Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu adamantylokarboksyamido- fenylooctowego wykazujacych cenne wlasnosci farmakologiczne.Stwierdzono, ze nowe pochodne kwasu fenylooctowego o wzorze 1, w którym jeden z podstawników Rt i R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe trójfluorometylowa, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alkoksylowa, a drugi oznacza atom wodoru, lub Rt i R2 oznaczaja nizsze grupy alkoksylowe, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, odznaczaja sie cennymi wlasciwosciami farmakologicznymi. Zwiazki te powoduja zahamowanie i zmniejszenie stanu zapalnego oraz zmniejszenie reakcji immunologicznych u zwierzat cieplokrwistych. Mozna je zatem stosowac jako leki przeciwzapalne.W podanym wzorze 1 okreslenia „nizszy rodnik alkilowy" i „nizsza grupa alkoksylowa" oznaczaja rodniki alkilowe i grupy alkoksylowe zawierajace najwyzej 4 atomy wegla. Na przyklad rodniki alkilowe w podanych podstawnikach stanowia: rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, ll-rzed-butylowy lub lll-rzed-butylowy.N-aryloamidy kwasu adamantanokarboksylowego-1 i kwasy N-acyloaminofenylooctowe sa juz znane z literatury, znany jest równiez anilid kwasu adamantanokarboksylowego-1 (Chem. Oomm. 16, 373 (1965); ponadto znany jest caly szereg N-alkanoilowych pochodnych kwasów aminofenylooctowych (Ber. 55B 826—842 (1922); J.Am.Chem.So€. 77, 3844-3850 (1955) i J.Am.Chem.Soc. 78, 172-174 (1956). W wymienionych publikacjach nie wzmiankuje sie o wlasciwosciach biologicznych, zwlaszcza przeciwzapalnych jakiegokolwiek z tych zwiazków. Nie mozna bylo zatem przewidziec, ze zwiazki o wzorze 1, o podobnych cechach struktural¬ nych, beda mialy cenne wlasciwosci farmakologiczne i zastosowanie terapeutyczne.Acylowanie pierwszorzedowych amin za pomoca srodków acylujacych, to znaczy funkcjonalnych pocho¬ dnych kwasów organicznych, zwlaszcza kwasów karboksylowych, jest znana reakcja. I tak, acylowanie aryloamin za pomoca srodków acylujacych obszernie omawia Houben — Weyl w publikacji „Metoden der organischen Chemie", tom 11/2 („Stickstoffyerbindungen II"), wydanie Thieme and Co., 1958 r., przy czym acylowanie za pomoca chlorków kwasu karboksylowego omówiono na stronie 10-tej publikacji.2 87 285 Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku polegajacym na acylowaniu zwiazku o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, srodkiem acylujacym o wzorze 3, W którym X oznacza atom chlorowca, po czym uzyskany produkt wydziela sie, nastepnie zas hydrolizuje sie majacy charakter estrowy produkt o wzorze 1, w którym R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy do uzyskania odpowiedniego kwasu karboksylowego lub przeprowadza kwas karboksylowy o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, w odpowiedni nizszy ester alkilowy.Jako srodek acylujacy korzystnie stosuje sie halogenek kwasowy na przyklad chlorek lub bromek kwasowy. W tym przypadku reakcje acylowania nalezy prowadzic w obecnosci srodka wiazacego kwas i korzys¬ tnie, w srodowisku cieklym. Korzystnie acylowanie prowadzi sie w srodowisku cieklej zasady, na przyklad pirydyny ewentualnie z dodatkiem obojetnego rozpuszczalnika.Poniewaz wydajnosci zmniejszaja sie w obecnosci zanieczyszczen hydroksylowych i/lub aminowych (pierwszorzedowe lub drugorzedowe) organiczna zasade azotowa winny stanowic aminy trzeciorzedowe. Jako obojetne rozpuszczalniki, korzystne sa nizsze weglowodory aromatyczne, na przyklad benzen.Hydrolize prowadzi sie przez traktowanie zwiazku o wzorze 2 wodnym roztworem zasady, na przyklad wodorotlenku weglanu lub wodoroweglanu metalu alkalicznego, a produkt hydrolizy wydziela sie w postaci soli metalu alkalicznego lub w postaci kwasu karboksylowego. Praktycznie reakcje hydrolizy prowadzi sie przez ogrzewanie estru o wzorze 2 w wodnym roztworze zasady (0,1—1n), korzystnie do temperatury wrzenia do uzyskania jednorodnego roztworu. Po ochlodzeniu sól kwasu o wzorze 1 wytraca sie z roztworu i wydziela sie na przyklad przez odsaczenie. Na ogól jednak nalezy doprowadzic pH roztworu do wartosci 7 lub nizszej, korzystnie do wartosci pH 4 lub ponizej w celu uzyskania wydzielania produktu o wzorze 1. Produkt ten wydziela sie i oczyszcza w znany sposób, na przyklad przez odsaczenie i/lub ekstrakcje odpowiednim rozpusz¬ czalnikiem i rekrystalizacje. Na odwrót produkt o wzorze 1, który stanowi kwas estryfikuje sie i otrzymuje odpowiedni ester alkilowy. Wyjsciowe aminoestry o wzorze 2, sa juz znane, lub wytwarza sie je znanymi sposobami.W celu stosowania zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w zestawy i w jednolita postac leku do dawkowania. Okreslenie postac leku do dawkowania oznacza okreslona postac fizyczna nadajaca sie do podawania w postaci dawek jednostkowych dla ssaków, kazda taka postac zawiera okreslona ilosc skladnika czynnego zdolnego do wywolania okreslonego dzialania leczniczego, oraz odpowiedni rozcienczalnik farmaceu¬ tyczny, nosnik lub podloze. Zwykle postacie leku do wewnetrznego stosowania stanowia tabletki, kapsulki, proszki, zawiesiny, roztwory, syropy itd., zawierajace zestawy nosnikowe, które mozna otrzymac w znany sposób.Nizej podano sposoby otrzymywania postaci leku do dawkowania.Otrzymano kapsulki zawierajace po 100 mg kwasu 2-(1-adamantyloamino)-fenylooctowego i 200 mg skrobi kukurydzianej. Podane skladniki mieszano i wprowadzono do dwuczesciowej twardej kapsulki zelatyno¬ wej. • Otrzymano tabletki zawierajace kazda 50 mg kwasu 2-(1-adamantyloamino)-4-trójfluorometylofenyloocto- wego, 130 mg skrobi kukurydzianej, 160 mg laktozy, 4 mg koloidalnego dwutlenku krzemu, 5 mg zelatyny i 1 mg stearynianu magnezu. W celu otrzymania tabletek wymienione skladniki mieszano dokladnie i tloczono tabletki do stosowania doustnego zawierajace po 50 mg substancji czynnej. Tabletki mozna karbowac (rowko¬ wac) dla umozliwienia podawania czesci dawek.Otrzymano tabletki zawierajace po 100 mg kwasu 2-(1-adamantyloamino)-fenylooctowego, 80 mg laktozy, 70 mg skrobi kukurydzianej, 15 mg skrobi rozpuszczalnej i 5 mg stearynianu magnezu. Pierwsze trzy skladniki mieszano dokladnie i granulowano z roztworem skrobi rozpuszczalnej. Granulat wysuszono, zmieszano ze stearynianem magnezu i wytloczono rdzenie tabletek, które powleczono na przyklad za pomoca cukru.Ponizsze przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. Temperature podano w °C.Przyklad I. Kwas 2-(1-adamantyloamino)-fenylooctowy. Mieszanine 23,3 g 2-(1-adamantyloamino-fe- nylooctanu metylu i 100 ml 1n wodorotlenku sodu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do otrzymania jednorodnego roztworu. Otrzymany roztwór przesacza sie, chlodzi do temperatury pokojowej i doprowadza sie do wartosci pH 3 za pomoca 6n kwasu solnego. Wytracony lepki bialy osad rozpuszcza sie w goracym etanolu, nastepnie dodaje sie odpowiednia ilosc wody do wywolania krystalizacji. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanol- woda i otrzymuje sie zadany produkt w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 230-231'°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: 20 g 2-aminofenylooctanu metylu rozpuszcza sie w 150 ml suchej pirydyny i chlodzi do temperatury 0°C. Do tego wprowadza sie wolno przy intensywnym87 285 3 mieszaniu 28 g chlorku kwasu adamantano-1-karboksylowego. Po zakonczeniu wprowadzania Chlorku mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin, po czym odsacza sie chlorowodorek pirydyny wytworzony w czasie reakcji. Po dodaniu wody do przesaczu wytraca sie zadany produkt. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny etanol—woda. Otrzymuje sie 2-(1-adamantyloamino)-fenylooctan metylu w postaci bezbarwnych slupków o temperaturze topnienia 130—131 °C.Przyklad II. Kwas 2-(1-adamantyloamirio)-4-metylo-fenylooctowy. Mieszanine 12,6 g 2-(1-adamanty- loaminoH-metylofenylooctanu metylu i 150 ml 0,5 n roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do otrzymania jednorodnego roztworu. Otrzymany roztwór chlodzi sie do temperatury 20°C, przesacza sie, doprowadza do wartosci pH 4 za pomoca 3n kwasu solnego. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny woda —etanol. Otrzymuje sie podany produkt w postaci bezbarwnych plytek o temperaturze topnienia 214-215°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: 23 g sodu metalicznego w postaci kulek dodaje sie przy mieszaniu z umiarkowana szybkoscia do 1000 ml absolutnego etanolu wprowadzonego do trójszyjnej kolby o pojemnosci 5 I, zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice iwkraplacz. Nastepnie wkrapla sie przez wkraplacz* 160,2 g malonianu dwuetylowego, po czym dodaje sie 171,6 g 3-nitro-4-chlorotoluenu. Mieszanine og.zewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin po czym oddestylowuje sie etanol pod cisnieniem atmosferycznym.Do kolby reakcyjnej wprowadza sie nastepnie 1000 ml absolutnego etanolu i 1000 ml 10% wodorotlenku potasu i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 1,5 godziny, poczym oddestylowuje sie ' etanol pod cisnieniem atmosferycznym. Roztwór chlodzi sie i ekstrahuje dwukrotnie 500 ml eteru. Zasadowa warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 1 za pomoca 6n kwasu solnego, przy czym wytraca sie brazowy osad. Produkt odsacza sie, suszy w ciagu 18 gGdzin w temperaturze 70°/10 mm Hg. Otrzymany kwas 4-metylo-2- nitrofenylooctowy topi sie w temperaturze 167—168°C.Mieszanine 17,5 g kwasu 4-metylo-2-nitrofenylooctowego, 250 ml absolutnego metanolu i 5 ml stezonego kwasu siarkowego utrzymuje sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi sie do temperatury pokojowej, alkalizuje 10% roztworem wodorotlenku amonu, rozciencza sie 500 ml wody i ekstra¬ huje dwukrotnie 300 ml eteru. Wyciagi eterowe osusza sie nad siarczanem magnezu, klaruje, saczy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 4-metylo-2-nitrofenylooctan metylu ^ w postaci oleju o kolorze bursztynowym. Oleisty 4-metylo-2-nitrofenylooctan metylu rozpuszcza sie w 150 ml octanu etylu i dodaje sie 1 g 5% palladu na wegiu jako katalizatora. Mieszanine reakcyjna uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym do zwiazania trzech równowazników molowych wodoru. Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30—35°C. Otrzymuje sie 2-amincf-4-metylofenylooctan metylu w postaci oleju.Do otrzymanego przy mieszaniu roztworu 7,5 g 2-amino-4-metylofenylooctanu metylu w 150 ml suchej pirydyny dodaje sie w jednej porcji 8,4 g chlorku kwasu adamantano-1-karboksylowego i mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 25—30° C. Mieszanine miesza sie wciagu 15 minut i w tym czasie wydziela sie chlorek pirydyniowy. Mieszanine rozciencza sie 200 ml wody i osad odsacza sie. Otrzymuje sie 2-(1-adamantylo- amino)-4-metylofenylooctan metylu o temperaturze 144—145°C.Przyklad III. Kwas 2-(1-adamantyloamino)-4-trójfluorometylofenylooctowy. Mieszanine 30g 2-(1- adamantyloamino)-4-trójfluorometylofenylooctanu metylu, 200 ml 0,5n roztworu wodorotlenku sodu utrzymuje sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna do wytworzenia jednorodnego roztworu. Roztwór klaruje sie, saczy i chlodzi do temperatury pokojowej. Odczyn roztworu doprowadza sie do wartosci pH 4 za pomoca 3n kwasu solnego i osad odsacza sie. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny woda — etanol otrzymuje sie podany produkt w postaci bezbarwnych plytek o temperaturze topnienia 218—219°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: do mieszaniny 17,7 g 2-amino-4-trójfluorometylo¬ fenylooctanu metylu w 200 ml suchej pirydyny dodaje sie w jednej porcji 15,1 g chlorku kwasu adamantano-1- karboksylowego. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 20°C i miesza wciagu 5 minut i w tym czasie wydziela sie chlorek pirydyniowy. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 400 ml wody i przy dalszym mieszaniu wytraca sie produkt. Osad odsacza sie, przemywa dwukrotnie 50 ml wody i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 2-(1-adamantyloamino)-trójfluorometylofenylooctan metylu o temperaturze topnienia 120-122°C.Przyklad IV. Kwas 2-(1-adamantyloamino)-5-fluorofenylooctowy. Mieszanine 11,1 g 2-(1-adamanty- loamino)-5-fluorofenylooctanu metylu i 200 ml 0,5n roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna do otrzymania jednorodnego roztworu. Roztwór klaruje sie, saczy, rozciencza 200 ml wody i chlodzi do temperatury pokojowej, po czym zakwasza sie do wartosci pH 4 za pomoca 6n kwasu solnego.Produkt odsacza sie, przekrystalizowuje z mieszaniny etanol — woda otrzymujac bezbarwne igly o temperaturze topnienia 247-248° C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: mieszanine 10 g 5-fluoro-2-nitrofenyloacetoni- trylu i 75 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 90 minut pod chlodnica zwrotna.4 87285 Mieszanine reakcyjna przy mieszaniu wprowadza sie do 300 ml chlodnej wody, przy czym wytraca sie' kwas 2—fluoro-2-nitrofenylooctowy. Osad odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura topnienia 151—155°C.Mieszanine 8,1 g kwasu 5-fluoro-2-nitrofenylooctowego, 150 ml absolutnego metagolu, 5 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nadmiar metanolu odparowuje sie, pozostalosc rozciencza sie 200 ml wody i otrzymany roztwór alkalizuje sie 10% roztworem amoniaku. Zasadowa warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie 200 ml eteru. Wyciagi eterowe klaruje sie, osusza nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 5-fluoro- 2-nitrofenylooctan metylu w postaci oleju.Do roztworu 7,7 g 5-fluoro-2-nitrofenylooctanu metylu w 200 ml absolutnego etanolu dodaje sie 1 g 5% palladu na siarczanie baru. Mieszanine uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym w temperaturze 20°C do zwiazania trzech równowazników molowych wodoru. Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 5-fluoro-2-aminofenylooctan metylu w postaci oleju.Otrzymuje sie mieszanine przez rozpuszczenie 6,4 g 5-fluoro-2-aminofenylooctanu metylu w 150 ml suchej pirydyny. Do otrzymanego roztworu dodaje sie przy mieszaniu, w jednej porcji 7,2 chlorku kwasu adamantano-1- -karboksylowego. Mieszanine intensywnie miesza sie w ciagu 3—5 minut, po czym rozciencza sie 400 ml wody, wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy sie. Otrzymuje sie 2-(1-adamantyloamino)-5-fluorofenylooc- tan metylu o temperaturze topnienia 140—142°C.W sposób analogiczny otrzymuje sie z 2-(aminofenylo)-propionianu metylu i chlorku kwasu adamantano-1- karboksylowego 2-[2-(1-adamantyloamino)-fenylo]-propionian metylu o temperaturze topnienia 97—99°C, z którego po zmydleniu 0,1 n wodorotlenkiem sodu otrzymuje sie kwas2-[2-(1-adamantyloamino)-fenylo]-propi- onowy o temperaturze topnienia 190-192°C (z wodnego etanolu).Przyklad V. Kwas 2-(1-adamantyloamino)-5-metoksyfenylooctowy. Mieszanine 22 g 2-(1-adamantylo- amino)-5-metoksyfenylooctanu metylu i 150 ml 0,5n wodorotlenku sodu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna do otrzymania jednorodnego roztworu. Roztwór klaruje sie, saczy, rozciencza 200 ml wody, chlodzi do temperatury pokojowej i zakwasza do wartosci pH 4 za pomoca 3n kwasu solnego. Produkt odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z mieszaniny woda — metanol. Temperatura topnienia 188—189°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: kwas 5-metoksy-2-nitrofenylooctowy wytwarza sie wedlug sposobu podanego prze; C.F.Koelscha w J.Am.Chem.Soc. 66, 2019-2020 (1944). 33 g kwasu 5-metoksy-2-nitrofenylooctowego rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego metanolu, po czym dodaje sie 5 ml stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, nadmiar rozpuszczalnika oddestylowuje sie, pozostalosc rozciencza sie 550 ml wody i otrzymany roztwór alkalizuje sie 10% roztworem amoniaku. Wodny roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie eterem porcjami po 300 ml.Wyciagi eterowe klaruje sie, osusza nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 5-metoksy-2-nitrofenylooctan metylu o temperaturze topnienia 162—164°C. 34,1 g 5-metoksy-2-nitrofenylooctanu metylu rozpuszcza sie w 200 ml octanu etylu, dodaje jako katalizatora 3 g 5% palladu na siarczanie baru. Mieszanine uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym w temperaturze 20°C do zwiazania trzech równowazników molowych wodoru. Katalizator odsacza sie, przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 5-metoksy-2-aminofenylooctan metylu w postaci oleju.Do mieszaniny 9,7 g 5-metoksy-2-aminofenylooctanu metylu w 80 ml suchej pirydyny dodaje sie przy mieszaniu 9,9 g chlorku kwasu adamantono-1-karboksylowego. Po kilku minutach wytraca sie chlorek pirydynio- wy. Mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej, nastepnie rozciencza sie 300 ml wody, przy czym wytraca sie 2-(1-adamantyloamino)-5-metoksyfenylooctan metylu. Osad odsacza sie, przemywa dwukrotnie 100 ml wody.Otrzymany surowy zwiazek topi sie w temperaturze 163—165°C.Przyklad VI. 2-(1-adamantyloamino)-4,5-dwumetoksyfenylooctan metylu. Mieszanine 16,5 g 2-(1- adamantyloamino)-4,5-dwumetoksyoctanu metylu i 200 ml 0,5n roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna do otrzymania jednorodnego roztworu. Roztwór klaruje sie, saczy i chlodzi do temperatury pokojowej. Roztwór doprowadza sie do wartosci pH 4 za pomoca 3n kwasu solnego, przy czym wytraca sie osad. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny woda — etanol. Temperatura topnienia otrzymanego produktu wynosi 230-232°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: 2-amino-4,5-dwumetoksyfenylooctan metylu otrzymuje sie wedlug sposobu podanego przez G.N.Walkera w J.Am.Chem.Soc. 77, 3844-3850 (1955). Do otrzymanej przy mieszaniu mieszaniny 21,8 g 2-amino-4,5-dwumetoksyfenylooctanu metylu w 150 ml suchej pirydyny wprowadza sie 19,2 g chlorku kwasu adamantano-1-karboksylowego i utrzymuje sie temperature87 289 • 5 reakcji wynoszaca 30°C za pomoca lazni zawierajacej lód z woda. Mieszanine reakcyjna miesza sie wciagu minut w temperaturze pokojowej i w tym czasie rozciencza sie 400 ml wody, przy czym wytraca sie lepki olej. Warstwe wodna dekantuje sie i zestala sie ja przez zmieszanie z 150 ml eteru i pocieranie. Osad odsacza sie i rekrystalizuje sie z mieszaniny woda — etanol. Otrzymuje sie 2-(1-adamantyloamino)-4,5-dwumetoksyfenylo- octan metylu o temperaturze topnienia 149—150°C.Przyklad VII. 2-[2-(1-adamantyloamino)-4-trójfluorometylofenylo]-propionian metylu. Do utrzyma¬ nego przy mieszaniu roztworu 16,6 g 2-(2-amino-4-trójfluorometylo)-propionianu metylu w 100 ml suchej pirydyny dodaje sie w jednej porcji 13,9 g chlorku kwasu adamantano-1-karboksylowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny, przy czym w tym samym czasie wytraca sie chlorek pirydyniowy. Mieszanine rozciencza sie 400 ml wody, po czym wytracony osad odsacza sie. Osad przekrystalizowuje sie z mieszaniny woda — etanol i otrzymuje sie 2-[2-(1-adamantyloamino)-4-trójfluorometylofenylo]-propionian metylu w postaci bezbarwnych plytek o temperaturze topnienia 121—122°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: do roztworu 40,0 g 2-nitro-4-trójfluorometylofe- nylooctanu metylu w 250 ml dwumetyloformamidu, chlodzonego na lazni lodowej dodaje sie 6,4 g 57% zawiesiny olejowej wodorku sodu i nastepnie 107,9 g jodku, metylu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 40°C az do wystapienia zmiany zabarwienia roztworu na ciemnozólty kolor. Mieszanine wprowadza sie do mieszaniny lodu z woda, ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy przemywa sie woda, osusza sie, klaruje i suszy.Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2-(2-nitro-4-trójfluorometylofe- nylo)-propionian metylu w postaci zóltego oleju. Do roztworu 42,5 g 2-(2-nitro-4-trójfluorometylofenylo)-pro- pionianu w 300 ml octanu etylu wprowadza sie 5,2 g katalizatora stanowiacego 5% pallad na siarczanie baru.Mieszanine uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej do zwiazania trzech równowazników molowych wodoru. Katalizator odsacza sie, a rozpuszczalnik odparowuje sie do sucha w tempe¬ raturze 30°C pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2-(2-amino-4-trójfluorometylofenylo)-propionian metylu w postaci jasnozóltego oleju.Przyklad VIII. Kwas 2-[2-(1-adamantyloamino)-4-trójfluorometylofenylo]-propionowy. Mieszanine 19,2 g 2-[2-(1-adamantyloamino)-4-trójfluorometylofenylqJ-propionianu metylu i 400 ml 0,45n roztworu wodo¬ rotlenku sodu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna do otrzymania jednorodnego roztworu. Roztwór % chlodzi sie i ekstrahuje dwukrotnie 250 ml .eteru. Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 1 za pomoca 6n kwasu solnego, a osad odsacza. Osad przekrystalizowuje sie z mieszaniny woda — etanol i otrzymuje sie kwas 2-[2- (1-adamantyloamino)-4-trójfluorometylofenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 215—216°C.Przyklad IX. 2-[2-(1-adamantyloamino)-4-trójfluorometylofenylo] -pentanokarboksylan metylu. Do otrzymanego przy mieszaniu roztworu ?7,6 g 2-(2-amino-4-trójfluorometylofenylo)-pentanokarboksylanu mety¬ lu w 50 ml suchej pirydyny dodaje sie w jednej porcji 12,3g chlorku kwasu adamantano-1-karboksylowego i utrzymuje sie temperature reakcji 30—45°C. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny i w tym czasie wytraca sie chlorek pirydyniowy. Mieszanine rozciencza sie 400 ml wody i osad odsacza sie. Osad przekrystalizowuje sie z mieszaniny woda —etanol i otrzymuje sie 2-[2-(1-adamantyloamino)-4-trójfluorometylofenylo]-pentanokarb- oksylan metylu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 127—128°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymano w sposób nastepujacy: do chlodzonego na lazni lodowej roztworu 27,5 g 2-nitro-4-trójfluorometylofenylooctanu w 200 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 4,4 g 57% zawiesiny olejowej wodorku sodu i nastepnie 28,5 g n-bromobutanu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 120°C do zmiany, zabarwienia roztworu na ciemnozólte. Roztwór wprowadza sie do mieszaniny lodu z woda, ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy przemywa sie woda, klaruje sie, osusza i saczy. Rozpuszczalnik odparowuje sie do sucha w temperaturze 30°C pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2-(2-nitro-4-trójfluorometylofenylo)-pentano- karboksylan metylu w postaci oleju. Olej ten destyluje sie i otrzymuje 19,5 g zóltego oleju o temperaturze wrzenia 100-103°/0,005 tor.Do roztworu 19,5 g 2-(2-nitro-4-trójfluorometylofenylo)-pentanokarboksylanu metylu w 250 ml octanu etylu wprowadza sie jako katalizator 3,5 g 5% palladu na siarczanie baru. Mieszanine uwodornia sie w tempera¬ turze pokojowej do zwiazania trzech równowazników molowych wodoru. Katalizator odsacza sie, rozpuszczalnik odparowuje sie w temperaturze 30°C pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2-(2-amino-4-trójfluoromety- lofenylol-pentanokarboksylan metylu w postaci jasnozóltego oleju.Przyklad X. Kwas 2-[2-(1-adamantyloamino)-4-trójfluorometylofenylo]-pentanokarboksylowy. Mie¬ szanine 18,7 g 2-(1-adamantyloamino)-4-trójfluorometylofenylo)-pentanokarboksylanu metylu i 32,8 g kwasnego weglanu sodu, 300 ml metanolu i 20 ml wody ogrzewa sie wciagu 18 godzin w temperaturze 80°C. Roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i rozciencza sie 400 ml wody. Roztwór ekstrahuje sie6 87 285 dwukrotnie 250 ml eteru i warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 1 za pomoca 6n kwasu solnego. Warstwe wodna ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy przemywa sie woda, traktuje sie weglem drzewnym, osusza i saczy. Rozpuszczalnik odparowuje sie do sucha, otrzymana sucha pozostalosc przekrystaIizowuje sie z miesza¬ niny eter— eter naftowy (temperatura wrzenia 30—40°C). Otrzymuje sie kwas2-[2-(1-adamantyloamino)-4-trój- fluorometylofenyloj-pentanokarboksylowy o temperaturze topnienia 170—171,5°C.Przyklad XI. Kwas 2-(1-adamantyloamino)-fenylooctowy. 3,02 g kwasu 2-aminofenylooctowego rozpuszcza sie w 50 ml suchej pirydyny i chlodzi sie do temperatury 0°C i powoli dodaje przy intensywnym mieszaniu 3,97 g chlorku kwasu adamantano-1-karboksylowego. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, nastepnie odsacza sie chlorowodorek pirydyny wytworzony w czasie reakcji. Po wprowadzeniu do przesaczu 250 ml wody zadany produkt ekstrahuje sie 250 ml chloroformu. Wyciag chloroformowy przemywa sie 750 ml wody porcjami po 250 ml i osusza sie nad siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt oczyszcza sie przez rozdzielenie miedzy roztworem kwasnego weglanu sodu i eterem. Warstwe wodna oddziela sie i zakwasza 6n kwasem solnym, przy czym wytraca sie produkt w postaci bialego osadu, który odsacza sie. Zadany produkt po przekrystalizowaniu z mieszaniny woda — etanol wystepuje w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnie¬ nia-230-231°C.Przyklad XII. Do roztworu 10,2 g a-metylo-o-nitrofenylooctanu metylu w 150 ml octanu etylowego dodano jako katalizatora 5% palladu na siarczanie barowym. Mieszanine te poddano redukcji za pomoca wodoru pod cisnieniem atmosferycznym i w temperaturze otoczenia, az do zuzycia wodoru w ilosci trzech równowazni¬ ków molowych. Nastepnie usunieto katalizator przez przesaczenie roztworu, po czym rozpuszczalnik odparowa¬ no do sucha w temperaturze 30°C pod zmniejszonym cisnieniem. Powstaly a-metylo-o-aminofenylooctan metylo zadano kapronianem 4-trójfluorometylofenylowym w 50 ml bezwodnej pirydyny i dodano w jednej pdrcji 12,3 g chlorku adamantylokarbonylo-1 utrzymujac temperature reakcji od 30—45°C. Mieszanine mieszano w ciagu jednej godziny do wydzielenia sie chlorku pirydyny, który oddzielono. Pozostaly roztwór rozcienczono 400 ml wody, po czym wytracil sie osad, który odsaczono. Otrzymany osad przekrystaIizowano z rozcienczonego woda etanolu i uzyskano 2-[2-(1-adamantylokarboksyloamido)-4-trójfluorometylofenylo]-kapronian metylu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 127—128°C.Przyklad XIII. Kwas3-(1-adamantylokarboksyamido)-fenylooctowy. a) Przygotowano mieszanine 10 g 3-aminofenylooctanu metylu w 150 ml bezwodnej pirydyny, po czym do mieszanego roztworu dodano 10,2 g chlorku adamantylokarbonylu-1 w jednej porcji. Otrzymany roztwór mieszano wciagu 10 minut, a nastepnie rozcienczono go 300 ml wody, po czym wytracil sie bialy osad 3-(1-adamantylokarboksyamido)fenylooctanu metylu. Osad wydzielono przez odsaczenie, przemyto woda (3 x 100 ml) i wysuszono w prózni. Temperatura topnienia 132—133°C. b) Mieszanine 16,4 g 3-(1-adamantylokarboksyamido-)fenylooctanu metylu w 200 ml 0,5n roztworu wodo rotlenku sodowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna do uzyskania jednorodnego roztworu, który przesaczono, a przesacz rozcienczono 400 ml wody. Po doprowadzeniu pH roztworu do 4 za pomoca dodania kwasu solnego wytracil sie pozadany produkt, który wydzielono przez odsaczenie, przemyto woda (3 x 100 ml) i przekrystali- zowano z rozcienczonego woda etanolu. Temperatura topnienia 203—204°C.Przyklad XIV. Kwas 4-(1-adamantylokarboksyamido)fenylooctowy. a) Do mieszaniny 16,5 g 4-aminofenylooctanu metylu w 100 ml bezwodnej pirydyny dodano 19,5 g chlorku adamantylokarbonylu-1 i utrzymywano temperature reakcji 25—30°C. Po zakonczeniu dodawania oddzielono powstaly chlorek pirydyny, a pozostaly roztwór mieszano w dalszym ciagu przez 15 minut w temperaturze otoczenia, nastepnie zas rozcienczono ten roztwór 200 ml wody, po czym wytracil sie obfity osad 4-(1-adamantylokarboksyamido)fenylooctanu metylu. Osad ten oddzielono za pomoca odsaczenia i wysu¬ szono. Temperatura topnienia 155—156°C. b) Mieszanine 18 g 4-(1-adamantylokarboksyamido)fenylooctanu metylu i 200 ml 0,5n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna do uzyskania jednorodnego roztworu. Nastepnie roztwór ochlodzono do 35°C, po czym wydzielila sie sól sodowa. Osad wydzielono przez odsaczenie i wysuszono w prózni. Sól sodowa przekrystalizowana zwody i uzyskano produkt o temperaturze topnienia 294—295°C.Otrzymana sól rozpuszczono w 250 ml wody i zakwaszono 3n kwasem solnym do pH 4. Powstaly kwas wydzielono przez odsaczenie i przekrystalizowano z rozcienczonego woda etanolu w celu uzyskania pozadanego produktu w postaci bezbarwnych plytek o temperaturze topnienia 193-194°C.Przyklad XV. Kwas 372-(1-adamantylokarboksyamido)fenylopropionowy. a) Do roztworu 23,4 g metylo-o-aminocynamonianu w 200 ml pirydyny dodano, mieszajac roztwór, 26,2 g chlorku adamantylokarbonylu-1. Roztwór mieszano przez 15—20 minut w temperaturze otoczenia, a nastepnie87 285 7 rozcienczono 500 ml wody, po czym wydzielil sie osad w postaci zawiesiny, która pozostawiono do nastepnego dnia, ciagle mieszajac. Osad nastepnie oddzielono przez odsaczenie i przekrystalizowano go z rozcienczonego woda alkoholu. Przekrystalizowany osad odsaczono i przemyto go zimnym eterem uzyskujac 2-(1-adamantylo- karboksyamido)cynamonian metylu w postaci osadu o barwie rózniacej sie od bialej i temperaturze topnienia 170-172° C. b) Do roztworu 8,5 g 2-(1-adamantylokarboksyamido)cynamonianu metylu w 200 ml absolutnego alkoholu i 5 ml lodowatego kwasu octowego dodano 1,5 g 5% palladu jako katalizatora na nosniku barowym. Mieszanine te poddano uwodornieniu pod cisnieniem atmosferycznym i w temperaturze otoczenia az do zuzycia jednego równowaznika molowego wodoru. Nastepnie usunieto katalizator przez odsaczenie i po odparowaniu przesaczu do sucha uzyskano 3-/2-(1-adamantylokarboksyamido)fenylo/propionian metylu o temperaturze topnienia 106-108°C. ¦ . ¦ c) Mieszanine.7,8 g 3-/2-(1-adamantylokarboksyamido)fenylo/propionianu metylu w 300 ml 0,1n roztworu wodorotlenku sodowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna do uzyskania jednorodnego roztworu. Wyklarowany roztwór przesaczono, ochlodzono i zakwaszono 6n kwasem solnym do pH 1, po czym wytracil sie kwas stanowiacy pozadany produkt w postaci bialego osadu. Osad wydzielono przez odsaczenie i przekrystalizowano go z rozcienczonego woda etanolu w postaci bezbarwnych plytek o temperaturze topnienia 192—193°C. PL