JP2010537980A - 四環系インドール誘導体およびその使用法 - Google Patents

Abstract

本発明は、四環系インドール誘導体、少なくとも１種の四環系インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために四環系インドール誘導体を使用する方法に関する。患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の四環系インドール誘導体を投与するステップを含む方法も、本発明によって提供される。

Description

本発明は、四環系インドール誘導体、少なくとも１種の四環系インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために四環系インドール誘導体を使用する方法に関する。

ＨＣＶは、非Ａ、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）において主な病原体として関与するとされている（＋）センス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＮＡＮＢＨは、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）等の他の種類のウイルスによって誘発される肝疾患、ならびにアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変等の他の形態の肝疾患とは区別される。

Ｃ型肝炎ウイルスは、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ属のメンバーである。これは、非Ａ、非Ｂ型ウイルス性肝炎の主な病原体であり、輸血による肝炎の主な原因であり、世界中の肝炎症例のかなりの割合を占める。急性ＨＣＶ感染症は多くの場合無症候性であるが、症例の８０％近くが慢性肝炎に帰着する。患者の約６０％が、無症候性キャリア状態から慢性活動性肝炎および肝硬変（患者の約２０％に発生する）にわたる種々の臨床転帰を伴う肝疾患を発症し、これは、肝細胞癌（患者の約１〜５％に発生する）の発症と強く関連している。世界保健機関は、１億７０００万人がＨＣＶに慢性的に感染しており、およそ４００万人が米国に居住していると推定している。

ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関与するとされている。ＨＣＶ感染症は他の形態の肝炎よりも治療するのが困難なため、ＨＣＶ感染症に罹患している患者の予後は依然として不良である。現在のデータは、肝硬変に罹患している患者について５０％未満の４年生存率および切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者について３０％未満の５年生存率を示している。切除不可能な限局性肝細胞癌と診断された患者はさらに悪く、５年生存率が１％未満である。

ＨＣＶは、長さ約９．５ｋｂの一本鎖プラスセンスＲＮＡゲノムを含有するエンベロープＲＮＡウイルスである。ＲＮＡゲノムは、３４１ヌクレオチドの５’非翻訳領域（５’ＮＴＲ）、３，０１０〜３，０４０アミノ酸の単一ポリペプチドをコードする大きなオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、および約２３０ヌクレオチドの可変長の３’非翻訳領域（３’ＮＴＲ）を含有する。ＨＣＶは、アミノ酸配列およびゲノム構成がフラビウイルスおよびペスチウイルスと同様であり、したがって、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科の第３属として分類されている。

ウイルスゲノムの最も保存された領域の１つである５’ＮＴＲは、ウイルスポリタンパク質の翻訳開始において中心的役割を果たす内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含有する。単一の長いオープンリーディングフレームはポリタンパク質をコードし、これは細胞またはウイルスいずれかのプロテイナーゼによって翻訳と同時にまたは翻訳後にプロセシングされて、構造的（コア、Ｅｌ、Ｅ２およびｐ７）および非構造的（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ）ウイルスタンパク質となる。３’ＮＴＲは、３つの異なる領域：ポリタンパク質の終止コドンに続く約３８ヌクレオチドの可変領域、シチジンの置換が散在している可変長のポリウリジントラクト、および種々のＨＣＶ分離株の中でも高度に保存されている３’最末端の９８ヌクレオチド（ｎｔ）からなる。他のプラス鎖ＲＮＡウイルスとの類似性により、３’ＮＴＲは、ウイルスのＲＮＡ合成において重要な役割を果たすと考えられている。ゲノム中の遺伝子の順序は、ＮＨ_２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨである。

構造的タンパク質のコア（Ｃ）、エンベロープタンパク質１および（Ｅ１、Ｅ２）、ならびにｐ７領域のプロセシングは、宿主のシグナルペプチターゼによって媒介される。対照的に、非構造的（ＮＳ）領域の成熟は、２種のウイルス酵素によって実現される。ＨＣＶポリタンパク質は、最初に、構造的タンパク質Ｃ／Ｅｌ、Ｅ１／Ｅ２、Ｅ２／ｐ７およびｐ７／ＮＳ２を産生する宿主のシグナルペプチターゼによって開裂される。次いで、メタロプロテアーゼであるＮＳ２−３プロテイナーゼが、ＮＳ２／ＮＳ３接合部で開裂する。次いで、ＮＳ３／４Ａプロテイナーゼ複合体（ＮＳ３はセリンプロテアーゼであり、ＮＳ４ＡはＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用する）が、残り全ての開裂接合部のプロセシングを司る。ＲＮＡヘリカーゼおよびＮＴＰアーゼ活性も、ＮＳ３タンパク質中で同定されている。ＮＳ３タンパク質の３分の１はプロテアーゼとして機能し、該分子の残りの３分の２は、ＨＣＶ複製に関係すると考えられているヘリカーゼ／ＡＴＰアーゼとして作用する。ＮＳ５Ａはリン酸化でき、ＮＳ５Ｂの推定上の補因子として作用する。第４のウイルス酵素であるＮＳ５Ｂは、膜結合ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）であり、ウイルスのＲＮＡゲノムの複製を司る主要な構成要素である。ＮＳ５Ｂは「ＧＤＤ」配列モチーフを含有し、これは、これまでに特徴付けられた全てのＲｄＲｐの中でも高度に保存されている。

ＨＣＶの複製は、膜結合複製複合体において発生すると考えられている。この中で、ゲノムプラス鎖ＲＮＡは、マイナス鎖ＲＮＡに転写され、後代のゲノムプラス鎖の合成のためのテンプレートとして使用され得る。少なくとも２種のウイルス酵素：ＮＳ３ヘリカーゼ／ＮＴＰアーゼおよびＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼがこの反応に関係しているようである。ＲＮＡ複製におけるＮＳ３の役割はより不明確であるが、ＮＳ５Ｂは、後代のＲＮＡ鎖の合成を司る重要な酵素である。昆虫細胞中でＮＳ５Ｂを発現させるための組換えバキュロウイルスおよび基質としての合成非ウイルスＲＮＡを使用して、２種の酵素活性：プライマー依存性ＲｄＲｐおよびターミナルトランスフェラーゼ（ＴＮＴアーゼ）活性がＮＳ５Ｂと関連しているものと同定された。その後、このことは基質としてのＨＣＶ ＲＮＡゲノムの使用によって確認され、さらに特徴付けられた。他の研究は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ中で発現された、Ｃ末端から２１アミノ酸欠失したＮＳ５ＢもインビトロＲＮＡ合成に対して活性であることを示した。いくつかのＲＮＡテンプレート上で、ＮＳ５Ｂは、デノボ開始機構を介してＲＮＡ合成を触媒することを示し、これはインビボでのウイルス複製様式であると想定された。一本鎖３’末端を有するテンプレート、特に３’末端シチジレート部分を含有するテンプレートは、デノボ合成を効率的に指示することが見出された。ＮＳ５Ｂが複製を開始するための短いプライマーとしてジヌクレオチドまたはトリヌクレオチドを利用することの証拠もある。

ＨＣＶの持続感染が慢性肝炎に関わっており、そのため、ＨＣＶ複製の阻害が肝細胞癌の予防のための実行可能な戦略であることは、十分に確立されている。ＨＣＶ感染症に対する現在の治療アプローチは、効能不足および好ましくない副作用に悩まされており、現在、ＨＣＶ関連障害の治療および予防に有用なＨＣＶ複製阻害剤の発見に大きな努力が向けられている。現在調査中の新たなアプローチは、予防および治療ワクチンの開発、薬物動態特性が改善されたインターフェロンの同定、ならびに３種の主なウイルスタンパク質：プロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼの機能を阻害するように設計された薬剤の発見を含む。加えて、ＨＣＶ ＲＮＡゲノム自体、特にＩＲＥＳ要素は、アンチセンス分子および触媒リボザイムを使用し、抗ウイルス標的として活発に開拓されている。

ＨＣＶ感染症の特定療法は、α−インターフェロン単独療法ならびにα−インターフェロンおよびリバビリンを含む併用療法を含む。これらの療法は、慢性ＨＣＶ感染症に罹患している一部の患者において有効であることが示された。ＨＣＶ感染症の治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用も、ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸等の遊離胆汁酸ならびにタウロウルソデオキシコール酸等の抱合型胆汁酸の使用と同様に提案されている。ホスホノギ酸エステルも、ＨＣＶを含む種々のウイルス感染症の治療の可能性があるとして提案されている。しかしながら、ワクチン開発は、同じ接種材料を用いても、高度のウイルス株不均質性および免疫回避ならびに再感染に対する保護の欠如によって妨害されてきた。

特異的ウイルス標的に対する小分子阻害剤の開発は、抗ＨＣＶ研究の主要な焦点となってきた。ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ ＲＮＡヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの結晶構造の決定は、特異的阻害剤の合理的設計に役立つに違いない重要な構造的洞察を提供した。

ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂは、小分子阻害剤の重要かつ魅力的な標的である。ペスチウイルスを用いた研究は、小分子化合物ＶＰ３２９４７（３−［（（２−ジプロピルアミノ）エチル）チオ］−５Ｈ−１，２，４−トリアジノ［５，６−ｂ］インドール）が、ペスチウイルス複製の強力阻害剤であり、この遺伝子中において耐性株が突然変異するため、ＮＳ５Ｂ酵素を最も阻害しやすいことを示した。（−）β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン５’−三リン酸（３ＴＣ；ラミブジン三リン酸）およびホスホノ酢酸によるＲｄＲｐ活性の阻害も観察されている。

ＨＣＶおよび関連ウイルス感染症の治療および予防に向けられた集中的な努力にもかかわらず、当技術分野においては、ウイルスを阻害し、ウイルス感染症およびウイルス関連障害を治療するために有用である、望ましいまたは改善された物理化学的特性を有する非ペプチド性小分子化合物が必要である。

一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ^９）−、−ＯＣ（Ｒ^８）_２Ｏ−または−ＯＣ（Ｒ^８）_２Ｎ（Ｒ^９）−であり、
Ｙは、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＲ^９、＝ＮＳＯＲ^１１、＝ＮＳＯ_２Ｒ^１１または＝ＮＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、
Ｚは−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、
Ｒ^１は、結合、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−Ｎ（Ｒ^９）−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−または−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−であり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２であるか、あるいは、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成するか、あるいはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成するか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成し、
Ｒ^８の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^１０は、Ｈ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２および−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２からそれぞれ独立に、Ｒ^１が結合である場合、Ｒ^１０はＨ以外であるように選択され、
Ｒ^１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２アルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２および−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＯＲ^９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２アルキルまたは−ＳＯ_２ＮＨ−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個のジェミナルなＲ^１２基は、それらが結合した共通の炭素原子と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ^３０の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２であるか、あるいは任意のＲ^３０およびＲ^３１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成し、
Ｒ^３１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９または−ＣＮであり、
ｐの各出現は、独立に、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数である］
を提供する。

式（Ｉ）の化合物（「四環系インドール誘導体」）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用となり得る。

患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の四環系インドール誘導体を投与するステップを含む方法も、本発明によって提供される。

本発明は、有効量の少なくとも１種の四環系インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。該組成物は、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用となり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式：

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ^９）−、−ＯＣ（Ｒ^８）_２Ｏ−または−ＯＣ（Ｒ^８）_２Ｎ（Ｒ^９）−であり、
Ｙは、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＲ^９、＝ＮＳＯＲ^１１、＝ＮＳＯ_２Ｒ^１１または＝ＮＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、
Ｚは−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、
Ｒ^１は、結合、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−Ｎ（Ｒ^９）−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−または−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−であり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２であるか、あるいは
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成するか、あるいはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成するか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成し、
Ｒ^８の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^１０は、Ｈ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２および−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２からそれぞれ独立に、Ｒ^１が結合である場合、Ｒ^１０はＨ以外であるように選択され、
Ｒ^１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２アルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２および−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＯＲ^９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２アルキルまたは−ＳＯ_２ＮＨ−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個のジェミナルなＲ^１２基は、それらが結合した共通の炭素原子と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ^３０の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２であるか、あるいは任意のＲ^３０およびＲ^３１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成し、
Ｒ^３１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９または−ＣＮであり、
ｐの各出現は、独立に、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数である］。
（項目２）
Ｘが、−Ｏ−、−ＯＣＨ（Ｒ^８）Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ（Ｒ^８）ＮＨ−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｙが、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯＲ^１１、＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１または＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^１１がアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^９がＨ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｚが（Ｃ）Ｒ^３１である、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^１が−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−である、項目４に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^１が、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^４およびＲ^７が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロまたはヒドロキシである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮであり、Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキルまたは−ＣＮである、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合した共通の炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される−３〜７員の環式基を形成する、項目８に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合した共通の炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する、項目８に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^６およびＲ^７が、それらが結合した共通の炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する、項目８に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ^１０がアリールまたはヘテロアリールである、項目４に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ^１０が、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニルまたはキノキサリニルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^１０が、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、

は、ピリジル基を表し、ここで、前記環窒素原子は、５つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい］
である、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ^５がＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮであり、Ｒ^６がＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ^５がメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^６がＨ、Ｃｌ、Ｆまたはヒドロキシである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、Ｒ^１が−ＣＨ_２−である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｚが−ＣＨ−である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
式：

を有する項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、
Ｙは、＝Ｏ、＝ＮＨまたは＝ＮＳＯ_２Ｒ^１１であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、
Ｒ^１は結合またはアルキレン基であり、
Ｒ^４はＨであるか、あるいはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される５員の環式基を形成し、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルキルであるか、あるいはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される５員の環式基を形成し、
Ｒ^７はＨであるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される５員の環式基を形成し、
Ｒ^１０は、Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、ハロ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−シクロアルキル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）−ハロアルキルからそれぞれ独立に、Ｒ^１が結合である場合、Ｒ^１０はＨ以外であるように選択され、
Ｒ^１１の各出現は、独立に、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ^３０の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであるか、あるいは任意のＲ^３０およびＲ^３１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成し、
Ｒ^３１はＨまたはハロである］。
（項目２２）
上記明細書の、１〜２３０と番号付けた化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２３）
少なくとも１種の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目２４）
患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１種の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
（項目２５）
前記患者に、少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目２４に記載の方法。

本発明の詳細を、以下に添付の詳細な説明において説明する。

本明細書に記載されているものと同様の任意の方法および材料を本発明の実践または試験において使用してよいが、ここでは、例示的な方法および材料について記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、本明細書および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書で引用される全ての特許および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態において、本発明は、四環系インドール誘導体、少なくとも１種の四環系インドール誘導体を含む医薬組成物、および患者におけるウイルス感染症を治療しまたは予防するために四環系インドール誘導体を使用する方法を提供する。

定義および略号
本明細書において使用される用語はその通常の意味を有し、そのような用語の意味は、その各出現において独立である。それにもかかわらず、規定されている場合を除き、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、下記の定義が当てはまる。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造について記述するために同義的に使用され得る。化学化合物が化学構造および化学名の両方を使用して言及され、該構造と該名称との間に曖昧さが存在する場合、構造が優先する。これらの定義は、別段の指示がない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関わらず当てはまる。故に、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部に当てはまる。

本明細書においておよび本開示全体を通して使用される場合、下記用語は、別段の指示がない限り、下記意味を有すると理解するものとする。

「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むがこれらに限定されないコンパニオン動物である。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。

用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、脂肪族炭化水素基を指し、ここで、該脂肪族炭化水素基の水素原子の１個は、単結合で置き換えられている。アルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を含有する。アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを含む。アルキル基は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態において、アルキル基は置換されていない。別の実施形態において、アルキル基は直鎖アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は分岐鎖アルキル基である。

用語「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基を指し、ここで、該脂肪族炭化水素基の水素原子の１個は単結合で置き換えられている。アルケニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルケニル基は、約２〜約１０個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含有する。例示的なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態において、アルケニル基は置換されていない。別の実施形態において、アルケニル基は直鎖アルケニル基である。別の実施形態において、アルキル基は分岐鎖アルケニル基である。

用語「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を指し、ここで、該脂肪族炭化水素基の水素原子の１個は、単結合で置き換えられている。アルキニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルキニル基は、約２〜約１０個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含有する。例示的なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アルケニル、−Ｏ−アリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態において、アルキニル基は置換されていない。別の実施形態において、アルキニル基は直鎖アルキニル基である。別の実施形態において、アルキニル基は分岐鎖アルキニル基である。

用語「アルキレン」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個は、結合で置き換えられている。アルキレンの例示的な例は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−を含むがこれらに限定されない。一実施形態において、アルキレン基は直鎖アルキレン基である。別の実施形態において、アルキレン基は分岐鎖アルキレン基である。

「アリール」は、約６〜約１４個の環炭素原子を有する芳香族の単環式または多環式環系を意味する。一実施形態において、アリール基は、約６〜約１０個の環炭素原子を有する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。例示的なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを含む。一実施形態において、アリール基は置換されていない。別の実施形態において、アリール基はフェニル基である。

用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、約３〜約１０個の環炭素原子を有する非芳香族の単または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは、約５〜約１０個の環炭素原子を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５〜約７個の環炭素原子を有する。例示的な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。例示的な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。一実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない。

用語「シクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、約３〜約１０個の環炭素原子を含み、少なくとも１個の環内二重結合を含有する非芳香族の単または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは、約５〜約１０個の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルケニルは、５または６個の環炭素原子を含有する。例示的な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等を含む。シクロアルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。一実施形態において、シクロアルケニル基は置換されていない。

用語「ハロ」は、本明細書において使用される場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロは−Ｃｌまたは−Ｆを指す。

用語「ハロアルキル」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個または複数は、ハロゲンで置き換えられている。一実施形態において、ハロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されている。例示的なハロアルキル基の非限定的な例は、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌおよび−ＣＣｌ_３を含む。

用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個または複数は、−ＯＨ基で置き換えられている。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。例示的なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３を含む。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、約５〜約１４個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を指し、ここで、該環原子の１〜４個は、独立に、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子は炭素原子である。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子および少なくとも１個の窒素環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合しており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化されていてよい。用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環と縮合した上記で定義された通りのヘテロアリール基も網羅する。例示的なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を含む。用語「ヘテロアリール」は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等、部分飽和のヘテロアリール部分も指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は、６員のヘテロアリール基である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリール基である。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、３〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を指し、ここで、該環原子の１〜４個は、独立に、Ｏ、ＳまたはＮであり、該環原子の残りは炭素原子である。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約５〜約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有する。環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として保護されて存在し得、そのような保護されたヘテロシクロアルキル基は本発明の一部とみなされる。ヘテロシクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。例示的な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を含む。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、ピロリドニル：

である。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、６員のヘテロシクロアルキル基である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５員のヘテロシクロアルキル基である。

用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の環原子および少なくとも１個の環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有する。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、１個または複数の環系置換基で場合によって置換されていてよく、ここで、「環系置換基」は上記で定義された通りである。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。例示的なヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピリドニル（Ｎ−置換ピリドンを含む）、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を含む。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてよい。そのようなヘテロシクロアルケニル基の例示的な例は、

である。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、６員のヘテロシクロアルケニル基である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５員のヘテロシクロアルケニル基である。

用語「環系置換基」は、本明細書において使用される場合、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族の環系と結合している置換基を指す。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−ＮＹ_１Ｙ_２、−アルキレン−ＮＹ_１Ｙ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＹ_１Ｙ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群から独立に選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、同一の炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置き換える（カルボニル基を形成するように）か、または環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素原子（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一部分も意味し得る。そのような部分の例は、例えば

等の部分を形成する、＝Ｏ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−等である。

用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子上の１個または複数の水素が、示されている基からの選択物で置き換えられている（但し、現状下で指定された原子の正常な価数を超えない）ことおよび置換が安定化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ容認できる。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離および効果的な治療剤への配合に耐え抜くのに十分強固な化合物を意味する。

用語「場合によって置換されている」は、本明細書において使用される場合、規定の基、ラジカルまたは部分での場合による置換を意味する。

化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書において使用される場合、合成過程（例えば、反応混合物から）もしくは天然源またはそれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。よって、化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書に記載されているまたは当業者に既知の精製過程（単数または複数）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から、本明細書に記載されているまたは当業者に既知の標準的な分析技術によって特徴付け可能となるのに十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。

本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における価数を満たしていない任意の炭素およびヘテロ原子は、価数を満たす十分な数の水素原子（複数可）を有すると想定されていることにも留意すべきである。

化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応に供される際に、保護部位における望ましくない副反応を防止するために、該基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ等の標準的な教科書の参照によって認識される。

任意の構成要素または式（Ｉ）において任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ^１１等）が複数回出現する場合、各出現時におけるその定義は、特に断りのない限り、その他全ての出現時におけるその定義とは独立している。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において企図されている。プロドラッグについての考察は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７年）、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、インビボで転換されて、四環系インドール誘導体、または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じさせる化合物（例えば、薬物前駆体）を指す。転換は、例えば、血液中での加水分解によって等、種々の機構によって（例えば、代謝または化学過程によって）発生し得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ． Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年によって提供されている。

例えば、四環系インドール誘導体、または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル等の基による酸基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含み得る。

同様に、四環系インドール誘導体がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル［ここで、各α−アミノアシル基は、天然発生のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去に由来する基）等から独立に選択される］等の基によるアルコール基の水素原子の置き換えによって形成できる。

四環系インドール誘導体がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１［ここで、Ｙ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３［ここで、Ｙ^２は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５［ここで、Ｙ^４はＨまたはメチルであり、Ｙ^５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］等の基によるアミン基中の水素原子の置き換えによって形成できる。

１種または複数の本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１個または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合が関係する。いくつかの事例において、例えば１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。例示的な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）等を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

１種または複数の本発明の化合物は、溶媒和物に場合によって変換できる。溶媒和物の調製は、概して既知である。よって、例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中でのおよび水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製は、Ｅ． Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）、およびＡ． Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。典型的で非限定的な方法は、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）に周囲温度よりも高温で溶解するステップと、十分な速度で溶液を冷却して結晶を形成し、次いでこれを標準的な方法によって単離するステップとを含む。例えば赤外分光法等の分析技術は、結晶中の溶媒（または水）の存在を溶媒和物（または水和物）として示す。

用語「有効量」または「治療有効量」は、ウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。

四環系インドール誘導体への可逆的変換を受けることができるグルクロニドおよびサルフェート等の代謝抱合体（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）が本発明において企図されている。

四環系インドール誘導体は塩を形成することができ、そのような塩は全て、本発明の範囲内で企図されている。本明細書における四環系インドール誘導体への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。用語「塩（複数可）」は、本明細書において用いられる場合、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を表す。加えて、四環系インドール誘導体が、ピリジンまたはイミダゾール等であるがこれらに限定されない塩基性部分およびカルボン酸等であるがこれに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書において使用される場合、用語「塩（複数可）」内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、四環系インドール誘導体を、塩が沈殿するもの等の媒質中または水性媒質中、ある量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成できる。

例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）等を含む。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると概してみなされる酸については、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２年）、Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７年）、６６巻（１号）、１〜１９頁、Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．、同局のウェブサイト上にて）で考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリン等の有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等の薬剤によって四級化する（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）ことができる。

そのような酸塩および塩基塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることを意図されており、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。

本化合物の薬学的に許容されるエステルは、下記の群を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、該エステル分類のカルボン酸部の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルもしくはＣ_１〜４アルコキシで場合によって置換されているフェニル、またはアミノ）から選択される；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）等のスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一、二または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ_１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ_６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。

四環系インドール誘導体は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。四環系インドール誘導体の全ての立体異性形態およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、四環系インドール誘導体が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。

ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって等、当業者に既知の方法により、その物理化学的差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離できる。また、四環系インドール誘導体のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。

結合としての直線

は、概して、考えられる異性体の混合物またはいずれかを示し、非限定的な例（複数可）は、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含有することを含む。例えば、

点線

は、任意選択の結合を表す。

例えば

等、環系中へ引かれた線は、示されている線（結合）が置換可能な環原子のいずれかと結合してよいことを示し、非限定的な例は、炭素、窒素および硫黄環原子を含む。

当技術分野においては既知であるように、結合の末端に部分が描写されていない特定の原子から引かれた結合は、特に明記しない限り、その結合を通して原子と結合されたメチル基を示す。例えば、

鏡像異性形態（不斉炭素の不在下であっても存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得る化合物等、本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル等）と同様に、本発明の範囲内に企図されている。例えば、四環系インドール誘導体が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよく、また、例えばラセミ体としてまたは他の全てのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されている通りのＳまたはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく当てはまることを意図されている。

本発明は、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いては、本明細書において列挙されているものと同一である、本発明の同位体標識された化合物も包含する。そのような化合物は、治療用、診断用または研究用試薬として有用である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌ等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。

いくつかの同位体標識された四環系インドール誘導体（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（すなわち^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素（すなわち^２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因するいくつかの治療的利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識された四環系インドール誘導体は、概して、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で代用することによって、本明細書において以下のスキームおよび／または実施例で開示されているものに類似する下記の手順により調製できる。

四環系インドール誘導体の多形形態ならびに四環系インドール誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図されている。

下記の略号が以下で使用され、下記の意味を有する：ＡＴＰはアデノシン−５’−三リン酸であり、ＢＳＡはウシ血清アルブミンであり、ＣＤＣｌ_３は重水素化クロロホルムであり、ＣＴＰはシチジン−５’−三リン酸であり、ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＭＥはジメトキシエタンであり、ＤＭＦはＮ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＤＴＴは１，４−ジチオ−スレイトールであり、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、Ｅｔ_３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＧＴＰはグアノシン−５’−三リン酸であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＴＭＳはトリメチルシリルであり、ＵＴＰはウリジン−５’−三リン酸である。

式（Ｉ）の四環系インドール誘導体
本発明は、次式

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０およびＲ^３０は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りである］
を有する四環系インドール誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供する。

一実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−である。

他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。

他の実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。

他の実施形態では、Ｘは−ＮＨ−である。

他の実施形態では、Ｘは−Ｎ（Ｒ^９）−である。

さらに他の実施形態では、Ｘは−ＯＣ（Ｒ^８）_２Ｏ−である。

さらに他の実施形態では、Ｘは−ＯＣ（Ｒ^８）_２Ｎ（Ｒ^９）−である。

一実施形態では、Ｙは＝Ｏである。

他の実施形態では、Ｙは＝ＮＨである。

他の実施形態では、Ｙは＝ＮＲ^９である。

さらに他の実施形態では、Ｙは＝ＮＳＯＲ^１１である。

さらに他の実施形態では、Ｙは＝ＮＳＯ_２Ｒ^１１である。

他の実施形態では、Ｙは＝ＮＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２である。

一実施形態では、Ｚは−Ｎ−である。

他の実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−である。

他の実施形態では、Ｚは−ＣＨ−である。

さらに他の実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）であり、Ｒ^３１はハロである。

他の実施形態では、Ｚは−ＣＦ−である。

一実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｙは、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯＲ^１１、＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１または＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２である。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｙは、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯＲ^１１、＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１または＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、Ｒ^１１はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｙは、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯＲ^１１、＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１または＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、Ｒ^１１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはフェニルである。

さらに他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−または＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯＲ^１１であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−である。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−または＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯＲ^１１であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^９は、Ｈ、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−または＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯＲ^１１であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^９はＨまたはメチルである。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−である。

一実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−である。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

である。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−であり、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれ独立にＨ、ハロまたはヒドロキシである。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−であり、Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮである。

さらに他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−であり、Ｒ^４基とＲ^５基は、それらが結合している共有する炭素原子と一緒に結合してシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される３〜７員環状基を形成している。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−であり、Ｒ^５基とＲ^６基は、それらが結合している共有する炭素原子と一緒に結合してシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される３〜７員環状基を形成している。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−であり、Ｒ^６基とＲ^７基は、それらが結合している共有する炭素原子と一緒に結合してシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される３〜７員環状基を形成している。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−であり、Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮである。

さらに他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０はアリールまたはヘテロアリールである。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０はフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニルまたはキノキサリニルである。

一実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮであり、Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨであり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^５は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはヒドロキシであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

一実施形態では、ＸおよびＹはそれぞれＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸおよびＹはそれぞれＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯである。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^３１はＨまたはハロである。

さらに他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^３１はＨまたはＦである。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｃ（Ｆ）−である。

さらに他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｃ（Ｃｌ）−である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^３０は出現ごとにＨであり、Ｒ^３１はＨまたはハロである。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｃ（Ｆ）−であり、Ｒ^３０は出現ごとにＨである。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^３０は出現ごとにＨである。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^３０の一方の出現はアルキルであり、Ｒ^３０の他方の出現はＨである。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^３０の一方の出現はメチルであり、Ｒ^３０の他方の出現はＨである。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^３０の一方の出現は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈであり、Ｒ^３０の他方の出現はＨである。

さらに他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^３０の一方の出現は−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ^３０の他方の出現はＨである。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^３１はハロであり、Ｒ^３０は出現ごとにＨである。

一実施形態では、Ｒ^１は結合または−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−である。

他の実施形態では、Ｒ^１は結合である。

他の実施形態では、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−である。

他の実施形態では、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−である。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒＮ（Ｒ^９）−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−である。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−である。

他の実施形態では、Ｒ^１は−（Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−である。

他の実施形態では、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−である。

一実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

である。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−である。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。

他の実施形態では、Ｒ^１は、

である。

一実施形態では、Ｒ^１０はＨである。

他の実施形態では、Ｒ^１０はアリールである。

他の実施形態では、Ｒ^１０はシクロアルキルである。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１０はシクロアルケニルである。

他の実施形態では、Ｒ^１０はヘテロシクロアルケニルである。

他の実施形態では、Ｒ^１０はヘテロアリールである。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１０はヘテロシクロアルキルである。

他の実施形態では、Ｒ^１０はフェニルである。

他の実施形態では、Ｒ^１０はピリジルである。

他の実施形態では、Ｒ^１０はキノリニルである。

他の実施形態では、Ｒ^１０はアリールまたはヘテロアリールであり、そのどちらもハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

一実施形態では、Ｒ^１０はアリールであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２または−Ｏ−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１０はピリジルまたはキノリニルであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１０はピリジルまたはキノリニルであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２または−Ｏ−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１０はピリジルであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１０はピリジルであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２または−Ｏ−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

一実施形態では、Ｒ^１０はピリジルであり、それは−Ｎ（Ｒ^９）_２基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１０はピリジルであり、それは−ＮＨ_２基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１０は、

である。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１０はキノリニルであり、それはＣｌおよびＦから独立に選択される１〜３個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１０は、

である。

一実施形態では、Ｒ^１０はフェニルであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１０はフェニルであり、それは、１個のＦ原子で置換されており、かつハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜３個の基で任意選択でさらに置換されていてよい。

一実施形態では、Ｒ^１０はフェニルであり、それは、２個のＦ原子で置換されており、かつハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜２個の基で任意選択でさらに置換されていてよい。

他の実施形態では、Ｒ^１０はフェニルであり、それはハロおよび−ＮＯ_２から独立に選択される１〜２個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１０はフェニルであり、それはＦおよび−ＮＯ_２から独立に選択される１〜２個の基で置換されている。

他の実施形態では、−Ｒ^１０は、

［式中、Ｒは最大で２個の任意選択および追加のフェニル置換基を表し、それぞれは、ハロ、−Ｏ−アルキル、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、Ｒ^１０は、

である。

一実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０はアリールまたはヘテロアリールであり、そのどちらもハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０はアリールであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレンシクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２または−Ｏ−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０はフェニルであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

一実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はアリールまたはヘテロアリールであり、そのどちらもハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はアリールであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２または−Ｏ−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はピリジルまたはキノリニルであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はピリジルまたはキノリニルであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２または−Ｏ−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はピリジルであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はピリジルであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２または−Ｏ−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

一実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はピリジルであり、それは−Ｎ（Ｒ^９）_２基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はピリジルであり、それは−ＮＨ_２基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

である。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はキノリニルであり、それはＣｌおよびＦから独立に選択される１〜３個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

である。

一実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はフェニルであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

さらに他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はフェニルであり、それは、１個のＦ原子で置換されており、かつハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレンシクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜３個の基で任意選択でさらに置換されていてよい。

一実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はフェニルであり、それは、２個のＦ原子で置換されており、かつハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレンシクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜２個の基でさらに任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はフェニルであり、それはハロおよび−ＮＯ_２から独立に選択される１〜２個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はフェニルであり、それはＦおよび−ＮＯ_２から独立に選択される１〜２個の基で置換されている。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒは最大で２個の任意選択および追加のフェニル置換基を表し、それぞれは、ハロ、−Ｏ−アルキル、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

である。

一実施形態では、−Ｒ^１−Ｒ^１０はアルキルである。

他の実施形態では、−Ｒ^１−Ｒ^１０はハロアルキルである。

さらに他の実施形態では、−Ｒ^１−Ｒ^１０はベンジルであり、そのベンジル基のフェニル部分は１個または２個のフッ素原子で置換されている。

他の実施形態では、−Ｒ^１−Ｒ^１０はベンジルであり、そのベンジル基のフェニル部分は１個のフッ素原子および１個のニトロ基で置換されている。

他の実施形態では、−Ｒ^１−Ｒ^１０は−ＣＨ_２−シクロアルキルである。

一実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈ、ハロ、−Ｏ−アルキル、アルキルまたはハロアルキルからそれぞれ独立に選択される。

他の実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ−メチル、メチル、エチルまたは−ＣＦ_３からそれぞれ独立に選択される。

他の実施形態では、Ｒ^４はＨである。

他の実施形態では、Ｒ^４はＦである。

一実施形態では、Ｒ^５はハロ、アルキルまたはハロアルキルである。

一実施形態では、Ｒ^５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ−メチル、メチル、エチルまたは−ＣＦ_３である。

他の実施形態では、Ｒ^５はＨである。

他の実施形態では、Ｒ^５はアルキルである。

他の実施形態では、Ｒ^５はメチルである。

他の実施形態では、Ｒ^５はエチルである。

他の実施形態では、Ｒ^５はハロである。

他の実施形態では、Ｒ^５はＦである。

他の実施形態では、Ｒ^５はハロアルキルである。

他の実施形態では、Ｒ^５は−ＣＦ_３である。

他の実施形態では、Ｒ^６はＨである。

他の実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、ハロまたは−Ｏ−アルキルである。

他の実施形態では、Ｒ^６はＦである。

他の実施形態では、Ｒ^６はメトキシである。

さらに他の実施形態では、Ｒ^７はＨである。

他の実施形態では、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれＨである。

さらに他の実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。

他の実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。

他の実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨであり、Ｒ^５はＨ以外である。

一実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、−Ｏ−アルキル、アルキルまたはハロアルキルから選択され、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。

一実施形態では、Ｒ^５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ−メチル、メチル、エチルまたは−ＣＦ_３から選択され、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。

一実施形態では、Ｒ^５はＦ、メチル、エチルまたは−ＣＦ_３から選択され、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。

他の実施形態では、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。

他の実施形態では、Ｒ^５はメチルであり、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。

他の実施形態では、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。

他の実施形態では、Ｒ^５は−ＣＦ_３であり、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。

他の実施形態では、Ｒ^５はハロであり、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。

他の実施形態では、Ｒ^５はＦであり、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。

他の実施形態では、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^６は、Ｈ、ハロまたは−Ｏ−アルキルであり、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。

他の実施形態では、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^６は、Ｈ、ハロまたは−Ｏ−アルキルであり、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。

他の実施形態では、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｆまたはメトキシであり、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである。
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１０
一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、または

であり、Ｒ^１０はアリールまたはヘテロアリールであり、そのどちらもハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０はアリールであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレンシクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

さらに他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２または−Ｏ−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０はフェニルであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はアリールまたはヘテロアリールであり、そのどちらもハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はアリールであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２または−Ｏ−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

さらに他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

さらに他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はピリジルまたはキノリニルであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はピリジルまたはキノリニルであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２または−Ｏ−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はピリジルであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はピリジルであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２または−Ｏ−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はピリジルであり、それは−Ｎ（Ｒ^９）_２基で置換されている。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はピリジルであり、それは−ＮＨ_２基で置換されている。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

である。

さらに他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はキノリニルであり、それはＣｌおよびＦから独立に選択される１〜３個の基で置換されている。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

である。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はフェニルであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

さらに他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はフェニルであり、それは、１個のＦ原子で置換されており、かつハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜３個の基で任意選択でさらに置換されていてよい。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はフェニルであり、それは、２個のＦ原子で置換されており、かつハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜２個の基でさらに任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はフェニルであり、それはハロおよび−ＮＯ_２から独立に選択される１〜２個の基で置換されている。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はフェニルであり、それはＦおよび−ＮＯ_２から独立に選択される１〜２個の基で置換されている。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒは最大で２個の任意選択および追加のフェニル置換基を表し、それぞれは、ハロ、−Ｏ−アルキル、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

である。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はアリールまたはヘテロアリールであり、そのどちらもハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はアリールであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はアリールまたはヘテロアリールであり、そのどちらもハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレンシクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はアリールであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はフェニルであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０は、

である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒは最大で２個の任意選択および追加のフェニル置換基を表し、それぞれは、ハロ、−Ｏ−アルキル、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０は、

である。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^１０はフェニルであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^１０は、

である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒは最大で２個の任意選択および追加のフェニル置換基を表し、それぞれは、ハロ、−Ｏ−アルキル、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^１０は、

である。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はアリールまたはヘテロアリールであり、そのどちらもハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はアリールであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はアリールまたはヘテロアリールであり、そのどちらもハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレンシクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はアリールであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０はフェニルであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０は、

である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒは最大で２個の任意選択および追加のフェニル置換基を表し、それぞれは、ハロ、−Ｏ−アルキル、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^１０は、

である。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^１０はアリールまたはヘテロアリールであり、そのどちらもハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレンシクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^１０はアリールであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^１０はヘテロアリールであり、それはハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。

一実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^１０はフェニルであり、それはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ−アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルから独立に選択される１〜４個の基で任意選択で置換されていてよい。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３はＦまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^１０は、

である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒは最大で２個の任意選択および追加のフェニル置換基を表し、それぞれは、ハロ、−Ｏ−アルキル、アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はエチルであり、Ｒ^１０は、

である。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−であり、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれ独立にＨ、ハロまたはヒドロキシである。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−であり、Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮである。

さらに他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−であり、Ｒ^４基とＲ^５基はそれらが結合している共有する炭素原子と一緒に結合してシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成している。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−であり、Ｒ^５基とＲ^６基は、それらが結合している共有する炭素原子と一緒に結合してシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成している。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−であり、Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮである。

さらに他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０はアリールまたはヘテロアリールである。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０はフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニルまたはキノキサリニルである。

一実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮであり、Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^５は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはヒドロキシであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

一実施形態では、ＸおよびＹはそれぞれＯであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

他の実施形態では、ＸおよびＹはそれぞれＯであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される］
である。

一実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１である。

他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^１１はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。

他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｚは（Ｃ）Ｒ^３１である。

さらに他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^１は−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−である。

他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

である。

他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれ独立にＨ、アルキル、ハロまたはヒドロキシである。

一実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮであり、Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキルまたは−ＣＮである。

他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^４とＲ^５は、それらが結合している共有する炭素原子と一緒に結合してシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される３〜７員環状基を形成している。

他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^５とＲ^５は、それらが結合している共有する炭素原子と一緒に結合してシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される３〜７員環状基を形成している。

さらに他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または

であり、Ｒ^６とＲ^７は、それらが結合している共有する炭素原子と一緒に結合してシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される３〜７員環状基を形成している。

他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^１０はアリールまたはヘテロアリールである。

他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^１０はフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニルまたはキノキサリニルである。

他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され、

はピリジル基を表し、その環窒素原子は５つの非置換環原子の位置のいずれかにあってよい］
である。

他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮであり、Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され、

はピリジル基を表し、その環窒素原子は５つの非置換環原子の位置のいずれかにあってよい］
である。

他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１であり、Ｒ^５は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはヒドロキシであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され、

はピリジル基を表し、その環窒素原子は５つの非置換環原子の位置のいずれかにあってよい］
である。

さらに他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏであり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはヒドロキシであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され、

はピリジル基を表し、その環窒素原子は５つの非置換環原子の位置のいずれかにあってよい］
である。

他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは＝Ｏであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはヒドロキシであり、Ｒ^１０は、

［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は最大で４個の任意選択および追加の置換基を表し、それぞれは、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され、

はピリジル基を表し、その環窒素原子は５つの非置換環原子の位置のいずれかにあってよい］
である。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は次の式（Ｉａ）

を有し、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグである。
式中、
Ｙは、＝Ｏ、＝ＮＨまたは＝ＮＳＯ_２Ｒ^１１であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、
Ｒ^１は結合またはアルキレン基であり、
Ｒ^４はＨであるか、またはＲ^４とＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合してシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される５員環状基を形成しており、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立にＨ、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルキルであるか、あるいはＲ^５とＲ^６は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合してシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される５員環状基を形成しており、
Ｒ^７はＨであるか、あるいはＲ^６とＲ^７は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合してシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される５員環状基を形成しており、
Ｒ^１０は、Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール基は、最大で４個の置換基で任意選択でかつ独立に置換されていてよく、それらはそれぞれＨ、アルキル、ハロ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−シクロアルキル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）−ハロアルキルから独立に選択され、したがってＲ^１が結合である場合、Ｒ^１０はＨ以外であり、
Ｒ^１１は出現ごとに独立にアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ^３０は出現ごとに独立にＨ、アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであるか、または任意のＲ^３０とＲ^３１は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合してシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される３〜７員環状基を形成しており、
Ｒ^３１はＨまたはハロである。

一実施形態では、四環系インドール誘導体は精製された形態である。

四環系インドール誘導体の非限定的な例を本明細書の以下の実施例の部の以下の表１および２に示す。

ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを含む。

四環系インドール誘導体を作製するための方法
四環系インドール誘導体を作製するために有用な方法を以下の実施例において説明し、スキーム１〜４において一般化する。インドールの合成に有用な一般に知られている方法論の例は、例えば、Ｇ． Ｒ． ＨｕｍｐｈｒｅｙおよびＪ． Ｔ． Ｋｕｅｔｈｅ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１０６巻：２８７５〜２９１１頁、２００６年において説明されている。

スキーム１は、四環系インドール誘導体を作製するための有用な中間体である、式Ａ４の化合物を調製するための１つの方法を示す。

スキーム１

［式中、Ｒ^４〜Ｒ^７は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されており、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールである］
式ｉのアニリン化合物は、ｉｉおよびｉｉｉ型の中間体を介するフィッシャーインドール合成、Ｎａｚａｒｅら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．、１１６巻：４６２６〜４６２９頁（２００４年）において説明されている方法を含むがこれらに限定されない、有機合成分野の当業者に既知である種々のインドール合成を使用して、式ｉｖのインドール化合物に変換できる。スキーム４において後述する方法を使用して式ｉｖの化合物をさらに加工し、四環系インドール誘導体を得ることができる。

スキーム２は、四環系インドール誘導体を作製するための有用な中間体である、化合物ｖｉｉｉおよびｘを作製するために有用な方法を示す。

スキーム２

［式中、Ｒ^４〜Ｒ^７は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されており、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールである］
式ｖのベンゼン誘導体［式中、Ｒ^７はＨである］を二臭素化（ｄｉ−ｂｒｏｍｉｎａｔｅ）して、化合物ｖｉを得ることができる。選択的脱臭素化により、対応するモノブロモ類似体ｖｉｉが得られ、パラジウム触媒環化条件下で所望の中間体ｖｉｉｉ［式中、Ｒ^７はＨである］が得られる。代替として、式ｖの化合物［式中、Ｒ^７はＨ以外である］を一臭素化（ｍｏｎｏｂｒｏｍｉｎａｔｅ）して、化合物ｉｘを得ることができる。次いで、式ｉｘの化合物をパラジウム触媒環化条件下に置いて、所望の中間体ｘ［式中、Ｒ^７はＨ以外である］を得ることができる。

スキーム３は、式ｘｉの中間化合物をさらに誘導体化して、表題の四環系インドール誘導体への中間体である、四環系インドール誘導体を得ることができる方法を説明する。

スキーム３

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４〜Ｒ^７およびＲ^１０は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されており、ＰＧはカルボキシ保護基であり、Ｘは、ハロ、−Ｏ−トリフレート、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（アルキル）_２ＯＨ、−Ｓｎ（アルキル）_３、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ、−ＺｎＢｒまたは−ＺｎＣｌであり、Ｍは、有機金属クロスカップリング反応に関与することができる任意の金属である］
式ｘｉの中間化合物は、有機合成分野の当業者に既知である方法を使用して、式ｘｉｉの３−置換インドールに変換できる。次いで、有機金属クロスカップリング法を使用して、式ｘｉｉの化合物［式中、Ｘはハロまたは−Ｏ−トリフレートである］を式Ｒ^３−Ｍの適切な化合物［式中、Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（アルキル）_２ＯＨ、−Ｓｎ（アルキル）_３、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌまたは有機金属クロスカップリング反応に関与することができる任意の金属である］とカップリングすることができる。代替として、次いで、有機金属クロスカップリング法を使用して、式ｘｉｉの化合物［式中、Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（アルキル）_２ＯＨ、−Ｓｎ（アルキル）_３、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌまたは有機金属クロスカップリング反応に関与することができる任意の金属である］を式Ｒ^３−Ｍの適切な化合物［式中、Ｍはハロまたは−Ｏ−トリフレートである］とカップリングさせてもよい。式Ｆの化合物を得るための適切なクロスカップリング法は、スティルカップリング（Ｃｈｏｓｈｉら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、６２巻：２５３５〜２５４３頁（１９９７年）、およびＳｃｏｔｔら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１０６巻：４６３０頁（１９８４年）を参照）、Ｓｕｚｕｋｉカップリング（Ｍｉｙａｕｒａら、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、９５巻：２４５７頁（１９９５年）を参照）、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング（Ｚｈｏｕら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１２７巻：１２５３７〜１２５３０頁（２００３年）を参照）、シラノエートベースの（ｓｉｌａｎｏａｔｅ−ｂａｓｅｄ）カップリング（Ｄｅｎｍａｒｋら、Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ．、１２巻：４９５４〜４９６３頁（２００６年）を参照）およびＫｕｍａｄａカップリング（Ｋｕｍａｄａ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．、５２巻：６６９頁（１９８０年）、およびＦｕら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．、１１４巻：４３６３頁（２００２年）を参照）を含むがこれらに限定されない。次いで、カルボキシ保護基ＰＧを式ｘｉｖの化合物から除去することができ、得られたカルボン酸を、後述する方法を使用して誘導体化して、適切なＲ^２基を作製し、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである］に対応する式ｘｖの化合物を作製することができる。代替として、式ｘｉｉの化合物を最初に脱保護し、上記の方法を使用してＲ^２基を結合して、式ｘｉｉｉの化合物を得てもよい。次いで、式ｘｉｉｉの化合物を、上述した通りのＲ^３−ＸまたはＲ^３−Ｍの化合物とクロスカップリングさせて、式ｘｖの化合物を得ることができる。

スキーム４は、四環系インドール誘導体を作製するために有用な方法を示す。

スキーム４

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０およびＲ^３０は、四環系インドール誘導体について上記で定義された通りであり、Ｑはハロ基である］
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応を使用し、式ｘｖｉの３−ハロインドール化合物を式ｘｖｉｉのボロン酸とカップリングさせて、式ｘｖｉｉｉのＲ^３−置換インドール化合物を得ることができる。上記で説明されている方法を使用し、式ｘｖｉｉｉの化合物をさらに加工して、式ｘｉｘの化合物を得ることができる。式Ｎの化合物は、ＨＣｌ等の強酸を使用して、式ｘｘの化合物に変換できる。次いで、式ｘｘの化合物を塩基または脱水剤と反応させて、四環系インドール誘導体を得ることができる。スキーム１〜４において描写されている出発材料および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）等の商業的供給者から入手可能であるか、または有機合成分野の当業者に既知である方法を使用して調製できるかのいずれかである。

当業者であれば、四環系インドール誘導体の合成は、いくつかの官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性を目的とした誘導体化）の必要性を求め得ることを認識するであろう。四環系インドール誘導体の種々の官能基のための適切な保護基、ならびにそれらの導入および除去方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９年）において見ることができる。

当業者であれば、付加置換基の選定に応じて１つの経路が最適となることを認識するであろう。さらに、当業者であれば、一部の場合には、官能基の不適合を回避するためにステップの順序を制御しなくてはならないことを認識するであろう。当業者であれば、より収束的な経路（すなわち、分子のいくつかの部の非線形または事前構築）が、より効率的な標的化合物の構築方法であることを認識するであろう。四環系インドール誘導体の調製に適した方法は、スキーム１〜４において上記で説明されている。

出発材料およびスキーム１〜４において説明されている方法を使用して調製された中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を使用し、必要に応じて単離および精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。

一般的方法
市販の溶媒、試薬および中間体は、受け取ったままの状態で使用した。市販のものではない試薬および中間体は、後述する通りの方式で調製した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００（５００ＭＨｚ）で得たものであり、Ｍｅ_４Ｓｉから低磁場のｐｐｍとして報告され、陽子数、多重度および結合定数がヘルツで括弧内に示される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計および島津製作所ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：ＡｌｔｅｃｈプラチナＣ１８、３ミクロン、内径３３ｍｍ×７ｍｍ；勾配流：０分−１０％のＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％のＣＨ_３ＣＮ、５〜７分−９５％のＣＨ_３ＣＮ、７分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンが示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．製のプレパック順相シリカまたはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のバルクシリカを使用して実施した。

（実施例１）
中間体化合物１Ｅの調製

ステップ１：

冷却した水浴中エチル５−クロロインドール−２−カルボキシレート、１Ａ（２０ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６．０ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、水（７００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し続け、次いで濾過した。固体を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、粗製の生成物１Ｂ（２５．８ｇ、９０％収率）を得た。

ステップ２：

３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、１Ｂ（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（０．７３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）混合物に、炭酸ナトリウム溶液（１．５Ｍを４．５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。反応混合物を６時間還流状態で撹拌した後、室温に冷却した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲル（ヘキサン類中２０％酢酸エチル）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物１Ｃを白色固体として得た（０．４７ｇ、３９％収率）。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＮ_３Ｏ_４についての実測値：３６２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：

５−クロロ−３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、１Ｃ（６２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、（４−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１７時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘキサン類中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物１Ｄ（７０５ｍｇ、７３％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２８Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_６についての実測値：５６８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：

１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−５−クロロ−３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、１Ｄ（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水溶液（１Ｍを２．０ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１６時間還流状態で撹拌した。次いで反応物を冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）で中和し、次いで減圧下に再度濃縮した。残渣をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、ハウス真空（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下で乾燥させて、化合物１Ｅ（４４０ｍｇ、９２％）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_６についての実測値：５４０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例２）
中間体化合物２Ｅの調製

ステップ１：

５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、２Ａ（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液に、室温でＮ−ヨードスクシンイミド（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌した。次いで混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を水（１００ｍＬ）およびブラインでそれぞれ洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物２Ｂ（７．０ｇ、９１％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１１Ｈ_９ＣｌＩＮＯ_２についての実測値：３５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：

５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、２Ｂ（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）に溶解し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（０．７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で０．５時間還流させた。上記混合物に、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（２．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。得られた２相混合物を９０℃で１時間激しく撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム（５ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、化合物２Ｃ（１．８７ｇ、６６％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_３についての実測値：３３１．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：

５−クロロ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、２Ｃ（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。（４−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、化合物２Ｄ（１．４９ｇ、９３％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２９Ｈ_３０ＣｌＮ_３Ｏ_５についての実測値：５３７．２７（Ｍ＋Ｈ）^＋；４３７．１７（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：

１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、２Ｄ（１．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．３ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた懸濁液を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を残渣に加えた。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えることにより水層をｐＨ＝１〜２に酸性化し、ＮａＣｌ塩で飽和した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物２Ｅ（１００％収率）を得た。

（実施例３）
中間体化合物３Ｅの調製

ステップ１：

エチル５−ブロモ２−インドールカルボキシレート、３Ａ（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を室温でアセトン（２００ｍＬ）に溶解した。混合物にＮ−ヨードスクシンイミド（３．６５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物３Ｂ（１００％収率）を得た。

ステップ２：

５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、３Ｂ（８．６６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（４００ｍＬ）に溶解した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１．８０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５分間窒素を吹き込んで脱気した後、９０℃に加熱し、１５分間撹拌した。第二のフラスコ中、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（３．７２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）混合物を、５分間窒素を吹き込んで脱気した。次いで混合物を最初のフラスコに３回に分けて移した。得られた２相混合物を９０℃で３．５時間激しく撹拌した後、室温に冷却した。室温で亜硫酸ナトリウム（１５ｇ）の水（２００ｍＬ）溶液を加えることにより反応物をクエンチした。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物３Ｃ（１００％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１７Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_３についての計算値：３７５．２２、実測値：３７７．００。

ステップ３：

５−ブロモ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、３Ｃ（０．６６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物に２−フルオロベンジルブロミド（０．４２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、生成物３Ｄ（０．３２ｇ、４２％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３ＢｒＦについての計算値：４８３．３３、実測値：４８５．３。

ステップ４：

５−ブロモ−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、３Ｄ（０．３２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１１０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。水（０．２ｍＬ）を加えて溶解性を向上させた。得られた懸濁液を室温で５分間撹拌した後、マイクロ波反応器中２０分間置いた（１２０℃、高出力）。混合物を減圧下に濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を残渣に加えた。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えることにより水層をｐＨ＝２に酸性化し、ＮａＣｌ塩で飽和した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物３Ｅ（９３％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３ＢｒＦについての計算値：４５５．２８、実測値：４５６．０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４）
中間体化合物４Ｅの調製

ステップ１：

エチル５−メチルインドールカルボキシレート、４Ａ（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（３．６５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物４Ｂ（７．６２ｇ、９４％収率）を得た。

ステップ２：

３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、４Ｂ（７．６２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）に溶解し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１．８９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１０分間窒素を吹き込んで脱気した。第二のフラスコ中、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（４．２６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．０ｇ、１１５．８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）混合物を、５分間窒素を吹き込んで脱気した。次いで混合物を最初のフラスコにゆっくり移した。得られた２相混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで９０℃で４時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、室温で亜硫酸ナトリウム（５ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液を加えることによりクエンチした。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をセライトのパッドを通して濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物４Ｃ（４．１２ｇ、５７％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３についての計算値：３１０．３５、実測値：３１１．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：

３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、４Ｃ（０．７０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。混合物に２−フルオロベンジルブロミド（０．６８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦ／酢酸エチル（１：３）３００ｍＬおよび水５０ｍＬを反応混合物に加え、層を分離した。水層をＴＨＦ／酢酸エチル（１：３）１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４Ｄ（０．７５ｇ、７９％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２５Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_３についての計算値：４１８．４６、実測値：４１９．２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：

１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、４Ｄ（０．７５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２２０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。水（０．２ｍＬ）を加えて溶解性を向上させた。得られた懸濁液を室温で５分間撹拌した後、マイクロ波反応器中２０分間置いた（１２０℃、高出力）。混合物を減圧下に濃縮し、水３０ｍＬを加えた。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えることにより水層をｐＨ＝２に酸性化し、混合物をＴＨＦ／酢酸エチル（３：１）１００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物４Ｅ（０．７０ｇ、９９％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２３Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_３についての計算値：３９０．４１、実測値：３９１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例５）
中間体化合物５Ｊの調製

ステップ１：

エチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート５Ａ（６．０ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３００ｍＬ溶液を、イミダゾール（４．０当量、７．９６ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．０当量、８．８２ｇ）で処理した。反応物を室温で３時間撹拌した。少量の試料（１ｍＬ）を反応混合物から取り、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、ＮＭＲ分析は全ての出発物が消費されたことを示した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物５Ｂ（９．２０ｇ、９８％）を白色固体として得た。

ステップ２：

エチル５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート５Ｂ（９．０ｇ）のクロロホルム３００ｍＬ溶液を氷冷し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．１当量、６．９７ｇ）で処理した。混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。少量のアリコートのＮＭＲ分析は、出発物が完全に転化していることを示した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物５Ｃ（１１．５８ｇ、９２％）を白色固体として得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１７Ｈ_２４ＩＮＯ_３Ｓｉについての実測値：４４６．３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：

２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１．０５当量、３．２７ｇ）を、５Ｃ（９．０６ｇ、２０．３４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン１００ｍＬ溶液に加えた。混合物を脱気（真空／アルゴンフラッシュ）し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１０ｍｏｌ％、１．６６ｇ）を加え、得られた橙色溶液を室温で３０分間撹拌した。炭酸カリウムの溶液（４．０当量、１Ｍ水溶液８１ｍＬ）を加え、得られた茶褐色溶液を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を２つの等量部に分け、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ７５−Ｍカラム、濃度勾配：ヘキサン類中０から３０％酢酸エチル）によりそれぞれを精製して、化合物５Ｄを白色固体として得た（６．７６ｇ、６５％）。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４Ｓｉについての実測値：４２７．５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：

インドール誘導体５Ｄ（６．５ｇ、１５．２３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（１．３当量、鉱油中６０％懸濁液７９２ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）氷冷懸濁液に加えた。得られた溶液を１０分間撹拌し、続いて２，５−ジフルオロベンジルブロミド（１．３当量、２．５４ｍＬ、ｄ１．６１３）を加えた。触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージド（０．２当量、１．１２ｇ）を反応混合物に加え、１８時間（０から２５℃の温度で）撹拌を続けた。水（１０ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチし、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望しないビス−Ｎ，Ｏ−ジフルオロベンジル生成物を不純物として含む粗製の生成物５Ｅを無色発泡体として得た。粗製の混合物をさらには何ら精製せずに次の反応に使用した。

ステップ５：

粗製のシリルエーテル５Ｅ（１５．２３７ｍｍｏｌ、８．４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液（注記：５Ｅはビス−Ｎ，Ｏ−ジフルオロベンジル化合物と同定される不純物を含んでいる）を氷冷し、約１．０当量のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液１５ｍＬ）で処理した。混合物は直ちに黄緑色に変色し、５分後のＴＬＣ（ヘキサン類中３０％酢酸エチル）は、出発物がもはや残っていないことを示した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ７５−Ｍカラム、濃度勾配：ヘキサン類中１０から５０％酢酸エチル）により残渣を精製して、化合物５Ｆを白色固体として得た（５．８ｇ、２ステップで８８％）。

ステップ６：

１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル５Ｆ（２．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン２０ｍＬ溶液を氷冷し、ピリジン（４ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１当量、１．６１ｍＬ、ｄ１．６７７）で処理した。混合物を１０分間撹拌し、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンで処理した。冷却浴を除去し、反応物を２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン類中１０％酢酸エチル）は、出発物がもはや残っていないことを示し、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍカラム、濃度勾配：ヘキサン類中０から２０％酢酸エチル）により残渣を精製して、化合物５Ｇ（２．５０ｇ、９６％）を無色油として得た。

ステップ７：

１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル５Ｇ（６５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、塩化リチウム（７．０当量、３３６ｍｇ）および（Ｚ）−１−プロペニルトリブチルスタンナン（１．５当量、０．５１ｍＬ、ｄ１．１）で処理した。混合物を脱気（真空／窒素フラッシュ）し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｏｌ％、１３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン類中１０％酢酸エチル）およびＭＳ分析は、出発物が完全に転化していることを示した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、１０％水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５−Ｍカラム、濃度勾配：ヘキサン類８０ｍＬ、次いでヘキサン類中０から２５％酢酸エチル）により残渣を精製して、化合物５Ｈ（４００ｍｇ、７７％）を無色油として得た。

ステップ８：

ジエチル亜鉛（１０．０当量、ヘプタン中１Ｍ溶液３．９ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン２ｍＬ溶液に、激しく撹拌しながら０℃（氷水浴）でトリフルオロ酢酸（１０．０当量、０．２９９ｍＬ、ｄ１．４８０）のジクロロメタン０．５ｍＬ溶液を滴下添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、ジヨードメタン（１０．０当量、０．３１ｍＬ、ｄ３．３２５）のジクロロメタン０．５ｍＬ溶液を滴下添加した。混合物を１０分間撹拌し、続いて１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−プロプ−Ｚ−エニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル５Ｈ（１８０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１ｍＬ溶液を加えた。反応物を０℃で撹拌し、ＴＬＣおよびＭＳ分析により監視した（注記：出発物および生成物のＲｆは、異なる溶媒系中で同一である）。４時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２−Ｓカラム、濃度勾配：ヘキサン類中０から２０％酢酸エチル）により残渣を精製して、化合物５Ｉを無色油として得た。

ステップ９：

１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２−シス−メチル−シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル５Ｉ（２３０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の５：１：１ＴＨＦ／水／メタノール混合物１０ｍＬ溶液を、水酸化リチウム一水和物（５．０当量、１０１ｍｇ）で処理した。混合物を５０℃に５時間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン類中２０％酢酸エチル）は、出発物が完全に消費されていることを示した。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）に溶解した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物５Ｊ（２０５ｍｇ、９５％収率）を白色固体として得た。

（実施例６）
中間体化合物６Ｈの調製

ステップ１：

エチル５−ベンジルオキシインドール−２−カルボキシレート、６Ａ（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を室温でアセトン（４００ｍＬ）に溶解した。混合物にＮ−ヨードスクシンイミド（４．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物６Ｂ（１００％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１８Ｈ_１６ＩＮＯ_３についての実測値：４２１．８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：

５−ベンジルオキシ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、６Ｂ（４．０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（９０ｍＬ）に溶解した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（７７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５分間アルゴンを吹き込んで脱気した後、９０℃に加熱し、３０分間撹拌した。第二のフラスコ中、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１．９５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）混合物を、５分間アルゴンを吹き込んで脱気した。次いで混合物を最初のフラスコに３回に分けて移した。得られた２相混合物を９０℃で４時間激しく撹拌した後、室温に冷却した。室温で亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）の水（４００ｍＬ）溶液を加えることにより反応物をクエンチした。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物６Ｃ（３．２ｇ、８４％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４についての実測値：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：

５−ベンジルオキシ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、６Ｃ（２．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。混合物に（４−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物６Ｄ（１．９５ｇ、６５％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_６についての実測値：６０９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：

５−ベンジルオキシ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、６Ｄ（１．９０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）を加えた。フラスコを真空にし、次いでＨ_２ガスを充填した。反応混合物をＨ_２ガス下室温で３時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトのパッドを通して濾別し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）１００ｍＬで洗浄した。集めた濾液を減圧下に濃縮して、粗製の生成物６Ｅ（１．５４ｇ、９５％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_６についての実測値：５１９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５：

１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、６Ｅ（１．５４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）混合物に、ＰｈＮ（ＳＯ_２ＣＦ_３）_２（１．３５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃から室温で１８時間撹拌した。次いで混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した水溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、生成物６Ｆ（１．５５ｇ、８０％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２９Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_８Ｓについての実測値：６５１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ６：

１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、６Ｆ（６００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳアセチレン（０．６５ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ_４Ｎ^＋Ｉ⁻（４０９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を密封管中６５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（９０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物６Ｆ（５１４ｍｇ、９３％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_５Ｓｉについての実測値：５９９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ７：

１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、６Ｇ（２５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えることにより水層をｐＨ＝２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＴＨＦ／酢酸エチル（１：１）５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物６Ｈ（１９１ｍｇ、９１％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５についての実測値：４９９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例７）
中間体化合物７Ｈの調製

ステップ１：

エチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート７Ａ（１０．０ｇ、４８．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３００ｍＬ溶液を、イミダゾール（４．０当量、１３．２７ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．０当量、１４．６９ｇ）で処理した。反応物を室温で３時間撹拌した。少量の試料（１ｍＬ）を反応混合物から取り、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、ＮＭＲ分析は、全ての出発物が消費されたことを示した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物７Ｂ（１５．７５ｇ）を白色固体として得た。

ステップ２：

エチル５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート７Ｂ（１５．６ｇ）のクロロホルム５００ｍＬ溶液を氷冷し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．１当量、１２．０６ｇ）で処理した。混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。少量のアリコートのＮＭＲ分析は、出発物が完全に転化していることを示した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物７Ｃ（１９．４７ｇ、９０％）を白色固体として得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１７Ｈ_２４ＩＮＯ_３Ｓｉについての実測値：４４６．３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：

２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１．０５当量、６．９９ｇ）を、７Ｃ（１９．４ｇ、４３．５５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン５００ｍＬ溶液に加えた。混合物を脱気（真空／アルゴンフラッシュ）し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（５ｍｏｌ％、１．７８ｇ）を加え、得られた橙色溶液を室温で３０分間撹拌した。炭酸カリウムの溶液（４．０当量、１Ｍ水溶液１７４ｍＬ）を加え、得られた茶褐色溶液を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を２つの等量部に分け、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ７５−Ｍカラム、濃度勾配：ヘキサン類中０から３５％酢酸エチル）によりそれぞれを精製して、化合物７Ｄを白色固体として得た（１４．５ｇ、８０％）。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４Ｓｉについての実測値：４２７．５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：

インドール誘導体７Ｄ（４．０ｇ、９．３７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を氷冷し、２，５−ジフルオロベンジルブロミド（１．１当量、１．３２ｍＬ、ｄ１．６１３）および炭酸セシウム（３．０当量、９．１６ｇ）で処理した。混合物は黄色に変色し、氷水浴を除去した。触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージド（およそ２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その際色は緑色になり、ＴＬＣ（ヘキサン類中２０％酢酸エチル）は、もはや出発物が残っていないことを示した。水（１０ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチし、混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物７Ｅを得た。粗製の混合物をさらには何ら精製せずに次の反応に使用した。

ステップ５：

粗製のシリルエーテル７Ｅ（９．３７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を氷冷し、約１．０当量のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液９．３ｍＬ）で処理した。混合物は直ちに黄緑色に変色し、５分後のＴＬＣ（ヘキサン類中２０％酢酸エチル）は、出発物がもはや残っていないことを示した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ７５−Ｍカラム、濃度勾配：ヘキサン類中１０から５０％酢酸エチル）により残渣を精製して、化合物７Ｆを白色固体として得た（３．８１ｇ、９４％）。

ステップ６：

１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル７Ｆ（６００ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、ヨードエタン（３．０当量、０．３４ｍＬ、ｄ１．９５０）および炭酸セシウム（２．５当量、１．１１ｇ）で処理した。得られた黄色溶液を５０℃で３０分間撹拌し、その時点でＴＬＣ（ヘキサン類中２０％酢酸エチル）は、出発物がもはや残っていないことを示し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５−Ｍカラム、濃度勾配：ヘキサン類中０から２０％酢酸エチル）により残渣を精製して、化合物７Ｇ（５３０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２６Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４についての実測値：４６７．１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ７：

７Ｇ（５３０ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）の４：１：１ＴＨＦ／水／メタノール混合物１２ｍＬ溶液を、水酸化リチウム一水和物（５．０当量、２３８ｍｇ）で処理した。混合物を６０℃に５時間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン類中２０％酢酸エチル）は、出発物が完全に消費されていることを示した。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）に溶解した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物７Ｈ（０．９１２ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２４Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４についての実測値：４３９．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８）
中間体化合物８Ｆの調製

ステップ１：

エチル５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート、８Ａ（１．９５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．６１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で３．７５時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。揮発物を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物８Ｂ（２．８ｇ、９８％収率）を得た。

ステップ２：

３−ヨード−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、８Ｂ（２．８０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（９０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（５７３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１０分間窒素を吹き込んで脱気した。第二のフラスコ中、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１．２９ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．８５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）混合物を、５分間窒素を吹き込んで脱気した。次いで混合物を最初のフラスコにゆっくり移した。得られた２相混合物を９０℃で４．２５時間激しく撹拌した後、室温に冷却した。室温で亜硫酸ナトリウム（５ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液を加えることにより反応物をクエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物８Ｃ（１．４４ｇ、５４％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１８Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４についての実測値：３８１．０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：

３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、８Ｃ（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。混合物に（４−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×８０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）およびブラインでそれぞれ洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物８Ｄ（１．４４ｇ、９３％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２９Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６についての実測値：５８７．５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：

１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、８Ｄ（１．４２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１２．１ｍＬ、１２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を７０℃で２２時間還流させた。混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えることにより水層をｐＨ＝２に酸性化した。混合物をＴＨＦ／酢酸エチル（１：１）１００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物８Ｅ（１００％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２７Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６についての実測値：５５９．２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５：

１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、８Ｅ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、管中１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解した。後に水（１滴）を加えた。反応混合物を密封管中９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下に濃縮して、化合物８Ｆ（１００％収率）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２１Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４についての実測値：４４５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９）
化合物１２５の調製

ステップ１：

インドール９Ａ（１．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔブチルアセタール（５ｍＬ）を加え、９０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔブチルアセタールのアリコート（５ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０．０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物９Ｂ（１．２ｇ、６０％）を白色固体として得た。

ステップ２：

９Ｂ（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（２５ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（９４６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。茶褐色残渣を最少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ヘキサン類で摩砕した。化合物９Ｃが茶褐色固体として分離し、これを濾過し、真空乾燥させた（１．２３ｇ、７２％収率）。

ステップ３：

化合物９Ｃ（１．２３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下２−メトキシ−３−ピリジルボロン酸（０．４８２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を窒素下室温で０．５時間撹拌した。次いで反応混合物を炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液で処理し、得られた溶液を９０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を真空下で濃縮して、粗製の残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、０から３０％ＥｔＯＡｃ）を用いてこれを精製して、生成物９Ｄを固体として得た（８２０．０ｍｇ）。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３についての実測値：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：

インドール９Ｄ（１０．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９．９３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド（３．５７ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）でおよびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮して、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物９Ｅを無色固体として得た。

ステップ５：

化合物９Ｅ（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（２０ｍＬ）中４ＮのＨＣｌに溶解し、８０℃で終夜加熱した。冷却後、揮発物を減圧下に除去して、粗製の生成物を得、これを直接次のステップに使用した。最初のステップからの残渣を無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）およびＥＤＣＩ（３．８ｍｍｏｌ、７４６ｍｇ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（２．５５ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）をこれに加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物１２５（７２４ｍｇ）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２３Ｈ_１４Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_２についての実測値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１０）
化合物４４の調製

ステップ１：

インドール１０Ａ（１．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔブチルアセタール（５ｍＬ）を加え、９０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔブチルアセタールのアリコート（５ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０．０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物１０Ｂ（１．２ｇ、６０％）を白色固体として得た。

ステップ２：

化合物１０Ｂ（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（２５ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（９４６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。茶褐色残渣を最少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ヘキサン類で摩砕した。生成物１０Ｃが茶褐色固体として分離し、これを濾過し、真空乾燥させた（１．２３ｇ、７２％収率）。

ステップ３：

化合物１０Ｃ（１．２３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下２−メトキシ−３−ピリジルボロン酸（０．４８２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を窒素下室温で０．５時間撹拌した。次いで反応混合物を炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液で処理し、得られた溶液を９０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を真空下で濃縮して、粗製の残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、０から３０％ＥｔＯＡｃ）を用いてこれを精製して、生成物１０Ｄを固体として得た（８２０．０ｍｇ）。

ステップ４：

インドール１０Ｄ（１０．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９．９３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジルブロミド（３．５７ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）でおよびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物１０Ｅを無色固体として得た。

ステップ５：

ジオキサン（２０ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを、密封管中インドール１０Ｅ（１．３０ｇ）に加え、８０℃（油浴）に終夜加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下に除去して、粗製の生成物を得、これを無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＥＤＣＩ（１．１５ｇ）に溶解し、続いてＥｔ３Ｎ（４．１０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を希薄ＨＣｌ水溶液（約１０％）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。有機相を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮して、化合物４４を薄茶褐色固体として得た（０．９９１ｇ）。

（実施例１１）
中間体化合物１１Ｅの調製
ステップ１：

出発物１１Ａ（１５．０ｇ、６９．０４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）を１０００ｍｌ丸底フラスコに加えた。得られた溶液を水浴で冷却した。この撹拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５．３０ｇ、６８．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した後、水７００ｍｌを加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌を続け、次いで濾過した。ケーキを水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、空気で、次いでハウス真空下で乾燥させて、化合物１１Ｂを灰白色固体として得た（２３．０ｇ、９７％）。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１３Ｈ_１４ＩＮＯ_２についての実測値：３４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：

２００ｍｌ丸底フラスコに、１１Ｂ（２．４５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、６−メチル−２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（０．９８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．５８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ（５０ｍｌ）を仕込んだ。撹拌溶液に、炭酸ナトリウムの溶液（１．５Ｍを１０ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。反応混合物を４時間還流状態で維持した後、室温に冷却した。濃縮後、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で溶解し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留により除去し、溶媒としてヘキサン類中０〜１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物１１Ｃを白色固体として得た（１．５１ｇ、７６％）。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３についての実測値：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：

反応物１１Ｃ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンジルクロリド（１７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍｌ）を１００ｍｌ丸底フラスコに加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×４０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。溶離液としてヘキサン類中０〜１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物１１Ｄをゲル状物として得た（２０５ｍｇ、７８％）。

ステップ４：

１００ｍｌ丸底フラスコ中１１Ｄ（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）撹拌混合物に、水酸化リチウムの溶液（１Ｍを２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４日間還流状態で維持した後、室温に冷却した。真空下で濃縮した後、残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液（２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）で中和し、次いで再度濃縮した。残渣を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、ハウス真空下で乾燥させて、化合物１１Ｅを白色蝋状物として得た（１９０ｍｇ、約１００％）。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２７Ｈ_２５ＣｌＦＮ_２Ｏ_３Ｓについての実測値：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２）
中間体化合物１２Ｅの調製
ステップ１：

出発物１２Ａ（１５．０ｇ、６９．０４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）を１０００ｍｌ丸底フラスコに加えた。得られた溶液を水浴で冷却した。この撹拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５．３０ｇ、６８．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した後、水７００ｍｌを加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌を続け、次いで濾過した。ケーキを水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、空気で次いでハウス真空下で乾燥させて、化合物１２Ｂを灰白色固体として得た（２３．０ｇ、９７％）。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１３Ｈ_１４ＩＮＯ_２ ＋Ｈ^＋についての実測値：３４４．２。

ステップ２：

２５０ｍｌ丸底フラスコに、１２Ｂ（３．６０ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（２．０ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．８７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ（５０ｍＬ）を仕込んだ。撹拌溶液に、炭酸ナトリウムの溶液（１．５Ｍを１０ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。反応混合物を６時間還流状態で維持した後、室温に冷却した。濃縮後、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で溶解し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留により除去し、溶媒としてヘキサン類中０〜１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物１２Ｃを白色固体として得た（２．４ｇ、６４％）。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１９Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_３についての実測値：３５９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：

１２Ｃ（２８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンジルクロリド（３００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の懸濁液を室温で１９時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。溶離液としてヘキサン類中０〜５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物１２Ｄをゲル状物として得た（３１８ｍｇ、８７％）。

ステップ４：

１００ｍｌ丸底フラスコ中１２Ｄ（３１８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）撹拌混合物に、水酸化リチウムの溶液（１Ｍを２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５日間還流状態で維持した後、室温に冷却した。真空下で濃縮した後、残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液（２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）で中和し、次いで再度濃縮した。残渣を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、ハウス真空下で乾燥させて、化合物１２Ｅを白色固体として得た（２８０ｍｇ、９４％）。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２４Ｈ_２０ＣｌＦＮ_２Ｏ_３についての実測値：４３９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１３）
化合物１２６および１２７の調製

ステップ１：

３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミン（１３Ａ）（８．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーデート（２３．８ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（１２．８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、固体を濾別し、濾液を濃縮した。濃縮した粗製物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再度溶解し、５％ＮａＨＳＯ_４、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濃縮し、ヘキサン中０から２０％酢酸エチルを用いるＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィー（３３０ｇ、フラッシュカラム）により粗製物を精製して、茶褐色油５−フルオロ−２−ヨード−４−メチル−フェニルアミン１３Ｂ（１３．４ｇ、８７％）を得た。

ステップ２：

化合物１３Ｂ（１３．４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６０７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ピルビン酸（１４．２８ｇ、１６２．０ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１８．２ｇ、１６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液を脱気し、１０５℃に４時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、茶褐色固体を酢酸エチル／ヘキサン類で洗浄し、濾過して、茶色がかった白色固体、６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、１３Ｃ（８．３ｇ、８３％）を得、これを次のステップに直接使用した。

ステップ３：

６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のＭｅＯＨ／ＰｈＭｅ冷却溶液（１３Ｃ、２００ｍＬ、１：１）に、ＴＭＳＣＨＮ_２（ジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液、１．０５当量）を滴下添加し、反応物を１時間かけて室温に加温した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびヘキサンでの摩砕により精製し、濾過により固体を集めて、化合物１３Ｄ（３．５ｇ）を得た。ヘキサン類中０から４０％酢酸エチルを用いるＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより、濃縮した濾液を精製して、さらに化合物１３Ｄ（１．０ｇ）を得た。合計収率（６０％）。

ステップ４：

６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル１３Ｄ（３．５３ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３／ＴＨＦ（１００ｍＬ、５：１）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．８３ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再度溶解し、１ＭのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン類を用いて生成物を摩砕し、濾過して、化合物１３Ｅ（５．３４ｇ、９４．１％）を得た。

ステップ５：

２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（２．９４ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）を、６−フルオロ−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル１３Ｅ（５．３４ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）の１，２ジメトキシエタン（１０５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を脱気し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１．３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた橙色溶液を室温で３０分間撹拌した後、Ｋ_２ＣＯ_３の溶液（Ｈ_２Ｏ６４ｍＬ中８．８６ｇ）を加えた。得られた茶褐色溶液を９０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルを用いて希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ヘキサン類中０から３０％酢酸エチルを用いるＳｉＯ_２上で、濃縮した濾液を精製して、白色固体の６−フルオロ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−２−カルボン酸メチルエステル１３Ｆ（４．１４ｇ、８２％）を得た。

ステップ６：

６−フルオロ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−２−カルボン酸メチルエステル１３Ｆ（４．１４ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４０ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、冷却し、濃縮して、６−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−２−カルボン酸メチルエステルを得た。最後のステップからの粗製物に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（７５ｍＬ、２：２：１）中のＬｉＯＨ（１．６５ｇ、３９．５１ｍｍｏｌ）を加え、スラリー液を６５℃で１２時間加熱し、冷却し、１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥させて、６−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−２−カルボン酸（３．５９ｇ、２ステップで９５．２％）を得、次のステップに直接使用した。ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）中の前ステップからのヒドロキシ酸（３．５９ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ塩酸塩（４．８ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８．７３ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、スラリー液を水で洗浄し、濾過した。酢酸エチル層を１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗製物を前ステップからの濾液に加え、真空乾燥させて、化合物１３Ｇを白色固体として得た（３．３６ｇ、７５％）。

ステップ７：

化合物１３Ｇ（１６７ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、室温で３−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１６０．０ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２４３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０から３０％酢酸エチルを用いるＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより、濃縮した粗製物を精製して、化合物１２６（２００ｍｇ、８０％）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２３Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２についての実測値：４０２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ８：

４−フルオロ−３−（９−フルオロ−１０−メチル−６−オキソ−６Ｈ−５−オキサ−４，７−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−７−イルメチル）−ベンゾニトリル１２６（１２６ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の酢酸（１．０ｍＬ）溶液にＨ_２ＳＯ_４（４滴）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、濃縮した。固体を水および酢酸エチルで洗浄し、高真空下に乾燥させて、白色固体の９−フルオロ−１０−メチル−７Ｈ−５−オキサ−４，７−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−オン１２７（１２４．０ｍｇ、９４％）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２３Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての実測値：４２０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１４）
化合物１２８の調製

ステップ１：

２−フルオロ−４−ニトロ−フェノール（２．５３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン６０ｍＬおよび乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を氷冷し、ピリジン（１０ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１当量、５．０ｇ、ｄ１．６７７）で処理した。混合物を１０分間撹拌し、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ一匙）で処理した。冷却浴を除去し、反応物を１時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン類中１０％酢酸エチル）は出発物がもはや残っていないことを示し、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍカラム、濃度勾配：ヘキサン類中０から１０％酢酸エチル）上で残渣を精製して、化合物１４Ａ（４．０ｇ、を得た。

ステップ２：

トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フルオロ−４−ニトロ−フェニルエステル（１４Ａ）（１３．２ｇ、４５．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２５ｍＬ）溶液を、塩化リチウム（７．０当量、１３．５ｇ）およびトリブチル（ビニル）錫（２．０当量、２６．６ｍＬ、ｄ１．０８５）で処理した。混合物を脱気（真空／窒素フラッシュ）し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｏｌ％、５．２６ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン類中５％酢酸エチル）は、出発物が完全に消費されていることを示した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１：１エーテル／酢酸エチル（９００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％水酸化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｓカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から４％酢酸エチル）上で精製して、化合物１４Ｂ（７．６ｇ、９９％）を僅かに黄色の油として得、これは多少のスタンナン不純物（約１．４ｇ）を含んでいる。

ステップ３：

２−フルオロ−４−ニトロ−１−ビニル−ベンゼン（１４Ｂ）（４２．６５ｍｍｏｌ）のメタノール１４０ｍＬ溶液を、触媒量の炭素担持１０％パラジウム（およそ１．０ｇ）で処理した。混合物を３５ｐｓｉで２時間水素化した。ＴＬＣ（ヘキサン類中１０％酢酸エチル）は、出発物が完全に消費されていることを示した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのショートパッドを通して濾過した。固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物１４Ｃを含む濾液を次の反応に使用した。

ステップ４：

４−エチル−３−フルオロ−フェニルアミン（１４Ｃ）の溶液（前ステップからの濾液）を、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーデート（１．１当量、１６．３ｇ）および炭酸カルシウム（２．０当量、８．５３ｇ）で処理した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン類中１０％酢酸エチル）は、出発物が完全に消費されていることを示した。固体を濾別（ワットマン紙＃１）し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。残渣を１：１エーテル／酢酸エチル８００ｍＬと５％硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ６５−Ｍカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から１０％エーテル）上でクロマトグラフィーにかけて、化合物１４Ｄ（８．５ｇ、７６％）を黄色油として得、これは前ステップからの多少のスタンナン不純物を含んでいる。

ステップ５：

４−エチル−５−フルオロ−２−ヨード−フェニルアミン（１４Ｄ）（７．２９ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を、ピルビン酸（３．０当量、７．２６ｇ、ｄ１．２６７）およびＤＡＢＣＯ（３．０当量、９．２４ｇ）で処理した。混合物を脱気（真空／窒素フラッシュ）し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量、３０８ｍｇ）を加えた。得られた溶液を１０５℃に３時間加熱した。揮発物を回転蒸発器（高真空ポンプ）で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮して、粗製の生成物１４Ｅを暗茶褐色油として得た。さらには精製を行わなかった。

ステップ６：

５−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４Ｅ）（２７．５ｍｍｏｌ）の２：１トルエン／メタノール３００ｍＬ氷冷溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタンのエーテル溶液（２．０当量、２．０Ｍを２７．５ｍＬ）をゆっくり加えた。添加完了後、冷却浴を除去し、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を回転蒸発器で濃縮して、粗製の生成物を茶褐色固体として得た。混合物をシリカゲル上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ６５−Ｍカラム（濃度勾配：ヘキサン類中１０から５０％ジクロロメタン）上で精製して、化合物１４Ｆ（３．０ｇ、２ステップで５０％）を白色固体として得た。

ステップ７：

５−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１４Ｆ）（２．６ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ−クロロホルム６０ｍＬ溶液を氷冷し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．１５当量、３．０４ｇ）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン類中２０％酢酸エチル）は、出発物がほぼ完全に消費されていることを示した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×６０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の生成物１４Ｇ（４．０ｇ、９９％）を僅かに黄色の固体として得、これをさらには精製せずに使用した。

ステップ８：

２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１．５当量、２．６９ｇ）を、５−エチル−６−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１４Ｇ）（１１．７５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン１２０ｍＬ溶液に加えた。混合物を脱気（真空／アルゴンフラッシュ）し、パラジウム触媒（１０ｍｏｌ％、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２９６０ｍｇ）を加え、得られた橙色溶液を室温で１０分間撹拌した。炭酸カリウムの溶液（４．０当量、２Ｍ水溶液２３．５ｍＬ）を加え、得られた茶褐色混合物を８５℃で２時間撹拌し、この時点でＴＬＣ（ヘキサン類中２０％酢酸エチル）は、出発物がほぼ完全に消費されていることを示した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ６５−Ｍカラム（濃度勾配：１：１ヘキサン類−ジクロロメタン中０から１５％酢酸エチル）上で精製して、化合物１４Ｈ（３．３ｇ、８６％）を白色固体として得た。

ステップ９：

５−エチル−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１４Ｈ）（３．３ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍＬに部分的に溶解し、続いてジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液４０ｍＬを加えた。得られた溶液を密封管中８５℃で３時間加熱した。ＴＬＣ（１：１ジクロロメタン−ヘキサン類中４０％アセトン）は、転化率がおよそ４０％であることを示した。全ての揮発物を真空下で除去し、残渣をジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（４０ｍＬ）に再度溶解した。混合物を密封管（９０℃）中３時間加熱した。ＴＬＣは多少の出発物が残っていることを示した。全ての揮発物を真空下で再度除去し、残渣をシリカゲル上に吸着させた。Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍカラム（濃度勾配：１：１ジクロロメタン−ヘキサン類中２０から６０％アセトン）上で精製して、化合物１４Ｉ（２．０ｇ、６３％）を僅かに黄色の固体として得、および出発物１４Ｈ（７００ｍｇ、２０％）を回収した。

ステップ１０：

５−エチル−６−フルオロ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１４Ｉ）（１．９ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の６：１：１ＴＨＦ／水／メタノール１００ｍＬ溶液を、水酸化リチウム一水和物（２．５当量、６３４ｍｇ）で処理した。反応混合物を５０℃で撹拌し、ＴＬＣ（１：１ジクロロメタン−ヘキサン類中５０％アセトン）により監視した。３時間後、全ての出発物は消費されていた（反応混合物中生成物が沈殿した）。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、生成物１４Ｊ（１．８０ｇ、９９％）を濾過（ワットマン紙＃１）により白色固体として回収した。

ステップ１１：

５−エチル−６−フルオロ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４Ｊ）（５００ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）に懸濁させ、ＥＤＣＩ（２．０当量、６３８ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０．０当量、２．３３ｍＬ、ｄ０．７２）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空（高真空ポンプ）で濃縮乾固した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）で処理して、均一の懸濁液を得た。生成物を濾別（ワットマン紙＃１）し、メタノール（２×５ｍＬ）で洗浄した。このように生成物１４Ｋ（２８２ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。

ステップ１２：

化合物１４Ｋ（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、２−クロロ−３−クロロメチル−キノリン（１．２当量、３６ｍｇ）および炭酸セシウム（２．０当量、９２ｍｇ）で処理した。触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージド（スパチュラ一匙）を加え、混合物を室温で撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン類中３０％酢酸エチル）は、１時間後に出発物が完全に消費されていることを示した。混合物を４：１のジクロロメタン−ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、化合物１２８（６５ｍｇ、９９％）を得、これをさらには精製せずに使用した。

（実施例１５）
化合物１２９の調製

ステップ１：

９−フルオロ−１０−メチル−７Ｈ−５−オキサ−４，７−ジアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン−６−オン１５Ａ（１６７ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、室温で３−ブロモメチル−４−フルオロベンゼン（Ａｃｒｏｓ、１７６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１０００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０から３０％酢酸エチルを用いるＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより、濃縮した粗製物を精製して、化合物１５Ｂ（２００ｍｇ、８７％）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ_２２Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２についての実測値：３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：

化合物１５Ｂ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルスルホンアミド（２０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）スラリー液を、ＮａＨ（１６．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁液）で処理した。反応混合物を４０℃で終夜加熱した。冷却した反応混合物のｐＨを、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を通して濾過した。濾液を濃縮して、化合物１５Ｃ（２２ｍｇ、５０％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋１＝４９８。

ステップ３：

丸底フラスコに化合物１５Ｃ（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を仕込み、ＰＯＣｌ_３（無溶媒、４ｍＬ）を加えた。反応物を窒素下２時間加熱還流させ、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）により出発物が消失していることを確認した。反応物を冷却し、過剰のＰＯＣｌ_３を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて、得られた残渣を精製して、化合物１２９（３ｍｇ）を得た。

（実施例１６）
中間体化合物１６Ｌの調製
ステップＡ−化合物１６Ｂの合成

化合物１６Ａ（２２８．００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４７．４７ｇ、１．７９ｍｏｌ）のＤＭＦ（３．００Ｌ）溶液を、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１９７．５４ｍＬ、１．３１ｍｏｌ）で処理し、１３５℃で７時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物１６Ｂ（３６２．００ｇ、９８％）を得、これをさらには精製せずに使用した。

ステップＢ−化合物１６Ｃの合成

化合物１６Ｂ（３５２．００ｇ、１．１５ｍｏｌ）のトルエン（２５００ｍＬ、２．３ｍｏｌ）溶液を、ポリリン酸（３７０．００ｇ、３．４ｍｏｌ）で処理し、５時間加熱還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で抽出した。有機層をＮａＯＨ水溶液（２Ｌ）で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮し、減圧蒸留（沸点８０℃（１ｍｍ／Ｈｇ））により精製して、化合物１６Ｃ（１２５．００ｇ、５０．８％）を無色液体として得、これは室温で固化した。

ステップＣ−化合物１６Ｄの合成

化合物１６Ｃ（１２４．１２ｇ、５７７．２５ｍｍｏｌ）のエーテル（２．０Ｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（２３５．５ｍＬ）で滴下処理し、−７８℃で１５分間撹拌した。この反応混合物にＤＭＦ（８９．３９３ｍＬ、１．１５ｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をメタノール（２３．３８３ｍＬ、５７７．２５ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温に加温した。反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物１６Ｄ（８９．００ｇ、９３．９％）を得た。

ステップＤ−化合物１６Ｅの合成

化合物１６Ｄ（１２．７１ｇ、７７．４５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６．５６７ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸エチル（２０．００ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中３０％溶液として加えた）、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（２３．１６ｍＬ、１５４．９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類１：４）により追跡した。完結時、反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水およびＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーＳｉＯ_２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物１６Ｅ（１８．３ｇ、８０．６％）を無色油として得た。

ステップＥ−化合物１６Ｆの合成

化合物１６Ｅ（１５．７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（８．２９ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８７．７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）溶液を、−３０℃でトリエチルアミン（５２．２ｍＬ、３７５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液で滴下処理した。反応混合物を−３０℃で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水、ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン類／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）中１０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、化合物１６Ｆ（１２．６ｇ、８５．５％）を得た。

ステップＦ−化合物１６Ｇの合成

キシレン類１５０ｍＬを１６５℃で加熱した。この沸騰溶液に、化合物１６Ｆ（１１．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のキシレン類（７０ｍＬ、１８９．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。反応混合物をさらに２０．０分間撹拌し、室温に冷却して、化合物１６Ｇを沈殿物として得（７．００ｇ、６９．６％）、これを濾過し、ヘキサン類で洗浄し、真空乾燥させた。

ステップＧ−化合物１６Ｈの合成

化合物１６Ｇ（１５．８８ｇ、６４．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５．９０ｇ、７０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に抽出した。有機層を水（１０００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％水溶液、１Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物１６Ｈ（２２．３０ｇ、９３．０４％）を固体として得た。

ステップＨ−化合物１６Ｉの合成

化合物１６Ｈ（２２．０００ｇ、５８．９６２ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１３．５２７ｇ、８８．４４４ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２（４．１３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２５０．０ｍＬ）溶液を２分間脱気し、室温で１５分間撹拌した。橙色反応混合物を炭酸カリウム（３０．５３ｇ、２２０．９ｍｍｏｌ）の水（２５０．０ｍＬ）溶液で処理し、９０℃で３時間撹拌した。黄色反応物は、出発物が消失（ＴＬＣ）すると共に橙暗色に変色した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ、１Ｍ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーＳｉＯ_２（ＴＨＦ／ヘキサン類０→６０％）を用いて精製して、化合物１６Ｉ（１６．６５ｇ、７９．７％）を淡茶褐色固体として得た。

ステップＩ−化合物１６Ｊの合成

化合物１６Ｉ（４．５０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ、２４６．９ｍｍｏｌ）溶液を、４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（１００ｍＬ）で処理し、圧力管中９０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＴＨＦ／ヘキサン類０→１００％）を用いて精製して、化合物１６Ｊを無色固体として得た。

ステップＪ−化合物１６Ｋの合成

化合物１６Ｊ（８１０．００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ、７８０．２ｍｍｏｌ）溶液を、水酸化リチウム一水和物（４９９．４１ｍｇ、１１．９０１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１時間加熱した。次いで１ＮのＨＣｌを用いて反応混合物を酸性化し、濾過し、真空乾燥させて、化合物１６Ｋ（６２７．００ｍｇ、８４．４％）を無色固体として得た。

ステップＫ−化合物１６Ｌの合成

化合物３Ｋ（８．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９．８２ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５３．８５ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（３５．７１ｍＬ、２５６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をメタノール（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、化合物３Ｌ（５．９０ｇ、７８．３％）を得た。

（実施例１７）
中間体化合物１７Ｄの調製
ステップＡ−化合物１７Ａの合成

１６Ｇ（５．０ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）の２：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物２２０ｍＬ溶液を、触媒量の炭素担持１０％パラジウム（５ｍｏｌ％、１．０７ｇ）で処理した。混合物を３５ｐｓｉで１８時間水素化した。アリコートのＮＭＲは、生成物に完全に転化していることを示した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、セライトのショートパッドを通して固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、生成物１７Ａ（５．０３ｇ、９９％）を白色固体として得た。

ステップＢ−化合物１７Ｂの合成

１７Ａ（７．８１ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ−ヨードスクシンイミドの溶液（１．１当量、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中７．７５ｇ）で処理した。混合物を２０分間撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン類中２５％ＴＨＦ）は、出発物が完全に消費されていることを示した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチした。混合物を室温にし、生成物を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の生成物（約１００％、１１．７５ｇ）を次の反応に直接使用した。

上記生成物（１１．７５ｇ、４０．４４ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン４００ｍＬに溶解し、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（２．０当量、１２．３ｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１当量、２．８ｇ）で処理した。混合物を１０分間撹拌し、続いて炭酸カリウム水溶液（４．０当量、２Ｍ溶液８０．８ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で撹拌し、反応の進行はＴＬＣ（ヘキサン類中２５％ＴＨＦ）により追跡した。反応物は約２時間後に完結し、混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の生成物を茶褐色固体として得た。粗製の生成物をアセトニトリル（２００ｍＬ）で処理し、油浴中９０℃で撹拌した。混合物が均一の暗色溶液になるまで、アセトニトリル（およそ３００ｍＬ）を少しずつ（５０ｍＬ）加えた。加熱浴を除去し、混合物を室温にした。次いで混合物を冷凍庫（−２０℃）中に終夜置いた。母液を除去（デカンテーション）し、固体をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。結晶化した生成物１７Ｂを高真空下に乾燥させて、僅かに黄色の粉体を得た（１１．６６ｇ、８２％）。

ステップＣ−化合物１７Ｃの合成

化合物１７Ｂを２つのバッチに分け、別々に処理した。それぞれのバッチをジオキサン（１００ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ溶液に溶解した。全ての出発物が消費されるまで、均一溶液を密封管中（９５℃）加熱した。３時間後、混合物を真空下で濃縮乾固して、粗製の生成物（約１００％、７．９７ｇ）を僅かに黄色の固体として得、これをさらには精製せずに使用した。

上記生成物のアリコート（７８０ｍｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を水酸化リチウム一水和物（５．０当量、４７８ｍｇ）で処理し、５０℃に３時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン中５０％ＴＨＦ）は、出発物が完全に消失していることを示した。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液１５ｍＬで処理し、揮発物を真空下で除去した。粗製の生成物を１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過（ワットマン紙＃１）により回収し、エーテル（３０ｍＬ）で洗浄して、生成物１７Ｃ（５６０ｍｇ、７８％）を僅かに黄色の固体として得た。

ステップＤ−化合物１７Ｄの合成

化合物４Ｃ（４．７５ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に懸濁させ、ＥＤＣＩ（２．０当量、５．７９ｇ）およびトリエチルアミン（１０当量、２１．２ｍＬ、ｄ０．７２０）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。全ての揮発物を真空（高真空ポンプ）で除去し、残渣をメタノール（３０ｍＬ）で処理した。生成物が僅かに黄色の固体として沈殿し、これを濾過により回収した。生成物をメタノール（１０ｍＬ）およびヘキサン類（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、１７Ｄ（４．２ｇ、９３％）を僅かに黄色の固体として得た。

（実施例１８）
化合物２２３の調製
ステップＡ−化合物１８Ｂの合成

ラクトン１６Ｌ（２１５ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ−５−ブロモメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミン１８Ａ（１．２当量、３９０ｍｇ）との混合物を乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）に懸濁させ、炭酸セシウム（２．０当量、４７７ｍｇ）で処理した。スラリー液を終夜撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、生成物を濾過（ワットマン紙＃１）により回収した。固体を水（２×５ｍＬ）で洗浄して、生成物１８Ｂ（４８０ｍｇ、９９％）を白色固体として得、これはさらなる精製を必要としなかった。

ステップＢ−化合物２２３の合成

Ｎ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ保護化アミノイソチアゾール１１Ａ（４８０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。得られたスラリー液を３時間撹拌し、その時点でＴＬＣ（ヘキサン類中５０％酢酸エチル）に従うともはや出発物は残っていなかった。混合物を真空下で濃縮乾固して、粗製の生成物１１Ｂ（約９９％、３３３ｍｇ）を僅かに黄色の固体として得、これをさらには精製せずに使用した。

（実施例１９）
化合物２２４の調製
ステップＡ−化合物１９Ａの合成

ラクトン１６Ｌ（２４４．１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ−４−ブロモメチル−キナゾリン−２−イルアミン０８６９５１−０９２−３６（１．１当量、４００ｍｇ）および炭酸セシウム（３．０当量、８１１ｍｇ）で処理した。スラリー液を終夜撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、減圧乾燥させ、加熱した。残ったペースト状物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物１９Ａを粗製の黄色ゴム状物として得、さらには精製しなかった（３００ｍｇ、５５％）。

ステップＢ−化合物１８Ｂの合成

ラクトン１９Ａ（３８０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を二塩化メチレン５ｍＬで希釈し、これにジフルオロ酢酸５ｍＬを加えた。反応物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧乾燥させ、さらに４８時間真空乾燥させて、乾燥させた２２４を得た。

（実施例２０）
化合物２２５の調製
ステップＡ−化合物２２５の合成

化合物４Ｄ（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．７２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および化合物１９Ｃ（０．７１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物２１Ａ（０．８ｇ、６８％）を得た。

（実施例２１）
化合物２２６の調製

化合物２２５（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、バルーン中２４時間水素で処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物２２６（０．１２ｇ、７１％）を得た。

（実施例２２）
化合物２０３の調製

化合物２２６（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）および無水酢酸１ｍＬに溶解した。トリエチルアミン１ｍＬを加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮し、生成物をメタノールで洗浄し、２４時間真空乾燥させて、化合物２０３（７７ｍｇ、３７％）を得た。

（実施例２３）
化合物１５９の調製

１６Ｌ（３０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、アミノキノリンベンジルクロリド（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の懸濁液を室温で２０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた後、濾過した。ケーキをＭｅＯＨ（２×１ｍｌ）で洗浄し、空気により次いでハウス真空下で乾燥させて、１５９を薄黄色粉体として得た（２８０ｍｇ、６０％）。粗製の生成物はさらには精製せずとも次の反応に十分純粋である。

（実施例２４）
化合物１５３の調製
ステップＡ−化合物１５３の合成

１６Ｌ（９００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０．００ｍＬ、５１６．６ｍｍｏｌ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル５−（クロロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．０９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＴＨＦ／ヘキサン類）により精製して、アルキル化生成物（１．６ｇ、収率＝９６％）を得た。精製した固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）およびＴＦＡ（４０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで処理し、得られた固体１５３を濾過し、乾燥させた。

（実施例２５）
中間体化合物２５Ｂの調製

ステップＡ−化合物６Ａの合成

アニリン（６５．０４ｍＬ、７１３．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４．４ｇ、３９４ｍｍｏｌ）および水（３００ｍＬ）の混合物を２０００ｍＬフラスコに加えた。得られた反応物を室温の水浴を用いて室温で保持し、機械撹拌器で撹拌した。３−クロロ−プロピオニルクロリド（７５．１８ｍＬ、７８７．６ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により滴下添加し、得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、集めた固体を水（３００ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×３００ｍＬ）、および水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、次いで乾燥させて、化合物２５Ａを得、これを精製せずに使用した（１１４．５ｇ、８７％）。

ステップＢ−化合物２５Ｂの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３．７ｍＬ、６９４ｍｍｏｌ）を３つ口フラスコに仕込み、０℃に冷却し、塩化ホスホリル（１７７．７ｍＬ、１９０６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物をこの温度で１０分間撹拌し、３−クロロ−Ｎ−フェニルプロパンアミド２５Ａ（５０．００ｇ、２７２．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、氷にゆっくり注ぎ入れた。分離してきた固体を濾過し、水（２×１０００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で十分に洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた残渣を沸騰ヘキサン類から再結晶させて、化合物２５Ｂ（２０ｇ）を得た。

（実施例２６）
中間体化合物２６Ｅおよび２６Ｆの調製

ステップＡ−化合物２６Ｂの合成

化合物２６Ａ（３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（１５ｍＬ）溶液を２滴の濃ＨＣｌで処理し、８０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、化合物２６Ｂ（３．６５ｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。Ｍ．Ｓ．Ｃ_８Ｈ_８Ｎ_２についての実測値：１３３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ−化合物２６Ｃおよび２６Ｄの合成

化合物２６Ｂ（２４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（５．８９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７６ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類５〜２０％）を用いて精製して、異性体化合物２６Ｃと２６Ｄとの混合物（５．３８ｇ、ステップＡおよびＢで９４．３％収率）を得た。

ステップＣ−化合物２６Ｅおよび２６Ｆの合成

化合物２６Ｃおよび２６Ｄ（２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（４１．７ｍｇ、０．１７２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を９０℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体を濾別し、濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物２６Ｅおよび２６Ｆ（２．５８ｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１３Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_２についての実測値：３３４．２７（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

（実施例２７）
中間体化合物２７Ｂの調製

化合物２７Ａ（１．５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．８ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）混合物を加熱還流させ、次いで過酸化ベンゾイル（０．２１ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を還流状態で１９時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、約５０％の化合物２７Ｂを含む混合物（１．７ｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。

（実施例２８）
中間体化合物２８Ｇの調製

ステップＡ−化合物９Ｂの合成

化合物２８Ａ（６．００ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（６．７０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１３０ｍＬ）混合物を、塩氷浴中で−１５℃に冷却し、次いで臭素（７．７０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に滴下添加した。添加完了後、反応物を−１５℃で１時間撹拌した。氷水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物２８Ｂ（１１．０ｇ、定量的）を得、これをさらには精製せずに使用した。

ステップＢ−化合物２８Ｃの合成

化合物２８ＢをＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、この溶液にシアン化銅（Ｉ）（１１．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６０℃に加熱し、この温度で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、水（２００ｍＬ）と共に、塩化鉄（ＩＩＩ）（４２．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた反応物を４５分間撹拌した。次いで市販されている水酸化アンモニウム溶液を用いて反応混合物をｐＨ＞１０に塩基性化した。次いで塩基性溶液を酢酸エチル（４×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物２８Ｃ（５．８２ｇ、８１％）を得た。

ステップＣ−化合物２８Ｄの合成

２８Ｃ（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温で濃硫酸（４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、４日間撹拌した。室温に冷却した後、氷水に注ぎ入れた。次いで混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、市販されている水酸化アンモニウム溶液を用いて塩基性化（ｐＨ＞１０）した。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製の生成物を得、フラッシュクロマトグラフィーを用いてこれを精製して、化合物２８Ｄ（１．０ｇ、４１％）および多少回収した２８Ｃを得た。

ステップＤ−化合物２８Ｅの合成

化合物２８Ｄ（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液を油浴中で１５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機溶液を水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の生成物２８Ｅ（０．５０ｇ、定量的）を得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ Ｃ_９Ｈ_７ＦＮ_２Ｏについての実測値：１７９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＥ−化合物２８Ｆの合成

２８Ｅ（ステップ４から）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．８４ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製の生成物を得、フラッシュクロマトグラフィーを用いてこれを精製して、化合物２８Ｆ（２８５ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ Ｃ_１４Ｈ_１５ＦＮ_２Ｏ_３についての実測値：１７９．０（Ｍ＋Ｈ−１００）^＋。

ステップＦ−化合物２８Ｇの合成

２８Ｆ（２８２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２５３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５８ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の無水四塩化炭素（６０ｍＬ）混合物を油浴中で９０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却し、真空下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解した。層を分離した。有機溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の生成物２８Ｇ（４５３ｍｇ、定量的）を得、これをさらには精製せずに使用した。

（実施例２９）
中間体化合物２９Ｅの調製

ステップＡ−化合物２９Ａの合成

２，４−ジフルオロトルエン（４．７２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１２．２９ｍＬ、１５９．５ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、次いでＮ−ヨードスクシンイミド（９．５９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で約１５時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をヘキサン類（１００ｍＬ）に溶解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をバルブツーバルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）蒸留を用いて精製して、化合物２９Ａ（７．２ｇ、７７％）を無色油として得た。

ステップＢ−化合物２９Ｂの合成

化合物２９Ａ（７．１１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．９７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．２３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を９０℃に加熱し、この温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水（４００ｍＬ）に溶解し、エーテル（４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水酸化アンモニウム水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いてこれを精製して、生成物とトリフェニルホスフィンとを含む混合物を得た。４５℃で１ｍｍ／Ｈｇにての昇華を用いてこの混合物をさらに精製して、化合物２９Ｂ（１．８ｇ、収率＝４２％）を得た。

ステップＣ−化合物２９Ｃの合成

化合物２９Ｂ（１．４００ｇ、９．１５４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．７００ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５０ｍＬ、６５３．１ｍｍｏｌ）溶液を加熱還流させ、この温度で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン類０→５０％）を用いて精製して、化合物２９Ｃ（３３０ｍｇ、２２％）を得た。

ステップＤ−化合物２９Ｄの合成

化合物２９Ｃ（３３０．００ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．６１６３ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４８．８１７ｍｇ、０．３９９５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ、２８７．２ｍｍｏｌ）溶液を加熱還流させ、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類０〜２０％）を用いて精製して、化合物２９Ｄ（６４０．００ｍｇ、６８％）を無色油として得た。

ステップＥ−化合物２９Ｅの合成

化合物２９Ｄ（６３０．００ｍｇ、１．３５３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３３７．２２ｍｇ、１．８９４７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（６５．５６３ｍｇ、０．２７０６７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液を加熱還流させ、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物２９Ｅを無色油として得た。

（実施例３０）
中間体化合物３０Ｅおよび３０Ｆの調製

ステップＡ−化合物３０Ｂの合成

化合物８Ａ（３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（１５ｍＬ）溶液を２滴の濃ＨＣｌで処理し、８０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、化合物８Ｂ（３．６５ｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。Ｍ．Ｓ．Ｃ_８Ｈ_８Ｎ_２についての実測値：１３３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ−化合物３０Ｃおよび３０Ｄの合成

化合物３０Ｂ（２４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（５．８９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７６ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類５〜２０％）を用いて精製して、異性体化合物３０Ｃと３０Ｄとの混合物（５．３８ｇ、ステップＡおよびＢで９４．３％収率）を得た。

ステップＣ−化合物３０Ｅおよび３０Ｆの合成

化合物３０Ｃおよび３０Ｄ（２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（４１．７ｍｇ、０．１７２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を９０℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体を濾別し、濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物３０Ｅおよび３０Ｆ（２．５８ｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。Ｍ．Ｓ．Ｃ_１３Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_２についての実測値：３３４．７（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

（実施例３１）
中間体化合物３１Ｂの調製

化合物３１Ａ（１．５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．８ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）混合物を加熱還流させ、次いで過酸化ベンゾイル（０．２１ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を還流状態で１９時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、約５０％の化合物３１Ｂを含む混合物（１．７ｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。

（実施例３２）
中間体化合物３２Ｄの調製
ステップＡ−化合物３２Ｂの合成

２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（３２Ａ、２．０ｇ、１４．７９９ｍｍｏｌ）と硫化ナトリウム（１．０当量、１．１５ｇ）との混合物を、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に溶解し、７０℃で終夜加熱した。混合物を氷水浴中に置き、濃水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍシリカゲルカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から３０％アセトン）で精製して、生成物３２Ｂ（８６０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。

ステップＢ−化合物３２Ｃの合成

５−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミン（１０Ｂ、８５０ｍｇ、５．１７６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を、Ｂｏｃ−無水物（２．１当量、２．３７ｇ）で処理し、５０℃に加熱した。全ての出発物は２時間後に消費されており、混合物を真空下で濃縮して元の容量を３分の１にした。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍシリカゲルカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から１０％酢酸エチル）で精製して、生成物１０Ｃ（１．７ｇ、９１％）を白色粉体として得た。

ステップＣ−化合物３２Ｄの合成

Ｎ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミン（３２Ｄ、５００ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素１５ｍＬ溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０５当量、２５６ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（１０ｍｏｌ％、３３ｍｇ）で処理した。溶液を脱気（真空／アルゴンフラッシュ）し、次いで７５℃に５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して元の容量の３分の１にし、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｓシリカゲルカラム（濃度勾配：ヘキサン類、次いでヘキサン類中０から１０％酢酸エチル）で精製して、生成物３２Ｄ（３９６ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。

（実施例３３）
中間体化合物３３Ｄの調製
ステップＡ−化合物３３Ｂの合成

３３Ａ（０．２０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を１５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機溶液を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の生成物３３Ｂ（０．２２ｇ、９３％）を得た。ＭＳ Ｃ_９Ｈ_８ＦＮ_３についての実測値：１７８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ−化合物１１Ｃの合成

３３Ｂを３．０当量の（Ｂｏｃ）_２Ｏと処理して、３３Ｃを得た。ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_４についての実測値：３７８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＣ−化合物３３Ｄの合成

標準的なＮ−ブロモスクシンイミド条件下に３３Ｃを臭素化して、３３Ｄを得た。ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２３ＢｒＦＮ_３Ｏ_４についての実測値：４５８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３４）
中間体化合物３４Ｆの調製
ステップＡ−化合物３４Ｂの合成

Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．１当量、１７．１ｇ）を、２，４−ジフルオロトルエン（３４Ａ、１０．０ｇ、６９．１７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）のトリフルオロ酢酸（４６ｍＬ）溶液に加えた。反応物を１２時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残ったスラリー液をエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５×４０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応物をバルブツーバルブ蒸留により精製して、生成物３４Ｂを無色液体として得た（１７ｇ、９１％）。

ステップＢ−化合物３４Ｃの合成

中間体３４Ｂ（１３．０ｇ、４８．０６ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１当量、５．６４４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量、５．５５ｇ）で処理し、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物をエーテル（６００ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１：１濃水酸化アンモニウム：水２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、最初にヘキサン類、次いで２０％酢酸エチル／ヘキサン類で溶離するシリカゲル上で精製した。生成物３４Ｃ（４．４８ｇ、３３％）を透明な油として得た。

ステップＣ−化合物３４Ｄの合成

３４Ｃ（２．２５ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）と硫化ナトリウム（１当量、１．０３５ｇ）との溶液をＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）中で調製し、７０℃で終夜加熱した。混合物を氷水浴中に置き、濃水酸化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理した。反応混合物を５時間（０から２５℃の温度）撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、ＩＳＣＯ３３０Ｇカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０〜３０％アセトン）で精製して、生成物３４Ｄ（８００ｍｇ、３０．３％）を白色固体として得た。

ステップＤ−化合物３４Ｅの合成

中間体３４Ｄ（７８０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３９ｍＬ）溶液を、Ｂｏｃ−無水物（２．２当量、１．８８５ｇ）で処理し、５０℃に加熱した。全ての出発物は２時間後に消費されており、混合物を真空下で濃縮して容量を３分の１にした。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、ＩＳＣＯ８０グラムカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から１０％酢酸エチル）で精製して、生成物３４Ｅ（１．０３ｇ、６６％収率）を白色固体として得た。

ステップＥ−化合物３４Ｆの合成

中間体３４Ｅ（４００ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０５当量、１８７．４ｍｇ）、および過酸化ベンゾイル（０．１当量、２４．３ｍｇ）の乾燥四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液を調製し、１２時間加熱還流させた。ＴＬＣ（ヘキサン類中３０％酢酸エチル）は、反応が部分的に進行していたことを示した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル上に吸着させ、ＩＳＣＯ（２５−Ｍカラム、ヘキサン類中０〜４０％酢酸エチル）で精製した。生成物を含む画分を減圧下に濃縮して、中間体３４Ｆ（２７８ｍｇ、５８％）を透明黄色油として得た。

（実施例３５）
中間体化合物３５Ｃの調製
ステップＡ−化合物３１Ａの合成

メチル２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルベンゾエート（２．６６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、クロロホルムアミジニウム塩酸塩（２．６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびメチルスルホン（８．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）の固体混合物を、激しく撹拌しながら油浴中で１５０〜１６０℃に加熱した。約１０分後透明な溶液になった。合計２時間加熱を続けた。室温に冷却した際、固体になった。物質を水（２００ｍＬ）で溶解し、市販されている水酸化アンモニウムで塩基性化した。１時間撹拌した後、固体を濾過により集めた。水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、粗製の生成物３５Ａ（２．９３ｇ、定量的）を得た。ＭＳ Ｃ_９Ｈ_８ＦＮ_３Ｏについての実測値：１９４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップＢ−化合物３５Ｂの合成

４当量の（Ｂｏｃ）_２Ｏを用い、記載した手順に従って、３５Ａから化合物３５Ｂを調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３２ＦＮ_３Ｏ_７についての実測値：３９４．３（Ｍ＋Ｈ−１００）^＋。

ステップＣ−化合物３５Ｃの合成

化合物３５Ｂ（４．８３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（６００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３００ｍＬ）溶液を加熱還流させ、この温度で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体化合物３５Ｃを得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３１ＢｒＦＮ_３Ｏ_７についての実測値：４７２．３（Ｍ＋Ｈ−１００）^＋。

（実施例３６）
中間体化合物３６Ｇの調製
ステップＡ−化合物３６Ｂの合成

ＨＣｌ水溶液（水５０ｍＬ中濃ＨＣｌ（１５ｍＬ））の撹拌溶液に３−アミノ−４−メチル安息香酸（３６Ａ、５．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷水浴中で冷却し、続いて亜硝酸ナトリウム（１．１当量、２．５０ｇ）の水（１２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を３０分間撹拌し、その時点で混合物は均一の暗色溶液であった。飽和酢酸ナトリウム水溶液を、ｐＨが６になるまで加えた。ナトリウムｔ−ブチルチオレート（０．５当量、１．８５ｇ）を一度に加えた。反応物を２時間撹拌し、得られた沈殿物を濾取（ワットマン紙＃１）し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、生成物３６Ｂ（２．７ｇ、６４％）を黄褐色固体として得た。

ステップＢ−化合物３６Ｃの合成

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．０当量、１２．０ｇ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ｔ−ブチルジアザエニル安息香酸３６Ｂ（２．７ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を６時間撹拌し、次いで氷で希釈し、ｐＨが５〜６になるまで１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮して、粗製の生成物３６Ｃを僅かに黄色の固体として得、これをさらには精製せずに使用した。

ステップＣ−化合物３６Ｄの合成

１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸３６Ｃ（１．７３ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）溶液を、気体の発生が止むまでＴＭＳ−ジアゾメタン溶液（エーテル中２Ｍ溶液）で処理した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上に吸着させた。Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍシリカゲルカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から２０％アセトン）で生成物を精製して、生成物３６Ｄ（９５０ｍｇ、２ステップで５０％）を僅かに黄色の固体として得た。

ステップＤ−化合物３６Ｅの合成

１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル３６Ｄ（８４０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２５ｍＬ溶液を、Ｂｏｃ−無水物（１．０５当量、１．０９ｇ）および触媒量のＤＭＡＰ（スパチュラ一匙）で処理した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を回転蒸発器で濃縮して元の半量とし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍシリカゲルカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から２０％酢酸エチル）で残渣を精製して、生成物３６Ｅ（１．２ｇ、９３％）を無色油として得た。

ステップＥ−化合物３６Ｆの合成

インダゾール３６Ｅ（４６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、トリエチル水素化ホウ素リチウム（２．５当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液４．１５ｍＬ）で処理した。反応混合物を−７８℃で撹拌し、続いてＴＬＣ（ヘキサン類中２５％酢酸エチル）を行った。反応物は約１時間で完結し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮して、粗製の生成物を無色油として得た。Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｓシリカゲルカラム（ヘキサン類中０から４０％酢酸エチル）で残渣をクロマトグラフィーにかけて、下記を得た：ｄｅｓ−Ｂｏｃ出発物（７０ｍｇ）、アルコール生成物Ｆ（１６０ｍｇ、４０％）。

ステップＦ−化合物３６Ｇの合成

アルコール３６Ｆ（１６０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（１２ｍＬ）溶液を氷水浴中に置き、ピリジン（４．０当量、０．２０８ｍＬ、ｄ０．９７８）および臭化チオニル（１．２当量、０．０６０ｍＬ、ｄ２．６８３）のクロロホルム１ｍＬ溶液で処理した。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン類中３０％酢酸エチル）は、約４０％の転化率であることを示し、さらに臭化チオニル（０．２当量）を加えた。混合物を７０℃に１０分間加熱した。冷却した上で、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ２５−Ｓシリカゲルカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から４０％酢酸エチル）で残渣を精製して、生成物３６Ｇ（７６ｍｇ、３８％）を無色油として、未反応の出発物（２５ｍｇ、２４％）と共に得た。

（実施例３７）
中間体化合物３７Ｃの調製
ステップＡ−化合物３７Ｂの合成

化合物３７Ａ（市販品）（１０．０ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）を室温で水に溶解し、得られた懸濁液にＫ_２ＣＯ_３（３．８ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。３−クロロプロピオニルクロリド（７．０ｇ、５５．２８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加し、室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水、１ＮのＨＣｌで洗浄し、真空下５０℃で終夜乾燥させて、生成物３７Ｂ（７．２ｇ）を得た。

ステップＢ−化合物３７Ｃの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｇ、４９．６６ｍｍｏｌ）に、０℃でＰＯＣｌ_３（２６．６ｇ、１７３．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、６０分間撹拌し、白色沈殿物が生成した。化合物３７Ｂ（７．２ｇ）を反応混合物に少しずつ加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷を入れたビーカーにゆっくり加え、氷が融解した後、有機層を分離し、０．５ＮのＮａＯＨおよび水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物３７Ｃ（５．５ｇ、２ステップ後３４％）を得た。Ｍ．Ｓ．実測値：３１８．０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３８）
中間体化合物３８Ｅの調製
ステップＡ−化合物３８Ｂの合成

３８Ａ（７．２ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３９ｍＬ）溶液に、撹拌しながら０℃で塩化プロピオニル（３７．８ｍＬ、１７６．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２４．６ｍＬ、１７６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物３８Ｂとし、３８Ｂの粗製の残渣を得た。

ステップＢ−化合物３８Ｃの合成

３８Ｂ（上記からの粗製残渣）のＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液に、炭酸セシウム（３８ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、多量のＤＭＦを減圧下に除去した。次いで水を粗製の残渣に加え、混合物を濾過した。濾過ケーキを水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。３８Ｃ（５．２ｇ）を淡黄色固体として得た。

ステップＣ−化合物３８Ｄの合成

３８Ｃ（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（２５ｍＬ）懸濁液に、ＮＢＳ（３８ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた混合物を９０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３８Ｄの粗製の残渣（２ｇ）を得た。

ステップＤ−化合物３８Ｅの合成

ＰＯＣｌ_３を、粗製の３８Ｄを含む１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。次いで得られた懸濁液を８８℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで氷を含む１リットルのビーカーに注ぎ入れた。６ＮのＮａＯＨ溶液を用いて、得られた溶液をｐｈ８に中和した。溶液から沈殿してきた固体を集めて、粗製の残渣０．８２ｇを得、シリカゲル（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｒｆ、濃度勾配：ヘキサン類中５から５０％酢酸エチル）上でのカラムクロマトグラフィーを用いてこれを精製して、化合物３８Ｅ（３３０ｍｇ）を得た。

（実施例３９）
中間体化合物３９Ｄの調製
ステップＡ−化合物３９Ｂの合成

オルト−フルオロアセトフェノン（３９Ａ、３．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）とグアニジンカルボネート（２当量、９．０ｇ）との混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２５０ｍＬ中で調製し、撹拌し、窒素パージ下１３５℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を二塩化メチレンに溶解し、シリカゲル上に導入し、減圧乾燥させた。物質をＩＳＣＯ（８０ｇカラム、ヘキサン類中０〜７０％ＴＨＦ）上で精製した。生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮して、生成物３９Ｂをクリーム色固体として得た（８８０ｍｇ、２２％）。

ステップＢ−化合物３９Ｃの合成

４−メチル−キナゾリン−２−イルアミン３９Ｂ（６４０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル１０ｍＬ溶液を、Ｂｏｃ−無水物（２．５当量、２．１９ｇ）の乾燥アセトニトリル１０．０ｍＬ溶液で処理した。得られた溶液をＤＭＡＰ（０．２当量、９８．２ｍｇ）で処理した。混合物を終夜撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン類中５０％ＴＨＦ）は、反応が完結していることを示した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、ＩＳＣＯカラム（１２０ｇ）（ヘキサン類中０％から６０％ＴＨＦ）上で精製した。生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮して、生成物３９Ｃを薄黄白色固体として得た（１．３ｇ、９０％）。

ステップＣ−化合物３９Ｄの合成

中間体３９Ｃ（１．１１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０５当量、５７７ｍｇ）、および過酸化ベンゾイル（０．１当量、７５ｍｇ）を丸底フラスコ中で合わせ、乾燥四塩化炭素（３１ｍＬ）で希釈した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで終夜加熱還流させた。ＴＬＣ（ヘキサン類中３０％酢酸エチル）は、反応が部分的に進行していることを示した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、塩化メチレンで希釈し、シリカゲル上に吸着させ、ＩＳＣＯ（２５−Ｍカラム、ヘキサン類中０〜４０％酢酸エチル）上で精製した。生成物を含む画分を減圧下に濃縮し、生成物を透明油として、純粋な生成物３９Ｄと出発物との２：１混合物（合計：４４０ｍｇ、３３％）で得た。

（実施例４０）
中間体化合物４０Ｃの調製

出発物４０Ａ（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、水素化アルミニウムリチウム（２．０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を、２５０ｍｌ丸底フラスコに加えた。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍｌ、続いて酢酸エチル２００ｍｌで反応物をクエンチした。濾過後、有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、４０Ｂを黄色固体として得た（１．０５ｇ、５９％）。

２５０ｍｌ丸底フラスコに、４０Ｂ（１．０５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１０ｍＬ）を仕込んだ。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。過剰の塩化チオニルを除去した後、残渣を真空乾燥させて、４０Ｃを橙色固体として得た（１．４５ｇ）。この粗製物をさらには精製せずに使用した。

（実施例４１）
中間体化合物４１Ｇの調製
ステップＡ−化合物４１Ｂの合成

５−フルオロ−２−メチルアニリン（４１Ａ、２５ｇ、２００ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を、無水酢酸（２５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間加熱還流させた。反応混合物を冷却すると、無色固体が沈殿し、これを濾過し、エーテルとヘキサン類との混合物で洗浄した。無色固体を酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、臭素（９．６ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液で滴下処理し、室温で１２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、分離してきた固体を濾過し、洗浄して、Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（４１Ｂ、４０ｇ）を無色固体として得た。

ステップＢ−化合物２９Ｃの合成

Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（４１Ｂ、１０．００ｇ、４０．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液を、無水酢酸（１１．５ｍＬ、１２２．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．００ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）、および１８−クラウン−６（５４０．００ｍｇ、２．０４３０ｍｍｏｌ）で、次いで亜硝酸イソアミル（１２．３ｍＬ、８７１ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で処理し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。１−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（２９Ｃ）の淡黄色固体が沈殿してきた。最初の濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により残渣を精製して、より多くの生成物４１Ｃを得た。

ステップＣ−化合物４１Ｄの合成

１−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（４１Ｃ、５．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ溶液、１００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）で処理し、９０℃で３時間加熱し、その際反応物は均一になった。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。無色固体が沈殿し、これを濾過し、乾燥させて、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（４１Ｄ）を得た。

ステップＤ−化合物４１Ｅの合成

５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（４１Ｄ、３．５０ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００．００ｍＬ）溶液を、０℃にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．１７２ｇ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃（ドライアイスとアセトン）に冷却し、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（８．２ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物をこの温度で２０分間撹拌し、ＤＭＦ（５．０６ｍＬ、６５．１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、その際粘稠性溶液が流動化して、撹拌が効率的になった。ＴＬＣ（ヘキサン類中４０％ＥｔＯＡｃ）分析は、出発物が完全に転化して生成物になっていることを示した。反応混合物をＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮し、次のステップにそのまま使用した。生成物６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（２．３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．５６ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３００ｍｇ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類濃度勾配０〜４０％）により残渣を精製して、［２ｅ］ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４１Ｅ、３．５ｇ、収率＝８１％）を無色固体として得た。

ステップＥ−化合物４１Ｆの合成

ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２９Ｅ、３．５５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０．００ｍＬ）溶液を、０℃にてＮａＢＨ_４（１．０２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２９Ｆ、３．００ｇ、収率＝８３．９％）を無色固体として得た。

ステップＦ−化合物４１Ｇの合成

ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２９Ｆ、３．０ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０．００ｍＬ、７８０．０ｍｍｏｌ）溶液を、室温にてピリジン（４．５６ｍＬ、５６．３３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．３１ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（クロロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４１Ｇ、１．９ｇ、収率＝５９％）を得た。

（実施例４２）
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害アッセイ
Ｄ−ＲＮＡまたはＤＣｏＨとして知られるインビトロ転写ヘテロポリマーＲＮＡは、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの効率的なテンプレートであることが示されている（Ｓ．−Ｅ． Ｂｅｈｒｅｎｓら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１５巻：１２〜２２頁（１９９６年）、ＷＯ９６／３７６１９）。ＤＣｏＨ７５と指定されている、その配列がＤ−ＲＮＡの３’端と一致する化学的に合成した７５ｍｅｒ型、およびＤＣｏＨ７５の３’末端のシチジンがジデオキシシチジンによって置き換えられているＤＣｏＨ７５ｄｄＣを、Ｆｅｒｒａｒｉら、１２^ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ＨＣＶ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓｅｓ、３０６頁（２００５年）において記載されている通りに、ＮＳ５Ｂ酵素活性をアッセイするために使用した。可溶性のＣ末端の２１アミノ酸を欠失したＮＳ５Ｂ酵素形態（ＮＳ５ＢデルタＣＴ２１）を、Ｆｅｒｒａｒｉら、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、７３巻：１６４９〜１６５４頁（１９９９年）において記載されている通りに、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉからＣ末端のポリヒスチジンタグ融合タンパク質として生成し、精製した。典型的なアッセイは、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．３、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、６０ｍＭのＮａＣｌ、１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ、２０ユニット／ｍｌのＲＮａｓｉｎ、７．５ｍＭのＤＴＴ、０．１μＭのＡＴＰ／ＧＴＰ／ＵＴＰ、０．０２６μＭのＣＴＰ、０．２５ｍＭのＧＡＵ、０．０３μＭのＲＮＡテンプレート、２０μＣｉ／ｍｌの［^３３Ｐ］−ＣＴＰ、２％のＤＭＳＯ、および３０または１５０ｎＭのＮＳ５Ｂ酵素を含有するものであった。反応物を２２℃で２時間インキュベートし、次いで、１５０ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより停止させ、０．５Ｍの二塩基性リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．０中のＤＥ８１フィルタープレート内で洗浄し、シンチレーションカクテルの添加後、Ｐａｃｋａｒｄトップカウントを使用してカウントした。放射性標識ＣＴＰの取り込みによってポリヌクレオチド合成をモニターした。種々の濃度の四環系インドール誘導体を、典型的には１０回連続２倍希釈でアッセイ混合物に添加することにより、ポリメラーゼ活性に対する四環系インドール誘導体の影響を評価した。インドール誘導体の出発濃度は、２００μＭ〜１μＭの範囲であった。ポリメラーゼ活性の５０％阻害を提供する化合物濃度として定義される、阻害剤のＩＣ_５０値は、ｃｐｍデータをヒルの式Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））［式中、Ｘは化合物濃度の対数であり、Ｙは％阻害である］に当てはめることによって決定した。Ｆｅｒｒａｒｉら、１２^ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ＨＣＶ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓｅｓ、３０６頁（２００５年）には、このアッセイ手順が詳細に記載されていた。記載されているようなアッセイは例示的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことに留意すべきである。当業者であれば、ＲＮＡテンプレート、プライマー、ヌクレオチド、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ形態、緩衝液組成を含むがこれらに限定されない修正を行って、本発明において記載されている化合物および組成物の効能について同じ結果を生じさせる同様のアッセイを開発し得ることを理解できる。

上記の方法を使用して、本発明の選択された四環系インドール誘導体についてのＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害データを得、約１μＭ〜約１４０００μＭの範囲のＩＣ_５０値を算出した。

（実施例４３）
細胞ベースのＨＣＶレプリコンアッセイ
四環系インドール誘導体の細胞ベースの抗ＨＣＶ活性を計測するために、レプリコン細胞を、四環系インドール誘導体の存在下で、９６ウェルＩ型コラーゲンをコーティングしたヌンクプレート内に５０００細胞／ウェルで播種した。種々の濃度の四環系インドール誘導体を、典型的には１０回連続２倍希釈でアッセイ混合物に添加し、該化合物の出発濃度は、２５０μＭ〜１μＭの範囲であった。最終濃度は、アッセイ培地中、ＤＭＳＯが０．５％、ウシ胎仔血清が５％であった。３日目に、１×細胞溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）の添加により細胞を収穫した。レプリコンＲＮＡレベルは、リアルタイムＰＣＲ（タックマンアッセイ）を使用して計測した。アンプリコンは５Ｂに位置していた。ＰＣＲプライマーは、５Ｂ．２Ｆ、ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ；５Ｂ．２Ｒ、ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣであり、プローブ配列は、ＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧであった。ＧＡＰＤＨ ＲＮＡを内在性コントロールとして使用し、製造業者（ＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）が推奨するプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを使用して、ＮＳ５Ｂと同じ反応（多重ＰＣＲ）で増幅させた。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、下記のプログラムを使用してＡＢＩ ＰＲＩＳＭ７９００ＨＴ配列検出システムで実行した：４８℃で３０分間、９５℃で１０分間、４０サイクルの、９５℃で１５秒、６０℃で１分間。ΔＣＴ値（ＣＴ_５Ｂ−ＣＴ_{ＧＡＰＤＨ}）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を使用してシグモイド用量反応モデルに当てはめた。ＥＣ_５０は予測ベースライン上ΔＣＴ＝１を達成するために必要な阻害剤の濃度として定義し、ＥＣ_９０は該ベースライン上ΔＣＴ＝３．２を達成するために必要な濃度として定義した。代替として、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量化するために、レプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写産物をタックマンアッセイに含むことにより、標準曲線を確立した。タックマン試薬は全てＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製であった。そのようなアッセイ手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５０巻：１０１３〜１０２０頁（２００６年）において詳細に記載されていた。

上記の方法を使用して、本発明の選択された四環系インドール誘導体についてのＨＣＶレプリコンアッセイデータを得、約１μＭ〜約１４０００μＭの範囲のＥＣ_５０値を算出した。

四環系インドール誘導体の使用
四環系インドール誘導体は、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するためのヒト医学および獣医学において有用である。本発明に従って、四環系インドール誘導体を、ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防を必要とする患者に投与してよい。

したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の四環系インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者におけるウイルス関連障害を治療するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の四環系インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。

ウイルス感染症の治療または予防
四環系インドール誘導体を使用して、ウイルス感染症を治療しまたは予防することができる。一実施形態において、四環系インドール誘導体はウイルス複製の阻害剤となり得る。特定の実施形態において、四環系インドール誘導体はＨＣＶ複製の阻害剤となり得る。したがって、四環系インドール誘導体は、ＨＣＶポリメラーゼ等のウイルスの活性に関連するウイルス性疾患および障害を治療するために有用である。

本方法を使用して治療しまたは予防することができるウイルス感染症の例は、Ａ型肝炎感染症、Ｂ型肝炎感染症およびＣ型肝炎感染症を含むがこれらに限定されない。

一実施形態において、ウイルス感染症はＣ型肝炎感染症である。

一実施形態において、Ｃ型肝炎感染症は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態において、Ｃ型肝炎感染症は慢性Ｃ型肝炎である。

本発明の組成物および組合せは、任意のＨＣＶ遺伝子型に関連する感染症に罹患している患者を治療するために有用となり得る。ＨＣＶの型および亜型は、Ｈｏｌｌａｎｄら、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、３０巻（２号）：１９２〜１９５頁（１９９８年）において記載されている通り、それらの抗原性、ウイルス血症のレベル、引き起こされた疾患の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答の点で異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ、７４巻（１１部）：２３９１〜２３９９頁（１９９３年）において説明されている命名法は広く使用されており、分離株を６つの主な遺伝子型１〜６に分類し、２つ以上の関連する亜型を加え、例えば１ａ、１ｂとしている。さらなる遺伝子型７〜１０および１１が提案されているが、この分類の基となる系統発生学的な基準は疑問視されており、よって、７、８、９および１１型分離株は６型として、１０型分離株は３型として再割り当てされた（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら、Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ、７８巻（１部）：４５〜５１頁（１９９７年）を参照）。主な遺伝子型は、５５〜７２％の間（平均６４．５％）の配列相同性を有するものとして定義され、型内の亜型は、ＮＳ−５領域内で配列決定した場合に、７５％〜８６％の相同性（平均８０％）を有するものとして定義されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ、７５巻（５１部）：１０５３〜１０６１頁（１９９４年）を参照）。

ウイルス関連障害の治療または予防
四環系インドール誘導体を使用して、ウイルス関連障害を治療しまたは予防することができる。したがって、四環系インドール誘導体は、肝炎または肝硬変等、ウイルスの活性に関連する障害を治療するために有用である。ウイルス関連障害は、ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害およびＨＣＶ感染症に関連する障害を含むがこれらに限定されない。
ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療または予防
四環系インドール誘導体は、患者におけるＲＮＡ依存性ポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）関連障害を治療しまたは予防するために有用である。そのような障害は、感染性ウイルスがＲｄＲｐ酵素を含有するウイルス感染症を含む。

したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の四環系インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。

ＨＣＶ感染症に関連する障害の治療または予防
四環系インドール誘導体は、ＨＣＶ感染症に関連する障害を治療しまたは予防するためにも有用となり得る。そのような障害の例は、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水、骨の疼痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および糖尿病を含むがこれらに限定されない。

したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるＨＣＶ関連障害を治療するための方法であって、該患者に、治療有効量の少なくとも１種の四環系インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。

併用療法
別の実施形態において、ウイルス感染症を治療しまたは予防するための本方法は、四環系インドール誘導体ではない１種または複数のさらなる治療剤の投与もさらに含み得る。

一実施形態において、さらなる治療剤は抗ウイルス剤である。

別の実施形態において、さらなる治療剤は、免疫抑制剤等の免疫調節剤である。

したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、該患者に、（ｉ）少なくとも１種の四環系インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）四環系インドール誘導体以外である少なくとも１種の他の抗ウイルス剤を投与するステップを含み、投与される量は、合わせてウイルス感染症を治療しまたは予防するために有効である方法を提供する。

本発明の併用療法を患者に施す場合、組合せ中の治療剤、または治療剤を含む医薬組成物（１種または複数）は、例えば、連続的に、並列的に、一緒に、同時に等、任意の順序で投与され得る。そのような併用療法における種々の活性物の量は、異なる量（異なる投薬量）であってもよく、または同じ量（同じ投薬量）であってもよい。よって、非限定的な説明を目的として、四環系インドール誘導体およびさらなる治療剤は、単一投薬単位（例えば、カプセル、錠剤等）中に固定量（投薬量）で存在し得る。固定量の２種の異なる活性化合物を含有するそのような単一投薬単位の市販品の例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）である。

一実施形態において、少なくとも１種の四環系インドール誘導体は、さらなる抗ウイルス剤（複数可）がその予防または治療効果を発揮している時間の間に投与される、またはその逆である。

別の実施形態において、少なくとも１種の四環系インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、そのような薬剤がウイルス感染症を治療するための単独療法として使用される場合、一般に用いられる用量で投与される。

別の実施形態において、少なくとも１種の四環系インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、そのような薬剤がウイルス感染症を治療するための単独療法として使用される場合、一般に用いられる用量よりも低い用量で投与される。

また別の実施形態において、少なくとも１種の四環系インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、そのような薬剤がウイルス感染症を治療するための単独療法として使用される場合、相乗的に作用し、一般に用いられる用量よりも低い用量で投与される。

一実施形態において、少なくとも１種の四環系インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に適している。

本発明の併用療法の方法を使用して治療しまたは予防することができるウイルス感染症およびウイルス関連障害は、上記に掲載したものを含むがこれらに限定されない。

一実施形態において、ウイルス感染症はＨＣＶ感染症である。

少なくとも１種の四環系インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的な組合せは、より低用量の１種もしくは複数の薬剤の使用および／または併用療法の１種もしくは複数の薬剤のより低頻度の投与を可能にすることができる。より低用量またはより低頻度の１種または複数の薬剤の投与により、療法の効能を減少させることなく、療法の毒性を低下させることができる。

一実施形態において、少なくとも１種の四環系インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）の投与は、ウイルス感染症のこれらの薬剤に対する耐性を阻害し得る。

本組成物および方法において有用な他の治療剤の非限定的な例は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤を含む。

一実施形態において、他の抗ウイルス剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤である。

別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。

別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はインターフェロンである。

また別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はウイルス複製阻害剤である。

別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はアンチセンス剤である。

別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は治療ワクチンである。

さらなる実施形態において、他の抗ウイルス剤はビリオン産生阻害剤である。

別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は抗体療法である。

別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤およびポリメラーゼ阻害剤を含む。

また別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤および免疫抑制剤を含む。

さらに別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は、ポリメラーゼ阻害剤および免疫抑制剤を含む。

さらなる実施形態において、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤および免疫抑制剤を含む。

別の実施形態において、他の薬剤はリバビリンである。

本方法および組成物において有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、Ａ８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびに、Ｎｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、７巻（４号）：４４６頁（２００４年）、Ｔａｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１巻：８６７頁（２００２年）、およびＢｅａｕｌｉｅｕら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、５巻：８３８頁（２００４年）において開示されているものを含むがこれらに限定されない。

本方法および組成物において有用なインターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１およびＰＥＧインターフェロンアルファ抱合体を含むがこれらに限定されない。「ＰＥＧインターフェロンアルファ抱合体」は、ＰＥＧ分子と共有結合しているインターフェロンアルファ分子である。例示的なＰＥＧインターフェロンアルファ抱合体は、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（例えば、商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売されているもの等）の形態のインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（例えば、商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売されているもの等）の形態のインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、インターフェロンアルファ融合ポリペプチド、または天然発生のインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義される通りのコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を含む。

本方法および組成物において有用な抗体療法剤は、ＩＬ−１０に特異的な抗体（米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０１０１７７０号において開示されているもの、ヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体、それぞれ受託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に寄託されているヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミド等）を含むがこれらに限定されない。本方法および組成物において有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤は、ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤（米国特許第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１号および同第４，６３４，６９７号、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００２０１６０９６２号、同第ＵＳ２００５０１７６６４８号および同第ＵＳ２００５０２４９７０２号において開示されているものを含むがこれらに限定されない）、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＳＣＨ５０３０３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＩＴＭＮ−１９１（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ））、アンプレナビル、アタザナビル、ホスエンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビルおよびＴＭＣ１１４を含むがこれらに限定されない。

本方法および組成物において有用なウイルス複製阻害剤は、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、リバビリン、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アンチセンス剤または治療ワクチンを含むがこれらに限定されない。

一実施形態において、本方法および組成物において有用なウイルス複製阻害剤は、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤またはＮＳ５Ａ阻害剤を含むがこれらに限定されない。

本方法において有用なプロテアーゼ阻害剤の例は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＮＳ−３セリンプロテアーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない。

本方法において有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の例は、Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６巻（３１号）：９３４０〜９３４８頁（１９９７年）、Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７巻（２５号）：８９０６〜８９１４頁（１９９８年）、Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、８巻（１３号）：１７１３〜１７１８頁（１９９８年）、Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７巻（３３号）：１１４５９〜１１４６８頁（１９９８年）、Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ、７１巻（１０号）：７４６１〜７４６９頁（１９９７年）、Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ、１０巻（５号）：６０７〜６１４頁（１９９７年）、Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ Ｈｅｐａｔ、２７巻（１号）：４２〜４８頁（１９９７年）、ＢｉｏＷｏｒｌｄ Ｔｏｄａｙ、９巻（２１７号）：４頁（１９９８年１１月１０日）、ならびに国際出願公開ＷＯ９８／１４１８１、同ＷＯ９８／１７６７９、同ＷＯ９８／１７６７９、同ＷＯ９８／２２４９６および同ＷＯ９９／０７７３４において開示されているものを含むがこれらに限定されない。

本方法において有用なプロテアーゼ阻害剤のさらなる例は、限定されない。

本方法において有用な他の治療剤のさらなる例は、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＶＰ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｅｘｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＩＳＩＳ１４８０３（商標）（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）、ＶＸ−９５０（商標）（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ Ｍａｔｅｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）を含むがこれらに限定されない。

ウイルス感染症の治療または予防のための本発明の併用療法において使用される他の薬剤の用量および投薬計画は、添付文書中の承認された用量および投薬計画；患者の年齢、性別および全般的健康；ならびにウイルス感染症または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮して、担当臨床医により決定できる。組み合わせて投与される場合、上記に掲載した疾患または状態を治療するための四環系インドール誘導体（複数可）および他の薬剤（複数可）は、同時に（すなわち、同じ組成物中で、または別個の組成物中で次々と）または連続的に投与され得る。これは、組合せの構成要素が異なる投薬スケジュールで与えられる場合、例えば、一方の構成要素が１日１回、他方が６時間毎に投与される場合、または好ましい医薬組成物が異なる場合、例えば、一方が錠剤であり一方がカプセルである場合に特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットが有利である。

概して、少なくとも１種の四環系インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）の総一日用量は、併用療法として投与される場合、１日当たり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲をとり得るが、療法の標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変動が発生することになる。一実施形態において、用量は、約１０〜約５００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。また別の実施形態において、用量は、約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。さらに別の実施形態において、用量は、約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。さらなる実施形態において、用量は、約１〜約２０ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。また別の実施形態において、用量は、約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。さらに別の実施形態において、用量は、約１００〜約５００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。

一実施形態において、他の治療剤がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンアルファ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ．から市販されている）である場合、この薬剤は、皮下注射により、初回治療では３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで２４週または４８週間投与される。

別の実施形態において、他の治療剤がＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンアルファ２ｂペグ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ．から市販されている）である場合、この薬剤は、皮下注射により、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で４０〜１５０ｍｇ／週の範囲内において少なくとも２４週間投与される。

別の実施形態において、他の治療剤がＲＯＦＥＲＯＮＡインテフェロンアルファ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅから市販されている）である場合、この薬剤は、皮下または筋肉注射により、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで少なくとも４８〜５２週間、または代替として、６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間投与される。

また別の実施形態において、他の治療剤がＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンアルファ２ａペグ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅから市販されている）である場合、この薬剤は、皮下注射により、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで週１回、少なくとも２４週間投与される。

さらに別の実施形態において、他の治療剤がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンアルファコン−１（Ａｍｇｅｎから市販されている）である場合、この薬剤は、皮下注射により、初回治療では９ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間、非応答性または再発治療では最大１５ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間投与される。

さらなる実施形態において、他の治療剤がリバビリン（ＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとしてＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから、またはＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとしてＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅから市販されている）である場合、この薬剤は、約６００〜約１４００ｍｇ／日の一日用量で少なくとも２４週間投与される。

組成物および投与
四環系インドール誘導体は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有用である。上述した通り、四環系インドール誘導体は、それを必要とする患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用である。

患者に投与される場合、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の構成要素として、ＩＤを投与することができる。本発明は、有効量の少なくとも１種の四環系インドール誘導体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、典型的には、意図されている投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ、懸濁液等に対して適切に選択された、従来の医薬実務に合致する適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与の場合、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）等の任意の経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてよい。固体形態製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントが本発明の組成物で構成されていてよい。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。

その上、望ましい場合または必要な場合、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アカシア等の天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスを含む。滑剤の中でも、これらの剤形での使用について挙げることができるのは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等である。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グァーガム等を含む。必要に応じて、甘味剤および香味剤ならびに保存料が含まれていてもよい。

液体形態製剤は、溶液、懸濁液およびエマルションを含み、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液を含み得る。

液体形態製剤は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。

吸入に適したエアロゾル製剤は、不活性圧縮ガス等の薬学的に許容される担体と組み合わせられていてよい、粉末形態の溶液および固体を含み得る。

使用直前に、経口または非経口投与いずれか用の液体形態製剤に変換されることを意図されている固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。

坐薬を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバター等の低融点ワックスを最初に融解し、撹拌するようにして有効成分をその中に均質に分散させる。次いで、融解された均質混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させ、それによって凝固させる。

本発明の四環系インドール誘導体は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態をとってよく、この目的のために、当技術分野において慣例的であるように、マトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含まれていてよい。

さらに、本発明の組成物は、任意の１種または複数の構成成分または有効成分の速度制御放出を提供し、治療効果、すなわち抗炎症活性等を最適化するために、持続放出形態で配合することができる。持続放出に適した剤形は、活性成分を含浸した様々な崩壊速度もしくは制御放出ポリマーマトリックスの層を含有し、錠剤形態に成形された層状の錠剤、またはそのような含浸もしくはカプセル化された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルを含む。

一実施形態において、１種または複数の四環系インドール誘導体は、経口投与される。

別の実施形態において、１種または複数の四環系インドール誘導体は、静脈内投与される。

別の実施形態において、１種または複数の四環系インドール誘導体は、局所投与される。

また別の実施形態において、１種または複数の四環系インドール誘導体は、舌下投与される。

一実施形態において、少なくとも１種の四環系インドール誘導体を含む医薬製剤は、単位剤形である。そのような形態において、製剤は、適量の、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。

組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従ってそれぞれ調製でき、本組成物は、一実施形態において、重量または体積で約０．１％〜約９９％の四環系インドール誘導体（複数可）を含有し得る。種々の実施形態において、本組成物は、一実施形態において、重量または体積で約１％〜約７０％または約５％〜約６０％の四環系インドール誘導体（複数可）を含有し得る。

単位用量の製剤における四環系インドール誘導体の量は、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇで変動または調整できる。種々の実施形態において、該量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、５００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、および１ｍｇ〜約５００ｍｇである。

便宜上、総一日用量を分割し、必要に応じて１日の中で分けて投与してよい。一実施形態において、一日用量は一度に投与される。別の実施形態において、総一日用量は２４時間かけて２回の分割量で投与される。別の実施形態において、総一日用量は２４時間かけて３回の分割量で投与される。また別の実施形態において、総一日用量は２４時間かけて４回の分割量で投与される。

四環系インドール誘導体の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療されている症状の重症度等の要因を考慮して、担当臨床医の判断によって調節される。概して、四環系インドール誘導体の総一日用量は、１日当たり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲をとり得るが、療法の標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変動が発生することになる。一実施形態において、用量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約１００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。また別の実施形態において、用量は、約５００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回量または２〜４回の分割量で投与される。

本発明の組成物は、本明細書において上記に掲載したものから選択される１種または複数のさらなる治療剤をさらに含み得る。したがって、一実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも１種の四環系インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、（ｉｉ）四環系インドール誘導体ではない１種または複数のさらなる治療剤、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体を含み、組成物中の量が、合わせてウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療するために有効である組成物を提供する。

キット
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種の四環系インドール誘導体、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。

別の態様において、本発明は、ある量の少なくとも１種の四環系インドール誘導体、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の少なくとも１種の上記に掲載したさらなる治療剤を含み、２種以上の成分の量が所望の治療効果をもたらすキットを提供する。

本発明は、本発明の少数の態様の説明を意図している実施例において開示されている特定の実施形態によって限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の実施形態は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書において示され、記載されているものに加え、本発明の種々の修正が当業者には明らかとなり、添付の請求項の範囲内に入ることが意図されている。

本明細書においていくつかの参考文献が引用されており、それらの開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (25)

1. 式：
   

   

   を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
   ［式中、
   Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ^９）−、−ＯＣ（Ｒ^８）_２Ｏ−または−ＯＣ（Ｒ^８）_２Ｎ（Ｒ^９）−であり、
   Ｙは、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＲ^９、＝ＮＳＯＲ^１１、＝ＮＳＯ_２Ｒ^１１または＝ＮＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、
   Ｚは−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、
   Ｒ^１は、結合、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−Ｎ（Ｒ^９）−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−または−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−であり、
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２であるか、あるいは
   Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成するか、あるいはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成するか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成し、
   Ｒ^８の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
   Ｒ^９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
   Ｒ^１０は、Ｈ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２および−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２からそれぞれ独立に、Ｒ^１が結合である場合、Ｒ^１０はＨ以外であるように選択され、
   Ｒ^１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２アルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２および−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２からそれぞれ独立に選択され、
   Ｒ^１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＯＲ^９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２アルキルまたは−ＳＯ_２ＮＨ−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個のジェミナルなＲ^１２基は、それらが結合した共通の炭素原子と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
   Ｒ^３０の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＯＲ^９、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２であるか、あるいは任意のＲ^３０およびＲ^３１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成し、
   Ｒ^３１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^９または−ＣＮであり、
   ｐの各出現は、独立に、０、１または２であり、
   ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
   ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数である］。
2. Ｘが、−Ｏ−、−ＯＣＨ（Ｒ^８）Ｏ−、−ＮＨ−または−ＯＣＨ（Ｒ^８）ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｙが、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯＲ^１１、＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１または＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２である、請求項２に記載の化合物。
4. Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏまたは＝Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１１である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１１がアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^９がＨ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｚが（Ｃ）Ｒ^３１である、請求項４に記載の化合物。
7. Ｒ^１が−［Ｃ（Ｒ^１２）_２］_ｒ−である、請求項４に記載の化合物。
8. Ｒ^１が、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または
   

   

   である、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^４およびＲ^７が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロまたはヒドロキシである、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮであり、Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキルまたは−ＣＮである、請求項８に記載の化合物。
11. Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合した共通の炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される−３〜７員の環式基を形成する、請求項８に記載の化合物。
12. Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合した共通の炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する、請求項８に記載の化合物。
13. Ｒ^６およびＲ^７が、それらが結合した共通の炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する、請求項８に記載の化合物。
14. Ｒ^１０がアリールまたはヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
15. Ｒ^１０が、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニルまたはキノキサリニルである、請求項１４に記載の化合物。
16. Ｒ^１０が、
    

    

    ［式中、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ^１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
    

    

    は、ピリジル基を表し、ここで、前記環窒素原子は、５つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい］
    である、請求項１４に記載の化合物。
17. Ｒ^５がＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮであり、Ｒ^６がＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ_２または−ＣＮである、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｒ^５がメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ^６がＨ、Ｃｌ、Ｆまたはヒドロキシである、請求項１７に記載の化合物。
19. Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、Ｒ^１が−ＣＨ_２−である、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｚが−ＣＨ−である、請求項１９に記載の化合物。
21. 式：
    

    

    を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
    ［式中、
    Ｙは、＝Ｏ、＝ＮＨまたは＝ＮＳＯ_２Ｒ^１１であり、
    Ｚは−Ｃ（Ｒ^３１）−であり、
    Ｒ^１は結合またはアルキレン基であり、
    Ｒ^４はＨであるか、あるいはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される５員の環式基を形成し、
    Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはシクロアルキルであるか、あるいはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される５員の環式基を形成し、
    Ｒ^７はＨであるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される５員の環式基を形成し、
    Ｒ^１０は、Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、ハロ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−シクロアルキル、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）−ハロアルキルからそれぞれ独立に、Ｒ^１が結合である場合、Ｒ^１０はＨ以外であるように選択され、
    Ｒ^１１の各出現は、独立に、アルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ｒ^３０の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであるか、あるいは任意のＲ^３０およびＲ^３１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される３〜７員の環式基を形成し、
    Ｒ^３１はＨまたはハロである］。
22. 上記明細書の、１〜２３０と番号付けた化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
23. 少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
24. 患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
25. 前記患者に、少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項２４に記載の方法。