DE2014506A1

DE2014506A1 -

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Publication number: DE2014506A1
Application number: DE19702014506
Authority: DE
Priority date: 1969-03-26
Filing date: 1970-03-20
Publication date: 1970-10-01
Also published as: ES377921A1; IL34158A; IL34158A0; BE747948A; NL7003946A; IE33762L; GB1310606A; FR2035904B1; NO129346B; SE365507B; BG17524A3; PL87285B1; JPS4826004B1; DK124024B; CH529107A; BR7017762D0; FR2035904A1; IE33762B1; AT293369B

Description

J. R. Geigy A.G., CH -4000 Basel 21

^η ^8βη· " ^Dr· ^Ε· A"mann berger - Dipl.Phye.R. Holzbauer Dr. F. Zumstoin jun.

β Mönchen 2, Bräuhausitraß. 4/III

4-3020/GC 369*

20 U 506

ADAMANTYLCARBOXAMIDOPHENYLESSIGSAEUREDERIVATE

Die vorliegende Erfindung betrif-ft Adamantylcarboxamidophenylessigsäurederivate mit pharmazeutischem Wert, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine dieser Verbindungen als aktiven Wirkstoff enthalten.

Es wurde gefunden, dass Phenylessigsäurederivate der

Formel I

R,

CH - COOR,

(D

worin

eines von R, und

₂ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Tri· fluorine thy 1, Alkyl oder niedrig Alkoxy und das andere Wasserstoff bedeutet, oder R.. und R₂ - 1 -

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R~ Wasserstoff oder niedrig Alkyl und R, Wasserstoff oder niedrig Alkyl bedeutet, interessante pharmakologische'Eigenschaften besitzen. In Warmblütern wirken die^e Verbindungen entzündungshemmend, überdies zeigen sie immunsuppressive Wirksamkeit; diese Eigenschaften charakterisieren die Verbindungen als nützliche entzündungshemmende Mittel.

In den obigen Definitionen, die die -Formel I betreffen, bedeuten die Ausdrücke "niedrig Alkyl" und "niedrig Alkc::y" Alkyl- und Alkoxygruppen, die höchstens 4 Kohlenstoffatome umfassen. Beispiele von Alkylresten in diesen Gruppen sind Iiethyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert,-Butyl.

H-Aryl-adaunntyl-1 -carboxaraide und IT-acyl-arainophenylessigsaur en wurden bereits in der Literatur beschrieben. Sonit ist I-Adamantancarboxanilid bekannt, vergl, Chem.Cooia.j_6, 37^3 (1965); weiterhin wurden eine Reihe von IT-alkanoylderivaten von Aminophenylessigsäuren beschrieben, vergl. Ber. 553, 826 bis 842 (1922),

172 bis 174 (1956). Pur keine von diesen Verbindungen wurden in diesen Veröffentlichungen biologische Eigenschaften und insbesondere antiinflamcatorsche Eigenschaften erwähnt. Es war somit in keiner Weise vorauszusehen, daß eine Kombination der Strukturelemente, wie sie in den oben angegebenen Verbindungen der Pornel 1 verwirklicht wurde, Produkte von pharmakologlschem Interesse und therapeutischer Wirksamkeit schaffen würde.

Die Verbindungen der Formel I werden durch ein Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II

R₃
.CH - COOR₄

(ID

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BAD ORIGINAL

en Bedeut besitzen, mit einem Alkanoylierungsmit.tel, welches die Gruppe

worin R. , Rj, Ro und R, die unter Formel I definierten Bedeutungen

-CQ

enthält, alkanoyliert, und gewUnschtenfalls ein Produkt der Formel I, in welcher R, niedrig Alkyl-bedeutet zu der entsprechenden ■ Carbonsäure hydrolysiert oder, gewUnschtenfalls, ein Produkt der Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, in den entsprechenden niedrig Alkylester überführt.

Die Alkanoylierung besteht in der Acylierung eines Amins der Formel II mit einem funktionellen Derivat der 1-Adamantancarbonsäure, wobei die Verwendung eines Säurehalogenids, z. B. des Säurechlorids oder -bromids vorteilhaft ist. Es ist angezeigt, die Acylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels auszufuhren und bequemerweise in_ einem flüssigen Medium. Es ist somit besonders bequem, die Acylierung in einer flüssigen Base durchzuführen, wie z. B. Pyridin, wobei gewUnschtenfalls ein inertes Lösungsmittel zugesetzt werden kann. Da die Ausbeuten durch die Anwesenheit von hydroxylisehen oder aminischen (primäre und sekundäre) Verunreinigungen ungünstig beeinflusst "w'erden_s sollten organische Stickstoffbasen wasserfreie tertiäre Amine sein. Als inerte Lösungsmittel sind niedrige aromatische Kohlenwasserstoffe , wie Benzol, geeignet Je nachdem ist es vorteilhaft eine unter Formel I fallende Carbonsäure durch Hydrolyse des entsprechenden Esters herzustellen, wobei der Ester durch Acylierung einer Verbindung der Formel II, worin Ra niedrig Alkyl ist, hergestellt wird.

Sine bevorzugte Ausführung sforni dor Hydrolyse "besteht in der Behandlung einer Verbindung der Jü'ornol I! mit einer wäßrigen

-carbonat oder -bicarbonat. Base, z.3. !!atrium-oder Kaliuiniiydro::ydV Bei der Ourehiühruiig der Hydrolyse wird ein Ester der Tornsl II und eine wäßrige Lösung dor I>ase (0,1 bis 1 n) erwärsit, vorzugsweise bis sum Rück-' fluß, bis eine hoT.cgene Los 11115 erhalten wird. !lach dem Abkühlen kann cias SaIn einer Säure der i'crnel I aus dieser Lösung ausfallen und gesammelt werden, 2.B. durch Filtration. Im aligemeinen jedoch ist es angezeigt, den pH-tfert der Lösung auf

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-■"·■" ■■■·-·■ BADORIOtHAL

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einen Wort von 7 oder niedriger, vorzugsweise auf pH 4 oder niedriger, einzustellen, was bewirkt, daß ein Produkt der Formel I abgeschieden wird. Dieses Produkt kann durch übliche Verfahren isoliert und o^e^einigt werden, wie durch Filtration und/oder Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel und Umkristallioation.

Umgekehrt kann man eine unter Formel I fallende Säure zu einem ebenfalls durch Formel I umfassten niedrigen Alkylester verestern.

Die Ausgangs-Amine der Formel II sind bekannt oder können aus bekannten Chemikalien durch bekannte Verfahren hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindung der Formel I weiter, ohne jedoch die Erfindung zu beschränken. Die Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

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Beispiel 1 - £

^-(I-Adamantylcarboxamido^phenyiessigsäure. .

(a) Eine Mischung von 2-(1-AdamantylearboxamidG)-phenylessig^ säuremethylester (23,3 g) und ITatriumhydroxyd (100 ml; 1 n) wird am Rückfluß erhitzt, Ms eine homogene lösung erhalten wird,'. Die lösung wird filtriert, bei Raumtemperatur abgekühlt," und der pH-Wert wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Es fällt ein klebriger weißer Peststoff aus",- der in heißem Äthanol aufgelöst wird. Dann wird genügend Wasser zugesetzt, um die Kristallisation auszulösen. Das gewünschte Produkt wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und ergibt farblose Fädeln, die bei 230 bis 231⁰O schmelzen.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

(b) 2-Aminophenyles3igsäuremethylester (20 g) wird in trockenem Pyridin (150 ml j aufgelöst und auf 0⁰C gekühlt."Dann wird unter heftigem Rühren I-Adamaitancarbonsäurechlorid (28 g) zugegeben. Bach Beendigung der Zugabe wird 3 Std. bei Räumterapc-' ratur gerührt und dac während der Reaktion gebildete Pyridinhydrdchlcrid durch Filtration abgetrennt. ITach der Zugabe -"-on Wasser sum J-¹IIt rat fällt das gewünschte Produkt ε us. Der niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und ergibt 2-(1-Aaamantylcarboxämido)~phenyl.-essigsäuremethylester in Form von farblosen Prismen, die bei 130 bis 131⁰C schmelzen.

Beispiel 2 .

2-(1-Adamantylcarbozamido)-4-methylphenylessigsäure.

(a) Eine Mischung von 2-(1-Adamantylcarboxamido)—i-methyl-phenylacetat ( g) und Ί50 ml 0,5 n-Jfetriumhydroxydlös-ung wird am

Rückfluß erhitzt, bis eine homogene Lösung erzielt vdrd. Die Lösung wird dann auf 20⁰C gekühlt, abfiltriert und mit 3η Cfrl.orwasaei: stoffsäLire auf einen pH-Viert von 4 eingestellt. Der Feststoff · v;ird durch Filtration abgetrennt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und ergibt das Produkt als farblose Plättchen, 214 bis 215°C

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Das Ausgangscaterial erhält man wie folgt:

(b) Nat^iumnecallkügelchen (23 g) werden unter mäßigem Rühren in absolutes Äthanol (1000 ml) eingetragen, das sich in einem 5 1 Dreihaltskolben, der mit einem Rührer, Rückflußkühler und &~'· vsciVi Tv-(Iri-p'rv-'γ·?»! ij^· iiücfcu'nuM j_jj ^ ^sf iricLct· jücmn iribt nvmi trcr« fenweise Kaionsäurediäthylester (160,2 g) mit Hilfe des Tropftrichters zu, gefolgt von der Zugabe von 171,6 g 3-lfitro-4-chlcrtoluol. Die Mischung wird 2,5 Std. im Rückfluß erhitzt, wonach das Äthanol bei Atmosphärendruck abdestilliert wird. In das Reaktionsgefäß gibt can dann absolutes Äthanol (1000 ml) und 10Ji Natriumhydroxyd (1000 ml) und erhitzt die Mischung 1,5 Std. zum

fc Rückfluß, gefolgt von einer Abdestillation des Äthanols bei

atmosphärischen Druck. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zv.'eiiral mit 500 ml Äther extrahiert. Die basische, wäßrige Schicht wird mit Hilfe von 6 η Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-V.'crt von 1 eingestellt und ergibt einen braunen Feststoff. Das Produkt v/ird durch ITitration abgetrennt ur.d 18 Std. bei 70° und 1ö na Quecksilber getrocknet:. Die 4-I-iöthyl-2-nitrophenyleGsigsäure schmilzt bei 167 bis 168⁰C.

(6) Eine Mischung von 4-Hethyl-2-nitrophenylessigsäure (I7,5g) absolutem Ketbanöl (250 in!) und konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) wird 2 Std. am Rückfluß erhitzt, dann v/ird das überschücsige Lösurgcmittel durch Destillation entfernt. Die Reaktion?;-mischung v/ird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer !Obigen Ammoniurahydro;-rydlösung basisch gemacht, mit V/asspr verdünnt (500 ml) und zweimal mit 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werde:i über Magnesiumsulfat 'getrocknet, geklärt, gefiltert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und ergeben 4-Hethyl-2-nitrophenyleosigsäiiremethylester in Form eines bernsteinfarbenen Öls.

(d) Der ölige 4-Methyl-2-nitrophenylessi.gsäuremethylester v/ird in Essigsäureüthylester (150 ml) gelöst,und als Katalysator wird 57°iges Palladium auf Kohle (1 g) gegeben. Die Reaktions-

miuchung wird bei Atiaocphärendruck hydriert, bis 3 Holäquivalen-

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BAD

■ ■■■ 2G145Ö6

te Wasseretoff verbraucht sind, üqt Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck "bei 30 bis 35 °0 eingdampft und ergibt 2-Aiaino-4-niethylphenylessig-Β&υτΑ-,κΐΐ-ινί fiotfir jTj 3?ηττπ stmss Olss.

(e) Zu einer gerührten Lösung von 2~Amino-4-mettiylphenylessi£~ säureaethylester (7,5 g) in trockenem Pyr id in (150 irl) gibt man I-Adamantancarbonsäurechlorid (8,4 g) in einer Portion und halt die Reaktionstecneratur auf 25 bis 30°. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, wobei sich Pyridiniumchlorid ausscheidet. Die Mischung wird mit 200 ml V/asser verdünnt, und der niederschlag wird durch Filtration gesammelt, und man.erhält 2-(1-Adamantylcarb9xamido)-4-*methyl-phenylessigsäuremethylester, Pp. 144 bis 145°.

Beispiel 3

2-( 1 -Aaairantylcarboxaciiao)-4~trif luormethylphenylossigsäur e.

(a) Eine Mirchung von 2«-{1-Adainantylcarboxamido)-4™trifluDrmethylphenylessigsäuremethylester (30 g) uad 0,5 ή llatriumhydroxydlösung (200 ml) v;ird am Hückfluß erhitzt, bis man eine homogene Lösung erhält. Die Losung wird geklärt, filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pK-Wert des Filtrats wird mit 3 n. Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und der Peststoff durch Filtration gesammelt. Die TJmkristallisation aus wäßrigem Äthanol ergibt das Produkt als farblose Plättchen, Fp. 210 bis 219°C.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

(b) Zu einer Mischung von 2-Amino-4-trifluorm3thylphenylessigeauremethylestcr (17_S7 g) in 200 ml trockenem Pyridin gibt man i-Adamahtancarbonsäurechlorid (15₉1 g) in einer Portion. Die Mischung wird auf 20⁰C gehalten, 5 Minuten gerührt, worauf sich Pyridiniumciilorid abscheidet. i3ie Reaktionsmischung wird mit Wasser (400 ml) verdünnt. Unter weiterem Rühren scheidet-sich das Produkt ab. Der Feststoff wird durch Filtration abgetrennt_f zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. j;er erhaltene 2-(1-Adamantylcarb oxamido;-4-tr if1uormethylphenyle s üigßäuremethylester schmilzt bei 120 bis 122° C.

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Beispiel 4 ·

g^O-Adamantylcarboxamido^-fluorphenylessigsäure.

(a) Eine Mischung von 2-(Adamantylcarboxamido)-5~fluorphonyl~ essigsäuremethylester (11,1 g) und 0,5 n"-Natriumhydroxydlösung , (200 ml) wird an der Rückflußtemperatur erhitzt, bis man eine homogene lösung erhält. Die Lösung wird gereinigt, filtriert und mit 250 ml Wasser verdünnt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6 .n.-OhI or was s er stoff säure zu einen pH-Wert von 4 angesäuert. Das Produkt wird durch Filtration gesammelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und ergibt färblose Nadeln, Fp. 247 bis 248⁰C. " ^ '■■"""'

_ . Jie Aus gangsverbindung wird wie folgt erhalten:

(b) Eine Mischung von 5-i'luor~2-nitrophenylacetonitril (10 g) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (75 ml) wird 90 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren in 300 ml kaltes V/asser gegossen, wobei die 5-Fluor-2-nitrophenylessigsäure ausfällt. Der Peststoff wird durch Filtration abgetrennt und im Vakuum getrocknet, Pp. 151 bis 155⁰C.

(c) Eine Mischung von 5-Fluor~2-nitrophenylessigsäure (8,1 g), absolutem Methanol (150 ml) und konzentrierter Schwefelsäure

(5 ml) wird 2 Std. am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Methi.nol wird verdampft, der Rückstand mit 200 ml Wasser verdünnt, und die Lösung wird rait einer 10bigen Aninoniumhydroxydlösung ba-P ßisch gemacht. Die basische, wäßrige Schicht wird zweimal mit

200 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte v/erden gereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet,-und die lösung wird unter ver~ minderten! Druck eingedampft, und man eihält 5-PLuor-2-nitrophenyleosig3äureniethylester in Fora eines Öles.

(d) Zu 7,7 g 5-Fluor-2-nitrophenylesßigGäuremethylester, gelöst in 200 ml abs. Äthanol gibt man 1 g 5fi Palladium auf Eariumsulfat. Die Mischung wird bei Atmoßphärendruck und bei 20⁰C hydriert, bis .3 Molüuuivaleai/tf 'waBuerotoif verbraucht sind. Der

. Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt 5-Fluor~2-aminophonylessi£.:säuremethylester als Öl.

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(β) Man stellt eine Mischung her, indem nan 6,4 g 5-Fluor-2-amit.ophenylessigsäuremethj'lester. in trockenem Pyridin. (150 ml) auflöst. Zu der gerührten Pyridinlösung gibt man in einer Portion 7j2 g I-Ädamantancarbonsäureclilprid. Die-"Mischung wird 3 bis 5 Minuten heftig gerührt und dann mit 400 ml Wasser, verdünnt, wobei ein Feststoff ausfällt, der durch Filtration gesammelt, wird, mit V/asser gewaschen und getrocknet "wird, und man erhält 2-( 1-Adamantyl carboxaniido) ~5-f luorphenyl es s igsäur eme thyle st er, Fp. 140 bin 142 ⁰G.

(f) In analoger Weise wird aus 2-(2-Aminophenyl)-propionsäuremethylester und l-Adamantancarbonsäurechlorid der 2-(2-Adamantylcarboxamidophenyl)propionsäuremethylester, Fp. 97 - 99 ⁰C, woraus durch Verseifung mit 0,1 η Natriiimhydroxid die 2-(2-Adaraantylcarboxamidophenyl)propionsäure, Fp. 190 - 192 ⁰C (aus wässerigem Aethanol) erhalten wird."

Beis-piel 5 ~ ~

2-(1-Adamantylcarboxamido)—5-methoxyphenylessi^däure.

(a) Eine Mischung von 2-(1-Adamantylcarbozamido)-5-methoxyphenylessigsäuremethylester (22 g) und 0,5 n-lTatriumhydrozyd (150 ml) wird am Rückfluß erhitzt, bis man eine homogene Lösung erhalt» · Die Lösung wird-geklärt, filtriert, mit Wasser verdünnt (200 ml), auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3 η Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 4 angesäuert. Das Produkt wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, aus wäßrigem Äthanol umkristal-■ lisiert, Fp. 188 bis 189°C.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

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ψ,

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(b) 5-Hethozy-2-nii,rophenylessigsäure wird hergestellt gemäß dem Verfahren, wia es von C.P.Koel3Ch, J.Am.Chem.Soc. _66, 2019 bis 2020 (19M) beschrieben wird.

(c) nachdem man 5-Nethoxy-2-nitrophenylessigsäuro (33 g) in 200 ml abs. Äthanol aufgelöst hax, werden 5 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Die Mischung wird 2 Std. am Rückflui3 erhitzt. Das überschüssige Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt, der Rückstand mit 550 ml V/asser verdünnt und die Lö-

^ sung mit einer 10bigen Ammoniumhydroxydlösung basisch gemacht.

w Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert (3 χ "500 ml). Die

Ätherextrakte werden geklärt, über· Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und man erhält 5-Kethoxy-2-nitrophenylessigsäuremethylester, ü'p. 162 bis 164⁰C

(d) 5-I-ietho:iy-2-nitrophGnyiossigsäuremethylester (34,1 g) wird in 200 ml üssigsäureäthylester gelöst, und man gib j als Katalyßator 5?° Palladium auf Bariumsulfat (3 g) hinzu. Die Mischung

--■ wird bei Atmosphärendruck bei 20⁰C hydriert, bis 3 Holäquivalente Wasserstoff verbraucht wurden. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt und das i«^liltrat unter vermindertem Druck w zur Trockne eingedampft, und man erhält 5-Metho::y-2-aminophenyl~

essigsäuremethylester als Öl.

(e) Zu einer Mischung von 5-Hethoxy-2~aminophenylessigsäure- * methylester (9,'Y g) in 80 ml trockenem Pyridin gibt man 9,9 g I-Adamantancarbonsäurechlorid unter Rühren, !lach einigen wenigen Minuten fällt Pyridiniumchlorid aus. Die Mischung wird weitere' 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und' dann mit 300 ml V/as- · ser verdünnt, worauf 2-(1-«idamantyicarboxaraido)-5-raethoxyphenyles'sigsäuremetliylester ausfällt. Der Peststoff wird durch Filtration gesammelt und zweimal mit 100 ml V/aeser gewaschen. Die rohe Verbindung schmilzt bei 163 bis 165⁰G.

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Beispiel 6 .

2-( 1 -Adamantylearboxamid0)--4»5-dimet hoxyphenylessigsäure.

(a) Eine Mischung von 2-{1-Adaniantylcarboxainido)-4s5-dimethoxyphenylesEigsäureciethylcßter (16,5 g) und 200 ml 0,5 η"" Natriuraliydroxydlösung wird am Rückfluß erhitzt, bis man eine homogene lösung erhält. Die heiße Lösung vard geklärt, filtriert und auf Baumtemperatur abgekühlt. Die lösung wird dann mit 3n Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt, worauf ein !Feststoff ausfällt. Das Produkt wird durch Filtration abgetrennt und aus wäßrigem Äthanol uinkristallisiert, Pp. 250 Ms 23.2 ^eC. ■ '

Die Ausgangsverbinduttg wird wie folgt hergestellt-s.

Cb) 14an stellt 2-Amino-4_i5~^I)icis'fchoxyph.enylesjigsäureisethylester her gemäiS äem Terfafaren,. wie es von Gr.lT.W&llcer, ! Soo. 21» 3844 bis 3850 (1955) feaeehxieben-waräe.

(o) Zu einer gerührten Mischung wa 2~AaiiB.©--4_i5-dimethoxyphenylessigsäuremethylester (21,8 g) in 150 ml trockenem'Pyridin gibt man 1-Adamantancarbonsäureehlorid (19₉2 g)_s v/ährend man die Reactions temperatur mit Hilfe eines Eisv?asserbades auf 30°C hält. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 400 ml V/asser verdünnt, worauf sich ein Viskoses Öl abscheidet. Die. wäßrige Schicht v/ird dekantiert, und das verbleibende Öl verfestigt sich i^ch dea Verreiben mit 150 ml Äther beim Eratzen. Der Feststoff v/ird durch Filtration gefiJÜSUllii Ϊ. U(IU. £LU~ V."U.ÜX JLJiViIU »!.!lltHOi. U.™^.i"Jw"-—J-X J.—J."—' - , HZJ.U. tJX'IiliJL t, 2-(1-Adaraantylcarboxaraido)-4 j5-dimethoxyphenylessig oäuremethylester, ."SeS? bei 149 bis 150⁰C schmilzt.

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Beispiel 7 *

2-[2-(l-Adamantylcarboxamido)-4-trifluormethyl~ phenyl]-propionsäure-methylester

(a) Unter RUhren wird zu einer Lösung von 2-(2-Amino-4-trifluorphenyl)-propionsäure-methylester (16.6 g) in trockenem Pyridin (100 ml) bei 30 - 40 ° in einer Portion 1-Adamantancarbonsäurechlorid (13.9 g) gegeben. Das Gemisch wird während einer Stunde weitergerlihrt, wobei Pyridinhydrochlorid ausfällt. Das Gemisch wird mit Wasser (400 ml) verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und aus wässerigem Aetnanol umkristallisiert, wobei

2-[2-(l-Adamantylcarboxamido)-4-trifluormethylphenyl]-propionsäuremethylester , Smp. 121 - 122 °, in farblosen Plättchen erhalten wird,
fe Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

(b) Zu einer eiskalten Lösung von ^-2-Nitro-4-trifluormethylphenylessigsäure-methylester (40.0 g) in Dimethylformamid (250 ml) werden 6,4 g einer 57%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben; anschliessend wird Methyl j odid (107.9 g) zugefllgt. Das Gemisch wird auf 40 ° gewärmt, bis die Farbe der Lösung nach Tiefgelb umschlägt. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen, die wässerige Phase mit Aether extrahiert und der Aetherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, geklärt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei 2-(2-Nitro-4-trifluormethylr phenyl)-propionsäure-methylester als gelbes OeI erhalten wird.

(c) Zu der Lösung von 2-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-pro- | pionsäure-methylester (42.5 g) in Essigester (300 ml) wird ein 5%iger Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysator (5.2 g) gegeben und das Gemisch wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert bis 3-Moläq. Wasserstoff aufgenommen worden sind. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei 30 ° im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei der 2-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)-propionsäure-methylester als hellgelbes Gel erhalten wird.

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Beispiel 8 . ß

2-[2-(1-Adamantylcarboxamido)-4-trifluormethylphenyl]-propionsäure

. Ein Gemisch von 2-I2-(1-Adamantylcarboxamido)-4-trifluor-, methylphenyll-prdpionsäure-methylester (19.2 g) und 0,45 N Natronlauge. (400 ml) wird unter Rückfluss erwärmt bis eine homogene Lösung entstanden ist. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Aether extrahiert (250 ml) und die'wässerige Phase abgetrennt, welche mit 6 N Salzsäure auf pH 1 gebracht wird. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert, wobei man 2-[2-(1-Adamantylcarboxamido)-4-trifluormethylphenyl ]·- propionsäure vom Smp. 215 - 216 ° erhält.

Beispiel 9

2-[2-(1-Adamantylcarboxamido)-4-trifluormethylphenyl]-n-hexansäure-methylester ■

(a) Zu einer Lösung von 2-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)-n-hexansäuremethylester (17,6 g) in trockenem Pyridin (50 ml) wird in eirer Portion bei 30 - 45 unter Rühren 1-Adamantancarbonsäurechlorid (12.3 g) gegeben. Das Gemisch wird während 1 Stunde weitergerührt, wobei Pyridinhydrochlorid ausfällt. Das Gemisch wird mit Wasser (400 ml) verdünnt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wird aus wässerigem. Aethanol umkristallisiert, wobei der 2-[2-(1-Adamantylcarboxamido)-4-trifluormethylphenyl ]-n-hexansäure-methylester in farblosen Kristallen vom Smp. 127 - 128 ° erhalten wird.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

(b) Zu einer eiskalten Lösung von 2-Nitro-4-trifluomethylphenylessigsäure-methylester (27.5 g) in Dimethylformamid (200 ml) werden 4.4 g einer 577oigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben; danach wird n-Butylbromid (28.5 g) zugefügt. Das Gemisch wird auf 120 ° gewärmt bis die Farbe der Lösung nach Tiefgelb umschlägt. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen,die wässerige Phase mit Aether extrahiert und der Aetherextrakt mit Wasser gewaschen, geklärt, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird bei 30 ° im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei der 2-(2-Nitro-4-trifluormethy lphenyl)-n-hexansäure-methylester als bernsteinfarbiges OeI zurückbleibt. Dieser wird bei 100 - 103 ^o/0.00$ Torr destilliert und.'gibt 19.5 g eines gelben OeIs. -

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(c) Eine Lösung von 2-(2-Κίtvc-h- trifluormethylphenyl)-nhexansäure-methylester (19.5 g} in Essigester (250 ml) wird Über 5%iges Palladium-auf-Barium*alfat (3.5 g) bei Atmosphärendruck und Räumt emperattir hydriert , bis 3 Moläq. Wasserstoff aufgenommen worden sind. Nach AM\i Itrierem des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels im Vakwim bei 30 ° verbleibt der 2-(2-Amino-4-trifluomethylphe:iyl)-n-hexansäure-methyle'ster als blassgelbes OeI.

Beispiel 10

2-[2-(l-Adamantylcarboxamido)-4-trifluormethylphenyl]-n-hexan-

Ein Gemisch von 2-[2-(l-Adamantylcarboxamido)-4-trifluormethylphenyl]-n-hexansäure-methylester (18.7 g), Natriumhydrogencarbonat (32.8 g), Methanol (300 ml) und Wasser (20 ml) wird während 18 Stunden auf 80 ° erwärmt. Die entstände Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampf!: und der Rückstand mit Wasser (400 ml) versetzt. Die wässerige Phase wird zweimal mit Aether (250 ml) extrahiert und dann mit 6 N Salzsäure auf pH 1 gebracht. Die saure Lösung wird mit Aether extrahiert, der Aetherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Kohle behandelt und filtriert. Das FiI-trat wird eingedampft und der kristalline Rückstand aus Aether-Petroläther umkristallisiert, wobei die 2-[2-(l-Adamantylcarboxamido)-4-trifluormethylphenyl]-n-hexansäure vom Smp. 170 - 171.5 ° erhalten wird.

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2-(l-Adamantylcarboxamido)-phenylessigsäure

Der eiskalten Lösung von 2-Aminophenylessigsäure (3.02 g) in trockenem Pyridin (50 ml) wird bei 0° in einer Portion 1-Adaman- · tancarbonsäurechlorid (3.97 g) unter Rühren zugefügt. Es wird eine Stunde weitergerührt und dann Wasser (250 ml) zugesetzt. Darauf wird die wässerige Phase mit Chloroform (250 ml) extrahiert und der Chloroformextrakt mit Wasser (3 χ 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Natriumhydrogencarbonatlösung und Aether verteilt, die wässerige Phase abgetrennt und mit 6 N Salzsäure angesäuert, wobei eine klebrige weisse Masse ausfällt. Diese wird aus wässerigem Aethanol umkristallisiert und ergibt das Produkt als farblose Nadeln, Smp. 230 - 231 °.

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20U506

•Zu Zwecken der Verabreichung können die Verbindungen der Formel I in Zusammensetzungen und in Einheitsdosierungsformen einge- ■ ' arboitet werden.

Der Ausdruck "Einheitodosierungsform" bezieht eich auf physi- ; kalisch diskrete Einheiten, die geeignet sind als Einheits- '.! dosierungen für Säuger, wobei jedo Einheit eine vorbestirarate Menge d«s aktiven Bestandteils enthält, der so berechnet ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen in Verbindung nit einem geeigneten pharmazeutischen VerdünnungßLiittel, !rüger oder Lösungsmittel. Die üblichen pharmazeutischen Einheitsdos ierungsformen zur innerlichen Anwendung umfassen 'iabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sirupe und dergl., eingeschlossen Formulierungen mit verzögerter V/irkstoffabgabe, die nach bekannten Verfahren kompoundiert v/erden können.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Einheitsdos ierungsformen :

Beispiel 12 Bestandteil Menge/Kapsel

2-(1-Adanantylcarbozamido)-

phenylesBißüäure 100 mg

Maisstärke 200 mg

Die obigen Bestandteile werden vermischt und in eine zweiteilige ""härte Gelatinekapser eingefüllt.

Beispiel 13	Mew?e/©ii)lette
Bestandteil
2-(1-Adanantylcarboxyamido)-4-	50 mg
trifluormothylphenylessigsäure	130 mg
Maisstärke	160 mg
Lactose	4 mg
kolloidales Siliciumdioxyd	5 mg
Gelatine	1 mg
Magnesiumstearat

Die obigen Bestandteile werden innig vermischt und zu Tabletten gepreßö, die zur oralen Verabreichung von 50 mg des akti-

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[yen Bestandteils geeignet sind. Die Tabletten können eingekerbt sein,· so daß marTJauch kleinere Dosen verabreichen kann.

Beispiel 14 Bestandteil ■

2-(1-Adainantylcarb oxamid ο) phenylessigsäure lactose
Maisstärke lösliche Stärke 'Magnesiumsteärat

Menge/Tablette

100 mg

- 80 mg

70 mg

15 mg

5 mg

Die ersten drei Bestandteile werden innig vermischt und granu-r liert mit einer lösung der löslichen Stärke. Dieses Granulat wird getrocknet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tablettenkernen gepreßt, die übersogen werden, z.B. mit Zucker.

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Claims

• A
Patentansprüche I
^CH - • Verbindungen der
% Formel I ^NH
I
CO— COOR₄ V

(D

worin

eines von H, und I^ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Tri fluor methyl,

niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy und das andere Wasser-
h stoff bedeutet, oder R, und R„ niedrig Alkoxy,

R« Wasserstoff oder niedrig Alkyl und
R, Wasserstoff oder niedrig Alkyl bedeutet.

2. Das Natriumsalz einer Verbindung gemäss der in Anspruch 1 definierten Formel I, worin R, Wasserstoff darstellt und R₁, R„ und Ro die darin angegebenen Bedeutungen haben.

3. Verbindung der genäss den Ansprüchen 1 und 2 definierten Formel I, worin R₃ und R, Wasserstoff bedeuten und R.. und R2 die darin angegebene Bedeutung besitzen.

* 4. 2-(1-AdaEantylcarboxamido)-phenylessigsäure.

ί 5· 2-(1-Adamiintylcarboxamido)-4-trifluorciethyi-phenylessig-

säure.

6. 2-(1-Adai32ant'ylcar'boxainiilo)-4,5-diiE3thoxy-phenylessigsiliire. _f

-4t-

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7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der gemäss Anspruch 1 definierten Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II»

CH - COOR₄

worin R₁, R«t R* und R, die unter Formel I definierten Bedeutungen besitzen, mit einem Alkanoylierungsmittel,. welches die Gruppe

-Φ

- CO

enthält, alkanoyliert, und gewlinschtenfalls ein Produkt der Formel

I, in welcher R, niedrig Alkyl bedeutet, zu der entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert oder, gewünschtenfalls, ein Produkt der Formel I,. in welcher R, Wasserstoff bedeutet, in den entsprechenden niedrig Alkylester überfuhrt.

8.. Verfahren gemäss Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R, Wasserstoff ist und Rj, R« und R- die darin angegebene Bedeutung besitzen.

9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R, niedrig Alkyl darstellt, hydrolysiert.

10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet," dass man eine wässerige Base verwendet.

II. Verfahren gemäss Anspruch 10, worin ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat verwendet wird.

12. Verfahren geaäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaline tall eine Atomzahl von 19 oder weniger hat.

1-3. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das !»rodulct ein Natriurasalz gemäß Anspruch 2 isc.

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14. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrolysat auf einem pH-Wert unterhalb von 7 gebracht wird, und man eine Verbindung isoliert gemäss der in Anspruch 1 definierten Formel I, worin R/ Wasserstoff bedeutet.

15. Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert etwa 4 oder weniger beträgt.

16. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der R/ niedrig Alkyl ist

17. Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass ein ¥ Aminoester der Formel II, in welcher R, niedrig Alkyl ist, verwendet wird.

18. Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkanoylierungsmittel l-Adamantancarbonsäurechlorid ist.

19. Therapeutische Zusammensetzung, die in der Lage ist, antiinflammatorische Wirkungen bei Säugern auszuüben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel I, wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger dafür verwendet und als Dosierungsform, die für die

" innere Verabreichung geeignet ist, compoundiert.

J.R. G e i g y A.G.

19. 3. 1970/DAP/ras

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