DE1770030A1 - 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]-isoindole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]-isoindole und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1770030A1
DE1770030A1 DE19681770030 DE1770030A DE1770030A1 DE 1770030 A1 DE1770030 A1 DE 1770030A1 DE 19681770030 DE19681770030 DE 19681770030 DE 1770030 A DE1770030 A DE 1770030A DE 1770030 A1 DE1770030 A1 DE 1770030A1
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isoindole
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Sandoz AG
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

SANDOZ AG.
Basel Patentanwälte Case 6OO-615O Dr. W. Schalk, DipL-lng. P. Wirtfi Dipl.-Ing. G. Dannenberg Dr. V. Schmied-Kowarzik Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel
'«rronkfurtjM., Gr. Eschenheimer Str. 39.
5-Hydroxy»5-Phenyl-2 3 3-dihydro-5H-lmidazo[2,1-a1-isoindole und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft 5-Hydroxy-5-phenyl-2,jj-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole der Formel I, worin R, R, und R2 jeweils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl,
Alkyl oder Alkoxy mit Je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,
wobei jedoch
a) zwei einander benachbarte Substituenten von R, R, und Η« nicht gleichzeitig Trifluormethyl bedeuten dürfen und
b) falls R oder R2 für Trifluormethyl stehen» R1 Wasserstoff» Chlor oder Fluor bedeuten muss,
R_ Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet, R* und R- je- \ weils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy Bit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch, falle einer der Substltuenten R^ oder R- Trifluormethyl bedeutet, der andere der Substituenten R^ oder R1- für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen muss oder R^ und R5 zusammen die -O-CHJ-O-Oruppe bedeuten, Rg für Wasserstoff oder Fluor steht, wobei jeweils höchstens
zwei der Substituenten R, R1. R5 und Rg und jeweils höchstens
drei der Substituenten V R4 .R5 und Rg eine
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andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen dürfen« und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Durch die allg. Formel I werden die erfindungsgenässen Verbindungen in ihrer covalenten Form beschrieben. Die Verbindungen können jedoch auch in ionischer Form, wie dies durch die allg. Formel Ia wiedergegeben wird, auf- * treten. Ebenso können die Verbindungen der allg. Formel I in tautomeren Formen auftreten, die zueinander im Oleichgewicht stehen und durch die allg. Formel Ib und Ic wiedergegeben sind, worin R-FL- die in Formel Ia genannte Bedeutung besitzen. Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verbindungen der allg. Formeln Ia - Ic genauso wie die Verbindungen der allg. Formel I. In der vorliegenden Anmeldung werden die erflndungsgemässen Verbindungen der Einfachheit halber als Verbindungen der allg· Formel I bezeichnet.
. Das erflndungsgemässe Verfahren 1st dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R - Rg obige Bedeutung besitzen, in einem geradekettigen oder cyclischen Aether und In einer inerten Oasatmosphäre bei Temperaturen von höchstens 45° C mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, die erhaltenen Umsetzungsprodukte der Einwirkung von Luft oder Sauerstoff aussetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in Säureadditionesalze Überführt.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird nachfolgend beschrieben:
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Verbindungen der allg. Formel II werden in einem geradekettigen oder cyclischen Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran," gelöst und die erhaltene ätherische Lösung in einer inerten Oasatmosphäre, vorzugsweise einer Stickstoff atmosphäre, bei Temperaturen zwischen 15 und 35° C mit Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird vorzugsweise bei Raumtemperatur (20 - 25° C) während 6 Stunden bis 8 Tagen gerührt und anschliessend zur Entfernung nicht umgesetzten Lithiumaluminiumhydrids mit wässriger Natriumhydroxidlösung und Wasser und/oder Aethylacetat behandelt. Das in der ätherischen Lösung verbleibende Umsetzungsprodukt wird nachfolgend mit Sauerstoff oder Luft während 2 bis 10 Tagen in Berührung gebracht.
Das nach Entfernung des zur Reduktion von Verbindungen der allg. Formel II benötigten Lithiumaluminiumhydrids erhaltene, das Umsetzungsprodukt enthaltende Reaktionsgemisch soll zur Entfernung der darin befindlichen Zersetzungsprodukte nach, zweckmässigerweise jedoch bereits vor der Einwirkung von Sauerstoff oder Luft, filtriert werden. Falls erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen der allg. Formel I eine so niedrige Löslichkeit aufweisen, dass gewisse Mengen bereits vor der Filtration auskristallisieren, ist es zur Vermeidung von Verunreinigungen und Verlusten günstiger, die Zersetzungsprodukte bereits vor der Einwirkung von Luft oder Sauerstoff durch Filtration zu entfernen.
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ORIGINAL INSPECTED
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Bei der erfindungsgemässen Behandlung von Verbindungen der allg. Formel II mit Lithiumaluminiumhydrid ist die verwendete Temperatur insofern kritisch, als bei Ueberschreitung der oberen Temperaturgrenze (45° c), d.h. bereits bei 50° C und mehr, die erwünschten Umsetzungsprodukte nicht mehr erhalten werden. Bei diesen Umsetzungsprodukten handelt es sich um Verbindungen der allg.
Formel III, worin R-Rg obige Bedeutung besitzen. Diese können Jedoch ebenfalls in ihrer tautomeren Form, die durch die allg. Formel IHa, worin R-Rg obige Bedeutung besitzen, wiedergegeben ist, auftreten. Der Einfachheit halber werden die Verbindungen der allg. Formeln III und IHa unter der allg. Formel III zusammengefasst. Die anschliessende Bildung von Verbindungen der allg. Formel I aus den obigen Umsetzungsprodukten mit Hilfe von Luft oder Sauerstoff kann dadurch beschleunigt werden, dass man durch eine Lösung der Umsetzungsprodukte in einem niederen Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol, Luft oder Sauerstoff leitet. Hierbei können bereits nach k Std. gebildete Anteile von Verbindungen der allg· Formel X festgestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I werden aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Welse, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels, isoliert
beispielsweise 'und anschliessend auf an sich bekannte Weise/durch Urakristalli-
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sation;gereinigt. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können gegebenenfalls ansehliessend durch Umsetzung mit
geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II sind entweder bereits bekannt (beispielsweise aus der ausgelegten holl. Patentanmeldung Nr. 6 501 6^7 vom 12.8.I965) " oder können aus bekannten Ausgangsprodukten nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung einiger nicht bekann-.ter Ausgangsverbindungen ist in den Beispielen beschrieben.
Weitere nicht bekannte Ausgangsverbindungen können inter Verwendung der darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I sind bei Raumtemperatur gut kristallisierende oder amorphe Basen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen ' Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können.
Als organische Säuren haben sich hierzu die Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und die Benzolsulfonsäure und als anorganische Säuren die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure als geeignet erwiesen*
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Die Verbindungen der allg. Formel I und ihre Salze besitzen/ günstige pharmakodynamische Eigenschaften, die sich insbesondere in einer appe tit züge lnden V/irkung sowie in einer stimulierenden Wirkung auf das Zentralnervensystem äussern. Die Verbindungen der
allg. Formel I und ihre Salze können deshalb als Appetitzügler und als psychische Kräftigungsmittel verwendet werden. Zum ^ Erzielen des gewünschten therapeutischen Erfolges sollen täglich
l«-15'mg einer Verbindung der allg. Formel I, gegebenenfalls in mehreren kleineren Dosen von 0,25 - 8 * mg, 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Verbindungen der allg. Formel I1 worin R, R,, R^, R_ und Rg jeweils für Wasserstoff und einer oder beide der Substituenten R. und R2 für Chlor stehen, werden im allgemeinen bevorzugt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg· Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Extrakten, Suspensionen oder Lösungen oder zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden.
Jede der o.e. pharmakodynamlsch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden}
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1-3 # Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 £ Stärke, 2-10 $ Talk, 0,25'- 1 # Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100 % Füllsubstanz, z.B. Lactose.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind λ korrigiert. .
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?3
-OH
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R.
vYVS
r,(+)n—I
la
R1 R I1 R, Ri R r R,
R.
I S=S O
R,
^O
R6 H
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II
III
Ilia
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id
Beispiel 1; 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]-
isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 500 ml Diäthyläther, 2,5 g (0,07 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 15 g (0,06 Mol) 9b-Phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro~5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on gegeben. Das Gemisch wird während 8 Tagen bei Raumtemperatur (20-250C) gerührt, anschliessend in einem Eisbad gekühlt, mit 5 ml einer wässrigen 2 N Natrium-
/danach während 6 Tagen
hydroxidlösung und 7,5 ml Wasser versetzt und/mit Luft in Berührung gebracht. Danach wird filtriert und die festen Bestandteile zweimal mit je 75 ml Aethylacetat gewaschen. Das Piltrat wird mit den Aethylacetatwaschlösungen vereinigt, das erhaltene Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zuerst aus Diäthyläther/Pentan (2:1) und dann aus Tetrahydrofuran/Diäthyläther (2:1) umkristallisiert, wobei 5-Hydroxy-5-pheny 1 -2, 3-dihydro-5H-imidazo [ 2,1-a] isoindol vom Smp. 197-1990C erhalten wird.
Ber. C 76,5 H 6,3 N 11,1 0 6,3
(C16H14N2O)
Gef. 1O x d C 76,3 H 6,1 N 11,3 0 6,1 IR.-Spektrum: KBr-Presslinge
Banden bei 3,28; 3#38; 3,48; 3,62; 6,03; 6,16; 6,72; 6,78 und 7t86 μ
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UV.-Spektrum: 95 % Aethanol ' 95 % Aethanol + HCl λ max. (E) λ max. (E)
269 (4,100) 255 (14,093) 275 (4,200)
Massenspektrum: Beigeordneter peak bei 250. Weitere signifikante peaks bei 232, 221, 204, 178, 173, 165, 155, 151, 140, 116, 102, 89 und 77-
Beispiel 2: 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2>3-dihydro-5H-im3dazo-
[2,l-a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 1000 ml trockenes Tetrahydrofuran und 10 g (0,263 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 'gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 30 g (0,105 Mol) 9b-(p-Chlorphenyl)-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on in I50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatür 30° C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 100 ml Aethylacetat, 20 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 30 ml Wasser versetzt und anschliessend während 6 Tagen mit Luft in Berührung
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gebracht. Nachfolgend wird filtriert, das'Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran/Di^thylather (2:1) umkristallisiert, danach in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung auf einer Silicagel-Säule (250 g) chromatographiert. Nach Entwicklung mit Chloroform werden folgende Eluate erhalten: Fraktion Eluierungsmittel: Rf (Silicagel-Plattej
90 CHCl,: 10 CH,0H)
1 Chloroform 0,90
2 " 0,45
3 " 0,45
4 " 0,30; 0,45
Die Fraktionen 2 und 3 v/erden vereinigt und aus Methanol/ Methylenchlorid umkristallisiert. Das hierbei erhaltene 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H--imidazo[2,l-a]-isoindol schmilzt bei 202-2020C.
Ber. C 67,0 H 5,3 Cl 12,4 N 9,8 0 5,6
(C16H1^ClN 0)
Gel*. x C 67,5 H 5*4 Cl 12,4 N 9,8 0 5,8
IR.-Spektrum: KBr-Presslinge
Banden bei 5,31; 3,39; .3,48; 3*62; 3,82; 6,06; 6,17; 6,72; 9,15; 9,38 μ
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UV.-Spektrum: (95 % Aethanol)
A max. (E)
223 (21,420)
269 ( 4,950)
275 ( 4,930)
Massenspektrum: Beigeordneter peak M bei 284. Das Verhältnis
M : M + 1 : M + 2 ist wie 100,0 : 35,7 : 34,3.
Weitere signifikante peaks bei 268, 256, 238,
231, 220, 190, 177, 176, I65, 155, 149, 139» 137,
130, 123, 111, 102, 83 und 81.
Die Herstellung von 5-(p~Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imldazo[2,l-a]isoindol ' hydrochlorid ist im Beispiel 11 beschrieben.
Beispiel 3: 5-(p-Pluorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-
imidazo[2,l-a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 1000 ml Diäthyläther, 2,4 g (0,063 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
und 15 g (0,06 Mol) 9b-(p-Pluorphenyl)-l,2,3i9b-tetrahydro-5H~imidazo[2,l-a]isoindol-5-on gegeben. Das Gemisch wird während 8 Tagen bei Raumtemperatur (20-25° C) gerührt, ansohliessend in einem Eisbad gekühlt, mit 4,8 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7,2 ml Wasser versetzt und nachfolgend
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während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Danach wird filtriert und die festen Bestandteile zweimal mit Je 75 ml Aethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit den Aethylacetatwaschlösungen vereinigt, das erhaltene Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/Diäthyläther (2:1) erhält man 5-(p-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 198-199° C.
Hydrochlorid
Die freie Base wird in Tetrahydrofuran gelöst und durch die erhaltene Lösung Chlorwasserstoffgas durchgeleitet. Das hierbei erhaltene 5-(p-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,l-a]isoindol · hydrochlorid schmilzt bei 279-280° C.
Beispiel 4: 5-(p-Methoxyphenyl)-ß-hydroxy-2t3-dlhydro-5H-
imldazo[2tl-a3lsolndol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 1000 ml Diäthyläther, 2,3 g (0,06l Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 15 g (0,054 Mol) 9b-(p-Methoxyphenyl)-1,2Ζ»9b-tetrahydro-5H-imldazo[2,l-a]isoindol-5-on gegeben. Das Gemisch wird während 8 Tagen bei Raumtemperatur (20-25°C) gerührt, anschliessend in einem Eisbad gekühlt, mit 4,6 ml einer wässrigen 2 N Natrium-
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hydroxidlösung und 6,9 ml V/asser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Danach wird filtriert und die festen Bestandteile zweimal mit je 75 ml Aethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit den Aethylacetatwaschlosungen vereinigt, das erhaltene Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man 5-(p-Methoxyphenyl)~5-hydroxy-2,3-dihydro- " 5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. I88-I9O0 C.
Beispiel 5t 5-(3^-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H- imidazo[2,l--a1isoindol·
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,6 g (O,O68 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (O,O63 Mol) 9b-(3',V~Dichlorphenyl)-l,2,3,9b~ tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und anschliessend mit 5*2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7*8 ml Wasser versetzt. Nachfolgend
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wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 rnl Methanol gelöst und durch die Lösung während 12 Stunden bei Raumtemperatur Luft durchgeleitet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene Rückstand aus Methanol/Tetrahydrofuran (1:1) umkristallisiert. Das so erhaltene 5-(3',Jl'-Dichlorphenyl)-
5-hydroxy-2,3~dihydro-5H-imidazo[2,l-aJisoindol schmilzt bei 200-201° C.
Bei π ρ j ο 3 6: 5-(rn~Ch3orphenyl)-5-hydroxy-2,5-dlhydro-5H-
jn).idazof2,l-a]isoindol
Jn c; j non mit ,'Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,9 ß (0,076 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch v/ird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösunis von 20 g (0,07 Mol) 9b-(m-Chlorphenyl)-l,2,3,9b-tetra~ hydro-5H-jmidazo[2,l-a]isoindol-5-on in 2*00 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad r.okülilt;, mit !>,0 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösunf und B, γ πι J Wai.se r versetzt und nachfolgend während 6 Tagen
1 0 5 -S ■ ; / '794 BAD OR,G/AMl
- Tf - 6oo-6l5O
mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Piltrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (360 g) chromatographiert, wobei die Säule mit Chloroform/Methanol (99:1) entwickelt wird. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 5-(m-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a3isolndol vom Smp. 208-210° C.
Beispiel 7; 5- (p-Trifluorme thy !phenyl) -3-hydrox.y-2; 3-dihydro-
^H~imidazo[2,l-a3isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,6 g (0,068 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Geraisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (O,O63 Mol) 9b~(p-Trifluormethylphenyl)-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol~5-on in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 5*2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxid lösung und 7*8 ml V/asaer versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anachllessend wird fil~
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triert, das Piltrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schliesslich im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol/Diäthyläther (2:1) erhält man 5-(p~Trifluormethylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 210-212° C.
Beispiel 8; 5- (p-Toly1)-5-hydroxy-2 , 3-dihydro-5H-imldazo-
[2,l-ajisoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,4 g (O,O63 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 15 g (0,057 Mol) 9b-(p-Tolyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-
imidazo[2,l-a]isoindol-5-on in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 4,8 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7*2 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schließlich im Rotationsverdampfer im Vakuum ein-
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gedampft. Nach Umkristallisieren dec Rückstandes aus Tetrahydrofuran/ Diäthyläther (1:2) erhält man das 5-(p~Tolyl)-5-hydroxy-2,3~dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 203-206° C.
Beispiel 9; 5-(p-Aethylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a Hisoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, vernahen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 500 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,6 g (O,O68 Mol) Li thiumaluminiumliy dr id gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschließend tropfenweine mit einer Lösung von 17,2 g 9b-(p-Aethylphenyl )~1,2,3,91;-! < < rahydro~5H·. imidazo[2,l-a]isoindol-5-on in 250 ml trockenem ·.:clraliydrofur.-j) versetzt, wobei darauf geachtet v/erden munn, da.s;· die H<jal. 1 i onntemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird u..i. Gemisch wahrend 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem LU;bad gekühlt, | mit 5*2 ml einer v/ässrigen 2 Ii Natriumhydroxid!ü;>ung und 7,ß ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen ν,Λ t Luft in Htrührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, dns FiTtrat dui'ch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schliesslich im Rotationsverdampfer im Vakuum eingo-
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BAD ORIGINAL
dampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/ Methanol/Diäthylather (1:1:2) erhält man 5-(p-Aethylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 177-1790 C.
Beispiel 10: 6~Chlor-3-hydroxy~5-phenyl-2,3-dihydro-5H-lmidazo-
[2,l-a]isolndol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem ψ Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 100 ml trockenes Tetrahydrofuran und 1 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 6,8 g 9-Chlor-9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol-5-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 3 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Piltrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schliesslich im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/ Diäthyläther (1:2) erhält man 6-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 224-226° C. ■ ' '
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Beispiel 11: Salzsaures Salz von 5-(n-nh1nrnh^nvTUq-
. 2,>-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol 5-(p-Chlörphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidaso[2,l-a3-isoindol wird in Tetrahydrofuran/Methanol (1:2) gelöst und die erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Das hierbei ausgefallene salzsaure Salz von 5-(p-Chlorphenyl)~5-hydroxy-2,>dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 175-177°C
wird abfiltriert.
Beispiel 12;
Bei Ersatz des im Beispiel 5 verwendeten 9b-(3,il-Dichlorphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro~5H-imidaso[2,l~a3isolndol-5-on durch die nachfolgend beschriebenen Tetrahydro-5H-lmidazo[2,1-aJisoindol-5-one (Ausgangsverbindungen) gelangt man unter Benützung des im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens zu den nachfolgend beschriebenen 5-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-imida2o[2>l-a]isoindolen (Endverbindungen). '
AusKanp;sverbindunp;en Endverbindungen
a) 9b-6'-Trif luormethylphenyl)- S-O'-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo-5-hydroxy-2,3-dihydro~5H-[2,l-a]isoindol-5-on ; Smp. 135-157°C imidazo[2,1-a jisoindol;
Smp, 209-2120C
b) 9b-(3'-Fluorphenyl)-l12,3,9b- 5-(3'-Pluorphex^l)-5-hydroxytetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]-2,3~dihydro-5H-imidazo[2,l-a3-isoindol-5-on;#Smp. 144-145°C isoindol; Smp. 200-2030C
c) 9b-(3',5'-Dichlorphenyl)-1,2,3,9b- 5~(3',5'-Dichlorphonyl)-5-tetrahydro-5H-imldazo[2,l-a]isohydroxy-2,3-dihydro-5PI-im'idazo
. indol-5-on; 204-207°C . [2,l-a]isoindolj Smp. 207-
2090C
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d) 9bhydro-5H-imidazo[2,l-aJisoindol- 5-on ; Smp. 185-1870C
e) 9b-(4f-Chlorpheny1)-7,8-dichlor-
^^^ySH [2il-a3isoindol-5-on *, Smp. 218-219°C
f) 9b-Phenyi-7,8-rnethylendloxyl,2,3>9b-tetrahydro-5H-imidazo-[2,l-a]isoindol-5-on 7*3-Dichlor-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-iraidazo[2,l-a]isoindoli Smp. 195-198OC
7»8-Dichlor-5-hydroxy-5-(4'-chlorphenyl)-2,3-dihydro~5H~imidazo[2,l-a]-isoindol; Smp. 185-1900C
7#8-Methylendioxy-5-hydroxy 5-pheny.l-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a Jisoindol; Smp·
g) 7i8-Dimethyl-9b-phenyl-l,2,3*9b tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol-5-on
h) 7-Chlor-9b-phenyl-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a] isoindol-5-on
i) S-^py^^^ tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a] isoindol-5-on
J) 8-Pluor-9b-phenyl-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a] isoindol-5-on
k) 6-Pluor-9b-phenyl-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazoC2,i-a] isoindol-5-on
1) 8-
Ph
imidazo[2,l-a]isoindol-5-on 7,8-Dimethyl-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-clihydro-5H-imidazo[2>l-a]isoindol; Smp.
8-Chlor-5-phenyl-5-hydroxy 2,3-dinydro-5H-imidazo-2,l-a]isoindolj Smp. 210-
1$°C
7-Chlor-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2.J-a3isoindol; Smp.197-
7-Pluor-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo- [2.1-a]isoindolv Smp. 206-208°C
9-Fluor-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-lmidazo-[2,l-a]isoindol; Smp.
7-Trifluormethyl-6-chlor-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol; Smp.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung verschiedener Ausgangsprodukte.
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Beispiel 13t 9b~(3!-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-iinidazp[2,l-a3isoindol-^-on
a) §lil^-T£if luorme thylbeiizo^l^-benzoesäure
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr, werden 500 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 13» ^ S (0,55 Mol) Magnesiumspäne gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff ausgespült. Danach wird tropfenweise eine Lösung von 112,5 g (0,5 Mol) 3-Brom-trifluormethylbenzol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Einsetzen der Reaktion wird die Zugabe so eingestellt, dass nur ein schwacher Rückfluss stattfindet. Nachdem alles Magnesium reagiert hat, wird die erhaltene Grignard-Lösung in Stickstoff-
atmosphäre in einen Tropftrichter übergeführt, der auf einem Kolben aufgesetzt ist, der überdies mit einem Rückflusskühler, einem Rührer und einem Gaseinleitungsrohr versehen ist. In diesem Kolben befinden sich 8l,5 g (0,55 Mol) Phthalsäureanhydrid, gelöst in 1000 ml wasserfreiem Toluol. Dieser Lösung wird die Grignard-Lösung tropfenweise unter Rühren während einer Stunde zugesetzt. Danach wird während 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad werden 300 ml 2N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch während einer Stunde gerührt. Anschliessend wird eine IN wässrige Natriurabicarbonat-Lösung zugesetzt, die wässrige Phase abgetrennt und das verbleibende
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Gemisch mit einer 2N Salzsäure angesäuert. Die saure Phase wird zweimal mit jeweils 250 ml Dichlormethan extrahiert, anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert, wobei man die reine 2-(3'-Trifluormethylbenzoyl)-benzoesäure vom Smp. l64-l66°C erhält.
imidazoj. 2Λ1~ίΐ 3 isoindol-5-on
In einen Kolben, versehen mit einem Wasserabscheider (nach Dean-Stark) und Rückflusskühler, werden 10 g 2-(3'-Trifluormethylbenzoyl)-benzoesäure, 4 g Aethylendiamin, 150 ml Toluol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren so lange zum Sieden erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei erhält man das 9b-(3'-Trifluormethylphenyl)-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on vom Smp.
Unter Benützung dieses, in den Stufen a) und b) beschriebenen, Verfahrens gelangt man unter Verwendung nachfolgend angegebener Benzolderivate zur Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid zu nachfolgend angegebenen Umsetzungsprodukten:
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Benzolderivate
a) 3-Brom-fluor-benzol
b) 3>5-Dichlor-brora-benzol
Umsetzunftsprodukte
9b-(3'-Fluorphenyl)-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l~a J-isoindol-5-on; Smp.
9b-(3 *,5'-Dichlorphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-iraidazo[2,l-a3isoindol-5-on; Smp.
Beispiel 14: ?,8-Diohlor-9b-phenyl -1,2,3 > 9b-tetrahydro - 5H-imidazo[2,1-a 3lsoindol-5~on
a ) ?I^25i?Xil^' 5-dichlorbenzoghenon
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und einem Gaszuleitungsrohr, werden 91*5 g (0,69 Mol) wasserfreies Äluminiumchlorid und 250 ml 3,4-Dichlortoluol gegeben. Hierzu wird eine gerührte Lösung von 74 g (0,53 Mol) Benzoylchlorid in 250 ml 3»4-Dichlortoluol tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird langsam bis zur Entwicklung gasförmigen Chlorwasserstoffs erwärmt. Nach Beendigung der Chlorwasserstoff gasabscheidung wird das Gemisch sorgsam in 500 ml konz. Salzsäure, worin sich noch ca. 750 g Eis befinden, geschüttet. Die sich hierbei gebildete organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Benzol gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit V/asser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wird abfiltriert. Nach Destillation der Lösung
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im Vakuum erhält man das 2-Methyl-^,5~dichlorbenzophenon als Fraktion bei I75-1800 C/0,75 mm Hg.
Ein Gemisch von I500 ml V/asser, 18,5 g (0,075.MoI) 2-Methyl-4,5-dichlorbenzophenon, 2 g Natriumhydroxid und 51 g Kaliuinpermanganat wird so lange unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, bis die ursprüngliche Färbung verschwindet. Danach wird warm filtriert und die im Filtrat befindlichen Salze mit 200 ml Aceton extrahiert. Der Extrakt wird im Vakuum vom Aceton befreit und der verbleibende Rückstand aus Benzol/Pentan umkristallisiert. Hierbei wird die reine 2-Benzoyl-4,5-dichlorbenzoesäure vom Smp. 206-208°C erhalten.
[2,l-a]isoindol-5-on
In einen Kolben, versehen mit einem Wasserabscheider (nach Dean Stark) und einem Rückflusskühler, werden 10 g 2-Benzoyl-4,5-dichlorbenzoesäure, 4 g Aethylendiamin, 150 ml Toluol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren so lange zum Sieden erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Isopropanol umkrietallisiert. Hierbei erhält man das 7#8-Dichlor-9b-phenyl-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]lsoindol-5-on vom Smp.
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Unter Benützung dieses, in den Stufen a), b) und c) beschriebenen, Verfahrens gelangt man unter Verwendung nachfolgend beschriebener Ausgangsverbindungen zu nachfolgend beschriebenen Umsetzungsprodukten:
Ausgangsverbindungen
a) 3j4-Dichlortoluol, p-Chlorbenzoylchlorid
b) 3,4-Methylendioxytoluol, Benzoylchlorld
c) 3,4-Dimethyltoluol,' Benzoylchlorid
Ums e t zunp;s produkte
7,8-Dichlor-9b-(4'-chlorphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on; Smp.
7,8-Methylendioxy-9b-phenyll,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on; Smp.
7,8-Dimethyl-9b-phenyl-1,2,3,9b-te trahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on; Smp.
Beispiel 15: 7-Chlor-9b-phenyl-l,2,3»9b-tetrahydro-5H-imidazo-[2 A-a3isoindol-5-on
a) i
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler, werden 41,4 g (0,6 Mol) Natriumnitrit und 480 ml Schwefelsäure eingetragen. Der Kolbeninhalt wird anschliessend während ca. 30 Minuten auf 70° C erwärmt, danach in einem Eisbad auf eine Innentemperatur von weniger als 30° C abgekühlt und mit einer Lösung von 85 g (0,6 Mol) 2-Methyl-4-chloranilin in 250 ml Essigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert
10
7 9
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und das FiItrat bei Raumtemperatur einer Lösung von 100 g (0,6 Mol) Kaliumiodid in 250 ml Wasser zugefügt. Diese Mischung wird bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung gerührt und anschliessend mit Natriumbisulfit bis zur Entfernung des freien Jods versetzt. Das ölige Gemisch wird danach mit Benzol extrahiert.
Die Benzollösung wird mit 250 ml 10 #iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einer Destillation im Vakuum unterworfen, wobei das 2-Jod-5-chlortoluol vom Sdp. 88-90° C/0,35 ran Hg erhalten wird.
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und Gaseinleitungsrohr, werden 3 g (0,11 Mol) Magnesiumspäne und 200 ml wasserfreien Diäthyläther gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff ausgespült. Danach wird eine Lösung von 25,3 g (0,1 Mol) 2-Jod-5-chlortoluol in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther mit einer Geschwindigkeit eintropfen gelassen, dass ein schwacher Rückfluss stattfindet. Die erhaltene Grignard-Lösung wird im Eisbad abgekühlt und mit 10,6 g (0,1 Mol) Benzaldehyd gelöst in Diäthyläther versetzt. Anschliesaend wird während 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» mit 25 ml gesättig-
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ter. wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und danach mit 25 S wasser freiem Natriumsulfat versetzt. Die Salze werden abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Pentan erhält man das 2-Methyl-4-chlorbenzhydrol vom Smp.
Ein Gemisch von 1500 ml Wasser, 18,5 g (0,075 Mol) 2-Methyl-4-chlorbenzhydrol, 2 g Natriumhydroxid und 51 g Kaliumpermahganat wird in einem mit einem Rührer und Rückflusskühler versehenen Kolben so lange zum Sieden erhitzt, bis die ursprüngliche Färbung verschwunden ist. Die warme Lösung wird abfiltriert und aus dem Filtrat die Salze mit 200 ml Aceton extrahiert. Aus dem Extrakt
wird das Aceton im Vakuum entfernt und der hierbei zurückbleibende Rückstand aus Benzol/Pentan umkristallisiert. Die so erhaltene 2~Benzoyl-5-chlorbenzoesäure schmilzt bei
-te^
In einen Kolben, versehen mit einem Wasserabscheider (nach Dean-Stark) und einem Rückflusskühler, werden 10 g 2-Benzoyl-5-chlorbenzoesäure, 4 g Aethylendiamin, 150 ml Toluol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren so lange am Rückfluss erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum
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entfernt und der verbleibende Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei wird das ^-Chlor-gb-phen hydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on vom Smp. erhalten.
Unter Benützung des in den Stufen a) bis d) des vorliegenden Beispiels beschriebenen Verfahrens gelangt man unter Verwendung nachfolgend beschriebener Ausgangsverbindungen zu nachfolgend W beschriebenen Urasetzungsprodukten:
Auspangsverbindunflen
a) 2-Methyl-5-chloranilin, Benzaldehyd
b) ^-Methyl-S-fluoranilin, Benzaldehyd
0) 2-Methyl-3-fluoranilin, Benzaldehyd
Ums e tzunflsproduk te
py^
tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol-5-on; Smp. 173-174°C
8-Pluor-9b-phenyl-1,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol-5-on; Smp.
6-Pluor-9b-phenyl-1,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a] isoindol-5-on; Smp.
Beispiel l6: 8-Trifluormethyl-9-chlor-9b-phenyl-l,2,3»9btetrahydro-5H-imidazo[21l-a3isoindol-ß-on
In einen, mit einem Rührer, einem Rückflusskühler, einem Tropftrich ter und einem Thermometer versehenen, Kolben werden 75 ml einer 15 #igen Lösung von Butyl-Lithium in Hexan (0,1 Mol Butyl-Lithium) gegeben. Der Kolbeninhalt wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad
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auf -50° C abgekühlt und anschllessend mit einer Lösung von 21,4 g (0,1 Mol) 2,4-Dichlor-trifluormethy!benzol in 250 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt Nach ca. einstündigem Rühren bei -50° C wird der Kolbeninhalt in ein Gemisch, bestehend aus 150 g pulverisiertem Kohlensäureschnee und 200 ml Diäthyläther, eingetragen. Danach lässt man die erhaltene Lösung stehen bis sie die Temperatur des Raumes (20-25° C) aufgenommen hat. Das Lösungsmittel wird nachfolgend im Vakuum verdampft und der dabei erhaltene Rückstand ■ » aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Die erhaltene reine 2,6-Dichlor-3-trifluormethyl-benzoesäure schmilzt bei
In einen, mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem Tropftrichter versehenen, Kolben werden 250 ml wasserfreies Benzol und 25 g wasserfreies Aluminiurachlorld gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren während ca. einer 1/2 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenzoylchlorid (erhalten durch Umsetzung von 25,8 g 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenzoesaure mit 150 ml Thionylchlorid) in 200 ml Benzol versetzt. Danach wird unter Rühren allmählich zum Sieden erhitzt. Es tritt hierbei eine Chlorwasserstoffgasentwicklung
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auf, nach deren Beendigung auf Raumtemperatur (20-25° C) abgekühlt wird. Der Kolbeninhalt wird anschliessend in ein Gemisch, bestehend aus 250 g Eis und 100 ml konz. Salzsäure, eingetragen. Die organische Phase wird mit Wasser und danach mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Abfiltrieren und Destillation des Filtrates erhält man das 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenzophenon vom Sdp.
c) 2-Benzo^l-3-chlor-4-trifluormethjlbenzoesäure
In einen, mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem Thermometer versehenen, Kolben werden 5*9 S (5*09 Mol) Kaliumcyanid, 0,5 g Kupferchlorid, 15,9 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenzophenon und 100 ml wasserfreies Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird auf 75° C erwärmt und bei dieser Temperatur während 24 Stunden gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur (20-25° C) wird das Gemisch in 750 ml Eiswasser geschüttet· Die organische Phase wird mit 200 ml Benzol extrahiert, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das als Rückstand erhaltene 2-Chlor-3-trifluormethyl-6-cyanobenzo-
phenon wird zusammen mit 250 ml einer 2N wässrigen Kaliumhydroxid-
lösung während 24 Stunden zum Sieden erhitzt* Danach wird die erhaltene Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert· Der sich gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Die so erhaltene 2-Benzoyl-3-chlor-4-trifluormethylbenzoesäure schmilzt bei
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In einen, mit einem Wasserabscheider (nach Dean-Stark) und einem Rückflusskühler versehenen, Kolben werden 10 g 2-Benzoy1-3-chloral·- trifluorme thy !benzoesäure, 4 g Aethylendiamin, 150 ml Toluol und 0,5 g P-Toluolsulfonsäure gegeben. Das erhaltene Reaktions- j geraisch wird unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei sich das gebildete Wasser abscheidet. Nach Beendigung der Wasserabscheidung wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Das hierbei erhaltene 8-Trifluor-
isoindol-5-on schmilzt bei
ißeispiel 17: 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2»3-älhydro-5H-lmidazo-
[2,1-alisoindol .
In einen, mit Stickstoff ausgespülten Kolben, der mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr versehen ist, werden 1000 ml trockenes Tetrahydrofuran und 10 g (0,263 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von g (0,105 Hol) 9b-(p-Chlorphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazol2,l-a3isoindol-5-on in ISO ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ver-
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setzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30<C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während v/eiterer 6 Std. bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 100 ml Aethylacetat, 20 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung, 30 ml Wasser und festem wasserfreiem Natriumsulfat versetzt· Das erhaltene Gemisch wird abfiltriert und das Piltrat während 6 Tagen bei Raumtemperatur mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird das Filtrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran / Diäthyläther (2:1) umkristallisiert. Danach wird das Umkristallisat in Chloroform gelöst und die Chloroform lösung auf einer Sillcagel-Säule (250 g)chromatograp~hiert. Nach Entwicklung mit Chloroform werden folgende Eluate erhalten:
Fraktion Eluierungsmlttel Rf (Silicagel-Platte:
90 CHCl-: 10 CH3OH)
1 Chloroform 0,90
2 " . 0,45
3 " 0,45
4 ■ 0,3Of 0,45
Die Fraktionen 2 und 3 werden vereinigt und aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Das hierbei erhaltene 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol schmilzt bei 202-203° C.
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Claims (1)

  1. .- 35 - 600-6150
    Patentansprüche:
    1. 5-Hydroxy-5-phenyl-2,5-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]-isolndole der Formel I, worin R, R, und Rg jeweils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch
    a) zwei einander benachbarte Substituenten von R, R, und Rp nicht gleichzeitig Trifluormethyl bedeuten dürfen und
    b) falls R oder Rg für Trifluormethyl stehen, R1 Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten muss,
    R, Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet, Rj. und R,- jeweils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch, falls einer der Substituenten R^ oder R^ Trifluormethyl bedeutet, der andere der Substituenten Rj, oder Rj. für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen muss oder R^ und Rj. zusammen die -0-CHp-O-Gruppe bedeuten, Rg für Wasserstoff oder Fluor steht, wobei jeweils höchstens zwei der Substituenten R,, R1., Rf. und Rg und jeweils höchstens drei der Substituenten R, R^, Rg, E t R2^, R5 und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen dürfen, und ihre Säureadditionssalze.
    2. 5-Hydroxy-5-phenyl-2,5-dihydro-5H-imidazo[2,1-a 3-isolndol.
    >eue ö
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    5. 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,1-ajisoindol.
    4. 5-(p-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,l-a]ieoindol.
    5. 5-(p-Methoxyphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,l-a]isoindol.
    6. 5-(5', 4'-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a}isoindol.
    7. 5-(ro-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,5-dihydro-5H-i»idazo-[2,l-a]isoindol.
    8. 5-(p-Trifluormethylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol.
    9. 5-(P-ToIyI)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-iraldazo[2,l-a]-lsolndol.
    10. 5-(p-Aethylphenyl)-5-hydroxy-2,5-dihydro-5H-lmidazo[2,1-a]isoindol.
    11. o-Chlor^-hydroxy^-phenyl^^-dihydro-SH-imidazo-[2,l-a]isoindol.
    12. 5-(3'-Trifluormethylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol.
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    . 5-(3' -Fluorphenyl )-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,1-a]isoindol.
    . 5-(3',5'-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazof2,1-a]isoindol.
    15. 7,8-Dichlor-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol.
    16. 7,8-DiChIOr-S-IIyUrOXy-S-(^' -chi orphenyl )-2,3-dihydro 5H-iraidazo[2,1-a]isoindol.
    17. 7,e-Methylendioxy-S-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a J isoindol.
    18. 7,8-Dimethyl-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol.
    19. e
    [2,l-a]isoindol.
    20. 7-Chlor-5-phenyl-5~hydroxy-2,3-dihydro-5H-iraidazo [2,l-a]ieoindol.
    21. 7-Fluor-5-phenyl-5-hydroxy-2,J-dihydro-SH-imidazo [2,l-a]isoindol.
    22. 9-Pluor-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-iraidazo [2,l-a]i8Oindol.
    23. 7-Trifluormethyl-6-chlor-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2tl-a]isoindol.
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    - 38" - 600-6150
    24. Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-aJisoindolen der Formel I, worin R, R1 und R2 jeweils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy rait Je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch
    a) zwei einander benachbarte Substituenten von R, R1 und ( R2 nicht gleichzeitig Trifluorroethyl bedeuten
    * dürfen und
    b) falls R oder R2 für Trlfluormethyl stehen, R Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten muss,
    R5 Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet, R^ und R5 jeweils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch, falls einer der Substituenten R^ oder R5 Tr ifluormethyl bedeutet, der andere der Substituenten R2, oder Rj- für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen muss oder Rh und R1. zusammen die -O-CHL-O-Gruppe bedeuten, Rg für Wasserstoff oder Fluor steht, wobei jeweils höchstens zwei der Substituenten R,, Ru, R1. und Rg und jeweils höchstens drei der Substituenten R, R1, R2, JU, Ru, R und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen dürfen, und Ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R-Rg obige Bedeutung besitzen, in einem geradekettigen oder cyclischen Aether und in einer Inerten Gasatmosphäre
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    - 39 - 600-6150
    bei Temperaturen von höchstens 45°C mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, die erhaltenen Umsetzungsprodukte der Einwirkung von Luft oder von Sauerstoff aussetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
    25. Verfahren nach Anspruch 24,dadurch gekennzeichnet, dass man als geradekettigen Aether Diäthyläther und als cyclischen Aether Tetrahydrofuran verwendet.
    2.6. Verfahren nach Anspruch 24,dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzungsprodukte mit Sauerstoff oder Luft während 2-10 Tagen in Berührung bringt.
    27· Verfahren nach Anspruch 24,dadurch gekennzeichnet, dass man durch die Lösung der Umsetzungsprodukte in einen niederen Alkohol Luft oder Sauerstoff leitet.
    28. Verfahren nach Anspruch 24,dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung der Umsetzungsprodukte nach Zersetzung des Lithiumaluminiunahydrids vor der Einwirkung von Luft oder Sauerstoff filtriert.
    29. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I als Wirkstoff.
    .Ji r SANDOZ AG. (V Α^-^ΛΛ^—~-^v^
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