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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel
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in welcher Rl eine Phenyl-alkyl-gruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, und ruz die Allyl- oder Propinylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antitussive Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index besitzen.
Die antitussive Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I, z. B. der Hydrochloride
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lässt sich beispielsweise bei intravenöser Applikation an Katzen nach der Methode von R. Domenjoz, Arch. exp. Path. undPharmakol. 215, 19-24 [1952] nachweisen.
Eine weitere Methode zum Nachweis der antitussiven Wirksamkeit ist die Bestimmung der durch subkutane oder orale Verabreichung der Prüfsubstanzen bewirkten Hemmung des durch Schwefeldioxyd ausgelösten Reizhustens von Meerschweinchen : In einem Vorversuch zur Auswahl der Versuchstiere werden in einer Plexiglaskammer männliche Meerschweinchen einem bei Atmosphärendruck durchströ-
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folgt durch Inspektion. Die mit Husten reagierenden Meerschweinchen (etwa 2/3 aller Tiere) werden in Gruppen von je 6 Tieren zusammengefasst. Solche Versuchstiergruppen erhalten etwa 24 h nach dem Vorversuch die Prüfsubstanz in verschiedenen, zur Ermittlung der ED in mg/kg geeigneten Dosen
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subkutan oder peroral verabreicht.
Die Reizgasexposition erfolgt in gleicher Weise wie beim Vorversuch nach 30 bis 90 min nach Applikation der Prüfsubstanzen. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt wieder durch Inspektion. Aus den bei verschiedenen Dosen ermittelten Prozentzahlen von auf SO nicht mehr reagierenden Tieren wird die bei 50% der Tiere denHusteneintritt verhindernde Dosis = ED50 durch graphische Interpolation ermittelt.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säure- additionssalze eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Behandlung des Hustens, insbesondere zur Linderung und Behebung des Hustenreizes. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
Zur Herstellung der neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureaddition- salze lässt man auf ein Amid der allgemeinen Formel
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den Mitteln seien Thionylchlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentoxyd genannt. Die Wasserabspaltung wird beispielsweise durch Kochen eines Amids der allgemeinen Formel II mit Thionylchlorid in Benzol oder Chloroform oder durch Erhitzen mit Phosphorpentoxyd, vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 140 und 200 C, oder durch Erhitzen mit Phosphortrichlorid vollzogen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel 11 erhält man beispielsweise durch Umsetzung des Isonipecot - amids mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel R-OH (III) und nachträgliche Kondensation mit Allyl- oder (2-Propinyl) -halogeniden mit Hilfe von Kaliumamid in flüssigem Ammoniak erhalten.
Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1, 5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,2 und 3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 1 bis 100 mg eines
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Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 und 900/0 eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure.
In weichen Kap* sein ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten,. wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Ferner kommen für die Behandlung des Hustens z. B. auch Lutschtabletten sowie nicht-einzeldosierte orale Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner auch intravenösen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : Eine. Lösung von 25, 4gl- (2-Phenyläthyl)-4-allyl-isonipecotinsäureamid in 75 ml Chloroform wird vorsichtig mit 30 ml Thionylchlorid versetzt, wobei sich die Lösung erhitzt. Anschlie- ssend wird 5 h unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum Chloroform und Thionylchlorid ab, zersetzt den Rückstand unter Kühlung mit Wasser, stellt mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mehrmals mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Das 1- (Phenyläthyl) -4-allyl-isonipecotonitril siedet bei 126 bis 1390/0, 2 Torr. Das mit Chlorwasserstoff bereitete Hydrochlorid wird aus Methanol umkristallisiert, Smp. 293 bis 2940.
In analoger Weise erhält man :
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(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotonitril,1- (3-Phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-isonipecotonitril, Hydrochlorid, Smp. 208 bis 2100.
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Process for the production of new piperidine derivatives and their salts
The invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that piperidine derivatives of the general formula
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in which Rl is a phenyl-alkyl group with a maximum of 9 carbon atoms, and ruz denotes the allyl or propynyl group, and its addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, in particular antitussive activity with a favorable therapeutic index.
The antitussive effectiveness of the compounds of general formula I, e.g. B. the hydrochloride
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can, for example, with intravenous application to cats according to the method of R. Domenjoz, Arch. exp. Path. andPharmakol. 215, 19-24 [1952].
Another method for demonstrating the antitussive effectiveness is the determination of the inhibition of the irritable cough caused by sulfur dioxide in guinea pigs caused by subcutaneous or oral administration of the test substances: In a preliminary experiment to select the test animals, male guinea pigs are passed through a plexiglass chamber at
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follows by inspection. The guinea pigs that react with coughs (about 2/3 of all animals) are combined in groups of 6 animals each. Such test animal groups receive the test substance about 24 hours after the preliminary test in various doses suitable for determining the ED in mg / kg
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administered subcutaneously or orally.
The irritant gas exposure takes place in the same way as in the preliminary test after 30 to 90 minutes after application of the test substances. The onset of a cough is assessed again by inspection. From the percentages of animals no longer reacting to SO that were determined at different doses, the dose preventing coughing in 50% of the animals = ED50 is determined by graphic interpolation.
The new piperidine derivatives of the general formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are suitable as active ingredients for pharmaceutical preparations for the treatment of coughs, in particular for relieving and relieving the stimulus to cough. Administration can take place orally, rectally or parenterally.
To prepare the new piperidine derivatives of the general formula I and their acid addition salts, one leaves an amide of the general formula
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Thionyl chloride, phosphorus trichloride and phosphorus pentoxide are mentioned among the agents. The elimination of water is accomplished, for example, by boiling an amide of the general formula II with thionyl chloride in benzene or chloroform or by heating with phosphorus pentoxide, preferably to temperatures between 140 and 200 ° C., or by heating with phosphorus trichloride.
Starting materials of the general formula 11 are obtained, for example, by reacting the isonipecotamide with reactive esters of compounds of the general formula R-OH (III) and subsequent condensation with allyl or (2-propynyl) halides using potassium amide in liquid ammonia .
If desired, the piperidine derivatives of the general formula I obtained by the process according to the invention are then converted in the customary manner into their addition salts with inorganic and organic acids. For example, a solution of a piperidine derivative of the general formula I in an organic solvent, such as diethyl ether, methanol or ethanol, is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof and this is separated immediately or after adding a second organic liquid, such as. B. diethyl ether to methanol, precipitated salt.
For use as active ingredients for medicaments, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used instead of free bases; H. Salts with those acids, the anions of which show either no or desired pharmacological effect of their own at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as active ingredients can be readily crystallized and are not or only slightly hygroscopic. For salt formation with piperidine derivatives of the general formula I, for. B.
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, ß-hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, naphelic acid, 5-isulphboxylic acid, mandelic acid, 5-bis-naphthalenic acid.
The new piperidine derivatives of the general formula I and their salts are administered orally, rectally or parenterally. Daily doses of free bases or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.2 and 3 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable unit dosage forms, such as dragees, capsules, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 1 to 100 mg of one
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Piperidine derivatives of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Unit dosage forms for oral use contain as active ingredient preferably between 1 and 900/0 of a piperidine derivative of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt of such. To produce them, combining the active ingredient z. B. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z.
B. can contain arabic gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses. Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The former contain the active ingredient preferably as granules mixed with lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulphite or ascorbic acid.
The active ingredient is preferably in suitable liquids in soft caps. such as liquid polyethylene glycols, dissolved or suspended, and stabilizers can also be added.
Also come for the treatment of cough z. B. lozenges as well as non-single-dose oral forms of administration, such as. B. cough syrups and cough drops prepared with the usual excipients.
As unit dosage forms for rectal use, for. B. suppositories, which consist of a combination of a piperidine derivative of the general formula I or a suitable salt thereof with a neutral fat base, or gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient with polyethylene glycols, into consideration.
Ampoules for parenteral, especially intramuscular, and also intravenous administration preferably contain a water-soluble salt of a piperidine derivative of the general formula I as active ingredient in a concentration of preferably 0.5 to 5%, optionally together with suitable stabilizers and buffer substances, in aqueous solution.
The following example explains the preparation of the new compounds of general formula I, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example: One. Solution of 25,4gl- (2-phenylethyl) -4-allyl-isonipecotinamide in 75 ml of chloroform is carefully mixed with 30 ml of thionyl chloride, the solution heating up. It is then refluxed for 5 hours. Then chloroform and thionyl chloride are evaporated off in vacuo, the residue is decomposed while cooling with water, and it is made with conc. Ammonia is alkaline and extracted several times with ether. The combined ether extracts are dried and evaporated. The residue is distilled. The 1- (phenylethyl) -4-allyl-isonipecotonitrile boils at 126 to 1390/0.2 Torr. The hydrochloride prepared with hydrogen chloride is recrystallized from methanol, mp 293-2940.
In an analogous way one obtains:
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(3-Phenylpropyl) -4-allyl-isonipecotonitrile, 1- (3-phenylpropyl) -4- (2-propynyl) -isonipecotonitrile, hydrochloride, m.p. 208-2100.
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