DE1813229A1

DE1813229A1 - gamma-Carboline und ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1813229A1
Application number: DE19681813229
Authority: DE
Inventors: Shunji Aono; Toshio Atsumi; Hiroshi Kuwazima; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1967-12-08
Filing date: 1968-12-06
Publication date: 1970-08-20
Also published as: FR8204M; CH508645A; GB1245155A

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSlUS₁ DIPL-ING. GERHARD COLDEWEY

PATENTANWÄLTE λ Q 1 O O O Q

8 MÖNCHEN 23 · S I EQ E 8 S T R ASS E 28 · TE L E FON 34Sfl.S? · TeLEGHAMM-ADBfSSE: IN VENT/MON CH EN

U₀Z₅₁J D 946 (Vo/kä) 6. Dezember I968

DP - 1120 S

SUMITOMO CHEMICAL 0ΟΜΡΑΝΪ, LTD. Osaka, Japan ■

^K /'-Carboline und ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Priorität: Q₀ Dezember 1967_P Japan, Anmelde-Hr«: 78 899/67 27« Dezember 1967, Japan, 84 956/67

28„ Dezember 1967, Japan, 84 960/67

Die Erfindung betrifft neue ^-Carboline und ihre Säureadditionesalze der allgemeinen Formel I

(D

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl'- oder

2 Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R ein Wasβeretoff atom oder einen Alkylrest nit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R •in Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlen·« •toffatomen bedeutet, Die A3kyl~ und Alkoxyreste können unrerzweigt oder verzweigt sein. Als Halogenatome kommen das Fluor-«

MONCHiN mn ■ iANKKüNTldT ÄifrfcViiliUriro. MONCHiN, ίίοροι,οβτ«, 7i. KTO. NB. mmm

Chlor- und Bromatom in Frage.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der /"-Carboline der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder

(a) bei Temperaturen von 2 0 bis 200⁰C in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls einer sauer re agierenden Verbindung ale Katalysator ein Hydrazin~Derivat der allgemeinen Formel II

(II)

in der R und R* die vorstehende Bedeutung haben» mit einem Piperidon-Derivat ,der allgemeinen Formel III

(in)

2 ■

in der R die vorstehende Bedeutung hat» kondensiert oder

(b) ein in der 5-Stellung nichtßubstituiertes ,Γ-Carbolin der allgemeinen flormel IV

in der R ein Alkylreat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R die vorstehende Bedeutung hat» mit «ines reaktione-

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fähigen Ester eines Alkohols- der allgemeinen Formel V

DH

in der R die vorstehende Bedeutung hat, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und vorzugsweise in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von 20⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels kondensiert und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Sävre in ein Salz verwandelt=,

Gemäss Verfahrensweise (a) kann man die Reaktion in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchführen. Geeignete Lösungsmittel sind Essigsäure, Ameisensäure» Propionsäure, Milchsäure ρ Buttersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäuren Cyclohexan, η-Hexan, Benzol, Toluol, Dloxan, Dimethylformamid, Methanols Äthanol und Isopropanol, Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise zwischen 20 und 200 C₅, vorzugsweise zwischen 60 und 100⁰C Die Verwendung eines Kondensationsmittels ist nicht unbedingt erforderlich. Als Kondensationsmittel eignen sich Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure und Phosphorsäure, Sohwermetallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupfer(II)-chlorid_e Lewis-Säurenρ wie Bortrifluorid und Polyphosphorsäure, sowie Kationenharzaustauscher in der H⁺-Porm_n Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch leicht durch Filtration abgetrennt werden. In einigen Fällen wird das Reakti'nsgemisch vorher eingeengt und bzw, oder mit Wasser, Essigsäure oder einem anderen Lösungsmittel -versetzt, 5η dem «Jas Produkt schwer löslich der unlöslich ist

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ORIGINAL

Wenn der Rest R in den Verbindungen der allgemeinen Formel I ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, können die if "Carboline der allgemeinen Formel I auch nach der Verfahrensweise (b) hergestellt werden. Als reaktionsfähige Beter dee Alkohole der allgemeinen Formel V kommen insbesondere die Halogenide, z.B. das Chlorid^ und die Sulfonate, a*B₀ das Methansul~ fonaty p-Toluolsulfonat und das ß-Haphthalinsulfonat in Frage. Die umsetzung zwischen dem in 5-Stellung. nicht-substituierten j"-Carbolin~D»rivat der allgemeinen Formel IV und dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel V wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Cyclohexane und vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Pyridin_{ Triäthylamin, oder Diaethylanilin« durchgeführt. Die Reaktionsteeperatur liegt gewöhnlich zwisohen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorsugsweiae Kwisohen $0 und 120⁰C. 0b~ wohl man das in 5-Stellung niohtsubstituierte γ-Cmrbolin-Derivat der allgemeinen Formel IV als solche· mit den reaktionsfähigen Ester des Alkohol-Derivateβ der allgemeinen Formel V sur Un-

toana, Setzung bringfln,/zTeht man es gewuhnlioh vor« das ^-Carbolin in Form eines Metallsalzes, z.B. als Natrium- oder Kaliumsalz,einzusetzen.

Das in der Verfahrensweise (b) eingesetzte in 5-S.tellung nicht-Bubstituierte ^--Carbolin-Derivat der allgemeinen Formel IV kann BoB, durch Kondensation eines Phenylhydraßins der allgemeinen Formel VI

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H¹

-Ο™

in der R die vorstehende Bedeutung hat, nit einem y-Piperidon der allgemeinen Formel VII

(VII)

in der E die vorstehende Bedeutung hat, hergestellt werden.

Sie naoh der Verfahrensweise (a) oder (h) erhaltenen /"-Carboline der allgemeinen formel I können nach üblichen Verfahren in ihre Säureadditionsealee umgewandelt werden, s.B. durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure» wie Saltssäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Haieinsäure oder Bernsteinsäure· Die Umsetzung kann in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden.

Die γ-Garboline der Erfindung und ihre diureadditionsaalse Bind wertvolle Arzneimittel, da sie starke Aiitlhietaainlka darstellen. 2.B. hemmen 2-Hethyl-5-(«i~pyridyl»ethyI)-I,2,3.4-tetrahydro-Γ-owrbolin, 2-Methyl-5~AMflf-pyridyl)~äthyl7-l,2,3,4-tetrahydro- γ-carbolin, 2-Methyl-5~(Ä-pyrldylmethyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-T-oarbolin, 2,8-Bieethyl-5~( ot -pyridyleethyl) «1,2,314-tetrahydro- ^Toarbolin und 2- Me thy 1-5- (o( -pyridyl-■ethyl) e-methoxy-l,2,3»4-tetrahydro- JT-oirbolin die Kontraktion

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dee isolierten MeersehwednchendarBiSp, die durch Hiötamin-hydro-Chlorid hervorgerufen wird, in Dosen von IO ^f bis 10 g/ml (Methode nach Magnus)* - '

Die Beispiele erläutern die Erfindung« Beispiel 1

7,0 g M^-*-( C -»Pyridylniethyl)-phenylhydroain-hydrochlorid werden su einem Gemisch aus 3,5 g N~I4ethyl~4~piperido3i und 15 ml Athanol gegeben» und das erhaltene Gemisch wird unter Rückfluss ge· kocht und gerUhrt· Danach wird das Reaktionegemisoh unter vermindertem Druck eingedampft, mit Batronlauge alkalisch gemacht und mit Bensol extrahiert. Die Bensollttsung'wird mit wasser gewaschen, über latriumeulfa* getrocknet und eingedampft. Das Kon-

Bentrat wird destilliert. Man erhält das 2-Methyl-5-(Cf-pyridyl-

methyl)-l,2,3,4--tstrahydro- γ-oarbolin rosa Kp, 164 bis 181 C/

0,055 bis O_tO65 Torr. Das Haleat schmilzt bei 147,5 bis 148,8⁰C (Zersetzung)_#

Beispiel 2

Eine Iiösung fon^iO g ^-Methyl-l^.J^-tetrahydro- ^oarbolin in 50 ml Xylol wird mit 1,25 g Natriumamid Toraetzt und 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, Naoh dem Aufhören der Ammoniakentwlck·- lung wird in das Reaktionsgemlech innerhalb von 30 Minuten eine Lösung yon 3,8 g 2-Chlormethylpyridin in 10 ml Xylol eingetropft« Danach wird das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Kaoh dem Abkühlen wird das Reaktionsgemiech filtriert. Das Filtrat wird mit 80 ml 10 5*-iger Salesäure extrahiert, dtr ealfceaure Extrakt wird mit natronlauge alkalisch gemacht und mit Bensöl extrahiert. Die BenKollösung wird mit Wasser gewaschen,

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·,-, ~.-.^r:A^:"* BAD ORIGINAL

ü"ber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ee werden 7,5 g eines braunen Öls erhalten, das destilliert wird. Hierbei -werden Z_F8g 2-Methyl'-5~(o< -pyridylmethyl )*-1,2,3»4-tetrahydro- /*- oarbolin rom Kp_n 164 bis ISl⁰C / 0,055 bis 0,065 Torr erhalten. Das Maleat schmilzt bei 3.47*5 "bis 148,8⁰C (Zersetzung)_B

Eine Lösung von 2,25 g N-*Methyl~4~pAperidon in 60 ml Äthanol, das 9 g Chlorwasserstoff enthält, wird mit 3,8 g K¹-/!-( Oi-pyridyl)~äthyl7~phenylhydrazin versetzt und 4 1/2 Stunden unter ^ Rückfluss gekocht und gerührt= Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert _o Man erhält das 2-Methyl-5-/l'-(°i-ryridyl)'-äthyl/-.l,2,3,4-tetrahydro« /'-carbniin vom Kp. 141 biß 175°C/ 0,25 Torr· Dae Monomaleat achmilstt bei 185_S5°C (Zersetzung)«

Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise können das 2~Methyl-fi- ^ (c* ~pyridylmethyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-_<T-carbolin_/ 2,8"Dimethyl-5-( oc -pyridylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-

/'-oarbolin und 2~Methyl-5-( o^

tiörgestellt werden

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⁰ ORIGINAL

Claims

1., £*'- Carboline land ihre Säureaddi^ionasaliie der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl» oder Alkoxyreat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen« R" ein Waseeretoff- atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. 2-C2_3~Alkyl-5~pyridylmethy1-1,2,3,4-tetrahydro- /'-carboline und Ihre Säureadditionssalze·

3. 2-Methyl-5-(o( -pyridylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-/'-carbolin und seine SäureadditionsealBe₉

4. 2-Methyl-5"A^f-(<* -pyridyl)~äthyl7»l,2,3,4~tetrahydro~fcarbolin und. seine Säureadditionssalae_P

5. Verfahren stur Herstellung der /-Carboline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass man entweder (a) bei Temperaturen von 20 bis 200⁰C in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls einer 8auer reagierenden Verbindung als Katalysator ein Hydrazin- Derivat der allgemeinen Formel

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(II)

in der H^{1 und R}' ^{diR in} Anspruch 1 angegebene Bedeutung habeiL mit einem Piperidon-Derivac der allgemeinen Formel

JT-R2

(in)

in der R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, konden siert oder

(b) ein in der 5-Stellung nicht-substituiertes /"-Carbolin-Derivat der allgemeinen formel

(IV)

in der R⁴" ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen 1st und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohole der allgemeinen Formel

OH R³-

in der B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat» vorzugsweise in Gegenwart eines organischen lösungsmittel* und vorzugsweise in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von 20 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels kondensiert und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene?

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Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure In ein Sale verwandelt·

6. Verfahren naah Anspruch 5 (&), dadurch gekenn ~ zeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittel θ durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 5 (b), dadurch gekennz e lehn et, das β man als reaktionsfähiges» Ester d*a Alkohole ein Halogenid verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 5 (b)» dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester des Alkohols ein SuIfonat verwendet.

9₀ Verfahren nach Anspruch 5 (b)» dadurch g β k β η r se lehnet, dass man das in 5-Stellung nicht substituier te /-Carbolin-Derivat der allgemeinen Formel IV in Form eines AlkaliaetalisaliTS verwendet.

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