JP4846592B2 - M3ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Description
本発明は、8−アゾニアビシクロ[3,2,1]オクタンの新規な誘導体、医薬組成物、その製法、およびM3ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療におけるその使用に関する。
末梢および中枢神経系におけるコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、2つの主要なクラスのアセチルコリン受容体−ニコチンおよびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用によって、多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChRs)は、7回膜貫通ドメインを有するG−タンパク質結合型受容体のスーパーファミリーに属する。M1−M5と呼ばれるmAChRsの5つのサブタイプが存在し、各々が別個の遺伝子の産物である。これら5つのサブタイプの各々は、独特の薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に幅広く分布しており、ここに、これらの受容体は、生命維持機能の多くの媒介となっている。ムスカリン性受容体は、阻害性および興奮性作用の両方の媒介となることができる。例えば、気道に見られる平滑筋において、M3mAChRsが収縮応答の媒介となる。参考に、Caulfield(1993 Pharmac.Ther.58:319−79)を参照のこと。
本発明は、アセチルコリンがM3mAChRに結合するムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)媒介性疾患の治療法であって、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明は、式(I)
指し示されるH原子は、エキソ位であり;
R1−は、N原子の正電荷と結合したアニオンを示し;
R1−は、限定するものではないが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオンおよびトルエンスルホン酸イオンであってもよく;
R2は、直鎖または分枝鎖低級アルキル基(好ましくは1〜6個の炭素原子を有する)、シクロアルキル基(5〜6個の炭素原子を有する)、シクロアルキル−アルキル(6〜10個の炭素原子を有する)、ヘテロシクロアルキル(5〜6個の炭素原子およびヘテロ原子としてNまたはOを有する)、ヘテロシクロアルキル−アルキル(6〜10個の炭素原子およびヘテロ原子としてNまたはOを有する)、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、(C2−C12)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル−フェニル、(C1−C6)アルキル−OH、(C1−C6)アルキル−CN、(C1−C6)アルキル−ハロゲン、(C1−C6)アルキル−CF3、(C1−C6)アルキル−OCH3、(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−OCH3および(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アリールからなる群から選択され、好ましいR3置換基は、エンド位にある]
によって示される8−アゾニアビシクロ[3,2,1]オクタンの新規な誘導体、医薬組成物、その製法、およびM3ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療におけるその使用に関する。
本明細書中で使用される場合、「アリール、ヘテロアリール、および複素環含有部分」なる語は、環およびアルキルの両方、もし包含されるならば、アルケニル環、例えば、アリール、アリールアルキル、およびアリールアルケニル環を示す。「部分」および「環」なる語は、全体を通じて、交換可能に使用されうる。
・「ハロ」−全ハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード。
・「C1−10アルキル」または「アルキル」−鎖長が限定されないかぎり、1〜10個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両方の基であり、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル等を包含する。
・「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、全ての事象において、鎖長が限定されないかぎり、2−10個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものではないが、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル等を包含する。
・「アリール」−フェニルおよびナフチル。
・「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキル」は、別記しないかぎり、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるとおりのアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合した上記のとおりのC1−10アルキルを意味する。
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−(シクロヘキシルメチル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−(シクロプロピルメチル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−8−ブチル−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−8−(4−クロロブチル)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−ドデシル−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−(2−プロペン−1−イル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−(フェニルメチル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−(2−ヒドロキシエチル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−エチル−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−プロピル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−(5−ヘキセン−1−イル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−(4,4,4−トリフルオロブチル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−(3−フェニルプロピル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−(2−シクロヘキシルエチル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−(3−シアノプロピル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−[2−(メチルオキシ)エチル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−(2−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}エチル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
N−(エンド)−(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−(8−エンド)−8−(5−ヘキセン−1−イル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
N−(エンド)−(3−エンド)−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−(8−エンド)−メチル−8−{2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
N−(エンド)−(3−エンド)−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−(3−フェニルプロピル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;および
N−(エンド)−(3−エンド)−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−[3−(フェニルオキシ)プロピル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物
を包含する。
調製
式(I)の化合物は、合成手法(そのいくつかは、下記のスキームにおいて説明される)を適用することによって得られうる。これらのスキームに提供される合成は、本明細書中に概説される反応との適合性を達成するように、適当に保護された置換基を用いて、反応する種々の異なるR1、R2およびR3を有する式(I)の化合物を製造するために応用可能である。この場合、その後に続く脱保護により、次いで、一般に開示される性質を有する化合物を得る。いくつかのスキームは、特定の化合物を用いて示されるが、これは単なる例示目的に過ぎない。
本発明をここに、単なる例示であって、本発明の範囲の制限として解釈されるべきではない下記の実施例を引用して記載する。ほとんどの試薬および中間体は、市販されているか、または文献に記載される手法にしたがって調製される。文献に記載されていない中間体の調製もまた、下記に説明される。
LC/MS分析は、下記の条件下で行った。
カラム:3.3cmx4.6mm ID,3μm ABZ+PLUS
流速:3ml/分
注入量:5μl
温度:室温
溶媒:A:0.1%ギ酸+10mM酢酸アンモニウム
B:95%アセトニトリル+0.05%ギ酸
勾配: 時間 A% B%
0.00 100 0
0.70 100 0
4.20 0 100
5.30 0 100
5.50 100 0
カラム:75x33mm ID,S−5μm,12nm
流速:30mL/分
注入量:0.800mL
室温
溶媒A:水中における0.1%トリフルオロ酢酸
溶媒B:アセトニトリル中における0.1%トリフルオロ酢酸
(エンド)−3−(ヒドロキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.50g,2.05mmol)およびLiAlH4(6.16mL,THF中1.0M,6.16mmol)の混合物をマイクロ波反応器中、80℃で60分間加熱した。次いで、該溶液を飽和Na2SO4溶液と混合し、セライトでろ過し、濃縮して、標題化合物を得た(0.31g,97%)。
LCMS (ES) m/z 156 (M+H)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.28 (s, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.13 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.59 (d, 2H).
ヨウ素(6.67g,25.8mmol)および((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−メタノール(2.0g,12.9mmol)のCH2Cl2(120mL)中溶液をPPh3(樹脂上,8.6g,3mmol/g,25.8mmol)と混合した。得られた混合物を17時間攪拌し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を得た(2.63g,77%)。
LCMS (ES) m/z 266 (M+H)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 2.05 (m, 4H), 2.39 (m, 3H), 2.79 (d, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.81 (s, 2H).
(エンド)−3−ヨードメチル−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(1.06g,4.0mmol)およびPh2CHCN(2.32g,12.0mmol)のDMF(20mL)中溶液をNaH(0.288g,12.0mmol)と混合した。得られた混合物を室温で60分間攪拌した。次いで、ろ過および逆相HPLC(Gilson)による精製により、標題化合物を得た(1.16g,93%)。
LCMS (ES) m/z 331 (M+H)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.64 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.75 (m, 5H), 3.83 (s, 2H), 7.39 (d, 10H).
3−((3−エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオニトリル(33.0mg,0.10mmol)のCH2Cl2(0.5mL)およびMeCN(0.5mL)中溶液をRBr(1.0mmol)およびK2CO3(27.6mg,0.20mmol)と混合した。得られた混合物を室温で、ある特定の反応時間(下記実施例で明記する)攪拌した。次いで、それをDMSO(0.3mL)で希釈し、濃縮した。逆相HPLC(Gilson)による精製により、目的化合物を得た。
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=7日)に従うことによって、収率15%で調製された。
LCMS (ES) m/z 427 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.29 (m, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.83 (m, 8H), 2.19 (m, 1H), 2.42 (m, 6H), 3.00 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.84 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.49 (m, 4H)
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=70時間)に従うことによって、収率51%で調製された。
LCMS (ES) m/z 385 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 0.48 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.42 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 3.19 (d, 2H), 3.90 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.50 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=70時間)に従うことによって、収率26%で調製された。
LCMS (ES) m/z 387 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.04 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.84 (d, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.45 (m, 6H), 3.00 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=70時間)に従うことによって、収率37%で調製された。
LCMS (ES) m/z 421 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.88 (m, 6H), 2.18 (m, 1H), 2.45 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=70時間)に従うことによって、収率10%で調製された。
LCMS (ES) m/z 499 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 0.95 (t, 3H), 1.36 (m, 18H), 1.73 (m, 2H), 1.82 (d, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.46 (m, 6H), 3.00 (d, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=3時間)に従うことによって、収率37%で調製された。
LCMS (ES) m/z 371 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.83 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 3.02 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.92 (d, 2H), 5.71 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.51 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=3時間)に従うことによって、収率39%で調製された。
LCMS (ES) m/z 421 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.85 (d, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.04 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.48 (m, 4H), 7.56 (m, 5H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=10日)に従うことによって、収率40%で調製された。
LCMS (ES) m/z 375 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.84 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.48 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=70時間)に従うことによって、収率60%で調製された。
LCMS (ES) m/z 359 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.32 (t, 3H), 1.83 (d, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 3.02 (m, 5H), 3.35 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=70時間)に従うことによって、収率20%で調製された。
LCMS (ES) m/z 373 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.02 (t, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.81 (d, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=70時間)に従うことによって、収率29%で調製された。
LCMS (ES) m/z 413 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.48 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 2.18 (m, 3H), 2.42 (m, 6H), 3.00 (m, 5H), 3.22 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.05 (m, 2H), 5.86 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=70時間)に従うことによって、収率23%で調製された。
LCMS (ES) m/z 441 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.80 (d, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.41 (m, 8H), 3.01 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=7日)に従うことによって、収率43%で調製された。
LCMS (ES) m/z 449 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.78 (d, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.46 (m, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.41 (m, 5H), 7.47 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=7日)に従うことによって、収率21%で調製された。
LCMS (ES) m/z 441 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.04 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.75 (m, 7H), 2.18 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 2.49 (m, 2H), 3.00 (m, 5H), 3.24 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=7日)に従うことによって、収率48%で調製された。
LCMS (ES) m/z 398 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.83 (d, 2H), 2.17 (m, 3H), 2.42 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=7日)に従うことによって、収率24%で調製された。
LCMS (ES) m/z 389 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.80 (d, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
標題化合物は、一般的な実験法(反応時間=7日)に従うことによって、収率28%で調製された。
LCMS (ES) m/z 433 (M)+; 1H-NMR(CDCl3) δ 1.80 (d, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
LC/MS: 1.65 min (100 %), MH+: 242. NMR (CDCl3): 4.15 ppm (broad, 2H), 3.64 ppm (d, 2H), 2.20 ppm (broad, 2H),1.97 ppm (broad, 2H), 1.85 ppm (m, 1H), 1.60 ppm (m, 2H), 1.40-1.50 ppm (s+broad, 11H)
LC/MS: m/z, 396 (M+H)+, 2.43 min.
LC/MS: m/z, 342 (M+H)+, 1.42 min.
LC/MS: m/z, 407 (M+H)+, 1.90 min; 1H-NMR(CDCl3) 1.29 (d, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 5H), 2.66 (s, 2H), 3.15(s, 2H), 3.52 (s, 2H), 7.24-7.41 (m, 15H).
1.5mlのDCE中における(3−エンド)−2,2−ジフェニル−3−[8−(フェニルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]プロパンニトリル(82mg,0.2mmol)の溶液に0℃にて、クロロギ酸1−クロロエチル(115mg,0.8mmol)をゆっくりと加えた。該混合物をマイクロ波中、140℃で80分間加熱した。LC/MSは、〜70%の所望の生成物および13%の出発材料を示した。反応時間のさらなる延長は、LC/MSによって評価したとき、収率を改善しなかった。反応混合物を1mlのMeOHでクエンチし、1時間熱還流した。溶媒蒸発後、残渣を逆相Gilson HPLCにより、アセトニトリル/水/0.1%TFA(10/90〜70/30,v/v,12分かける)で溶出して精製して、標題化合物を得た(56mg,88%)。
LC/MS: m/z, 317 (M+H), 1.54 min.
(3−エンド)−tert−ブチル3−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(0.46g,1.16mmol)、Ph2CHCN(0.67g,3.31mmol)およびNaH(84mg,3.5mmol)の混合物に、アルゴン下で10分間、6mlの乾燥DMFをゆっくりと加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器中、220℃で60分間加熱した。該溶液をろ過し、Gilson逆相HPLCにより、アセトニトリル/水/0.1%TFA(10/90〜70/30,v/v,12分かける)で溶出して精製して、標題化合物をTFA塩として得た(400mg,80%)。
LC/MS: m/z, 317 (M+H), 1.64 min
LC/MS: m/z, 399 (M+H), 1.93 min.
LC/MS: m/z, 413 (M+H), 1.93 min.
LC/MS: m/z, 451 (M+H), 1.93 min.
(3−エンド)−2,2−ジフェニル−3−[8−(3−フェニルプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]プロパンニトリル
LC/MS: m/z, 435 (M+H), 1.85 min
(3−エンド)−2,2−ジフェニル−3−{8−[3−(フェニルオキシ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}プロパンニトリル
LC/MS: m/z, 451 (M+H), 2.00 min.
LC/MS: m/z, 465 (M+H), 2.01 min.
LC/MS: m/z, 449 (M+H), 2.02 min.
LC/MS: m/z, 465 (M+H), 2.04 min.
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ES エレクトロスプレーイオン化
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
NMR 核磁気共鳴
SPE 固相抽出
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
本発明のM3mAChRにおける化合物の阻害効果は、下記のイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイによって決定される。
CHO細胞に発現されたmAChRsの刺激を、以前に記載されたように10、受容体活性化カルシウム動員をモニターすることによって分析した。M3mAChRsを安定に発現しているCHO細胞を96ウェル黒壁/透明底プレート中で培養した。18〜24時間後、培地を吸引し、100μlの負荷培地(アール塩、0.1%RIA−等級BSA(Sigma,St.Louis MO)および4μM Fluo−3−アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素(Fluo−3 AM,Molecular Probes,Eugene,OR)を含有するEMEM)で置換し、37℃で1時間インキュベートした。次いで、該色素含有培地を吸引し、新しい培地(Fluo−3 AMを含有しない)で置換し、細胞を37℃で10分間インキュベートした。次いで、細胞を3回洗浄し、100μlのアッセイバッファー(0.1%ゼラチン(Sigma)、120mM NaCl、4.6mM KCl、1mM KH2PO4、25mM NaHCO3、1.0mM CaCl2、1.1mM MgCl2、11mMグルコース、20mM HEPES(pH7.4))中、37℃で10分間インキュベートした。50μlの化合物(該アッセイ中、最終で1x10−11−1x10−5M)を加え、プレートを37℃で10分間インキュベートした。次いで、プレートを、色素負荷された細胞が6ワットアルゴンレーザーからの励起光(488nm)に曝露される蛍光強度プレートリーダー(FLIPR,Molecular Probes)中に置いた。0.1%BSAを含有するバッファー中で調製された50μlのアセチルコリン(0.1−10nM最終)を50μl/秒の速度で添加することによって、細胞を活性化した。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員は、566nm発光強度の変化として測定された。発光強度の変化は、直接、細胞質カルシウムレベルに関係する11。全96ウェル由来の発光した蛍光は、冷却CCDカメラを用いて同時に測定される。毎秒、データポイントを集める。次いで、GraphPad PRISMソフトウェアを用いて、該データをプロットおよび分析した。
メタコリンに対する気道応答は、覚醒非拘束BalbCマウス(各群n=6)におて決定された。気圧プレスチモグラフィーを用いて、メタコリンでの気管支攻撃の間に起こる気道抵抗の変化に相関することが示されている12小休止の増加(enhanced pause)(Penh)を測定した(測定単位なし)。マウスを50μlのビヒクル(10%DMSO)中における50μlの化合物(0.003−10μg/マウス)の鼻腔内投与によって前処理し、次いで、プレスチモグラフィーチャンバー中に置いた。該チャンバー中では一度、該マウスを10分間平衡化した後、5分間、ベースラインPenh測定を行った。次いで、マウスをメタコリンのエーロゾル(10mg/ml)で2分間攻撃した。Penhは、メタコリンエーロゾルの始めに開始し、その後5分間続けて、7分間連続的に記録した。各マウスのデータは、GraphPad PRISMソフトウェアを用いることによって、分析およびプロットした。
SPAフォーマットにおける0.5nM [3H]−N−メチルスコポラミン(NMS)を用いる放射性リガンド結合研究を用いて、ムスカリン性アンタゴニストのM1、M2、M3、M4およびM5ムスカリン性アセチルコリン受容体に対する結合を評価する。96ウェルプレート中において、SPAビーズを受容体含有膜と共に、4℃で30分間プレインキュベートする。次いで、50mM HEPESおよび試験化合物を加え、室温で(振盪しながら)2時間インキュベートする。次いで、ビーズをスピンダウンし、シンチレーションカウンターを用いてカウントする。
成体雄性Hartelyモルモット(Charles River, Raleigh, NC; 400−600g)から気管を取り出し、修飾したKrebs−Henseleit溶液中に置いた。該溶液の組成(mM)は、NaCl 113.0、KCl 4.8、CaCl2 2.5、KH2PO4 1.2、MgSO4 1.2、NaHCO3 25.0およびデキストロース11.0であり、それを95%O2:5%CO2のガスで満たし、37℃で維持した。各気管から付着組織を除去し、縦に切開した。綿棒で管腔表面をやさしくこすることによって、上皮を除去した。個々のストリップを、幅が約2軟骨輪になるように切断し、Krebs−Henseleit溶液を含有し、Grass FT03C力−変位変換器に連結された10−mlウォータージャケット付き器官浴中に絹糸で吊した。Apple G4コンピューター上で作動するMP100WS/Acknowledgeデータ獲得システム(BIOPAC Systems, Goleta, CA, www.biopac.com)によって、機械的応答を等尺的に記録した。組織は、長さ−張力評価によって最適であることが決定された1.5gの静止張力下で平衡化させ、Krebs−Henseleit溶液で15分毎に1時間洗浄した。平衡化期間後、肺組織を10μMカルバコールでプラトーに達するまで収縮させ、それをデータ分析のための基準収縮として用いた。次いで、組織を、ベースラインの状態に達するまで1時間にわたり15分毎にリンスした。次いで、調製物を少なくとも30分間放置した後、実験を開始した。
アンタゴニスト濃度−応答曲線は、アンタゴニスト除去後0、60および180分での最大弛緩データをプロットすることによって得られた。回復(シフトと呼ばれる)は、0分阻害曲線IC50と60分および180分にて同様の緊張回復を生じる化合物の濃度の比から算出された。
したがって、本発明は、さらに、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体(例えば、塩およびエステル)、および医薬上許容される担体または賦形剤、および所望により、1以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。
以後、「活性成分」なる語は、式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を意味する。
式(I)の化合物は、口または鼻を介する吸入によって投与されるであろう。
リザーバー・ドライパウダー吸入器(RDPI)によって、複数回分の(計量されていない投与量)の薬剤を乾燥粉末形態で含むのに適当な貯蔵器形態パックを有し、該貯蔵器から送達位置へ薬剤投与量を計量しながら供給するための手段を含む吸入器が意味される。計量手段は、例えば、計量カップまたは穴あきプレートを含んでいてもよく、それは、カップが貯蔵器由来の薬剤で満たされる第1の位置から、計量された薬剤用量が吸入患者に利用可能になる第2の位置へ移動可能である。
一の態様において、マルチドース・ブリスターパックは、一般に、円板形態のブリスターパック上に環状に配置された複数のブリスターを含む。別の態様において、マルチドース・ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープからなる形態で細長い。
噴霧による吸入のための溶液は、水性ビヒクルと共に、酸またはアルカリ、バッファー塩、等張性調整剤または抗菌剤などの薬剤を添加して処方されうる。それらは、ろ過またはオートクレーブ中での加熱によって滅菌されてもよく、あるいは非滅菌製品として提供されてもよい。
好ましい単位投与量処方は、本明細書中に上記したような活性成分の有効投与量、またはその適当なフラクションを含有するものである。
特許および特許出願を含め、本明細書中で引用された全ての出版物は、あたかも個々の出版物が詳細かつ個々に、出典明示により全体が示されるかの如く本明細書の一部とされることが示されているかの如く、出典明示により本明細書の一部とされる。
上記の記載は、その好ましい具体例を包含する本発明を十分に開示するものである。本明細書中に特に開示される具体例の修飾および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、本明細書中の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、何ら本発明の範囲を制限するものではない。排他的財産または特典が請求される本発明の具体例は、特許請求の範囲のとおり定義される。
Claims (7)
- R3置換基がエンド位にある請求項1記載の化合物。
- 指し示されたH原子がエキソ位にある請求項1または2記載の化合物。
- R1−が塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオンおよびトルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される請求項1または2記載の化合物。
- (3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−(シクロヘキシルメチル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−(シクロプロピルメチル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−8−ブチル−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−8−(4−クロロブチル)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−ドデシル−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−(2−プロペン−1−イル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−(フェニルメチル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−(2−ヒドロキシエチル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−エチル−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−プロピル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−(5−ヘキセン−1−イル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−(4,4,4−トリフルオロブチル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−(3−フェニルプロピル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−(2−シクロヘキシルエチル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−(3−シアノプロピル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−[2−(メチルオキシ)エチル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−(2−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}エチル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
N−(エンド)−(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−(8−エンド)−8−(5−ヘキセン−1−イル)−8−メチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
N−(エンド)−(3−エンド)−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−(8−エンド)−メチル−8−{2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
N−(エンド)−(3−エンド)−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−(3−フェニルプロピル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;および
N−(エンド)−(3−エンド)−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−[3−(フェニルオキシ)プロピル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物
からなる群から選択される請求項1記載の化合物。
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