Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel 1:
EMI1.1
in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2-(N-Alkanoylanilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoyfrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2.(N-Allyl-ani- lino)-äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Benzoyläthyl- oder Cinnamylrest, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und antitussive Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index besitzen.
Die analgetische Wirkung überwiegt bei den Verbindungen, die in R1 einen Phenylkern enthalten, während die Verbindungen mit einer definitionsgemässen Alkylgruppe als R1 hauptsächlich antitussiv wirken. Die Verbindungen der Formel I und der Säureadditionssalze eignen sich deshalb als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese oder des Hustenreizes. Ihre Anwendung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II:
EMI1.2
in welcher R2 die oben erwähnte Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III: R1XH (III) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Aceton, Äthylacetat oder Dimethylformamid. Gewünschtenfalls wird die Umsetzung durch Zusatz säurebindender Mittel, wie z. B. Kaliumcarbonat, und/oder Kaliumjodid beschleunigt. Als reaktionsfähige Ester eignen sich insbesondere Halogenwasserstoffsäureester, wie Bromide, Chloride und Jodide, weiter Arylsulfonsäureester, z. B. p-Toluolsulfonsäureester.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten orga nischen Flüssiglieit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der FormelI kann z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1 ,5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht.
Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines Piperidinderivates der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Besonders für die Behandlung des Hustens kommen ferner auch Lutschtabletten sowie nichteinzeldosierte Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
1,1 g 4-(2-Propinyl) - isonipecotinsäure - äthylester werden mit 2,2 g 2-Phenyläthylbromid, 5 g Natriumcarbonat und 0,1 g Natriumjodid in 40 ml Aceton 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtergut mit Aceton nachgewaschen, das Filtrat eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der l-(2-Phenyl- äthyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 150 bis 1570/0,06 Torr. Das daraus mit ätherischer Chlorwasserstofflösung hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 212-2130.
In analoger Weise werden erhalten: I-[2-(N-Phenylpropionamido)-äthyll-4-(2-propinyl)- isonipecotinsäure-äthylester,
Fumarat Smp. 127-1290; 1 -(2-Anilinoäthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin- säure-äthylester, Fumarat Smp. 122-1230; 1- (2-Benzoyläthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin- säure-äthylester, Fumarat Smp. 116-1180; 1 -(3 -Phenylpropyi)-4-(2-propinyl) -isonipecotin- säure-äthylester, Kp. 1101120/0,05 Torr,
Fumarat Smp. 1530;
1 Octyl4 (2-propinyl) isonipecotinsäu, re¯ äffiylester, Kp. 128 bis 1350/0,02 Torr, Fumarat
Smp. 119-1200.
Der 4-(2-Propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt: a) In einem 750-ml-Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 22,8 g Brombenzol in 180 ml abs. Äther unter Rühren 2,03 g in kleine Stücke zerschnittener und mit Petroläther gewaschener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 21/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 35,4 g Triphenylmethan in 150 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet.
Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 42,3 g l-Benzyloxycarbonyl-isonipecotinsäure äthylester (hergestellt durch Umsetzung von Isonipecotinsäure-äthylester mit Chlorameisensäure-benzylester in Gegenwart von 1n Natriumbicarbonatlösung) in 50 ml abs. Äther bei 280 zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschlie ssend mit 18,0 g Propargylbromid (3-Brompropin) in 50 ml abs. Äther auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 21/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer fast bis zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 500 ml Ather aufgenommen und dreimal mit 2n Salzsäure ausgezogen. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand über Nacht stehengelassen, wobei das Triphenylmethan auskristallisiert.
Dann wird das ganze Gemisch in kaltem Methanol suspendiert, das Triphenylmethan abgenutscht, das Filtrat eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der l-Benzyloxycarbonyl -4- (2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester geht bei 170-1920/0,07 Torr über. b) 8,0 g 1 - Benzyloxycarbonyl-4-(2-propinyl) - iso- nipecotinsäure-äthylester werden mit 40 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 9 ml abs. Äther in einem 100-ml-Rundkolben mittels Magnetrührer 2 Stunden gerührt. Die am Anfang starke Kohlendioxidentwicklung lässt allmählich nach. Dann wird die Reaktionslösung im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in 6n Salzsäure aufgenommen. Die salzsaure Lösung wird mit Äther ausgezogen, dann unter guter Kühlung mit konz.
Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird getrocknet, eingedampft und der zurückbleibende 4-(2-Propinyl)-iso- nipecotinsäure-äthylester sofort weiter umgesetzt.
Analog a und b lassen sich auch andere niedere Alkylester der 4-(2-Propinyl)-isonipecotinsäure herstellen.
Process for the preparation of new piperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that piperidine derivatives of the formula 1:
EMI1.1
in which R1 is an alkyl group with 7 to 9 carbon atoms, a phenylalkyl group with a maximum of 4 carbon atoms in the alkyl radical, a 2- (N-alkanoylanilino) ethyl group with a maximum of 4 carbon atoms in the alkanoyl radical, the 2-anilinoethyl, 2. (N-allyl) anilino) ethyl, 2-phenoxyethyl, 2-benzoylethyl or cinnamyl radical, and R2 is a lower alkyl group, and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, in particular analgesic and antitussive activity with a favorable therapeutic index.
The analgesic effect predominates in the compounds that contain a phenyl nucleus in R1, while the compounds with an alkyl group as defined as R1 mainly have an antitussive effect. The compounds of the formula I and the acid addition salts are therefore suitable as active ingredients for pharmaceutical preparations for the relief and elimination of pain of various origins or of the coughing stimulus. They can be used orally, rectally or parenterally.
The new piperidine derivatives of the formula I and their acid addition salts are prepared by adding a compound of the formula II:
EMI1.2
in which R2 has the abovementioned meaning with a reactive ester of a compound of the formula III: R1XH (III) in which R1 has the abovementioned meaning. The reaction is carried out at room temperature or at a moderately elevated temperature in a suitable organic solvent, such as. B. ethanol, acetone, ethyl acetate or dimethylformamide. If desired, the reaction is carried out by adding acid-binding agents, such as. B. potassium carbonate, and / or potassium iodide accelerated. Particularly suitable reactive esters are hydrohalic acid esters, such as bromides, chlorides and iodides, further arylsulfonic acid esters, e.g. B. p-Toluenesulfonic acid ester.
The piperidine derivatives of the formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a piperidine derivative of the formula I in an organic solvent, such as diethyl ether, methanol or ethanol, is added with the acid or a solution of the same desired as the salt component and the latter is separated immediately or after adding a second organic liquid, such as. B. diethyl ether to methanol, precipitated salt.
For use as active ingredients for medicaments, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used instead of free bases; H. Salts with those acids, the anions of which show either no or desired pharmacological effect of their own at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as active ingredients can be readily crystallized and are not or only slightly hygroscopic. For salt formation with piperidine derivatives of the formula I can, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, p-hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, naphthalenic acid, or 5-isulphboxylic acid, mandelic acid, phenylacetic acid, mandelic acid will.
The new piperidine derivatives of the formula I and their salts are administered orally, rectally or parenterally.
The daily doses of free bases or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 1 and 100 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms such as dragees, capsules, tablets, suppositories or ampoules preferably contain 0.5-50 mg of a piperidine derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Lozenges and non-individually-dosed forms of application, such as, for example, are also suitable for the treatment of coughs. B. cough syrups and cough drops prepared with the usual excipients.
The following example explains the preparation of the new compounds of the formula I. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
1.1 g of ethyl 4- (2-propynyl) isonipecotinate are refluxed for 18 hours with 2.2 g of 2-phenylethyl bromide, 5 g of sodium carbonate and 0.1 g of sodium iodide in 40 ml of acetone. The reaction mixture is then filtered, the filter material is washed with acetone, the filtrate is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum. The 1- (2-phenylethyl-4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid ethyl ester boils at 150 to 1570 / 0.06 Torr. The hydrochloride produced therefrom with an ethereal hydrogen chloride solution melts at 212-2130.
The following are obtained in an analogous manner: I- [2- (N-phenylpropionamido) -ethyll-4- (2-propynyl) - isonipecotinic acid ethyl ester,
Fumarate m.p. 127-1290; 1 - (2-anilinoethyl) -4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid ethyl ester, fumarate m.p. 122-1230; 1- (2-Benzoylethyl) -4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid ethyl ester, fumarate mp 116-1180; 1 - (3-phenylpropyi) -4- (2-propynyl) -isonipecotinic acid ethyl ester, bp. 1101120 / 0.05 Torr,
Fumarate m.p. 1530;
1 Octyl4 (2-propynyl) isonipecotinic acid, rē äffiylester, bp 128 to 1350 / 0.02 Torr, fumarate
119-1200.
The ethyl 4- (2-propynyl) -isonipecotinate is prepared as follows: a) In a 750 ml four-necked flask, 22.8 g of bromobenzene in 180 ml of abs are added under nitrogen. Ether, while stirring, added 2.03 g of lithium wire cut into small pieces and washed with petroleum ether, whereby the ether begins to boil. After the reaction has subsided, the mixture is refluxed for a further 21/2 hours. To the solution of phenyllithium obtained, 35.4 g of triphenylmethane in 150 ml of abs. 1,2-Dimethoxyethane is added all at once, the solution turning deep red and boiling slightly due to the formation of the triphenylmethyllithium.
After stirring for 20 minutes at room temperature, 42.3 g of l-benzyloxycarbonyl-isonipecotinic acid ethyl ester (prepared by reacting isonipecotinic acid ethyl ester with chloroformic acid benzyl ester in the presence of 1N sodium bicarbonate solution) in 50 ml abs. Ether added at 280. The deep red solution becomes discolored with a slight increase in temperature. It is stirred for 10 minutes at room temperature and then ssend with 18.0 g of propargyl bromide (3-bromopropine) in 50 ml of abs. Ether shifted at once. The mixture is stirred for 21/2 hours at room temperature, whereupon it turns yellowish and lithium bromide precipitates. The reaction mixture is then decomposed with 40 ml of water and evaporated almost to dryness in a rotary evaporator.
The residue is taken up in 500 ml of ether and extracted three times with 2N hydrochloric acid. The ether solution is dried and evaporated and the residue is left to stand overnight, the triphenylmethane crystallizing out.
The whole mixture is then suspended in cold methanol, the triphenylmethane is suction filtered, the filtrate is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum. The ethyl l-benzyloxycarbonyl -4- (2-propynyl) -isonipecotinate passes over at 170-1920 / 0.07 Torr. b) 8.0 g of 1 - benzyloxycarbonyl-4- (2-propynyl) - isonipecotinic acid ethyl ester are mixed with 40 ml of a saturated solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid and 9 ml of abs. Ether was stirred in a 100 ml round bottom flask using a magnetic stirrer for 2 hours. The initially strong carbon dioxide development gradually subsides. The reaction solution is then evaporated in a rotary evaporator and the residue is taken up in 6N hydrochloric acid. The hydrochloric acid solution is extracted with ether, then with good cooling with conc.
Ammonia made alkaline and extracted with chloroform. The chloroform solution is dried and evaporated, and the remaining ethyl 4- (2-propynyl) isonipecotinate is immediately reacted further.
Other lower alkyl esters of 4- (2-propynyl) isonipecotic acid can also be prepared analogously to a and b.