Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I,
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in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2-(N-Alkanoyl- anilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoyfrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2-Allyl-ani- lino)-äthyl-, 2- Phenoxy äthyl-, 2-Benzoyläthyk oder Cinnamylrest, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und antitussive Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index besitzen.
Die analgetische Wirkung überwiegt bei den Verbindungen, die in R1 einen Phenylkern enthalten, während die Verbindungen mit einer definitionsgemässen Alkylgruppe als R1 hauptsächlich antitussiv wirken. Die Verbindungen der Formel I und der Säureadditionssalze eignen sich deshalb als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese oder des Hustenreizes. Ihre Anwendung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze lassen sich, ausgehend von in 1-Stellung, durch den Rest R1 substituierten Isonipecotinsäure-alkylestern herstellen. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren setzt man eine Alkalimetallverbin- dung eines Isonipecotinsäureesters entsprechend der Formel II,
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in welcher X (3 ein Alkalimetallion, insbesondere Lithiumion, bedeutet und R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem reaktionsfähigen Ester des 2-Propin-l-ols um und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.
Als reaktionsfähiger Ester des obengenannten 2 Propin-l-ols kommen insbesondere die Halogenide, wie das Bromid, Jodid und Chlorid, ferner Alkansulfon säure- und Arensulfonsäureester, wie der Methansulfonsäure- bzw. p-Toluolsulfonsäureester, in Betracht.
Als Reaktionsmedium für die Hauptreaktion eignet sich beispielsweise ein Gemisch von abs. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran mit 1,2-Dimethoxyäthan (Äthylen- glykoldimethyläther). Die Alkalimetallverbindungen der Formel II werden in situ aus anderen geeigneten Alkalimetallverbindungen hergestellt. Das als solche besonders geeignete Triphenylmethyllithium wird vorzugsweise ebenfalls in situ aus einer anderen organischen Lithiumverbindung, wie Phenyllithium, gebildet, indem man z. B. zu dem in bekannter Weise hergestellten, in Di äthyläther befindlichen Phenyllithium eine Lösung von Triphenylmethan in 1,2-Dimethoxyäthan zufügt. Da das Triphenylmethyllithium intensiv gefärbte Lösungen gibt, lässt sich seine Bildung wie auch sein Verbrauch durch den anschliessend zugefügten Isonipecotinsäureester der Formel II leicht verfolgen.
Anstelle von Triphenylmethyllithium kann beispielsweise auch Triphenyl methylnatrium- oder -kalium verwendet werden. Die erfindungsgemässen Verfahrensschritte sind meist schwach exotherm und lassen sich bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchführen, je nach Ausgangsstoffen und Ansatzgrössen muss das Reaktionsgemisch nötigenfalls auch gekühlt werden können.
Eine Anzahl l-substituierter Isonipecotinsäurealkylester der Formel II ist bekannt und weitere sind analog den bekannten in einfacher Weise herstellbar.
Beispielsweise erhält man solche Ausgangsstoffe durch Quaternierung von niederen Isonicotinsäure-alkylestern mit Halogenverbindungen der Formel III,
R1-Hal (III) in welcher Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, und anschliessende katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysatoren. Noch allgemeiner, d. h. auch für Ausgangsstoffe mit aliphatisch ungesättigter Gruppe R1 anwendbar, ist die Umsetzung eines niederen Isonipecotinsäure-alkylesters mit einem Halogenid der Formel III oder einem entsprechenden Methansulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäureester.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther, zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der Formel I kann z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1,5-Naphthalin- disulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patienten.
Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines Piperidinderivates der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Besonders für die Behandlung des Hustens kommen ferner auch Lutschtabletten sowie nicht einzeldosierte Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen in Betracht.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In einem 350-ml-Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 11,0 g Brombenzol in 100 ml absolutem Äther unter Rühren 0,98 g in kleine Stücke und mit Petroläther gewaschener, zerschnittener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 21/2 Std. unter Rückfluss gekocht Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden bei 300 17,1 g Triphenylmethan in 80 ml abs. 1 ,2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 18,3 g l-(3-Phenylpropyl) -isonipecotinsäure- äthylester in 20 ml abs. Äther bei 280 zugegeben.
Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 8,0 g Propargylbromid (3-Brompropin) in 20 ml abs. Äther auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 21/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Äther gegeben und die erhaltene Ätherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert.
Der 1 -(3 -Phenylpropyl)-(2-pro- pinyl)-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 17e1720/ 0,05 Torr. Das öl wird in Äther gelöst und 95 % der theoretischen Menge Fumarsäure dazugegeben. Das Fumarat wird abgenutscht und aus Isopropanol umkristallisiert. Das 1-(3-Phenylpropyl-4-(2-propinyl)-iso- nipecotinsäure-äthylester-fumarat schmilzt bei 1530.
In analoger Weise werden hergestellt: 1 -n-Heptyl4-(2-propinyl) -isonipecotinsäure- äthylester, Kp. 130-1350/0,01 Torr, Fumarat Smp. 118-1200;
1 -n-Octyl-4-(2-propinvl)-isonipecotinsäure- äthylester, Kp. 1281350/0,02 Torr,
Fumarat Smp. 119-1200; 1-n-Nonyl4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure- äthylester; Kp. 130-1400/0,02 Torr,
Fumarat Smp. 119-1210; 1-Benzyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure- äthylester;
Kp. 131-1590/0,05 Torr,
Fumarat Smp. 157-1580;
1 -(2-Phenyläthyl)-l-(2-propinyl)-isoripecotiu- säure-äthylester,
Kp. 139-1430/0,08 Torr,
Hydrochlorid Smp. 212-2130;
1-(2-Phenoxyäthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin säure-äthylester, Kp. 168-1690/1 Torr,
Fumarat Smp. 138-1390; 1 -(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin- säure-methylester, Kp. 134-1390/0,01 Torr,
Fumarat Smp. 153-1540; 1 - (3 -Phenylpropyl)-4-(2-propinyl) -isonipecotin- säurepropylester, Kp. 1430/0,005 Torr,
Fumarat 155-1560;
1-(2-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin säure-äthylester;
1 -[2-(N-Propionanilino)-äthyU-4-(2-pwpinyl)- isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 240-2600/
0,03 Torr, Fumarat Smp. 127-1290; 1-[2-(N-Allyl-anilino)-äthyl]-4-(2-propinyl)- isonipecotinsäure-äthylester ; 1 -(3 -Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin- säure-butylester, Kp. 170-1890/0,05 Torr,
Fumarat 1661670; 1 -Cinnamyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure äthylester, Kp. 170-1780/0,02 Torr, -Fumarat 1641650;
1-(4-Phenylbutyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin säure-äthylester, Kp. 165-1850/0,01 Torr,
Fumarat Smp. 117-1180.
Die für die Herstellung der vorgenannten Verbindungen als Ausgangsstoffe benötigten 1-substituierten Isonipecotinsäure-alkylester lassen sich z. B. wie folgt herstellen: a) 20 g Isonicotinsäure-äthylester werden mit 75,5 g 3-Phenylpropylbromid in 100 ml Äthanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Athanol unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässrige Lösung dreimal mit Äther extrahiert. Beim Eindampfen der wässrigen Lösung unter Vakuum und zuletzt Hochvakuum bleibt der Athyl- ester des 4 - Carboxy-1-(3-phenylpropyl) - pyridinium- bromide zurück. b) 24,1 g des obigen quaternären Salzes werden in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysator (5 % Rh) in 200 ml Äthanol bei Raumtemperatur und 34 atm. Druck hydriert.
Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform überschichtet und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das Chloroform wird abgetrennt und die wässrige Phase erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chioroforin- lösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Der 1-(3-Phenylpropyl)-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 130 bis 1320 C/0,08 Torr.
In ganz analoger Weise erhält man die Ausgangsstoffe für die Herstellung der weiteren, in obigem Beispiel angegebenen Verbindungen der Formel I.
Process for the preparation of new piperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that piperidine derivatives of the formula I,
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in which R1 is an alkyl group with 7 to 9 carbon atoms, a phenylalkyl group with a maximum of 4 carbon atoms in the alkyl radical, a 2- (N-alkanoylanilino) ethyl group with a maximum of 4 carbon atoms in the alkanoyfrest, the 2-anilinoethyl, 2-allyl-ani - Lino) ethyl, 2-phenoxy ethyl, 2-Benzoyläthyk or cinnamyl radical, and R2 is a lower alkyl group, and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, especially analgesic and antitussive effectiveness with a favorable therapeutic index.
The analgesic effect predominates in the compounds that contain a phenyl nucleus in R1, while the compounds with an alkyl group as defined as R1 mainly have an antitussive effect. The compounds of the formula I and the acid addition salts are therefore suitable as active ingredients for pharmaceutical preparations for the relief and elimination of pain of various origins or of the coughing stimulus. They can be used orally, rectally or parenterally.
The new piperidine derivatives of the formula I and their acid addition salts can be prepared from alkyl isonipecotic esters substituted in the 1-position by the radical R1. In the process according to the invention, an alkali metal compound of an isonipecotinic acid ester corresponding to the formula II is used,
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in which X (3 denotes an alkali metal ion, especially lithium ion, and R1 and R2 have the meaning given under formula I, in an inert organic solvent with a reactive ester of 2-propyn-1-ol and, if desired, converts the compound of the formula obtained I into an addition salt with an inorganic or organic acid.
Particularly suitable reactive esters of the above-mentioned 2 propyn-1-ol are the halides, such as bromide, iodide and chloride, and also alkanesulfonic and arenesulfonic acid esters, such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid ester.
A suitable reaction medium for the main reaction is, for example, a mixture of abs. Diethyl ether or tetrahydrofuran with 1,2-dimethoxyethane (ethylene glycol dimethyl ether). The alkali metal compounds of Formula II are prepared in situ from other suitable alkali metal compounds. The triphenylmethyllithium, which is particularly suitable as such, is preferably also formed in situ from another organic lithium compound, such as phenyllithium, by e.g. B. to the phenyllithium in diethyl ether produced in a known manner, a solution of triphenylmethane in 1,2-dimethoxyethane is added. Since the triphenylmethyllithium gives intensely colored solutions, its formation as well as its consumption can easily be followed by the isonipecotinic acid ester of the formula II which is then added.
Instead of triphenylmethyllithium, triphenylmethylsodium or potassium can also be used, for example. The process steps according to the invention are mostly slightly exothermic and can be carried out at room temperature or slightly elevated temperature; depending on the starting materials and batch sizes, the reaction mixture must also be able to be cooled if necessary.
A number of l-substituted isonipecotinic acid alkyl esters of the formula II are known and others can be prepared in a simple manner analogously to the known ones.
For example, such starting materials are obtained by quaternizing lower alkyl isonicotinates with halogen compounds of the formula III,
R1-Hal (III) in which Hal is chlorine, bromine or iodine and R1 has the meaning given under formula I, and subsequent catalytic hydrogenation, e.g. B. in the presence of rhodium-aluminum oxide catalysts. More generally, i. H. Also applicable for starting materials with an aliphatically unsaturated group R1 is the reaction of a lower alkyl isonipecotinate with a halide of the formula III or a corresponding methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid ester.
The piperidine derivatives of the formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a piperidine derivative of the formula I in an organic solvent, such as diethyl ether, methanol or ethanol, is mixed with the acid desired as the salt component or a solution thereof, and this is separated immediately or after adding a second organic liquid, such as. B. diethyl ether, to methanol, precipitated salt.
For use as active ingredients for medicaments, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used instead of free bases; H. Salts with those acids, the anions of which show either no or desired pharmacological effect of their own at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as active ingredients can be readily crystallized and are not or only slightly hygroscopic. For salt formation with piperidine derivatives of the formula I, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid or 1,5-emaphthalic acid, mandelic acid, disulfonic acid can be used.
The new piperidine derivatives of the formula I and their salts are administered orally, rectally or parenterally. The daily doses of free bases or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 1 and 100 mg for adult patients.
Suitable dosage unit forms, such as coated tablets, capsules, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 0.5-50 mg of a piperidine derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Lozenges and non-metered application forms, such as, for example, are also suitable for the treatment of coughs. B. cough syrups and cough drops prepared with the usual excipients.
The following example explains the preparation of the new compounds of the formula I. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
In a 350 ml four-necked flask, under nitrogen, 0.98 g of cut lithium wire washed with petroleum ether are added to 11.0 g of bromobenzene in 100 ml of absolute ether with stirring, the ether beginning to boil. After the reaction has subsided, the mixture is refluxed for a further 21/2 hours. To the solution of phenyllithium obtained, 17.1 g of triphenylmethane in 80 ml of abs. 1,2-Dimethoxyethane was added all at once, the solution turning deep red as a result of the formation of the triphenylmethyllithium and boiling slightly. After stirring for 20 minutes at room temperature, 18.3 g of l- (3-phenylpropyl) isonipecotinic acid ethyl ester in 20 ml of abs. Ether added at 280.
The deep red solution becomes discolored with a slight increase in temperature. It is stirred for 10 minutes at room temperature and then with 8.0 g of propargyl bromide (3-bromopropine) in 20 ml of abs. Ether shifted at once. The mixture is stirred for 21/2 hours at room temperature, whereupon it turns yellowish and lithium bromide precipitates. The reaction mixture is then decomposed with 10 ml of water and evaporated in a rotary evaporator. Ether is added to the residue and the ether solution obtained is extracted four times with dilute hydrochloric acid. The acidic extracts are made alkaline and exhaustively extracted with chloroform, the chloroform extracts are dried and evaporated. The residue is taken up in ether, the ether solution is dried and evaporated and the residue is distilled.
The 1 - (3-phenylpropyl) - (2-propynyl) -isonipecotinic acid ethyl ester boils at 17e1720 / 0.05 Torr. The oil is dissolved in ether and 95% of the theoretical amount of fumaric acid is added. The fumarate is suction filtered and recrystallized from isopropanol. The 1- (3-phenylpropyl-4- (2-propynyl) -iso nipecotinic acid ethyl ester fumarate melts at 1530.
The following are prepared in an analogous manner: 1 -n-heptyl4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid ethyl ester, boiling point 130-1350 / 0.01 Torr, fumarate melting point 118-1200;
1 -n-Octyl-4- (2-propynvl) -isonipecotinic acid ethyl ester, b.p. 1281350 / 0.02 Torr,
Fumarate m.p. 119-1200; 1-n-Nonyl4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid ethyl ester; 130-1400 / 0.02 Torr,
Fumarate m.p. 119-1210; 1-Benzyl-4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid ethyl ester;
Bp 131-1590 / 0.05 torr,
Fumarate m.p. 157-1580;
1 - (2-phenylethyl) -l- (2-propynyl) -isoripecotiu- acid ethyl ester,
Bp 139-1430 / 0.08 Torr,
Hydrochloride m.p. 212-2130;
1- (2-Phenoxyethyl) -4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid ethyl ester, b.p. 168-1690 / 1 Torr,
Fumarate m.p. 138-1390; 1 - (3-Phenylpropyl) -4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid methyl ester, b.p. 134-1390 / 0.01 Torr,
Fumarate m.p. 153-1540; 1 - (3-phenylpropyl) -4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid propyl ester, b.p. 1430 / 0.005 Torr,
Fumarate 155-1560;
Ethyl 1- (2-phenylpropyl) -4- (2-propynyl) isonipecotinate;
1 - [2- (N-Propionanilino) -äthyU-4- (2-pwpinyl) - isonipecotinic acid ethyl ester, bp 240-2600 /
0.03 torr, fumarate m.p. 127-1290; Ethyl 1- [2- (N-allyl-anilino) ethyl] -4- (2-propynyl) isonipecotinic acid; 1 - (3-phenylpropyl) -4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid butyl ester, bp 170-1890 / 0.05 torr,
Fumarate 1661670; 1 -Cinnamyl-4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid, ethyl ester, bp 170-1780 / 0.02 Torr, fumarate 1641650;
1- (4-Phenylbutyl) -4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid ethyl ester, b.p. 165-1850 / 0.01 Torr,
Fumarate m.p. 117-1180.
The 1-substituted isonipecotinic acid alkyl esters required as starting materials for the preparation of the aforementioned compounds can be z. B. prepare as follows: a) 20 g of isonicotinic acid ethyl ester are refluxed with 75.5 g of 3-phenylpropyl bromide in 100 ml of ethanol for 5 hours. The ethanol is then evaporated off under vacuum, the residue is dissolved in water and the aqueous solution is extracted three times with ether. When the aqueous solution is evaporated under vacuum and finally under a high vacuum, the ethyl ester of 4-carboxy-1- (3-phenylpropyl) -pyridinium bromide remains. b) 24.1 g of the above quaternary salt are in the presence of rhodium-aluminum oxide catalyst (5% Rh) in 200 ml of ethanol at room temperature and 34 atm. Pressure hydrogenated.
The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is covered with a layer of chloroform and treated with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline. The chloroform is separated off and the aqueous phase is extracted exhaustively with chloroform. The combined chloroforin solutions are washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated, and the residue is distilled under high vacuum. The ethyl 1- (3-phenylpropyl) -isonipecotinate boils at 130 to 1320 ° C./0.08 Torr.
The starting materials for the preparation of the other compounds of the formula I given in the above example are obtained in a completely analogous manner.