Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen char- makologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschendenveise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen aliphatischen oder einen cycloaliphatischen Koh lenwasserstoffrest mit höchstens je 12 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder am Benzolkern durch Halogen bis Atomnummer 35 und/oder niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen oder die 3, 4-Methylendioxygruppe sub stituierte Phenyl-(niederalkyl)-gruppe, in der die Phenylgruppe mit der niedern Alkylgruppe statt direkt auch tuber Sauerstoff, die CDarlionylgruppe, Hydroxymethylengruppe oder IminogruEepe oder eine niedere Alkoxymethylengruppe,
Alkylendioxymethylengruppe, Alkanoyloxymethylengruppe, Alkyliminogruppe, Alkenyliminogruppe oder Alkanoyliminogruppe verbunden sein kann, die Cinnamylgruppe oder eine niedere Thienylalkyloder Furylalkylgruppe, R, 2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, und g3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-oder Alkenylgruppen, cycloaliphatische Koh- lenwasserstoffreste oder beide Symbole zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom auch eine Polymethyleniminogruppe mit 5-7 Ringgliedern, die Morpholino-oder eine 4-Niederalkyl-l-piperazinylgruppe, die ihrerseits an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten,
und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen insbesondere antitussive Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index, während analgetische Wirkungskomponenten fehlen.
Die antitussive Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I, z. B. des 1- (3-Phenylpropyl)-4-ace tonyl-isonipecotinsaure-morpholid-hydrochlorid, lasst sich beispielsweise bei intravenöser Applikation an Katzen nach der Methode von R. Domenjoz, Arc. exp. Patch. und Pharmakol. 215, 19-24 (1952) nachweisen.
Eine weitere Methode zum Nachweis der antitussiven Wirksamkeit ist die Bestimmung der durch subcutane oder orale Verabreichung der Prüfsubstanzen bewirkten Hemmung des durch Schwefeldioxid ausgelösten lteìz- hustens von Meerschweinchen : In einem Vorversuch zur Auswahl der Versuchstiere werden in einer Plexiglaskammer männliche Meerschweinchen einem bei Atmosphä rendruck durchströmenden SO,-C0,-Luft-Gemisch vom konstanten Mischungsverhältnis von 20 mI : 1, 5 Liter : 10, 5 Liter pro Minute bis zum Eintritt des Hustens bzw. maximal 120 sec. ausgesetzt. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt durch Inspektion.
Die mit Husten reagierenden Meerschweinchen (ca. 2% aller Tiere) werden in Gruppen von je 6 Tieren zusammengefasst. Solche Versuchttiergruppen erhalten ca. 24 Stunden nach dem Vorversuch die Prüfsubstanz in verschiedenen, zur Ermittlung der EI ? 5o in mg/kg geeigneten Dosen subcutan oder peroral verabreicht. Die Reizgasexposition erfolgt in gleicher Weise wie beim Vorversuch nach 30 und nach 90 Minuten nach Applikation der Prüfsubstanzen. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt wiederum durch In- spektion.
Aus den bei verschiedenen Dosen ermittelten Prozentzahlen von auf SOK2 nicht mehr reagierenden Tieren wird die bei 50% der Tiere den Husteneintritt verhindernde Dosis = ED50 durch graphische Interpolation mit dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Schüll 298V2 ermittelt.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Behandlung des Hustens, insbesondere zur Linderung und Behebung des Hustenreizes. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstof- fen ist R, beispielsweise durch Alkylgruppen, wie die Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-oder n-Dodecylgruppe ; durch Alkenylgruppen, wie die Allyl-, Crotyl-, 1-Methyl- allyl-oder 2-Methylallylgruppe ; durch Alkoxyalkylgruppen, wie die 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-But oxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 3-Isopropoxypropyl-oder 4-Äthoxybutylgruppe;
durch cycloaliphatische Gruppen, wie die Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohep- tyl-, 2-Cyclohexyläthyl-, Cyclooctyl-, 2-Norbornanylme thyl-, 2-Norbornen-5-ylmethyl-oder Bicyclo [2. 2. 2] oct-2 -ylmethylgruppe ; durch die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m, oder p-Chlor-, p-Brom-, 3, 4-Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, p-Methoxy-, p-Äthoxy-, p-Isopropoxy-, 3, 4 -Dimethoxy-, 3, 4, 5-Trimethoxy- oder 3, 4-Methylendioxygruppe ;
die im Benzolkern unsubstituierte 2-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 3-Phenoxypropyl-, 4-Phenoxybutyl-, Phenacyl-, 2-Benzoyläthyl-, 3-Benzoylpropyl-, 2-Hydroxy-2-phenyläthyl-, 2-Methoxy -2-phenyIathyl-, 2-Athoxy-2-phenylathyl-, 3-Hydroxy 3- -phenylpropyl-, 3-Methoxy-3-phenylpropyl, 3-Athoxy-3- -phenylpropyl-, 4-Hydroxy-4-phenylbutyl-, 4-Methoxy4- -phenylbutyl-, 4-Äthoxy-4-phenylbutyl-, 2, 2-Äthylendioxy- -2-phenyläthyl-, 2, 2-Tri. methylendioxy-2-phenylaxhyl-, 3, 3 -Athylendioxy 3-phenylpzopyl-, 4.
4-Athylendioxy-4-phe- nylbutyl-, 2-Acetoxy-2-phenyläthyl-, 2-Propionoxy-2-phe nyläthyl-, 3-Acetoxy-3-phenylpropyl-, 3-Propionoxy-3 -phenylpropyl- oder 4-Acetoxy-4-phenylbutylgruppe oder durch die entsprechenden, im Benzolkern analog den vorgenannten Benzylgruppen substituierten Gruppen ; durch Athyl-, n-Propyl-und n-Butylgruppen, die in ihrer c-Stel- iung durch die Anilino-, o-Toluidino-, m-Toluidino-, p -Toluidino-, 3, 4-Xylidino-, 2, 6-Xylidino-, Mesidino-, p -Äthyl-an ;
lino-, p-Isopropyl-anilino-, m-Fluaranilino-, p -Fluoranilino-, o-Chloranilino-, m-Chloranilino-, p-Chloranilino-, p-Bromanilino-, o-Anisidino-, m-Anisidio-, p -Anisidino-, p-Phenetidino-, m-Phenetidino-, p-Phenetidino-, p-Propoxy-anilino-, N-Methyl-anilino-, N-Äthyl -anilino-, N-n-Propyl-anilino-, N-Allylanilino-, N-Phenyl -acetamido-, (N-o-Tolyl-acetamido)-, (N-m-Tolyl-acet amido)-, (N-p-Tolyl-acetamido)-, (N-3, 4-Xylyl-acetami- do)-, (N-2, 6-Xylyl-acetamido)-, (N-Mesityl-acetamido)-, (N-p-Äthylphenyl-acetamido)-, (N-p-Isopropylphenyl -acetamido)-, (N-m-Fluorphenyl-acetamido)-, (N-p-Fluorphenyl-acetamido)-, (N-o-Chlorphenyl-acetamido)-, (N-m -Chlorphenyl-acetamido)-,
(N-p-Chlorphenyl-acetamido) (N-3, 4-Dichlorphenyl-acetamido)-, (N-p-Bromphenyl- -acetamido)-, (N-m-Methoxyphenyl-acetamido)-, (N-p -Methoxyphenyl-acetamido)-, (N-p-Äthoxyphenyl-acet- amido)-oder (N-p-Propoxyphenyl-acetamido)-gruppe substituiert sind ; durch die Cinnamylgruppe, durch die 2-Thenyl-, 2- (2-Thienyl)-äthyl-, 3- (2-Thienyl)-propyl-, 4 -(2-Thienyl)-butyl-, Furfuryl, 2-(2-Furyl)-äthyl-, 3-(2- -Furyl)-propyl-oder 4- (2-Furyl)-butylgruppe verkorpert.
RZ ist beispielsweise Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppe. R3 und R4 sind unabhängig voneinander, beispielsweise Wasserstoff, Methyl-, fithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.
Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Al- lyl-, Crotyl-, 1-Methylallyl-, 2-Methylallyl-, Cycloproy pyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, 2-Cyclo- hexenyl-, 3-Cyclohexenyl-, 2-Norbornanyl-, 2-Norbornanylmethyl-oder 2-Norbornen-5-ylmethylgruppen, wobei die relativ höhermolekularen der vorgenannten Gruppen vorzugsweise nur als R3, zusammen mit einem Was serstoffatom oder einer Methyl-oder Äthylgruppe R4, vorliegen.
Zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom stellen R3 und R4 beispielsweise die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-l-azepinyl-, Morpholino-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Äthyl-1-piperazinyl-, 4 -Isopropyl-l-piperazinyl-oder 4-Methylhexahydro-1H- -1, 4-diazepin-1-yl-gruppe (4-Methyl-l-homopiperazinyl- gruppe) dar.
Zur Herstellung der neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel IL
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in welcher Rl, R. =, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Quecksilberionen enthaltenden, wasserhaltigen Mineralsäure bei Raumtemperatur bis mässig erhöhter Temperatur, und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Als wasserhaltige Mineralsäure eignet sich beispielsweise 5-84 yoige Schwe felsäure. Die Reaktionstemperatur wird bei steigender Säurekonzentration niedriger gewählt,
bei Verwendung von 84% iger Schwefelsäure wird die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit 5-10% iger Schwefelsäu- re bei 50-80 durchgefnhrt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden beispielsweise ausgehend von niedern Isonicotinsäurealkylestern hergestellt. Diese werden mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel III Ri-OH (III) in welcher R1 die unter Formel I angebenene Bedeutung hat, umgesetzt und die entstandenen Quaternierungsprodukte hydriert, z. B. in Gegenwart von Rhodium-Alumi niumoxyd-Katalysatoren, wobei man 1-substituierte, niedere Isonipecotinsäureester erhält. Diese lassen sich auch aus niederen Isonipecotinsäurealkylestern durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern der allgemeinen For mel III, herstellen.
Die 1-substituierten, niedern Isonipecotinsäurealkylester werden nun in ihre Alkalimetallderivate übergeführt und letztere mit (2-Alkinyl)-haloge niden, z. B. den Bromiden oder Jodiden, zu 1-substituierten 4- (2-Alkinyl)-isonipecotinsaure-alkylestern umgesetzt. Als Reaktionsmedium für diese Kondensationen eignet sich beispielsweise ein Gemisch von abs. Diäthyl äther oder Tetrahydrofuran mit 1, 2-Dimetoxyäthan (Äthy lenglykoldimenthylather). Die benötigten Alkalimetall verbindungen von 1-substituierten Isonipecotinsäureal- kylestern werden in situ aus andern geeigneten Alkalimetallverbindungen hergestellt. Das als solche besonders geeignete Triphenylmethyllithium wird vorzugsweise ebenfalls in situ aus einer andern organischen Lithiumverbindung, wie Phenyllithium, gebildet, indem man z.
B. zu dem in bekannter Weise hergestellten, in Diäthyläther befindlichen Phenyllithium eine Lösung von Triphenylmethan in 1, 2-Dimethoxyäthan zufügt. Da das Triphe- nylmethyllithium intensiv gefärbte Lösungen gibt, lässt sich seine Bildung wie auch sein Verbrauch durch den anschliessend zugefugten 1-substituierten Isonigecotin- säureester leicht verfolgen. Anstelle von Triphenylmethyl- lithium kann beispielsweise auch Triphenylmethylnatrium oder-kalium verwendet werden.
Die vorgenannten Verfahrensschritte sind meist schwach exotherm und lassen sich bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchführen, je nach Ausgangsstoffen und Ansatz grosse muss das Reaktionsgemisch nötigenfalls auch gekühlt werden können.
Die so erhaltenen, 1-substituierten 4- (2-Alkinyl)-iso- nipecotinsäurealkylester hydrolysiert man in üblicher Weise zu den entsprechenden Säuren und ftihrt diese bzw. deren Hydrochloride, z. B. mittels Oxalylchlorid, in die Säurechloride über. Die letzteren setzt man mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV,-
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in welcher R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel 11 um.
Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lö- sung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Nlethanol oder ÄthanoL mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharrnazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen enweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z.
B. Salzsäure ; Bromwasser stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon säure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Es sigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milch säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Em bons. ure oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 5 und 200 mg für erwachsene Patiente.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 1-100 mg eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
4, 0 g 1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin s uremorpholid werden mit 0, 4 g Quecksilbersulfat in 40 ml 2, 5% iger Schwefelsäure 5 Stunden unter Rühren auf 55-60 erwarmt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit konz. wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird viermal mit 100 ml Benzol ausgekocht. Die Benzollösungen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 1- (3-Phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäuremorpholid als Ol zurückbleibt.
Das als Ausgangsstoff benötigte 1- (3-Phenylpropyl)- -4- (2-propinyl)-isonipecotinsäure-morpholid wird wie folgt hergestellt : a) 20 g Isonicotinsäure-äthylester werden mit 75, 5 g 3-Phenylpropylbromid in 100 ml Athanol 5 Stunden unter Ruckfluss gekocht. Hierauf wird das Atha. nol unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässrige Lösung dreimal mit Äther extrahiert.
Beim Eindampfen der wässrigen Lösung unter Vakuum und zuletzt Hochvakuum bleibt der Äthylester des 4-Carboxy-1-(3-phenylpropyl)-pyridinium-bromids zurück. b) 24, 1 g des obigen quaternären Salzes werden in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysator {Sa/o Rh) in 200 ml Athanol bei Raumtemperatur und 3-4 atm. Druck hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rock- stand wird mit Chloroform überschichtet und mit konz.
Natronlauge alkalisch gestellt. Das Chloroform wird ab- getrennt und die wässrige Phase erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit gesättigter Natriuschloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Der 1- (3-Phenylpropyl)-isonipe- cotinsäure-äthylester siedet bei 130-132 /0, 08 Torr. c) In einem 350-ml-Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 11,0 g Brombenzol in 100 ml abs. Äther unter Rühren 0,98 g in kleine Stücke und mit Petrol äther gewaschener zerschnittener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt.
Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 2¸ Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden bei 30 17, 1 g Triphenylmethan in 80 ml abs. 1, 2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt u. leicht siedet. Nach 20 Minuten Ruliren bei Raumtemperatur werden 18, 3 g 1- (3-Phenylpropyl)-isonipecotinsaure-athylester in 20 ml abs. Ather bei 28 zugegeben. Unter leichter Tempera turhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung.
Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 8, 0 g Propargylbromid (3-Brompropin) in 20 ml abs. fither auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 2¸ Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Äther gegeberi und die erhaltene Ätherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Der 1- (3-Phenylpropyl)-4- - (2-propinyl)-isonipecotinsaure-athylester siedet bei 170- 172 /0, 05 Torr, Fumarat Smp. 153 (aus Isopropanol). d) 6, 0 g 1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester werden in 20 ml 20%iger Kalilauge und 30 ml Athanol 8 Stunden unter Riickfluss gekocht.
Dann wird die Reaktionslösung mit konz. Salzsäure sauer gestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rock- stand wird, soweit möglich, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung filtriert und veina Hydrochlorid der 1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isoni pecotinsäure zurückbleibt.
Das obige Säure-hydrochlorid wird in 40 mI Methylenchlorid gelöst und eine Mischung von 25 ml Oxalyl- chlorid und 50 ml Methylenchlorid innerhalb 15 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Rühren dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum bei 30 zur Trockene ein, wobei das 1- (3-Phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-isonicotinoylchlo- rid-hydrochlorid zurückbleibt.
Das erhaltene Säurechlorid-hydrochlorid wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und zur erhaltenen Lösung unter Rühren und Eiskühlung 25 ml in 50 ml Methylenchlorid innerhalb 15 Minuten zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde gerührt und dann im Vakuum eingedampft. I ? er Rückstand wird mit 40 mI Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit einem geringen Ilberschuss an ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt.
Das entstandene I- (3-PhenyIpropyl)-4- (2-proginyl)-isonipecotinsaure- -morpholid-hydrochlorid wird abfiltriert und aus Methylenchlorid-Aceton-Äther umkristallisiert, Smp. 186-187 . t) ie für das obige Beispiel benotigte Base wird daraus in übliclier Weise freigesetzt.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden hergestellt :
Aus N-Methyl-1- (3-phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-iso- nipecotamid (Hydrochlorid Smp. 203-204 ) das N-Methyl-1- (3-phenylpropyl)-4-atonyl-isonipecot- ami ; aus NN-Dimethyl-1- (3-phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-isonipecotamid (Hydrochlorid Smp. 179-1810) das
N, N-Dimethyl-1-(3-phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipe cotamid. llie als Ausgangsstoffe benötigten Amide werden ana log Beispiel ld) unter Vervzendung von Methylamin bzw.
Dimethylamin anstelle des Morpholins erhalten.