JPS61257988A - ７−オキサビシクロヘプタン置換エ−テル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は７−オキサビシクロへブタン置換ニーチル類、
更に詳しくは、例えば血栓崩壊病の治療に心臓血管剤と
して有用な７−オキサビシクロへブタン置換エーテルプ
ロスタグランジン類縁体の新規化合物に関する。 本発明に係る新規化合物は下記式〔１〕で示され、その
全ての立体異性体を包含する。 ｎはＯ〜８、ＸはＯまたは（０）９（ｑは０，１または
２）、ｋはＨ１低級アルキル、アルカリ金属またはトリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、およびＲ１は低
級アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、低級アルケニルまたは低級ア
ルキニルである〕このように本発明化合物は、下記に示
すタイプの化合物を包含する。 本明細書においてそれ自体もしくは他の基の一部として
用いる各種語句の定義は、以下の通りである。 「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭素数
１２以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基の両
方が包含され、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、【−ブチル、イソブチル、ペンチル
、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチ
ルペンチル、オクチル、２，２．４−）ジメチルペンチ
ル、ノニン ル、デシル、ウンデシル、ドデル、これらの各種△ 分枝鎖異性体、並びにこれらの基のハロ置換基（例えば
Ｆ、Ｂｒ、ｃｇ　もしくはＩ）もしくはＣＦ３、アルコ
キシ置換基、アリール置換基、アルキルーアリール置換
基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基、アル
キルシクロアルキル置換基、ヒドロキシ置換基、アルキ
ルアミノ置換基またはアルキルチオ置換基を有するもの
が挙げられる。 「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好まし
くは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデ
シルおよびシクロドデシル（これらのいずれかは１また
は２個のハロゲン、１または２個の低級アルキル基およ
び／または低級アルコキシ基、アリール基、１または２
個のヒドロキシ基、１または２個のアルキルアミ７基、
または１または２個のアルキルチオ基で置換されてよい
）が挙げられる。 「アリール」とは、環部に６〜１０個の炭素を有するモ
ノ環式またはジ環式芳香族基を指称し、例えばフェニル
、ナフチル、置換フェニルまたは置換ナフチル〔置換基
として１または２個の低級アルキル、■または２個のハ
ロゲン（Ｃ／、Ｂｒ　まｔ：はＦ）、アリール基、１ま
たは２個の低級アルコキシ、１または２個のヒドロキシ
、１または２個のアルキルアミノ、または１または２個
のアルキルチオ〕が挙げられる。 「アラルキル」、「アリールアルキル」または「アリー
ル−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基でベン
ジルなどのアリール置換基を有するものを指称する。 「低級アルケニル」とは、ノルマル鎖に２〜１２個、好
ましくは２〜６個の炭素および１個の二重結合を有する
直鎖または分枝鎖基を指称し、例え！：ｉ’２−７’ロ
ペニル、３−ブテニル、２−７’−ｒニル、４−ペンテ
ニル、３−ペンテニル、２−へキセニル、３−へキセニ
ル、２−へブテニル、３−へブテニル、４−へブテニル
、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−
ウンデセニル、４−ドデセニル等が挙げられる。 「低級アルキニル」とは、ノルマル鎖に２〜１２個、好
ましくは２〜６個の炭素および１個の三重結合を有する
直鎖または分枝鎖基を指称し、例えば２−プロピニル、
３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、２−へキシニル、３−へキシニル、２−へフ
チニル、３−へブチニル、４−へブチニル、３−オクテ
ニル、３−フェニル、４−デシニル、３−ランデシニル
、４−ドデシニル等が挙げられる。 「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗素ま
たは沃素を指称し、塩素が好ましい。 「（ＣＨ２）ｎ」としては、ノルマル鎖に１〜８個の炭
素を有する直鎖または分枝鎖基が包含され、これらは１
個もしくはそれ以上の低級アルキルまたはハロ置換基を
有していてもよい。（ＣＨ２）ｎの具体例としては、 Ｈ ｆ１３ 　Ｈａ Ｆ　　　　　　　　　　　　　（Ｊ Ｈ３ＣＨ３ 式（１）　　の本発明化合物にあって、Ａが一〇〇＝Ｃ
Ｈ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−１ｎが３〜５、Ｘが０ま
たはＳ１Ｒが水素およびＲ１がヘキシルなどの低級アル
キル、フェニルなどのアリールまたはベンジルなどのア
ラルキルである化合物ＣＩ）　　が好ましい０ 本発明の各種化合物は、以下に概要する手順に従って製
造されてよい。 式ＣＩ）においてＸがＯである本発明化合物の製造法は
、以下の通りである。 のラクトンをアルゴン中、テトラヒドロフランなどの不
活性有機容媒の存在下、メチルリチウムで約−５０〜−
３０℃の低温にて処理し、対応するのへミケタールを形
成する。次いでヘミケタールＣＢ）をシリル化反応に付
し、すなわちヘミケタール（Ｂ）の溶液（テトラヒドロ
フランなどで）をイミダゾールおよび【−ブチルジメチ
ルシリルクロリドで処理して、対応する式： のシスケトンを形成する。シスケトン（Ｃ）を次工程に
使用してもよく、あるいはこれをアルゴンなどの不活性
雰囲気下メチルアルコールおよびナトリウムメトキシド
と反応させて、式： のトランスシリルオキシ化合物を形成し、これを次工程
に使用してもよい。シスケトンＣＣ）またはトランスケ
トン（Ｄ）をＮａ２ＨＰＯ４の存在下、過酸化水素およ
び無水トリフルオロ酢酸／塩化メチレンと反応させて酸
化し、対応する式： のトリフルオロアセチル化合物を形成し、これをテトラ
ヒドロフランに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で処理し
てトリフルオロアセチル基を脱離し、式： のアルコールを形成する。次いでアルコール〔Ｆ〕を２
−メトキシエトキシメチルクロリドで処理しのヒドロキ
シ−保護化合物を形成する。 本発明化合物ＣＩ）にあって、環に直接結合するＸを酸
素とする場合、化合物ＣＧ）をキシシンなどの不活性溶
媒の存在下、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムな
どの強塩基および式：％式％（） のメシレートによる処理で変換して、適当な低級側鎖基
Ｒ１とし、式： の保護化合物を形成する。次に化合物（Ｊ）を塩化メチ
レンの存在下、四塩化チタンで処理して対応のアルコー
ルを形成し、これを塩化メチレンおよび酢酸ナトリウム
の存在下、クロロクロム酸ピリジニウムで処理して、式
： のアルデヒドを得る。次いでアルデヒドｌ”Ｌ）をヴイ
ツテイツヒ反応に付し、すなわちアルデヒド〔Ｌ〕を【
−アミル酸カリウムおよびテトラヒドロフランなどの不
活性溶媒の存在下、メトキシメチレントリフェニルホス
ホニウムクロリドで処理して、式： のビニルエーテル化合物を形成する。次いでビニルエー
テル化合物（Ｍ）をテトラヒドロフランなどの不活性溶
媒の存在下、トリフルオロ酢酸で処理して加水分解し、
式： のアルデヒドを形成し、これをヴイツテイツヒ反応に付
し、すなわちアルデヒド（Ｎ）をカルボキシアルキルト
リフェニルホスホニウムプロミド〔Ｂ「（Ｃ６Ｈ５）３
Ｐ（ＣＨ２）ｎＣ００Ｈ〕　　および【−アミル酸カリ
ウムの反応生成物、次いでジアゾメタンで処理して、式
： のメチルエステルを形成する。次いでエステル〔ＩＥ３
を水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリ
ウムなどの強塩基で処理して加水分解し、対応する式： ％式％ 別の方法において、ＸがＯまたはＳである本発明化合物
は、出発物質として式： のベミアセタールを塩化メチレンの冷溶液で用いること
により製造することができる。無水Ｎ　ａ　２ＨＰ０４
を加え、次いで過酸溶液（過酸化水素と塩化メチレンの
混合物に無水トリフルオロ酢酸を加えて形成）を加え、
反応を１〜２日間維持して、粗酸化生成物を形成する。 水素化リチウムアルミニウムのエーテルスラリーにアル
ゴン下、上記粗酸化生成物を加えて、式： のジオールを形成する。 ジオール

〔０〕のアルゴン下で冷却したピリジンおよび
塩化メチレン溶液を塩化トシル／塩化メチレンで処理し
てトシル化し、式： トシレートを形成し、これをｐ−ＴｓＯＨおよびジヒド
ロピラン処理して、 のテトラヒドロピランエーテルを形成する。テトラヒド
ロピランエーテル（Ｑ）をシアン化ナトリウムのジメチ
ルスルホキシド溶液で処理して、式：のニトリルを形成
し、これを水素化ジインブチルアルミニウム（ＤＩＢＡ
Ｌ）で処理して、式：のアセトアルデヒド類を形成する
。アセトアルデヒド類（Ｓ）をヴイツテイツヒ反応に付
し、すなわちｔ−アミル酸カリウムおよびトルエンなど
の不活性溶媒の存在下でカルボキシアルキルトリフェニ
ルホスホニウムプロミド〔Ｂｒ（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ（ＣＨ
２）ｎＣＯＯＨ）を用いて、式： のビニル酸を形成し、次いでこれをメタノールの存在下
アンバーライト（ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）　ｌ　５樹脂で
処理して、式： のアルコールエステルを形成する。 アルコールエステル〔Ｕ〕をチオール酢酸と、テトラヒ
ドロフラン中のジインプロピルアゾジ力ルポキシレー）
（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィンの混合物で
処理して、式： のチオアセテートを形成し、これを式：ハローＲ”　　
　　　　　　　　　（Ｗ）ノハロ化合物（Ｘが°Ｓの場
合）または上述のメシレート〔Ｈ〕（ｘがＯの場會）と
共に、キシレンなどの不活性溶媒中、Ｎａ０１ＫＯＨま
たハＬｉＯＨなどの強塩基で処理して、式： のエステルを形成し、これを加水分解して、対応する式
： ％式％ またＸがＳであるシス型の本発明化合物は、上記アルコ
ールエステル［Ｕ、）の塩化メチレン溶液ヲアルゴン下
、ジメチルスルホキシド／塩化オキサリルおよび塩化メ
チレンの溶液に約−８０〜−７０℃の低温で加えること
によっても製造することができる。少なくとも３０分撹
拌後、トリエチルアミンまたは他の有機塩基を加えて、
式：のケトンを形成する。ケトン（Ｘ）をメチルアルコ
ールに溶解し、これをホウ水素化ナトリウムのメチルア
ルコール溶液に加え、式： ０Ｈ のエンド−アルコールを形成する。エンドーアコール〔
Ｙ〕のピリジンおよび塩化メチレン溶液塩化メシル／塩
化メチレンで処理して、式：のメシレートを形成し、こ
れをテトラヒドロフンに溶解し、これをアルゴン下メル
カプタンｙ／カリウムｔ−ブトキシド／テトラヒドロク
ラ、の溶液に加え、式ニ ル　　のシスエステルを形成する。 を　　　シスエステル［ＩＩ］を加水分解して対応する
酸に変換することができる。すなわち、水酸化リチウム
、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの水酸化
アルカリ金属で処理して、対応するアルカリ金属塩を形
成し、これを塩酸などの強酸で処理して、式： の酸を形成する。 ＸがＯｔたはＳ、Ａが−（ＣＨ２）２−　である本発明
化合物を形成するには、化合物（ＩＥ）、（ＩＦ）、（
ＩＧ）、（ＩＨ）、（ＩＩ）または（ＩＪ）を水素添加
に付す。すなわち、これらの化合物をパラジウム／炭素
などの触媒および酢酸エチルなどの不活性溶媒の存在下
、水素で処理して式： の化合物を形成する。 前記出発物質〔Ａ〕は以下の手順で製造することができ
る。すなわち、式： の無水物をパラジウム触媒およびテトラヒドロランの存
在下で水素添加して、式： の無水物を形成し、次いでこれをテトラヒドロフランの
存在下低温にて、ホウ水素化す）　ＩＪウムで酸化反応
に付す。たとえば、該誘導体ＣＩ）をメタノールおよび
テトラヒドロフランの存在下過沃素酸ナトリウムと反応
させて、対応するスルフイニホニル誘導体は、クロマト
グラフィーまたは他の通常の分離法で分離することがで
きる。 本発明の酸化合物［Ｉ］のいずれかのトリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン塩は、かかる酸のメタ／−ルな
どの不活性溶媒の溶液をトリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタンと反応させた後、溶媒を蒸発除去して所望塩
とすることにより形成される。 本発明化合物は、式（１）の星印で示される４つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれは、その可能な立体異性体の全てを
常に表示していることが明らかであろう。各種立体異性
形状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。 本発明化合物［Ｉ）の各種立体異性形状（即ち、シス−
エキソ、シス−エンドおよヒ全トランス形状並びに立体
異性対）は、後記実施例で示すように、出発物資を用い
Ｕ　、　Ｓ、特許第４１４３０５４号に記載の方法に従
って製造することができる。 かかる立体異性体の具体例としては、以下のものが挙げ
られる。 ； （シス−エキソ） −Ｒ１ （シス−エンド） （トランス） Ｘ−Ｒ１（トランス） 本発明化合物のそれぞれの核は、便宜上、す で描かれてもよい。 本発明化合物は、例えば血栓崩壊病（冠動脈血栓症また
は脳血栓症など）の治療に対しアラキドン酸誘発血小板
凝集を抑制する血小板凝集抑制剤として、および喘息を
伴う気管支収縮の抑制に有用な心臓血管剤である。また
当該化合物は、選択性トロンボキサンＡ２　　レセプタ
ー拮抗剤であって、例えば心筋虚血性病（狭心症など）
の治療に対し血管拡張効果を有する。 また本発明化合物は、アラキドン酸シクロオキシゲナー
ゼ抑制剤である。 更に本発明化合物は、血小板濃厚液の調製や貯蔵にあっ
て、テオフイリ：／　（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌ　ｉｎｅ　
）またはパラヘリ７　（ｐａｒａｖｅｒｉｎｅ　　）な
どの環状ＡＭＰホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）と組合
せて使用することができる。 本発明化合物は、前述疾患に冒されやすい公知の各種の
哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に、約１〜１
００ｍ９／〜、好ましくは約１〜５０■／に２、特に好
ましくは約２〜２５■／に９の用量範囲の有効量で経口
または非経口投与することができ、これらは１日１回ま
たは２〜４回に分けて投与される。 また本発明化合物は、上記哺乳動物のいずれに対しても
約０，１〜１０！／ＫＳ’の量で１日１回または２〜４
回に分けて局所的に投与することができる。 式〔■〕の本発明化合物の１種または混合物の単位用量
当たり、約５〜５００ｒＮｉを含有する剤形（例えば錠
剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤）に、活性物質
を用いることができる。それらは通常の方法で、医薬用
、とじて一般に用いられている生理学的に許容しつるビ
ヒクルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化
剤、芳香剤等と調剤することができる。また、上述の如
く本発明化合物の１部は、本発明の他の化合物の中間体
としても役立つ。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。 実施例Ｉ 〔ｌβ、２α（Ｚ）、３β、４β）−７−（３−（ヘプ
ヂルオキシ）−７−オキサビシクロ（２，２，１１ヘプ
ト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造
ニー Ａ、〔１β、２α、３α、４β〕−（３−アセチル−２
−ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ（２，２，
１）へブタン アルゴン下３６０１１２の乾燥ＴＨＦ中の５．０９（３
２，５ミリモル）の（３ａα、４α、７α、？ａα）−
へキサヒドロ−４，７−エポキシイソ−ベンゾフラン−
１（３Ｈ）−オン（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の
記載に準じ製造）の攪拌溶液に一７８℃で、２２ＭＱの
１．５Ｍ−メチルリチウム溶液を１５分にわたって滴下
する。反応混合物を一７８℃で３５分攪拌し、次いで８
ｘ（ｌのアセトンで反応を抑える。反応混合物を約１０
０ｍ９に減圧濃縮し、３００ｆ（２のＥｔＯＡｃおよび
３００１１Ｑの飽和ＮＨ，ＣＩ２溶液で希釈する。水性
層をＮａＣＱで飽和にし、ＥｔＯＡｃ（３００１１２Ｘ
２）で抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ抽出物を乾
燥（ＭｇＳＯ４）Ｉ、、濾過し、減圧濃縮して３８２ｇ
の標記へミケタールを得る（７２％）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、４％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨｔＣ１２ｔ）、ＲＩｌ’＝
　０　、５４　、Ｃｅ（Ｓ　ｏ４）２゜Ｂ、（１β、２
α、３α、４β〕−（３−アセチル−２−（−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−７−オキサビシクロ（２
，２，１）へブタンアルゴン下２６７雇の乾燥ＤＭＦ中
のｔ５ｇ（８８，２ミリモル）の上記Ａヘミケタールの
攪拌溶液に、３５．５９（５２１ミリモル）のイミダゾ
ールを加える。次いでこの混合物に３１．４ｇ（２０８
ミリモル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加え
る。反応混合物を室温で２１時間攪拌する。反応混合物
を１，４Ｑのエーテルと１．４１２の水門に分配する。 水性層をエーテル（１，４１２Ｘ　２）で抽出する。コ
ンバインしたエーテル抽出物を乾燥（Ｎ　ａ。 Ｓｏ、）ｔ、、濾過し、減圧濃縮する。得られる油状物
を１８０９のシリカゲル６０にて、溶離剤としてヘキサ
ン／エーテル（２：ｌ）を用いるクロマトグラフィーに
付し、２５．０ｇの標記シスケトンを得る（９９％）。 ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／エーテル＝Ｉ：ｌ）、
Ｒｆ＝０．５６、Ｃｅ（ＳＯ４）ｔ。 Ｃ，（１β、２α、３β、４β〕−（３−アセチル−２
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）へブタン１．１２ＱのＣＨｆ
ｆｉＯＨ中の２５．０９　（８７，８ミリモル）の上記
Ｂシスケトンの攪拌溶液に、アルゴン下３２６ｍ１？（
８，１５ミリモル）のナトリウムメトキシドを加える。 反応混合物を室温で２２時間攪拌する。反応混合物を約
１００ｉ１２に減圧濃縮し、７００Ｊｌ１２のＥｔＯＡ
ｃで希釈する。得られる溶液を飽和Ｎ　ａＨＣＯｓ溶液
（１００ｉ（２Ｘ２）および塩水（１５０ｍ１２ｘｌ）
で洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）し、濾過し、減圧
濃縮して２４．５９の標記トランスケトンを得る（９８
％）。ＴＬＣ（シリカゲル、２％ＣＨ＊ＯＨ／ＣＨｔＣ
Ｉ２ｔ）、Ｒｆ＝０．７８、Ｃｅ（ＳＯ４）、。引き続
き、中間体ＡまたはＢを精製せずに、かなりの収率で、
出発ラクトンを標記Ｃケトンに変換する。 Ｄ、（１β、２α、３β、４β〕−（３−アセトキシー
２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−７−オ
キサビシクロ（２，２，ｌ　）ヘプタンおよび Ｅ、（１β、２α、３β、４β〕−（３−アセトキシ−
２−トリフルオロアセトキシメチル）−７−オキサビシ
クロ（２，２，１〕へブタン７９ｙｔＱ（Ｄ乾燥ＣＨ，
Ｃ（ｌｔ中（７）３．３４ｘＱ　（１３８ミリモル）の
９０％Ｈ，Ｏ，の攪拌スラリーに０℃で、２０．９３！
１２（１４９ミリモル）の蒸留無水トリフルオロ酢酸を
２０分にわたって滴下する。この溶液を０℃で５５分攪
拌する。９９ＲＱの乾燥ＣＨｔＣＩ２！中（７）１０．
０ｇ（３５，５ミリモル）ノ上記ｃトランスケトンおよ
び３７．１９の乾燥ＮａｔＨＰＯ＋の攪拌スラリーに０
℃で、上記過酸溶液を８０分にわたって滴下する。得ら
れる混合物を０℃で５時間３０分攪拌し、次いで固体（
Ｎ　ａ　＊　ＨＰ　０４　）を濾去する。濾過ケーキを
ＣＨｔＣＩ２ｔ（１２０１９Ｘ　５）で洗い、濾過する
。濾液をｌＯ％ＮａｔＣＯ３溶液（１００ｍ１２Ｘ２）
および塩水（２００ｘＱｘ　ｌ）で洗う。 有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、減圧濃縮する
。これを１８２ｇのシリカゲル６０にて、溶離剤として
ヘキサン／エーテル（４：１）を用いるクロマトグラフ
ィーに付し、２．９６ｙ（２８％）の標記Ｄアセテート
、２．４６ｇ（２５％）の標記Ｅアセテートおよび対応
するジオールを混入した３、３４９（＞２０％）の混合
物を得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／エーテル＝
１：ｌ）、Ｒｆ＝０．７０（Ｄ）。 ０．６０（Ｅ）、Ｃｅ（ＳＯ２）ｔ。 Ｆ、（１β、２α、３β、４β〕−（３−アセトキシ−
２−ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロＣ２，２
，１）へブタン １００ｍ（２の新蒸留ＴＨＦ’中の８．８３ｇ（３１，
３ミリモル）の上記Ｅアセテートの攪拌溶液に、２０ｍ
ＱのＨｌＯおよび１０ｍ１２の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶
液を加える。反応混合物を室温で６時間２０分攪拌し、
この時更に１０ｄの飽和Ｎ　ａＨＣＯｓ溶液を加える。 混合物を４５分攪拌し、更にＩＯＨの飽和ＮａＨＣＯｚ
溶液を加える。混合物を更に２５分攪拌し、２００ｊＩ
σの塩水に注ぐ。水性層をＮａＣｆｆで飽和にし、エー
テル（２５０３１！（２Ｘ４）で抽出する。コンバイン
したエーテル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、
減圧濃縮して５．４Ｉ９の粗アルコールを得る。１８０
ｇのシリカゲル６０にて溶離剤として３　％ＣＨ３０Ｈ
／　ＣＨｔ　ＣＱ　ｔを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーで精製を行い、５．．２２９の標記アルコールを
油状物で得る（９０％）。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサ
ン／エーテル＝Ｉ：Ｉ）、Ｒｆ＝０゜２４、Ｃｅ（Ｓ　
Ｏ４）　ｔ。 Ｇ、（１β、２α、３β、４β〕−（３−アセトキシ−
２−メトキシエトキシメトキシメチル）−７−オキサビ
シクロ（２，２，１）へブタンアルゴン下２５蛙の乾燥
ＣＨｘ　Ｃ１２を中の３．０２９（１６，２ミリモル）
の上記Ｆアルコールの攪拌溶液に、５．６６ｍ１２（３
２，５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを加え
た後、２．７８ｍ（１（２４。 ４ミリモル）の２−メトキシエトキシメチルクロリドを
滴下する。反応混合物を室温で２１時間攪拌し、次いで
３００ｘＱのＣＨＣＱ３で希釈する。有機層をＩＮ−）
ＩＣ（溶液（５０ｉＮＸ２）、飽和Ｎ　ａ　Ｉ（ＣＯ３
溶液（１００ｄｘ　１　）で洗う。有機層を乾燥（Ｍｇ
ｓＯ，）Ｌ、ａｔ過し、減圧濃縮する。１５０ｙのシリ
カゲル６０にて溶離剤として１％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨｔ　
ＣＱｔを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を
行い、３．７８９（８５％）の標記Ｇ化合物を油状物で
得る。ＴＬＣ（シリカゲル、２％ＣＩ（，０）（１０Ｈ
，Ｃｌ２ｆｆｉ）、Ｒ「＝０．２５、Ｃｅ（Ｓ　０４）
　２゜Ｈ，（１β、２α、３β、４β〕＝（３−ヘプチ
ルオキシ−２−メトキシエトキシメトキシメチル）ニア
−オキサビシクロ（２，２，１）へブタン１７０ｘｉ２
の乾燥キシレン中の６．３３ｇ（１１３ミリモル）のＫ
　ＯＨ粉の混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流し、
８５ｘ（２のキシレンを留去する。 この混合物に、１１５ｘＱの乾燥キシレン中の３゜４７
９Ｃ１２，７ミリモル）の上記Ｇ化合物の溶液を加える
。キシレンの留去により、反応混合物の容量を１００ｉ
（２減縮する。次いで反応混合物に、９０１１Ｃの乾燥
キシレン中の１２．３９（６７，３ミリモル）のｎ−へ
ブチルメシレートの溶液を加える。反応混合物を３時間
還流する。冷却した反応混合物を２００ｘＱの塩水で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＱ×５）で抽出する。コン
バインしたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎ　ａｆｆｉ　Ｓ
　Ｏ−）シ、濾過し、減圧濃縮する。 これを１２０９のシリカゲル６０にて、溶離剤としてヘ
キサン／エーテル（１：ｌ）を用いるクロマトグラフィ
ーに付し、７．０８９の粗エーテルを得る。１０３９の
シリカゲル６０にて溶離剤としてヘキサン／エーテル（
３：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで最終
精製を行い、３．０９の純標記エーテルを得る（７２％
）。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／エーテル＝　１　
：　１）、Ｒｆ＝　０．４５、Ｃｅ（Ｓ　０４）　２Ｇ 元素分析（Ｃ□Ｈ３４０５として） 計算値ＩＣ６５，４２、Ｈ１０，３７ 実測値：Ｃ６４，８７、Ｈ１０，２８ １、（：ｌβ、２α、３β、４β〕−（３−へブチルオ
キシ−２−ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ（
２，２，１３へブタン アルゴン下２５ｘＱの乾燥ＣＨ２ＣＧ中の１．９９（５
、フロミリモル）の上記Ｈの２−メトキシエトキシメチ
ルエーテルの攪拌溶液に０℃で、３．２８９（１７，３
ミリモル）のＴｉＣＱｈを滴下する。反応混合物を３０
分攪拌し、１２蛙の１ｌｌＮＩ（、ＯＨ溶液で反応を抑
える。反応混合物を１２０ｍ１２の水で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（１００ｘＱＸ５）で抽出する。コンバインしたＥ
ＬＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　Ｌ、濾過し、
減圧濃縮する。８０ｇのシリカゲル６０にて溶離剤とし
て１％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨ＊　ＣＱｌを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製を行い、１．１ｇの純標
記ヘプチルエーテルアルコールを油状物で得る（７９％
）。ＴＬＣ（シリカゲル、４％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨ，Ｃｌ
２ｔ）、Ｒｆ＝０．３５、Ｃｅ（Ｓ。 ４）、。 元素分析（Ｃ，、Ｈｔ、０３として） 計算値：Ｃ６９，３８、Ｈ１０，８１ 実測値：Ｃ６９，０４、Ｈ１０，７７ Ｊ、〔１β、２α、３β、４β〕−２−ホルミル−３−
（ヘプチルオキシ）−７−オキサビシクロ〔２，２，Ｉ
　）へブタン アルゴン下５５ｚ＆の乾燥ＣＨ，Ｃ＆！中の２．９４９
（１７，６ミリモル）のクロロクロム酸ピリジニウムお
よびｏ、２２９（２，７３ミリモル）のＮａ０Ａｃの攪
拌混合物に室温で、１６．５３！１２の乾燥ＣＨ、Ｃｅ
、中の１．３２９　（５，４５ミリモル）の上記Ｉヘプ
チルエーテルアルコールの溶液を急速に加える。 反応混合物を１時間３０分攪拌し、７２１ｅのエーテル
で希釈する。有機溶液をデカントし、不溶黒色残渣を沈
殿物が粒状となるまで、エーテルで洗う（ＩＱＯｉρ×
２）。コンバインした有機溶液を３インチパッドのフロ
リジル（Ｆ　１ｏｒｉｓＮ）に通し、該パッドをエーテ
ル（ＩＯＱ村ｘ３）で洗う。コンバインした濾液を減圧
濃縮し、１．１６ｇの標記アルデヒドを得る（８９％）
。ＴＬＣ（シリカゲル、２％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨｔＣ１２
ｔ）、Ｒｒ＝０．３４、Ｃｅ（Ｓ０４）、。 Ｋ、（１β、２α、３β、４β）−３−（ヘプチルオキ
シ）−２−（メトキシエチニル）−７−オキサビシクロ
（２，２，１）へブタン アルゴン下アセトン／氷浴にて、４５ｉｎ２の乾燥ＴＨ
Ｆ中３．２８９（９，５６ミリモル）のメトキシメチレ
ントリフェニルホスホニウムクロリドの攪拌溶液に、４
．９７１１２（７，１１ミリモル）の１．４３Ｍ−ｔ−
アミル酸カリウム溶液を１０分にわたって滴下する。こ
の混合物に、２３村の乾燥ＴＨＦ中の１．１３９（４，
７ｔミリモル）の上記Ｊアルデヒドの溶液を０℃にて７
０分にわたり加える。反応混合物を室温で２時間攪拌し
、アセトン／水浴で冷却し、次いで２０酎のアセトアル
デヒドで反応を抑える。反応混合物を１５０ｘＱの飽和
ＮＨ。 ＣＱ溶液および５０ｍ（１（１）　Ｉ　Ｎ−ＨＣＱ水溶
液で希釈し、エーテル（２７０ｉＱＸ　３）で抽出する
。コンバインしたエーテル抽出物を乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、
）Ｉ、、濾過し、減圧濃縮する。１５１ｇのシリカゲル
６０にて溶離剤としてヘキサン／エーテル（７：１）を
用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、１
．０４ｇの標記ビニルエーテルを油状物で得る（８２％
）。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／エーテル−２：　
Ｉ）、Ｒｒ＝　０．６０、Ｃｅ（Ｓ　Ｏ４）　！。 元素分析（Ｃ＋５ＨｔａＯａとして） 計算値：Ｃ７１，６０、Ｈ１０，５２ 実測値：Ｃ７１，２２、Ｈ１０，３４ Ｌ、（ｌβ、２α、３β、４β）−２−（ホルミルメチ
ル）−３−（ヘプチルオキシ）−７−オキサビシクロ（
２，２，１）へブタン アルゴン下７．４蛙の新蒸留ＴＨＦ中の７４０１１９（
２，フロミリモル）の上記にビニルエーテルの攪拌溶液
に、２９．６ｘＲの２０％トリフルオロ酢酸水溶液を加
える。反応混合物を室温で３時間ｌＯ分攪拌し、次いで
Ｎ　ａＨＣＯ３固体で中和する。混合物を１００３１７
２（７）Ｈ，０１，：注ぎ、ＣＨ，Ｃｆｆ！（８ＯＮ（
×４）で抽出する。コンバインしたＣ　Ｈｘ　Ｃ１２２
抽出物を乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）Ｌ、、濾過し、減圧濃縮
して無色油状物を得る。この化合物を３０ｙｔＱのベン
ゼンに溶解し、減圧濃縮して６７０所の純標記アルデヒ
ドを油状物で得る（９５％）。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘ
キサン／エーテル＝１＋１）、Ｒｆ＝０．３４、Ｃｅ（
ＳＯ２）、。 Ｍ、（１β、２α（Ｚ）、３β、４β）−７−（３−（
ヘプチルオキシ）−７−オキサビシクロ〔２゜２．１〕
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル アルゴン下３５ｊ１１２の乾燥Ｔ）ＩＰ中の１．９６ｇ
（４，４３ミリモル）のカルボキシブチルトリフェニル
ホスホニウムプロミドの攪拌溶液に０℃で、６，２３肩
１７（７，９１ミリモル）の１．２７Ｍ−ｔ−アミル酸
カリウムトルエン溶液を滴下する。混合物を０℃で１時
間攪拌する。この均質深紅色溶液に、５６峠の乾燥ＴＨ
Ｆ中の６７０１９（２，６４ミリモル）の上記しトラン
ス−アルデヒドの溶液を８０分にわたって滴下する。反
応混合物を室温まで温ため、２２時間１０分攪拌する。 反応混合物を水浴で冷却し、Ｉｏｎ（ｌの氷酢酸を滴下
して反応を抑える。 混合物をｔＯＱ酎の塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｙ
ＱＸ４）で抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ抽出物
を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、減圧濃縮する。残渣
を３００酎のジアゾメタン溶液で処理し、Ｉ−ｒ　に）
　Ａ　ｃを加えて過剰ジアゾメタンを分解する。 混合物を減圧濃縮し、４０９のシリカゲル６０にて溶離
剤としてヘキサン／エーテル（２：ｌ）を用いるクロマ
トグラフィーに付し、標記メチルエステルと対応カルボ
ン酸の不純混合物９００１１９を得る。１４１ｇのシリ
カゲル６０にて溶離剤としてヘキサン／エーテル（２＋
１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を行
い、３５０ｍｇ（３８％）の純標記メチルエステルおよ
び標記メチルエステルと対応カルボン酸の混合物４９０
ｉｙを得る。 ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／エーテル＝Ｉ：１）、
Ｒｆ＝０．５２、沃素。 実施例２ 〔ｌβ、２α（Ｚ）、３β、４β）−７−（３−（ヘプ
チルオキシ）−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプ
ト−２−イルツー５−ヘプテン酸の製造ニー５４ｘ（１
（１）新蒸留ＴＨＦ’および９，０ｘ（（７）Ｈ２Ｏ中
の３５０３１９（１，００ミリモル）の実施例！メチル
エステルの攪拌溶液に、ｉｏ、ｏｘＱのＩＮ−水酸化リ
チウム水溶液を加える。反応混合物をアルゴンで３０分
激しくパージし、室温で８時間２０分攪拌する。反応混
合物にｌＮ−ＨＣｆｆ水溶液を加えてｐＨ３に酸性化し
、８０Ｍｇの塩水に注ぐ。水性層をＮａＣＱで飽和にし
、ＥｔＯＡｃ　（１００ｎ（ｌ×４）で抽出する。コン
バインしたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、
濾過し、減圧濃縮する。４０９のシリカゲル６０にて溶
離剤として２％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２ｔを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、９０ｍｇの
純標記酸および標記酸と実施例１メチルエステルの混合
物２４０Ｊ１９を得る。混合物を２４．２９のシリカゲ
ル６０にて、溶離剤として２％ＣＨ３０Ｈ／　ＣＨ！　
ＣＱ　ｔを用いるクロマトグラフィーに付し、２１０１
ｇの純標記酸を得る。全収量は３００ｉ９（８９％）。 ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／エーテル＝１：ｌ）、
Ｒｒ＝０．４０、沃素。 元素分析（Ｃｔ。Ｈ，４０，として） 計算値：Ｃ７０，９７、Ｈ１０，１２ 実測値：０　７０．６７、）（１０，０２実施例３ 〔ｌβ、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−（３−（ヘプ
チルオキシ）−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプ
ト−２−イルツー５−ヘプテン酸の製造ニーＡ、（ｌβ
、２α、３α、４β〕−２−ヒドロキシ−３−（ヒドロ
キシメチル）−７−才キサビシク口〔２，２゜ｌ〕へブ
タン ２５０＊ｉ２の乾燥ＣＨｚＣＣｔを有するフラスコを水
浴で冷却する。これに８．８ｉＱ（３６４ミリモル）の
９０％Ｈ，０，を加える。この攪拌スラリーに、５８ｉ
（２（４１１ミリモル）の無水トリフルオロ酢酸を４０
分にわたって滴下する。この間に、ポット温度が２〜７
℃に変化する。溶液を０℃で更に２５分攪拌する。 ２８０ｕＱのＣＨ，ＣＱｔ中の実施例ＩＡの記載に準じ
製造した８、００９Ｃ４７，０ミリモル）の粗へミケタ
ールの溶液を０℃に冷却し、次いで９６．０９（ロアロ
ミリモル）の無水Ｎａ、ＨＰＯ，を加える。 この機械攪拌スラリーに、上記過酸溶液を１０ｍＱづつ
３５分にわたって加える。添加中、反応混合物は高粘度
となるが、再び粘度がきれてしゃぶしゃぶとなる。反応
液を０→２℃で更に１８時間攪拌し、次いで室温まで温
ため、更に４８時間攪拌する。この時点で反応混合物を
１００１のｃｌ−１ｔｃＬで希釈し、固体を濾去する。 濾過ケーキを〜２００ｘＱのエーテルおよび十分量のＣ
Ｈｔ　ＣＱ　ｔで洗い、〜１４００ｘｃの濾液を得る。 濾液を減圧濃縮して、１８ｇの粗酸化生成物を無色油状
物の形状で得る。 １５０１１Ｑのエーテル中の４．６ｇ（１２１ミリモル
）のＬ　ｒ　Ａ　Ｑ　Ｈ４のスラリーをアルゴン下、水
浴で冷却する。この攪拌スラリーに、７０ｊＩＱのエー
テル中の１８．０９の粗酸化生成物の溶液を滴下する。 ７０分後、フラスコ内のＬｉＡ１２Ｈ，が大きなボール
状に凝結するので、更に４．１９（１０８ミリモル）の
Ｌ　ｉＡ　Ｑ　Ｈ４を加える。３０分後に添加を終了し
、フラスコを室温まで温ためろ。２．５時間攪拌後、反
応混合物をエーテル２００３！１２で希釈し、次いで水
浴で冷却する。この激しく攪拌した混合物に、８．５１
のＨｌｏを３０分にわたって滴下した後、続いて８５村
の１５％ＮａＯＨおよび２５．５１１ＱのＨ，Ｏを加え
る。これによって白色粒状沈殿物が形成する。混合物を
１００１１ＱのＥｔＯＡＣで希釈し、固体を濾去する。 濾過ケーキを再度ＩＯ％ＣＨ，ＯＨ／ＥｔＯＡＣ（３５
０好）に懸濁し、攪拌し、濾過する。この洗浄操作を２
回繰返す。コンバインした濾液を減圧濃縮して、１０．
５９の粗標記ジオールを得る。この物質の９．９９部を
２２５９のシリカゲルにて、画分ｌ〜６０用の溶離剤と
して４％ＣＨ３０Ｈ／　ＣＨ２ＣＱｖを用い、次いで５
００ｍｇの６％ＭｅＯＨ／（ｊ−１，ＣＣ！および６０
０１ｉＱ）８　％ＭｅＯＨ／　ＣＨｔ　Ｃ（ｂを用いる
クロマトグラフィーに付す。これによって３．８３ｇ（
５６％）の純標記ジオール、および標記ジオールのモノ
アセテート１．７９を得る。このアセテートを上記し１
ＡＱＨ，還元に付し、クロマトグラフィーを行って、更
に１３％収率の標記ジオールを得ろ。出発へミケタール
から標記ジオールのトータル全収率は６９％。 ＴＬＣ（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２ＣＱｔ）
。 Ｒｆ＝Ｏ，１４、沃素。 Ｂ、（１β、２α、３α、４β〕−２−ヒドロキシ−３
−（ｐ−トルシルオキシメチル）−７−オキサビシクロ
（２，２，１）へブタン ５．５９（３８，２ミリモル）の上記Ａジオール、２（
１ｍρのピリジン、およびｌＯｘσの乾燥ＣＨ，Ｃｆｆ
。 の溶液をアルゴン下−２０℃に冷却する。この攪拌溶液
に、２５蛙のＣＨｔ　ＣＱ　を中の８．２３ｇ（４３゜
２ミリモル）の再結晶したＴＳＣ（２の溶液を３０分に
わたって滴下する。反応混合物を一２０℃で２時間攪拌
し、次いでフラスコを冷凍器（３〜５℃）に４日間入れ
る。次いでフラスコを攪拌しながら室温まで温ためる。 反応混合物を３００ｘＱのエーテルおよび２００ｘＱの
ＩＮ−ＨＣＱ間に分配する。 エーテル層に沈殿が形成しはじめるので、それぞれ少量
（５０〜７５１ＲＱ、）のＥｔＯＡＣおよびＭｅＯＨを
加えて、沈殿物を溶解する。有機層を１００ｍ（７のｌ
Ｎ−ＨＣｌ２で洗う。次いでコンバインした水性層を１
５０ｉＱのエーテルで抽出する。コンバインした有機層
をＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してｔ　１
．７ｇの白色固体を得る。この固体を約７５ｍＱのエー
テルと共に攪拌し、次いで２５酎のヘキサンを加える。 この混合物を冷凍器で数時間冷した後、白色沈殿物を集
め、減圧乾燥して８．４９（７４％）の標記化合物を得
る。ｍ、ｐ、　１３２〜１３５℃。ＴＬＣ（シリカゲル
、２％ＭｅＯＨ／ＣＨｔＣＩＩＬ）、Ｒｒ＝０．３１０ Ｃ，Ｃｔβ、２α、３α、４β）　−２−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−３−（ｐ−トルシルオキシメ
チル）−７−オキサビシクロ（２，２，１）へブタン １３０３１７２１７）乾燥ＣＨｔ　ＣＱ　を中の８．２
９（２７，５ミリモル）の上記Ｂ化合物の溶液を０℃に
冷却する。この急速攪拌溶液に、０．１０９のｐ−Ｔｓ
ＯＨを加えた後、４．Ｏ好（４３，９ミリモル）のジヒ
ドロビランを滴下する。フラスコをホイルでカバーし、
０℃で保持する。４時間攪拌後、反応混合物を１ＯＯｊ
１１２の飽和ＮａＨＣＯ、溶液に加える。水性層をＩ　
Ｏ０ｒ（ｌ）ＣＨ，Ｃ（１，テ２回抽出する。コンバイ
ンしたＣ　Ｈｔ　ＣＱｘ層をＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮して粗生成物を得る。 これを１８０９のシリカゲルにて、画分ｌ〜４０の溶離
剤としてヘキサン／エーテル（４：１）、画分４０〜６
０用としてヘキサン／エーテル（２：１）、および画分
６０→エンド用としてエーテルを用いるクロマトグラフ
ィーに付す。これによって７゜２９（６９％）の純標記
化合物を１．２６９（１２％）のやや不純な標記化合物
と共に得る。ファスト移動異性体（ＦＭＩ）のｍ、ｐ、
８７〜９４℃、軟化点８２℃（ＴＩ−ＩＰジアステレオ
マー）。 ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／エーテル；ｌ：１）、
Ｒｆ＝Ｏ，ｌ　６，０．２４、Ｃｅ（Ｓ　Ｏ４）　２゜
Ｄ、（１β、２α、３α、４β）　−２−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−３−（シアノメチル）−７−
オキサビシクロ（２，２，１）へブタン７０屑Ｑの乾燥
ＤＭＳＯ中の７．０９（１８，３ミリモル）の上記Ｃ化
合物の攪拌溶液に、５．９５９（１２１ミリモル）のＮ
ａＣＮ（粉末）および０．１２９のＮ　ａＨＣＯｓを加
える。この混合物を９５℃オイルバスに４時間入れる。 冷却してから、反応混合物を５００３Ｉ（２の塩水と４
００πＱのエーテル間に分配する。次いで水性層を４０
０ｉ１２部のエーテルで３回抽出する。コンバインした
エーテル抽出物をＭｇ５ｏ、上で乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して５．４９の粗生成物を得る。２６０ｇのシリカ
ゲルにて溶離剤としてエーテル／ヘキサン（３：２）を
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、４．２９
Ｃ９７％）の標記ニトリルを得る。 ＴＬＣ（シリカゲル、エーテル／ヘキサン＝１＝１）、
Ｒｒ＝０．１２、Ｃｅ（Ｓ　Ｏ４）　ｔ。 Ｅ、（ｌβ１２α、３α、４β）　−２−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−３−（ホルミルメチル）−７
−オキサビシクロ（２，２，１）へブタン５０１１Ｑの
乾燥トルエン中の４．２９（１７，７ミリモル）の上記
Ｄニトリルの溶液を一２０℃に冷却する。この攪拌溶液
に、３０ｍＱの２５％水素化ジイソブチルアルミニウム
（ＤＩＢＡＬ）／トルエン（４４，６ミリモル）を１０
分にわたって滴下する。 浴温を−２０〜−１５℃で３．５時間維持する。 次いで一２０℃で３０１のアセトンを加えて反応を抑え
、２５０１ｖｅのトルエンで希釈する。これに１００９
のシリカゲルを加えた後、ＬＯｍ（ｌのト■、０および
４　、Ｏｘρの氷酢酸を滴下する。このスラリーを室温
で４５分激しく攪拌する。シリカゲルを除去し、ケーキ
を３００ＲＱ部のアセトンで３回洗う。コンバインした
濾液を減圧濃縮し、１００＋ｃのエーテルに再溶解し、
８０順の半飽和ＮａＣρ溶液で洗う。水性層を１００ｚ
Ｑのエーテルで逆抽出する。コンバインしたエーテル層
をＮａ、Ｓｏ、上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して３．
８９（８９％）の標記アルデヒドを得る。 ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／エーテル＝１＝１）、
Ｒｆ＝０．２２、Ｃｅ（ＳＯ４）ｔ。 ｒ’、（ｔβ、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−（２−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７−オキサビシ
クロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕ヘプテン酸メチ
ルエステル ４００酎のＴＨＦ中の５’１．７５９　（１１７ミリモ
ル）のスラリーをアルゴン下水浴で冷却する。 この攪拌スラリーに、６０ｉ１２（８４ミリモル）の１
゜４Ｍ−ｔ−アミル酸カリウムを４８分にわたって滴下
する。この時点で、反応混合物を室温まで温ためる。イ
リド溶液を室温で５．５時間攪拌し、この時１００＋１
２のＴＨＦ中の３．７９（１５，４ミリモル）の上記Ｅ
ｌｆｌアルデヒドの溶液を加えはじめる。５５分後に添
加を終了し、得られる混合物を室温で一夜攪拌する。混
合物を水浴で冷却し、２５Ｊ！ρのトルエン中の２５ｘ
ＱのＨＯＡｃの溶液を加えて反応を抑えた後、３００ｇ
＋＆のトルエンで希釈する。沈殿物を濾去し、濾液を８
００ｍ１２の半飽和ＮａＣＱと５００ｘＱのＥｔＯＡＣ
間に分配する（水性層のｐＨ３，５）。次いで水性層を
５００ｍ１２Ｘ３のＥｔＯＡｃで抽出する。コンバイン
した有機層をＭｇ５ｏ、上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
して１２．６９の粗生成物を得る。これをイソプロピル
エーテル／ヘキサンでトリチュレートする。濾液を減圧
濃縮して８．８９の粗酸を得る。これを０℃にて過剰の
ＣＨ，Ｎ２でエステル化する。得られるエステルを１８
０９のシリカゲルにて、溶離剤として２５％ＭｅＯＨ／
ＣＨｔＣＣｔを用いるクロマトグラフィーに付す。画分
４６〜６２を濃縮して（ａ）３．８０９の純標記化合物
を得る。画分６３〜７２を濃縮して（ｂ）標記化合物と
ｐｈ、ｐ−ｏの混合物０．６９を得る。両分４０〜４５
を濃縮して（ｃ）標記化合物とファスト移動不純物の混
合物０．２９を得る。 ＴＬＣ（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＣＨｔＣ１２１）
。 Ｒｒ＝０．６４，０．７１．（ＴＨＰジアステレオマー
）、沃素。 Ｇ、〔１β、２α（Ｚ）、３α、４β）−７−（３−ヒ
ドロキシ−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−
２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル 上記Ｆ化合物の各部分を別々に脱保護する。 ４０１２のＭｅＯＨ中の３．８９（１１，２ミリモル）
の上記Ｆ化合物（ａ）の溶液に、６００ｍｙの粉砕した
乾燥アンバーライト１５樹脂を加える。この混合物を室
温で４時間激しく攪拌する。次いでこれをｌｏＯ＊Ｑの
エーテルで希釈し、ショートパッドのセライト（Ｃｅｌ
ｉｔｅ）で濾過する。濾過ケーキをエーテルで完全に洗
う。コンバインした濾液を減圧濃縮して、粗標記エステ
ルを得る。 他の部分の上記Ｆ化合物を同じ条件で脱保護する二Ｆ化
合物（ｃ）０．２ｇ１５ｉ１２　ＭｅＯＨ／８０ｍｇア
ンバーライト１５、Ｆ化合物（ｂ）　０　、６９／　５
　ｘＱＭｅＯＨ／１２０３！９アンバーライト１５゜上
記Ｆ　（ａ）およびＦ　（ｂ）の粗生成物をコンバイン
し、１１０９のシリカゲルにて溶離剤として２％Ｍ　ｅ
　ＯＨ／　ＣＨｔ　ＣＱ　ｔを用いるクロマトグラフィ
ーに付す。これによって２．４９　（出発上記Ｅアルデ
ヒドからの全収率６夏％）の純標記アルコールエステル
を得る。 ＴＬＣ（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＣＨｔＣ１２Ｊ。 Ｒｒ＝０．３４、沃素。 元素分析（ＣＩ−Ｈｔｔ０４として） 計算値：Ｃ６６，１２、Ｈ８，７２ 実測値：Ｃ６５，７８、Ｈ８，６６ Ｈ，（１β、２α（Ｚ）、３α、４β〕−７−（３−（
ヘプチルオキシ）−７−オキサビシクロ〔２゜２、ｌ〕
ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸２０ｙ、（ｌのキ
シレン中の０．４２ｇ（７，５ミリモル）のＫ　Ｏ’Ｈ
粉末のスラリーを、アルゴン下で加熱還流し、約１０ｍ
１２のキシレンを留去する。この沸とう溶液に、２３０
１１１９（０，９１ミリモル）の上記Ｇアルコール、ｉ
、ｏｏ９（５ミリモル）のｎ−へブチルメシレートおよ
び５蛙のキシレンの溶液を加える。更に約３１のキシレ
ンを留去する。２０分後ＴＬＣ分析により、反応の終了
が認められる。熱を取去り、反応混合物をゆっくりと冷
やす。 冷却してから反応混合物を、それぞれ２０ｘＱの飽和Ｎ
Ｈ，ＣＩ２およびＥｔＯＡｃ間に分配する。水性層をｌ
Ｎ−ＨＣｌ２でｐＨ３、５に酸性化し、次いで２５１Ｒ
Ｑ×２のＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインしたＥｔＯ
Ａｃ抽出物をＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
して粗生成物を得る。３５９のシリカゲルにて溶離剤と
して４％ＭｅＯＨ／ＣＨｔＣ１２２を用いるクロマトグ
ラフィーに付し、１４０ｉｇ（４６％）の標記生成物を
２００１の不純な標記生成物と共に得る。 ＴＬＣ（シリカゲル、４％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃσ、）
、Ｒｆ＝０．３１、沃素。 元素分析（Ｃ，。Ｈ３，０，とじて） 計算値：Ｃ７０，９７、Ｈ１０，１２ 実測値：Ｃ７１，１５、Ｈ１０，０７ 実施例４ 〔ｌβ、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−（３−（ヘ
プチルチオ）−７−オキサビシクロ〔２，２゜１〕ヘプ
ト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエスチルおよび
ヘプチルエステルの製造ニーＡ、（１β、２α（５Ｚ）
、３β、４β）−７−（３−（アセデルチオ）−７−オ
キサビシクロ（２，２゜１〕ヘプト−２−イルツー５−
ヘプテン酸メチルエステル １５ｉＱのＴ　ＨＦ中の１．５６９（５，９５ミリモル
）のトリフェニルホスフィンの攪拌溶液に０℃で、１．
２０ｍ（（６，０９ｉＱモル）のジイソプロピルアゾジ
カルボキシレートを７分にわたって加える。 この混合物を０℃で３０分攪拌する。次いでこの混合物
に、５ｉｕ）ＴＨＰ中（７）５２０ｍ９（２，０５ミリ
モル）の実施例３Ｇアルコールおよび０．７５１１２（
１０，５ミリモル）のチオール酢酸の溶液を１０分にわ
たって滴下する。 反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで一夜
温ためる。得られる溶液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン
／エーテル（１：ｌ）でトリチュレートする。濾液を減
圧濃縮して半固体生成物を得る。これを１００ｇのシリ
カゲルにて、溶離剤としてヘキサン／エーテル（２：１
）、次いでエーテル（画分６１−６９）を用いるクロマ
トグラフィーに付す。これにより２　＋　０１９（３３
％）の純標記化合物および回収した２　９０ｏｇ（５６
％）の出発アルコールを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘ
キサン／エーテル＝１　：１）、Ｒｆ＝０．４５゜Ｂ、
（１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−（３−（ヘ
プチルチオ）−７−オキサビシクロ（２，２゜１〕ヘプ
ト−２−イルツー５−ヘプテン酸メチルエステル および Ｃ，［１β、２α（５Ｚ）、３β、４β］−７−［３−
（ヘプチルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸ヘプチルエステル １０ｉＱのキシレン中の０．５０９（８，９３ミリモル
）のＫＯＨ粉末のスラリーを加熱還流する。この混合物
に、２村のキシレン中の２１０ｘ９（０，ロアミリモル
）の上記Ａ化合物および０．７０ｘＱＣ４゜４５ミリモ
ル）の臭化ヘプチルの溶液を加える。 反応混合物を３時間還流し、更に１．１１１２（７，０
ミリモル）の臭化ヘプチルを加える。更に３０分還流を
行った後、反応混合物を室温まで冷やす。 冷却した反応混合物をそれぞれ２５ａＱの塩水およびエ
ーテル間に分配する。水性層に６Ｎ−ＭＣＩ２を注意深
く添加してｐＨ〜４に酸性化し、エーテル層と共に振と
うし、分離する。水性層をエーテル２５１１ＩＱで抽出
する。コンバインしたエーテル抽出物をＭｇ５Ｏ，上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を０℃にて過剰の
エーテル性ＣＨ２Ｎ　ｔでエステル化する。生成物を３
８９のシリカゲルにて、溶離剤としてヘキサン／エーテ
ル（４：１）を用いるクロマトグラフィーに付す。これ
により０６０６９（２０％）の標記ヘプチルエステルお
よび０゜０５ｇ（２０％）の標記メチルエステルを得る
。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／エーテル−１：１）
。 Ｒｆ’−０，５（標記メチルエステル）、０．７５（標
記へブチルエステル）。 実施例５ ［ｌβ、２α（５Ｚ）、３β、４β］−７−［３−（ヘ
プチルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプ
ト−２−イルニー５−ヘプテン酸の製造ニー６　、０１
１Ｑの新蒸留Ｔ　ＨＦおよび１．０肩ＱのＨ２Ｏ中の６
０所の実施例４Ｃヘプチルエステルの攪拌溶液に、２．
０寓ＱのｌＮ−ＬｉＯＨ溶液を加える。 混合物をアルゴン流で３０分パージし、次いで室温で４
．５時間攪拌する。この時点で、ＴＬＣ分析により、極
めてわずかしか実施例４Ｃヘプチルエステルが加水分解
しないため、Ｉ　、　Ｏｔｘ（ｌのメタノールを加える
と、はぼ均質な溶液となることがわかる。これを室温で
１．５時間攪拌し、次いで冷凍器に一夜入れておく。 実施例４Ｂメチルエステルを全く同条件で加水分解する
。 ２つの反応混合物をコンバインし、それぞれ４０ｘＱの
塩水およびエーテル間に分配する。水性層をＩＮ−ＨＣ
（ｌでｐｌ（〜２に酸性化し、４Ｏ酎部のエーテルで２
回抽出する。コンバインした有機物をＭｇ５ｏ、上で乾
燥し、濾過し、減圧濃縮して１３０ｍ９の粗生成物を得
る。３０ｇのシリカゲルにて溶離剤としてヘキサン／エ
ーテル（１：１）を用いるクロマトグラフィーに付し、
３４ｙ１ｇ（３６％）の標記酸を得る。 ＴＬＣ（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／　ＣＨｔ　Ｃ１２
ｔ）　。 Ｒｆ＝０．５゜ 元素分析（Ｃ，。Ｈ３４０３Ｓとして）計算値：Ｃ６７
，８０、Ｉ９．６１、Ｓ９．０４実測値：Ｃ６７，５４
、Ｉ９．６７、Ｓ８．８４実施例６ ［ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−（ヘ
プチルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプ
ト−２−イルニー５−ヘプテン酸メチルエステルの製造
ニー Ａ、［１α、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−
オキソ−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプト＝２
−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル１５ｘＱの乾
燥ＣＨｔ　Ｃｂ中の１．１２１ｉＪ（８，８６ミリモル
）の塩化オキサリルの溶液にアルゴン雰囲気下−７８℃
で、１．３８９（１７，７ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯを
１０分にわたって加える。この混合物に、３０ｘＱの乾
燥ＣＨ，Ｃｈ中の１．５０９（５，９１ミリモル）の実
施例３Ｇアルコールの溶液を２０分にわたって滴下する
。反応混合物を６５分攪拌し、次いで４．５６９（４５
，１ミリモル）のトリエチルアミンを滴下する。得られ
る混合物を室温で温め、３５分攪拌する。次いで混合物
を５００９のエーテルで希釈し、ｌＮ−ＨＣｌ２水溶液
（１２５ｉ１２Ｘ３）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２５
ｊ＋１２ｘ　１）および塩水（２００ｘｉ２ｘ１）で洗
う。溶液を無水Ｍｇ５ｏ、上で乾燥し、濾過し、減圧濃
縮して１．４９ｇ（１００％）の標記ケトンを油状物で
得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／エーテル＝ｌ：
１）、Ｒｆ＝０．５４、Ｃｅ（ＳＯ４）ｔ。 Ｂ、［１β、２α（５Ｚ）、３β、４α］−７−［３−
ヒドロキシ−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプト
−２−イルニー５−ヘプテン酸メチルエステル アルゴン下θ℃で８０ｘＱのＣＨ２ＯＨ中の０．２３９
（６，１３ミリモル）のＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４の攪拌溶液に
、８０ｘＱのＣＨ３０Ｈ中の１，４９９（５，９１ミリ
モル）の上記Ａケトンの溶液を滴下する。反応混合物を
６５分攪拌し、次いで３酎のアセトンを加えて反応を抑
える。この混合物を約２０罰に減圧濃縮し、３００ｍ１
２のエーテルで希釈する。得られる溶ｔＥヲ１５０ｍ（
１０）　Ｉ　Ｎ−ＨＣＱ水溶液で１回洗う。 水性層をＮａＣｌ２で飽和にし、エーテルＣ３００ｚＱ
×２）で抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を無
水Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。こ
れを８０ｇのシリカゲル６０にて、溶離剤としてエーテ
ル／ヘキサン（３：１）を用いるクロマトグラフィーに
付し、１，０６９（７２％）の標記エンド−アルコール
を油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、エーテル／ヘキ
サン−２：１）、　Ｒｒ＝　０．２４　、　Ｃｅ（Ｓ　
０４）ｔ。 Ｃ，［１β、２α（５Ｚ）、３β、４α］−７−［３−
メシルオキシ−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル アルゴン下０℃で１８ｉＣの乾燥ピリジン中の９００３
！！？（３，５４ミリモル）の上記Ｂエンドーアルコー
ルの攪拌溶液に、１８３！１２の乾燥ＣＨ１Ｃｆ２１中
の１．６３ｙ（１４，２ミリモル）の溶液を加える。 この混合物を室温まで温め、７時間攪拌する。混合物を
７００１１Ｑのエーテルで希釈し、ｌＮ−１−ＩＣＩ２
（１８０１１２Ｘ　２）、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｚ溶液（
１５０！ＱＸＩ）および塩水（２００ｍＱｘ　１）で洗
う。エーテル溶液を無水Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮する。４７９のシリカゲル６０にて溶離剤
としてヘキサン／エーテル（１：Ｉ）を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製を行い、１．１２ｇ（８６
％）の標記メシレートを油状物で得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、ヘキサン／エーテル＝　１　：２）、Ｒｒ＝０．
３０、Ｃｅ（ＳＯ４）ｉ。 Ｄ、［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−
（ヘプチルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル アルゴン下ｌ耐の乾燥ＴＨＦ中の１３４ｍｇ（１゜０５
ミリモル）のカリウムｔ−ブトキシドの攪拌溶液に、０
．３６ｉＱ（２，１１ミリモル）のへブチルメルカプタ
ンを加える。 この混合物に１酎の乾燥ＴＨＦ中の１００ｏ（０３０ミ
リモル）の上記Ｃメシレートの溶液を加える。反応混合
物を２．ｒｔｒＱの乾燥ＤＭＳＯで希釈し、９５℃で６
時間２０分加熱する。冷却した反応混合物を３０ｊＩＱ
の半飽和ＮａＣｌ２溶液で希釈し、４０１１Ｑのエーテ
ルで抽出する。水性層にｌＮ−Ｈ０ｆｆ水溶液を加えて
ｐＨ４、５に酸性化し、エーテル（４（ｌｊＩＱＸ３）
で抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を２０ｘＱ
の水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、減圧濃縮
する。残渣を室温にてエーテル性ジアゾメタンで処理し
て、氷酢酸を加えて過剰のジアゾメタンを分解する。減
圧濃縮して粗生成物を得る。３０ｇのシリカゲル６０に
てフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行う。溶
離のため段階溶媒勾配：ヘキサン（１２０ｉＱ）、ヘキ
サン／エーテル（４：１，１２０ｘ１２）、ヘキサン／
エーテル（２：１．１２０ＪＦρ）、ヘキサン／エーテ
ル（夏：ＩＳ　１２０村）、ヘキサン／エーテル（ｌ：
１．１２０村）、最後にエーテル／ヘキサン（２：１）
を用いる。これにより２８．７ｕ（２５，６％）の標記
チオエーテル、３８．ＩＮ９（３８，１％）の回収した
出発上記Ｃメシレートおよび１９．６肩９（２５，９％
）の上記Ｂエンドーアルコールを得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、ヘキサン／エーテル−１：２）、Ｒｆ＝０．６６
、Ｃｅ（ＳＯ４）ｔ。 実施例７ ［ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−（ヘ
プチルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・Ｉ］ヘプ
ト−２−イル］〜５−ヘプテン酸の製造ニー１２．９ｙ
Ｑの新蒸留ＴＨＦ中の１０１３１９（０，２７ミリモル
）の実施例６メチルエステルの攪拌溶液に、２　、５　
ｘＱのＨｔ　Ｏおよび２．９村のＩＮ−水酸化リチウム
水溶液を加える。反応混合物をアルゴンで１５分激しく
パージし、室温で８時間３０分攪拌する。別のバッチの
２５ｇｇのメチルエステルを同様に加水分解し、コンバ
インしてワークアップ（ｗｏｒｋ　−ｕｐ）する。コン
バインした反応混合物にＩＮ−ＨＣＱ水溶液を加えてｐ
Ｈ３に酸性化し、７０ｊ１１２の塩水に注ぐ。得られる
溶液をＮａＣＱで飽和にし、ＥｔＯＡｃ（ｌ　０（ｌＲ
＋２ｘ４）で抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ抽出
物を乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、濾過し、減圧濃
縮して２０ＯＮＳ＋の粗生成物を油状物で得る。３０ｇ
のシリカゲル６０にて、溶離剤としてヘキサン／エーテ
ル（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで
精製を行い、４２１ｇの純標記酸を得る（３５％）。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、ベキ４ｊ−ン／エーテル＝　１　：
ｌ）、　Ｒｆ＝０．２６、！、。 元素分析（ＣｚａＨｓ４０ａＳとして）計算値：Ｃ６７
，７５、Ｈ９，６７、Ｓ９．０４元素分析（Ｃ２ｏＨｓ
−ＯｓＳ−０，３５ＨｔＯとして）計算値：Ｃ６６，５
８、Ｈ９，６９、Ｓ８．９０実測値：Ｃ６６，４９、Ｈ
９，５７、Ｓ　８．７３実施例８ （ｌβ、２α、３α、４β）−７−［３−（ヘプチルオ
キシ）−７−オキサビシクロ［２・２・１］へブチル−
２−イル］ヘプタン酸の製造ニーＡ、（１β、２α、３
α、４β）−７−［３−ヒドロキシ−７−オキサビシク
ロ［２・２・ｌ］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸メチル
エステル ７６０１１ｇ（３，０ミリモル）の実施例３Ｇアルコー
ルエステルを６０ｘＱの酢酸エチルに溶解し、これにア
ルゴン雰囲気下１６０ｘｇの５％Ｐｄ／炭素を加える。 アルゴン雰囲気をやや正圧の水素に交換し、反応液を２
５℃で８時間攪拌し、セライトプラグで濾過し、蒸発し
て標記Ａ化合物を得る。 Ｂ、（１β、２α、３α、４β）−７−［３−へブチル
オキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプチル
−２−イル］ヘプタン酸 実施例３Ｇアルコールエステルの代わりに上記Ａアルコ
ールエステルを用いる以外は、実施例３Ｈと同様にして
標記生成物を得る。 実施例９ ［１β、２α（Ｚ）、３　α、４βコー７−［３−（フ
ェニルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー（ａ）２
５ｘＱのＴ　１４　Ｆ’中のトリフェニルホスフィン（
１ミリモル）、ジエチルアゾジカルボキシレー）（１ミ
リモル）および実施例６Ｂのアルコール（１ミリモル）
の溶液にフェノール（１ミリモル）を加え、アルゴン雰
囲気下２３℃で４８時間攪拌する。 反応混合物を減圧濃縮する。残渣をエーテルでトリチュ
レートし、固体を除去する。濾液を減圧濃縮し、シリカ
ゲルにてクロマトグラフィーに付し、［！β、２α（Ｚ
）、３α、４βコー７−［３−（フェニルオキシ）−７
−オキサビシクロ［２・２・１］ヘプト−２−イル］−
５−ヘプテン酸メチルエステルを得る。 （ｂ）実施例ＩＨと同様にして上記（ａ）のエステルを
変換し、標記化合物を得る。 実施例１０ （１β、２α、３α、４β）−７−［３−（フェニルオ
キシ）−７−オキサビシクロ［２・２・１］ヘプト−２
−イル］ヘプタン酸の製造ニー 実施例８における実施例２化合物の代わりに実施例９化
合物を用いる以外は、実施例６．８および９と同様にし
て標記化合物を得る。 実施例ｉｔ ［ｌβ、２α（Ｚ）、３α、４βコー７−［３−（（７
−フェニル−３−へブチニル）チオ］−７−オキサビシ
クロ［２・２・１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸の製造ニー ヘプチルメルカプタンの代わりに７−フェニル−３−へ
ブテニルチオールを用いる以外は、実施例６および７と
同様にして標記化合物を得る。 実施例ｌ２ （Ｉβ、２α、３α、４β）−７−［３−［（６−ヘキ
セニル）チオ］−７−オキサビシクロ［２・２・１コヘ
プト−２−イル］ヘプタン酸の製造ニーヘプチルメルカ
プタンの代わりに６−へキセニルチオールを用いる以外
は、実施例６．７および８と同様にして標記化合物を得
る。 実施例１３ ［Ｉβ、２α（Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［（７
−ヘブヂニル）チオ］−７−オキサビシクロ［２・２・
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー ヘプチルメルカプタンの代わりに７−へブチニルチオー
ルを用いる以外は、実施例６および７と同様にして標記
化合物を得る。 実施例１４ ［ｌβ、２α（Ｚ）、３β、４β］−７−［３−（プロ
ピルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプ
ト−２−イルニー５−ヘプテン酸の製造ニーｎ−へブチ
ルメシレートの代わりにプロピルメシレートを用いる以
外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を得る
。 実施例１５ ［ｌα、２β（Ｚ）、３α、４α］−７−［３−（フェ
ニルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・Ｉ］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー実施例６Ｂ
アルコールの代わりに実施例３Ｇアルコールエステルを
用いる以外は、実施例９と同様にして標記化合物を得る
。 実施例１６ ［１α、２β（Ｚ）、３α、４αコー７−［３−（ベン
ジルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプ
ト−２−イルニー５−ヘプテン酸の製造ニー〇−へブチ
ルメシレートの代わりにペンジルメシレ−１・を用いる
以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を得
る。 実施例１７ ［１α、２β（Ｚ）、３α、４αＥ−７−［３−（シク
ロへシキルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・Ｉ
］ヘプト−２−イルニー５−ヘプテン酸の製造ニー ｎ−へブチルメシレートの代わりにシクロへキシルメシ
レートを用いる以外は、実施例１および２と同様にして
標記化合物を得る。 実施例１８ ［ｌα、２β（Ｚ）、３α、４α］−７−［３−（シク
ロペンチルメチルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・
２・１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニ
ー ｎ−へブチルメシレートの代わりにシクロペンチルメチ
ルメシレートを用いる以外は、実施例１および２と同様
にして標記化合物を得る。 実施例１９ ［Ｉ　α、２β（Ｚ）、３　α、４　αコー７−［３−
（２，３−ジメチル−２−へブテニルオキシ）−７−オ
キサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプト−２−イル］−５−
ヘプテン酸の製造ニー ｎ−へブチルメシレートの代わりに２．３−ジメチル−
２−ヘプテニルメシレートを用いる以外は、実施例１お
よび２と同様にして標記化合物を得る。 実施例２０ ［ｌα、２β（Ｚ）、３α、４α］−７−［３−（６−
ヘプチニルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー ｎ−ヘプチルメシレートの代わりに６−ヘプテニルメシ
レートを用いる以外は、実施例１および２と同様にして
標記化合物を得る。 実施例２１ ［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］−７−［３−（オク
チルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーｎ−へブチ
ルメシレートの代わりにオクチルメシレートを用いる以
外は、実施例３と同様にして標記化合物を得る。 実施例２２ ［！β、２α（Ｚ）、３α、４β］−７−［３−（フェ
ニルプロポキン）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：ｎ−へブ
チルメシレートの代わりにフェニルプロピルメシレート
を用いる以外は、実施例３と同様にして標記化合物を得
る。 実施例２３ ［ｌβ、２α（Ｚ）、３α、４β］−７−［３−（シク
ロへキシルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ
］ヘプト−２−イルニー５−ヘプテン酸の製造ニー ｎ−へブチルメシレートの代わりにシクロへキシルメシ
レートを用いる以外は、実施例３と同様にして標記化合
物を得る。 実施例２４ ［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］−７−［３−（シク
ロペンチルエチルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・
２・１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニ
ー ｎ−へブチルメシレートの代わりにシクロペンチルエチ
ルメシレートを用いる以外は、実施例３と同様にして標
記化合物を得る。 実施例２５ ［ｌβ、２α（Ｚ）、３α、４β］−７−［３−（２−
プロペニルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ
］ヘプト−２−イルニー５−ヘプテン酸の製造ニー ｎ−へブチルメシレートの代わりに２−プロペニルメシ
レートを用いる以外は、実施例３と同様にして標記化合
物を得る。 実施例２６ ［ｌβ、２α（Ｚ）、３α、４β］−７−［３−（６−
ヘプチニルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ｎ−へブ
チルメシレートの代わりに６−へブチニルメシレートを
用いる以外は、実施例３と同様にして標記化合物を得る
。 実施例２７ （ｌα、２β、３β、４α）−７−［３−（ペンチルオ
キシ）−７−オキサビシクロ［２・２・１］ヘプト−２
−イルコヘブタン酸の製造ニー ｎ−へブチルメシレートの代わりにペンチルメシレート
を用いる以外は、実施例３および８と同様にして標記化
合物を得る。 実施例２８ （１α、２β、３β、４α）−７−［３−（ベンジルオ
キシ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプト−２
−イルコヘブタン酸の製造ニー ｎ−へブチルメシレートの代わりにベンジルメシレート
を用いる以外は、実施例３および８と同様にして標記化
合物を得る。 実施例２９ （ｌα、２β、３β、４α）−７−［３−（シクロペン
チルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプ
ト−２−イル］ヘプタン酸の製造ニーｎ−へブチルメシ
レートの代わりにシクロペンチルメシレートを用いる以
外は、実施例３および８と同様にして標記化合物を得る
。 実施例３０ （１α、２β、３β、４α）−７−［３−（シクロヘキ
シルメチルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ
］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸の製造ニーｎ−へブチ
ルメシレートの代わりにシクロへキシルメチルメシレー
トを用いる以外は、実施例３および８と同様にして標記
化合物を得る。 実施例３１ （！α、２β、３β、４α）−７−［３−（３−エチル
−３−オクテニルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・
２・１］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸の製造ニー ｎ−へブチルメシレートの代わりに３−エチル−３−オ
クテニルメシレートを用いる以外は、実施例３および８
と同様にして標記化合物を得る。 実施例３２ （ｌα、２β、３β、４α）−７−［３−（５−オクテ
ニルオキシ）−７−オキサビシクロ［２・２・１］ヘプ
ト−２−イル］へブタン酸の製造ニーｎ−へブチルメシ
レートの代わりに５−オクテニルメシレートを用いる以
外は、実施例３および８と同様にして標記化合物を得る
。 実施例３３ ［ｌβ、２α（Ｚ）、３β、４β］−７−［３−（ブチ
ルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー臭化ｎ−ヘプチ
ルの代わりに臭化ブチルを用いる以外は、実施例４およ
び５と同様にして標記化合物を得る。 実施例３４ ［ｌβ、２α（Ｚ）、３β、４β］−７−［３−（ベン
ジルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー臭化ｎ−ヘプ
チルの代わりに臭化ベンジルを用いる以外は、実施例４
および５と同様にして標記化合物を得る。 実施例３５ ［ｌβ、２α（Ｚ）、３β、４β］−７−［３−（シク
ロペンチルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・１］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：臭化ｎ−
ヘプチルの代わりに臭化シクロペンチルを用いる以外は
、実施例４および５と同様にして標記化合物を得る。 実施例３６ ［１β、２α（Ｚ）、３β、４βコー７−［３−（シク
ロヘキシルメチルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２
・１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー 臭化ｎ−ヘプチルの代わりに臭化シクロヘキシルメチル
を用いる以外は、実施例４および５と同様にして標記化
合物を得る。 実施例３７ ［１β、２α（Ｚ）、３β、４βコー７−［３−（４−
ペンテニルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：臭化ｎ−
ヘプチルの代わりに臭化４−ペンテニルを用いる以外は
、実施例４および５と同様にして標記化合物を得る。 実施例３８ ［ｌβ、２α（Ｚ）、３β、４β］−７−［３−（３−
ヘブチニルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・１］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：臭化ｎ−
ヘプチルの代わりに臭化３−へブチニルを用いる以外は
、実施例４および５と同様にして標記化合物を得る。 実施例３９ ［ｌβ、２α（Ｚ）、３β、４βコー７−［３−（ノニ
ルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー臭化ｎ−へブタ
ンチオールの代わりにノニルチオールを用いる以外は、
実施例６および７と同様にして標記化合物を得る。 実施例４０ ［ｌβ、２α（Ｚ）、３　α、４βコー７−［３−（フ
ェニルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・１］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーｎ−へブタ
ンチオールの代わりにフェニルチオ−ルを用いる以外は
、実施例６および７と同様にして標記化合物を得る。 実施例４１ ［１β、２α（Ｚ）、３　α、４βコー７−［３−（フ
ェネチルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーｎ−へブ
タンチオールの代わりにフェネチルチオールを用いる以
外は、実施例６および７と同様にして標記化合物を得る
。 実施例４２ ［１β、２α（Ｚ）、３α、４βコー７−［３−（シク
ロへキシルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・１］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーｎ−へ
ブタンチオールの代わりにシクロへキシルチオールを用
いる以外は、実施例６および７と同様にして標記化合物
を得る。 実施例４３ ［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］−７−［３−（シク
ロペンチルメチルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２
・ｌ］ヘプト−２−イルニー５−ヘプテン酸の製造ニー ｎ−へブタンチオールの代わりにシクロペンチルメチル
チオールを用いる以外は、実施例６および７と同様にし
て標記化合物を得る。 実施例４４ ［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］−７−［３−（２−
ブテニルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーｎ−へブ
タンチオールの代わりに２−ブテニルチオールを用いる
以外は、実施例６および７と同様にして標記化合物を得
る。 実施例４５ ［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］−７−［３−（５−
ヘキシニルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニｎ−へブ
タンチオールの代わりに５−へキシニルチオールを用い
る以外は、実施例６および７と同様にして標記化合物を
得る。 実施例４６ （１β、２α、３α、４β）−７−［３−（プロピルチ
オ）−７−オキサビシクロ［２・２・Ｉ］ヘプト−２−
イル］へブタン酸の製造ニー ｎ−へブタンチオールの代わりにプロピルチオールを用
いる以外は、実施例６．７および８と同様にして標記化
合物を得る。 実施例４７　　　　′ （ｌβ、２α、３α、４β）−７−［３−（フェニルチ
オ）−７−オキサビシクロ［２・２弓コヘプト−２−イ
ル］ヘプタン酸の製造ニー ｎ−へブタンチオールの代わりにフェニルチオールを用
いる以外は、実施例６．７および８と同様にして標記化
合物を得る。 実施例４８ ［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］−’７−［３−（３
−メチルベンジルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２
・１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー ｎ−へブタンチオールの代わりに３−メチルベンジルチ
オールを用いる以外は、実施例６および７と同様にして
標記化合物を得る。 実施例４９ （１β、２α、３α、４β）−７−［３−（シクロへキ
シルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］ヘプト
−２−イル］ヘプタン酸の製造ニーｎ−へブタンチオー
ルの代わりにシクロへキシルチオールを用いる以外は、
実施例６．７および８と同様にして標記化合物を得る。 実施例５０ （１β、２α、３α、４β）−７−［３−（シクロへブ
チルメチルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・ｌ］
ヘプト−２−イル］ヘプタン酸の製造ニーｎ−へブタン
チオールの代わりにシクロへブチルメチルチオールを用
いる以外は、実施例６．７お上び８と同様にして標記化
合物を得る。 実施例５１ （１β、２α、３α、４β）−７−［３−（２−ペンテ
ニルチオ）−７−オキサビシクロ「２・２・ｌ］ヘプト
−２−イルコヘブタン酸の製造ニーｎ−へブタンチオー
ルの代わりに２−ペンテニルチオールを用いる以外は、
実施例６．７および８と同様にして標記化合物を得る。 実施例５２ （１β、２α、３α、４β）−７−［３−（４−ペンチ
ニルチオ）−７−オキサビシクロ［２・２・Ｉ］ヘプト
−２−イル］ヘプタン酸の製造ニーｎ−へブタンチオー
ルの代わりに２−ペンチニルチオールを用いる以外は、
実施例６．７および８と同様にして標記化合物を得る。 なお、上記各実施例において上方側鎖を形成するのに用
いた式： ％式％ プ ロミドの代わりに、式： Ｂｒ（ＣａＨｓ）ｉＰ（ＣＨｔ）ｎ　　Ｃ０ＯＨ［式中
、（ＣＨＪｎは前記と同意義］ のプロミドを用いて、上方側鎖が式： ％式％ で示される本発明化合物を製造しうろことが理解されよ
う。 実施例５３〜６７ 萌述の詳細な説明で概要し、かつ上記実施例で記載した
操作に従って、以下に示す本発明化合物を製造すること
ができる。 ６３、　　（ＯＦ２）２０　０　−　０６４、　　ＣＨ
４ＯＳ　　２　　Ｃ１ ６５、α（Ｈ２ＳＯ（）−（町）２ ６６、（馬）２３０−口 ６７、　　　（Ｃ１１２）２４　　Ｓ　　２　　　ＣＨ
３ＣＭ＝ＣＨ−Ｃ）Ｉ２−特許出願人　イー・アール・
スクイブ・アンド・サンズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿
   ２−、ｎは０〜８、ＸはＯまたは（Ｏ）＿ｑ（ｑは０、
   １または２）、ＲはＨ、低級アルキル、アルカリ金属ま
   たはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、および
   Ｒ＾１は低級アルキル、アリール、アラルキル、シクロ
   アルキル、シクロアルキルアルキル、低級アルケニルま
   たは低級アルキニルである〕で示される化合物、または
   その立体異性体。 ２、ＸがＯである前記第１項記載の化合物。 ３、ＸがＳである前記第１項記載の化合物。 ４、ｎが３〜５である前記第１項、第２項または第３項
   記載の化合物。 ５、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記第１項、第２項、第
   ３項または第４項記載の化合物。 ６、Ｒが水素である前記第１項乃至第５項のいずれか１
   つに記載の化合物。 ７、Ｒ＾１が低級アルキルである前記第１項乃至第６項
   のいずれか１つに記載の化合物。 ８、Ｒ＾１がヘプチルである前記第１項乃至第７項のい
   ずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体。 ９、〔１β，２α（Ｚ），３β，４β〕−７−〔３−（
   ヘプチルオキシ）−７−オキサビシクロ〔２，２，１〕
   ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸もしくはそのメチ
   ルエステルである前記第１項記載の化合物またはその立
   体異性体。 １０、〔１β，２α（Ｚ），３α，４β〕−７−〔３−
   （ヘプチルオキシ）−７−オキサビシクロ〔２，２，１
   〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸である前記第１
   項記載の化合物またはその立体異性体。 １１、〔１β，２α（５Ｚ），３β，４β〕−７−〔３
   −（ヘプチルチオ）−７−オキサビシクロ〔２，２，１
   〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸あるいはそのメ
   チルもしくはヘプチルエステルである前記第１項記載の
   化合物またはその立体異性体。 １２、〔１β，２α（５Ｚ），３α，４β〕−７−〔３
   −（ヘプチルチオ）−７−オキサビシクロ〔２，２，１
   〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸もしくはそのメ
   チルエステルである前記第１項記載の化合物またはその
   立体異性体。 １３、有効量の前記第１項乃至第１２項のいずれか１つ
   に記載の化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩、お
   よび医薬的に許容しうる担体から成ることを特徴とする
   アラキドン酸誘発血小板凝集および気管支収縮を抑制す
   る組成物。