Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des SH-Dibenz[b,flazepins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,fl- azepins und deren Salzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit maxi mal 3 Kohlenstoffatomen, R2 eine niedere Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoff atomen und R3 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, sowie die Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Sie wirken insbesondere antiinflammatorisch und antiödematös, analgetisch und antipyretisch mit günstigem therapeutischem Index und besitzen vorteilhafterweise nur geringe gastrointestinale Nebenwirkungen. Die analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Salze der unter diese allgemeinen Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen lässt sich in verschiedenen Standard-Tests feststellen. Als Methode zum Nachweis der analgetischen Wirksamkeit sei der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
95, 729 (1957) beschriebene < (writhing test genannt. Bei diesem Test wird die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon an Mäusen bewirkten Syndroms notwendige Menge der Prüfsubstanzen, deren Verabreichung oral oder parenteral erfolgen kann, ermittelt. Die antiphlogistische Wirksamkeit zeigt sich z.B. in der schwellungsvermindernden Wirkung der Prüfsubstanzen nach oraler oder parenteraler Verabreichung beim Bolus-alba-Oedem der Rattenpfote, entsprechend der von G. Wilhelmi, Jap. J.
Pharmacol. 15, 187 (1965) beschriebenen Methode. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Stoffe können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Therapie von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten angewendet werden. Überdies eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z.B. als Bestandteile von Sonnenschutzcremen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist eine niedere Alkylgruppe R1, z.B. die Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe. R3 ist als niedere Alkylgruppe, z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe definiert.
Man stellt Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia,
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in welcher R1 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen maximal 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanols umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Beispielsweise erhitzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B.
Chloroform, Benzol, Toluol oder Methanol, nötigenfalls im geschlossenen Gefäss, mit einem niederen Alkylhalogenid, wie Methyl- oder Äthyljodid oder -chlorid.
Man stellt die unter die allgemeine Formel Ia fallenden freien Carbonsäuren als Ausgangs stoffe her, indem man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher
X eine zur Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe, insbesondere die Cyanogruppe, eine Carbonsäureimidoestergruppe, eine Carbonsäureestergruppe oder die Car bamoylgiuppe, die Thiocarbamoylgruppe, die am Stickstoff einfach oder doppelt alkylsubstituiert sein kann, wobei im Falle doppelter Substituierung die beiden Alkylgruppen über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder eine Benzylgruppe, bedeutet, und R1 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in alkalischem oder sauren Medium hydrolysiert.
Beispielsweise hydrolysiert man einen unter die allgemeine Formel II fallenden Carbonsäureester oder Carbonsäureimidoester durch Kochen in einer alkanolischwässrigen Alkalilauge. Die Hydrolyse von entsprechenden Nitrilen, Amiden, Thioamiden oder Thiomorpholiden erfolgt beispielsweise in derselben Weise oder durch Erhitzen mit Mineralsäure, wie z.B. konz. Salzsäure, wässriger Schwefelsäure oder wasserfreier Phosphorsäure. Energischere Bedingungen werden angewendet, wenn zugleich mit der Hydrolyse der Gruppe X eine niedere Alkanoylgruppe, bzw. eine Benzylgruppe R2, abgespalten werden soll.
Die alkalische Hydrolyse eines Garbon- säurederivates und gleichzeitige Abspaltung eines Alkanoylrestes R2' wird z.B. mit Hilfe eines Alkalihydroxids in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, wie Äthylenglykol, durchgeführt, während die saure Hydrolyse und gleichzeitige Abspaltung eines Benzylrestes R2, z.B. durch Erwärmen mit konz. Bromwasserstoffsäure erfolgt.
Die unter die allgemeine Formel II fallenden Nitrile werden auf verschiedenen Wegen, die insbesondere von der Stellung der Seitenkette und der Bedeutung von R1 abhängig sind, hergestellt. Durch Sandmeyer-Reaktion erhält man aus gegebenenfalls entsprechend der Definition für R substituierten 5-Acetyl-3-amino-10,11-dihy- dro-5H-dibenz[b,fl azepinen die entsprechenden 5-Acetyl -10,1 1.dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- 3 - carbonitrile, die durch Hydrolyse mittels Alkalihydroxiden in Äthylenglykol oder Diäthylenglykol bei 150-2000 in entsprechende 10,1 l-Dihydro-5H-dibenz[b,flazepin- 3 carbonsäuren umgewandelt werden, die man gewünschtenfallsanschlies- send in 5-Stellung alkanoyliert.
Die 5-Acetyl-10,1 1-dihy- dro-5H-dibenz[b,flazepin-3-carbonsäure, bzw. -2-carbonsäure, und deren entsprechend der Definition für R3 substituierte Derivate können gewünschtenfalls auch aus gegebenenfalls entsprechend substituiertem 3,5 -Diacetyl -10,11-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin, bzw. 2,5-Diacetyl - 10,1 1 -dihydro-SH-dibenz[b,fl azepin, durch Oxydation, z.B. mittels wässriger Natriumhyprochloritlösung in Dioxan, hergestellt werden. Die erhaltenen Carbonsäuren werden mit Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel zu entsprechenden 10,11-Dihydro-SH-dibenz[b,f]- azepin-3-methanolen, bzw. -2-methanolen reduziert.
Man kann die obengenannten Carbonsäuren auch zunächst in ihre Methylester überführen und letztere mit Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherartigen Lösungsmittel reduzieren. 10,11 -Dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-2-methanol und entsprechend der Definition für R2' und Rs substituierte Derivate desselben erhält man ferner auch durch Reduktion oder Hydrierung der entsprechenden 10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin-2.carboxaldehyde.
Die derart auf verschiedenen Wegen erhaltenen Hydroxyverbindungen werden entweder in üblicher Weise, z.B. mittels Phosphortribromid. Phoshorpentachlorid od.
Thionylchlorid in entsprechende Brom- oder Chlorverbindungen übergeführt oder zunächst in ihre Alkalimetallverbindungen umgewandelt, die man hierauf mit Sulfonsäurehalogeniden, z.B. mit p-Toluolsulfonsäurechlorid, zu entsprechenden Sulfonsäureestern umsetzt. Die genannten Brom-, Chlor- oder Sulfonyloxyverbindungen werden nun mit Alkalicyaniden zu den unter die allgemeine Formel II fallenden Nitrilen umgesetzt.
Aus den Nitrilen werden gewünschtenfalls weitere, ebenfalls und zum Teil leichter zu freien Säuren der allgemeinen Formel I hydrolysierbare funktionelle Derivate dieser Säuren in üblicher Weise hergestellt. Die Umwandlung der Nitrile in Imidoalkylester-hydrochloride und Hydrolyse derselben zu entsprechenden, auch unter die allgemeine Formel II fallenden niederen Alkylestern wurde bereits erwähnt. Unter die allgemeine Formel II fallende Amide werden z.B. durch Einwirkenlassen von Wasserstoffperoxid auf die entsprechenden Nitrile in wässrigem Aceton oder wässrigen, niederen Alkanolen bei Temperaturen von 40-600 erhalten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 S-A{ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fiazepl'n-3- -essigsäure
7,0 g 10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3 -essigsäu- re werden mit 14 ml Methyljodid und 70 ml Chloroform im geschlossenen Rohr 24 Stunden auf 1000 erhitzt. Die braune Reaktionslösung wird mit Natriumthiosulfatlösung entfärbt und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt die erhaltene 5-Methyl-10,11 -dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-3-essigsäure bei 140-1410.
Analog erhält man die 5-Methyl-10,1 1-dihydro-5H- -dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure (Smp. 121 - 1230) ausgehend von 10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essig säure (Smp. 155-1580).
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt erhalten: A) 10,11-Dihydro-SH-dibenz[b,flazepin-3-essigsäure
Ein Gemisch von 28,0 g 3,5-Diacetyl-10,1 1-dihydro- -5H-dibenz[b,i]azepin, 5,0 g Schwefel und 50 ml Mor pholin wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abfühlen wird das Reaktionsgemisch in Äthylace tat aufgenommen und mit 2-n. Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand, der das 4-(5-Acetyl. 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- -3-thioacetyl)-morpholin enthält, mit 35,0 g Kaliumhydroxid in 350 ml abs. Äthylenglykol 4,14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 1200 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die wässrig-alkalische Lösung wird mit 5-n. Salzsäure sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Benzol aus Benzol umkristallisiert. Die 10,11 -Dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin-3-essigsäure, wird als farblose Kristalle erhalten, die bei 133-1350 schmelzen.
Analog erhält man 7-Chlor- 10,11 -dihydro-5H-dibenz- [b,f]-azepin-3-essigsäure, Smp. 155-1570 (aus Benzol), ausgehend von 3,5-Diacetyl-7-chlor- 10,11 -dihydro-SH-di- benz[b,flazepin (öl).
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) 3-Chlor-5-acetyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
Eine Lösung von 300 g (1,31 Mol) 3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin in 1000 ml abs. Benzol wird bei 60-700 tropfenweise mit einer Lösung von 125 g (1,59 Mol) Acetylchlorid in 600 ml abs. Benzol versetzt.
Die braune Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Erkalten mit 200 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 20-250 gerührt. Die obere organische Phase wird abgetrennt, mit verd. Ammoniak und Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Benzol wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das 3-Chlor-5-acetyl-10,11-dihydro-SH- -dibenz[b,f]azepin schmilzt bei 119-1200.
b) 3,5-Diacetyl-7-chlor- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin
Eine Suspension von 163,5 g (0,6 Mol) 3-Chlor-5 -acetyl-10,1 1-dihydro-5H.dibenz[b,fjazepin in 850 ml Schwefelkohlenstoff wird bei 400 mit wenigen Kristallen Jod und 135 g (1,72 Mol) Acetylchlorid versetzt. Innerhalb einer Stunde werden 250 g (1,87 Mol) Aluminiumchlorid eingetragen, dann wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nun werden nochmals 125 g (0,94 Mol) Aluminiumchlorid eingetragen, dann wird die braune Suspension 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von je 66,6 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid und je 26,1 g (0,33 Mol) Acetylchlorid wird die Suspension jeweils weitere 24 Stunden gekocht. Dieser Prozess wird sechsmal wiederholt, so dass die Reaktionsmischungnach einer Woche aufgearbeitet werden kann.
Dazu wird der Schwefelkohlenstoff abdekantiert, das zurückbleibende braune Harz wird mit verd. Salzsäure und Eis verrieben und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 2-n. Sodalösung und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand kann ohne Reinigung weiter verwendet werden. Analysenreines 3,5-Diacetyl-7-chlor- 10,- 11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wird durch Chromatographie an der vierzigfachen Menge Silicagel erhalten. Es wird mit Benzol/Äther 1:1 eluiert und liegt als öl vor.
B) 10,11 -Dihydro-SH-dihenz[b 1] azepin -2-essigsäure
Eine Lösung von 1,2 g 10, 11-Dihydro-5H-dibenz[b,fl.
azepin-2-essigsäure-methylester in 100 ml Äthanol und
15 ml 2-n. Natronlauge wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und unter 11 Torr bei 500 zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Wasser.
Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase durch Zugabe von 2-n. Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und in 40 ml Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 400 eingeengt. Dabei kristallisiert die 10,11 - Dihydro- 5H- dibenz[b,fjazepin-2 - essigsäure aus.
Äther schmilzt sie bei 155-1580.
Beispiel 2 5-Methyl-101 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3- -essigsäure
14,0 g 10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin.3 -essigsäu- re werden mit 70 ml Methanol und 28 ml Mefhyljodid während 24 Stunden im geschlossenen Rohr auf 1000 erhitzt. Die braune Lösung wird eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Natriumthiosulfatlösung entfärbt und dann mit 2-n.
Natriumcarbonatlösung extrahiert. Beim Ansäuern der wässrigen, alkalischen Phase mit 2-n. Salzsäure fällt 5 -Methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,fGazepin-3-essigsäure aus. Die organische Phase wird eingedampft und der als Rückstand erhaltene 5-Methyl. 10,11 -dihydro-5H-dibenz- [b,fGazepin-3-essigsäure-methylester mit 200 ml Äthanol und 40 ml 2-n. Natronlauge 15 Minuten gekocht. Nach dem Eindampfen der Lösung und Ansäuern des Rückstandes wird die Hauptmenge 5-Methyl-10,1 1-dihydro- -SH-dibenz[b,f]azepin-3-essigsäure erhalten. Smp. 1401410, nach Umkristallisation aus Cyclohexan.
Beispiel 3
7-C/llor-S-methyl-10,11-dEhydro-SH-dibenz[b,flazepin- -3-essigsäure
16,0 g 7-Chlor- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin.3.
-essigsäure werden mit 70 ml Methanol und 28 ml Methyljodid während 24 Stunden im geschlossenen Rohr auf 1000 erhitzt. Die braune Lösung wird eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Natriumthiosulfatlösung entfärbt und dann mit 2-n. Natriumcarbonatlösung extrahiert. Beim Ansäuern der wässrigen, alkalischen Phase mit 2-n. Salzsäure fällt 7-Chlor-5-methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin-3-essigsäure aus. Die organische Phase wird eingedampft; der als Rückstand erhaltene 7-Chlor-5-methyl- 10,11 -dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-3 -essigsäure-methylester wird von Verunreinigungen befreit, indem man ihn in ein zuvor während einer Stunde bei 400 gerührtes Gemisch von 80 ml Acetanhydrid und 40 ml Ameisensäure einträgt und 8 Stunden bei 20-250 rührt.
Zwei Stunden nach Zugabe von 100 ml Wasser wird mit Äthylacetat extrahiert, mit 2-n. Natriumcarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird an der 30fachen Menge Silicagel chromatographiert. Mit Benzol wird der 7-Chlor-5-methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin-3-essigsäure-methylester eluiert und mit 200 ml Äthanol und 40 ml 2-n. Natronlauge 15 Minuten gekocht. Nach dem Eindampfen der Lösung und Ansäuern des Rückstandes wird die Hauptmenge 7-Chlor-5-methyl -10,11-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin- 3-essigsäure erhalten, Smp. 156-1580 (aus Äther/ Petroläther).
Beispiel 4
5-Methyl-10,11-dShydro-5H-d:benz[b,flazepin-2- - essigsäure-Natriumsalz
Eine Lösung von 13,4 g 5-Methyl-10,1 1-dihydro-SH- -dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure in 50 ml 1-n. Natronlauge wird bei 500 unter 11 Torr zur Trockene eingedampft.
Den Rückstand, ein gelbes öl, kristallisiert man aus Äthylacetat. Das 5-Methyl- 10,11 -dihydro-SH-dibenz[b,fl- azepin-2-essigsäure-Natriumsalz schmilzt bei 192-1940.