri為-CH2_ ;且!^1〇為
在一實施例中，X為〇 ; Y為〇 ; R1為_CH2_、_CH2CH2 ;R5為烷基；且R1g為芳基或雜芳 基’其任一者可視情況經1 -4個獨立地選自以下各基之基 團取代：鹵基、烷基、-N(R9)2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、 -s(0)2 -鹵烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-OH、 NHS(0)2-烧基、-NHS(0)2-環烧基、-O-烧基、-C(0)NH-伸 烷基-環烷基、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或-nhs(o)2-烧基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為〇 ; R1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或; R5為烷基；且r1g為芳基，其可視 情況經1 -4個獨立地選自以下各基之基團取代：函基、烷 基、-CN、-N〇2、-N(R9)2、-s(o)2nh2、-c(o)nh2、 -S(0)2-鹵烷基、-C(0)NH-烷基、-NHS(0)2-烷基、 -NHS(0)2-環烷基、-〇-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、 -OH、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為〇 ; R1為-CH2-、-CH2CH2- 133976.doc -65 - 200918536 R5為烷基；且R1G為雜芳基，其係 經1 -4個獨立地選自以下各基之基團取代：_基、烷基、 -N(R9)2、-CN、-N〇2、-s(0)2nh2、-s(o)2-!i 烷基、_C(0)Nh2、 -C(0)NH-烷基、_〇h、NHS(0)2-烷基、_NHS(0)2_環烷 基、-〇-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、画烷基、_S(0)2_ 烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷基。 ( 在一實施例中’ X為Ο ; Y為〇 ; R1為_CH2_ ;尺5為烷基； 且R為芳基或雜芳基’其任一者可視情況經1 _4個獨立地 選自以下各基之基團取代：鹵基、院基、-N(R9)2、-CN、 -N〇2、-S(0)2NH2、-s(0)2-i 烧基、-c(o)nh2、-C(0)NH- 烷基、-OH、NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-〇-烷 基、-C(0)NH-伸院基-環院基、幽院基、_s(〇)2_炫基、_s_ 烧基或-NHS(0)2-烧基。 / \ 、-CH(CH3)-或
在另一實施例中，X為Ο ; Y為〇 ; R1為_CH2- ; R5為烷 基；且R1G為芳基，其可視情況經1 · 4個獨立地選自以下各 基之基團取代：_基、烷基、-CN、-N〇2、-N(R9)2、 -S(0)2NH2、-C(0)NH2、_S(0)2-_ 烷基、-C(0)NH-烷基、 -NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-O-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、-OH、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或 -NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2- ; R5為烷 基；且R1 G為雜芳基，其係經1 -4個獨立地選自以下各基之 基團取代：鹵基、烷基、-N(R9)2、-CN、-N〇2、-S(0)2NH2、 133976.doc -66- 200918536 _S(0)2-li 烷基、-C(0)NH2、-C(〇)NH-烷基、-OH、 NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-〇_烷基、-C(0)NH-伸 烷基-環烷基、_烷基、-S(0)2-烷基、-s-烷基或-NHS(0)2-烧基。 在一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2- ; R5為烷基； 且R1 G為苯基，其可視情況經1 -4個獨立地選自以下各基之 基團取代：鹵基、烧基、-CN、-N〇2、-N(R9；)2、-S(0)2NH2、 -C(0)NH2、-S(0)2-鹵烷基、-C(0)NH-烷基、-NHS(0)2-烷 基、-NHS(O)2·環烷基、_〇-烷基、_c(0)NH-伸烷基-環烷 基、-OH、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S·烷基或-NHS(0)2-烷 基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為0 ; R1為_CH2- ; R5為烷 基；且R1Q為
其中R13為F或C1且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烧
-c(o)o-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X為〇 ; Y為〇 ; R1為_CH2- ; R5為烷 133976.doc -67- 200918536 基；且R10為 Ν' 'Cl R1 為-CH2- ; R5 為烷 在另一實施例中，x為ο ; γ為ο; 基；且r1q為
/ 其中R表示至多2個可選之其他苯基取代基，其各自獨立地 選自鹵基、-0-烷基、烷基、-CF3、-CN、-NHS02-烷基、 -no2、-c(o)nh2、-C(0)0H、-nh2、-so2-烷基、-so2nh- 烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-S02NH2、-NHC(〇)-烷基、 -c(o)o-烷基、-C(0)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2- ; R5為烷
在一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2- ; R5為乙基； 且R10為苯基，其可視情況經1 -4個獨立地選自以下各基之 基團取代：i| 基、烷基、-CN、-N〇2、-N(R9)2、-S(0)2NH2、 -C(0)NH2、-S(0)2-鹵烷基、-C(0)NH-烷基、-NHS(0)2-烷 基、-NHS(0)2-環烷基、-O-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷 基、-OH、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷 基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為0 ; R1為-CH2- ; R5為乙 基；且R1Q為 133976.doc -68- 200918536
其中R13為F或Cl且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-0-烷 基、-NHS〇2-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、羥基、-NH2、-S02烷基、-S02NH烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、 -c(o)o-烷基、-c(o)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2- ; R5為乙 基；且R1G為 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; R1為-CH2- ; R5為乙 基；且r1q為
其中R表示至多2個可選之其他苯基取代基，其各自獨立地 選自鹵基、-〇-烷基、烷基、-CF3、-CN、-NHS02-烷基、 -no2、-c(o)nh2、-c(o)oh、-nh2、-so2-烷基、-so2nh-烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、 -c(o)o-烷基、-c(o)-雜環烷基及雜芳基。 133976.doc -69- 200918536
在另一實施例中’ X為〇 ; γ為〇 ; R1為_CH2_ ; R5為乙 基；且R10為
在一實施例中’ X為〇 ; γ為〇 ; z為_CH_ ; Ri為_CH -CH2CH2-、-CH(CH3)-或 A ; R5 為烷基；且 R10 為芳基 或雜芳基，其任一者可視情況經1 -4個獨立地選自以下各 基之基團取代.鹵基、院基、-N(R9)2、-CN、-N02、 -S(0)2NH2、-S(0)2-鹵烷基、_c(〇)NH2、-C(0)NH-烷基、 -OH、NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-〇-烷基、 -C(0)NH-伸烧基-環烷基、函烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基 或-NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; Z為-CH- ; R1為-CH2--ch2ch2-、-ch(ch3)-或 A ;R5為烷基；且Rio為芳 基，其可視情況經1 - 4個獨立地選自以下各基之基團取
代：i 基、烷基、-cn、-no2、-n(r9)2、-s(o)2nh2、 -C(0)NH2、-S(0)2-_ 烷基、-C(0)NH-烷基、-NHS(0)2-烷 基、-NHS(0)2-環烷基、-O-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷 基、-OH、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷 基 在另一實施例中，X為Ο; Y為Ο; Z為-CH- ; R1為-CH:
-CH2CH2-、-ch(ch3)-或 ;R5為烷基；且R1G為雜 芳基，其係經1-4個獨立地選自以下各基之基團取代：鹵 133976.doc -70- 200918536 基、烷基、-N(R9)2、-CN、-no2、-s(o)2nh2、-s(o)2-鹵 烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-OH、NHS(0)2-烷 基、-NHS(0)2-環烷基、-O-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷 基、鹵烷基、-s(o)2-烷基、-S-烷基或-nhs(o)2-烷基。 在一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; Z為-CH- ; R1為-CH2-; R5為烷基；且R1Q為芳基或雜芳基，其任一者可視情況經Ια個獨立 地選自 以下各基之基 團取代 ： 鹵基、 烷基、 -N(R9)2 、 -CN、-no2、-s(o)2nh2、-s(o)2-鹵烷基、-c(o)nh2、 -C(0)NH-烷基、-OH、NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷 基、-O-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、ii烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或-nhs(o)2-烷基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; Z為-CH- ; R1為-CH2-;R5為烷基；且R1g為芳基，其可視情況經1-4個獨立地選 自以下各基之基團取代：鹵基、烷基、-CN、-Neb、-N(R9)2、 -S(0)2NH2、-C(0)NH2、-S(0)2-鹵烷基、-C(0)NH-烷基、 -NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-O-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、-OH、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或 -NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; Z為-CH- ; R1為-CH2-;R5為烷基；且R1g為雜芳基，其係經1-4個獨立地選自以 下各基之基團取代：鹵基、烷基、-N(R9)2、-CN、-N02、 -S(0)2NH2、-S(0)2-鹵烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -OH、NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-O-烷基、 -C(0)NH-伸烷基-環烷基、i烷基、-s(o)2-烷基、-S-烷基 133976.doc -71 - 200918536 或-nhs(o)2-烷基。 在一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; Z為-CH- ; R1為-CH2-; R5為烷基；且R1G為苯基，其可視情況經1-4個獨立地選自 以下各基之基團取代：鹵基、烷基、-CN、-N〇2、-N(R9)2、 -S(0)2NH2、-C(0)NH2、-S(0)2-鹵烷基、-C(0)NH-烷基、 -NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-〇烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、-OH、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或 -nhs(o)2-烷基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; Z為-CH- ; R1為-CH2-;R5為烷基；且R10為 R13
R14 其中R13為F或C1且R14表示至多4個可選之其他取代基，其 各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-〇_烷 基、-NHS〇2-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)〇H、羥基、-NH2、-S02烷基、-S02NH烷基、-S-烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、 -c(o)o-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X為Ο; Y為Ο; Z為-CH- ; R1為-CH2- ;R5為烷基；且R10為 在另一實施例中’ X為Ο ; Y為Ο ; Z為-CH- ; R1為-CH2- 133976.doc -72- 200918536 ;R5為烷基；且R10為
其中R表示至多2個可選之其他苯基取代基，其各自獨立地 選自鹵基、-〇-烷基、烷基、-CF3、-CN、-NHS02-烷基、 -N02、-C(0)NH2、-C(〇)〇H、-NH2、-S〇2-烷基、-S〇2NH- , 烷基、-S-烷基、-CH2NH2、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、 -c(o)o-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X為ο ; γ為ο ; z為-CH- ; R1為_ch2·
;R5為烷基；且R10為 在一實施例中’ X為Ο ; Y為〇 ; Z為-CH- ; R〗為_CH2_ ; R5為乙基；且R1G為芳基或雜芳基，其任一者可視情況經i _ 4個獨立地選自以下各基之基團取代：函基、烧基、 i.·1 -N(R )2、-CN、-N〇2、-S(0)2NH2、-8(0)2-_院基、 •C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-OH、NHS(0)2_ 烧基、 -NHS(O)2-環烧基、-〇-烧基、_c(〇)NH-伸院基·環院基、 鹵烷基、-S(O)2-烷基、-S-烷基或-NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為〇 ; Z為-CH- ; R1為_CH2_ ;R5為乙基；且R1Q為芳基，其可視情況經1 ·4個獨立地選 自以下各基之基團取代：鹵基、烧基、-CN、-N02、_n(r_9)2、 -s(o)2nh2、-c(o)nh2、-s(0)2-i 烷基、-C(0)NH_烧基、 133976.doc -73- 200918536 -NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-〇-烷基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、-OH、鹵烷基、-S(0)2-烷基、-S-烷基或 -NHS(0)2-烷基。 在另一實施例中，X為〇 ; Y為Ο ; Z為-CH- ; R1為-CH2-;R5為乙基；且R〗g為雜芳基，其係經1-4個獨立地選自以 下各基之基團取代：鹵基、烷基、-N(R9)2、-CN、-N02、 -S(0)2NH2、-S(0)2-_ 烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -OH、NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-〇-烷基、 -C(0)NH-伸烷基-環烷基、！g烷基、_s(〇)2-烷基、-S_烷基 或-nhs(o)2-烷基。 在一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; Z為-CH- ; R1為-CH2-; R5為乙基；且R1 Q為苯基，其可視情況經1 _4個獨立地選自 以下各基之基團取代：函基' 烷基、-CN、-N〇2、 -n(r9)2、-s(o)2nh2、-c(o)nh2、-S(0)2-i 烧基、 -C(0)NH-烷基、_NHS(0)2-烷基、-NHS(0)2-環烷基、-〇-烧基、-C(0)NH-伸烷基-環烷基、_〇h、烷基、-s(0)2-烷基、-S-烷基或-nhs(o)2-烷基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為〇 ; Z為-CH- ; R1為-CH2-;R5為乙基；且R1q為
其中R為F或C1且R表示至多4個可選之其他取代基，豆 133976.doc • 74· 200918536 各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵基、-Ο-烷 基、-NHS〇2-烷基、-Ν〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)0H、羥基、-NH2、-S02烷基、-S02NH烷基、-S·烷 基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷基、 -C(0)0-烷基、-c(0)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X為Ο ; Y為Ο ; Z為-CH- ; R1為-CH2- ;R5為乙基；且R10為
在另一實施例中，X為Ο; Y為Ο; z為-CH- ; R1為-CH2-;R5為乙基；且R10為
F
R 其中R表示至多2個可選之其他苯基取代基，其各自獨立地 選自鹵基、-Ο-烷基、烷基、_CF3、-CN、-NHS02-烷基、
V -no2、-C(0)NH2、-C(0)〇H、-NH2、-S〇2-烧基、-S〇2NH_ 烧基、-S-烧基、-CH2NH2、-S02NH2、-NHC(O)-院基、 -c(o)〇-烷基、-C(o)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中’ X為ο ; γ為〇 ; 2為_(：11_ ; R、_c ;R3為乙基；且R10為
N〇2。 在另一實施例中，X為_〇_、_〇CH2〇_、 _och2NH-; z為-C(r3i)_; R丨為_[c(Rl2)2]r·;且…及以各自 133976.doc -75- 200918536 獨立地為Η、鹵基或羥基。 在另一實施例中，X為
-OCH2NH- ; Ζ為-C(R31)- ; R 基、-〇-烷基、環烷基、鹵 基、-NH2 或-CN。 '〇-、-〇CH2〇·、-NH-或 為-[C(R12)2]r_ ;且 r5為 η、烷 基、鹵烷基、羥基、羥基烷 在另一實施例中，X為- Ο ,_〇CH2〇_、-ΝΗ-或 OCHAH-，z為 _c(Rn)· ; Rlt[c(Rl2)2]^ 且尺4及^基團 ^料接之共同碳原子1結合形成環㈣、雜環烧 基、芳基或雜芳基。 在另一實施例中，X為-〇 _、_ 〇 ULH2〇_、_nh_ 或 -〇CH2NH- ; Z為-C(R31)- ; Ri 為 _[c(r12) 5 6 1 )2jr、：且尺5及尺6基團 與其所連接之共同碳原子一起έ士入 嗖、，，σ σ形成環烷基、雜環烷 基、芳基或雜芳基。 2〇-、 -ΝΗ-或 ;且尺6為Η、烷 羥基、羥基烧 在另一實施例中，X為_ 〇 -、· 〇 C Η -〇CH2NH- ; Ζ為-C(R3 1)_ ; R丨為 _[c(Rl2)2]r_
基、-Ο-烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、 基、-ΝΗ2 或-CN。 在另一實施例中，X為·〇_、;ζ 為-C(R31)- ; W 為 _ch2_ ;且尺10為芳基或雜芳基 och2o- > -nh-^-och2nh- _CH2CH2-、_ch(Ch3)_ 或
；Z 在另一實施例中’ X^o…OCH2〇_、视或_〇cH2NH_
^•C(R31)- ； r>4-ch2- . -ch2ch2- ^ -CH(CH3)-^ 且R10為苯基、萘基、K基、㈣基或噔嘆琳基 133976.doc -76- 200918536 在一實施例中，X為-Ο-、-OCHA-、屮Η、或_〇CH2NH. z 為-C(R31)- ; r1 為 _ch: ;且尺10為
-ch2ch2. -ch(ch3)_ 或
其中R13為Η、F、Br或Cl且R14表示至多4個可選之其他取 代基，其各自獨立地選自烷基、環烷基、d、_eN、函 基、-Ο-烧基、-NHS〇2-烧基、-N〇2、-C(0)Nh2、-C(0)NH- 烧基、_C(0)0H、經基、-NH2、-S〇2 燒基、_s〇2nh 烧 基、-S-烧基、-CH2NH2、-CH2OH、-SO2NH2、-NHC(O)烧 基、-c(o)o-烷基、-c(0)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中 ’ X為-0-、-0CH20-、-NH-或-OCH2NH-; ZJ^-C(R31)- ; R1 為-CH2_、-CH2CH2_、-CH(CH3)-或
’ R為Η、烧基、-〇 -烧基、環烧基、_基、鹵烧 基、羥基、羥基烷基、-ΝΗ2或-CN ; R6為Η、烷基、-0-烷 基、環烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、-ΝΗ2
133976.doc • 77· 200918536 其中R13為Η、F、Br或Cl且R14表示至多4個可選之其他取 代基’其各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、函 基、-〇-烷基、-NHS〇2-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烧基、-C(0)〇H、經基、·ΝΗ2、-S〇2 院基、_s〇2nh 烧 基、_S-烧基、-CH2NH2、-CH2OH、-SO2NH2、-NHC(O)-炫 基、-C(0)0-烷基、_c(〇)_雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X為-0-、-0CH20-、-NH-或-0CH2NH-;
其中R13為Η、F、Br或Cl且R14表示至多4個可選之其他取 代基，其各自獨立地選自烧基、環烧基、CF3、-CN、鹵 基、-0-烷基、-NHS〇2-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)0H、羥基、-NH2、-S02烷基、_so2nh烷基、 -S-院基、-CH2NH2、-CH20H、-S02NH2、-NHC(O)-烧 基、-C(0)0-烷基、-C(o)-雜環烷基及雜芳基。 在一實施例中，X及Y各自為ο ; R1為-CH2-;且R〗0為 133976.doc -78- 200918536
其中R13為H、F、Br或Cl且R14表示至多4個可選之其他取 代基，其各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、、幽 基、-Ο-烧基、-NHS〇2_烧基、_N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烧 基、-C(0)OH、經基、-NH2、-S〇2烧基、_s〇2NH院基、 -S-院基、-CH2NH2、-CH2OH、-SO2NH2、-NHC(O)-院 基、-c(o)o-烷基、-c(o)-雜環烷基及雜芳基。 在另一實施例中，X及Y各自為Ο ; Z為-CH- ; Ri為-CH2-
:且R 其中R13為H、F、Br或Cl且R14表示至多4個可選之其他取 代基，其各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵 基、-0-烧基、-NHS〇2-烧基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烧 基、-C(0)0H、羥基、-NH2、-S〇2 烷基、-S02NH 烷 基、-S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)- 烷基、-C(0)〇-烷基、-C(O)-雜環烷基及雜芳基。 在一實施例中’ X為-〇-且Y為=〇或=N(R9)S02Rn。 在另一實施例中，X為-0- ; γ為=〇或=n(r9)so2r" ; R9 為Η、烷基、環烷基或雜環烷基；且R11為烷基、環烷基、 鹵烷基或雜環烷基。 133976.doc •79· 200918536 在另一實施例中，X為-Ο- ; Y為=0或=N(R9)S02Rn ;且 Z為（C)R31。 在另一實施例中，X為-Ο- ; Y為=0或=N(R9)S02Rn ;且 R1 為-[C(R12)2]r-。 在另一實施例中，X為-Ο- ; Y為=0或=N(R9)S02Rn ;且 -CH(CH3)-或
ο R1 為-CH2-、-CH2CH2-、 在另一實施例中，X為-Ο- ; Υ為=0或=N(R9)S02Rn ; R1
為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或 ;且尺4及R7各自 獨立地為Η、烷基、鹵基或羥基 在一實施例中，X為-Ο- ; Υ為=0或sNCRqSC^R11 ; R1為
;R5為Η、烷基、 CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或
-O-il烷基、-0-烷基、環烷基、_基、鹵烷基、羥基、羥 基烷基、-NH2或-CN ;且R6為Η、烷基、-0-烷基、-0-鹵 烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、 -ΝΗ2、-ΝΗ-烷基或-CN。 在另一實施例中，X為; Υ為=0或=N(R9)S02R" ; R1
;且R4及R5與其 為-CH2-、-CH2CH2，、-CH(CH3)-或 所連接之共同碳原子一起結合形成選自環烷基、雜環烷 基、芳基及雜芳基之3至7員環狀基團。 在另一實施例中，X為-Ο- ; Y為=〇或=N(R9)S02R" ; R1
:且R5及R6與其 為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或 133976.doc -80- 200918536 所連接之共同碳原子一起結合形成選自環烷基、雜環烷 基、芳基及雜芳基之3至7員環狀基團。 在另一實施例中，X為；R| 為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或 X :且 R6及 R7與其 所連接之共同碳原子一起結合形成選自環烷基、雜環烷 基、芳基及雜芳基之3至7員環狀基團。 在另一實施例中，X為·〇_ ; γ為^(^或;且 R1C)為芳基或雜芳基。 在另一實施例中，X為; Y為=〇或=N(R9)s〇2Rn ;且 R為苯基、萘基、吼啶基、喹啉基或喹喏啉基。 在另一實施例中，X為; Y為=〇或=N(R9)s〇2Rll ;且 R10為
其中R13為H、F、Br或Cl; R14表示至多4個可選之其他取 代基，其各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、齒 基、-0-烧基、-NHS02-烧基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH_烧 基、-C(0)〇H、羥基、-NH2、-S02烧基、-S〇2NH烧基、 -S-烷基、-CH2NH2、-ch2oh ' -so2nh2、-nHC(O)·烷 133976.doc -81 - 200918536 基yC(0)0 -烷基、_c(〇)_雜環烷基及雜芳基；且
表示吡啶基，其中環氮原子可處於5個未經取 代之環原子位置中之任一者上。 在另一實施例中，X為_〇 ; γ為=〇或=n(r9)s〇2R" ; r5 為η、烷基、-〇_烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥 基烧基、-NH^t-CN ; R6為Η、烷基、-〇-烷基、環烷基、 處基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、_ΝΗ2或_CN ;且Rio為
其中R13為H、F、Br或Cl; R14表示至多4個可選之其他取 代基，其各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、_cn、_ 基、-〇-烧基、-NHS02-烧基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烧 基、-C(0)OH、羥基、-NH2、-so2烷基、-S02NH烷基、 -S-燒基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烧 基、-c(o)o-烷基、-c(0)-雜環烷基及雜芳基；且 表示吡啶基’其中環氮原子可處於5個未經取 代之壤原子位置中之任一者上。 在另一實施例中，X為; Y為=0或=N(R9)S02R" ; R5 133976.doc -82- 200918536 為甲基、乙基或環丙基；r6為H、C1、F或羥基；且尺10為
其中R13為H、F、Br或Cl; R14表示至多4個可選之其他取 / 代基，其各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、_ 基、-Ο-烧基、-NHS〇2_烧基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-燒 基、-C(0)0H、經基、-NH2、-S〇2烧基、-so2nh院基、 -S-烧基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-院 基、-c(0)0-烷基、_c(0)_雜環烷基及雜芳基；且
表不吼。定基’其中環氮原子可處於5個未經取 代之環原子位置中之任一者上。 在另—實施例中，X為; ¥為=〇 ; r、_CH2-;尺5為 曱基、乙基或環丙基；R6為H、Ch F或羥基；且Rl0為
K
其中R13為H、F
Br或Cl; Ri4表示至多4個可選之其他取 133976.doc -83- 200918536 代基’其各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵 基、-〇-烷基、-NHS02-烷基、-N〇2、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)0H、羥基、-NH2、-so2烷基、-S02NH烷基、 -S-烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-S02NH2、-NHC(O)-烷 基>;c(0)0-烷基、-c(0)-雜環烷基及雜芳基；且 表示吡啶基，其中環氮原子可處於5個未經取 代之環原子位置中之任一者上。 在另一實施例中，X為; Υ為=〇 ; Ζ為-CH- ; R1為 -CH2- ; R5為甲基、乙基或環丙基；y為η、Cl、F或經 基；且R1G為
其中R13為H、F、Br或Cl; R14表示至多4個可選之其他取 代基，其各自獨立地選自烷基、環烷基、CF3、-CN、鹵 基、-0-烧基、-NHS〇2-烧基、，N〇2、_C(0)NH2、-C(0)NH-烷 基、-C(0)0H、羥基、-NH2、-S02烧基、-s〇2NH烷基、 -S-院基、-CH2NH2、-CH2〇H、-S〇2NH2、-NHC(O)-烧 基、-c(o)o-烷基、-C(o)-雜環烷基及雜芳基；且 133976.doc -84· 200918536
表示吡啶基 其中環氮原子可處於5個 未經取 代之環原子位置中之任—者上 在一實施例中
式（1)之化合物具有式（la):
及其醫藥學上可接受之睡、、交 J饮又心盟、，谷劑合物、酯及前藥， 其中： Y為=〇、=NH或 tNSC^R11 ; z為-C(R31)-; R1為一鍵或伸烷基； R為Η或與其所連接之碳原子一起結合形成選自 環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基之5員環狀基團； R5及R6各自獨立地為H、鹵基、烷基、-Ο-烷基、齒烷 基、·〇-鹵烷基、雜環烯基或環烷基，或尺5及R6與其所連 接之碳原子一起結合形成選自環烷基、雜環烷基、芳基或 雜芳基之5員環狀基團； R為Η或R及r與其所連接之碳原子一起結合形成選自 133976.doc •85· 200918536 環烷。基、雜環烷基、芳基或雜芳基之5員環狀基團； R為Η、_基、芳基、雜環烯基或雜芳基，其中芳基或 雜芳基可視情況且獨立地經至多4個取代基取代，該等取 代基係各自獨立地選自Η、烷基、_基、_ΝΗ2、·〇Η、_cn、 -N〇2、-Ο-烷基、_C(0)NH2、雜芳基、_s〇2NH2、s〇2NH_ 烷基、-SCV烷基、苯基、-NHC(〇)〇H、_s烷基、_nhs〇2烷 基、-NHS〇2-環烷基、_〇_节基、_c(〇)NH_烧基、各處烷 基或-S(O)-鹵烷基，使得當R1為一鍵時，Rl0不為H; R11在每次出現時獨立地為烷基或環烷基； R在母次出現時獨立地為Η、烧基、·〇·伸烧基_c(〇)〇h、 -〇-伸烷基-C(0)0-烷基’或任何^^及尺31與其所連接之碳 原子一起結合形成選自環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基 之3至7員環狀基團；且 R31為Η或鹵基。 在一實施例中’四環吲哚衍生物呈純化形式。 I下文之實例部分中 四環吲哚衍生物之非限制性說明性實例列於下文表j及 表2以i 表1
M+H 結構
編號 278.2 133976.doc -86- 200918536 2
285.7 3
295.2 4 f 5 6
331.7 355.4 363.3 369.4 8 9
373.4 373.4 133976.doc -87- 200918536 10
374.4 11
375.4 12 / 13 14
381.3 381.3 384.4 15
385.4 16 \ 17 18
386.4 387.4 387.4 133976.doc -88- 200918536
388.4 389.4 389.4 389.4 389.9 389.9 390.3 391.4 133976.doc -89- 200918536 27 28 29 30 31 \ 32 33
391.4 395.4 398.4 403.4 403.4 403.4 403.4 133976.doc -90- 200918536 34
404.4
35
405.4 36 /
405.5 37 38
39 40 41
405.9 407.8 408.3 408.8 409.4 133976.doc -91 - 200918536 42 43 44 45 46 47 48
409.4 410.4 413.3 416.4 416.4 418.4 418.4 133976.doc -92- 200918536
419.4 420.8 422.3 422.4 423.4 424.2 424.5 133976.doc -93 - 200918536
424.8 425.4 425.8 426.9 429.3 432.4 434.4 133976.doc -94- 200918536 63
434.9 64
436.4 65 66 67
68
437.5 437.5 438.4 438.4 69
438.4 133976.doc -95- 200918536 70 71 72 73 74
75 76 77
438.5 440.9 441.4 442.2 444.5 444.9 448.4 448.5 133976.doc -96- 200918536 78 79 80 81 82 83 84
448.5 451.5 452.4 452.5 452.9 453.5 453.8 133976.doc -97- 200918536
454.3 454.9 454.9 456.4 458.3 462.9 468.9 133976.doc -98- 200918536
468.9 469.9 94
470.9
470.9 473.4 473.5 476.5 133976.doc -99- 200918536 99 100 101 102
476.9 476.9 480.8 484.4 103
485.9 / \ 104
486.5 105
486.9 133976.doc -100- 200918536 106 107 108 109 110 i 111 112
487.5 489.9 491.4 491.9 494.5 494.6 503.4 133976.doc -101 - 200918536 113 114
505.9 507.9 115
508.5 116
508.6 117
509.9 118
516.4 119
521.9 133976.doc -102- 200918536 120
525.0 121 122 f 123 124 125
525.0 535.4 543.0 588.6 427.2 126
402.9 133976.doc -103 - 200918536 127 128 129
420.1
NA 480.3 表2 編號 130
M+H 131 132 結構
378.4 393.4 404.4 133976.doc -104- 200918536 133 134
408.4 409.4 135 f
419.4 136
420.3 137 138 139 140
424.9 426.9 427.4 427.4 133976.doc -105 - 200918536 141 142 143 144 145 146 147 148
432.4 433.4 433.8 434.4 434.4 434.4 435.4 435.4 133976.doc -106- 200918536 149
436.4 150
439.5 f \ 151
440.4 152
442.5 153
443.4 154 155
444.9 444.9 156
445.4 133976.doc -107- 200918536 157 158 159 160 161
162 163
448.4 448.5 451.4 452.4 453.4 453.4 454.4 133976.doc -108- 200918536 164 165 166 167 168
169 170
454.9 455.4 456.9 458.9 459.4 459.4 459.4 133976.doc -109- 200918536 171 172 173 174 175 176 177
459.8 461.4 461.4 463.4 463.8 466.5 470.4 133976.doc -110- 200918536 178
470.9 179
471.4 180 f
471.9 181
472.5 182
472.9 183
474.5 184
474.9 133976.doc 111 200918536 185
476.5 186 187
480.8 485.4 188 189 190 191
485.4 486.5 487.4 489.4 133976.doc -112- 200918536 192 193 194 195 196 197 198
489.5 490.5 492.5 493.5 493.9 500.9 503.5 133976.doc -113 - 200918536 199 200 201 202 203 204 205 206
505.5 506.5 515.4 517.0 528.9 528.9 534.5 534.5 133976.doc -114- 200918536 207
559.5 208
560.5 209
573.5 210
585.5 211 213 214
586.5 589.5 593.6 619.6 133976.doc • 115 - 200918536 215 216 217 218 219 220 221
661.6 670.6 686.6 687.6 689.6 692.1 715.7 133976.doc -116- 200918536 222 223
786.8 457.5 224 225
452.5 579 226
488.9 133976.doc -117- 200918536 227 228 229 230 ο
443.4 459.8 461.8 433.8 I及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥。 製備四環吲哚衍生物之方法 適用於製備四環吲哚衍生物之方法陳述 Λ下實例中且 概括於流程1-4中。適用於合成吲哚之通常所知之方法的 實例陳述於（例如）G· R. Humphrey 及 J. Τ· Kuethe， 及㈣ 1〇6:2875-291 1, 2006 中。 流程1展示一種製備式A4之化合物之方法，式A4之化合 物為適用於製備四環吲哚衍生物之中間物。 133976.doc -118- 200918536 流程1
其中r4-r7如上文關於式⑴化合物所 芳基。 定義 且R為Η 烧基或 了使用熟白有機合成技術者熟 .少贫咬π人此 ‘、之各種吲哚合成法將式 I之本胺化合物轉化為式iv之巧 木化合物，該等合成法僉括 (但不限於）經由Π型及π丨型 成法匕括 同物之費歇爾（Fischer)〇引哚合 成法，亦即❿⑽等人，^^气则626.4629(編） 中所述之方法。可使用下文流程钟所述之方法進一步加 工式丨V之化合物以提供四環吲哚衍生物。 流程2展示適用於製備化合物viii及X之方法’該等化合 物為適用於製備四環吲哚衍生物之中間物。 133976.doc -119- 200918536
流程2
：ά:
=以7如上文關於式⑴化合物所定義且R為Η、坑基或 .可將式〃之苯衍生物(其中R、H)二演化以提供化合物 VI。選擇性去演化提供相應的單填類似物vii，其在鈀催化 環化條件下提供所需中間物v出（其中r7_。或者，可將
式V之化合物（其中R7不為H)單漠化以提供化合物ix。式h 之化合物可接著經歷鈀催化環化 抑不為H)。 件以k供所需中間物 产=3說明可使式xi之中間化合物進—步衍化以提供四 :引：诉生物之方法，該等四環，朵衍生 哚衍生物之中間物。 利衣引 133976.doc -120- 200918536 f 流程3
其中R1、R3、R4-R7及R10如上文關於式⑴化合物所定義； PG為羧基保護基；且X為鹵基、·〇_三氟甲磺酸基、_b(〇h)2、 -Si(烧基）20H、-Sn(烧基）3、_MgBr、_MgCh _ZnB4 -ZnCl ;且M為可參與有機金屬交聯反應之任何金屬。
可使用熟習有機合成技術者熟知之方法將式xi之中間化 合物轉化為式xii之3-取代吲哚。接著，可使用有機金屬交 聯方法使式xii之化合物（其中乂為A基或三氟曱磺酸基） 與適當的式R3-M之化合物（其中μ為-B(OH)2、_Si(烷 基）2〇H、-Sn(烧基）3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl 或可 參與有機金屬交聯反應之任何金屬）偶合。或者，可接著 使用有機金屬交聯方法使式xii之化合物（其中x*_b(〇h)2、 -Si(院基）2〇h、-Sn(烷基）3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl或 可參與有機金屬交聯反應之任何金屬）與適當的式r3_M2 化合物（其中Μ為鹵基或-〇-三氟甲磺酸基）偶合。合適交聯 方法包括（但不限於）斯提爾（StiUe)偶合（參見Choshi等人， 133976.doc -121 - 200918536 ·/· Org. C/zew·, 62:2535-2543 (1997)及 Scott等人，•/.dw.C/zew.
Soc·, 106:4630 (1984))、鈐木（Suzuki)偶合（參見 Miyaura 等 人，C/^w_ /?ev·, 95:2457 (1995))、根岸（Negishi)偶合（參見 Zhou等人，乂 dw. Chem. Soc., 127:1 2537-1 2530 (2003))、 以石夕烧酸鹽為基礎之偶合（參見Denmark等人，C/zem. Ewr. ·/· 12:4954-4963 (2006))及熊田（Kumada)偶合（參見 Kumada， Pwre C/zem.，52:669(1980)及 Fu等人，Jwgew, C/zew. 114:43 63 (2002))以提供式F之化合物。接著，可自式xiv之 化合物移除羧基保護基PG且可使用下文所述之方法使所得 羧酸衍生化以製備適當R2基團且製備式xv之化合物，其對 應於R2為-C(0)0H之式（I)化合物。或者，可首先將式xii之 化合物去保護且使用上述方法連接R2基團以提供式xiii之 化合物。接著，可使式xiii之化合物與如上所述之R3-X或 R3-M化合物交聯以提供式xv之化合物。 流程4展示適用於製備四環吲哚衍生物之方法。 流程4
133976.doc 122· 200918536 其中 X、Υ、z、Rl、R3、R4、r5、r6、R7、Rl〇&R3〇 如上 文關於四環吲哚衍生物所定義且Q為鹵基。 可使用鈴木偶合反應使式xvi之3-鹵代吲哚化合物與式 xvii之蝴酸偶合以提供式xViiiiR3_取代吲哚化合物。可使 用上文所述之方法進一步加工式xviii之化合物以提供式 xix之化合物。可使用強酸（諸如HC1)將式N之化合物轉化 為式XX之化合物。接著，可使式χχ之化合物與驗或脫水劑 反應以提供四環吲哚衍生物。流程丨_4中所述之起始材料 及試劑可自諸如 Sigma-Aldrich(St· Louis, ΜΟ)及 Acros Organics CoJFair Lawn，NJ)之供應商購得，或可使用熟習 有機合成技術者熟知之方法製備（參考相關化學結構）。 熟S相關技術者將認識到四環0引β朵衍生物之合成可能需 要保護某些官能基（亦即，出於與特定反應條件之化學相 谷性之目的進行衍生化）。適用於四環吲哚衍生物之各種 官能基之保護基及其安裝及移除方法可見於Greene等人，
Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New Y〇rk，（1999)中。 熟習相關技術者將認識到視附加取代基之選擇而定將有 途仏最佳另外，熟習此項技術者將認識到在某些情 況下必/員控制步驟順序以避免官能基之不相容性。熟習此 項技術者將認識到更彙集的途徑（'料，非線性的或預組 裝分子之某些部分）為組裝目標化合物之更有效方法。適 用於製備四環，衍生物之方法陳述於上文之流程卜4 中0 133976.doc -123- 200918536 若需要，則可使用習知技術分離及純化使用流程1-4中 所述之方法製備之起始材料及中間物，該等技術包括（但 不限於）過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術。該等材 料可使用習知方法（包括物理常數及光譜資料）表徵。 實例 一般方法 市售之溶劑、試劑及中間物係原樣使用。無市售之試劑 及中間物係以如下文所述之方式製備。NMR光譜係在
Bruker Avance 500(500 MHz)上獲得且以來自 Me4Si 之 ppm 低磁場以及在括號中指示之質子數、多重態及偶合常數 (以赫茲為單位）來報導。在提供LC/MS資料之情況下，分 析係使用 Applied Biosystems API-100質譜儀&Shimadzu SCL-10A LC 管柱（Aitech piatinurn C18，3微米，33 mmx7 mm ID ;梯度流率：〇 min_1〇% Ch3CN，5 min_95% cH3Cn， 5-7 rmn-95% CHWN，7 min-終止）來執行。給出滯留時間 及母離子觀察值急驟f柱層析係使用來自細喂，⑻之 預填正相謂或來自Fisher Seientifik散裝石夕膠來執行。 實例1 中間化合物IE之製備
133976.doc -124- 200918536 步驟1 :
向冷水浴中之5-氯吲哚-2-曱酸乙酯1A(20 g，89.6 mmol) 於THF(200 mL)中之溶液中緩慢添加N_溴代琥珀醯亞胺 (16·0 g，89·9 mmol)*。將所得反應混合物在室溫下攪拌 1 8小時’隨後添加水（7〇〇 mL)。將混合物在室溫下繼續攪 拌20分鐘且接著過濾。將固體用水（2X 1 〇〇 mL)洗蘇，且乾 燥以提供粗產物1B(25.8 g, 90°/。產率）。NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.06 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 4.47 (q, J=7.25 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.09 Hz, 3H) 〇 步驟2 :
向3-溴-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯1B(1.00 g, 3.31 mmol)、2,4-二曱氧基嘧啶-5-酉朋酸（0·73 g，3.97 mmol)、 [1,1'-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯鈀（Π)與二氯甲烷之複合物 (1:1X0.26 g，0.32 mmol)於 DME(15 mL)之混合物中經由注 射器添加碳酸鈉溶液（4.5 mL，i,5 M，6.75 mm〇l)。將反應 混合物在回流下攪拌6小時’隨後冷卻至室溫。將混合物 133976.doc • 125· 200918536 用一氟曱燒（5〇〇^、絲雜 . L)稀釋’且經由矽溱土墊過濾。將渡液 減壓濃縮。藉ά" 化殘餘物以提供白色固體狀之產物1C(0.47 g，39%產率）。 M.S·關於 c17h16cin3〇4之實驗值：362·2 (M+H)+。 步驟3 :
由夕膠心驟層析（己烷中之20%乙酸乙酯）純 向5氣-3-(2,4-二曱氧基_鳴咬_5_基）_1仏吲哚-2-曱酸乙 酯1C(620 mg，1，71 mm〇i)於DMF中之溶液中添加（4_溴甲 基比定2-基）-胺基甲酸第三丁醋（49〇mg，ι·7ΐ mm〇i)及碳 酸铯（1100 mg，3.39 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌17 小時。接著將混合物用乙酸乙酯（8〇 mL)稀釋，且用水 (3 X 5 0 mL)洗條。將有機層經硫酸納乾燥，過濾且減壓濃 縮。藉由矽膠層析使用己烷中之3〇%乙酸乙酯純化殘餘物
以提供產物 1D(705 mg，73% 產率）。M.S.關於 C28H30C1NsO 之實驗值：568.3 (M+H)+。 步驟4 :
133976.doc •126 200918536 向1-(2-第三丁氧基羰基胺基-吡啶_4-基曱基）_5_氣·3_ (2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吲哚-2-甲酸乙酯id(500 mg， 〇·88 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液 (2·0 ml，1 Μ，2.9 mmol)。將所得反應混合物在回流下撥拌 16小時。接著’將反應物冷卻且減壓濃縮。將殘餘物溶解 於甲醇（80 mL)中，用 1.0 M HC1 水溶液（2.5 mL，2.5 mmol) 中和且接著再次減壓濃縮。用二氣甲烷（3x3〇 mL)萃取殘 餘物。將經組合之有機層減壓濃縮，且在室内真空下乾燥 以提供化合物 1E(440 mg，92%)。M.S·關於C26H26C1N506之 實驗值：540.3 (M+H)+。 實例2 中間化合物2E之製備
步驟1
在室溫下向5-氣-1H-吲哚-2-甲酸乙酯2A(5.0 g，22 mmol) 於氣仿（25 mL)中之溶液中添加N-碘代琥珀醯亞胺（5.0 g， 133976.doc -127- 200918536 22 mmol)。將所得懸浮液在室溫下授拌24小時。接著，將 混合物減塵濃縮’且將殘餘物溶解於乙酸乙醋（300 mL) 中。將混合物分別用水（1〇〇 mL)及鹽水洗滌。將經分離之 有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物 23(7_0§，91%產率）。1^.3.關於〇1丨119(：111^〇2之實驗值： 350.2 (M+H)+。 步驟2 :
將5-氣-3-碘-1H-吲哚-2-甲酸乙酯2B(3.0 g，8.6 mmol)溶 解於1，2-二甲氧基乙烷（40 mL)中且添加PdCl2(dppf)2(0.7 g， 0.86 mmol)。將所得混合物在90°C下回流〇·5小時。向上述 混合物中緩慢添加2-曱氧基-3-吡啶_酸（2.9 g，18.8 mmol) 及碳酸鉀（2·4 g，17.3 mmol)於水（10 mL)中之溶液。將所得 雙相混合物在90°C下劇烈攪拌1小時，隨後將其冷卻至室 溫。將反應混合物過濾且減壓濃縮。將殘餘物用乙酸乙賴 (150 mL)稀釋，且用亞硫酸鈉（5 g)於水（5 0 mL)中之溶液洗 滌。用乙酸乙酯（2x100 mL)萃取水層。將經組合之有機層 經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析純化殘餘 物以提供化合物2C(1.87 g, 66%產率）。M.S.關於 C17H丨5ClN2〇3之實驗值：331.20 (M+H)+。 步驟3 : 133976.doc -128- 200918536
在室溫下將5-氯-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-1 Η-吲哚-2-甲 酸乙醋2C(1.0 g，3.0 mmol)溶解於DMF(15 mL)中。相繼添 加（4-溴甲基-吡啶-2-基）-胺基曱酸第三丁酯（1.0 g，3.6 mmol)及碳酸鉋（0.9 g, 4.5 mmol)且將所得懸浮液在室溫下 攪拌20小時。將乙酸乙酯（200 mL)及水（100 mL)添加至反 應混合物中，且分離各層。將有機層用鹽水洗滌，且經硫 酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析純化粗產物以 提供化合物2D(1.49 g, 93%產率PM.S.關於 C29H3〇C1N305 之實驗值：537.27 (M+H)+ ; 437.17 (M-Boc + H)+。 步驟4 :
向1 -(2-第三丁氧基幾基胺基- η比咬_4_基甲基）_5_氣_3气2- 曱氧基-π比啶-3-基）-1Η-吲哚-2-曱酸乙酯2D(1.5 g，279 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰（〇3 g，m mmol)於水（5 mL)中之溶液。將所得懸浮液在6〇〇c下攪拌 133976.doc -129- 200918536 20小時。將混合物減壓濃縮。將乙酸乙酯（1 50 mL)及水 (100 mL)添加至殘餘物中。藉由添加1 N HC1水溶液將水 層酸化至pH=l〜2，且以NaCl鹽使其飽和。分離各層，且 用乙酸乙酯（2X 100 mL)進一步萃取水層。將經組合之有機 層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物2E(1〇〇% 產率）。'H NMR (500 MHz，CDC13) δ 9,36 (s，1H) 8 22 & 8·21 (dd，J=1.89 Hz & 5.04 Ηζ，1Η)，8,07 (s, ιη) 7 81 (d J = 5.68 Ηζ，1Η), 7·70 & 7.68 (dd，J=1.89 Hz & 7 25 Hz
1H), 7.45 (d, J=1.89 Hz, 1H), 7.31 & 7.29 (dd, J=i.89 Hz & 8.83 Hz, 1H), 7.23 (d, 1=8.83 Hz, 1H), 7.〇l (q, J=5 〇4 Hz & (s，2H)，3.80 2.21 Hz，1H)，6.36 (d，J=5.04 Hz，1H)，5 85 (s，3H)，1.46 (s，9H)。 實例3 中間化合物3 E之製備
3E 步驟1 :
3B 133976.doc -130- 200918536 在室溫下將5务2·«曱酸乙s旨3A(4.0 g，14,9 溶 解於丙嗣（200 mL)中。向混合物中添加…碘代琥拍醯亞胺 (3,65 g，15.4 mmol) 〇將所得懸浮液在室溫下攪拌3小時。 將混合物減壓濃縮，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯（i5〇 mL) 中。將混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液（5〇 mL)洗滌。分 離各層，且用乙酸乙酯（2X100 mL)萃取水層。將經組合之 有機層乾燥（硫酸鎂），過濾且減壓濃縮以得到粗產物 3B(100%產率）。NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ 12.48 (s, 1Η), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 2H), 4.39 (q, J=6.59 Hz & 7,32 Hz, 2H), 1,38 (t, J=7.32 Hz，3H)。 步驟2 :
將 5-漠-3-碟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 3B(8.66 g，21.9 mmol) 溶解於1，2-二甲氧基乙烷（400 mL)中。且添加 PdCl2(dppf)2(i.80 g，2.20 mm〇1)。將所得混合物用氮氣鼓 泡脫氣5分鐘，隨後將其加熱至9(TC且攪拌15分鐘。在第 二燒瓶中’將2-甲氧基-3-吡啶g朋酸（3.72 g，24.3 mmol)及 碳酸卸（15.2 g，11〇 mm〇i)於二曱氧基乙烷（1〇〇 mL)及水 (100 mL)中之混合物用氮氣鼓泡脫氣5分鐘。接著，將混 合物分3份轉移至第一燒瓶中。將所得雙相混合物在9〇。〇 133976.doc -131 - 200918536 下劇烈攪拌3.5小日夺’隨後將其冷卻至室s。藉由在室溫 下添加亞硫酸鈉（15 g)於水（2〇〇 mL)中之溶液來中止反 應。添加乙酸乙酯（200 mL)，且分離各層。用乙酸乙酯（2χ 300 mL)萃取水層。將經組合之有機層乾燥（硫酸鎂），過濾 且減壓濃縮以得到粗產物3c(1〇〇%產率）。M s.關於 C17H15BrN203之計算值：375·22β 實驗值：377 〇〇。 步驟3
在室溫下將5-溴_3-(2-甲氧基-吡啶_3_基）_1Η-吲哚-2-甲 酸乙醋3C(0.66 g，1.59 mmol)溶解於 DMF(50 mL)中。向混 合物中添加2-敦苄基漠（0.42 g，2.23 mmol)及碳酸铯（0.84 g，2.40 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌丨8小時。將乙 酸乙酯（200 mL)及水（1 〇〇 mL)添加至反應混合物中，且分 離各層。用乙酸乙酯（2xl00 mL)萃取水層。將經組合之有 機層用水（2X 1 00 mL)洗蘇。將經分離之有機層乾燥（硫酸 鎂）’過濾且減壓濃縮以得到粗產物。藉由急驟層析純化 粗產物以得到產物3D(0.32 g，42%產率）《 M.S.關於 C24H2〇N203BrF之計算值：483.33。實驗值：485.3。 步驟4 : 133976.doc -132- 200918536
向5-溴-1-(2-氟-苄基）_3_(2-甲氧基-吡啶_3_基哚· 2-甲酸乙g曰3D(0.32 g，0.66 mmol)於甲醇（5 mL)中之溶液中 添加虱氧化鐘單水合物（11〇 mg，2.64 mmol)。且添加水 (0.2 mL)以提高溶解度。將所得懸浮液在室溫下攪拌$分 鐘’隨後將其置於微波反應器中歷時2〇分鐘（12(rc，高功 率）。將混合物減壓濃縮。將乙酸乙酯（50 mL)及水（5〇 mL) 添加至殘餘物中。藉由添加1 N HC1水溶液將水層酸化至 pH-2，且以NaCl鹽使其飽和。分離各層，且用乙酸乙酯 (2x50 mL)進一步萃取水層。將經組合之有機層乾燥（硫酸 鎂）且過濾且減壓濃縮以提供化合物3E(93%產率p m s，關 於 C22H16N203BrF 之計算值：455.28。實驗值：456 〇1 (M+H)+。 實例4 中間化合物4E之製備
133976.doc -133 - 200918536 步驟1 :
向5-曱基-吲哚甲酸乙酯4A(5,0 g，24.6 mmol)於丙酮（200 mL)中之溶液中添加N•碘代琥珀醯亞胺（3.65 g，15·4 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌4小時。將混合物減壓 濃縮’且將殘餘物溶解於乙酸乙酯（2〇〇 mL)中。將混合物 用飽和硫代硫酸鈉水溶液（1〇〇 mL)洗滌。分離各層，且用 乙酸乙酯（2 X 1 〇〇 mL)萃取水層。將經組合之有機層用水 (200 mL)洗滌，且接著乾燥（硫酸鎂），過濾且減壓濃縮以 得到粗產物4B(7.62 g，94%產率）。 步驟2 :
將3-碘-5-曱基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯4B(7.62 g，23.2 mmol)溶解於1，2-二曱氧基乙烷（100 mL)中且添加
PdCl2(dppf)2(1.89 g，2.32 mmol)。將所得混合物用氮氣鼓 泡脫氣10分鐘。在第二燒瓶中，將2-曱氧基_3_吡啶_醆 (4.26 g, 27.8 mmol)及碳酸钟（16.0 g，115.8 mmol)於二甲氧 基乙院（50 mL)及水（50 mL)中之混合物用氮氣鼓泡脫氣5分 鐘。接著’將混合物緩慢轉移至第一燒瓶中。將所得雙相 133976.doc -134- 200918536 混合物在室溫下攪拌15分鐘，且接著在9(rc下劇烈攪拌4 小時。將反應混合物冷卻至室溫’且藉由在室溫下添加亞 硫酸鈉（5 g)於水（100 mL)中之溶液來中止反應。添加乙酸 乙酯（200 mL),且分離各層。用乙酸乙酯（2χ3〇〇 mL)萃取 水層。將經組合之有機層經由矽藻土墊過濾，經硫酸鎂乾 燥，且減壓/辰縮以得到粗產物4C(4.1 2 g，57¾產率）。M.S. 關於Ci8H18N2〇3之計具值：310.35。實驗值：311.15 (M+H)+。 步驟3 :
在室溫下將3-(2-甲氧基-吡啶_3-基）-5-曱基-1H-吲哚-2-曱酸乙酯4C(0.70 g，2·25 mmol)溶解於 DMF(25 mL)中。向 汁匕合物中添加2-氟苄基 臭（0.68 g，3,60 mmol)及碳酸鉋 (1·60 g’ 4·50 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌a小 時。將300 mL THF/乙酸乙酯（1:3)及50 mL水添加至反應混 合物中，且分離各層。用1〇〇 mL THF/乙酸乙酯（1:3)萃取 水層。將經組合之有機層用水（3Xl 〇〇 mL)洗滌。將經分離 之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析 純化所獲得之粗產物以提供化合物4D(0,75 g，79%產率）。 M.S.關於C25H23FN203之計算值：418.46。實驗值：419.27(M+H)+。 133976.doc -135- 200918536 步驟4 :
向⑷务节基）-3_(2_甲氧基“比咬_3_基）_5_甲基银〇引 口朵-2-甲酸乙醋鄉.75 g，"9贿〇1)於甲醇（2〇社）中之溶 液中添加氫氧化鐘單水合物（22G mg，5 24 _〇1)。添加水 (0.2 mL)以提高溶解度。將所得懸浮液在室溫下攪拌5分 鐘，隨後將其置於微波反應器中歷時2〇分鐘（12〇r，高功 率）。將混合物減壓濃縮，且添加3〇 mL水。藉由添加in HC1水溶液將水層酸化至pH=2，且用1 〇〇 mL THF/乙酸乙
西a ( 3 :1)將混合物萃取3次。將經組合之有機層經硫酸鎮乾 燥’過濾且減壓濃縮以得到粗產物4Ε(0·70 g，99°/。產率）。 M.S·關於C23H丨9FN2〇3之計算值：390.41。實驗值：391.2(M+H)+。 實例5 中間化合物5 J之製備
133976.doc -136- 200918536 步驟i :
將5-經基-1H-吲哚-2-曱酸乙酯5A(6.0 g; 29.24 mmol)於 300 mL二氣甲烷中之溶液用咪唑（4.0 eq，7.96 g)及第三丁 基二曱基矽烷基氣（2.0 eq, 8.82 g)處理。將反應物在室溫 下攪拌3小時。自反應混合物中取出少量樣品（1 mL)，用 二氣曱烷（1 0 mL)稀釋且用水洗滌。蒸發溶劑且NMR分析 展示所有起始材料均已消耗。將反應混合物用二氣甲烷 (300 mL)稀釋且用水（2X1 〇〇 mL)及鹽水（100 mL)洗滌。將 有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以提供白色固體狀之化 合物 5B(9.20 g; 98%)。 步驟2 :
將5-第三丁基二曱基矽烷氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 5B(9.〇 g)於3〇〇 氯仿中之溶液用冰冷卻且用N_碘代琥珀 酿亞胺（1.1 eq，6 97 g)處理。將混合物在〇。〇下攪拌分鐘 且接著在室溫下攪拌2小時◦少量等分試樣之NMR分析展 不起始材料完全轉化。將反應混合物用二氣曱烷（300 mL) 133976.doc •137- 200918536 稀釋且用飽和硫代硫酸納水溶液（1 50 mL)、飽和碳酸氫納 水溶液（150 mL)及鹽水（100 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂 乾燥，過濾且濃縮以提供白色固體狀之化合物5C( 11.58 g; 92。/。）。：\4.8.關於(^17112411^〇381之實驗值：446.36 (^1+11)+。 步驟3 :
將2-曱氧基-3-。比。定蝴酸（1.05 eq，3.27 g)添加至5C(9.06 g; 20.345 mmol)於100 mL 1，2-二曱氧基乙烷中之溶液中。 將混合物脫氣（真空/氬氣沖洗）且添加Pdcl2(dppf)2(1〇 mol%，1.66 g)且將所得橙色溶液在室溫下攪拌3〇分鐘。添 加碳酸鉀溶液（4.0 eq，81 mL 1 Μ水溶液）且將所得褐色溶 液在90°C下搜拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃 ( 縮。將殘餘物用乙酸乙酯（600 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉 水溶液（100 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗滌❶將有機層經硫酸鎂 乾燥’過濾且濃縮。將殘餘物分成兩等份，且分別藉由矽 膠層析（Biotage 75-M管柱；梯度：己烷中之〇至3〇%乙酸 乙酯）純化以提供白色固體狀之化合物5D(6 76 g; 65%j。 M.S.關於 C23H30N2O4Si 之實驗值：427,56 (M+H)+。 步驟4 : 133976.doc -138- 200918536
將吲哚衍生物5D(6.5 g，15.237 mmol)於50 mL無水THF 中之溶液添加至用冰冷卻之氫化鈉（1.3 eq，792 mg於礦物 油中之60%懸浮液）於50 mL無水THF中之懸浮液中。將所 得溶液攪拌10分鐘，隨後添加2,5-二氟苄基溴（1.3 eq，2.54 mL，d 1.613)。將催化量之碘化四丁銨（0.2 eq，1,12 g)添加 至反應混合物中且繼續攪拌18小時（〇至25。(：之溫度）。藉由 添加水（10 mL)來中止反應且將混合物用乙酸乙酯（5〇〇 mL) 稀釋。將有機層用水（2x100 mL)及鹽水（8〇 mL)洗滌，經硫 酸鎮乾燥’過渡且濃縮以提供受非所需雙_N，〇_二氟苄基 產物污染之無色泡沫狀之粗產物5 E。粗混合物不經任何進 一步純化即用於下一反應。 步驟5 ··
g)於 100 mL THF 中之 二氟节基化合物之雜 將粗妙烧基喊5E(15.237 mmol; 8.4 溶液（注意：5E含有經鑑別為雙_N，〇. 133976.doc -139- 200918536 質）用冰冷卻且用約1.0當量TBAF(15 mL於THF中之1,0 Μ 溶液）處理。混合物立即變為黃綠色且5分鐘後TLC(己烷中 之3 0%乙酸乙酯）展示不再剩餘起始材料。將混合物用乙酸 乙酯（500 mL)稀釋且用水（100 mL) '飽和碳酸氫鈉水溶液 (100 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥， 過濾且濃縮。藉由矽膠層析（Biotage 75-M管柱；梯度：己 烷中之10至50%乙酸乙酯）純化殘餘物以提供白色固體狀之 化合物5F(5.8g;兩步驟88%)。 步驟6 : CH3 ch3
將1-(2,5-二氟-苄基）-5-羥基-3-(2-甲氧基比啶-3-基）-1 H-°引0朵-2-曱酸乙酯5F(2.0 g; 4.56 mmol)於20 mL無水二氣甲 烷中之溶液用冰冷卻且用吡啶（4 mL)及三氟甲磺酸酐（2.1 eq，1.61 mL，d 1.677)處理。將混合物攪拌10分鐘且用催化 量之4-二甲基胺基吡啶處理。移除冷卻浴且將反應物攪拌 2小時。TLC(己烷中之10°/。乙酸乙酯）展示不再剩餘起始材 料且將混合物用乙酸乙酯（200 mL)稀釋且用水（50 mL)及鹽 水（5 0 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。 藉由石夕膠層析（Biotage 40-M管柱；梯度：己烧中之〇至 133976.doc -140- 200918536 20〇/。乙酸乙酯）純化殘餘物 5G(2.50 g; 960/〇) 〇 步驟7 : 以提供無色油狀之化合物
將 1 (2，5 -二徽 装、， 氣卞基）·3-(2-曱氧基比啶_3_基）_5_三氟甲 院％酿氧基_ΐΗ·β引D朵-2-甲酸乙酿5G(650 mg; 1.13 mmol)於 10 mL THF中之溶液用氯化鋰（7 〇叫，爪吕）及（z)-!·丙烯 基一丁基錫以1·5叫，Q·51 mL，d 1.1)處理。將混合物脫氣 (真空/氮氣沖洗）且添加肆（三苯膦）鈀〇〇 m〇i%，130 mg)。 將反應混合物加熱至7〇t：且攪拌隔夜。TLC(己烷中之1 0% 乙酸乙醋）及MS分析展示起始材料完全轉化。將混合物用 乙酸乙酯（80 mL)稀釋且相繼用水（1〇 mL)、10%氫氧化銨 水溶液（10 mL)、水（10 mL)及鹽水（1 〇 mL)洗滌。將有機層 經硫酸鎮乾燥’過滤且真空；農縮。精由碎膠層析（Biotage 25-M管柱；梯度：80 mL己烷’接著己烷中之〇至25%乙酸 乙酯）純化殘餘物以提供無色油狀之化合物5H(400 mg; 77%) ° 步驟8 : 133976.doc -141 - 200918536
在〇 C下（冰水浴）向經劇烈攪拌之二乙基鋅（i 〇 〇 eq, 3 9 mL於庚烷中之1 M溶液）於2 mL無水二氣甲烷中之溶液中 逐滴添加三氟乙酸（1〇 〇 eq，0.299 mL，d 1.480)於0.5 mL二 氣甲烷中之溶液。將所得混合物攪拌10分鐘，隨後逐滴添 加二碘曱烷（1〇,〇 eq，〇 31 mL，d 3 325)於〇 5 mL:氣甲烷 中之溶液。將混合物攪拌10分鐘，隨後添加1-(2,5-二氟· 苄基）-3-(2-曱氧基_吡啶_3_基）丙_z_烯基_m吲哚_2_甲 酸乙酯5H(180 mg; 〇·389 mmol)於1 mL無水二氣甲烷中之 溶液。將反應物在下攪拌且藉由TLC及MS分析監測（注 思·起始材料及產物之Rf在不同溶劑系統中相同）。4小時 後，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液（1 0 mL)來中止反應。 用乙酸乙酯（50 mL)萃取混合物。將有機層用i M HC1水溶 液（10 mL)、飽和碳酸氫納水溶液（1〇 mL)及鹽水（1〇 mL)洗 滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由石夕膠層析 (Biotage 12-S管柱；梯度：己烷中之0至20%乙酸乙酯）純 化殘餘物以提供無色油狀之化合物51。 步驟9 : 133976.doc • 142- 200918536 ch3
51 ch3
將1-(2,5-二氟-节基）_3_(2_甲氧基比咬_3_基）_5_(2_順_甲 基-環丙基）-1Η-α弓卜朵-2-甲酸乙醋51(230 mg; 〇 482 mm〇i)於 f 10 mL 5:1:1 THF/水/甲醇混合物中之溶液用氫氧化鐘單水 合物（5.0 eq，1〇1 mg)處理。將混合物加熱至5〇。〇歷時 時。TLC(己烷中之20%乙酸乙酯）展示起始材料完全消 耗。將混合物用1 M HC1水溶液（40 mL)稀釋且將產物溶解 於二氣甲烷（3x25 mL)中。將經組合之有機層經硫酸鎂乾 燥，過濾且濃縮以提供白色固體狀之化合物5J(2〇5 mg; 95%) ° 實例6 中間化合物6H之製備
步驟1 : 133976.doc -143- 200918536
Bn
Η Ο 6Β
6A 在室溫下將5-苄氧基吲哚_2_甲酸乙酯6八（5 〇 g，ΐ6 9 mmol)溶解於丙酮（400 mL)中。向混合物中添加ν_碘代琥 珀醯亞胺（4.0 g，16.9 mm〇1)。將所得懸浮液在室溫下攪拌 3小時。將混合物減壓濃縮，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯 (300 mL)中。將混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液（1〇〇 洗滌。分離各層，且用乙酸乙酯（2x150 mL)萃取水層。將 經組合之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗 產物6B(100%產率）。M s關於CuH]6lN〇3之實驗值： 42K89 (M+H)+ 〇 步驟2 :
將5-苄氧基-3-碘-1H-吲哚-2-曱酸乙酯6B(4.0 g，9.48 mmol)溶解於ι，2-二甲氧基乙烷（9〇 mL)中。且添加 PdCl2(dppf)2(775 mg，0·95 mmol)。將所得混合物用氬氣鼓 泡脫氣5分鐘，隨後將其加熱至9〇。(：且攪拌30分鐘。在第 二燒瓶中’將2-甲氧基-3-吼啶酉朋酸（1.95 g，丨1·4 mmol)及 碳酸钟（6.6 g，47.8 mmol)於二曱氧基乙炫（30 mL)及水（30 mL)中之混合物用氬氣鼓泡脫氣5分鐘。接著’將混合物分 133976.doc -144- 200918536 3份轉移至第一燒瓶中。將所得雙相混合物在9(rc下劇烈 槐拌4小時，隨後將其冷卻至室溫。#由在室溫下添加亞 硫酸鋼（10 g)於水（400 mL)中之溶液來中止反應。添加乙 酸乙酯（500 mL)，且分離各層。用乙酸乙酯（2χ5〇〇爪“萃 取水層。將經組合之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃 縮以得到粗產物6C(3.2 g，84%產率）。M.s.關於C24h22N2〇4 之實驗值：403.2 (M+H)+。 步驟3 :
在室溫下將5-苄氧基-3-(2-甲氧基-吡啶_3_基）_1H_吲哚· 2-曱酸乙酯 6C(2.0 g，4.96 mmol)溶解於 DMF(60 mL)中。向 混合物中添加（4-溴曱基-吡啶_2_基）_胺基曱酸第三丁酯（1.4 g，4·88 mmol)及碳酸絶（3·6 g，丨丨〇 mm〇1)。將所得懸浮液 在室溫下攪拌18小時。添加乙酸乙酯（2〇〇 mL)及水（15〇 mL)，且分離各層。用乙酸乙酯（2χ15〇 萃取水層。將 經組合之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗 產物 6D(1.95 g，65。/。產率 pM_S.關於 C35H36N406之實驗 值：609.4 (M+H)+。 步驟4 : 133976.doc • U5 - 200918536
向5-苄氧基-1-(2-第三丁氧基羰基胺基比啶_4_基曱基）· 3_(2_甲氧基_吡啶_3_基）-1Η-吲哚_2_甲酸乙酯6D(1.90 g， 3.12 mmol)於EtOH中之溶液中添加10〇/〇 pd_c(10 g)。使燒 瓶成真空，且接著填充Ha氣體。將反應混合物在室溫下在 Hz氣體下攪拌3小時。經由矽藻土墊濾出鈀催化劑，且用 l〇〇mLMe〇H/THF(l:1)洗滌。將所收集之濾液減壓濃縮以 得到粗產物6E(1.54 g，95%產率pM.S.關於C28H30N4〇6之 實驗值：519.5 (M+H)+。 步驟5 :
向1 (2-第二丁氧基幾基胺基-D比咬基曱基）_5_經基_3_ (2-甲氧基-π比咬_3_基）_ih-吲哚_2_曱酸乙酯6E(1.54 g, 2.97 mmol)及二乙胺（i.o mL，7.17 mmol)於二氯曱烷（50 mL)中 之混合物中添加PhN(S02CF3)2(l.35 g，3.78 mmol)。將所得 反應混合物在〇。〇至室溫下攪拌丨8小時。將混合物用二氣 曱烧（100 mL)稀釋’且用1 N碳酸鈉水溶液（2χ5〇 mL)洗 I33976.doc -146- 200918536 滌。用二氣甲烷（100 mL)萃取經分離之水溶液。將經組合 之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析 純化粗產物以得到產物6F(1.55 g，80%產率）。M.S.關於 C29H29F3N4〇8Si實驗值：651.5 (M+H)+。 步驟6
向1-(2-第三丁氧基羰基胺基-吡啶-4-基曱基）-3-(2-甲氧 基-吡啶-3-基）-5-三氟甲烷磺醯氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 6F(600 mg，0·92 mmol)、TMS 乙快（〇·65 mL，4.69 mmol)及 ηΒιι4Ν+Γ(409 mg, 1_11 mmol)於 DMF(20 mL)中之溶液中添 加 PdCl2(PPh3)2(65 mg, 0.09 mmol) > Cul(53 mg, 0.28 mmol)及三乙胺（〇_65 mL, 4.66 mmol)。將所得反應混合物 在密封管中在65°C下攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫， 且用水（90 mL)及EtOAc(150 mL)稀釋。分離各層，且用 EtOAc(2x90 mL)萃取水層。將經組合之有機層用水（2x50 mL)洗滌，隨後將其經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮以得 到粗產物 6F(514 mg，93°/。產率）°M.S·關於 C33H38N405Si 之 實驗值：599.5 (M+H)+。 步驟7 : 133976.doc -147- 200918536
向1 -(2-第二丁氧基幾基胺基_ 0比咬_4_基甲基）_3_(2_甲氧 基-吼啶-3-基）_5_三甲基矽烷基乙炔基_1H-吲哚_2_甲酸乙 酯 6G(251 mg，〇·42 mmol)於水（3 mL)及 THF(3 mL)中之溶 液中添加1 N氫氧化链溶液（I」mL)。將所得懸浮液在它 下攪拌18小時。將混合物冷卻至室;盈’且藉由添加丄ν HC1水溶液將水層酸化至ρΗ=2。將混合物用乙酸乙酯（5〇 mL)及水（3 0 mL)稀釋，且分離各層。用5〇mL THF/乙酸乙 酯（1:1)將水層萃取兩次。將經組合之有機層經硫酸鎂乾 燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物6H〇91 mg，91%產 率）。M.S·關於c28h26N405之實驗值：499.4 (M+H)+。 實例7 中間化合物7H之製備
步驟1 : 133976.doc -148· 200918536
將5-經基-1H，嗓_2_曱酸乙酿7A(1〇 〇 g; 48乃 3〇〇 mL二氯甲烷中之溶液用咪唑（4.0 eq，13.27 g)及第三丁 基一甲基石夕烧基氣（2.0 eq，14.69 g)處理。將反應物在室溫 下搜拌3小時。自反應混合物中取出少量樣品（ι叫，用 一氣曱烷（10 mL)稀釋且用水洗滌。蒸發溶劑且NMR分析 展示所有起始材料均已消耗。將反應混合物用二氣甲烷 (3〇〇 mL)稀釋且用水（2x200 mL)及鹽水（200 mL)洗滌。將 有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以提供白色固體狀之化 合物 7B(15.75 g)。 步驟2 :
’ 二丁基二曱基矽烷氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙西旨 7B(15.6 g)於5〇〇 mL氣仿中之溶液用冰冷卻且用N_碘代琥 珀醯亞胺(1.1 eq，12.06 g)處理。將混合物在〇。。下攪拌ι〇 分鐘且接著在室溫下攪拌2小時。少量等分試樣之咖r分 析展不起始材料完全轉化。將反應混合物用二氣甲烷（3⑻ mL)稀釋且用飽和硫代硫酸鈉水溶液（2〇〇 mL)、飽和碳酸 133976.doc -149- 200918536 氫鈉水溶液（200 mL)及鹽水（200 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂 乾燥，過濾且濃縮以提供白色固體狀之化合物7CC19.47 g; 90%)。M.S.關於C17H24IN03Si之實驗值：446.36 (M+H)+。
C 將2_甲氧基-3-吡啶酬酸（1.05 eq，6.99 g)添加至7C(19.4 g; 43.55 mmol)於500 mL 1,2-二甲氧基乙烷中之溶液中。 將混合物脫氣（真空/氬氣沖洗）且添加pdcl2(dppf)2(；5 m〇1%， 1.78 g)且將所得橙色溶液在室溫下攪拌3〇分鐘。添加碳酸 鉀浴液（4,0 eq，174 mL 1 Μ水溶液）且將所得褐色溶液在 90 C下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。將 殘餘物用乙酸乙酯（丨L)稀釋且用鹽水（2〇〇 mL)洗滌。將有 機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物分成兩等份， % 且分別藉由矽膠層析（Biotage 75-M管柱；梯度：己烷中之 0至3 5 /〇乙g文乙酯）純化以提供白色固體狀之化合物丨4 5 g; 80%)。M.S.關於c23H30N2O4Si之實驗值：427 56 (M+H)+。
133976.doc •150- 200918536 將°引°朵竹生物7D(4.0 g，9.3 76 mmol)於90 mL無水DMF中 之溶液用冰冷卻且用2,5-二氟苄基溴o.i eq，1.32 mL，d 1，1 2 3 4 5 6〖3)及碳酸鉋（3.0 eq，9.16 g)處理。混合物變為黃色且移 除冰水浴。添加催化量之碘化四丁銨（大約2〇 mg)。將反 應混合物攪拌30分鐘’此時其變為綠色且tlc(己烷中之 20%乙酸乙酯）展示不再剩餘起始材料。藉由添加水（1〇 mL)來中止反應且將混合物用乙酸乙酯（4〇〇 mL)稀釋。將 有機層用水（3x80 mL)及鹽水（80 mL)洗滌，經硫酸鎂乾 燥’過濾且濃縮以提供粗產物7E。粗混合物不經任何進一 步純化即用於下一反應。 步驟5 ··
133976.doc • 151 - 1 將粗矽烷基醚7E(9.376 mmol)於1 〇〇 mL THF中之溶液用 冰冷卻且用約1.0當量TBAF(9.3 mL於THF中之1.〇 M溶液） 2 處理。混合物立即變為黃綠色且5分鐘後TLC(己烷中之 3 20%乙酸乙酯）展示不再剩餘起始材料。將混合物用乙酸乙 醋（400 mL)稀釋且用水（100 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 4 (1〇0 mL)及鹽水（100 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥， 5 過遽且濃細。藉由石夕膠層析（Bi〇tage 75-M管柱；梯产己 6 烷中之10至50%乙酸乙酯）純化殘餘物以提供白色固體狀之 200918536 化合物 7F(3.81 g; 94〇/〇)。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.12 (s, 1H), 8.18 & 8.17 (dd, J=1.46 & 5.13 Hz, 1H), 7.74 & 7.72 (dd, J=2.20 & 7.32 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.52 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.79 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.99 (q, J=7.32 Hz，2H)，3.75 (s，3H), 0.845 (t, J = 7.32 Hz, 3H)。 步驟6 :
將1-(2，5-二鼠-节基）-5-經基-3-(2 -甲氧基比咬-3-基）_iH-0引0木-2-甲酸乙 g旨 7F(600 mg; 1.368 mmol)於 1 0 mL無水DMF 中之/谷液用冰冷卻且用蛾代乙炫（3.0 eq，0.34 mL，d 1.950) 及碳酸鉋（2.5 eq，1.11 g)處理。將所得黃色溶液在5〇。〇下 1 攪拌30分鐘，此時TLC(己烷中之20%乙酸乙酯）展示不再 剩餘起始材料且將混合物用乙酸乙酯（丨〇〇 mL)稀釋且用水 (3x20 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥， 過濾且濃縮。藉由矽膠層析（Biotage 25_M管柱；梯度：己 烷中之0至20%乙酸乙酯）純化殘餘物以提供白色固體狀之 化合物 7G(530 mg; 87%)。M.s.關於 C26h24F2N2〇4 之實驗 值：467.13 (M+H)+。 步驟7 : 133976.doc -152- 200918536
將 7G(530 mg; 1.136 mmol)於 12 mL 4:1:1 THF/水/甲醇 混合物中之溶液用氫氧化鋰單水合物（5 0 eq，238 mg)處 理。將混合物加熱至6〇t歷時5小時。TLC(己烷中之20% 乙酸乙醋）展示起始材料完全消耗。將混合物用1 M HC1水 溶液（50 mL)稀釋且將產物溶解於二氣甲烷（3χ4〇 mL)中。 將經組合之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以提供白色 固體狀之化合物7H(0_912 mmol; 80%)。M.S·關於 C24H2〇F2N2〇4之實驗值：439.02 (M+H)+。 實例8 中間化合物8F之製備
步驟1 :
133976.doc -153· 200918536 向5-(三氟甲氧基）-1Η-吲哚-2-甲酸乙酯8A(1.95 g，7.14 mmol)於丙_ (40 mL)中之溶液中添加斗碘代琥珀醯亞胺 (1-61 g，7.14 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌3 75小 時。用硫代硫酸鈉水溶液（50 mL)中止反應。減壓蒸發揮 發物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯（5〇〇 mL)及水（1〇〇 mL) 中。將混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液（丨〇〇 mL)洗滌。分 離各層，且用乙酸乙酯（2xi〇0 mL)萃取水層。將經組合之 有機層用1 N碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)及鹽水（5〇爪卩洗 滌。接著，將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮以得 到粗產物 8B(2.8 g，98%產率）。巾 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.28 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.24 (s，1H), 4.48 (q，J=6.59 Hz & 7.32 Hz，2H)，1.48 (t，J=7.32
Hz，3H)。 步驟2 :
向3-碘-5-三氟甲氧基-1H-吲哚_2_曱酸乙酯8B(；2.80 g, 7.02 mmol)於1，2-二甲氧基乙烷（9〇 mL)中之溶液中添加 PdCl2(dppf)2(573 mg，0.70 mmol) 〇將所得混合物用氮氣鼓 泡脫氣10分鐘。在第二燒瓶中，將2_曱氧基_3_吡啶_酸 (1.29 g，8.42 mmol)及碳酸鉀（4·85 g，35 1 mm〇1)於二甲氧 基乙烷（30 mL)及水（30 mL)中之混合物用氮氣鼓泡脫氣5分 133976.doc •154· 200918536 鐘。接著將混合物緩慢轉移至第一燒瓶中。將所得雙相混 合物在90°C下劇烈攪拌4.25小時，隨後將其冷卻至室溫。 藉由在室溫下添加亞硫酸鈉（5 g)於水（1〇〇 mL)中之溶液來 中止反應。添加乙酸乙酯（1 〇〇 mL)，且分離各層。用乙酸 乙酯（2x100 mL)萃取水層。將經組合之有機層經硫酸鎂乾 燥’過濾且減壓濃縮以得到粗產物8C(1.44 g，54%產率）。 M.S·關於 C18H15F3N204 之實驗值：381.04 (M+H)+。 步驟3 :
在室溫下將3-(2·曱氧基-吡啶_3_基）-5-三氟甲氧基·ιη-吲 哚-2-甲酸乙酯8C(1.0 g，2.63 mmol)溶解於 DMF(100 mL) 中。向混合物中添加（4-溴曱基-吼啶-2-基）-胺基甲酸第三 丁酯（0.83 g，2.89 mmol)及碳酸鉋（1.29 g，3.95 mmol)。將 所得懸浮液在室溫下攪拌1 8小時。將反應混合物用乙酸乙 酯（5 00 mL)稀釋’且分別用水（3x8〇 mL)、飽和碳酸氫鈉水 溶液（2x50 mL)及鹽水洗滌。將經分離之有機層經硫酸鎂 乾燥’過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析純化所獲得之粗產 物以提供化合物8D(1.44 g，93%產率）。M.S.關於 C29H29F3N406i實驗值：587.51 (M+H)+。 步驟4 : 133976.doc -155 - 200918536
向1-(2-第三丁氧基叛基胺基-〇比咬-4-基甲基）-3-(2-甲氧 基-0比咬-3-基）-5-三氟^甲氧基-1H-0引0朵-2-曱酸乙醋8D(1.42 g， 2.42 mmol)於THF(15 mL)及水（3 mL)中之溶液中添加1 n氫 氧化链水溶液（12.1 mL，12.10 mmol)。將所得懸浮液在 70°C下回流22小時。將混合物冷卻至室溫，且藉由添加 1 N HC1水溶液將水層酸化至pH=2。用100 mL THF/乙酸乙 酯（1:1)將混合物萃取兩次。將經組合之有機層經硫酸鎂乾 燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物8E(100%產率）。M.S.關 於 C27H25F3N406 之實驗值：559.21 (M+H)+。 步驟5 :
在管中將1-(2-第三丁氧基羰基胺基比啶-4-基甲基）-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-5-三氟曱氧基-1H-吲哚-2-甲酸8E(24 mg，0.04 mmol)溶解於 Μ-二噁烷中之4 N HC1(2 mL)中。 然後添加水（1滴）。將反應混合物在90°C下在密封管中攪拌 3小時。將反應混合物冷卻至室溫，隨後減壓濃縮以提供 133976.doc •156- 200918536 化合物8F(100%產率）。M.s·關於C2iHi5F3N4〇4之實驗值： 445.2 (M+H)+。 實例9 化合物125之製備
/ \ 步驟1 :
向吲哚9A( 1.6 g，6.9 mmol)於曱苯（5.〇 mL)中之溶液中添 加W-二甲基曱醯胺二第三丁基乙縮醛（5 mL)，且加熱至 90°C歷時12小時，冷卻至室溫’添加另一份，二曱基曱 醯胺二第三丁基乙縮醛（5 mL)且將反應混合物加熱至90〇c 歷時12小時，冷卻至室溫’用乙酸乙酯（10.0 mL)稀釋，用 水（2x10.0 mL)、鹽水洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且濃縮以 得到白色固體狀之化合物QBG·2 g，60%)。NMR (400 MHz, CDC13)： δ. 9.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 133976.doc 157- 200918536 7.21 (s，1H)，1.63 (s，9H)。 步驟2 :
向9B(1.2 g，4.2 mmol)於CHC13(25 mL)中之溶液中添加 N-磁代琥拍醯亞胺（946 mg，4.2 mm〇丨）且將反應物在室溫 下攪拌12小時。將反應混合物真空濃縮，用水稀釋且在 EtOAc(200 mL)中萃取。將經組合之有機層乾燥（MgS〇4)， 過濾且真空濃縮。將褐色殘餘物溶解於最少量的CH2C12中 且用己烷濕磨。化合物9C以褐色固體之形式分離出來，將 其過濾且真空乾燥（1_23 g，72%產率）。iH NMR (4〇〇 MHz, CDC13);3 9.34 (s，1H)，7.87 (s，1H)，7.57 (d，J=8.06 Hz， 1H)，7.49 (d，J=8.79 Hz，1H)，1.68 (s，9H)。 步驟3 : V.
在氮氣氛下向化合物9C(1.23 g，3.0 mm〇1)於DME(30 mL)中之溶液中添加2-甲氧基-3-吡啶基蝴酸（〇.482 g，3· 15 mmol)及 Pd(dppf)2Cl2(245 mg，0.3 mm〇i)且將所得反應物 在室溫下在氮氣下攪拌0.5小時。接著，將反應混合物用 I33976.doc -158- 200918536 碳酸鉀（1.6 g，12 mm〇i)於水（12 mL)中之溶液處理且將所 得溶液加熱至90t且在此溫度下攪拌丨小時。接著，將反 應混合物用EtOAc(200 mL)稀釋且將所得溶液真空濃縮以 提供粗殘餘物，對其使用急驟管柱層析（EtOAc/己烷，〇至 30% EtOAc)純化以提供固體狀之產物9D(82〇 〇 mg)。m s 關於 C20H19F3N2〇3 之實驗值：393.2 (M+H)+。 步驟4 :
向。引哚9D(10.0 g，25.4 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液中添 加碳酸絶（9.93 g，30.5 mmol)及3-氟-3-甲基苄基溴（3.57 mL，30.5 mmol)且在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用
EtOAc(500 mL)稀釋’用水（3Xi〇〇 mL)及鹽水（2x100 mL) 洗務。將經組合之有機層乾燥（MgS〇4)，過濾且真空濃縮 且使用石夕膠急驟管柱層析純化以提供無色固體狀之產物9E。 步驟5 :
133976.doc •159- 200918536
HC1(20 mL)中且在8(rc下加熱隔夜。在冷卻之後，減壓移 除揮發物以得到粗產物，將其直接用於下一步驟中。將來 自第一步之殘餘物溶解於無水THF(1〇 〇 mL)中且向其中添 加 EDCI(3.8 mmol，746 mg)及 Et3N(2,55 mL, 19.0 mmol)。 將反應混合物在室溫下攪拌12小時，用丨N ^^^洗滌且用 CH2C12(3x20 mL)萃取。將經組合之有機層用鹽水洗滌且 經MgS04乾燥，過濾且濃縮以得到產物125(724 mg)。M.S. 關於 C23H14F4N202之實驗值：427.2 (M+H)+。 實例10 化合物44之製備
步驟1 : +F3<"〇^yy 向吲哚l〇A(1.6 g, 6.9 mmol)於曱苯（5.0 mL)中之溶液中 添加W-二甲基甲醯胺二第三丁基乙縮醛（5 mL)，且加熱 133976.doc • 160- 200918536 至9 0 C歷時12小時，冷卻至室溫，添加另一份iV, 7V-二甲某 曱醯胺二第三丁基乙縮醛（5 mL)且將反應混合物加熱至 9(TC歷時12小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯（10.0 mL)稀 釋，用水（2x10.0 mL)、鹽水洗滌，經MgSCU乾燥，過遽且 濃縮以得到白色固體狀之產物1〇Β( 1.2 g，60%)。 步驟2 :
向化合物 10B(1.2 g，4.2 mmol)於 CHC13(25 mL)中之溶液 中添加N-碘代琥珀醯亞胺（946 mg，4.2 mmol)且將反應物 在室溫下攪拌12小時。將反應混合物真空濃縮，用水稀釋 且在EtOAc(200 mL)中萃取。將經組合之有機層乾燥 (MgS〇4) ’過渡且真空浪縮。將褐色殘餘物溶解於最少量 的CHAh中且用己烷濕磨。產物10c以褐色固體之形式分 離出來’將其過濾且真空乾燥（1.23 g, 72%產率）。 步驟3 :
在氮氣氛下向化合物l〇C(1.23 g，3.0 mmol)於DME(30 mL)中之溶液中添加2-曱氧基-3-。比咬基蝴酸（0.482 g，3.15 133976.doc -161 - 200918536 mmol)及 Pd(dppf)2Cl2(245 mg，0.3 mmol)且將所得反應物在 室溫下在氮氣下攪拌0_5小時。接著，將反應混合物用碳 酸鉀（1.6 g, 12 mmol)於水（12 mL)中之溶液處理且將所得 溶液加熱至90°C且在此溫度下攪拌1小時。接著，將反應 混合物用EtOAc(200 mL)稀釋且將所得溶液真空濃縮以提 供粗殘餘物，對其使用急驟管柱層析（EtOAc/己烧，〇至 30°/。EtOAc)純化以提供固體狀之產物i〇d(820.0 mg)。 步驟4 :
向吲哚10D(10.0 g，25.4 mmol)於 DMF(100 mL)中之溶液 中添加碳酸鉋（9.93 g，30.5 mmol)及2-氟苄基溴（3.57 mL， 3 0.5 mmol)且在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用 1 EtOAc(500 mL)稀釋，用水（3Xl〇〇 mL)及鹽水（2x100 mL)洗 滌。將經組合之有機層乾燥（MgS04)，過濾且真空濃縮且使 用矽膠急驟管柱層析純化以提供無色固體狀之產物10E。 步驟5 :
133976.doc •162- 200918536 在密封管中將二噁烷中之4 N HC1(20 mL)添加至吲哚 10Ε(1·30 g)中且加熱至80°c (油浴）隔夜。在冷卻至室溫之 後’減壓移除溶劑以得到粗產物，將其溶解於無水THF(20 mL)中且添加EDCI(1.15 g)隨後添加Et3N(4.10 mL)且將所 得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在稀HC1 水溶液（〜10。/。）與CH2C12之間分溶。分離有機相，用CH2C12 萃取兩次。將經組合之有機相用水洗滌，乾燥（MgS04)且 ?農縮以提供淺褐色固體狀之化合物44(〇 991 g)。iH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.13 & 9.11 (dd, J=1.46 & 8.06 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.48 & 8.46 (dd, J=1.46 & 5.13 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=4.39 & 8.06 Hz, 1H), 7.33-7.21 (ra, 2H), 7.01 (t, J=7.32
Hz，1H)，6.77 (t，J=7.32 Hz, 1H), 6.12 (s，2H)。M.S.關於 C22H12F4N2〇2之實驗值：412.93 (M+H)+。 實例11 中間化合物11E之製備 步驟1 :
11A H 〇 11B 將起始材料 11A(15.0 g，69.04 mmol)及 THF(100 ml)添加 至10〇〇 ml圓底燒瓶中。將所得溶液用水浴冷卻。向此攪 拌溶液中緩慢添加N-碘代琥珀醯亞胺（15 3〇 g，68 8〇 133976.doc -163· 200918536 mm〇1)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時’隨後添加7〇〇如 水。將所得混合物在室溫下繼續攪拌3〇分鐘且接著過濾。 將濾餅用水（2x40 ml)洗滌，空氣乾燥且接著在室内真空下 乾燥以提供灰白色固體狀之化合物ub(23 〇 g，97%)。M s 關於 Ci3Hi4IN〇2 之實驗值：344.2 (M+H)+。 步驟2 :
向200 ml圓底燒瓶中填充liB(2.45 g，7.14 mmol)、6-甲 基-2-曱氧基吡啶-3-_酸（〇.98 g，5.87 mmol)、[1，1，-雙（二 苯膦基）二茂鐵]二氯鈀（Π)與二氣甲烷之複合物（1:1)(〇 58 g， 0·71 mmol)及DME(50 ml)。向攪拌溶液中經由注射器添加 碳酸納溶液（10 ml, 1.5 M，1 5.0 mmol)。將反應混合物維持 ί 回流4小時’隨後冷卻至室溫。在濃縮之後，用乙酸乙酯 (200 ml)溶解殘餘物，用水（3xi〇〇 ml)洗滌且經硫酸鈉乾 燥。藉由減壓蒸餾移除溶劑且藉由矽膠Combiflash層析使 用己烷中之0-10%乙酸乙酯作為溶劑來純化殘餘物以提供 白色固體狀之產物11C(1.51 g，76%)。M.S.關於C20H22N2O3 之實驗值：339·2 (M+H)+。 步驟3 : 133976.doc -164- 200918536
將反應材料11C(200 mg, 0.59 mmol)、2-氟苄基氣（170 mg，1·76 mmol)、碳酸鏠（700 mg，2.16 mmol)及 DMF(3 ml) 添加至100 ml圓底燒瓶中。將所得懸浮液在室溫下攪拌} 6 小時’用乙酸乙酯（100 ml)稀釋’且用水（3χ40 ml)洗滌。 將有機’浴液經硫酸納乾燥且激縮。藉由石夕膠Combiflash層 析使用己烷中之0-10〇/〇乙酸乙酯作為溶離劑來純化殘餘物 以提供凝膠狀之產物11D(205 mg，78%)。 步驟4 :
在 100 ml 圓底燒瓶中向 UD(2〇〇 mg，〇 45 mm〇i)於 THF(5 ml)中之攪拌混合物中添加氫氧化鋰溶液（2乃爪丨，丄％ 2 5 mmol)。將所得溶液維持回流4天，隨後冷卻至室溫。在真 空濃縮之後，將殘餘物溶解於曱醇（5 ml)中，用丨〇 M Hci 水溶液（2.5 ml，2.5 mmQl)中和且接著再次濃縮。用乙酸乙 醋(3x40 m”萃取殘餘物。將經組合之有機溶液濃縮且在室 133976.doc -165- 200918536 内真空下乾燥以提供白色蠟狀之化合物iiE(l9〇 mg， ΙΟΟ/ο)。M.s.關於C27H25C1FN203S之實驗值：542.3 (M+H)+。 實例12 中間化合物12 E之製備 步驟1 :
將起始材料 12A(15.0 g，69.04 mmol)及 THF(100 ml)添加 至1 〇〇〇 ml圓底燒瓶中。將所得溶液用水浴冷卻。向此攪 拌洛液中緩慢添加N-峨代琥珀醯亞胺（1 5.3〇 g，68.80 mm〇l)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時，隨後添加700 ml 水。將所得混合物在室溫下繼續攪拌3 〇分鐘且接著過濾。 將濾餅用水（2x40 ml)洗滌，空氣乾燥且接著在室内真空下 乾燥以提供灰白色固體狀之化合物12B(23.0 g，97%)。 M.S.關於 c13Hi4lN〇2 之實驗值：344.2 (M+H)+。 步驟2 :
向 25 0 ml圓底燒瓶中填充 12B(3.60 g，10.49 mmol)、5- 133976.doc •166· 200918536 氣-2-曱氧基 口比咬-3-_酸（2.0 g，10.67 mmol)、[1，1’_ 雙（二 苯膦基）二茂鐵]二氣鈀（II)與二氣曱烷之複合物（1:1)(0.87 g， 1.06 mmol)及DME(50 ml)。向攪拌溶液中經由注射器添加 碳酸納溶液（1 〇 ml, 1 ·5 Μ, 1 5，0 mmol)。將反應混合物維持 回流6小時，.隨後冷卻至室溫。在濃縮之後，用乙酸乙賴 (200 ml)溶解殘餘物，用水（1〇〇 ml)洗滌且經硫酸鈉乾燥。 藉由減壓蒸餾移除溶劑且藉由矽膠Combiflash層析使用己 烷中之0-1 0°/。乙酸乙酯作為溶劑來純化殘餘物以提供白色 固體狀之產物12C(2.4 g，64%)〇M.S.關於C丨9H19ClN2〇3之 實驗值：359.2 (M+H)+。 步驟3 :
將 12C(280 mg，〇.78 mm〇i)、2_氟苄基氣（3〇〇 mg, 2 〇7 _〇1)、碳酸铯（400 mg，丨.23 mm〇i)及DMF(3 m〇之懸浮液 在室’皿下攪拌19小時’用乙酸乙§旨（⑽叫稀釋，且用水 ( )洗滁將有機溶液經硫酸納乾燥且濃縮。藉由石夕 膠Combiflash層析使用己院中之Q_5%乙酸乙醋作為溶離劑 來純化殘餘物以提供凝膠狀之產物叫，87%)。 步驟4 : 133976.doc 167 _ 200918536
在 100 ml 圓底燒瓶中向 12D(318 mg，〇 68 _QiR THF(10 ml)中之攪拌混合物中添加氫氧化鋰溶液〇 μ, 1 M，2,0 mmol)。將所得溶液維持回流5天，隨後冷卻至室 溫。在真空濃縮之後，將殘餘物溶解於曱醇（5 ml)中用 1 ·0 M HC1水溶液（2.0 ml，2.0 mm〇i)中和且接著再次濃縮。 用乙酸乙酯（3x40 ml)萃取殘餘物。將經組合之有機溶液濃 縮且在室内真空下乾燥以提供白色固體狀之化合物 12E(280 mg，94%)。M.S·關於C24H20ClFN2O3之實驗值： 439.2 (M+H)+。 實例13 化合物126及127之製備 \
步驟1 : 133976.doc 168- 200918536
h3c F
I 13A
13B 向3-氟-4-甲基-苯胺（13A)(8.0 g，64 mmol)於二氣曱烧 (500 mL)及MeOH(100 mL)中之溶液中添加二氣碘酸苄基 三曱基銨（23.8 g，67.4 mmol)及碳酸妈（12.8 g，133 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌1小時，藉由過濾移除固體 且將濾液濃縮。將濃縮粗產物再溶解於CH2C12中，相繼用 5% NaHSCU、飽和NaHC〇3、水、鹽水洗滌且經Mgs〇4乾 燥。將有機層濃縮且藉由Si〇2層析（330 g，急驟管柱）使用 己院中之0至20%乙酸乙酯來純化粗產物以得到褐色油狀 之 5-氣·2-碘-4-甲基-苯胺 13B(13.4 g，87%)。4 NMR (400 MHz，CDC13): $ 2.12 (s，3H)，4.2 (寬單峰，2H)，6.51 (d， •7=10·8 Hz，1H)，7.43 (d，>8.4 Hz，1H)。 步驟2 :
H3°V^S-l _酸 fjUCnh -^ F nh2 Pd (OAc)2, 13B DMF, 105°C, DABCO 130 將化合物 13Β(13·4 g, 53.5 mmol)、Pd(OAc)2(607 mg, 2.7 mmol)、丙酮酸〇4 28 g，i62〇 爪„1〇1)及〇八6(30(18.2 g, 162 mmol)於DMF(120 mL)中之溶液脫氣且加熱至1〇5。〇歷 時4小時’冷卻至室溫且在乙酸乙酯與水之間分溶。用乙 酸乙酿將水層再萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，經 MgS〇4乾燥’濃縮且將褐色固體用乙酸乙酯/己烷洗滌且過 133976.doc -169- 200918536 濾以獲得帶褐色的白色固體6_氟_5-甲基_1/7_吲哚-2_曱酸 13C(8.3 g，83%)，其直接用於下一步驟中。1η NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ·2·0 (寬單峰 ’ 1Η)，2.25 (s, 3Η)，7.0 (s， 1Η), 7.15 (d, J=U Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 1H), 11.7(s, 1H)。 步驟3 :
13C 13D 向6-氟-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸於MeOH/PhMe中之冷卻 溶液（13C，200 mL, 1:1)中逐滴添加TMSCHN2(於乙醚中之 2.0 Μ溶液，1.05 eq.)且經1小時將反應物溫至室溫。將反 應混合物濃縮且藉由用CHsCh及己烷濕磨來純化且藉由過 濾收集固體以提供化合物13D(3.5 g)。藉由Si〇2層析使用 己烷中之0至40%乙酸乙酯來純化經濃縮濾液以得到額外 量之化合物 13D(1.0 g)。總產率（60%)。NMR (400 MHz， d6-DMSO): δ 2.26 (s, 3Η), 3.83 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.08 (d, 7=10.2 Hz，1H)，7.49 (d，J=8.1 Hz，1H)，11.9 (s，1H)。 步驟4 ··
13D 〇、
向6-氟-5_甲基-1//-吲哚-2-甲酸甲酯13D(3.53 g，i7.〇3 133976.doc -170- 200918536 mmol)於CHC13/THF(100 mL，5:1)中之溶液中添加N_碟代琥 珀醯亞胺（3.83 g，17.03 mmol)且將反應混合物在室溫下授 拌隔夜。將反應混合物濃縮且再溶解於乙酸乙醋中且用 1M Na2S2〇3、飽和NaHC〇3、水及鹽水洗務。將有機層經 MgS〇4乾燥’過濾，濃縮且使用乙酸乙酯/己烧濕磨產物且 過遽以提供化合物 13E(5.34 g，94,1%)。ipj NMR (400 MHz, CDC13): δ. 2.3?(s, 3Η), 3.97 (s, 3Η), 7.07 (d, J=9.5
Hz, 1H), 7.32 (d，J=7.3 Hz, 1H)，9.1 (s, 1H)。 步驟5 :
將2-曱氧基-3-吡啶晒酸（2.94 g，19.23 mmol)添加至6-氟 3-埃-5-曱基-1//-吲哚_2_甲酸甲酯 13E(5 34 g，i6 〇3 mm〇1) 於1，2-二甲氧基乙烷（1〇5 mL)中之溶液中。將混合物脫氣 且向反應混合物中添加？(1(：12(<^卩〇2(1,3呂，1.6〇111111〇1)。在 將所得橙色溶液在室溫下攪拌30分鐘之後，添加〖2(：〇3溶 液（8.86 g於64 mL ΗζΟ中）。將所得褐色溶液在9〇。〇下攪拌 4小時，冷卻至室溫且使用乙酸乙酯稀釋。將有機層用 水、鹽水洗滌且經MgS04乾燥。將經濃縮濾液經si〇2使用 己烧中之0至30%乙酸乙酯純化以提供白色固體6_氟_3_(2_ 甲氧基-吼啶-3-基）-5-甲基-1//-2-曱酸甲酯13F(4.14 g, 133976.doc 171 200918536 82%)。4 NMR (400 MHz，d6-c>MSO): δ 2.06 (s，3H)，3.68 (s，3H)，3.76 (s，3H)，7.08 (m，1H)，719 (m，2H), 7 65 (d, J = 10.0 Hz, 1H)，8.20 (m, 1H) 〇 步驟6 :
向6-氟-3-(2-曱氧基-吡啶_3_基）_5_曱基_1/7_2-曱酸曱酯 13F(4.14 g，13.17 mmol)中添加於二 0惡院中之4 N HCI(4〇 mL)且將反應混合物在80 C下加熱12小時，冷卻且濃縮以 得到6-氟-3-(2-羥基比啶-3-基）_5_甲基_17/_2_曱酸甲酯。 向來自最後一步之粗產物中添加於THF/MeOH/H20(75 mL， 2:2:1)中之 LiOH(l.65 g，39.51 mmol)且將漿液在 65°C 下加 熱12小時’冷卻’用1 N HC1及水洗滌。過慮產物，用乙 酸乙酯洗滌且真空乾燥以得到6-氟-3-(2-羥基-吡啶-3-基）-5-甲基-1//-2-曱酸（3.59 g’兩步驟95.2%)且將其直接用於 下一步驟中。向於DMF(70,0 mL)中之來自前一步驟之羥基 酸（3.59 g, 12.54 mmol)中添加 EDCI鹽酸鹽（4.8 g, 25.08 mmol)及Et3N(8.73 mL, 62.7 mmol)且將反應混合物在室溫 下攪拌12小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌 漿液且過濾。將乙酸乙酯層用1 N HC1、鹽水洗滌，經 MgS04乾燥且濃縮且將粗產物添加至來自前一步之濾液中 且真空乾燥以提供白色固體狀之化合物13G(3.36 g， 133976.doc •172- 200918536 75%)。'H NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ. 2.40 (s，3H)，7.28 (d, J=10Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.87 (d, J=7.2 Hz, 1H)。 步驟7 :
在室溫下向化合物13G(167 mg, 0.622 mmol)於DMF(3.〇 mL)中之溶液中添加3-溴甲基-4-氟-苯甲腈（160.0 mg, 0.747 mmol)及Cs2C03(243 mg，0.747 mmol)且將反應混合物搜拌 隔夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌， 經MgSCU乾燥’過濾且濃縮。藉由Si〇2層析使用己烷中之 0至30°/。乙酸乙酯純化經濃縮粗產物以提供化合物126(2〇〇 mg，80%)。M.S.關於C23H13F2N302之實驗值：402.9 (M+H)+。 步驟8 :
向4-氟-3-(9-氟-10-曱基_6_側氧基氧雜_4,7_二氮 雜-苯并[c]苐-7-基甲基）-苯甲腈126(126 mg，0.313 mmol)於 乙酸（1.0 mL)中之溶液中添mH2S〇4(4滴）。將反應混合物 133976.doc -173- 200918536 在100°C下加熱12小時且濃縮。將固體用水及乙酸乙酯洗 滌且在高真空下乾燥以得到白色固體9_氟_10_甲基-711-5-氧雜-4,7-一氣雜-笨弁[〇]苐-6_綱 127(124.〇111§，94%)。^.8. 關於 C23Hi5F2N3〇3 之實驗值：420.1 (m+H)+。 實例14 化合物128之製備
步驟1 :
14A 將2氟-4-硝基-紛（2.53 g; 16.1 mmol)於60 mL無水二氯 甲烷及5 mL無水THF中之溶液用冰冷卻且用吡啶（1〇 mL) 及一氟甲碩酸酐（1」eq，5 〇 g，d 1 677)處理。將混合物攪 拌10分鐘且用催化量之4·二甲基胺基吡啶（刮勺尖）處理。 移除冷卻浴且將反應物攪拌i小時。TLC(己烷中之1〇%乙 酸乙酯）展示不再剩餘起始材料且將混合物用乙酸乙酯（3〇〇 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水mL) 洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。在矽膠 133976.doc -174- 200918536 之0至10%乙酸乙酯） 上（Biotage 40_M管柱；梯度：己烷中 純化殘餘物以提供化合物14A(4.〇 g)。 步驟2 :
caNOj
14B 將三I甲料酸2ϋ硝基.苯醋（14Α)(13·2 g; 45.64 _叫於225 mL THF中之溶液用氣化鐘（7〇叫i35 §)及 一丁基（乙烯基）錫（2.0 eq，26.6 mL, d 1.085)處理。將混合 物脫氣（真空/氮氣沖洗）且添加肆（三苯膦）鈀（1〇 mol%, 5.26 g)。將反應混合物加熱至8(rc且攪拌隔夜。TLC(己烷中之 5 /〇乙馱乙g曰）展示起始材料完全消耗。將混合物用水（1 mL)稀釋且用1:1乙醚/乙酸乙酯（9〇〇 mL)萃取。將有機層用 10%氫氧化銨水溶液（1〇〇 mL)、水（1〇〇 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將 殘餘物吸附在矽膠上且在Biotage 40-S管柱（梯度：己烧中 之0至4。/。乙酸乙酯）純化以提供淺黃色油狀之化合物 14B(7.6 g; 99%)，其含有一些錫烷雜質（約ug)。 步驟3 ·· 14Β Ν〇2
14C
將 2-氟-4-硝基-1-乙烯基-苯（14B)(42.65 mmol)於 140 mL 曱醇中之溶液用催化量之1 0%鈀/碳（大約1.0 g)處理。將混 133976.doc -175- 200918536 物在35 pS1氫化2小時。TLC(已烷中之ι〇〇/。乙酸乙酯）展 丁起始材料凡全消耗。將混合物用二氣甲烧（⑽叫稀釋 且、i由短耘矽藻土過濾。將固體用二氯甲烷（1⑼爪1)洗 滌。將含有產物14C之濾液用於下一反應。 步驟4 : 將4-乙基_3-氟-苯胺（14C)溶液（來自前一步驟之濾液溶 液）用一氣碘酸苄基三甲基銨（1丨叫，163呂）及碳酸鈣（2〇 eq，8.5 3 g)處理。將懸浮液在室溫下攪拌丄小時。tlc(己烷 中之1 0%乙酸乙酯）展示起始材料完全消耗。藉由過濾 (Whatman #丨）移除固體且將濾液在旋轉蒸發器（r〇tavap)中 痕細。將殘餘物在800 mL 1:1乙醚/乙酸乙酯與5%硫酸氫 鈉水溶液（200 mL)之間分溶。將有機層用水（2〇〇 mL)及鹽
( 水（200 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉 蒸發器中濃縮。將殘餘物吸附在矽膠上且在Bi〇tage 65_M 管柱上（梯度：己烷中之0至10%乙醚）層析以提供黃色油狀 之化合物14D(8.5 g; 76%)，其含有一些來自前一步驟之錫 烷雜質。 步驟5 ··
14D
14E 133976.doc -176- 200918536 將 4-乙基 _5_ 氟-2-碘-苯胺（14D)(7.29 g; 27.50 mm〇l)於 60 mL無水DMF中之溶液用丙酮酸（3.0 eq，7.26 g，d 1.267)及 DABCO(3.0 eq，9,24 g)處理。將混合物脫氣（真空/氮氣沖 洗）且添加乙酸鈀（ΙΙ)(〇·〇5 eq，3 08 mg)。將所得溶液加熱至 1 〇5°C歷時3小時。在旋轉蒸發器（高真空泵）中移除揮發物 且將殘餘物在乙酸乙酯（200 mL)與水（200 mL)之間分溶。 用乙酸乙酯（4x100 mL)反萃取水層。將經組合之有機層用 鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥’過濾且在旋轉蒸發器中濃縮以 得到暗褐色油狀之粗產物14E。不進行進一步純化。 步驟6 :
向用冰冷卻之5-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸（14E)(27.5 mmol)於300 mL 2:1甲苯/曱醇中之溶液中緩慢添加tms-重 氮甲烷於乙醚中之溶液（2.〇 eq，27 5 mL，2 〇M)。在添加完 ( 成之後，移除冷卻浴且將反應混合物攪拌丨小時。將混合 物在旋轉蒸發器中濃縮以得到褐色固體狀之粗產物。將混 合物吸附在矽膠上且在則〇1牦6 65·Μ管柱上（梯度：己烷中 之1〇至50%二氣甲烧）純化以提供白色固體狀之化合物 14F(3.〇 g ;兩步驟 5〇。/〇)。 步驟7 :
14G 133976.doc -177- 200918536 將5 -乙基-6-氟- ΙΗ-口引〇朵-2-曱酸曱酉旨（14F)(2.6 g; 11.75 mmol)於60 mL 1:1 THF-氯仿中之溶液用冰冷卻且用N-埃 代琥珀醯亞胺（1.1 5 eq，3 ·04 g)處理。移除冷卻浴且將混合 物攪拌2小時。TLC(己烷中之20%乙酸乙酯）展示起始材料 幾乎完全消耗。將反應混合物用乙酸乙酯（300 mL)稀釋且 用飽和碳酸氫鈉水溶液（2x60 mL)及鹽水（50 mL)洗滌。將 有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮以得到淺黃色固體 狀之粗產物14G(4.0 g; 99%)，其不經進一步純化而使用。 步驟8 :
將2-甲氧基吡啶-3-S明酸（1.5 eq，2.69 g)添加至5-乙基-6-氟-3-碘-1H-吲哚-2-曱酸甲酯（14G)(11.75 mmol)於120 mL 1，2-二曱氧基乙烷中之溶液中。將混合物脫氣（真空/氬氣 沖洗）且添加鈀催化劑（10 mol%，960 mg PdCl2(dppf)2)且將 所得橙色溶液在室溫下攪拌10分鐘。添加碳酸鉀溶液（4 〇 eq，23.5 mL之2 Μ水溶液）且將所得褐色混合物在“它下搜 拌2小時，此時TLC(己烷中之20%乙酸乙酯）展示起始材料 幾乎完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙醋 (3 00 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)及鹽水 (100 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸 發器中濃縮。將粗產物吸附在碎膠上且在Biot age 65-M管 133976.doc -178· 200918536 柱上（梯度：1:1己烷-二氣甲烷中之0至15%乙酸乙酯）純化 以提供白色固體狀之化合物14H(3.3 g; 86%)。 步驟9 :
( 將5_乙基-6-氟-3-(2-曱氧基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚-2-曱酸 甲醋（14H)(3.3 g; 10.05 mmol)部分溶解於10 mL甲醇中， 隨後添加40 mL於二噁烷中之4 M HC1溶液》將所得溶液在 遂、封管中在85°C下加熱3小時。TLC( 1:1二氣曱烧-己院中 之40%丙酮）展示大約40%轉化。在真空中移除所有揮發物 且將殘餘物再溶解於二噁烷中之4 M HC1溶液（40 mL)中。 將混合物在密封管（9(TC )中加熱3小時。TLC展示剩餘一些 起始材料。再次在真空中移除所有揮發物且將殘餘物吸附 U 在矽膠上。在Biotage 40-M管柱上（梯度：1:1二氣曱烷-己 烧中之20至60%丙酮）純化以提供淺黃色固體狀之化合物 141(2.0 g; 63%)及經回收之起始材料14H(700 mg，20%)。 步驟10 :
133976.doc -179- 200918536 將5-乙基-6-亂-3-(2-側氧基_丨，2•二氫-吡啶^ —基卜丨士吲 口朵-2-曱酸曱酷（141)(1.9§;6.04 111111〇1)於1〇〇„11^6:1:1丁1117/ 水/甲醇中之溶液用氫氧化鋰單水合物（25 eq，處 理。將反應混合物在5(TC下攪拌且藉由TLC(1:1二氣曱烷_ 己烷中之50%丙酮）監測。3小時後所有起始材料已消耗（產 物在反應混合物中沈殿）D將混合物用〖M HQ水溶液（1 〇〇 mL)處理且藉由過濾（Whatman #1)回收白色固體狀之產物 14J(1.80 g; 99%) ° 步驟11 :
將5 -乙基-6-氟-3-(2-側氧基_ι，2-二氫-吡啶_3_基引 哚-2-曱酸（14J)(500 mg; 1.665 mmol)懸浮於無水 DMF(40 mL)中且用 EDCI(2_0 eq，638 mg)及三乙胺（10.0 eq，2.33 mL，d 0.72)處理。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物 在真空（咼真空泵）中濃縮至乾。將殘餘物用曱醇（丨〇 mL)處 理以製成均質懸浮液。藉由過渡（whatman # 1)回收產物且 用甲醇（2 X 5 mL)洗滌❶如此獲得白色固體狀之產物 14K(282 mg; 60%) ° 步驟12 : 133976.doc -180- 200918536
14K
將化合物14K(40 mg, 0.141 mmol)懸浮於2 mL無水DMF 中且用2 -氯-3-氯甲基-啥琳（1.2 eq，36 mg)及碳酸鉋（2.0 eq, 92 mg)處理。添加催化量之碟化四丁錢（刮勺尖）且在室溫 下攪拌混合物。1小時後TLC(己烷中之30%乙酸乙酯）展示 起始材料完全消耗。將混合物用50 mL 4:1二氯甲烷-THF 稀釋且用水（10 mL)洗滌。將有機層真空濃縮以提供化合 物128(65 mg, 99%) ’其不經進一步純化而使用。 實例15 化合物129之製備
133976.doc 181 - 200918536 在室溫下向9-氟-10-曱基-7H-5-氧雜-4,7-二氮雜-苯并[c] 第-6-酮 15A(167 mg，0.622 mmol)於 DMF(5.0 mL)中之溶液 中添加3- >臭甲基-4-氟苯（Acros, 176 mg，0.9 mmol)及 Cs2CO3(1 000 mg，3 mmol)且將反應混合物攪拌隔夜。將反 應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgS04乾 燥，過濾且濃縮。藉由Si02層析使用己烷中之0至3 0%乙酸 乙酯純化經濃縮粗產物以提供化合物15B(200 mg，87%)。 M.S·關於 C22H13F2N202 之實驗值：377 (M+H)+。 步驟2 :
將化合物15B(34 mg，0.09 mmol)及環丙基績醯胺（20.0 ( mg，0.165 mmol)於無水 DMF(3.0 mL)中之漿液用 NaH(16.0 mg，0.4 mmol ’於礦物油中之60%懸浮液）處理。將反應混 合物在40°C下加熱隔夜。用1 N HC1將經冷卻反應混合物 之pH值調整至pH=3且用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用 水、鹽水洗滌且經由Na2S04過濾。將濾液濃縮以提供白色 固體狀之化合物15C(22 mg，50%產率）。MS (CI) M+l=498。 步驟3 ·· 133976.doc 182· 200918536
向圓底燒瓶中填充化合物15C(13〇 mg，〇26 mm〇l)且添 加POC13(純’ 4 mL)。將反應物在氮氣下回流加熱2小時且 由TLC(乙酸乙酯/己烷）確認起始材料消失。將反應物冷卻 ( 且在真空中移除過量P0C13。使用急驟層析（乙酸乙酯/己 烧）純化所獲得之殘餘物以提供化合物129(3 mg)。MS: 480.3 (M+H)+; 4 NMR (5〇〇 MHz，CDC13): δ 0·99 (m，2H)， 1.30 (m，2Η)，2.50 (s，3Η)，2.85 (m, 1Η)，6.07(s，2Η)，6.87 (t，J=7.5 Hz, 1H)，7.00 (t，j=7 5 Hz，ih), 7·11 (t，J=9.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=10.〇 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.51 (dd，J=4.7 Hz，1H)，8.08 (d，J=7.25 Hz，1H)，8.49 (dd，J=1.5
Hz, 1H)，8.63 (dd，J=i.8 Hz, ih)。 實例16 中間化合物16L之製備 步驟A-化合物16B之合成
將化合物16A(228.〇〇 g, 1.19 mmol)、碳酸斜（247.47 g， 133976.doc -183 - 200918536 1.79 mol)於DMF(3.00 L)中之溶液用之—溴丄卜二乙氧基乙 烷（197.54 mL，1.31 m〇i)處理且在}^^下加熱7小時。將 反應混合物真空濃縮且用EtOAc(3x2 L)萃取。將經組合之 有機層用NaOH水溶液（2 M，4 L)洗滌。將有機層乾燥 (MgS〇4) ’過遽，真空濃縮以提供化合物】6β(362.00 g， 98%)，其不經進一步純化而使用。 步驟B-化合物16C之合成
將化合物 16B(352.00 g，1.15 mol)於甲苯（2500 mL, 2.3 mol)中之溶液用多聚磷酸（370.00 g，3·4 mol)處理且回流加 熱5小時。將反應混合物真空濃縮，用水（3 L)稀釋且用
EtOAc(4 L)萃取。將有機層用NaOH水溶液（2 L)洗滌，過 滤’真空濃縮且藉由減壓蒸德純化以提供無色液體狀之化 合物16C(125.00 g，50_8%)’ 沸點為80。(：（1 mm/Hg)，其在 室溫下固化。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.67 (d, 1 H， J=2.2 Hz)，7·39 (dd, 1 H J =5.1 & 3.7 Hz), 6.94 (d，1 H， J = 2.2 Hz), 6.86 (t, 1 H, J=8.8 Hz)= 步驟C-化合物16D之合成
133976.doc •184- 200918536 將化合物 16C(124.12 g，577.25 mmol)於乙醚（2.0 L)中之 溶液冷卻至-78°c且用2.5 M正丁基鋰於己烷中之溶液 (235.5 mL)逐滴處理且在-78°C下攪拌15分鐘。向此反應混 合物中添加DMF(89.393 mL, 1.15 mol)且在-78°C下攪拌30 分鐘。將反應混合物用甲醇（23.383 mL，577.25 mmol)中止 反應且溫至室溫。將反應混合物用乙醚（3〇〇 mL)稀釋且將 有機層用水（300 mL)洗滌。將經分離之有機層乾燥
(MgS04)，過濾，真空濃縮以提供化合物16D(89.00 g， 93.90/〇)。 步驟D-化合物16E之合成
將化合物 16D(12.71 g，77.45 mmol)、氣化链（6,567 g， 154.9 mmol)及疊氮乙酸乙酯（2〇,〇〇 g，154,9 mm〇1;以於 CHzCl2中之30°/。溶液之形式添加）、二氮雜雙環[5.4 〇]十 一-7-烯（23.16 mL，154.9 mmol)之溶液攪拌2小時。藉由 TLC(EtOAc/己烷1:4)跟蹤反應完成。在完成之後，將反應 混合物用乙酸乙酯（1 L)稀釋且用水及hci水溶液（4〇〇 mL) 洗滌。將經組合之有機層乾燥（MgS〇4)，過濾且真空濃縮 且使用Si〇2急驟管柱層析（Et〇Ac/己烷）純化所獲得之殘餘 物以提供無色油狀之化合物16E(18 3 g，8〇 6%)。 步驟E-化合物16F之合成 133976.doc -185· 200918536
在-30°C下將化合物16E(15.7 g，53.5 mmol)及曱院績醯氯 (8.29 mL, 107 mmol)於二氣甲烷（87.7 mL, 1.37 mmol)中之 溶液用三乙胺（52.2 mL，375.0 mmol)於二氣曱烷（loo mL) 中之溶液逐滴處理。將反應混合物在-3(TC下攪拌3小時， 用飽和碳酸氫鈉水溶液及二氣曱烷（400 mL)稀釋。分離有 機層且用水、HC1水溶液及鹽水洗滌》將有機層乾燥 (MgS〇4)，過濾’真空濃縮且使用急驟管柱層析（Si〇2，於 己烧/CH2C12(1:1)中之10% EtOAc)純化以提供化合物 16F(12_6 g，85.5%)。 步驟F-化合物16G之合成
O^CH 將1 50 mL二曱苯在1 65°C下加熱。向此沸騰溶液中逐滴 添加化合物 16F( 11.2 g，40.7 mmol)於二曱苯（70 mL, 1 89.4 mmol)中之溶液。將反應混合物再攪拌“ ο分鐘且冷卻至 室溫以提供沈澱物形式之化合物16G(7·〇〇 g, 69.6%)，將其 過濾、，用己烧洗務且真空乾燥。 步驟G-化合物16H之合成 133976.doc •186· 200918536
向化合物 16G(15.88 g，64.23 mmol)於 DMF(100 mL)中之 溶液中添加N-碘代琥珀醯亞胺（15.9〇 g, 7〇66 mm〇i)且在 室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水（1〇〇〇 mL)稀釋且在
EtOAc(1000 mL)中萃取。將有機層用水（100〇 mL)、硫代 硫酸鈉水溶液（5%水溶液，1 L)洗滌且乾燥（MgS04)。將有 機層乾燥（MgS〇4)，過濾，真空濃縮以提供固體狀之化合 物 16H(22.30 g，93.04%)。 步驟Η-化合物161之合成
C 將化合物 ^11(22.000 g，5 8.962 mmol)、2-曱氧基吡啶-3- 基_酸（13.527 g，88.444 mmol)、（PPh3)2PdCl2(4.13 g，5.88 mmol)於1，2-二曱氧基乙烧（250· 0 mL)中之溶液脫氣2分鐘 且在至溫下攪拌1 5分鐘。將橙色反應混合物用碳酸卸 (30.53 g，220.9 mmol)於水（250.0 mL)中之溶液處理且在 9〇°C下攪拌3小時。隨著起始材料消失（Tlc)，黃色反應物 變為暗橙色。將反應混合物用EtOAc(1000 mL)稀釋且用 NaOH水溶液（500 mL，i M)洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾，真 133976.doc -187- 200918536 空濃縮且使用Si02急驟管柱層析（Thf/己烷0->60%)純化以 提供淡褐色固體狀之化合物161(16 65 g，79.7%)。 步驟I-化合物16J之合成
f 將化合物 161(4.50 g，12.7 mmol)於甲醇（10 mL，246.9 mmol)中之溶液用4 M hcI於二噁烷中之溶液（100 mL)處理 且在壓力管中在90。(：下加熱3小時。將反應混合物真空濃 縮且使用急驟管柱層析（Si〇2, THF/己烷0->100%)純化所獲 得之殘餘物以提供無色固體狀之化合物16J。 步驟J-化合物16K之合成
16J
將化合物 16J(810.00 mg, 2.38 mmol)於水（25 mL)、 THF(2 5 mL)及甲醇（25 mL, 780.2 mmol)中之溶液用氫氧化 經單水合物（499.41 mg, 11.901 mmol)處理且在8(TC下加熱 1小時。接著，將反應混合物使用1 N HC1酸化，過濾且真 空乾燥以提供無色固體狀之化合物16K(627.00 mg， 84.4%) 〇 133976.doc -188- 200918536 步驟K-化合物16L之合成 HN-
16K
向化合物3K(8.00 g，25 6 mm〇lmN_(3_二甲基胺基丙 基）-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（9 82 5i 2匪川於 DMF(153.85 mL)中之懸浮液中添加三乙胺（35 71爪[， 256.2 mmol)且將反應物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物 真空濃縮且將所得殘餘物用甲醇（1〇〇 mL)稀釋。將所得沈 瓜物過;慮且乾燥以提供化合物3l(5,9〇 g，78.3。/。）。 實例17 中間化合物17D之製備 步驟A-化合物π A之合成
I. H2 (35psi)
將 16G(5.0 g; 20.22 mmol)於 220 mL 2:1 MeOH/THF 混合 物中之溶液用催化量之10%鈀/碳（5 mol%，1.07 g)處理。將 混合物在35 psi下氫化18小時。等分試樣之NMR展示完全 轉化為產物。將混合物用二氣甲烷（300 mL)稀釋且藉由經 短程矽藻土過濾移除固體。將濾液真空濃縮以提供白色固 體狀之產物17A(5.03 g; 99%)。 133976.doc - 189 - 200918536 步驟B-化合物17B之合成
將 17A(7_81 g; 31·34 mmol)於 300 mL THF 中之溶液冷卻 至-78°C且用N-碘代琥珀醯亞胺溶液〇丨eq，7.75 g於100 mL THF中）處理。將混合物攪拌2〇分鐘且TLC(己烷中之 25% THF)展示起始材料完全消耗。藉由添加飽和碳酸氫鈉 水溶液（100 mL)來中止反應。使混合物達到室溫且將產物 溶解於乙酸乙酯（800 mL)中。將有機層用飽和碳酸氫鈉水 溶液（100 mL)及鹽水（8〇 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾 燥’過濾且真空濃縮。將粗產物（約100%，1丨75 g)直接用 於下一反應。 將上述產物（11·75 g; 40,44 mmol)溶解於 400 mL 1，2-二 甲氧基乙烷中，用2-甲氧基吡啶-3-g朋酸（2.0 eq, 12,3 g)及 雙（三苯膦）氣化纪（Π)(〇.1 eq，2.8 g)處理。將混合物攪拌1〇 分鐘’隨後添加碳酸鉀水溶液（4.0 eq, 80.8 mL 2 Μ溶液）。 將混合物在90°C下攪拌且藉由TLC(己烧中之25% THF)跟 縱反應進程。約2小時後反應完成，將混合物用乙酸乙酯 (600 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液（2x2〇〇 mL)及鹽水 (200 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮 以提供褐色固體狀之粗產物。將粗產物用乙腈（2〇〇 mL)處 133976.doc -190- 200918536 理且在油浴中在90°c下授拌。分數份（5 0 mL)添加乙腈直至 混合物變為均質暗色溶液（大約300 mL) ^移除加熱浴且使 混合物達到室溫。接著，將混合物置於冷柬機（_2〇°c )中隔 夜。移除母液（傾析）且將固體用乙醚（5〇 mL)洗滌。將結晶 產物17B在高真空下乾燥（11 ·66 g, 82%)以得到淺黃色粉 末。 步驟C-化合物17C之合成
將化合物17B分成兩批且單獨處理。將每批溶解於二嗯 烧中之4 M HC1溶液（100 mL)及曱醇（25 mL)中。將均質溶 液在密封管（95 °C )中加熱直至所有起始材料均已消耗。在3 小時後’將混合物在真空中濃縮至乾以得到淺黃色固體狀 I 之粗產物（約，7·97 g)，其不經進一步純化而使用。 將上述產物之專分s式樣（780 mg, 2.278 mmol)溶解於4〇 mL 1:1 THF/MeOH中且添加水（1〇 mL)。將所得溶液用氫 氧化鐘單水合物（5.0 eq，478 mg)處理且加熱至歷時3 小時。TLC(二氣甲烷中之50% THF)展示起始材料完全消 失。將混合物用1 5 mL 1 M HC1水溶液處理且在真空中移 除揮發物。將粗產物用1 M HC1水溶液（2〇 mL)稀釋且藉由 過濾（Whatman #1)回收固體且用乙醚（30 mL)洗滌以得到淺 133976.doc -191 - 200918536 κ色固體狀之產物17C(560 mg; 78%) 步驟D-化合物17D之合成
將化合物4C(4.75 g，l5.U mmol)懸浮於15〇 mL無水dmf {中且用 EDCI(2·0 eq，5.79 g)及三乙胺（10 eq，212 mL，d 0.720)處理。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空（高真空 泵）中移除所有揮發物且將殘餘物用甲醇（3〇 mL)處理。藉 由過濾回收以淺黃色固體形式沈澱之產物。將產物用甲醇 (10 mL)及己烷（20 mL)洗滌且真空乾燥以提供淺黃色固體 狀之 17D(4.2 g; 93%)。 實例18 化合物223之製備 步驟A -化合物18B之合成
將内酯 16L(215 mg; 0.733 mmol)與 N，N-雙-Boc-5-演甲 基-苯并[d]異噻唑-3-基胺18A(1.2 eq，390 mg)之混合物懸 浮於無水DMF(7 mL)中且用碳酸鎚（2,〇 eq, 477 mg)處理。 133976.doc -192- 200918536 將漿液攪拌隔夜。將混合物用水（10 mL)處理且藉由過據 (Whatman #1)回收產物。將固體用水（2x5 mL)洗滌以得到 白色固體狀之產物18B(480 mg; 99%)，其不需要進一步純 化。1H-NMR (dmso-d6; 400 ΜΗζ): δ 9.28 (1H，dd, J=1.83 7.93 Hz), 8.50 (1H, dd, J=1.22, 4.88 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.44 Hz)，8.20 (1H，d，J=8,54 Hz)，7·75 (1H，d，J=l〇.37
Hz), 7.66 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 1.83 Hz), 6,25 (2H，s)，1.12 (18H，s)。 步驟B-化合物223之合成
將N，N-雙-Boc保護之胺基異噻唑11AC480 mg; 0.730 mmol)用二噁烷中之4 M HC1( 15 mL)處理。將所得漿液攪 拌3小時’此時根據TLC(己烷中之50%乙酸乙酯）不再剩餘 起始材料。將混合物在真空中濃縮至乾以得到淺黃色固體 狀之粗產物11B(約99%; 333 mg)，其不經進一步純化而使 用。1H-NMR (dmso-d6; 400 ΜΗζ): δ 9.28 (1H, dd, J=1.83, 7.93 Hz), 8.50 (1H, dd, J=1.83, 4.88 Hz), 8.28 (1H, d, J=2.44 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.77 (1H, s), 7.70 (2H, 寬單峰），7.65 (1H, dd, J=4.88，7.93 Hz)，7.61 (1H，d， J=10.37 Hz), 7.58 (1H, dd, J=1.83, 8.54 Hz), 7.28 (1H, d, 133976.doc -193· 200918536 J=1.83 Hz)，6.14 (2H，s)。 實例19 化合物224之製備 步驟A-化合物19A之合成
將内酯16L(244.1 mg，0_83 mmol)於 1〇 mL 無水 DMF 中之 〉谷液用N，N-雙-Boc-4-演甲基-喧σ坐淋_2_基胺〇86951-092-36(1.1 eq，400 mg)及竣酸鉋（3.0 eq, 811 mg)處理。將漿液 攪拌隔夜。用水（5 mL)中止反應’攪拌1 〇分鐘且在減壓及 加熱下乾燥。將殘餘糊狀物用乙酸乙酯（4〇〇 mL)稀釋且用 水（2x30 mL)及鹽水（2x30 mL)洗滌。分離有機層，經硫酸 鎮乾燥，過濾且減壓濃縮。提供黃色膠狀之粗產物19A且 不作進一步純化（300 mg; 55%)。 步驟B-化合物18B之合成 133976.doc
19A 224 -194 200918536 將内酯19A(380 mg; 0.63 1 mmol)用5 mL二氯甲烧稀釋， 向其中添加5 mL二氟乙酸。將反應物攪拌3小時。將反應、 混合物減壓乾燥且進一步真空乾燥48小時以提供乾燥的 224 = 實例20 化合物225之製備 步驟A-化合物225之合成
向化合物4D(0.65 g, 2,2 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液 中添加碳酸鉋（0.72 g，2.2 mmol)及化合物19C(0.71 g，2.2 mmol)且將所得反應物在室溫下授拌24小時。將反應混合 物用EtOAc稀釋且用水、鹽水洗蘇。將經組合之有機層乾 燥（NasSO4)，過濾且真空濃縮，且使用急驟層析純化以提 供化合物 21A(0.8 g，68%)。 . 實例21 化合物226之製備 133976.doc •195· 200918536
向化合物225(0.2 g, 0.35 mmol)於THF中之溶液中添加 10% Pd/C且用氣球中之氫處理μ小時。將反應混合物用乙 ( 酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾，真空濃縮且使用急驟層析 純化以提供化合物226(0.12 g，71%)。 實例22 化合物203之製備
在至狐下將化s物226(2〇〇 mg，〇 4 mm〇1)溶解於5 DMF及1 mL乙酸酐中。添加i mL三乙胺且在6代下挽掉1 小時°將反應混合物用乙酸乙s旨稀釋且用水、鹽水洗務。 將經組合之有機層乾、碌、， %炼（NkSO4)，過濾且真空濃縮，將產 物用甲醇洗務，真护、碑,吐丨、，如 工乾秌24小叶以提供化合物2〇3(77爪 3 7%)。 ， 133976.doc •196· 200918536 實例23 化合物I59之製備
將 16L(305 mg，1.04 mm〇l)、胺基喹啉苄基氯（3〇〇 mg， 1.57 mmol)、碳酸鉋（1·97 g，6〇4 111111〇1)及〇^〇(5 ml)之懸 洋液在室溫下攪拌20小時。將水（1〇 mL)添加至反應混合 物中，隨後過渡。將濾餅用Me〇H(2xl叫洗滌，空氣乾燥 且接著在室内真空下乾燥以提供淺黃色粉末狀之i s 9 (2 8 〇 mg，60 /〇)。此粗產物足夠純以至於可不經進―步純化即用 於下一反應。 (:: 實例24 化合物153之製備 步驟A-化合物153之合成
133976.doc -197- 200918536 將 16L(900 mg，3.06 mmol)於 DMF(40.00 mL，516,6 mmol)中之溶液用5-(氣甲基）-6-氟-1H-吲唑·1-甲酸第三丁 酯（1.09 g，3.84 mmol)及碳酸鉋（1.50 g，4.59 mmol)處理且 在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，用CH2C12(600 mL)稀釋，用水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾，真空濃縮且 藉由層析（THF/己烷）純化以得到烷基化產物（1.6 g;產率 =96%)。將經純化固體溶解於ch2C12(40 mL)及TFA(40 mL) 中且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮且用乙醚處 理且將所得固體153過濾且乾燥。 實例25 中間化合物25B之製備
步驟A -化合物6 A之合成 〇^NH； ClXci
25A 將苯胺（65.04 mL，713.8 mmol)、碳酸钟（54.4 g, 394 mmol)及水（300 mL)之混合物添加至2〇〇〇 mL燒瓶中。使用 至/皿水/谷將所;f于反應考勿保持在室溫下且用冑#授掉器授 掉U額外漏斗逐滴添加3_氣_丙酿氯M U灿，787 6 匪〇1)且將所得懸浮液在室溫下搜❸小時。過遽反應混合 133976.doc 200918536 物且將所收集之固體相繼用水（3〇〇 mL)、Hci水溶液（丨M， 2x300 mL)及水（3〇〇 mL)洗滌，接著乾燥以提供化合物 25A ’其不經進一步純化而使用u 14 5 g，87〇/〇)。 步驟B-化合物25B之合成
25A {'"； 將N，N-—曱基曱醯胺（53.7 mL，694 mmol)填充至3頸燒 瓶中且冷卻至0。〇且用磷醯氯〇77.7 mL，i906 mmol)逐滴處 理。將反應物在該溫度下攪拌10分鐘且用3_氣_^苯基丙 醯胺25A(50,00 g，272.3 mmol)處理且在室溫下攪拌30分 鐘。將反應混合物在80〇c下加熱3小時且緩慢傾至冰中。 過濾分離出之固體且用水（2x1000 mL)、飽和碳酸氫納水 溶液（500 mL)廣泛洗滌，且溶解於Et〇Ac(l L)中。將溶液 乾燥（MgSCU)，過濾，真空濃縮且將所獲得之殘餘物自沸 C......, 騰己烷再結晶以提供化合物25B(20 g)。 實例26 中間化合物26E及26F之製備
步驟A-化合物26B之合成 133976.doc • 199 200918536 h2n h2n
ch3 26A
ch3 26 B 將化合物26A(3 g，24.5 mmol)於原曱酸三曱酯（15 mL)中 之溶液用2滴濃鹽酸處理且加熱至80°C歷時2小時。將反應 混合物冷卻至室溫且真空濃縮以提供化合物26B(3.65 g)， 其不經進一步純化而使用。M.S.關於C8H8N2之實驗值： 133,2 (M+H)+。 步驟B-化合物26C及26D之合成
向化合物26B(24.5 mmol)於CH3CN(65 mL)中之溶液中添 加二碳酸二第三丁酯（5.89 g，27.0 mmol)、三乙胺（3.76 mL, 27.0 mmol)及 4-二曱基胺基0 比咬（300 mg，2.45 mmol)且 將所得反應物加熱至80°C且在此溫度下攪拌1.5小時。將反 應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，且使用急驟管柱層析 (矽膠，EtOAc/己烷5-20%)純化所獲得之殘餘物以提供異 構化合物26C與26D之混合物（5.38 g，步驟A及B之產率為 94.3%)。 步驟C-化合物26E及26F之合成
133976.doc -200- 200918536 向化合物26C及26D(2 g, 8.61 mmol)於四氣化碳（40 mL) 中之溶液中添加N-溴代琥珀醯亞胺（1.6 g，9_04 mmol)及過 氧化二苯曱醯（41,7 mg，0.1722 mmol)且將所得反應物加熱 至90°C且在此溫度下攪拌12小時。將反應物冷卻至室溫， 過濾出固體且將濾液用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮 以提供化合物26E及26F(2.58 g)，其不經進一步純化而使 用。M.S.關於 C13H15BrN202之實驗值：334.7 (M+Na)+。 實例27 中間化合物27B之製備
27B
ch3 27A
NBS CCI4
27B
將化合物 27Α(1·5 g，8.44 mmol)、NBS(1.8 g, 10.11 mmol)於四氣化碳（5〇 mL)中之混合物加熱至回流，接著添 加過氧化苯甲醯（0.21 g，0.866 mmol)。將所得懸浮液在回 ^下攪拌19小#，接著冷卻至室溫且過滤。將滤液用飽和 碳酸鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮以提供含有約5〇% 化合物27B之混合物(1.7 g)，且其不經進一步純化而使 實例28 133976.doc 201 · 200918536 中間化合物2 8 G之製傷
步驟A -化合物9B之合成
Η》:3
28B 將化合物28A(6.〇〇 g, 47.9 mmol)及無水碳酸鉀（67〇 g， 48.5 mmol)於無水二氯曱烷（丨3〇 mL)中之混合物在鹽冰浴 中冷卻至-15 C且接著逐滴添加至溴（7.70 g，48.2 mmol)於 無水二氣甲烷（80 mL)中之溶液中。在添加完成之後，將 反應物在-1 5°C下攪拌1小時。將冰水（1 〇〇 mL)添加至反應 混合物中且用二氣甲烷（2x1 00 mL)萃取水層。將經組合之 有機層經MgS04乾燥且真空濃縮以提供化合物28B(11.0 g ’定量），其不經進一步純化而使用。 步驟B -化合物28C之合成
CH3 F 28B
NC h2n
^x; 28C 將化合物28B溶解於DMF(150 mL)中且向此溶液中添加 氰化銅（1)(11.0 g，123 mmol)。將混合物加熱至160°C且在 此溫度下攪拌20小時。在冷卻至室溫之後，將水（200 133976.doc -202- 200918536 mL)、氣化鐵（πι)(42.0 g，155 mmol)及濃鹽酸（20 mL)添加 至反應混合物中且將所得反應物攪拌45分鐘。接著，使用 商業氫氧化銨溶液將反應混合物鹼化至pH> 1 0。接著，用 乙酸乙S旨（4x400 mL)萃取驗性溶液。將經組合之有機萃取 物用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。使用急驟 層析純化所獲得之殘餘物以提供化合物28C(5.82 g， 81%)。NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ 7.34 (d，《/=8.4 Hz， 1H)，6.52 (d，J=12.4 Hz，1H)，6.10 (s，2 H), 2.08 (s，3 H)。 步驟C-化合物28D之合成
在至溫下向28C(2.〇 g，13.3 mm〇i)於無水甲醇（15 mL)中 之溶液中添加濃硫酸（4.0 mL)。將反應混合物加熱至7〇它 且攪拌4天。在冷卻至室溫之後，將其傾入冰水中。接 著，將混合物用乙酸乙酯（2〇〇 mL)稀釋且用商業氫氧化銨 溶液使其呈驗性（ρΗ> 1 〇)。 。分離各層。用乙酸乙醋（2χΐ〇〇
步驟D-化合物28E之合成 133976.doc 200918536
Me〇2C
H2N
28D
CH3 F
CH3 F
28E 將化合物28D(500 mg, 2.73 mmol)於甲醯胺（6.0 mL)中之 溶液在油浴中加熱至1 50°C且攪拌1 8小時，在冷卻至室溫 之後，添加乙酸乙酿（100 mL)及水（100 mL)且分離各層。 將有機溶液用水（2x60 mL)洗滌，經MgS04乾燥且真空濃縮 以提供粗產物28E(0.50 g，定量），其不經進一步純化而使 :f 用。M，S.關於 C9H7FN20 之實驗值：179.0 (M+H)+。 實例E-化合物28F之合成 〇
28 E
ch3 F
在室溫下向28E(來自步驟4)於無水THF(20 mL)中之溶液 中添加二碳酸二第三丁酯（1·84 g, 8.43 mmol)、4-二甲基胺 基0比 σ定（350 mg, 2.86 mmol)及三乙胺（0.40 mL，2.87 mmol)。將反應混合物擾拌1 8小時。添加乙酸乙酿（1 00 mL)及水（100 mL)且分離各層。用乙酸乙酯（2x50 mL)萃取 水層。將經組合之有機溶液經MgS04乾燥且真空濃縮以提 供粗產物，對其使用急驟層析純化以提供化合物28F(285 mg，36%)°M.S.關於 C14H15FN203 之實驗值：179.0 (M+H-100)+。 步驟F-化合物28G之合成 133976.doc -204· 200918536
將 28F(282 mg，1.01 mmol)、NBS(253 mg，1,42 mmol)及 AIBN(58 mg，0.353 mmol)於無水四氯化碳（60 mL)中之混 合物在油浴中加熱至90°C且攪拌4小時。在冷卻至室溫且 真空濃縮之後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯（100 mL)及水 (100 mL)中。分離各層。將有機溶液用水（100 mL)洗滌， ( 經MgS04乾燥且真空乾燥以提供粗產物28G(453 mg，最大 量），其不經進一步純化而使用。 實例29 中間化合物29E之製備
步驟A-化合物29A之合成
將2,4-二氟曱苯（4.72 g, 36.8 mmol)於三氟乙酸（12.29 mL, 159.5 mmol)中之溶液冷卻至0°C，接著添加N-峨代琥 珀醯亞胺（9.59 g，42.6 mmol)且將所得反應物在室溫下攪 133976.doc - 205 - 200918536 拌約15小時。接著，將反應混合物真空濃縮且將所獲得之 殘餘物溶解於己烷（100 mL)中，用硫代硫酸鈉水溶液〇〇〇 mL)、鹽水（100 mL)洗滌，接著乾燥（MgSCM，過濾且真空 濃縮。使用減壓蒸餾純化所得殘餘物以提供無色油狀之化 合物 29A(7.2 g, 77°/〇)。 步驟B-化合物29B之合成
將化合物 29A(7.11 g，28.0 mmol)、氰化鋅（1.97 g，16.8 mmol)及肆（三苯膦）鈀（0)(3,23 g, 28〇 mm〇丨）於 dMF(30 mL)中之溶液加熱至90°c且在此溫度下攪拌1 5小時。將反 應混合物真空濃縮且將所獲得之殘餘物溶解於水（4〇〇 mL) 中且在乙醚（400 mL)中萃取。將有機萃取物用氫氧化銨水 溶液（1 N)洗滌。將有機層乾燥（MgS〇4)，過濾，真空濃縮 以提供殘餘物，對其使用急驟管柱層析（Si〇2，EtOAc/己 烷）純化以提供含有產物及三苯膦之混合物。在45它下在 1 mm/Hg下使用昇華進一步純化此混合物以提供化合物 29Β(1·8 g ;產率=42%)。 步驟C-化合物29C之合成
F 29Β CH, 133976.doc -206· 200918536 將化合物 29Β(1·400 g, 9.154 mmol)及肼（0.700 mL, 22.3 mmol)於異丙醇（50 mL, 653.1 mmol)中之溶液加熱至回流 且在此溫度下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫，真 空濃縮且使用急驟管柱層析（Si02，丙酮/己烷0-50%)純化 所獲得之殘餘物以提供化合物29C(33 0 mg，22%)。 步驟D-化合物10D之合成
將化合物29C(3 3 0.00 mg，1.998 mmol)、二碳酸二第三丁 酯（2.6163 g, 11.98 mmol)及 4-二甲基胺基吡啶（48.817 mg， 0.39959 mmol)於乙腈（15 mL, 287.2 mmol)中之溶液力口熱至 回流且在此溫度下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室 溫，真空濃縮，且使用急驟管柱層析（Si02，EtOAc/己烷0-20%)純化所得殘餘物以提供無色油狀之化合物29D(640.00 mg，6 8%) ° 步驟E-化合物29E之合成
將化合物29D(630.00 mg，1.3 533 mmol)、N-溴代琥珀醯 133976.doc -207- 200918536 亞胺（337.22 mg, 1.8947 mmol)及過氧化苯甲醯（65.563 mg， 0.27067 mmol)於四氣化碳（20 mL)中之溶液加熱至回流且 在此溫度下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空 濃縮且將所獲得之殘餘物溶解於EtOAc(300 mL)中。將所 得溶液用硫代硫酸鈉水溶液（100 mL)、鹽水（100 mL)洗 滌，乾燥（MgS04)，過濾且真空濃縮。使用急驟管柱層析 (Si02，EtOAc/己烷）純化所獲得之殘餘物以提供無色油狀 之化合物29E。 實例30 中間化合物30E及30F之製備
步驟A-化合物30B之合成
將化合物8A(3 g, 24.5 mmol)於原甲酸三曱g旨（15 mL)中 之溶液用2滴濃鹽酸處理且加熱至80°C歷時2小時。將反應 混合物冷卻至室溫且真空濃縮以提供化合物8B(3.65 g)， 其不經進一步純化而使用。M.S.關於C8H8N2之實驗值： 133.2 (M+H)+。 步驟B-化合物30C及30D之合成 133976.doc -208- 200918536
Boc H3 《：Crc^-paCH: ter
3〇B Boc 30 c 30D 向化合物30B(24.5 mmol)於CH3CN(65 mL)中之溶液中添 加二碳酸二第三丁酯（5.89 g, 27.0 mmol)、三乙胺（3.76 mL, 27.0 mmol)及 4-二甲基胺基0 比。定（300 mg，2.45 mmol)且 將所得反應物加熱至80°C且在此溫度下攪拌1.5小時。將反 應混合物冷卻室溫，真空濃縮，且使用急驟管柱層析（矽 膠，EtOAc/己烷5-20%)純化所獲得之殘餘物以提供異構化 合物30C與30D之混合物（5.38 g，步驟A及B之產率為 94.3%)。 步驟C-化合物30E及30F之合成
向化合物30C及30D(2 g, 8.61 mmol)於四氣化碳（40 mL) 中之溶液中添加N-漠代琥ί白醯亞胺（1.6 g，9.04 mmol)及過 氧化二苯甲醢（4 1.7 mg, 0.1722 mmol)且將所得反應物加熱 至90°C且在此溫度下攪拌12小時。將反應物冷卻至室溫， 過濾出固體且將濾液用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮 以提供化合物30E及30F(2.58 g)，其不經進一步純化而使 用。M.S.關於 C13H丨 5BrN2〇2之實驗值：334.7 (M+Na)+。 實例31 133976.doc -209- 200918536 中間化合物31B之製備 cSd〇Sa
31A 31B
將化合物 31A(1.5 g，8.44 mmol)、NBS(1.8 g，l〇.U mmol)於四氯化碳（50 mL)中之混合物加熱至回流接著添 加過氧化苯曱醯（0.21 g，0.866 mmoip將所得懸浮液在回 流下攪拌19小時，接著冷卻至室溫且過濾。將濾液用飽和 碳酸鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮以提供含有約5〇% 化合物31B之混合物（1.7 g)，且其不經進一步純化而使 用。 實例32 中間化合物32D之製備 步驟A-化合物之合成
將2-氟-5-甲基苯甲腈（32A，2.0 g; 14.799 mmol)與硫化鈉 〇’〇 eq，1.15 g)之混合物溶解於15〇 DMSO中且在70°C 下加熱隔仪。將混合物置於冰水浴中且用濃氫氧化銨水溶 液（2〇 mL)及次氣酸鈉水溶液（2〇 mL)處理。將反應混合物 狐至室溫且攪拌5小時。將混合物用乙酸乙酯〇〇〇爪“稀 I33976.doc -210- 200918536 釋且用水（2x60 mL)及鹽水（50 mL)洗滌。將有機層經硫酸 鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物吸附在矽膠上且在 Biotage 40-M矽膠管柱上（梯度：己烷中之〇至3〇%丙酮）純 化以得到白色固體狀之產物32B(860 mg; 36%)。h-NMR (CDC13； 400 MHz): δ 7.68 (1Η, d, J=8.54 Hz), 7.48 (1H, s), 7.33 (1H，d，J=8.54 Hz)，4.89 (2H,寬單峰），2.50 (3H，s)。 步驟B-化合物UC之合成
將5-甲基苯并[d]異噻唑·3_基胺（1〇B，85〇 mg; 5176 mmol)於無水乙腈（50 mL)中之溶液用B〇c酐（2」2.37 g) 處理且加熱至5 0 C。2小時後所有起始材料均已消耗且將 混合物真空濃縮至其體積的1/3。將殘餘物溶解於乙酸乙 酯（100 mL)中且用硫酸氫鈉水溶液（2〇 mL)及鹽水mL) 洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘 物吸附在矽膠上且在Biotage 4〇_M矽膠管柱上（梯度：己烷 中之0至10%乙酸乙酯）純化以得到白色粉末狀之產物 10C(1.7 g; 91%) 〇 ^-NMR (CDC13; 400 MHz): δ 7.77 (1H, d，J=8.54 Hz)，7.55 (1H，s)，7.38 (1H，dd，J=l_83, 8.54 Hz), 2.51 (3H， s)，1.36 (18H, s)。LR-MS (ESI):關於 C18H25N204S之計算值： [M+H]+ 365.15 ;實驗值：365 23。 步驟C-化合物32D之合成 133976.doc •211 · 200918536
Boc
將N，N-雙-Boc-5-甲基-苯并[d]異。塞〇坐_3_基胺（32D，5〇〇 mg; Κ37Ϊ麵〇1)於15 mL四氣化碳中之溶液用①漠代破拍 酿亞胺（1·05叫256 mg)及過氧化苯甲醯⑽削1%; 33 mg)處理。將溶液脫氣（真空/氩氣沖洗）且接著加熱至75。〇 歷時5小時。將反應混合物真空濃縮至其體積的1/3且將殘 餘物溶解於乙酸乙醋（50 mL)中。將溶液用飽和碳酸氫鈉 水溶液（2X10 mL)及鹽水（10 mL)洗條。將有機層經硫酸鎮 乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物吸附在矽膠上且在 BioUge 40-㈣膠管柱上（梯度：[燒接著己院中之岐順 乙酸乙醋）純化以得到白色固體狀之產物32D(396 mg; 69。/〇。iH-NMR (CDCl3;彻 ΜΗζ): δ 7 87 (ih，+ j=8 54
Hz), 7.78 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J=1.83, 8.54 Hz), 4.63 (2H, 认1.37 (18H，s)。LR_MS (ESI):關於心如續邮之計 算值：[M+H]+ 445·〇6 ;實驗值：445 24。 實例33 中間化合物33D之製備 步轉A -化合物33B之合成
133976.doc -212- 200918536 將33A(0.20 g, 1.33 mmol)於甲醯胺（15 mL)中之溶液加 熱至1 50°C且攪拌1 8小時。在冷卻至室溫之後，添加乙酸 乙酯（60 mL)及水（30 mL)且分離各層。將有機溶液用水（3x 20 mL)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且真空濃縮以提供粗產 物 33B(0.22 g，93%)。M.S.關於 C9H8FN3之實驗值：178.2 (M+H)+。 步驟B-化合物11C之合成
將33B用3·0當量之（Boc)20處理以提供33C。M.S.關於
Ci9H24FN304之實驗值：378 4 (m+H)+。 步驟C-化合物33D之合成
在標準N溴代琥珀醯亞胺條件下33C之溴化提供33d。 M.S·關於 C丨9H23BrFN3〇42實驗值：458.3 (M+H)+。 實例34 中間化合物34F之製備 步驟A-化合物34B之合成 133976.doc -213- 200918536
將N-碘代琥珀醯亞胺（l.l eq; 17·1 g)添加至2,4-二氟甲苯 (34A，10.0 g; 69.17 mmol; Alfa Aesar)於三敗乙酸（46 mL) 中之溶液中。將反應物攪拌12小時。減壓移除揮發物，將 剩餘漿液用乙醚（400 mL)稀釋且用5%硫代硫酸鈉水溶液（5 X40 mL)、水（2x30 mL)及鹽水（40 mL)洗滌。收集有機層， r 經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。經由減壓蒸餾純化反應
I 物以提供無色液體狀之產物34B(17 g; 91%)。 步驟B-化合物34C之合成
將中間物34B(13.0 g; 48.06 mmol)及氰化鋅（1 eq; 5.644 g)於N，N-二曱基曱醯胺（5〇 mL)中之溶液用肆（三苯膦）鈀 (0)(0.1 eq; 5·55 g)處理且在90°C下加熱12小時。將反應混 合物用乙醚（600 mL)及氫氧化敍（1:1濃氫氧化録：水2〇〇 mL)稀釋。分離有機層且用水（1〇〇 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗 務，經硫酸鎮乾燥，過濾，減壓濃縮且經石夕膠首先用己 烧，接著用20%乙酸乙酯/己烷溶離來純化。提供澄清油狀 之產物 34C(4.48 g; 33%)。 步驟C-化合物34D之合成 133976.doc •214· 200918536
在 DMSO(130 mL)中製備 34C(2.25 g; 13.27 mmol)及硫化 納（1 eq; 1.03 5 g)之溶液且在70°C下加熱隔夜。將混合物置 於冰水浴中且用濃氫氧化銨水溶液（30 mL)及次氯酸鈉水 溶液（3 0 m L )處理。將反應混合物擾掉5小時（〇至2 5 之溫 度）。將混合物用乙酸乙酯（400 mL)稀釋且用水（2x4〇 mL) 及鹽水（50 mL)洗條。將有機層經硫酸鎂乾燥，過遽且真 空濃縮。將殘餘物吸附在矽膠上且在ISCO 330G管柱上（梯 度：己烧中之0至30%丙酮）純化以提供白色固體狀之產物 34D(800 mg; 30.3%) ° 步驟D-化合物34E之合成
將中間物34D(780 mg; 3.93 mmol)於無水乙腈（39 mL)中 之溶液用Boc酐（2.2 eq; 1.885 g)處理且加熱至5(TC。2小時 後所有起始材料均已消耗且將混合物真空濃縮至其體積的 1/3。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（1〇〇 mL)中且用硫酸氫鈉水 溶液（20 mL)及鹽水（2〇 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾 燥’過濾且真空濃縮。將殘餘物吸附在矽膠上且在ISC〇 80公克管柱上（梯度：己烷中之〇至1〇%乙酸乙酯）純化以得 133976.doc -215- 200918536 到白色固體狀之產物34E(1.03 g; 66%產率）。 步驟E-化合物34F之合成
Boc，
在無水四氯化碳（10 mL)中製備中間物34E(400 mg; 1.003 mmol)、N-、;臭代琥 ίό 醯亞胺（1.05 eq; 1 87.4 mg)及過 氧化苯甲醯（0.1 eq; 24.3 mg)之溶液且回流加熱1 2小時。 TLC(己烷中之30%乙酸乙酯）揭示反應部分進行。將反應 混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯（1 00 mL)稀釋，用飽和碳酸 氫鈉水溶液（25 mL)及鹽水（25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥， 過濾且減壓濃縮。接著，將殘餘物用二氯曱烷稀釋，吸附 在矽膠上，且在ISCO(25-M管柱；己烷中之0-40%乙酸乙 酯）上純化。將含有產物之溶離份減壓濃縮以提供澄清黃 色油狀之中間物34F(278 mg; 58%)。 實例35 中間化合物35C之製備 步驟A-化合物31A之合成
將2-胺基-4-氟-5-曱基苯曱酸曱酯（2.66 g，14.5 mmol)、 鹽酸氯曱脒（chloroformamidinium hydrochloride)(2.6 g， 133976.doc -216- 200918536 22.6 mmol)及曱基颯（8.5 g, 90.3 mmol)之固體混合物在油 浴中在劇烈攪拌下加熱至l5〇_16(rc。約10分鐘後其變為 澄清溶液。繼續加熱總計2小時。當冷卻至室溫時，其變 為固體。將材料用水（200 mL)溶解，用商業氫氧化銨鹼 化。在攪拌1小時後，經由過濾收集固體。將其用水（2〇 mL)洗滌且真空乾燥以得到粗產物35a(2.93 g，定量）。 M，S.關於 C9H8FN30 之實驗值：ΐ94·2(Μ+Η)+。 步驟Β -化合物35Β之合成
根據上述程序且使用4當量之（Boc)2〇自35Α來製備化合 物 35B。M.S·關於 C24H32FN307 之實驗值：394.3 (M+H- 100)、 步驟C-化合物35C之合成
將化合物35Β(4·83 g，9.8 mmol)、N-溴代琥珀醯亞胺 (2·7〇 g，15.2 mmol)及過氧化苯甲醯（6〇〇 mg，2 48 mm〇l)於 四氣化碳（300 mL)中之溶液加熱至回流且在此溫度下攪拌 1 8小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮且將所獲得 之殘餘物溶解於Et〇Ac(300 mL)中。將所得溶液用硫代硫 133976.doc -217- 200918536 酸鈉水溶液（100 mL)、鹽水（100 mL)洗滌，乾燥 (MgS〇4)，過濾且真空濃縮以提供中間化合物3SC，其不 經進一步純化而使用。M.S·關於CMHhBrP^O7之實驗 值：472.3 (M+H-100)+。 實例36 中間化合物36G之製備 步驟A-化合物36B之合成
向經攪拌之HC1水溶液（50 mL水中之15 mL濃鹽酸）中添 加3-胺基-4-甲基苯曱酸（36 A, 5.0 g; 33.0 mmol)。將混人 物在冰水浴中冷卻，隨後緩慢添加亞硝酸鈉ua 2 5() g)於水（12 mL)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘，此時混合 物為均質暗色溶液。添加飽和乙酸鈉水溶液直至達到pH 6。一次性添加第三丁基硫醇鈉（0.5 eq，1·85 g)。將反應物 搜拌2小時且藉由過遽（whatman # 1)收集所得沈殿物，用水 (20 mL)洗滌且真空乾燥以得到棕褐色固體狀之產物 36B(2.7 g; 64%) 〇 步驟Β-化合物36C之合成
-
133976.doc •218- 200918536 向第三丁醇鉀（10.0 eq，12 0 g)於DMSO(50 mL)中之經授 拌溶液中添加第三丁基二氮烯基（diazaenyl)苯曱酸36B(2 7 10.70 mmol)於DMSO(30 mL)中之溶液中。將混合物授拌6 小時且接著用冰稀釋且用i M HC1水溶液酸化直至達到pH 5-6。用乙酸乙酯（3χ50 mL)萃取混合物且將經組合之有機 層用水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾 燥’過濾且在旋轉蒸發器中濃縮以得到淺黃色固體狀之粗 產物36C，其不經進一步純化而使用。 步驟C-化合物J6D之合成
將 1H-吲唑-6-甲酸 36C(1.73 g; 10.70 mmol)於甲苯（80 mL)及甲醇（30 mL)中之溶液用TMS-重氮甲烷溶液（於乙醚 中之2 Μ溶液）處理直至氣體逸出停止。將反應混合物真空 濃縮且將殘餘物吸附在矽膠上。在Biotage 40-Μ矽膠管枉 上（梯度：己烷中之0至20%丙酮）純化產物以得到淺黃色固 體狀之產物36D(950 mg;兩步驟50%)。W-NMR (CDC13; 400 MHz): δ 8.28 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.81 (1H，d，J=8.54 Hz)，3.98 (3H，s)。LR-MS (ESI): 關於C9H9N202之計算值：[M+H]+ 177.07 ;實驗值：177.20。 步驟D-化合物36E之合成 133976.doc -219- 200918536
360
OMe 36 E 將1H 引嗤 _6·甲酸甲酿 36D(840 mg; 4.76 mm〇i)於 25 mL 乙腈中之溶液用B〇C酐(1.05 eq，1.09 g)及催化量之 DMAP(到勺尖）處理。將混合物在6〇°C下授拌3小時。將混 合物在旋轉蒸發器中濃縮至其體積的-半且接著用乙酸乙 酉曰（1 〇〇 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液⑼mL)及鹽水 (2〇。广)洗務。將有機層經疏酸㈣燥，過丨纽在旋轉蒸 發器中濃縮。在Bi〇tage 4〇_M矽膠管柱上(梯度：己烷中之 0至20%乙酸乙酯）純化殘餘物以得到無色油狀之產物 36E(1.2 g，93/。）。H-NMR (CDC13; 400 ΜΗζ): δ 8.91 (1H， s), 8.22 (1Η, s), 7.99 (1H, dd, J=1.22, 8.54 Hz), 7.78 (1H, d，J=8.54 Hz)，3.97 (3H, S)，1.74 (9H，S)。 步驟E-化合物36F之合成
OMe 36E
將吲唑36E(460 mg; 1.66 mmol)於16 mL無水THF中之溶 液冷卻至-78°C且用三乙基硼氫化鋰（2.5 eq，4.15 mL於THF 中之1 Μ溶液）處理。將反應混合物在-78°C下攪拌且隨後進 行TLC(己烷中之25%乙酸乙酯）。在約1小時内反應完成且 藉由添加飽和硫酸氫鈉水溶液（3 mL)來中止反應。用乙酸 乙酯（100 mL)萃取混合物且用水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗 133976.doc -220- 200918536 條。將有機層經硫酸鎮乾燥，過壚且在旋轉蒸發器中濃縮 以得到無色油狀之粗產物。在Biotage 40-S石夕膠管柱上（己 烷中之0至40%乙酸乙酯）層析殘餘物以得到以下各物： des-Boc 起始材料（70 mg);醇產物36罗（16〇1^;40%)。111- NMR (CDC13； 400 MHz): δ 8.19 (1Η, s), 8.13 (1H, s), Ί.61 (1H, d, J = 7.93 Hz), 7.30 (1H, d, J=7.93 Hz), 5.13 (2H, s), 1.71 (9H, s)。 步驟F-化合物36G之合成 〆
將醇36F( 160 mg; 0.644 mmol)於無水氣仿（12 mL)中之溶 液置於冰水浴中且用吼咬（4.0 eq，0.208 mL，d 0.978)及亞 硫酿溴（1.2”，0.〇6〇11^，4 2.683)於111^氣仿中之溶液處 理。移除冰水浴且將反應混合物在室溫下授拌3 〇分鐘。 TLC(己烷中之30%乙酸乙酯）展示約4〇%轉化且再添加亞硫 醯溴（0.2 eq)。將混合物加熱至7〇。(3歷時1 〇分鐘。在冷卻之 後’將混合物用乙酸乙酯（3〇 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉 水溶液（5 mL)、硫酸氫鈉水溶液（5 mL)及鹽水（5 mL)洗 條。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發器中濃 縮。在Biotage 25-S矽膠管柱上（梯度：己烷中之〇至40%乙 酸乙醋）純化殘餘物以得到無色油狀之產物36G(76 mg; 3 8%)以及未反應之起始材料（μ mg; 24%)。i-NMR (CDCI3； 400 MHz): δ 8.23 (1Η, s), 8.14 (1H, s), 7.72 (1H, 133976.doc -221 - 200918536 d, J-8.54 Hz), 7.32 (1H, dd, J=1.22, 8.54 Hz), 5.21 (1H, d, J-12.20 Hz)，5.09 (lH，d，J=12 2〇 Hz)，171 (9H，s)。 實例37 中間化合物37C之製備 步驟A-化合物MB之合成
在室溫下將化合物37A(市售）（1〇 〇 g，5〇 25 mmol)溶解於 水中且向所得懸浮液中添加K2C〇3(3.8 g，27 64 mm〇i)。逐 滴添加3-氣丙醯氯（7.〇 g，55.28 mmol)歷時30分鐘且在室溫 下攪拌2小時。過濾沈澱物且用水、1 n HC1洗滌，在50。〇 下在真空下乾燥隔夜以得到7.2 g產物37B。 步驟B-化合物37C之合成
在〇°C下向N，N-二甲基甲醯胺（3.6 g，49.66 mm〇i)中逐滴 添加POCl3(26.6 g，173.8 mmol)且攪拌6〇分鐘，形成白色 沈澱物。在反應混合物中逐份添加7.2 g化合物37B且在室 溫下攪拌24小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且緩慢添 133976.doc -222 - 200918536 加至含冰之燒杯中，在冰融化之後，分離有機層且用0 · 5 N NaOH及水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮， 使用急驟層析純化以提供化合物37C(5.5 g，兩步驟後 34%)。M.S,實驗值：318.04 (M+H)+。 實例38 中間化合物38E之製備 步驟A-化合物38B之合成
N NH2 38A
EtCOCI Et3N · 1,4-二噁院
38B 在〇°C下在攪拌下向38A(7.2 g，58.8 mmol)於1,4-二噁烷 (39 mL)中之溶液中添加丙醢氯（37.8 ml, 176.5 mmol)及 Et3N(24 · 6 mL, 176.5 mmol)。將反應混合物在室溫下搜拌 隔夜。減壓移除溶劑，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中。 將有機相用水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且真空濃縮以得 到3 8 B之粗殘餘物。 步驟B-化合物38C之合成
C S2C 〇3 -1 DMF 0^：Β) 38Β
38C 向38B(上文之粗殘餘物）於DMF(60 mL)中之懸浮液中添 加碳酸鉋（3 8 g，117.6 mmol)，且將所得混合物在65 °C下加 133976.doc - 223 - 200918536 熱隔夜。將反應物冷卻至室溫，且減壓移除大部分DMF。 接著’將水添加至粗殘餘物中且過濾混合物。將渡餅用水 及EtOAc洗滌。收集5.2 g淺黃色固體狀之38C。 步驟C-化合物38D之合成
38C 38D 向38C(0.8 g，5 mmol)於CC14(25 mL)中之懸浮液中添加 NBS(38 g，117.6 mmol)及過氧化苯曱醯（6ι 叫，0.25 mmol)，且接著將所得混合物在9〇。〇下加熱4小時。將反應 物冷卻至室溫，且添加300 mL 。過濾混合物，且 將濾液經MgS〇4乾燥，過濾且真空濃縮以得到2 g 38D之粗 殘餘物。 步驟D-化合物之合成
38D 38E 將POCh添加至含有粗38D之100 mL圓底燒瓶中。接 著，將所得懸浮液在88〇C下加熱4小時。將反應物冷卻至 室溫，且接著傾入含有冰之1公升燒杯中。將所得溶液使 用6 iV NaOH溶液中和至pH 8。收集自溶液中沈澱之固體以 付到〇.82 g粗殘餘物，對其使用矽膠管柱層析（ISCO Combi-Flash Rf ;梯度：己烷中之5至5〇%乙酸乙酯）純化以 133976.doc •224· 200918536 提供330 mg化合物38E。 實例39 中間化合物39D之製備 步驟A-化合物39B之合成
39A
( 在250 ^ N，N_: f基乙酿胺中製備鄰氟苯乙嗣（39A， 3.45 g; 25 mm〇1)及碳酸胍（2.〇 eq，9 〇 g)之混合物授掉， 且在13 5 C下在氮氣淨化下加熱隔夜。減壓移除溶劑且用 乙酸乙醋（600 mL)稀釋。將溶液用水（2χ1〇〇 mL)及鹽水（4〇 mL)洗務。分離有機層，經硫酸鎮乾燥，過據且減壓濃 縮。將固體溶解於二氣曱院中，裝載於石夕膠上且減壓乾 燥。在ISCO(80 g管柱；己烷中之〇·7〇% THF)上純化材 料。收集含有產物之溶離份且減壓濃縮以提供乳白色固體 ( 狀之產物 39B(880 mg; 22%)。 步驟B-化合物Me之合成
將4-甲基-喹唑啉_2_基胺39B(64〇 mg; 4 〇2 mmol)於1〇 mL無水乙腈中之溶液用b〇c@(2 5 eq; 219 g)於10.0 mL無 133976.doc -225- 200918536 水乙腈中之溶液處理。將所得溶液用DMAP(0.2 eq，98.2 mg)處理。將混合物攪拌隔夜。TLC(己烷中之50% THF)展 示完全反應。將混合物用乙酸乙酯（500 mL)稀釋且用水（3x 3 0 mL)及鹽水（40 mL)洗條。將有機層經硫酸鎮乾燥，過 濾且在旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物吸附在矽膠上且在 ISCO管柱（120 g)上（己烷中之0%至60% THF)純化。收集含 有產物之溶離份且減壓濃縮以提供淺黃白色固體狀之產物 39C(1.3 g; 90%)。 步驟C-化合物39D之合成
在圓底燒瓶中組合中間物39C( 1.11 g; 3.09 mmol)、N-溴 代琥珀醯亞胺（1.05 eq; 5 77 mg)及過氧化苯曱醯（0.1 eq; 75 mg)且用無水四氯化碳（31 mL)稀釋。將反應物在室溫下攪 拌1 0分鐘且接著回流加熱隔夜。TLC(己烷中之30%乙酸乙 酯）揭示反應部分進行。將反應混合物減壓濃縮，用乙酸 乙酯（3 00 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液（40 mL)及鹽 水（40 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，用二 氯甲烷稀釋，吸附在矽膠上，且在ISCO(25-M管柱；己烷 中之0-40%乙酸乙酯）上純化。將含有產物之溶離份減壓濃 縮且以純產物39D與起始材料之2:1混合物之形式提供澄清 油狀之產物（總計：440 mg ; 33%)。 133976.doc -226 - 200918536 實例40 中間化合物40C之製備
將起始材料40A(2.0 g，10.6 mmol)、氫化鋰鋁（2〇 g， 52·7 mmol)及THF(100 ml)添加至250 ml圓底燒瓶中。將所 得懸浮液在室溫下攪拌18小時。用1〇 ml飽和氣化銨溶 液、隨後用200 ml乙酸乙酯中止反應。過滤之後，將有機 層用鹽水（2x100 ml)洗蘇’經硫酸納乾燥且真空濃缩以提 供淺黃色固體狀之40B(1.05 g，59%)。 向250 ml圓底燒瓶中填充4〇Β(1.05 g，6.03 mm〇l)及亞硫 醯氣（1 0 ml)。將所得混合物在60°C下攪拌4小時，隨後冷 卻至至溫。在移除過量亞硫醯氣之後，將殘餘物真空乾燥 以提供橙色固體狀之40C(1.45 g)。此粗材料不經進一步純 化而使用。 實例41 中間化合物41G之製備 步驟A-化合物41B之合成
將5-氣_2_曱基笨胺（41A，25 g, 200 mm〇1)於甲苯（250 133976.doc •227- 200918536 mL)中之溶液用乙酸酐（25 mL，226 mmol)處理，回流加熱j 小時。將反應混合物冷卻’此時沈澱出無色固體，將其過 慮且用乙喊與己烧之混合物洗務。將無色固體溶解於乙酸 (1 50 mL)中且用溴（9.6 mL，1 86 mmol)於乙酸（2〇 mL)中之 浴液逐滴處理且在室溫下搜拌1 2小時。將溶液用水稀釋且 過遽分離出的固體且洗務以得到無色固體狀之NY;漠_5_ 氟-2-曱基苯基）乙醯胺（41B, 40 g)。 步驟B-化合物29C之合成
( 將N-(4-溴-5-氟-2-曱基苯基）乙醯胺（41B，10.00 g, 40.64 mmol)於氣仿（100 mL)中之溶液用乙酸酐（11.5 mL，122.0 mmol)、乙酸卸（8.00 g，81.5 mmol)及 18-冠-6(540.00 mg， 2.0430 mmol)且接著用亞硝酸異戊酯（12.3 mL, 871 mmol) 處理且在65°C下加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫且
用EtOAc(500 mL)處理，用水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且 接著真空濃縮。1-(5-溴-6-氟-1H-吲唑-1-基）6酮（29C)之淺 黃色固體沈澱出來。將初濾液濃縮且藉由層析（Si02， EtOAc/己烷）純化殘餘物以得到更多產物41C。 步驟C-化合物41D之合成
133976.doc -228 200918536 將 1-(5-溴-6-氟-1H-吲唑-卜基）乙酮（41C，5.0 g，19·5 mmol)之溶液用HC1水溶液（3 Μ溶液，100 mL)及曱醇（20 mL)處理且在90°C下加熱3小時，此時反應物變得均質。將 反應混合物冷卻至室溫且用NaOH水溶液鹼化。過濾沈澱 出之無色固體且乾燥以得到5-溴-6-氟-1H-吲唑（41D)。 步驟D-化合物41E之合成
在 〇°C 下將 5-溴-6-氟-1H-吲唑（41D，3.50 g，16.28 mmol) 於四氫呋喃（200.00 mL)中之溶液用氫化鈉（礦物油中 60%，1.172 g)處理且在室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物 冷卻至-78°C(乾冰及丙酮）且用己烧中之2.5 Μ正丁基鋰（8.2 mL，20.3 mmol)逐滴處理。將反應混合物在該溫度下攪拌 20分鐘且用DMF(5.06 mL, 65.11 mmol)處理。將反應混合 物緩慢溫至室溫’此時黏性溶液變為流體且攪拌有效。 TLC分析（40°/。EtOAc/己筑）指示起始材料完全轉化為產 物。將反應混合物用HC1水溶液酸化，溶解於EtOAc(500 mL)中，用HC1水溶液（100 mL)、鹽水（1〇〇 mL)洗滌，乾燥 (MgS〇4)，過慮’真空濃縮且按原樣用於下一步驟中。將 產物6-氟-1H-吲唑-5-曱醛（2.3 g)於THF(l〇〇 mL)中之溶液 用二碳酸二第三丁酯（3.56 g，16.28 mmol)及DMAP(300 mg)處理且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物真空濃縮且 133976.doc -229- 200918536 藉由層析（Si〇2，EtOAc/己烷梯度0-40%)純化殘餘物以得 到無色固體狀之[2e] 6-氟-5-甲醯基-1H-吲唑-1-甲醆第三丁 酯（41E，3.5 g ;產率=81%)。 步驟E-化合物41F之合成
在〇C下將6-氟-5 -曱醯基-1H-叫丨D坐-1-甲酸第三丁酯（29E， 3·55 g， 13.4 mmol)於甲醇（5〇 〇〇 mL)中之溶液用
NaBH4(l.〇2 g，26.9 mmol)處理且攪拌i小時。將反應混合 物用水及EtOAc(500 mL)稀釋。分離有機層且用HC1水溶液 U M，200 mL)、NaOH水溶液（！ M，2〇〇 mL)、鹽水（2〇〇 机)洗蘇，乾燥(MgS〇4)’過據，冑空濃縮且藉由層析 (si〇2 ’ Et0Ac/己院）純化殘餘物以得到無色固體狀之5_(經 基甲基）-6-氟-1H，。坐-1-甲酸第三丁酯（29F，3 〇〇 g;產率 = 83·90/〇)。 步驟F-化合物41G之合成
π至 >皿r肘纭签τ丞亂-1Η_吲唑曱酸第三丁 (29F，3.0 g，11.27 mmol)於-枭 ’ 一虱甲烷（50.00 mL，78< 133976.doc -230- 200918536 mmol)中之溶液用0比咬（4.56 mL，56.33 mmol)及曱烧確醯氣 (1.3 1 mL)處理且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物真空 濃縮且將殘餘物溶解於EtOAc(300 mL)中，用HC1水溶液 (100 mL)、鹽水（100 mL)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾，真 空濃縮，且藉由層析（Si02，EtOAc/己烷）純化以得到5-(氣 甲基）-6-氟-1H-吲唑-1-曱酸第三丁酯（41G，1.9 g ;產率 =5 9%)。 實例42 HCV NS5B聚合酶抑制檢定 稱為D-RNA或DCoH之活體外轉錄雜聚合RNA已展示為 HCV NS5B聚合酶之有效模板（S.-E. Behrens等人，EMBO J. 15: 12-22 (1996) ; WO 96/37619)。如 Ferrari等人，第 12 屆HCV及相關病毒國際研討會（/, International cm K/rwses)，P-306(2005)中所 述，使用化學合成之命名為DCoH75(其序列匹配D-RNA之 3·-端）及DCoH75ddC(其中DCoH75之3'-末端胞苷由二去氧 胞苦置換）之75-mer型式來檢定NS5B酶活性。如Ferrari等 人，《/. Κζ·π/. 73:1649-1654(1999)中所述，自大腸桿菌以 C-末端多聚組胺酸標記之融合蛋白形式製得且純化可溶性c-末端21個胺基酸截斷之NS5B酶形式（NS5BACT21)。典型 檢定含有 20 mM Hepes pH 7.3、10 mM MgCh、60 mM NaCl、1 〇〇 Kg/ml BSA、20個單位 / 毫升 RNasin、7.5 mM DTT、0·1 μΜ ATP/GTP/UTP、0.026 μΜ CTP、0.25 mM GAU、0.03 μΜ RNA模板、20 μΟί/ιπΙ [33P]-CTP ' 2% 133976.doc •231 · 200918536 DMSO及30或150 nM NS5B酶。將反應物在22°C下培育2小 時’接著藉由添加150 mM EDTA使反應停止，在〇Ε8ΐ遽 板中在0.5 Μ磷酸氫二鈉緩衝液（pH 7.0)中洗滌，且在添加 閃潍混合液之後使用Packard TopCount計數。藉由併入經 放射標記之CTP來監測聚核苷酸合成。藉由向檢定混合物 中添加各種濃度之四環吲哚衍生物（一般進行1 〇次連續2倍 稀釋）來評估四環吲哚衍生物對聚合酶活性之作用。,0朵 衍生物之起始濃度在200 μΜ至1 μΜ之範圍内。藉由將cpm 資料擬合至希爾（Hill)方程式 γ=ι 〇〇/(][+ 1〇A((L〇gIC5〇_x)x 希爾斜率））（其中χ為化合物濃度之對數，且Y為抑制百分 比）來確定抑制劑之1(：5◦值（定義為提供聚合酶活性5〇%抑制 之化合物濃度）。Ferrari等人，第12屆1^(：¥及相關病毒國際 International Symposium on HCV and Related P_306(2005)詳細描述此檢定程序。應注意所述之 該檢定為例示性的且不意欲限制本發明之範疇。熟習此項 技術者可意識到可進行包括（但不限於）rna模板、引子、 核苷歐NS5B聚合酶形式、緩衝組合物之修改以研發針 對本發月中所述之化合物及組合物之功效得到相同結果的 類似檢定。 使用上述方法獲得本發明之所選四環吲哚衍生物之 NS5B聚合酶抑制資料^算得之IC5G值在約1 μΜ至約14000 μΜ之範圍内。 實例43 基於細胞之HCV複製子檢定 133976.doc -232- 200918536 為量測四環吲哚衍生物之基於細胞之抗HCV活性，在四 環吲哚衍生物存在下將複製子細胞以5000個細胞/孔接種 於塗佈有膠原蛋白I之96孔Nunc培養盤中。將各種濃度之 四環吲哚衍生物（通常進行1 0次連續2倍稀釋）添加至檢定混 合物中，化合物之起始濃度在250 μΜ至1 μΜ之範圍内。 在檢定培養基中，DMSO之最終濃度為0.5%，胎牛血清為 5%。在第3天藉由添加lx細胞裂解緩衝液（Ambion，目錄 號8721)來採集細胞。使用即時PCR(Taqman檢定）量測複製 子RNA含量。擴增子位於5B中。PCR引子為：5B.2F， ATGGACAGGCGCCCTGA ； 5B.2R, TTGATGGGCAGCTTGGTTTC ； 探針序列為經FAM標記之CACGCCATGCGCTGCGG。將 GAPDH RNA用作内源對照且使用由製造商（PE Applied Biosystem)推薦之引子及VIC標記探針在與NS5B相同之反 應（多重PCR)中擴增。即時RT-PCR反應係在ABI PRISM 7900HT序列偵測系統上使用以下程式來進行：48°C歷時30 分鐘，95°C歷時10分鐘，95°C歷時15秒共40輪，60°C歷時1 分鐘。繪製ACT值（CT5B-CTGAPDH)對測試化合物濃度之曲 線且使用XLfit4(MDL)擬合至S形劑量-反應模型。EC50係 定義為在投射基線之上達成ACT=1所必需之抑制劑濃度， EC9〇為在基線之上達成ACT=3.2所必需之濃度。或者，為 定量複製子RNA之絕對量，藉由在Taqman檢定中包括經連 續稀釋之複製子RNA之T7轉錄物來建立標準曲線。所有 Taqman試劑均來自PE Applied Biosystems。該檢定程序詳 細描述於（例如）Malcolm等人， 133976.doc -233 - 200918536 50: 1013-1020(2006)中。 使用上述方法獲得本發明之所選四環吲哚衍生物之HCV 複製子檢定資料且算得之EC5Q值在約1 μΜ至約14 0 0 0 μΜ之 範圍内。 四環吲哚衍生物之用途 四環吲哚衍生物適用於在人類及獸醫醫學中治療或預防 患者之病毒感染或病毒相關病症。根據本發明，可將四環 °引°朵衍生物投與需要治療或預防病毒感染或病毒相關病症 之患者。 因此，在一實施例中，本發明提供治療患者之病毒感染 之方法，其包含向患者投與有效量之至少一種四環吲哚衍 生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。在 另一實施例中，本發明提供治療患者之病毒相關病症之方 法，其包含向患者投與有效量之至少一種四環吲哚衍生物 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。 病毒感染之治療或預防 四環《衍生物可用於治療或預防病毒感染。在一實施 例中’四環1^衍生物可為病毒複製之抑制劑。在一特定 實施例：，四環十朵衍生物可為HCV複製之抑制劑：因 此四％引°木何生物適用於治療與諸如hcv聚合酶之 活性相關之病毒疾病及病症。 ， 可使用本發明方法治療或預防之病毒感染之實例包括 (但不限於:A型肝炎感染、B型肝炎感染及c型肝炎感染。 在實施例中，病毒感染為C型肝炎感染。 133976.doc •234- 200918536 在一實施例中，c型肝炎感染為急性c型肝炎。在另一 實施例中，c型肝炎感染為慢性C型肝炎。 本發明之組合物及組合可適用於治療罹患與任何基 因型相關之感染之患者。如H〇lland等人，户如心沁灯， 30(2):192-195(1998)中所述，HCV型及亞型可在其抗原 性、病毒血症程度、所產生疾病之嚴重性及對干擾素療法 之反應方面不同。廣泛使用陳述於Siminoncis等人，j Wm/，74(Ptll):2391-2399(1993)中之命名法且將分離株分 為6個主要基因型（1至6)’其具有兩種或兩種以上相關亞型 (例如，la、lb)。已提出其他基因型^及丨丨，然而此分 類所基於之系統發生基礎尚存疑問，且因此已將7、8、9 及11型分離株重新指定為6型，且將1 〇型分離株重新指定 為 3 型（參見 Lamballerie等人，J Fz.ro/，78(Ptl):45-51 (1997))。主要基因型已定義為當在ns_5區中定序時具有 55%與72%之間（平均64.5%)的序列相似性，且型内之亞型 為具有75°/。-86%之相似性（平均80%)(參見Simm〇nds等人， J Gen Virol, 75(Pt 5):1053-1061 (1994)) ° 病毒相關病症之治療或預防 四環。引咕衍生物可用於治療或預防病毒相關病症。因 此’四環弓丨°朵衍生物適用於治療與病毒活性相關之病症， 諸如肝臟炎症或肝硬化。病毒相關病症包括（但不限 於）RNA依賴性聚合酶相關病症及與HCV感染相關之病 症。 RNA依賴性聚合酶相關病症之治療或預防 133976.doc -235 - 200918536 四環吲哚衍生物適用於治療或預防患者之rna依賴性聚 合酶（RdRp)相關病症。該等病症包括感染病毒含有RdRp 酶之病毒感染。 因此，在一實施例中，本發明提供一種治療患者之RNA 依賴性聚合8$相關病症之方法，其包含向患者投與有效量 之至少一種四環吲哚衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、S旨或前藥。 與HCV感染相關之病症之治療或預防 四環吲哚衍生物亦可適用於治療或預防與HCV感染相關 之病症。該等病症之實例包括（但不限於）肝硬化、門靜脈 高壓症、腹水、骨痛、靜脈曲張、黃疸、肝性腦病、曱狀 腺炎、遲發性皮膚卟啉症、冷凝球蛋白血症、絲球體腎 炎、乾燥症、血小板減少症、扁平苔蘚及糖尿病。 因此’在一實施例中，本發明提供治療患者之HCV相關 病症之方法’其中該方法包含向患者投與治療有效量之至 少一種四環°引D朵衍生物或其醫藥學可接受之鹽、溶劑合 物、酯或前藥。 组合療法 在另/實施例中’用於治療或預防病毒感染之本發明方 法可進〆步包含投與一或多種非四環吲哚衍生物之其他治 療劑。 在一實施例中’其他治療劑為抗病毒劑。 在另/實施例中，其他治療劑為免疫調節劑，諸如免疫 抑制劑。 133976.doc -236- 200918536 因ΓΓ實施例中，本發明提供治療患者之病⑽ 之方法，該方法包含向患者投與：⑴至少一種四環:t 吐物或苴醫藥風卩 種四環吲哚衍 η至:、種二 受之鹽、溶劑合物、醋或前藥，及 ⑻二-種除四環，朵衍生物外之其他抗病毒劑其中 技藥里可共同有效治療或預防病毒感染。 、 當者投與本發明之組合療法時，組合方式的治療劑 康劑之醫樂組合物可以任何順序投盥， 諸如相繼、並行、一起、同時及 ί \ 中之各種活性劑之量可為不π〜方式° _組合療法 曰、 $ 了為不冋置(不同劑量)或相同量(相同 劑置）。因此，出於非限制性說 η況明之目的，四環吲哚衍生 物及其他治療劑可以固定量（劑量）存在於單—劑量單位（例 如，膠f、㈣及其類似物）中。含有固定量之兩種不同 活性化合物之该早一劑量單位的市售實例為νγτ〇⑽'可 自 Μ⑽k Schering_Plough ^^。池，
New Jersey構得）。 在-實施例中，在其他抗病毒劑發揮其預防或治療效應 期間投與該至少一種四環，朵衍生物，或反之亦然。- 在另-實施例中，該至少-種四環^衍生物及其他抗 病毒劑係以該等藥劑用作治療病毒感染之單—療 用劑量投與。 ^ 在另-實施例中，該至少—種四環，朵衍生物及其他抗 病毒劑係以低於料藥劑㈣治療料感染之單—療 常用劑量之劑量投與。 ’ 在另-實施例中，該至少一種四環，朵衍生物及其他抗 133976.doc .237- 200918536 病毒劑協同作用且係以低於該等 單一療法時常用劑量之劑量投與 藥劑用作治療病毒感 染之 毒·，丨係：：例中’該至少—種四環°引11 朵衍生物及其他抗病 靜 ㈣'组合物中。在—實施例中，此組合物適 投藥:服投樂。在另—實施例中，此組合物適用於靜脈内 可使用本發明之組合療法户 相M广_ 縻療或預防之病毒感染及病毒
才關病症包括（但不限於）上文所列者。 在—實施例中，病毒感染為Hcv感染。 :广種四環十朵衍生物與其他抗病毒劑可增效或協 ^。_組合可允許使用—或多種藥劑之較低劑量及/ :、且合療法中一或多種藥劑之較低投藥頻率。一或多種藥 =較低劑量或較低投藥頻率可在錯低療法功效之情況 下降低療法毒性。 實知例中’投與至少—種四環十朵衍生物及其他抗 ’毋劑可抑制病毒感染對此等藥劑之耐藥性。 < H θ M &物及方法巾之其他治療劑之非限制性 ::括HCV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒複製抑制劑、 藥齊丨…療性疫苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子產 制…抗體療法（單株或多株）及適用於治療RNA依賴 聚合酶相關病症之任何藥劑。 實施例中，其他抗病毒劑為病毒蛋白酶抑制劑。 另實允例中，其他抗病毒劑為HCV蛋白酶抑制劑。 在另-實施例中’其他抗病毒劑為干擾素。 133976.doc -238- 200918536 在另一實施例中，其他抗病毒劑為病毒複製抑制劑。 在另一實施例中，其他抗病毒劑為反義藥劑。 在另一實施例中，其他抗病毒劑為治療性疫苗。 在另一實施例中，其他抗病毒劑為病毒粒子產生抑制 劑。 在另一實施例中，其他抗病毒劑為抗體療法。 在另一實施例中，其他抗病毒劑包含蛋白酶抑制劑及聚 合酶抑制劑。 在另一實施例中，其他抗病毒劑包含蛋白酶抑制劑及免 疫抑制劑。 在另一實施例中，其他抗病毒劑包含聚合酶抑制劑及免 疫抑制劑。 在另一實施例中，其他抗病毒劑包含蛋白酶抑制劑、聚 合酶抑制劑及免疫抑制劑。 在另一實施例中，其他藥劑為病毒嗤（ribavirin)。 適用於本發明方法及組合物中之HCV聚合酶抑制劑包括 (但不限於）VP-19744(Wyeth/ViroPharma) 、 HCV-796(Wyeth/ViroPharma) 、NM-283(Idenix/Novartis) 、R-1626(Roche)、MK-0608(Merck)、A848837(Abbott)、GSK-71185(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)， 反 Wi 專尺，Current Opinion in Drug Discovery and 7(4):446 (2004); Tan等人，iVaiwre 1:867 (2002);及 Beaulieu 等人，Current Opinion in
Drwg·?，5:838 (2004)中所揭示之HCV聚合酶 133976.doc •239- 200918536 抑制劑。 適用於本發明方法及組合物 干擾素a-2a、干擾素a_2b、 alfacon-l)及PEG_干擾素a結合物 為與PEG分子共價連接之干擾素 中之干擾素包括（但不限於） 複合干擾素·1(ίη〖6Ι·ί^Γοη 。” PEG-干擾素α結合物” a分子。說明性PEG-干擾 素a結合物包括聚乙二醇化干擾素a_2a(例如 以商品名
Peg—™銷售）形式之干擾素a_2a(R〇fer〇nTM，如版抓^
Roche，Nmley，New jersey)、聚乙二醇化干擾素心沘（例 如，以商品名PEG-Intr〇n™銷售）形式之干擾素& 2b(Intr〇n™，來自Schering_pi〇ugh。卬以以丨❶幻、干擾素心 2c(Berof〇r Alpha™, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany)、干擾素01融合多肽或如由判定天然存在干擾素α 之一致序列所定義之組合干擾素（InfergenTM，Amgen, Thousand Oaks，California) 〇 適用於本發明方法及組合物中之抗體治療劑包括（但不 限於）IL-10之特異性抗體（諸如美國專利公開案第 US2005/010I770中所揭示之抗體、人化〗2G8、針對人類 IL-10之人化單株抗體（含有編碼人化12G8輕鏈及重鏈之核 酸的質體分別以寄存號PTA-5923及PTA-5922寄存於美國物 種保藏中心（American Type Culture Collection，ATCC))及 其類似物）。適用於本發明方法及組合物中之病毒蛋白酶 抑制劑包括（但不限於）NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑（包括（但不 限於）美國專利第 7,012,066、6,914，122、6,911，428、6,846,802、 6,838,475、6,800,434、5,017,380、4,933,443、4,812,561 及4,634,697 I33976.doc -240· 200918536 號，及美國專利公開案第US20020160962、US20050 176648 及US2005 0249702號中所揭示者）、HCV蛋白酶抑制劑（例 如，SCH503034(Schering-Plough)、VX-950(Vertex)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ITMN-1 9 1 (InterMune/Roche))、 安普那韋（amprenavir)、阿紮那韋（atazanavir)、福沙那韋 (fosemprenavir)、茚地那韋（indinavir)、洛匹那韋（lopinavir)、 利托那韋（ritonavir)、奈非那韋（nelflnavir)、沙奎那韋 (saquinavir)、替拉那韋（tipranavir)及 TMC114。 適用於本發明方法及組合物中之病毒複製抑制劑包括 (但不限於）NS3解螺旋酶抑制劑、NS5 A抑制劑、病毒》坐、 偉拉咪。定（viramidine)、A-831(Arrow Therapeutics)、反義 藥劑或治療性疫苗。 在一實施例中，適用於本發明方法及組合物中之病毒複 製抑制劑包括（但不限於）NS3解螺旋酶抑制劑或NS5 A抑制 劑。 適用於本發明方法中之蛋白酶抑制劑之實例包括（但不 限於）HCV蛋白酶抑制劑及NS-3絲胺酸蛋白酶抑制劑。 適用於本發明方法中之HCV蛋白酶抑制劑之實例包括 (但不限於）Landro 等人，价oe/zewbir}，36(31):9340-9348 (1997) ; Ingallinella等人，·S/oc/zemz’siry，37(25):8906-8914 (1998) ; Llin^s-Brunet等人，历-〇c>rg Mec/ C7?em Le"，8(13):1713-1718 (1998); Martin 等人，所oc/zew如r少，37(33):11459-11468 (1998); Dimasi等人，Kz>o/，71(10):7461-7469 (1997); Martin等人， Protein Eng, 10(5):607-614 (1997); Elzouki 等人，//epai， 133976.doc -241 - 200918536 27(1):42-48 (1997); Γοί/α;；，9(217):4(1998年 11 月 10 日）及國際公開案第 WO 98/14181、WO 98/17679、WO 98/17679、WO 98/22496 及 WO 99/07734 號中所揭示之 HCV 蛋白酶抑制劑。 適用於本發明方法中之蛋白酶抑制劑之其他實例包括 (但不限於） 適用於本發明方法中之其他治療劑之其他實例包括（但 不限於）LevovirinTM(ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California) ' VP 50406™(Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania) 、ISIS 14803™(ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California) 、 Heptazyme™(Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado) ' VX-950™(Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts) ' Thymosin™(SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California)、Maxamine™(Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California)、NKB-122(JenKen Bioscience Inc.，North Carolina)、黴 齡酸嗎琳乙酉旨（mycophenolate mofetil)(Hoffman-LaRoche， Nutley, New Jersey) ° 用於治療或預防病毒感染之本發明組合療法中所用之其 他藥劑的劑量及給藥方案可由主治醫師考慮以下因素來判 定：包裝插頁中之核准劑量及給藥方案；患者之年齡、性 別及一般健康情況；及病毒感染或相關疾病或病症之類型 及嚴重性。當組合投藥時，四環吲哚衍生物與用於治療上 文所列疾病或病狀之其他藥劑可同時（亦即，於同一組合 物中或於一者緊接另一者之後的單獨組合物中）或相繼投 133976.doc -242 - 200918536 與。此在組合之組份係以不同妗 組份係每天投血一 ’σ μ、程給予（例如，一種 z、— 人而另—者係每6小時投與一次 在較佳醫樂組合物不同（例如，一 戍 壹、砵#甘、* m 有為鍵劑而另一者為膠 :::因此，包含單獨劑型之套組係有利的。 ^般^’ “X組合療法之形式投與時，該至少一種四 裱吲哚衍生物及其他抗病毒劑 母剜之I日劑量可在每天約0.1 至、㈣0化克之範圍内，但視療法目標、患者及投藥途徑 而定將必然存在變化。在-實施例中，劑量為約10至約 500毫克/天，以單劑量或以2_4次分次劑量投與。在另一實 施例中，劑量為約丨至約200毫克/天，以單劑量或以Η次 分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約i至約1〇〇毫克/ 天’以單劑量或以2-4次分次劑量投與。在另一實施例
中，劑量為約1至約50毫克/天，以單劑量或以2_4次分次劑 量投與。在另一實施例中，劑量為約}至約2〇毫克/天，以 單劑量或以2-4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量 為約500至約1 500毫克/天，以單劑量或以2_4次分次劑量投 與。在另一實施例中，劑量為約5〇〇至約1〇〇〇毫克/天，以 單劑量或以2-4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量 為約1 0 0至約5 0 0毫克/天，以單劑量或以2 - 4次分次劑量投 與。 在一實施例中，當其他治療劑為INTRON-A干擾素α 2b(可自Schering-Plough Corp.購得）時，此藥劑係藉由首次 治療以3 MIU(12 mcg)/0.5mL/TIW皮下注射歷時24週或48 週來投與。 133976.doc -243 - 200918536 在另一實施例中，當其他治療劑為PEG-INTRON聚乙二 醇化干擾素a 2b(可自Schering-Plough Corp.購得）時，此藥 劑係藉由以1.5 mcg/kg/週（在40至150 meg/週之範圍内）皮 下注射歷時至少24週來投與。 在另一實施例中，當其他治療劑為ROFERON A干擾素α 2a(可自Hoffmann-La Roche購得）時，此藥劑係藉由以3 MIU(11.1 mcg/mL)/TIW皮下或肌肉内注射歷時至少48至52 週，或者以6 MIU/TIW歷時12週隨後3 MIU/TIW歷時36週 來投與。 在另一實施例中，當其他治療劑為PEGASUS聚乙二醇 化干擾素a 2a(可自Hoffmann-La Roche購得）時，此藥劑係 藉由以180mcg/lmL或180mcg/0.5mL皮下注射，每週一次 歷時至少24週來投與。 在另一實施例中，當其他治療劑為INFERGEN複合干擾 素-1 (可自Amgen賭得）時，此藥劑係藉由首次治療以9 mcg/TIW皮下注射24週且對於無反應性或復發治療以至多 15 mcg/TIW皮下注射24週來投與。 在另一實施例中，當其他治療劑為病毒唑（可以 REBETOL 病毒0坐之形式自 Schering-Plough 或以 COPEGUS 病毒。坐之形式自Hoffmann-La Roche購得）時，此藥劑係以 約600至約1400毫克/天之日劑量投與歷時至少24週。 組合物及投藥 由於其活性，四環吲哚衍生物適用於獸醫及人類醫學。 如上文所述，四環吲哚衍生物適用於治療或預防有需要之 133976.doc -244- 200918536 患者之病毒感染或病毒相關病症。 在投與患者時’⑴可以包含醫藥學上可接受之載劑或媒 劑之組合物之崎的形式投與。本發明提供包含有效量之 至少-種四環’哚衍生物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥 組合物。在本發明之醫藥組合物及方法中，活性成份一般 將與合適載劑材料以混合物形式投與，該等載劑材料係： 對於所欲投藥形式(亦即’口服錠劑、膠囊(固體填充、半 固體填充錢體填充）、構成粉末、σ服凝膠、驰劑、可 分散顆粒、糖聚、懸浮液及其類似物)且符合習知醫藥實 踐來適當選擇。舉例而言，關於以鍵劑或膠囊之形式口服 投藥，活性藥物組份可與任何口服無毒性之醫藥學上可接 受之惰性載劑組合，諸如乳糖、澱粉、嚴糖、纖維素、硬 脂酸鎂、峨酸二妈、石荒酸約、滑石粉、甘露糖醇、乙醇 (液體形式）及其類似物。固體形式製劑包括散劑、錠劑、 可分散顆粒、膠囊、扁膠劑及栓劑。散劑及錠劑可包含約 5至約95%之本發明組合物。錠劑、散劑、扁膠劑及膠囊 可用作適用於口服投藥之固體劑型。 此外，當需要時，亦可在混合物中併入合適的黏合劑、 >閏滑劑、朋解劑及著色劑。合適黏合劑包括澱粉、明膠、 天然糖、玉米甜味劑、天然及合成膠（諸如阿拉伯膠）、海 藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟。可提及用於此等 劑型中之潤滑劑為硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氣化鈉及其 類似物。崩解劑包括澱粉、曱基纖維素、瓜爾膠及其類似 物。適當時亦可包括甜味劑及調味劑及防腐劑。 133976.doc • 245- 200918536 液體t式t劑包括溶液、懸浮液及乳液且可 經腸注射之水或水-丙二醇溶液。 非 液體形式製劑亦可包括用於鼻内投藥之溶液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及粉末形式之固 $ ’其可與醫藥學上可接受之載劑(諸如惰性壓縮氣體)組 σ 〇 之欲在即將使用前轉化為用於口服或非經腸投藥 ξ 之液體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括： 液、懸浮液及乳液。 飞匕括冷 為製備栓劑’首先使諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之 物之低熔點蠟熔融， ° 且藉由攪拌將活性成份均質分散於其 w者’絲融之均f混合物傾人適宜尺寸之模具中’ 使其冷卻且藉此固化。 採：之四環衍生物亦可經皮傳遞。經皮組合物可 此項洗劑、氣溶膠及/或乳液之形式且可包括於如 此=術中習知用於此目的之基質或儲器型經皮貼片中。 ’本發明之組合物可調配為持續釋放形式以提供任 二1多Γ组份或活性成份之速率控制釋放以便最優化治 劑型勺括^Μ炎活性及其類似效應。適用於持續釋放之 :=!有崩解速率不同之層的分層錠劑或浸有活性組 劑形式之控制釋放聚合基質或含有該等浸潰 a震封夕孔聚合基質之膠囊。 ^實知例中，一或多種四環巧哮衍生物係口服投金。 另—實施財，-或多種四環巧卜朵衍生物係靜脈内投 I33976.doc •246· 200918536 與。 或多種四環吲哚衍生物係局部投 或多種四環吲哚衍生物係舌下投
在實把例中&含至少一種四環。引D朵衍生物之醫藥製 劑呈單位劑型。在該形式中，製劑被再分為含有適當量之 活性組份（例如，達成所需目的之有效量）之單位劑量。 組合物可分別根據習知混合、製粒或塗佈方法來製備， 且本發明之組合物可含有（在—實施例中UX重量或體積計 約〇.1%至約99%之四環«衍生物。在“實施例中，本 發明之組合物可含有（在—實施例中）以重量或體積計約ι% 至約70%或約5%至約60%之四環吲哚衍生物。 製劑之單位劑量中四環十朵衍生物之量可自約〇1吨至 約2_ mg變化或調整。在各種實施例中，該量為約^叫 κ 在另一實施例中 與。 在另一實施例中 與。 至約 2000 mg、1〇〇 mg至約 200 叫、500 mg至約 2000 mg、 100 mg至約 1000 mg及丨 mg至約 5〇〇 。 為方便起見，若需要則可將總日劑量分開且在一天中分 數份投與。在一實施例中，日劑量係一次性投與。在另一 實施例中，總日劑量係在24小時之週期内以兩次分次劑量 才又與。在另一實施例中，總曰劑量係在24小時之週期内以 3次分次劑量投與。在另一實施例中，總曰劑量係在μ小 時之週期内以4次分次劑量投與。 四環叫丨嗓衍生物之投藥量及頻率將根據主治醫師考慮諸 133976.doc -247- 200918536 如患者年齡、病狀及體型以及所治療症狀之嚴重性之因素 所作的判斷來調節。一般而言，四環吲哚衍生物之總日劑 量在每天約0.1 mg至約2000 mg之範圍内，但視療法目 標、患者及投藥途徑而定將必然存在變化。在一實施例 中，劑量為約1至約200毫克/天，以單劑量或以2-4次分次 劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1 〇至約2〇〇〇毫克/ 天，以單劑量或以2-4次分次劑量投與。在另一實施例 中’劑量為約100至約2000毫克/天，以單劑量或以2-4次分 次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約5〇〇至約2〇〇〇毫 克/天’以單劑量或以2-4次分次劑量投與。 本發明之組合物可進一步包含一或多種選自上文所列之 其他治療劑。因此，在一實施例中，本發明提供包含以下 各物之組合物：（i)至少一種四環吲哚衍生物或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；（ii) 一或多種非四環 吲哚衍生物之其他治療劑；及（iii)醫藥學上可接受之載 劑’其中組合物中之量可共同有效治療病毒感染或病毒相 關病症。 套組 在一態樣中，本發明提供一種套組，其包含治療有效量 之至少一種四環吲哚衍生物，或該化合物之醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，及醫藥學上可接受之載 劑、媒劑或稀釋劑。 在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含一定量之 至）¾四續f朵衍生#，或該化合物之醫藥學上可接受 133976.doc -248- 200918536 之鹽、溶劑合物 列之其他治療劑 治療效應。 酯或前藥， 其令兩種或 及一定量之至少 -種上文所 兩種以上成份之量產生所需 x +打异$實例中所揭示之特定實施例限制，該等 、她例意欲作為本發明—些態樣之說明且功能上等效之任 何實施例均在本發明之範疇内。實際上除本文 中所展示
及把述者之外的本發明之各種修改將對熟習此項技術者顯 而易見且意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇内。 本文中已引用許多參考文獻，其全部揭示内容以引用的 方式併入本文中。 133976.doc 249·
Claims (1)
- 200918536 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下式之化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥， 其中： X 為-0-、-S-、-NH-、-N(R9)-、-OC(R8)2〇-或-OC(R8)2N(R9)-; Y 為=0、=NH、=NR9、=NSORn 、=NS02Ru 或 =NS02N(Rn)2 ; Z為-N-或-C(R31)-; R1為一鍵、-[C(R12)2]r_、-[C(R12)2]r-0-[C(R,2)2]q-、 -[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q- ' -[C(R12)2]q-CH=CH-[C(R12)2]q. 、-[C(R12)2]q-C^C-[C(R12)2]q-或-[C(R12)2]q-S02-[C(R12)2]q·; R4、R5、R6及R7各自獨立地為H、烧基、烯基、炔 基、芳基、-[C(R12)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q-環烯基、 _[C(R12)2]q -雜環烷基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、 -[C(R12)2]q-雜芳基、-[C(R12)2]q-_ 烷基、-[C(R12)2]q_m 基烷基、_ 基、羥基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(〇)R8、 -[C(R12)2]q-C(0)OR9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q_ 133976 200918536 OR ' -[C(R,2)2]q-N(R9)2 ^ -[C(R,2)2]q-NHC(0)R8 ^ -[C(R12)2]q. NR8C(〇)N(R9)2、-[c(R12)2]q-NHS02Ru、-[C(R12)2]q-S(〇)pR"、 -[C(R12)2]q.s〇2N(R9)2、-S02N(R9)C(0)N(R9)2，或 R\R5與其 所連接之碳原子一起結合形成選自環烷基、雜環烷基、 芳基或雜芳基之3至7員環狀基團，或R5及R6與其所連接 之碳原子一起結合形成選自環烷基、雜環烷基、芳基或 雜芳基之3至7員環狀基團，或R6及R7與其所連接之碳原 / L 子一起結合形成選自環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基 之3至7員環狀基團； 土 R在每次出現時獨立地為Η、烷基 -— ，，——工· 签、 -[c(R12)2]q=基、-[c(Ri2)2]q_m烧基、_[c(Rl2)2]q·環歸 基、^以1112)2]'1-雜環烷基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、 -[C(R )2]q-雜芳基、鹵烷基或羥基烷基； R在每次出現時獨立地為Η、烷基、烯基、炔基、 [C(R'2)2]q-^ , -[C(R-)2]q.Jt^& . 基、-[C(R,2)2]q-雜環烷基、_[c(Ri2)2]q_雜環烯基、 [c(= )2]q-雜芳基、鹵烷基或羥基烷基； 為Η南基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯 基：方基、雜芳基，其中環烷基、環烯基、雜環烷基、 '衣稀基彡基或雜芳基可視情況且獨立地經至多4個 取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自Η、貌基、 稀基块基、方基、-[C(R】2)2]q-環院基、-[C(RI2)2] _環 烯基、^[C(R”）2]q•雜環燒基、_[c(r12)a_雜環缚^、 _[C(R )2]q·雜芳基、-[C(Rl2)2]q__ 院基、_[C(R丨2)2]q, 133976 200918536 基烷基、鹵基、羥基、_〇R9、_CN、_[C(R12)2]q_c(〇)R8、 -[C(R，2)2]q-C(0)0R9 . -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 > -[C(R,2)2]q.〇R9 . -[C(R12)2]q_N(R9)2、-[c(RI2)2]q_NHC(0)R8、-[c(R12)2]q_ NR8C(0)N(R9)2 > -[C(R12)2]q-NHS02Rn > -[C(R,2)2]q-S(0)pRn ^ _[C(R12)2]q-S02N(R9)2及-S〇2N(R9)C(0)N(R9)2，使得當 R丨為一 鍵時，R1Q不為H ; R在母次出現時獨立地為烧基、芳基、環燒基、環稀 基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、函烷基、羥基或羥 基烧基，其中環烷基、環烯基、雜環烷基 '雜環烯基、 芳基或雜芳基可視情沉且獨立地經至多4個取代基取 代’該等取代基係各自獨立地選自-H、烷基、烯基、炔 基、芳基、-[C(R12)2]q-環烷基、-環烯基、 -[C(R12)2]q -雜環烷基、_[C(R12)2]q_ 雜環烯基、 _[C(R12)2]q-雜芳基、_[C(R12)2]q__ 烷基、_[c(Rl2)2]q_ 羥 基烷基、_ 基、羥基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(0)R8、 _[C(R12)2]q-C(0)0R9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-〇R9、 _[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(0)R8、-[C(R12)2]q-Nr8C(〇)N(r9)2、_[C(R12)2]q-NHS02烷基、-[C(R12)2]q-NHS02 環烧基、-[C(R12)2]q-NHS02芳基、-[C(R12)2]q-S02N(R9)2& -S02N(R9)C(0)N(R9)2 ； R12在每次出現時獨立地為H、鹵基、-n(r9)2、-OR9、 烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其中環 烧基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基可視情況且獨立地 經至多4個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自 133976 200918536 烷基、鹵基、鹵烷基、羥基烷基、羥基、_CN、-c(〇)烷 基、-C(0)0烷基、_(：(0)Νϋ烷基、_c(〇)N(烷基）2、-0-烧基、-NH2、-NH(烷基）、-N(烷基）2、_NHC(〇)烷 基、-NHS〇2烧基、-S〇2烷基或_S〇2nh-烷基，或兩個偕 位R12基團與其所連接之共同碳原子一起結合形成3至7員 環烷基、3至7員雜環烷基或c=〇基團； R30在每次出現時獨立地為Η、烷基、烯基、炔基、芳 基、-[C(R12)2]q-環烷基、-[(：(1112)2]£1_環烯基、_[c(Rl2)2]q_ 雜環烷基、-[C(Rl2)2]q-雜環烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、 -[C(R12)2]q-鹵烷基、-[C(R12)2]£1_羥基烷基、* 基、羥 基、-OR9、-CN、-[C(Ri2)2]q_c(〇)R8、_[c(Rl2)2]q C(〇)〇R9、 -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 > -[C(R12)2]q-〇R9 . -[C(Rl2)2]q-N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q-NHC(0)R8、_[c(R12)2]q_NR8C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q- NHS02Rn . -[C(R,2)2]q-S(〇)pRn . -[C(R12)2]q-S02N(R9)2 > _S02N(R9)C(0)N(R9)2，或任何尺3〇及r3i與其所連接之碳原 子一起結合形成選自環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基 之3至7員環狀基團； R31為H、烷基、烯基、炔基、芳基、_[c(Rl2)2]q_環烷 基、-[C(R12)2]q-環烯基、_[c(Rl2)2]q_雜環烷基、_[c(r12)^_ 雜環烯2基、-[C(Rl2)2]q_雜芳基_[c(Rl2)2Vi烷基、 -[C(R12)2]q-羥基烷基、_ 基、羥基、_〇R9 4_CN ; P在每次出現時獨立地為0、1或2 ; q在每次出現時獨立地為〇至4之範圍内的整數；且 r在每次出現時獨立地為1至4之範圍内的整數。 133976 200918536 2·如請求項i之化合物，其中χ為_〇_、_〇ch(R8)0-、-NH-或-〇CH(R8)NH-。 3. 如請求項2之化合物，其中Y為=0、=NH、=N(R9)SOR丨1、 =N(R9)S〇2R"或=N(R9)S02N(Rn)2。 4. 如請求項1之化合物，其中X為-〇-且Y為=〇或 =N(R9)s〇2r"。 5. 如請求項4之化合物，其中Rn為烷基、環烷基、函烷基 或雜環烷基且R9為Η、烷基、環烷基或雜環烷基。 6·如請求項4之化合物，其中Ζ為（C)R31。 7_如請求項4之化合物，其中R1為-[C(R12)2]r-。 8.如請求項7之化合物，其中R1為- CH2-、-CH2CH2-、 _CH(CH3)-或 9·如請求項8之化合物，其中R4及R7各自獨立地為η、烷 基、_基或羥基。 1(^·如請求項8之化合物，其中R5為Η、烷基、-〇_鹵烷基、 〇 -貌基、環烧基、鹵基、鹵烧基、經基、經基烧基、 -NH4_CN ;且r、h、烷基、_〇_院基、_〇_鹵烷基、環 烧基、基、_烷基、羥基、羥基烷基、_Nh2、_NH•坑 基或-CN。 11. 如請求項8之化合物，其中“及尺5與其所連接之共同碳 原子—起結合形成選自環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳 基之3至7員環狀基團。 12, 如請求項8之化合物，其中R5及R6與其所連接之共同碳 133976 200918536 料-起結合形成環烧基、雜環烧基、芳基或雜芳基。 13. 如請求項8之化合物’其"、r7與其所連接之共同碳 原子-起結合形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。 14. 如請求項4之化合物，其中Rl〇為芳基或雜芳基。 15·如請求項14之化合物，其中R,。為苯基、萘基、吡啶基、 喹琳基或喧喏琳基。 16.如請求項14之化合物，其中Rl0為：C 其中R為H、F、Br或C1;R14表示至多4個可選之其他取 代基，其各自獨立地選自烷基、環烷基、d、_cn、鹵 基、-〇烷基、-nhso2-烧基、·Ν〇2、_C(0)NH2、 -C(0)NH-烷基、-C(0)0H、羥基、_nh2、_s〇2烷基、 -S02NH 烷基 ' -s-烷基…CH2Nh2、_CH2〇H、 -so2NH2、-NHC(0)_烧基、_c(〇)〇·烧基、_c(〇)·雜環烷 基及雜芳基；且 表示吡啶基，其中該環氮原子可處於5個未 經取代之環原子位置中之任一者上。 17.如請求項16之化合物，其中R5為H、烷基、烷基、環 烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基' _NH24_CN， 133976 -6 - 200918536 且R為Η、烷基、-Ο-烷基、環烷基、鹵基、鹵烷基、羥 基、羥基烷基、-ΝΗ2或-CN。 18. 如請求項17之化合物，其中Rs為甲基、乙基或環丙基， 且R6為Η、α、F或羥基。 19. 如請求項18之化合物’其中父為_〇· ; γ為=〇 ;且Rl 為-CH:·。 2〇.如請求項19之化合物，其中Z為-CH-。 21.如請求項1之化合物，其具有下式：(la) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥， 其中： Y為=〇、=NH或 sNSC^R11 ; Z 為-C(R31)-; R1為一鍵或伸烷基； R4為Η或R4及R5與其所連接之碳原子一起結合形成選 自環院基、雜環烷基、芳基或雜芳基之5員環狀基團； R及R6各自獨立地為Η、鹵基、烷基、-〇_烷基、鹵蝝 基、-〇-鹵院基、雜環烯基或環烷基，或R5&R6與其所速 133976 200918536 接之碳原子一起結合形成選自環烷基、雜環烷基、芳基 或雜芳基之5員環狀基團； R為Η或R6及R7與其所連接之碳原子一起結合形成選 自環燒基、雜環烷基、芳基或雜芳基之5員環狀基團； R10為H、齒基、芳基、雜環烯基或雜芳基，其中芳基 或雜芳基可視情況且獨立地經至多4個取代基取代，該 等取代基係各自獨立地選自Η、烷基、_基、_ΝΗ2、-OH、-CN、-Ν〇2、-〇_烷基、_c(〇)NH2、雜芳基、 8〇細2、-S〇2NH-烧基、_s〇2_烧基、苯基、-NHC⑼〇H、_s_ 烷基、-NHS02-坑基、_NHS〇2_環烧基、节基、 -C(〇)NH-烷基、烷基或_s(〇)__烷基使得當…為 —鍵時，R10不為Η ; R在每次出現時獨立地為烷基或環烷基； R在每次出現時獨立地為Η、烷基、_ 〇 _伸烷基 (Ο)ΟΗ _〇-伸烷基_c(〇)〇_烷基或任何r3q及汉31與其 所連接之碳原子-起結合形成選自環烧基'雜環烧基: 芳基及雜芳基之3至7員環狀基團；且 R31為Η或鹵基。 22· 一種前文說明書中編號為1-230之化合物中之任一化人 23物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、龍或前率： 種醫藥組合物’其包含至少一種如請求項R化合物 或其醫樂學上可接受之鹽、溶劑合物、酿或前藥，及至 少一種醫藥學上可接受之載劑。 、 種至J 一種如請求項k化合物或其醫藥學上可接受 133976 200918536 之鹽、溶劑合物、醋或前藥的用途，其係用於製造供治 療患者之病毒感染使用的藥物。 25·如請求項24之用途，其中該藥物係與至少-種其他抗病 毒劑組合使用，其中該其他藥劑係選自Hcv聚合酶抑制 T、干擾素、病毒複製抑制劑、反義藥劑、治療性疫 苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子產生抑制劑、抗體: 法（單株或多株）及適用於治療RNA依賴性聚合酶相關病 症之任何藥劑。 133976 200918536 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： C J133976.doc
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