Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I :
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in welcher Ri eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2- (N-Alkanoyl anilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2-(N-Allyl-ani- lino)-äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-BenzoylxÅathyl-oder Cinnamyl-rest, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und antitussive Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index, besitzen.
Die analgetische Wirkung übewiegt bei den Verbindungen, die in RI einen Phenylkern enthalten, wahrend die Verbindungen mit einer definitionsgemässen Alkylgruppe als Ri hauptsächlich antitussiv wirken. Die Verbindungen der Formel I und der Säureadditionssalze eignen sich deshalb als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese oder des Hustenreizes.
Ihre Anwendung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren her, indem man die Nitrilgruppe einer Verbindung der Formel II :
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in welcher Rl die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise der Alkoholyse unterwirft und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Fomel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Die Alkoholyse erfolgt durch gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Einwirkung einer Mineralsäure, eines niederen Alkanols und gegebenenfalls Wasser. Beispielsweise kocht man die Nitrile der Formel I in niederen Alkanolen mehrere Stunden unter Rückfluss in Gegenwart einer konz. Mineralsäure, insbesondre Schwefelsäure.
Gemäss einer andern Ausführungsform des Verfahrens lässt man auf ein Nitril der Formel II in der Kälte Chlorwasserstoff einwirken, setzt das entstandene Imidchlorid-hydrochlorid mit einem niederen, wasserfreien Alkanol zum entsprechenden Imidoalkylester-hydrochlorid um und zersetzt letzteres mit Wasser zum Alkylester der Formel I. Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren benötigten Nitrile der Formel II lassen sich ihrerseits beispielsweise durch Umsetzung von Isonipecotinamid mit einem reaktions- fähigen Ester einer Verbindung der Formel Ri-OH, worin Ri die obengenannte Bedeutung hat, und Umwandlung des erhaltenen 1-substituierten Isonipecotinamids in das entsprechende Nitril, z.
B. durch Kochen mit Thionylchlorid in Benzol, herstellen und schliesslich Einführung des 2-Propinylrestes durch Umsetzung einer Alkalimetallverbindung eines Isonipecotinnitrils mit einem reaktionsfähigen Ester des 2-Propin-l-ols herstellen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der Formel I werden anschlie ssend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der Formel I kann z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, ss-Hydroxyäthan- sulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citro nensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Ma leinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1, 5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht.
Die täglichen Dosen von freien Basen von pharma zeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patiente. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0, 5-50 mg eines Piperidinderivates der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Besonders für die Behandlung des Hustens kommen ferner auch Lutschtabletten sowie nichteinzeldosierte Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
2, 3 g 1-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotoni- tril werden mit 10 ml abs. Athanol und 2, 3 ml konz.
Schwefelsäure 11 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung mit konz.
Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Der Extrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilliert. Der 1-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)- isonipecotinsäure-äthylester sidet bei 139-143 /0, 08 Torr. Daraus wird mit Chlorwasserstoff in Ather das Hydrochlorid vom Smp. 212 bis 213 erhalten.
In analoger Weise werden der 1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure- äthylester, Kp. 170-172 /0, 05 Torr, Fumarat
Smp. 153 , und der l-n-Octyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester,
Kp. 128-135 /0, 02 Torr, Fumarat 119-120 erhalten.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) In einem 200-ml-Vierhalskolben werden unter Stickstoff 5, 5 g Brombenzol in 50 ml abs. Äther unter Rühren 0, 49 g in kleine Stücke zerschnittener und mit Petroläther gewaschener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Ather zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 21/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 7, 6 g Triphenylmethan in 25 ml abs. 1, 2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenyl methyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet.
Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 6, 4 g 1- (2-Phenyläthyl)-isonipecotonitril (hergestellt durch Umsetzung von Isonipecotamid mit 2-Phenyläthylbromid in Gegenwart von Natriumcarbonat und Natriumjodid in siedendem Aceton, und Kochen des 1-(2-Phenyläthyl)-isonipecotamids mit Thionylchlorid in Benzol) in 5 ml abs. Ather bei 28 zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 4, 0 g Propargylbromid (3-Brompropin) in 20 ml abs. Ather auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 21/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Äther gegeben und die erhaltene Ätherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen.
Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und er schöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroform- extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Atherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert.
Das 1- (2-Phenyläthyl)-4- (2-propinyl)-isonipeconitril geht bei 14I-170 /0, 05 Torr über.
In Äther wird daraus das Hydrochlorid hergestellt und aus Isopropanol-Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)-isonipeconitrilhydrochlorid schmilzt bei 258-259 .
Die für die weiteren Endprodukte benötigten 1-substituierten 4- (2-Propinyl)-isonipecotonitrile werden ganz analog hergestellt.
Process for the preparation of new piperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that piperidine derivatives of the formula I:
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in which Ri is an alkyl group with 7 to 9 carbon atoms, a phenylalkyl group with a maximum of 4 carbon atoms in the alkyl radical, a 2- (N-alkanoyl anilino) ethyl group with a maximum of 4 carbon atoms in the alkanoyl radical, the 2-anilinoethyl, 2- (N-allyl -anilino) -ethyl, 2-phenoxyethyl, 2-benzoylxÅethyl or cinnamyl radical, and R2 denotes a lower alkyl group, and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, in particular analgesic and antitussive activity with favorable therapeutic effects Index, own.
The analgesic effect predominates in the compounds that contain a phenyl nucleus in RI, while the compounds with an alkyl group as defined in RI mainly have an antitussive effect. The compounds of the formula I and the acid addition salts are therefore suitable as active ingredients for pharmaceutical preparations for the alleviation and elimination of pain of various origins or of the coughing stimulus.
They can be used orally, rectally or parenterally.
According to the process according to the invention, the compounds of the formula I and their salts with inorganic and organic acids are prepared by adding the nitrile group of a compound of the formula II:
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in which Rl has the meaning given above, is subjected to alcoholysis in a manner known per se and, if desired, the compound of formula I obtained is converted into a salt with an inorganic or organic acid. The alcoholysis takes place through the simultaneous or successive action of a mineral acid, a lower alkanol and optionally water. For example, the nitriles of the formula I are boiled in lower alkanols for several hours under reflux in the presence of a conc. Mineral acid, in particular sulfuric acid.
According to another embodiment of the process, hydrogen chloride is allowed to act on a nitrile of the formula II in the cold, the imide chloride hydrochloride formed is reacted with a lower, anhydrous alkanol to give the corresponding imidoalkyl ester hydrochloride and the latter is decomposed with water to give the alkyl ester of the formula I. Nitriles of the formula II required as starting materials for this process can in turn, for example, by reacting isonipecotinamide with a reactive ester of a compound of the formula Ri-OH, where Ri has the above meaning, and converting the 1-substituted isonipecotinamide obtained into the corresponding Nitrile, e.g.
B. by boiling with thionyl chloride in benzene, and finally introduce the 2-propynyl radical by reacting an alkali metal compound of an isonipecotin nitrile with a reactive ester of 2-propyn-1-ol.
The piperidine derivatives of the formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a piperidine derivative of the formula I in an organic solvent, such as diethyl ether, methanol or ethanol, is mixed with the acid desired as the salt component or a solution thereof, and this is separated immediately or after adding a second organic liquid, such as. B. diethyl ether to methanol, precipitated salt.
For use as active ingredients for medicaments, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used instead of free bases; H. Salts with those acids, the anions of which show either no or desired pharmacological effect of their own at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as active ingredients can be readily crystallized and are not or only slightly hygroscopic. For salt formation with piperidine derivatives of the formula I, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxyethane sulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, 5-naphthalenedisulfonic acid can be used.
The new piperidine derivatives of the formula I and their salts are administered orally, rectally or parenterally.
The daily doses of free bases of pharmaceutically acceptable salts thereof range between 1 and 100 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, capsules, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 0.550 mg of a piperidine derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Lozenges and non-individually-dosed forms of application, such as, for example, are also suitable for the treatment of coughs. B. cough syrups and cough drops prepared with the usual excipients.
The following example explains the preparation of the new compounds of the formula I. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
2.3 g of 1- (2-phenylethyl) -4- (2-propynyl) -isonipecotonitrile are mixed with 10 ml of abs. Ethanol and 2.3 ml of conc.
Sulfuric acid refluxed for 11 hours. Then the reaction mixture is cooled with conc.
Ammonia made alkaline and extracted with chloroform. The extract is dried, the solvent is evaporated and the residue is distilled. The 1- (2-phenylethyl) -4- (2-propynyl) - isonipecotinic acid ethyl ester is found at 139-143 / 0.08 Torr. The hydrochloride of melting point 212 to 213 is obtained therefrom with hydrogen chloride in ether.
The 1- (3-phenylpropyl) -4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid ethyl ester, boiling point 170-172 / 0.05 Torr, fumarate are obtained in a similar manner
Mp. 153, and the l-n-octyl-4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid ethyl ester,
Bp 128-135 / 0.02 torr, fumarate 119-120.
The starting material is prepared as follows: a) In a 200 ml four-necked flask, 5.5 g of bromobenzene in 50 ml of abs. Ether, with stirring, 0.49 g of lithium wire cut into small pieces and washed with petroleum ether was added, the ether beginning to boil. After the reaction has subsided, the mixture is refluxed for a further 21/2 hours. To the resulting solution of phenyllithium, 7.6 g of triphenylmethane in 25 ml of abs. 1,2-Dimethoxyethane was added at once, the solution turning deep red and boiling slightly as a result of the formation of the triphenyl methyllithium.
After stirring for 20 minutes at room temperature, 6.4 g of 1- (2-phenylethyl) -isonipecotonitrile (prepared by reacting isonipecotamide with 2-phenylethyl bromide in the presence of sodium carbonate and sodium iodide in boiling acetone, and boiling the 1- (2-phenylethyl) -isonipecotamids with thionyl chloride in benzene) in 5 ml of abs. Ether added at 28. The deep red solution becomes discolored with a slight increase in temperature. It is stirred for 10 minutes at room temperature and then with 4.0 g of propargyl bromide (3-bromopropyne) in 20 ml of abs. Ather moved at once. The mixture is stirred for 21/2 hours at room temperature, whereupon it turns yellowish and lithium bromide precipitates.
The reaction mixture is then decomposed with 20 ml of water and evaporated in a rotary evaporator. Ether is added to the residue and the ether solution obtained is extracted four times with dilute hydrochloric acid.
The acidic extracts are made alkaline and extracted with chloroform, the chloroform extracts are dried and evaporated. The residue is taken up in ether, the ether solution is dried and evaporated and the residue is distilled.
The 1- (2-phenylethyl) -4- (2-propynyl) -isonipeconitrile passes over at 14I-170 / 0.05 Torr.
The hydrochloride is produced from this in ether and recrystallized from isopropanol-methanol. The 1- (2-phenylethyl) -4- (2-propynyl) -isonipeconitrile hydrochloride obtained melts at 258-259.
The 1-substituted 4- (2-propynyl) -isonipecotonitriles required for the other end products are prepared quite analogously.