CS357791A3 - 1-phenyl-2-piperidinopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising thereof - Google Patents

1-phenyl-2-piperidinopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising thereof Download PDF

Info

Publication number
CS357791A3
CS357791A3 CS913577A CS357791A CS357791A3 CS 357791 A3 CS357791 A3 CS 357791A3 CS 913577 A CS913577 A CS 913577A CS 357791 A CS357791 A CS 357791A CS 357791 A3 CS357791 A3 CS 357791A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
mixture
added
hydrogen atom
hydrogen
Prior art date
Application number
CS913577A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Wick
Jonathan Frost
Bernard Gaudilliere
Jean Bertin
Regis Dupont
Jean Rousseau
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CS357791A3 publication Critical patent/CS357791A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

170479/JT
JUDr. J. TRAPLOVA ??1« 86 Praha 1, Štěpánská 18 1-Fenyl-2-piperidinopropanolové deriváty, způsob jejich pří-pravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká 1-fenyl-2-piperidinopropanolových de-rivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic,které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 1-fenyl-2-piperidinopropano-lové deriváty obecného vzorce X
ve kterém znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylo-vou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxylovou skupinu, alka-noyloxylovou skupinu s 1 až 16 uhlíkovými atomy nebobenzoyloxylovou skupinu nebo v případě, že znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu v po-loze 4 a Rj znamená atom vodíku, může znamenat hy-droxymethylovou skupinu, karbamoylovou skupinu neboalkoxykarbonylovou skupinu, ve které má alkoxylový zby-tek 1 až 4 uhlíkové atomy, 2 1*2 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupi- nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinunebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1*3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž sloučeniny jsou ve formě (+)erythro, nebo vpřípadě, že R^ znamená atom vodíku, R^ může také zna-menat atom vodíku,
Re- znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy nebo tři methoxylové skupiny v po-lohách 3, 4 a 5 benzylového radikálu, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyšelinámi, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterých a) jeden ze substituentů R^ a R^ je v poloze 4 a zna-mená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu ne-bo benzyloxylovou skupinu a druhý z nich je v po-loze 3 a znamená atom vodíku nebo hydroxylovouskupinu, alkoxylovou skupinu nebo benzyloxylovouskupinu a R^ a Rg každý znamená atom vodíku, nebo b) R1 nebo R2 je v poloze 4 a znamená atom halogenu,R4 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty znamenají atom vodíku.
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, kte-ré jako účinnou látku obsahují sloučeniny obecného vzorce Inebo jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Do rozsahu vynálezu spadá i způsob přípravy sloučenin obec-ného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamenáhydroxylovou skupinu nebo atom halogenu v poloze 4, R2, R^ aRi- každý znamená atom vodíku a R^ znamená methylovou skupinujsou popsané ve francouzském patentu 5733 M a v evropské pa-tentové přihlášce 63084. 3
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém a R2 zna-menají jednu nebo dvě případně etherifikované hydroxylovéskupiny, jsou popsané ve francouzském patentu 2 163 358. Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty slouče-niny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylo- vou skupinu, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinunebo methoxylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupi- nu, hydroxylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku nebo methoxylovou skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R5 znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupi- nu, methoxylovou skupinu nebo tři methoxylové skupinyv polohách 3, 4 a 5. V této skupině sloučenin podle vynálezu se dává přednost ze-jména těm sloučeninám obecného vzorce I, ve kterém R^ zname-ná atom halogenu, R2 a R^ znamenají atom vodíku, R^ znamenáatom vodíku nebo methylovou skupinu a R^ znamená atom vodíkunebo atom halogenu.
Jinou výhodnou skupinou podle vynálezu je skupinasloučenin obecného vzorce I, ve kterém R.j znamená skupinu CH2OH, COOCH3, COOC2H5 nebo CONH2, R2 znamená hydroxylovou skupinu, znamená atom vodíku, R^ znamená methylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku.
Francouzské patentové přihlášky 2 208 901 a 2 471 374popisují způsoby přípravy známé sloučeniny nazývané ifenpro-dil, jehož chemická struktura, tj. 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-benzylpiperidino)propanol, je blízká chemické struktuře slou-čenin obecného vzorce I podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny po-dle následujícího reakčního schématu: 4
Acetofenony a propiofenony obecného vzorce II jsouv alespoň alfa-nebromované formě komerčně dostupné. V přípa-dě, že nejsou komerčně dostupné, potom mohou být připravenyz komerčně dostupných produktů známými postupy.
Takto je například možné připravit z vhodně substituo-vané kyseliny benzoové odpovídající chlorid kyseliny a uvésttento produkt v reakci s ethylmagnesiumbromidem nebo s di-ethylkadmiem.
Opačně lze připravit difenylkadmium z vhodně substi-tuovaného brombenzenu, načež se tento produkt uvede v reakci s propionylchloridem.
Propiofenony lze rovněž připravit z ethylmagnesia a
I benzonitrilu nebo substituovaného benzamidu. Konečně v pří-padě, kdy jeden ze substituentů R^ , a R^ znamená hydroxy-lovou skupinu, může být tato hydroxylová skupina esterifiko-vána kyselinou propionovou a takto získaný ester se potompodrobí Friesovu přesmyku. * ti
Nebromovane propiofeno (obecný vzorec II s H namístoBr) mohou být brómovány známým způsobem, například přímo bro-mem v roztoku ve vhodném rozpouštědle, jakým je chloroform,nebo ve směsi dioxanu či diethyletheru metodou popsanou v ja-ponské patentové přihlášce 56/43266. Rovněž je možné použítselektivní bromační činidlo, jakým je pyrrolidonhydrotribro-mid obecného vzorce HBr. společně s tetrahydrofuranem jakožto rozpouštědlem. Výše popsané postupy se vztahují k propiofenonům » (obecný vzorec II, ve kterém R^ znamená methylovouskupinu). Pro odborníka v daném oboru je snadné modifikovatsi tyto postupy pro přípravu acetofenonů (obecný vzorec II,ve kterém R^ znamená atom vodíku).
Benzylpiperidiny obecného vzorce III jsou rovněž ko-merčně dostupnými sloučeninami anebo mohou být připra- veny známými postupy.
Takto je možné provést Friedel-Craftsovu reakci meziisonikotinoylchloridem a benzenem substituovaným R<-, reduko-vat získaný keton a hydrogenovat heterocyklus. Rovněž je mož-né vycházet z již hydrogenované kyseliny, totiž z kyselinyisonipekotinové, acylovat jí na dusíku před přípravou chlori-du, potom uvést v reakci tento chlorid s benzenem substituo- 6 váným obecným substituentem R^, vytvořit ze získaného ketonuhydrazon a nakonec na něj působit hydroxidem sodným v přítom-nosti ethylenglykolu za účelem jak rozkladu hydrazonu, tak iodstranění ochranné skupiny z heterocyklického atomu dusíku.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninouobecného vzorce III se provádí v přítomnosti slabé minerál-ní báze, jakou je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, vrozpouštědle, jakým je alkohol, například ethanol, nebo keton,například methylethylketon, nebo také v acetonitrilu při po-užití dvou molu benzylpiperidinu obecného vzorce III na jedenmol propiofenonu obecného vzorce II. V tomto případě přeby-tek benzylpiperidinu váže kyselinu bromovodíkovou uvolňovanouv průběhu reakce.
Redukční reakce ketonu obecného vzorce IV se rovněžprovádí známým způsobem, například za použití borohydridu sod-ného nebo borohydridu draselného v kyselém prostředí nebo ka-talytickou hydrogenací v případě, kdy obecné substituenty R1,R£/ R3 a R^ neznamenají atomy halogenu.
Samotné sloučeniny obecného vzorce I mohou být převe-deny na jiné sloučeniny obecného vzorce I, přičemž napříkladhydroxylová skupina může být převedena na alkoxylovou skupinualkylací provedenou známým způsobem. Modifikace substituentůR1, R? a R3 mohou být rovněž provedeny u ketonu obecnéhovzorce IV, t.zn před jeho redukcí. Takto je například možnéesterifikovat hydroxylovou skupinu, transesterifikovat alko-xykarbonylovou skupinu nebo redukovat alkoxykarbonylovou sku-pinu na hydroxymethylovou skupinu (potom, co byla v tomto po-sledním případě chráněna ketonová funkce) ještě předtím, nežse provede finální reakční stupeň. V následující části popisu bude vynález objasněn po-mocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady majípouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vy-nálezu, který je definován formulací patentových nároků.
Tyto příklady detailně popisují přípravu některých sloučeninpodle vynálezu. Příklady 1 až 22 se týkají výchozích ketonůobecného vzorce II, příklady 23 až 25 se týkají benzylpiperi- 7 dinu obecného vzorce III a příklady 26 až 49 se týkají finál-ních sloučenin obecného vzorce I. Chemické struktury připra-vených sloučenin byly potvrzeny elementárními analýzami ainfračervenými a nukleárními magnetickorezonančními spektry. Příklady provedení vynálezu
Příklady týkající se přípravy ketonů obecného vzorce II Příklad 1 2-Brompropiofenon
Ke 13,4-^(0,1 molu) propiofenonu ve 100 ml bezvodéhochloroformu se přidá špetka chloridu hlinitého předběžně roz-drceného ve třecí misce, načež se za míchání po kapkách při-lije roztok 5 ml (0,1 molu) bromu ve 2é ml chloroformu. Re-akční směs se okamžitě odbarví, načež se ochladí na ledovélázni a míchá se přes noc za účelem odehnání vytvořené kyse-liny bromovodíkové. Katalyzátor se odstraní filtrací a z filtrátu se odežene v rozpouštědlo. Zbytek tvořený olejovitým produk-tem (22 g) se použije jako takový v následujícím reakčnímstupni. Příklad 2 2-Brom-4'-hydroxypropiofenon
Ke směsi 16 ml dioxanu a 60 ml diethyletheru se při-dá 15 g (0,12 molu) p-hydroxypropiofenonu. Získaná suspenzese potom zahřeje na teplotu 30 °C, načež se k ní po kapkáchpřidá 22,4 g (0,14 molu) bromu. V míchání se pokračuje ještěpo dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Tehdy se přidá 40 mlvody a 40 ml etheru, organická fáze se dekantuje, promyjevodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědlaodpařením. Po rekrystalizaci z toluenu se získá 18 g jem-ných, šeříkově zbarvených krystalů, které tají při teplotě95-97 °c. 8 Příklad 3 2-Brom-4'-chlorpropiofenon K16,8 g (0,1 molu) 4 -chlorpropiofenonu v roztoku ve100 ml chloroformu se v přítomnosti chloridu hlinitého po kapkách přidá roztok 15,9 g (0,1 molu) bromu ve 20 ml chlorofor-mu a směs se míchá přes noc. Po filtraci směsi a odpařenífiltrátu se odparek promyje petroletherem. Vysušený produkttaje při teplotě 75 °C. Příklad 4 2.--Motyn>pbfiben
Do tříhrdlé baňky o obsahu jednoho litru, vybavenéchladičem, U-trubicí s chloridem vápenatým, isobarickou amou-lí a magnetickým míchadlem a propláchnuté dusíkem, se předlo-ží 4,86 g (0,2 molu) hořčíkových třísek, 30 ml bezvodého di-ethyletheru a zrnko jodu, načež se k této směsi přidá 21,8 g(0,2 molu) ethylbromidu ve 36 ml bezvodého diethyletheru.Potom se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku podobu jedné hodiny, načež se nechá vychladnout. Při okolní te-plotě- se přidá 16,51 g(0,12 molu) 3-chlorbenzonitrilu v 70 mlbezvodého diethyletheru. Vytvoří se objemná sraženina. Re-akční směs se míchá přes noc při okolní teplotě, načež seochladí na ledové lázni a hydrolyzuje přidáním (pomalým) 50 ml vody a potom asi 100 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovéaž k dosažení kyselé oblasti pH. Směs se míchá po dobu jednéhodiny a 30 minut, načež se extrahuje octanem ethylnatým.Organická fáze sedvakrát promyje vodou, vysuší a zahustí vrotační odparce. Tímto způsobem se získá 26 g oranžového ole-je, který se zahustí za vakua, přičemž se získá 18,2 g okro-vých krystalů 3 -chlorpropiofenonu, tajícího při teplotě asi40 °C. 18 g těchto krystalů (0,1 molu) se vloží do Erlen- mayerovy baňky o obsahu 250 ml, vybavené isobarickou ampulí, U-trubicí s chloridem vápenatým a magnetickým míchadlem, spo- lečně se 100 ml chloroformu a špetkou chloridu hlinitého, na- 9 čež se při okolní teplotě k této směsi pomalu přidá 5,47 ml(0,1 molu) bromu v roztoku v 15 ml chloroformu. V míchání sepokračuje ještě po dobu jedné hodiny, načež se směs zfiltru-je na skleněné fritě, filtrát se zahustí v rotační odparce,přičemž se získá oranžový olej, který se vyjme 100 ml chloro-formu, promyje 100 ml 2% vodného roztoku hydrogenuhličitanusodného a potom ještě 100 ml 5% vodného roztoku sirnatanusodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění v ro-tační odparce se získá 29,8 g oranžového oleje, který můžebýt použit jako takový v následujícím reakčním stupni. Příklad 5 2-Brome-2'-chlorpropiofenon
Opakuje se postup z příkladu 4 s výjimkou spočívající v tom,že se namísto 3-chlorbenzonitrilu použije 16,51 2-chlorbenzo-nitrilu. 2'-Chlorpropiofenon, získaný po extrakci octanemethylnatým, je hnědým olejem, který destiluje při tlaku asi 2,6 kPa a teplote 120 C. Získá se ho asi 11,0 g a toto množst-ví se podrobí bromaci, která je popsána v příkladu 4. Nakonec sezíská 26,3 g žlutého oleje, který se použije jako takový vnásledujícím reakčním stupni. Příklad 6 2-Brom-3'-fluorpropiofenon
Opakuje se postup z příkladu 4 s výjimkou spočívajícív tom, že se namísto 3-chlorbenzonitrilu použije 3-fluorben-zonitril. Získaný 3 -fluorpropiofenon je nazelenalým olejem.2-Brom-3'-fluorpropiofenon je žlutým olejem, který se použijejako takový v následujícím reakčním stupni. Příklad 7 2-Brom-2'luorpropiofenon 10
Opakuje se postup z příkladu 4 s výjimkou spočívajícív tom, že se namísto 3-chlorbenzonitrilu použije 2-fluorben-zonitril. 2'-Fluorpropiofenon a 2-brom-2'-£luorpropiofenonjsou bezbarvými oleji. Příklad 8 2-Brom-4'-trifluormethylpropiofenon
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 ml, vybavené magnetic-kým míchadlem a obsahující 150 ml thionylchloridu, se po čás-tech zavede 43,5 g (0,229 molu) kyseliny 4-trifluormethylbenzoové, načež se směs postupně zahřeje až na teplotu asi70 °C. Po šesti hodinách při této teplotě se směs nechá vklidu po dobu 20 hodin, načež se za vakua odežene přebyteč-né množství thionylchloridu. Zbytek se potom destiluje za tlaku 130 až 650 Pa. Tento zbytek má olejovitý charakter. Bezbarvá frakce 4-trifluormethylbenzoylchloridu (42,1 g) destilujev teplotním rozmezí 36 až 40 °C. K suspenzi 9,6 g hořčíkových třísek rozdrcených v tře-cí misce ve 120 ml bezvodého diethyletheru, se přidá krystaljodu a potom pomalu roztok 43,6 g (0,4 molu) ethylbromidu v80 ml bezvodého diethyletheru, přičemž se reakční směs chla-dí, aby se zabránilo zpětnému toku rozpouštědla. Potom se re-akční zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut, na-čež se ochladí na teplotu 5 °C a po částech se k ní přidá 36,7 g předběžně vysušeného chloridu kademnatého. Reakce jesilně exotermická a udržuje se teplota nižší než 10 °C. Při-dá se ještě 100 ml etheru za účelem většího ztekucení reakčnísměsi. Směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po do-bu 40 minut, načež se ponechá v klidu při okolní teplotěpřes noc. Ether se odpaří za vakua a pastovitý zbytek se vyj-me 140 ml bezvodého benzenu, načež se směs ochladí na teplo-tu mezi 5a 10 °C a k takto ochlazené směsi se pomalu přidároztok 41,7 g (0,2 molu) 4-trifluormethylbenzoylchloridu,který byl předběžně připraven, v 60 ml bezvodého benzenu tak,aby teplota nepřekročila 10 °C. Po tomto přídavku se směs nechá ohřát na okolní teplotu, načež se míchá ještě po dobujedné hodiny za účelem její homogenizace a potom se zahřívána teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin. Reakční směsse potom ochladí na ledové lázni na teplotu až 10 °C, načežse nalije do nasyceného ledového roztoku chloridu sodného zamíchání. Sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Fáze filtrátu se oddělí dekantací a mléčná vodná fáze se extrahujeetherem. Organické fáze se sloučí, extrahují zředěným vodnýmroztokem hydroxidu sodného, promyjí, vysuší nad síranem sod-ným a zahustí za vakua. Po destilaci za tlaku asi 6,5 Pa apři teplotě v teplotním, rozmezí 50 až 56 °C a rekrystalizaciz petroletheru se získá 14,4 g bílých krystalů 4'-trifluormethylpropiofenonu, tajících při teplotě 36 až 37 °C.
Za účelem bromace se 12,25 g této sloučeniny rozpustíve 100 ml methylenchloridu, načež se k získanému roztoku pokapkách a za intenzivního míchání přidá 3,25 ml bromu, kterýse okamžitě odbarví. Po propláchnutí 20 ml methylenchloriduse reakční směs míchá za chladu po dobu jedné hodiny a 30 minut, načež se ponechá přes noc v klidu. Organická fáze sepromyje vodou až do neutrální reakce pH, vysuší a odpaří ksuchu. Olejovitý zbytek v ledničce vykrystalizuje, přičemžse získá 16,5 g bezbarvých krystalů. Příklad 9 2-Brom-3'-trifluormethylpropiofenon
Opakuje se postup z příkladu 4 s výjimkou spočívajícív tom, že se namísto 3-chlorbenzonitrilu použije 3-trifluor-methylbenzonitril. Příklad 10 2-Brom-2'-trifluormethylpropiofenon
Do aparatury z příkladu 4 se předloží 4,86 (0,2 molu)hořčíkových třísek, 50 ml bezvodého diethyletheru a zrnko jodu a k této směsi se při okolní teplotě přidá pomalu 43,88 g 12 (0,195 molu) 1-brom-2-trifluormethylbenzenu takovým způsobem,aby se dosáhlo mírného zpětného toku rozpouštědla. V míchání sepotom pokračuje ještě jednu hodinu, načež se ke směsi přidá18,35 g (0,1 molu) chloridu kademnatého. Když je po 15 minu-tách transmetalizace ukončena, reakční směs se zahustí v ro-tační odparce, načež se přidá toulen a směs se opětovně zahus-tí. Tyto operace se opakují celkem třikrát za účelem odstra-nění pokud možno co největšího množství etheru.
Potom se při okolní teplotě přidá 27,75 g (0,3 molu) propio-nylchloridu ve 25 ml toluenu a směs se zahřívá na teplotuzpětného toku po dobu dvou hodin, načež se nechá pod ochran-nou atmosférou dusíku vychladnout přes noc. Směs se potom hy-drolyzuje 200 ml vody a 6 N kyseliny chlorovodíkové až k do-sažení pH v rozmezí 2 až 3. Tato směs se potom pětkrát extra-huje 200 ml octanu ethylnatého, organické fáze se sloučí apromyjí vodou až do neutrální reakce pH. Po vysušení nad sí-ramem hořečnatým a zahuštění v rotační odparce se získá 34,4 gsurového olejovitého produktu, který se destiluje za tlakuasi 3,3 kPa. Při teplotě 110 °C přechází frakce 14,15 g oleje,který po několika okamžicích získá namodralé zbarvení. Poprovedení bromace, popsané v příkladu 4, se získá nazelenalýolej, který se jako takový použije v následujícím reakčnímstupni. Příklad 11 2-Brom-2'-methylpropiofenon K suspenzi 10 g hořčíku ve 150 ml bezvodého diethyl-etheru se přidá 41,8 g ethylbromidu v roztoku v 50 ml bez-vodého diethyletheru. Po 8 hodinovém míchání se po malýchčástech přidá 35 g chloridu kademnatého a reakční směs seponechá v klidu přes noc.
Do tříhrdlé baňky o obsahu 2 litrů se předloží 25 g2-methylbenzoylchloridu a 150 ml diethyletheru (bezvodého),načež se do baňky pozvolna zavede výše uvedená směs, načežse směs míchá po dobu 30 hodin při okolní teplotě. Potom se směs hydrolyzuje vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou,načež se organická fáze oddělí, promyje zředěným vodným roz-tokem hydroxidu sodného a potom vodou. Po vysušení nad síra-nem sodným a odpaření etheru se získá olej, který se podrobíbromaci ve 100 ml chloroformu přidáním 6,5 ml bromu zředěné-ho v 10 ml chloroformu.. Po jednohodinovém míchání se směszfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá 27 g 2-brom-2'-methylpropiofenonu ve formě oleje. Příklad 12 2-Brom-4'-methylpropiofenon 14,8 g (0,1 molu) 4'-methylpropiofenonu se přidá do100 ml chloroformu v přítomnosti malého množství jemně roz-drceného chloridu hlinitého a ke směsi se po jejím umístěnína ledové lázni po kapkách přidá roztok 15,9 g (0,1 molu)bromu (tj. 5 ml bromu) ve 20 ml chloroformu. Směs se ponecháreagovat přes noc při okolní teplotě. Směs se potom zfiltruje,z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a krystalický zbytek sepromyje etherem. Tímto způsobem se získá 21,5 g krystalů. Příklad 13 2-Brom-3'-methyl-4'-hydroxypropiofenon
Do tříhrdlé baňky o obsahu 1 litru, vybavené magnetic-kým míchadlem, chladičem, trubkou s náplní chloridu vápena-tého a isobarickou ampulí, se předloží 79,7 (1,355 molu) 2-hydroxytoluenu ve 480 ml toluenu a 55,3 g, tj. 56,3 ml (0,70molu) pyridinu, načež se k tito směsi pomalu přilije 64,75 g,tj. 60,8 ml (0,70 molu) propionylchloridu. Vytvoří se objem-ná bílá sraženina. Reakční směs se potom zahřívá na teplotuzpětného toku po dobu jedné hodiny, načež se nechá ochladita ještě se k ní přidá 8 ml (0,1 molu) pyridinu a po kapkách6,1 ml (0,1 molu) propionylchloridu. Směs se potom zahřívána teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny, nechá se vy- chladnout a zfiltruje se přes skleněnou fritu za účelemodstranění pyridiniumchloridu, načež se oranžový filtrát po-stupně promyje 200 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, 200 ml 1 Nvodného roztoku hydroxidu sodného, 200 ml vody, 200 ml 1 Nkyseliny chlorovodíkové a dvakrát 150 ml vody. Takto neutra-lizovaná organická fáze se potom vysuší nad síranem sodným azahustí v rotační odparce a potom za vakua lopatkového čer-padla. Tímto způsobem se získá 93,9 g nahnědle-oranžovéhooleje.
Destilací tohoto oleje za tlaku 50 až 90 Pa při teplotě52 až 58 °C se získá 72,2 g bezbarvého 2-methylfenylpropio-nátu, který se podrobí Friesovu přesmyku.
Do Erlenmayerovy baňky o obsahu 1 litru, vybavenémagnetickým míchadlem, trubkou s náplní chloridu vápenatéhoa isobarickou ampulí, udržovanou pod ochrannou atmosféroudusíku a obsahující 86,4 g (0,648 molu) chloridu hlinitého,se pomalu nalije výše uvedený propionát a takto získaná směsse zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 3 hodin. Uvolňuje sechlorovodík a reakční směs získá konsistenci zelené kaše. Ta-to kaše se ponechá v klidu po dobu 48 hodin, načež se hydro-lyzuje 200 ml vody a 100 ml 10% kyseliny chlorovodíkové.Reakční směs se potom extrahuje tolueneme a po zahuštěníorganických fází se získá hnědo-nažloutlý olej, který sepřežene parou. Takto získaná vodná fáze se okyselí 6 N kyse-linou chlorovodíkovou k dosažení hodnoty pH 2 až 3, načežse nejdříve extrahuje 250 ml toluen,u, potom se zbylá vodnáfáze nasytí chloridem sodným a opětovně se extrahuje 250 mltoluenu.
Obě takto získané organické fáze se potom sloučí, vysuší aodpaří. Získá se 39,71 g světlehnědých krystalů, které serekrystalizují ze směsi petroletheru a octanu ethylnatého.Nakonec se získá 24,8 g světlešedých krystalů 3 -methyl-4'-hydroxypropiofenonu, které při chromatografii na tenké vrstvěposkytují jedinou skvrnu a které mají teplotu tání 86 °C.
Za účelem bromace se 8,21 těchto krystalů (0,05 molu) roz-pustí ve směsi 6,6 ml dioxanu a 25 ml diethyletheru, načežse k získanému roztoku po kapkách přidá 9,58 g, tj. 3,07 ml 15 (0,06 molu) bromu a. reakční směs se míchá přes noc při okol-ní teplotě, načež se sraženina odfiltruje a filtrát se odpa-ří. Oba takto získané pevné podíly tvoří 14 g hromovanéhoderivátu, který se jako takový použije v následujícím reakč-ním stupni. Příklad 14 2-Brom-3'-methyl-4'-methoxypropiofenon
Postupuje se jako v příkladu 13, přičemž se před bro-mačním stupněm provede methylační stupeň hydroxylové skupiny.
Za tímto účelem se připraví roztok 8,2 g (0,95 molu) 3'-methyl-4'-hydroxypropiofenonu ve 20 ml vody se 2 g (0,05 molu)pecičkového hydroxidu sodného. Tento roztok se ochladí nateplotu nižší než 10 °C, načež se k němu po kapkách přidá 4,7 ml (0,05 molu) dimethylsulfátu. Reakční směs se míchápo dobu 30 minut při teplotě 100 °C. Směs se potom nechá vy-chladnout, načež se supernatantový olej dvakrát extrahuje50 ml toluenu, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odežene. Tímto způsobem se získá 9,2 g velmi mobilního oleje, kterýse podrobí bromaci za podmínek popsaných v příkladu 13. Získáse polokrystalický pevný produkt, který se použije jako ta-kový. Příklad 15 2-Brom-3', 5'-dichlorpropiofenon
Nejdříve se připraví chlorid kyseliny 3,5-dichlorben-zoové zahříváním 25 g volné kyseliny v 50 ml thionylchloriduna teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Přebytek thionyl-chloridu se potom odpaří, přidá se toluen a znovu odpaří aoperace se opakuje ta účelem odstranění veškerých stop thio-nylchloridu.
Do 150 ml bezvodého diethyletheru obsahujícího 10 ghořčíku se zavede 41,8 g ethylbromidu zředěného 50 ml bez- 16 vodého diethyletheru, načež se kademnatý derivát připravípřidáním 35 g chloridu kademnatého a odstavením reakční smě-si přes noc.
Chlorid kyseliny se zředí bezvodým diethyletherem, načež sek němu po malých částech přidá uvedený kademnatý derivát a reakční směs se opětovně odstaví přes noc. Reakční směs se po-tom nalije do ledové vody, okyselí se 3 N kyselinou chlorovo-díkovou, dekantuje se a vodná frakce se extrahuje diethyl-etherem. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranemsodným a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 18,6 g oleje,který se zředí 70 ml chloroformu, načež se k němu po kapkáchpřidá 14,34 g, tj. 4,61 ml bromu zředěného 25 ml chloroformu.Směs se ponechá reagovat po dobu dvou hodin, načež se k nípřidá voda, směs se dekantuje a organická fáze se promyje vo-dou, vysuší a zbaví chloroformu odpařením. Získá se 20 g hně-dého oleje, který se použije jako takový. Příklad 16 2-Brom-2',4'-dichlorpropiofenon
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 ml obsahující 200 mlkoncentrovaného (25%) amoniaku a chlazené na ledové láznise pod ochrannou atmosférou dusíku po kapkách přidá 43 g 2,4-dichlorbenzoylchloridu. Vytvoří se objemná sraženina,která se po jedné hodině odstředí a promyje vodou. Po vysu-šení v sušárně za vakua se získá 42 g amidu tajícího přiteplotě 193 °C. Ve 300 ml bezvodého diethyletheru se při-praví ethylmagnesiumjodid z 19,8 g hořčíku a 88,9 g ethyl-jodidu. K takto připravenému ethylmagnesiumjodidu se počástech přidá 41,1 g předešle připraveného amidu. Reakce jeexotermní. Po ukončení přídavku se suspenze zahřívá na teplo-tu zpětného toku po dobu 4 hodin, načež se odstaví přes noc.Potom se směs znovu zahřívá na teplotu zpětného toku podobu 8 hodin a znovu se ponechá v klidu přes noc. Reakčnísměs se potom nalije do 1,5 ledové vody, okyselí se koncen-trovanou kyselinou chlorovodíkovou, což solubilizuje vodnou 17 fázi, načež se směs dekantuje. Vodná fáze se extrahuje ethe-rem a extrakry se promyjí vodou, vysuší a zbaví etheru odpa-řením. Získá se olejovitá suspenze, z níž se odstraní nezrea-govaný amid filtrací. Sirupovitý filtrát se zředí chlorofor-mem, zpracuje odbarbujícím uhlím, vysuší nad síranem sodnýma zfiltruje. Po odpaření se získá 39,8 g hnědého oleje, kterýse podrobí bromaci. Za tím účelem se zředí 200 ml chlorofor-mu, přidá se krystal chloridu hlinitého a přidá se k němu pokapkách 10 ml bromu zředěného 40 ml chloroformu. Za mícháníse k této směsi přidá vodný roztok sirnatanu sodného a směsse dekantuje, načež se organická fáze promyje vodou, vysušía zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 51 g surového kašta-nově hnědého oleje, který se použije jako takový. Příklad 17 2-Brom-3',5'-dimethylpropiofenon Připraví se jednak chlorid kyseliny 3,5-dimethylben-zoové a jednak diethylkadmium za podmínek popsaných v příkladu 15. Potom se do tříhrdlé baňky o obsahu 2 litrů obsahující26 g chloridu kyseliny a 200 ml bezvodého diethyletheru při-dá diethylkadmium a směs se ponechá reagovat přes noc a potomještě 36 hodin. Reakční směs se potom nalije na rozdrcenýled, okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou a oddělí se ethero-vá fáze, která se promyje 6 N vodným roztokem hydroxidu sod-ného a potom vodou, vysuší a odpaří. Získá se 26 g oleje,z něhož se polovina zředí 100 ml chloroformu, načež se přidá 4,2 ml bromu zředěného 50 ml chloroformu. Po tomto přídavkuse reakční směs míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě,načež se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme 100 ml chlo-roformu a po opětovném odpaření se získá 21 g oleje, kterýse použije jako takový. Příklad 18 2-Brom-4'-hydroxy-3'-fluorpropiofenon 18
Do baňky vybavené isobarickou ampulí, chladičem s trubkou snáplní chloridu vápenatého a magnetickým míchadlem a obsahu-jící 400 ml toluenu, 60 g (0,54 molu) 2-fluorfenolu a 53,3 g(0,70 molu) pyridinu se pomalu zavede při okolní teplotě64,75 g (0,70 molu) propionylchloridu. Po jednohcdinovém mí-chání se bílá sraženina oddělí filtrací a filtrát se promyjevodou až k dosažení hodnoty pH 7. Po vysušení a odpaření roz-pouštědla se získá 90 g esteru ve formě bílého oleje.
Do Erlenmayerovy baňky o obsahu jednoho litru, vybave-né isobarickou ampulí, míchadlem a chladičem s trubkou s ná-plní chloridu vápenatého, se předloží 133,3 g (1 mol) chlori-du hlinitého a k obsahu baňky se pomalu přilije 82 g výše uve-deného oleje.
Reakční směs se potom zahřívá na teplotu 165 °C po dobudvou hodin, načež se hydrolyzuje vodou a potom 6 N kyselinouchlorovodíkovou, extrahuje octanem ethylnatým, vysuší, zfilt-ruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Tímto způsobem se získá70 g černých krystalů olejovitého vzhledu, které se rozpus-tí v teplém cyklohexanu. Ochlazením roztoku se vyloučí bledě-žlutá sraženina. Po opakované rekrystalizaci se nakonec zís-ká 30 g bílých krystalů, které tají při teplotě 101 až 102 °C.Bromace se provede za stejných podmínek jako v příkladu 13. Příklad 19 2-Brom-4'-hydroxy-3'-methoxykarbonylpropiofenon
Do tříhrdlé baňky, vybavené mechanickým míchadlem,chladičem s teploměrem, se předloží 600 ml 1,2-dichlorethanu,76 g, tj. 65 ml (0,5 molu) methylsalicylátu a 50,9 g, tj. 48 ml (0,5 molu) propionylchloridu. Obsah baňky se ochladína teplotu 0 °C, načež se k němu přidá po malých množstvích133 g (1 mol) drceného chloridu hlinitého takovým způsobem,aby teplota reakční směsi nepřestoupila 15 °C. Reakční směsse potom ještě míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě,načež se ponechá v klidu přes noc. Potom se nalije do dvoulitrů ledové vody, organická fáze se oddělí, promyje vodou, 19 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou.
Po vysušení a odpaření se získá olej, který se nechá vykrys-talizovat v hexanu. Tímto způsobem se získá 93 g krystalůtajících při teplotě 62 až 64 °C.
Za účelem bromace se do Erlenmayerovy baňky vybavenéteploměrem, chláčem a kapačkou s bromem a mající obsah 250 ml předloží 70 ml diethyletheru, 17 ml dioxanu a 26 g výšeuvedeným způsobem získaného propiofenonu. Potom se po kapkáchpřidá 7,4 ml bromu, přičemž se směs chladí na ledové lázni. V míchání se pokračuje ještě po dobu 4 hodin, načež se reakč-ní směs nalije do ledové vody a dekantuje. Organická fáze setřikrát promyje 250 ml vody, vysuší nad síranem hořečnatýma odpaří k suchu. Tímto způsobem se izoluje 30 g produktu,který se rekrystalizuje ze směsi isopropyletheru a toluenu vobjemovém poměru 80:20. Nakonec se získají krystaly (22 g),které tají při teplotě 102 °C. Příklad 20 2-Brom-4'-hydroxy-3',5'-propiofenon K 500 ml toluenu obsahujícímu 61 g (0,5 molu) 2,6-di-methylfenolu se přidá 92 g (1 mol) propionylchloridu a potompo kapkách a za míchání ještě 79 g pyridinu.
Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného tokupo dobu jedné hodiny, načež se ochladí a nalije do 1 litruvody obsahujícího 3 % kyseliny chlorovodíkové. Směs se rozmícháa po rozdělení fází se organická fáze oddělí, promyje vodou,vysuší nad síranem sodným a odpaří. Získá se 100 g velmi mo-bilního oleje, který se jako takový použije pro přesmyk. Zatím účelem se tento olej rozpustí ve 300 ml chlorbenzenu, na-čež se takto získaný roztok pomalu nalije na 100 g chloriduhlinitého. Reakční směs se potom za míchání zahřívá na te-plotu 80 °C po dobu 5 hodin, načež se nechá vychladnout a po-tom se pomalu nalije do směsi 850 ml ledové vody a 100 mlkoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom míchápo dobu 30 minut na ledové lázni, načež se sraženina odfilt-ruje, promyje, odstředí a vysuší. Získá se 41 g produktu. 20 17,8 g uvedeného produktu se rozpustí ve směsi 13,2 mldioxanu a 50 ml bezvodého diethyletheru při teplotě 30 °C ak takto získanému roztoku se potom po kapkách přidá 6,1 mlbromu, načež se reakční směs míchá přes noc při okolní te-plotě a potom se zbaví rozpouštědel odpařením. Získaný zbytekse použije jako takový v následujícím reakčním stupni. Příklad 21 2-Brom-4'-methoxy-3',5'-dimethylpropiofenon
Postupuje se stejně jako v příkladu 20, přičemž sepřed bromačním stupněm provedemethylační stupeň.
Za tím účelem se do baňky o obsahu 50 ml s 10 mlvody a 1 g hydroxidu sodného přidá 4,45 g 4 -hydroxy-3",5 -dimethylpropiofenonu. Tato směs se potom ochladí na teplotunižší než 10 °C a po kapkách se k ní přidá 2,35 dimethyl-sulfátu.
Směs se potom zahřívá na olejové lázni na teplotu100 °C po dobu 30 minut a reakční směs se potom odstaví přesnoc při okolní teplotě. Potom se extrahuje 20 ml toluenu apo rozdělení fází se organická fáze vysuší a odpaří, přičemžse získá 4,4 g mobilního oleje, který se zředí směsí 4 mldioxanu a 12 ml diethyletheru, načež se k získané směsi pokapkách přidá 1,13 ml bromu a směs se míchá při okolní te-plotě po dobu jedné hodiny, načež se odstaví přes noc a potomzbaví rozpouštědel. Získá se 5,9 g oleje, který se použijejako takový. Příklad 22 2-Brom-4'-ethylpropiofenon
Směs 100 g kyseliny 4-ethylbenzoové a 250 ml, tj. 153 g thionylchloridu se za míchání zahřívá na teplotu 80 °Cpo dobu 2 až 3 hodin až k dosažení úplného rozpuštění pev-ného podílu. Roztok se potom nechá vychladnout, přebytek 21 thionylchloridu se odpaří za vakua a kapalný zbytek destilu-je při tlaku asi 13 Ps a teplotě 90 °C. Získá se 95,2 chlori-du kyseliny ve formě bezbarvé kapaliny.
Potom se připraví diethylkadmium způsobem, popsanýmv příkladu 8 z 68 g ethylbromidu, 13,8 g hořčíku a 53 g chlo-ridu kademnatého. Diethylkadmium se suspenduje ve 400 ml ben-zenu a získaná suspenze se ochladí na teplotu nižší než 10 °C,načež se k ní po kapkách přidá roztok 48,7 g 4-ethylbenzoyl-chloridu, který byl připraven výše uvedeným způsobem a kterýje zředěn 100 ml benzenu. Po ukončení přídavku se reakčnísměs míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny a potomještě po dobu dvou hodin při teplotě zpětného toku. Potom sereakční směs ochladí na teplotu 10 °C a nalije za míchání dosměsi ledu a soli, zfiltruje a z filtrátu se oddělí organickáfáze, která se dvakrát extrahuje zředěným roztokem hydroxidusodného, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpa-ří. Získá se 48,4 g olejovitého zbytku, který se destiluje zapokročilého vakua (13 Pa). Při teplotě mezi 65 a 80 °C přechá-zí frakce 35,6 g 4'-ethylpropiofenonu, který je prakticky čis-tý.
Za účelem bromace se 34,8 uvedeného produktu rozpustív 1000 ml tetrahydrofuranu, načež se k takto získanému rozto-ku přidá 17,5 ml pyrrolidonu a potom 114 g pyrrolidonhydrotri-bromidu. Reakční směs se potom za míchání zahřívá na teplotuzpětného toku; směs se postupně odbarví a vyloučí se pyrro-lidonhydrobromid. Po jedné hodině je reakce ukončena a hydro-bromid se odstředí, propláchne octanem ethylnatým a z filtrátuse odpaří rozpouštědla, částečně krystalický oranžový olejo-vitý zbytek se vyjme směsí vody a methylenchloridu. Organickáfáze se oddělí, dvakrát promyje vodou, vysuší a odpaří zavakua. Nazelenalý olejovitý zbytek se rozpustí v toluenu, kroztoku se přidá pentan, malá nazelenalá gumovitá frakce seoddělí filtrací přes filtrační papír a filtrát se odpaří. Získá se olejovitý zbytek, který se použije jako takový. Příklady týkající se přípravy benzylpiperidinů obecného vzorce
III 22 Příklad 23 4-(4-Methylbenzyl)piperidin
Do baňky o obsahu jednoho litru vybavené chladičem atrubičkou s náplní chloridu vápenatého se předloží 123 g(1 mol) kyseliny isonikotinové, načež se do baňky přidá za chlazení na ledové lázni v jediné dávce 250 ml thionylchloridu.Exotermní reakce trvá asi 10 minut. Reakční směs se potompřemístí na olejovou lázeň, na které se zahřívá na teplotuzpětného toku po dobu jedné hodiny a 30 minut. Přebytek thio-nylchloridu se odežene a krystalický zbytek se vyjme 100 mlbezvodého diethyletheru. Směs se míchá a bílá sraženina seodstředí. Tato sraženina se ještě promyje 50 ml etheru a vy-suší. Získá se 171 g isonikotinoylchloridu ve formě hydro-chloridu. 92 g tohoto produktu (0,516 molu) se zavede do tří-hrdlé baňky o obsahu 2 litrů s teploměrem, míchadlem, chladi-čem a trubicí s náplní chloridu vápenatého, načeš se přidá300 ml bezvodého toluenu. Směs se ochladí na teplotu 10 °Ca ke směsi se po malých porcích přidá 262 g (1,96 molu)chloridu hlinitého (jemně rozdrceného) a reakční směs se potommíchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě. Tmavěčervený roz-tok se potom přelije do dělící nálevky s bromem a po kapkáchse nalije do 2,5 litru ledové vody a směs se ochladí na ledo-vé lázni. Potom se přidá 800 ml octanu ethylnatého a za mí-chání jeden litr louhu sodného (d=1,33). Tímto způsobem sezíská roztok ze kterého se oddělí organická fáze. Vodná fázese ještě třikrát extrahuje 500 ml octanu ethylnatého, orga-nické fáze se sloučí, promyjí vodou, vysuší a zbaví rozpouš-tědla odpařením za vakua na vodní lázni. Zbytek se rozetře se100 ml ethanolu za chlazení na ledové lázni. Po izolaci filt-rací a vysušení se získá 80 g 4-(4-methylbenzoyl)pyridinu. Při-dá se 42,6 ml hydrazinhydrátu a 18,4 ml vody, potom ještě420 ml ethylenglykolu a nakonec 103,5 g pecičkového hydroxi-du sodného. Směs se potom zahřívá na teplotu zpětného tokupo dobu dvou hodin, načež se ochladí a přidá se k ní 1 ltrvody. Supernatantový olej se čtyřikrát extrahuje 250 mil di- 23 ethyletheru. Etherová fáze se promyje vodou, vysuší a odpa-ří. Získá se 72 g 4-(4-methylbenzyl)pyridinu ve formě oleje,který krystalizuje. Tento olej se rozpustí ve 200 ml metha-nolu, k získanému roztoku se přidají 2 g rhodia na uhlí (5%)a směs se hydrogenuje při tlaku asi 5 MPa a teplotě asi 70 °Cpo dobu 8 hodin. Potom se katalyzátor oddělí filtrací a roz-pouštědlo se odpaří. Získá se 72 g 4-(4-methylbenzyl)piperi-dinu ve formě oleje. Příklad 24 4-(4-Methoxybenzyl)piperidin
Postupuje se stejně jako v příkladu 23 s tím, že setoluen nahradí anisolem. Příklad 25 4-(4-Fluorbenzyl)piperidin V reaktoru o obsahu 4 litrů, vybaveného mechanickýmmíchadlem, chladičem a teploměrem se po dobu dvou hodin za-hřívá na teplotu zpětného toku směs 300 g (2,32 molu) kyseli-ny isonipekotinové a 1200 ml anhydridu kyseliny octové, na-čež se reakční směs ponechá přes noc v klidu. Ke směsi, kte-rá začíná krystalizovat, se potom přidá 1 litr diethylethe-ru, směs se zfiltruje, filtrační koláč se promyje 500 mletheru, odstředí po promytí a nechá vykrystalizovat ze směsiisopropyletheru a isopropylalkoholu v objemovém poměru 40:60.Izoluje se 153 g produktu v prvním stupni, zatímco ve druhémstupni se izoluje ještě 141 g produktu. Získaná kyselinaN-acetylisonipekotinová taje při teplotě 148 °C. 141 g této kyseliny se po malých porcích zavede do baňky oobsahu 4 litrů, vybavené míchadlem a obsahující 860 ml thio-nylchloridu. Vyloučí se sraženina chloridu kyseliny. Směsse míchá ještě dvě hodiny, načeš se přidají 2 litry petrol-etheru. Sraženina se oddělí filtrací, odstředí, třikrát pro- 24 myje 500 mlpetroletheru a vysuší za vakua při teplotě asi40 °C. Izoluje se 140 g produktu, který taje při teplotěasi 122 °C. Do 350 ml fluorbenzenu, předloženého v baňceo obsahu 2 litru, vybavené míchadlem a chladičem, se přidá198 g chloridu hlinitého. Chlorid hlinitý se přidává po ma-lých částech. Ke vzniklé suspenzi se potom po malých částechpřidá 150 g předešle připraveného chloridu kyseliny, přičemžse udržuje teplota asi 20 °C pomocí ledové lázně. Potom sereakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jednéhodiny, načež se směs nalije do směsi 2 kg ledu a 1 litruvody. Vytvořený produkt se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší a odpaří. Izolu-je se 170 g N-acetyl-4-(4-fluorbenzoyl)piperidinu ve forměoleje. 12,3 g tohoto produktu se potom přidá k 5,375 ml hy-drazinhydrátu a 2,3 ml vody, načež se ke směsi přidá 150 mlethanolu a takto získaná směs se zahřívá na teplotu zpětné-ho toku po dobu 8 hodin, načež se odpaří a olejovitý zbytekse vyjme diethyletherem. Po 30 minutovém míchání vykrysta-lizuje hydrazon, který se izoluje filtrací a odstředí. Izo-luje se 10 g produktu, který po rekrystalizaci ze směsiisopropyletheru a ethanolu taje při teplotě 145 až 148 °C.
Směs 26 g tohoto hydrazonu, 27 g hydroxidu sodnéhoa 200 ml ethylenglykolu se zahřívá po dobu 2 hodin na teplo-tu 160 °C. Tato směs se potom rychle nalije do 500 ml ledovévody a extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší,odpaří a olejovitý zbytek se destiluje, přičem se získáfrakce 10,5 g, která při tlaku 50 Pa destiluje při teplotě104 až 110 °C. Hydrochlorid se připraví rozpuštěním tohotooleje oranžové barvy v acetonu a přidáním k získanému roz-toku etheru nasyceného chlorovodíkem. Po rekrystalizaci zesměsi acetonu a ethanolu v objemovém poměru 98:2 se získáhydrochlorid, který taje v teplotním rozmezí 158 až 160 °C. Příklady týkající se přípravy sloučenin podle vynálezu Příklad 26 2-/4-(4-Methylbenzyl)piperidino/-1-(4-hydroxyfenyl)propanol 25 a jeho hydrochlorid
Stupeň 1 2-/4-( 4-Methylbenzyl)piperidi.no/-4 '-hydroxypropiofenon 7,57 g (0,04 molu) 4-(4-methylbenzyl)piperidinu sepřidá ke 35 ml ethanolu a k získané směsi se přidá 9,15 g(0,04 molu) 2-brom-4 '-hydroxypropiofenonu a potom ještě4,24 g (0,04molu) uhličitanu sodného, načež se získaná směszahřívá po dobu dvou hodin na teplotu zpětného toku. Potomse reakční směs ochladí na ledové lázni, načež se k ní přidá200 ml ledové vody a potom ještě 100 ml toluenu. Směs se po-tom míchá a potom ponechá v klidu, aby se rozdělily fáze.Organická fáze se oddělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje100 ml toluenu. Sloučené organické fáze se třikrát promyjí100 ml toluenu. Organické fáze se sloučí, promyjí, vysuší aodpaří. Získá se 13 g pastovitého oleje, který se přečistíchromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlopoužije aceton. Získá se 10 g světlého oleje, který se použi-je jako takový pro následnou redukci.
Stupeň 2 2-/4-(4-Methylbenzyl)piperidino/-1-4-hydroxyfenyl)propanola jeho hydrochlorid ve formě(+)erythro V nádobce pro Parrovu reakci se rozpustí 12 g (0,035molu) výše uvedeným způsobem získaného ketonu ve 120 ml me-thanolu. K získanému roztoku se potom přidá 20 ml kyselinyoctové a nádobka se propláchne dusíkem. Potom se do nádobkypřidá 1,2 g 10% paladia na uhlí a směs se hydrogenuje po dobu6 hodin za tlaku asi 0,35 MPa. Po uplynutí uvedené doby sekatalyzátor deaktivuje (otráví) přidáním 50 ml chloroformu,načež se oddělí filtrací a filtrát se odpaří za vakua navodní lázni. Krystalický odparek se vyjme vodou, octanemethylnatým a amoniakem. Organická fáze se oddělí, promyje, 26 vysuší a odpaří. Zbytek se vyjme 50 ml etheru a míchá po do-bu 30 minut na ledové lázni. Bílá sraženina se odfiltruje azbytek se chromatografuje na 50 g silikagelu, přičemž se jakoeluční činidlo použije aceton. Nakonec se izoluje 3,5 g bí-lých krystalů produktu ve formě báze. Za účelem převedenítéto báze na hydrochlorid se zbytek rozpustí v 50 ml absolut-ního ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá 20 ml etha-nolu nasyceného plynným chlorovodíkem a směs se míchá po do-bu 15 minut, načež se odežene ethanol v rotační odparce azbytek se vyjme 60 ml bezvodého etheru a směs se míchá podobu 15 minut, načež se bílá sraženina odfiltruje, promyjeetherem a rozpustí ve 200 ml n-propanolu, načež se roztok za-hustí na objem 100 ml a reakční směs se ponechá přes noc vledničce. Získané bílé krystaly se odfiltrují, promyjí bezvo-dým etherem a vysuší. Tyto krystaly tají při teplotě 223 až225 °C. Příklad 27 2-(4-Benzylpiperidino)-1-fenylpropanol a jeho hydrochlorid
Stupeň 1 2-(4-Benzylpiperidino)propiofenon K roztoku 21,3 g (0,1 molu) 2-brompropiofenonu ve100 ml ethanolu se přidá 17,5 g (0,1 molu) 4-benzylpiperidi-nu a potom ještě 12 g uhličitanu sodného, načež se tatosměs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin.Potom se směs zfiltruje a z filtrátu se odežene rozpouštěd-dlo. Získá se olej, který se jako takový použije pro následu-jící redukci.
Stupeň 2 2-(4-benzylpiperidino)-1-fenylpropanol a jeho hydrochloridve formě (+)erythro 27 15 g (0,048 molu) oleje, který byl získán v předchá-zejícím stupni, se rozpustí ve 150 ml ethanolu, načež se kzískanému roztoku přidá 75 ml kyseliny octové a potom po ma-lých množstvích a za chlazení reakční směsi 10 g borohydridudraselného, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodinypři okolní teplotě. Tehdy se přidá 200 ml ledu a potom 200 mlmethylenchloridu, načež se reakční směs zalkalizuje amoniakem.Organická fáze se promyje, vysuší a odpaří, přičemž se získákrystalický zbytek, který se promyje ethanolem a potom petrol-etherem. Hydrochlorid se připraví přidáním 80 ml ethanolu apotom 20 ml ethanolu nasyceného plynným chlorovodíkem. Reakčnísměs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 minut, na-čež se za tepla zfiltruje a nechá vychladnout. Zbytek se odstředí s trochou ethanolu a vysuší. Získaný produkt sublimuje přiteplotě blízké 250 °C a rozkládá se při teplotě 262 °C. Příklad 28
Stupeň 1 2-(4-Benzylpiperidino)-4'-methylpropiofenon 20,5 g (0,09 molu) 2-brom-4'-methylpropiofenonu sepřidá ke 100 ml ethanolu a k této směsi se přidá 16 g (0,09molu)benzylpiperidinu a potom 12 g uhličitanu sodného, načežse získaná směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2hodin. Konec reakce se indikuje chromatografií na tenkévrstvě. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odeže-ne. Získá se olek, který se použije jako takový pro následu-jící redukci.
Stupeň 2 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-methylfenyl)propanol a jeho hy-drochlorid ve formě erythro (+) 15 g (0,046 molu) 2-(4-benzylpiperidino)-4'-methyl-propiofenonu se přidá ke 150 ml ethanolu a k získané směsi 28 se přidá 75 ml kyseliny octové. Reakční nádobka se ponořído ledové lázně a za míchání se pomalu přidá 10 g borohydri-du draselného. V míchání se potom pokračuje po dobu jednéhodiny při okolní teplotě. Přidá se 400 ml ledu a potom ještě200 ml methylenchloridu a směs se zalkalizuje koncentrova-ným amoniakem. Organický roztok se promyje, vysuší a odpaří.Získá se krystalický produkt, který po promytí ethanolem apotom petroletherem a po vysušení taje při teplotě 118 °C(stanovení teploty tání bylo provedeno na Kofflerově bloku).Hydrochlorid se připraví přidáním ethanolu nasyceného plyn-ným chlorovodíkem. Tento hydrochlorid sublimuje při teplotěblízké 250 °C a rozkládá se při teplotě 251 až 254 °C. Příklad 29 2-/4-(4-MethoxybenzylJpiperidino-1-(4-chlorfenylJpropanola jeho hydrochlorid
Stupeň 1 2-/4-(4-Methoxybenzyl)piperidino/-4'-chlorpropiofenon K roztoku 5 g (0,02 molu) 2-brom-4"-chlorpropiofenonua 4,15 g (0,02 molu) 4-(4-methoxybenzyl)piperidinu v 60 mlbezvodého ethanolu se přidá 2,80 (0,02 molu) uhličitanu dra-selného a tato směs se potom míchá na teplotu zpětného tokupo dobu 5 hodin, načež se směs ponechá v klidu po dobu 48hodin. Směs se nechá vychladnout, zfiltruje se, filtračníkoláš se promyje alkoholem a filtrát se odpaří. Získanýoranžový olejovitý zbytek se vyjme směsí vody a etheru. Orga-nická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethe-rem. Organické fáze se sloučí, vysuší a odpaří, čímž se zís-ká 7,45 g žluto-oranžového olejovitého zbytku, který přiokolní teplotě částečně krystalizuje a který se použije jakotakový v následujícím redukčním stupni.
Stupeň 2 29 2/-4-(4-Methoxybenzyl)piperidino/-1 -(4-chlorfenyl)-propanol a jeho hydrochlorid ve vormě (+)erythro Při redukci se postupuje stejně jako ve stupni 2 pří-kladu 26, přičemž se použije 7,45 g ketonu, připraveného vpředcházejícím reakčním stupni, 2,5 g borohydridu draselného, 50 ml ethanolu a 20 ml kyseliny octové. Směs se nejdříve mí-chá po dobu 30 minut na ledové lázni a potom ještě 3 hodinypři okolní teplotě, načež se ke směsi přidá voda a potom kon-centrovaný amoniak a směs se dvakrát extrahuje methylenchlo-ridem. Organické fáze se sloučí, promyjí, vysuší a odpaří,načež se zbytek rozetře s etherem, přičemž se získá 5,5 g krystalů. 5,4 g těchto krystalů se rozpustí ve 100 ml methanolua k tomuto roztoku se potom přidá 145 ml 0,1 N roztoku ky-seliny chlorovíkové v isopropylalkoholu, načež se roztok odpa-ří a zbytek se rekrystalizuje z 200 ml isopropylalkoholu. Izo-luje se 4,25 g krystalů tajících při teplotě 201-202 °C. Příklad 30 2-/4-(4-Fluorbenzyl)piperidino/-1-(4-chlorfenyl)propanol ajeho hydrochlorid
Stupeň 1 2-/4-(4-Fluorbenzyl)piperidino/-4'-chlorpropiofenon
Roztok 4,95 g 4-(4ťluorbenzyl)piperidinhydrochloriduv minimálním množství vody se zalkalizuje koncentrovaným vod-ným roztokem hydroxidu sodného, načež se extrahuje třikrátmethylenchloridem a octanem ethylnatým. Po promytí, vysušenía odpaření organických-fází se získá 4,3 g báze ve forměbezbarvého oleje. Tento olej se rozpustí v 60 ml ethanolu ak získanému roztoku se přidá 5 g 2-brom-4'-chlorpropiofeno-nu a 2,8 g uhličitanu draselného, načež se tato směs zahří-vá na teplotu zpětného toku za míchání po dobu 5 hodin. Re-akční směs se potom nechá přes noc v klidu, oddělí se minerál- 30 ní sůl, alkoholická fáze se odpaří k suchu, olejovitý zbytekse vyjme etherem, získaná organická fáze se vysuší a zfilt-ruje a k filtrátu se přidá ether nasycený plynným chlorovo-díkem. Hydrochlorid se vyloučí ve formě obtížně odstředitelnégumy. Tento produkt se extrahuje vodou, kyselá vodná fázese oddělí a k etherové fázi se znovu přidá ether nasycenýchlorovodíkem. Tato operace se opakuje třikrát, načež se sloučené vodné fáze zalkalizují hydroxidem sodným a báze se extrahuje etherem a potom octanem ethylnatým. Sloučené organickéfáze se promyjí, vysuší a odpaří, přičemž se získá 5,8 golejovitého zbytku nažloutlé barvy, který se potom redukujejako takový.
Stupeň 2 2-4-(4-Fluorbenzyl)piperidino/-1 -(4-chlorfenyl)propanol ajeho hydrochlorid ve formě (+)erythro
Postupuje se stejně jako ve stupni 2 příkladu 26 stím, že se použije 5,8 g ketonu, připraveného v předcháze-jícím stupni, 1,7 g borohydridu draselného, 160 ml ethanolua 50 ml kyseliny octové. Získá se 4,55 g finální sloučeninyve formě báze po předcházejícím rozetřením s etherem. Porekrystalizaci z isopropylalkoholu a vysušení se získá hydro-chlorid, který taje při teplotě 211 až 213 °C. Příklad 31 2-(4-Benzylpiperidino)-1 -(3-chlorfenyl)propanol a jeho hydro-chlorid
Stupeň 1 2-(4-Benzylpiperidino)-3'-propiofenon
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 ml, opatřené isobaric-kou ampulí, tribičkou s náplní chloridu vápenatého a magne- 31 tickým míchadlem,se předloží 26,48 g (0,107 molu) 2-brom-3'-chlorpropiofenonu v roztoku v 70 ml acetonitrilu, načež sek této směsi přidá v průběhu 20 minut bez míchání a při okol-ní teplotě 37,5 g (0,214 molu) 4-benzylpiperidinu. Reakčnísměs se zahřeje; směs se potom nechá vychladnout na okolníteplotu a po třech hodinách vykrystalizuje 4-benzylpiperidinpo ochlazení směsi rozetřením s ledem. Krystaly se oddělífiltrací, desetkrát se promyjí 10 ml acetonitrilu a filtrátse zředí 200 ml diethyletheru. Vyloučí se ještě podíl 4-benzylpiperidinhydrobromidu, který se oddělí filtrací. Přidá se100 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá. Vytvoří setři fáze. DvŠ spodní fáze se oddělí a vrchní fáze se vyjmeněkolika ml vody a takto získaná vodná fáze se sloučí se dvě-ma dříve oddělenými spodními fázemi. Dojde k vysrážení. Směsse ochladí na ledu, míchá se, zfiltruje na skleněné fritě avysuší v sušárně za vakua. Z filtrátu se vyloučí druhá sraže-nina, přičemž chromatografie na tenké vrstvě tohoto produk-tu prokáže, že se jedná o stejný produkt, jaký byl získán vprvní várce. Takto se celkem získá 34,06 g krystalů hydro-chloridu, tajících při teplotě mezi 189 a 198 °C. Tento pro-dukt se použije jako takový pro následující redukci.
Stupeň 2
Ke 34,06 g (0,09 molu) hydrochloridu ketonu, získaného v před-cházejícím stupni, se přidá 300 ml absolutního ethanolu a150 ml kyseliny octové. Směs se ochladí na ledu a po malýchporcích se přidá 20,5 g (0,38 molu) borohydridu draselného,přičemž se teplota udržuje pod 20 °C. Směs se potom míchápo dobu dvou hodin při teplotě okolí, načež se ochladí naledové lázni a přidá se 350 ml vody a potom 220 ml 27% amo-niaku a 400 ml octanu ethylnatého. Vyloučené krystaly seoddělí filtrací a organická fáze se promyje vodou. Krystalyse vyjmou 100 ml 27% amoniaku a přidá se 150 ml chloroformu.Krystaly se úplně rozpustí. Organická fáze se oddělí, promyjevodou a přidá k ethylacetátové fázi, pocházející z filtrace.Směs obou organických fází se vysuší a odpaří za vakua. Zís- 32 ká se 36,1 g bílých krystalů. Po rekrystalizaci z ethanoluserzíská 23,9 g bílých krystalů, tající při teplotě 124 až1*26 °C. Tyto krystaly se rozpustí ve 200 ml chloroformu, na-čež se k takto získanému roztoku pomalu přidá 150 ml diethyl-etheru nasyceného při teplotě 0 °C chlorovodíkem. Po ukonče-ní přídavku se směs míchá ještě půl hodiny, načež se vylou-čený hydrochlorid oddělí filtrací na skleněné fritě, dva-krát promyje 100 ml etheru a vysuší za vakua při teplotě50 °C. Získá se 25,66 g bílých krystalů, které pto rekrysta-lizaci z ethanolu tají při teplotě 246 až 247 °C. Příklad 32 2-(4-Benzylpiperidino)-1-2-chlorfenyl)propanol a jeho hydro-chlorid
Stupe| 1 2-(4-Benzylpiperidino)-2'-chlorpropiofenon
Postupuje se jako v příkladu 31 (stupeň 1) s tím, žese vychází z 26,29 g 2-brom-2'-chlorpropiofenonu v 70 mlacetonitrilu a 37,23 g 4-benzylpiperidinu. Po oddělení 4-ben-zylpiperidinhydrobromidu přídavek kyseliny chlorovodíkové ne-vyvolává vysrážení hydrochloridu vytvořeného ketonu. Tentoprodukt se extrahuje methylenchloridem, načež se opět převe-de na bázi zpracováním získané organické fáze 100 ml 25% amo-niaku. Po promytí, vysušení a odpaření se získá 32,3 g hně-dého oleje, který se jako takový podrobí redukci.
Stupeň 2 2-(4-Benzylpiperidino-1-(2-chlorfenyl)propanol a jeho hydro-chlorid ve formě (+)erythro
Postupuje se stejně jako ve stupni 2 příkladu 31 stím, že se vychází z 32,3 g ketonu ve formě báze ve 300 ml 33 ethanolu a 150 ml kyseliny octové a 53,95 g borohydridu dra-selného. Po rekrystalizaci v ethanolu se získá finální hydro-chlorid, který taje při teplotě 227 až 229 °C. Příklad 33 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-chlorfenyl)ethanol a jeho hydro-chlorid
Stupeň 1
Směs 23,35 g (0,1 molu) 2-brom-4'-chloracetofenonu, 17,5 g (0,1 molu) 4-benzylpiperidinu a 13,8 g (0,1 molu) uhli-čitanu draselného ve 250 ml bezvodého ethanolu se zahřívá nateplotu zpětného toku po dobu 3 hodin, načež se reakční směsponechá přes noc v klidu. Minerální podíl se oddělí filtrací,promyje ethanolem a filtrát se odpaří za vakua. Zbyde hnědýolejovitý zbytek, který se rozetře v diethyletheru. Vyloučíse pevný podíl, který se oddělí filtrací a promyje etherem.Získá se filtrát a pevný podíl, který se rozetře ve směsizředěného roztoku hydroxidu sodného a octanu ethylnatého. Organická fáze se oddělí, promyje, vysuší a přidá k předtím zís-kanému etherovému filtrátu. Po odpaření za vakua se získáolej, který po odstavení a ponechání v klidu vykrystalizuje.
Stupeň 2 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-chlorfenyl)ethanol a jeho hydro-chlorid Výše uvedeným způsobem získaný olej se zředí 250 mlethanolu a 125 ml kyseliny octové, načež se za chlazení nateplotu v teplotním rozmezí 10 až 15 °C pomalu přidá 12,5 gborohydridu draselného. Po ukončení přídavku se směs mícháještě jednu hodinu a 30 minut za chladu a potom jednu hodinupři okolní teplotě, načež se směs nalije do 800 ml vody apřidá se koncentrovaný amoniak. Směs se potom dvakrát extra- 34 huje methylenchloridem, organické fáze se sloučí, promyjívodou, vysuší a odpaří. Zbyde 25,3 g oranžového pevného pro-duktu, který se rozetře v etheru; takto se získá 14,4 g béžo-vého pevného produktu. Hydrochlorid se připraví zahřátím v500 ml methanolu a přidáním 435 ml 0,1 N roztoku kyselinychlorovodíkové v isopropylalkoholu. Po ochlazení, odpařeníza vakua a rekrystalizaci ve 250 ml isopropylalkoholu se zís-ká finální hydrochlorid, který taje při teplotě 190 až 191 °C. Příklad 34 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(2-methylfenyl)propanol a jeho hydro-chlorid
Stupeň 1 2-(4-Benzylpiperidino)-2'methylpropiofenon
Směs 25 g 2-brom-2'-methylpropiofenonu, 70 ml aceto-nitrilu (bezvodého), 30 g uhličitanu draselného a 19 g 4-ben-zylpiperidinu se míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě.Minerální zbytek se odstraní filtrací a filtrát se zředí200 ml octanu ethylnatého, což vyvolá vyloučení 4-benzylpipe-ridinhydrobromidu. Tento hydrobromid se oddělí filtrací. Zfiltrátu se vyloučí ještě druhá várka hydrobromidu, který serovněž oddělí. Filtrát se okyselí 300 ml 3 N kyseliny chlorovodikové. Hydrochlorid meziproduktového propiofenonu je ole-jem nerozpustným v obou fázích. Kyselá vodná fáze se dvakrátextrahuje methylenchloridem, promyje a extrahuje vodou, na-čež se přidá amoniak. Směs se míchá, potom se nechají rozdě-lit vrstvy a organická fáze se vysuší, zfiltruje a zpracujeasi 100 g silikagelu za účelem vázání stop 4-benzylpiperidi-nu, načež se silikagel odfitruje a filtrát se odpaří. Získá se 10,9 g oleje.
Stupeň 2 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(2-methylfenylJpropanol a jejo hydro- 35 chlorid ve formě (+)erythro Výše uvedeným způsobem získaný olej se zředí 100 mlethanolu a 20 ml kyseliny octové, načež se za míchání na le-dové lázni přidá 5 g rozdrceného borohydridu sodného v prů-běhu půl hodiny. Po 4 hodinách se postupně přidá 200 ml 3 Nkyseliny chlorovodíkové. Vyloučí se sraženina, která se po-nechá v klidu přes noc při okolní teplotě. Sraženina seodstředí, promyje vodou a dvakrát se rekrystalizuje z isopro-pylalkoholu. Izoluje se 5,9 g produktu, který taje při te-plotě 243 až 245 °C. Příklad 35
Stupeň 1 2-(4-Benzylpiperidino)-4'-hydroxy-3'-methylpropiofenon 12,15 g (0,05 molu) 2-brom-4'-hydroxy-3'-methylpropio-fenonu v roztoku ve 25 ml ethanolu se přidá k 8,75 g (0,05molu) 4-benzylpiperidinu zředěného 25 ml ethanolu a k tétosměsi se potom přidá 5,4 g (0,05 molu) uhličitanu draselné-ho, načež se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného tokupo dobu jedné hodiny a 30 minut. Rozpouštědlo se odežene azbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu, přičemž se ja-ko eluční činidlo použije aceton. Získá se 18,4 g hutnéhooleje, který se použije jako takový v následujícím reakčnímstupni.
Stupeň 2 2-(4-Benzylpiperidino)-1-4-hydroxy-3-methylfenyl)propiofenona jeho hydrochlorid ve formě (+)erythro 8,6 g (0,025 molu) oleje získaného v předcházejícímreakčním stupni se rozpustí v 86 ml ethanolu, načež se k tak-tp získanému roztoku přidá 43 ml kyseliny octové a potom pomalých částech 14 g borohydridu draselného. Směs se nechá re- 36 agovat přes noc, načež se k ní pomalu přidá 375 ml vody a25 ml octanu ethylnatého. Přidá se 45 ml amoniaku, směs semíchá a potom se ještě dvakrát přidá 100 ml octanu ethylna-tého. Organická fáze se dekantuje, promyje vodou a vysušínad síranem sodným. Po odpaření se získá 9 g oleje, který sepřečistí chromatograficka na 500 g silikagelu, přičemž sejako eluční soustava nejdříve použije směs isopropyletherua methanolu v objemovém poměru 90:10 a potom po průchodunečistot směs isopropyletheru a methanolu v objemovém poměru50:50. Získaný olejovitý produkt se rozpustí ve 40 ml octanuethylnatého, minerální kal se oddělí filtrací a přidá se40 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá po dobu jed-né hodiny při okolní teplotě, načež se odfiltruje sraženi-na, která se promyje kyselinou chlorovodíkovou a potom 20 mloctanu ethylnatého, znovu odfiltruje a vysuší. Izoluje se 3,8 ghydrochloridu tajícího při teplotě 200 až 201 °C. Příklad 36 2-/4-(4-Methylbenzyl)piperiddino/-1 -(3,4-dimethoxyfenyl)pro-panol a jeho hydrochlorid
Ke směsi 13,65 g (0,05 molu) 2-brom-3',4'-dimethoxy-propiofenonu a 9,46 g (0,05 molu) 4-(4-methylbenzyl)piperi-dinu v 50 ml ethanolu se přidá 5,4 g (0,05 molu) uhličitanusodného a takto získaná směs se zahřívá na teplotu zpětnéhotoku po dobu 3 hodin. Potom se směs odpaří k suchu a zbytekse nechá přejít přes sloupec silikagelu, přičemž se jakoeluční činidlo používá aceton. Získá se olej, který se použi-je jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 2 2-/4-(4-Methylbenzyl)piperidino/-1 -(3,4-dimethoxyfenyl)pro-panol a jeho hydrochlorid ve formě (+)
Olej získaný v předcházejícím stupni se rozpustí ve190 ml ethanolu a k takto získanému roztoku se přidá 95 ml 37 kyseliny octové a potom po malých porcích 19 g borohydridudraselného a směs se nechá reagovat přes noc při okolní te-plotě. Potom se přidá 150 ml octanu ethylnatého, 750 ml vodya 200 ml koncentrovaného amoniaku. Organická fáze se oddělía vodná fáze se extrahuje 100 ml octanu ethylnatého. Slouče-né organické fáze se promyjí, vysuší a odpaří. Olejovitýzbytek se rozpustí v 80 ml octanu ethylnatého, k získanémuroztoku se přidá 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, vylouče-ný hydrochlorid se míchá po dobu jedné hodiny, načež se odfiltruje a rekrystalizuje z 330 ml ethanolu obsahujícího 0,5 %koncentrované kyseliny chlorovodíkové*. Nakonec se získá 15 gkrystalů, které tají při teplotě 244 až 245 °C. Příklad 37 2-( 4-Benzylpiperidino)-1-(3,4-dichlorfenyl) propanol a jehohydrochlorid
Stupeň 1 2-(4-Benzylpiperidino)-3 ,'4-propiof enon
Do baňky se předloží 15 g 3 ',4 '-dichlorpropiofenonua 100 ml chloroformu, načež se přidá špetka chloridu hlini-tého a potom pomalu 3,7 ml bromu zředěného 10 ml chlorofor-mu. Tato směs se potom míchá přes noc při okolní teplotě,načež se zfiltruje a z filtrátu se odežene rozpouštědlo. Kzískanému oleji se přidá 100 ml ethanolu, 12,9 g 4-benzyl-piperidinu a 10,2 g uhličitanu draselného. Reakční směs sepotom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin,načež se zfiltruje a z filtrátu se odežene rozpouštědlo.Získá se 23,9 g oleje, který se použije jako takový v násle-dujícím reakčním stupni.
Stupeň 2 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(3,4-dichlorfenyl)propanol a jehohydrochlorid ve formě (+)erythro 38 K oleji získanému v předcházejícím stupni se přidá250 ml ethanolu, 125 ml kyseliny octové a potom v průběhu15 minut 16 g borohydridu draselného. Směs se míchá po dobu jedné hodiny na ledové lázni, načež se k ní přidá 600 ml ledo-vé vody a směs se zalkalizuje amoniakem, načež se třikrátextrahuje 200 ml methylenchloridu a organická fáze se vysušía zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 24,3 g oleje, kte-rý se rozpustí ve 250 ml ethanolu a k získanému roztoku sepotom přidá 10 ml nasyceného ethanolového roztoku chlorovo-díku. Vyloučená sraženina se odstředí a rekrystalizuje zethanolu. Získaný hydrochlorid taje při teplotě 226 až227 °C za současného rozkladu. Příklad 38 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(3,5-dimethylfenyl)propanol a jehohydrochlorid
Stupeň 1 2-(4-Benzylpiperidino)-3',4'-propiofenon 21 g 2-brom-3’,5'-dimethylpropiofenonu se přidá k50 ml acetonitonitrilu, tato směs se ochladí na teplotu 0 °C,načež se k ní přidá 30,5 g 4-benzylpiperidinu a takto získa-ná směs se potom míchá po dobu 3 hodin. Zředí se 30 ml ethe-ru a vyloučený hydrobromis se oaddělí filtrací, načež se kfiltrátu přidá 150 ml etheru, což vyvolá vyloučení druhéhopodílu sraženiny. Tato sraženina se oddělí filtrací a k fil-trátu se dvakrát přidá 200 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové.Etherová fáze se oddělí. Vodná fáze obsahuje hydrochloridvytvořeného propiofenonu ve formě emulze. Tato vodná fázese extrahuje methylenchloridem a získaná organická fáze sepromyje vodou, načež se k ní přidá zředěný amoniak, organic-ká fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší, zfiltruje a zpra-cuje 100 g silikagelu, který se potom odfiltruje a filtrátse odpaří. Zbyde 14,4 g oleje. 39
Stupeň 2 2-(4-Benzylpiperidino)-1-3,5-dimethylfenyl)propanol a jehohydrochlorid ve formě (+)erythro
Olej získaný v předcházejícím reakčním stupni se roz-pustí ve 200 ml ethanolu, načež se k takto získanému roztokuza chlazení na ledové lázni přidá 40 ml kyseliny octové apotom po malých porcích 6,5 g borohydridu sodného. Po dalšímjednohodinovém míchání se reakční směs zředí 3 N kyselinouchlorovodíkovou, načež se sraženina míchá přes noc, odstředí,dvakrát rekrystalizuje z ethanolu. Získá se 7,6 g bílýchkrystalů tajících při teplotě 262 až 264 °C. Příklad 39 2-/4-(4-Fluorbenzyl)piperidino/-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-fenyl)propanol a jeho hydrochlorid
Stupeň 1 2-/4-(4-Fluorbenzyl)piperidini/-4'-hydroxy-3',5'-dimethvl-propiofenon
Ke směsi 5,14 g (0,02 molu) 2-brom-4'-hydroxy-3',5dimethylpropiofenonu a 4 g (0,02 molu) 4-(4-fluorbenzyl)pi-peridinu v 25 ml ethanolu se přidá 2,12 g (0,02 molu) uhliči-tanu sodného a tato směs se zahřívá na teplotu zpětného tokupo dobu 3 hodin. Reakční směs se ponechá v klidu přes noc apotom se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije aceton. Získá se 6,6 ghnědého oleje, který se použije jako takový v následujícímreakčním stupni.
Stupeň 2 2-/-4-(4-fluorbenzyl)piperidino/-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-fenyl)propanol a jeho hydrochlorid ve formě (+)erythro 40 K oleji, který byl získán v předcházejícím stupni, vroztoku v 66 ml ethanolu se přidá 33 ml kyseliny octové apotom po malých porcích 6,6 g borohydridu draselného a tatosměs se nechá reagovat přes noc při okolní teplotě. Přidá se350 ml vody, směs se zalkalizuje amoniakem a extrahujeoctanem ethylnatým. Po promytí, vysušení a odpaření organic-ké fáze se olejovitý zbytek rozpustí ve 50 ml octanu ethyl-natého a k získanému roztoku se přidá 10 ml 1 N vodného roz-toku kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu 48 hodin.Sraženina se oddělí filtrací, promyje směsí 10 ml 1 N kyselinychlorovodíkové a 30 ml octanu ethylnatého a vysuší. Zbyde 1,9 g krystalů tajících při teplotě 220 až 221 °C. Příklad 40 2-/-4-(4-Methylbenzyl)piperidino/-1 -(4-methoxy-3,5-dimethyl-fenyl)propanol a jeho hydrochlorid
Stupeň 1 2-/4-(4-Methylbenzyl)piperidino/-4'-methoxy-3',5'-dimethyl-propiofenon 5,9 g (0,022 molu) 2-brom-4"-methoxy-3',5'-propio-fenonu se rozpustí v e 30 ml ethanolu a k tomuto roztoku sepřidá 4,2 g (0,022 molu) 4-( 4-metnylbenzyl )pipe'ridinu apotom 2,12 g (0,02 molu) uhličitanu sodného a směs se zahří-vá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin. Směs se po-tom nechá vychladnout, minerální sraženina se odfiltruje afiltrát se odpaří. Olejovitý zbytek se přečistí chromatogra-frcky na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použijeaceton. Získá se 8 g produktu,který se použije jako takovýv následujícím reakčním stupni.
Stupeň 2 2-/4-(4-Methylbenzyl)piperidino/-1-(4-methoxy-3,5-dimethyl-fenyl)propanol a jeho hydrochlorid ve formě (+)erythro 41
Olej získaný v předcházejícím reakčním stupni se roz-pustí v 8C ml ethanolu a 20 ml kyseliny octové, načež se kzískanému roztoku přidá 0,8 g oxidu platiny a provede se hy-drogenace v Parrově nádobce při teplotě 50 °C a za tlaku0,35 MPa po dobu tří hodin. Potom se odfiltruje katalyzátora z filtrátu se odežene rozpouštědlo, načež se zbytek vyjmevodou, přidá se 10 ml octanu ethylnatého, směs se zalkalizu-je koncentrovaným amoniakem a směs se míchá po dobu 15 minut.Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a roz-pustí ve 120 ml teplého ethanolu, načež se k získanému roz-toku přidá 75 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se zatepla zfiltruje a nechá vychladnout, přičemž vykrystalizujehydrochlorid. Oddělí se a rekrystalizuje se ze 100 ml směsiethanolu a 1 N kyseliny chlorovodíkové v poměru 3:1. Po vysu-šení zbyde 3,67 g krystalů, které tají při teplotě 255 až257 °C. Příklad 41 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-methoxyfenvl)propanol 76,1 g 2-(4-benzylpiperidino)-1-(4-hydroxyfenyl)pro-panolu a 12,65 g methylátu sodného v 1,5 litru methanoluse míchá po dobu 6 hodin pod atmosférou dusíku, načež sesměs odpaří k suchu a sodná sůl se vyjme 1,5 litru dimethyl-formamidu. Potom se přidá 14,74 g dimethylsulfátu, směs semíchá po dobu 12 hodin a potom se nechá v klidu přes noc.Potom se přidáají 2 litry vody, směs se zfiltruje, filtrátse extrahuje diethylethsrem, organické fáze se promyjí, vy-suší a odpaří a surový zbytek se přečistí chromatografickyna 200 g aluminy, přičemž se jako eluční činidlo použije me-thylenchlorid. Po promytí malým množstvím diethyletheru avysušení zbyde 20 g krystalů, které tají při teplotě 131 až132 °C. Příklad 42 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-ethylfenyl)propanol a jeho hydro-chorid 42
Stupeň 1 2-( 4-Benzylpiperidino)-4'-ethylpropiofenon
Směs 17,2 g 2-brom-4’-ethylpropiofenonu, 12,5 g 4-benzylpi-peridinu a 9,9 g uhličitanu draselného ve 250 ml ethanoluse zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin za míchá-ní. Minerální produkt se odstraní filtrací, promyje se etha-nolem a alkoholová fáze se zahustí za vakua. Olejovitý zbytekse vyjme diethyletherem a dvakrát extrahuje zředěnou kyseli-nou chlorovodíkovou. Potom se kyselá vodná fáze po zalkali-zování hydroxidem sodným třikrát extrahuje octanem ethylna-tým. Sloučené organické fáze se promyjí vodou až do neutrálníreakce, načež se vysuší a odpaří za vakua. Získá se 19,15 golejovitého zbytku.
Stupeň 2 2-(4-Benzylpiperidino)-1 -(č-ethylfenylJpropanol a jeho hydro-chlorid ve formě (+)erythro.
Do Erlenmayeroxy baňky o obsahu 2 litrů se zavede19 g olejovitého ketonu, který byl získán v předcházejícímstupni, v roztoku v 500 ml bezvodého ethanolu a 150 ml kyse-liny octové a tato směs se za míchání ochladí na ledové láz-ni. Potom se po malých částech přidá 6,1 g borohydridu dra-selného tak, aby se udržela teplota nižší než 10 °C. Směsse potom míchá ještě po dobu půl hodiny za chladu 4 potomještě dvě hodiny při teplotě okolí. Přidá se 500 ml vody asměs se ponechá přes noc v klidu. Potom se homogenní fázezalkalizuje 28% amoniakem a dvakrát extrahuje methylenchlori-dem. Organické fáze se sloučí, promyjí, vysuší a odpaří.
Zbyde 18,5 g nabělalého pevného produktu. Tento produkt sepotom rozpustí v minimálním množství teplého methanolu, kroztoku se přidá 550 ml 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlo-rovodíkové v isopropylalkoholu a směs se nechá vychladnoutaž k dosažení úplné homogenizace. Potom se směs zahustí k su- 43 chu a béžový odparek se rekrystalizuje z isopropylalkoholu.Nakonec se izoluje 12 g čistého hydrochloridu, který tajepři teplotě 239 až 240 °C. Příklad 43 2-/4- ( 4-Methylbenzyl) pi.peridino/-1 - ( 4-benzyloxyfenyl) propa-nol a jeho hydrochlorid
Stupeň 1 2-/4-(4-Methylbenzyl)piperidino/-4 '-benzyloxypropiofenon K roztoku 9,4 g (0,05 molu) 4-(4-methylbenzylJpiperidinu v roztoku v 50 ml ethanolu se přidá 13,7 g (0,05 molu)2-chlor-4(4-benzyloxyfenyl)propiofenonu a potom ještě 5,3 g(0,05 molu) uhličitanu sodného, načež se získaná směs zahřívána teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin a 30 minut a směsse odstaví přes noc. Minerální sraženina se oddělí filtrací,ethanol se odpaří a olejovitý zbytek se vyjme acetonem, načežse aceton odpaří a zbylý olej se chromatografuje na 80 g šilikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije aceton. Izolu-je se 21 g oleje, který se použije jako takový v následují-cím reakčním stupni.
Stupeň 2 2-/4-(4-Methylbenzyl)piperidino/-1-(4-benzyloxyfenyl)propanola jeho hydrochlorid ve formě (+)erythro
Olej získaný v předcházejícím stupni se rozpustí ve200 ml ethanolu a k tomuto roztoku se přidá 100 ml kyselinyoctové a potom po malých frakcích 10 g borohydridu drasel-ného za míchání. Potom se přidá 750 ml vody, dále 50 mloctanu ethylnatého a 70 ml koncentrovaného amoniaku, načežse směs míchá po dobu půl hodiny a vyloučená sraženina seodfiltruje, promyje vodou a vyjme 700 ml 5% ethanolového 44 roztoku kyseliny chlorovodíkové, směs se zahřívá na teplotuzpětného toku, získaný roztok se zfiltruje a potom nechá vy-chladnout, což vyvolá vysrážení hydrochloridu. Hydrochloridse odfiltruje a vysuší. Tímto způsobem se izoluje 13,3 g bí-lých krystalů tajících při teplotě 221 až 223 °C. Příklad 44 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-benzoyoxyfenyl)propanol
Stupeň 1 2-(4-Benzylpiperidino)-4'-hydroxypropiofenon 25 g 2-(4-benzylpiperidino)4'-benzyloxypropiofenonuve 200 ml ethanolu a 10 ml kyseliny octové se debenzylujev Paarově aparatuře v přítomnosti 1 g 10% paladia na uhlí zatlaku 0,1 MPa po dobu 3 hodin. Získaný produkt se izolujeoddělením katalytátoru filtrací a odpařením rozpouštědla.
Stupeň 2 2-(4-Benzylpiperidino)-4 "benzyloxypropiofenon K 15 ml pyridinu obsahujícího 5 g produktu získanéhov předcházejícím stupni se přidá 2,36 ml benzoylchloridu avyloučená sraženina se míchá po dobu tří hodin, načež seodstředí, opláchne etherem, vysuší, třikrát promyje vodoua vysuší. Získá se 6,8 g produktu.
Stupeň 3 6,7 g produktu získaného v předcházejícím stupni ve120 ml ethanolu a 25 ml kyseliny octové se míchá na ledovélázni, načež se k této směsi přidá po malých porcích 3 gborohydridu sodného a směs se míchá po dobu dvou hodin, načežse zředí vodou, zalkalizuje 7% amoniakem, extrahuje methy- 45 lenchloridem a sloučené organické fáze se promyjí, vysušía odpaří. Získaný pevný zbytek se rozetře v etheru a potomrekrystalizuje z ethanolu. Po vysušení zbydou 4 g bílých krys-talů tajících při teplotě 152 až 154 °C. Příklad 45 2-(4-Benzylpiperidino)-1-4-palmitoyloxyfenyl)propanol
Stupeň 1 2-(4-Benzylpiperidino)-4 "-palmitoyloxypropiofenon
Ke 40 ml pyridinu obsahujícího 7 g 2-(4-benzylpipe-ridino)-4'-propiofenonu se přidá 6,5 g palmitoylchloridu asměs se míchá po dobu 5 hodin. Reakční směs se potom zředí100 ml diethyletheru a ponechá v klidu přes noc. Potom seizoluje sraženina filtrací a tato sraženina se promyje a vy-suší. Zímto způsobem se získá 11 g produktu, který taje přiteplotě 185 až 192 °C za rozkladu.
Stupeň 2 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(palmitoyloxyfenyl)propanol ve for-mě (+)erythro 10 g palmitanu, získaného v předcházejícím reakčnímstupni, se suspenduje ve 200 ml ethanolu a 20 ml kyselinyoctové, načež se takto získaná suspenze míchá a potom ochla-dí na ledové lázni a po malých porcích se k ní přidá 5 gborohydridu sodného. Rezultující směs se potom ještě míchápo dobu 5 hodin, načež se ponechá v klidu přes noc při okolníteplotě. Produkt se oddělí filtrací, potom se rozmíchá s vo-dou, octanem ethylnatým a amoniakem, načež se nechají rozdě-lit fáze a organická fáze se promyje, vysuší a odpaří a bílýodparek se rozetře v isopropyletheru, odstředí se a rekrysta-lizu je z octanu ethylnatého, načež se vysuší. Izoluje se 5,7 gproduktu, který taje při teplotě 75 až 77 °C. 46 Příklad 46 2-(4-Banzylpiperidino)-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)propanol a jeho neutrální fumarát
Stupeň 1 4 ' -Benzyloxy^methoxykarbonylpropiof enon
Ke 20,8 g 4'-hydroxy-3'-methoxykarbonylpropiofenonuve 100 ml dimethylformamidu se přidá 38 g uhličitanu drasel-ného a 12,65 ml, tj. 14 g benzylchloridu. Tato směs se potomzahřívá na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs sepotom rychle naleje do ledové vody a extrahuje octanem ethylnatým a získaná organická fáze se promyje vodou, vysuší aodpaří k suchu. Získaný olej při rozetření v pentanu krysta-lizuj. Krystaly se odfiltrují a rekrystalizují z ethanolu.Izoluje se 18 g krystalů, které tají při teplotě 76 až 78_^
Stupeň 2 2-(4-Benzyloxy~3-methoxykarbonylfenyl)-2-ethyl-1,3-dioxolan
Směs 15 g propiofenonu, připraveného výše uvedenýmzpůsobem, 6,4 ml ethylenglykolu a 1 g kyseliny p-toluensul-fonové ve 200 ml toluenu se zahřívá na teplotu zpětného tokupo dobu 10 hodin. Toluenová fáze se potom promyje 500 ml 5%vodného roztoku uhličitanu sodného a potom vodou, načež sevysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Zbylý olej sechromatografuje na alumině, přičemž se jako eluční činidlopoužije toluen. Izoluje se 11 g přečištěného oleje.
Stupeň 3 2-(4-benzyloxy-3-hydroxymethylfenyl)-2-ethyl-1,3-dioxolan K suspenzi 1,2 g hydridu hlinitolithného v 75 ml di-ethyletheru se přidá po kapkách a při okolní teplotě 11 g 47 dioxalanu, připraveného v předcházejícím reakčním stupni arozpuštěného v 75 ml diethylethe.ru, načež se tato směs za-hřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny. Přeby-tek hydridu se rozloží přidáním 2,2 ml vody a 1,2 ml 2,5 Nvodného roztoku hydroxidu sodného, nerozpuštěný podíl seodfiltruje, etherová fáze se vysuší nad síranem sodným aodpaří k suchu. Izolujr se 9,2 g oleje, který se přečistína alumině za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenua chloroformu v objemovém poměru 80:20.
Stupeň 4 4 '-Benzyloxy-3'-hydroxymethylpropiofenon
Směs 9 g dioxolanu, připraveného výše uvedeným způso-bem, a 150 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu půl hodiny. Reakční směs se potom nechá vy-chladnout, načež se extrahuje octanem ethylnatým a získanáorganická fáze se promyje, vysuší a odpaří. Po rekrystaliza-ci zbytku z benzenu se získá 6 g krystalů tajících při teplo-tě 95 až 96 °C.
Stupeň 5 2-Brom-4 -benzyloxy-3'-hydroxymethylpropiofenon
Do Erlenmayerovy baňky o obsahu 500 ml se předloží200 ml tetrahydrofurdnu a 6 g propiofenonu, připraveného výšeuvedeným způsobem. Přidá se 2,07 g (1,84 ml) pyrrolidonu a12,05 g pyrrolidonhydrotribromidu a směs se zahřívá na teplo-tu zpětného toku po dobu jedné hodiny. Vyloučí se belavásraženina, která se oddělí filtrací a filtrát se odpaří ksuchu, zbylý olej se vyjme chloroformem a takto získanáorganická fáze se promyje, vysuší a odpaří a odparek se ne-chá vykrystalizovat ze směsi toluenu a pentanu. Tímto způso-bem se izoluje 7 g produktu, který taje při teplotě 80 °C.
Stupeň 6 48 2-(4-Benzylpiperidino)-4"-benzyloxy-3'-hydroxymethylpropio-f enon
Směs 7 g hromovaného propiofenonu a 7 g 4-benzylpipe-ridinu ve 200 ml acetonitrilu se zahřívá na teplotu zpětnéhotoku po dobu 3 hodin, načež se směs ochladí a potom se k nípřidá 500 ml diethyletheru. Vyloučí se sraženina benzylpipe-ridinhydrobromidu, která se odfiltruje, filtrát se zahustí ksuchu a olejovitý zbytek se vyjme 4 M kyselinou chlorovodíko-vou a směs se extrahuje diethyletherem. Hydrochlorid sedimen-tu je ve formě třetí olejové fáze. Provede se trojnásobnáextrakce 200 ml etheru. Etherová fáze se odsaje a operace s200 ml etheru se opakuje třikrát, načež se zbylý olej extra-huje chloroformem a chloroformová fáze se dekantuje, promyjevodou, vysuší a odpaří k suchu. Izoluje se 9 g hydrochloridu.
Stupeň 7 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(3-hydroxymethylfenyl)propanol ajeho neutrální fumarát ve formě (+)erythro
Směs 200 ml methanolu a 50 ml kyseliny octové obsahu-jící 19 g výše uvedeného propiofenonu se 4 hodiny hydrogenu-je při teplotě 40 °C a tlaku 0,28 MPa a za použití hydroge-načního katalyzátoru tvořeného paladien na uhlí. Hydrogenacese provádí v Paarově aparatuře. Potom se regeneruje kataly-zátor a hydrogenace se opakuje při teplotě 40 °C. Katalyzá-tor se oddělí filtrací, filtrát se zahustí k suchu, zbytek sevyjme 3 N amoniakem a extrahuje octanem ethylnatým. Organickáfáze se vysuší, promyje a odpaří a získaný zbytek se chroma-tografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava po-užije směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 90:10.Získá se produkt (3 g), jehož neutrální fumarát se připravípřidáním stechiometrického množství anhydridu kyseliny fuma-rové. Fumarát se izoluje filtrací a rekrystalizuje se z etha-nolu. Získá se produkt (2,0 g), který taje při teplotě 208až 210 °C. 49 Příklad 47 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-hydroxy-3-methoxykarbonylfenyl)-propanol a jeho hydrochlorid
Stupeň 1 2-(4-Benzylpiperidino)4'-hydroxy-3'-methoxykarbonylpropio-f enon 300 ml methylethylketonu obsahujícího 57,4 g 2-brom-4 -hydroxy-3 -methoxykarbonylpropiofenonu, 35 g 4-benzylpi-peridinu a 30,6 g uhličitanu draselného se zahřívá na teplotuzpětného toku po dobu 4 hodin. Vyloučená sraženina se za te-pla odfiltruje, filtrát se odpaří k suchu, zbytek se vyjme3 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje diethyletherem.Etherová fáze se míchá po dobu jedné hodiny, hydrochloridvykrystalizuje, odstředí se, promyje etherem a přelije dokádinky obsahující vodu zalkalizovanou 3 N amoniakem a taktouvolněná báze se extrahuje octanem ethylnatým. Po promytí,vysušení a odpaření organické fáze se získá 52 produktu, kte-rý se použije jako takový.
Stupeň 2 2- ( 4-Benzylpiperidino )-1-( 4-hyd.roxy-3-methoxykarbonylf enyl) -propanol a jeho hydrochlorid ve formě (+)erythro
Do Erlenmayerovy baňky o obsahu 2 litrů se předloží 47,6 g výše uvedeného propiofenonu s 500 ml methanolu a 250 mlkyseliny octové. Směs se ochladí na ledu a potom se k ní pomalých porcích přidá 50 g borohydridu draselného. Směs sepotom míchá po dobu tří hodin, načež se nechá v klidu přesnoc. Přidá se ledová voda, směs se zalkalizuje 3 N amonia-kem a extrahuje octanem ethylnatým. Organická fáze se promyje,sraženina se odstraní filtrací a organická fáze se dekantuje,vysuší, odpaří, načež se zbytek rozpustí v methanolu, k rozto- 50 ku se přidá přebytek etheru nasyceného plynným chlorovodí-kem (2,9 N), vyloučený hydrochlorid se oddělí a vysuší. Stejným způsobem se připraví hydrochlorid z posledně uvedenésraženiny. Obě dvě frakce hydrochloridu se sloučí a rekrystalizují z methanolu. Získá se 25 g krystalů, které tají přiteplotě 228 až 230 °C. Příklad 48 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-hydroxy-3-karbampylfeny1)propa-nol a jeho hydrochlorid
Do přetlakové baňky se předloží 7 g 2-(4-benzylpipe-ridino)-1-(4-hydroxy-3-methoxykarbonylfenyl)propanlhydrochloridu v roztoku ve 200 ml methanolu, načež se přidá kousek/asi 0,2 g) sodíku a směsí se nechá probublávat amoniak aždo nasycení. Směs se míchá po dobu 4 dnů, načež se odpaří ksuchu. Zbytek se vyjme isopropylalkoholem, přidá se propanolnasycený chlorovodíkem a hydrochlorid se rekrystaiizuje zethanolu. Izoluje se 3,8 g produktu, který taje při teplotě215 až 217 °C. Příklad 49
Stupeň 1 2-/4-(4-Pluorbenzylpiperidino/-4'-chloracetofenon
Do Erlenmayerovy baňky o obsahu 250 ml se předloží78 ml ethanolu, ke kterému se přidají 2 ml metanolického roztoku methylátu sodného (5,3 N). Přidá se 2,29 g (0,01 molu) 4-(4-fluorbenzyl)piperidinu a směs se míchá po dobu 15 mi-nut. Potom se přidá 1,38 g uhličitanu draselného a dále2,33 g (0,01 molu) 2-brom-4’-acetofenonu, načež se směs za-hřívá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin. Reakčnísměs se nechá vychladnout, minerální sraženina se oddělífiltrací, filtrát se odpaří k suchu a zbylý olej se vyjme 1 51 kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje chloroformema organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodnýma odpaří k suchu. Zbyde 3,22 g surového hydrochloridu ve for-mě oleje, který se použije jako takový, ale který se můženechat vykrystalizovat ze směsi acetonu a etheru (teplotatání = 168 °C).
Stupeň 2 2-/4-(4-Fluorbenzyl)piperidino/-1-(4-chlorfenyl)ethanol ajeho hydrochlorid
Do Erlenmayerovy baňky o obsahu 250 ml se předloží3,22 g oleje,získaného v předcházejícím stupni, v roztoku ve100 ml methanolu.- Roztok se ochladí na směsi ledu a vody, na-čež se k němu přidá po malých porcích 1,13 g boronydridu dra-selného a v míchání se pokračuje po dobu 8 hodin při okolníteplotě. Směs se potom zalkalizuje 3 K amoniakem a extrahujeoctanem ethylnatým, načeš se extrakty promyjí vodou, vysušía odpaří k suchu. Zbytek se rekrystalizuje z isopropylalkoho-lu, krystaly se odstředí a promyjí pentanem. Získaná bázetaje při teplotě 126 až 127 °C. Hydrochlorid se připraví roz-puštěním báze v acetonu a přidáním stechiometrického množstvíetheru nasyceného kyselinou dhlorovodíkovou. Vyloučí se sra-ženina hydrochloridu, která se odstředí a rekrystalizuje nej-dříve z isopropylalkoholu a potom ze směsi etheru a ethanolu.Po vysušení se získá produkt, který taje při teplotě 218 až220 °C.
CM uo pí 52 Ή c '(0
4J (0
4J
O >u tí Qj •H 0 c E-< <y >u 3 0 rH CM ω CO 3 >EM 0 rú ε m O •H kO N •m '3 '>1 Π3 X! > \ «— r—{ cn •Zj cn
T3 Ό *-* <3* CM CM m in kO ro CM CM t CM 1 I CM | I 1 σ\ 1 r“ 1 ro ir> LD CO CM CM CM CM ω
r*H i—í N O U 'Π3 S X3
Tabulka
o
P Λ
-P >1
P
OJ
Ti
CO Pí tn Pí •v Pí co Pí
CM Pí ro ro co
CM Pí Pí Ί3 (Ú
rH Λί Ή
>P
Ph
CO
ČJ co
Í31-W
cC
Op co co K O •Ύ* u I o I o I 1 i-r* 1 1 ςτ ►τ* co r- «- CM CM M· M0
CM
»U
CM CO •«a· in 53 Ή c '<e
+J (0
+J o I—IClΦ Φ
N J2
•O ω
m r— in CM CM cn rr ΙΓ) CM o cn O i— o ID CM Τ- CM CM CM CM CM »— r- CM CM 1 Ι I 1 1 1 1 1 t" 1 1 T*- o Τ- T— r— C CM 1 cn CM cn cn Ο kT í— O m m CM r~ CM CM CM CM CM <— r- CM CM
|-H I—t I—I i-d i—I υ o o u u κ κ ta s κ
o φi—I i—I N N U O '<3 '(3 = = Λ X!
Tabulka (pokračování) -Br Π II CH, II IIC1 229-230
54
'P c '(3
P (3
JJ
O
ř“H sx
<D E-i
<U
N '<3 \
rH •3 cn in
X
CN
X Ό
O Ό r> cn CO O co r— CM cn r> > T·"“ in *3* m o ”3* r— CM CM CM o CM CM I CM I CM 1 CM CM CM CM | CM CM t CM CM CM I CM I 1 CO 1 *3* i 1 r** 1 i O 1 CM t CM I σ> 1 O 1 C* 1 U3 1 kO 1— m «ςρ LH O ro <3* T— «— CM CM O CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CN CM r-H ·“! o u
X X
r-H y m m m XXXo o o m m m XXXu u u
XXX r4
O
I
T
Tabulka (pokračování) Ό Λ3 r-1 Ή >í-4
>O m in cm
ro co ΓΟ 00 »-n X fc- fc- i—i X CM CM X u r*H 00 r—( U 1 O I u | X I u i o I U | o I o 1 X 1 u I o | o co co co CM 1 1 1 CO 1 CO 1 (N 1 CM I co 1 CO co cn co o
CM
CM CM C* co ro ·— cm co
CM CM CM m vo r**
CM CM CM oo σ\ o cm cm co
CM 55 Ή
C +3 <3
+J
O
rH Λ
O E- cn CO o <· Γ- ί- un o σ> K0 co co <0 <— Ο co Ol Ι- id 04 I OJ I 04 I OJ I Ol I 04 I 04 1 04 ΟΙ Ol 1 k0 1 CO 1 04 1 tn o 1 o 1 Ol 1 ’ζΓ 1 co 1 o* 1 kt co OJ <0 <— <0 o co t— r— ID OJ OJ Ol OJ 04 OJ OJ 04 Ol 04 Ol
>N ω c <DN'P3X!\I—I•3ω in a
CM a >1 > r-H i—Í o u a a ΓΌ
m m CO co co co m m CO co co a a ►—« k—* 23 Wí a a t—«1 23 u υ u O O U u u O u U 23 hU ►—* a Η-» M* a 33 mm 33 a MM co CO CO ►—» MM a 33 33 33 33 i—1 a O u •33 o I o 1 u | O I u I o I o I o 1 O 1 1 ςτ 1 1 iD 1 1 1 1 1 1 a 33 in
Tabulka (pokračování) Ό
CCS >Ui a >o σι cm s cm
u u M CO 'cm o o CO a CO co a 33 C o o H- o rH MM Mm a u u fc4 o I u | U I u I I O | u 1 o I a I o I O | 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CM 1 CO 1 CO 1 co 1 co 1 CO CO -Cl 4-OH Π CII-, Π HC1 218-220 Γ* co co LO <0 co XJ* co co Ol co *cr ID <0 o* co σ\ o »— OJ co co co co co co CO co *5* θ' 56 c '(3
U
(34-1Oi—I a ω E-*
r-. O o O CO O r* <— Ι- CM Ό CM <— o co vo ro in O Ο CM CM t CM t CM CM I CM 1 CM | CM I CM | CM | o 1 O 1 CO 1 co 1 co 1 o 1 Γ- 1 iD 1 cn r~ lD CM o o CM co ΙΛ σ» <3* CM CM CM r·“ CM CM CM CM *— *— CM o
N 't3 Λ \ r“l •a ω ι—1 r-i £ <—i o o a u
E E £*>4 E
UO
E ro *T* u
CJ 'S’
B n es
CM «
co CO co co CO CO co m co n m E E 70 E E E B E B B O O U O O O O u O U U co n co n E B E B U t U | U 1 U t E MM I—M E 1 LíO 1 m 1 m 1 m 03 co co m CO co E E as mM E O U MMM u u r—f R-4 U E 03 O I O I 0 | 0 1 0 t 0 I 0 | O | O I O I 1 *3* 1 'C’ 1 I *3* 1 *3* in rr xy E
Tabulka (pokračování) Ό <3
rH Ή cu n CJ 0 O CO CM CO co co co c O E ►T-ι (—4 (—1 E u-t E E E U I 0 I ΰ 1 a I u I 0 I U 1 u 1 O i O 1 U 1 1 CO 1 co 1 CO 1 co 1 CO 1 CO 1 co 1 CO 1 co i CO 1 yj o
TJ· 'T m *3* in ko «a· m· -CIR Η H CH-, F HC1 234-235 n m· in m
O -— (M m m m r- oo σ\ m·
>U 57
'P c '(0
-P (0
P o
rH 04 Φ
Eh
Γ* CN kO co kJO O O U0 in O kO kO m CN CN kD 1“ co CN CO O r— CN »— f— CN i CN 1 I CN CN I CN I CN I CN CN 1 CN <N CN 1 in 1 O 1 in 1 1 i co l 00 1 sr 1 1 co t in 1 m 1 co CN CN T“ co t— CN o r·— <— «— «3« c™· CN CN T— CN CN CN CN CN CN CN CM CN CN Φ
N 'Φ
XI •o ω
ID a ro
X O fa
X
O o
I io fa fa fa
n n m CO co co X X X X X X u u o u O X u X X X X X X
XXX
XXX o
I *3* m
X u o » <sr m
X u o
I i O*
Tabulka (pokračování) Ό
(0i—IAíΉ>PX <*> m
*r· υ o | i-H u | ř-H u 1 fa rH υ | P*4 υ 1 X o o I P X I rH u I rP u I u | r-t U fa | i CN 1 <· 1 CO 1 CO 1 <r 1 CO 1 I CO 1 CM 1 CO 1 CO 1 TP in ků γ-ιο m ld cd m cn r—
kO
Ok O »—
in kO
ΓΊ <*> TT
kO ků kO m kt>
kO kO
>U 58 Ή c '03
4J (0
4-J
O
i—I (fa Φ
Eh Φ
N '03 Λ •3 ω in 03 <· 05 co 05 05
00 00 ^P o r* O ^P <P co o o r— o o »— CM O CM I CM I CM I | CM 1 CM I CM I CM I CM I CM 1 kO 1 CM 1 r* in 1 co 1 CO 1 KO 1 00 1 1 CM 1 CM co O sp 1— co o o o o O CM O CM CM CM CM CM *— CM CM CM CM CM CM
U 33
i—I i—I rH
O u O 33 33 33 fa fa fa ►Ti Tri ►—i Mh
iH u
I •sr
r-( r—t r—( u O u X 33 33 fa fa fa fa fa fa fa fa fa
XXX
Tabulka (pokračování) 05 Ό 03 i—( Λ! Ή fa r—4 5-í u I u | X 1 a I X I 1 CM 1 co 1 CM 1 co 1 sp
n co CO fa O I O I O 1 1 CM 1 CO co m n U U O 1 O I O I 1 XP 1 CM 1 co
00 <Ti O <o vo π~
<N Γ" Γ" n r- m <o r» Γ" t" Γ" oo σ\ o r·' r- oo
>U 59 Ή c
'fO
JJ <3
4J o r-4
Cu Φ e-i o
N '<3 Λ •3 tr>
<N «
O *— 1 σ>
ID fa co r—
<N 1
CM rd
O m Γ— C4
I «3·
CM 4-) 4-> W fa
Tabulka (pokračování) Ό (3
rH Λί '4 >54 fa >u n
u rH r-4 o o I o ^7 CM ·— ín m 00 co co Ό Ό 0 O (0 •r, >4 0 i-4 J3 4J 13 6 O '(3 r-t •H 0 >4 r-4 54 (3 N A Ό ε 0 3 >1 3 Í4 W r* U4 II II II II r-t ε Ό U) y 3 —· fa 60
Za účelem stanovení farmakologického účinku byly slou-čeniny podle vynálezu obecného vzorce I podrobeny četnýmfarmakologickým testům.
Toxicita těchto sloučenin (letální dávka DL^g) bylastanovena u myší kmene CDI grafickou metodou. Tato dávka DL^se při intraperitoneálním podání pohybuje mezi 30 a 1000 mg/kg,zatímco při perorálním podání tato dávka činí 100 až více než1000 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu byly také podrobeny testuna kompletní cerebrální ischemii. Tato ischemie je způsobenasrdeční zástavou indukovanou rychlou intravenózní injekcíchloridu hořečnatého. Při tomto testu se měří "čas přežití",což je v daném případě interval mezi injekcí chloridu hořeč-natého a posledním pozorovatelným dýchacím pohybem u každémyši. Tento poslední dýchací pohyb je považován za posledníznámku funkce centrální nervové soustavy. K srdeční zástavě dochází přibližně 19 sekund po injek-ci chloridu hořečnatého. Myší samečkové (Charles River CDI)jsou studovány ve skupinách po deseti jedincích. Myším jepodávána strava a tekutina takovým způsobem, že jí před tes-tem mohou konzumovat podle libosti. Čas přežití se měří 10minut po intraperitoneálním podání sloučenin podle vynálezu.Výsledky jsou vyjádřeny jako rozdíl mezi časem přežití, namě-řeným ve skupině myší o 10 jedincích, kterým byla podánatestovaná sloučenina, a časem přežití naměřeným ve skupiněkontrolních myší, který bylo podáno pouze kapalné vehikulum.Závislost změn času přežití na podané dávce testované slouče-niny se vynese graficky v semilogaritmickém měřítku. Tatokřivka potom umožňuje výpočet 3 sekundové účinné dávky(DE^), tj. dávky (v mg/kg), která způsobí prodloužení o 3sekundy času přežití oproti času přežití kontrolní skupinypokusných zvířat, kterým nebyla podána účinná látka. 3-Sekun-dové prodloužení času přežití je jak statisticky významné,tak i reprodukovatelné. Dávky DE^ sloučenin podle vynálezuse pohybují mezi 5 a 100 mg/kg pro intraperitoneální podání.
Farmakologické studium sloučenin podle vynálezu proká- 61 žalo, že tyto sloučeniny mají antianoxickou účinnost a že tedymohou být použity v terapii pro léčení poruch způsobujícíchnespavost a zejména pro léčení poruch chování způsobených poškozením cerebralních cév a cerebrální sklerózou v geriatrii, jakož i pro léčení metabolických encefalopatií a pro léčení depresivních stavů.
Do rozsahu vynálezu tedy spadají i všechny farmaceu-tické kompozice, které obsahují sloučeniny podle vynálezua/nebo jejich soli jako účinnou látku v kombinaci s libovol-nou pomockou látkou vhodnou pro jejich podání, zejména pro per-orální nebo parenterální podání. Uvedené farmaceutické slou-čeniny mohou být podány perorálně nebo parenterálnš. Dennídávkování sloučenin podle vynálezu se při parenterálním po-dání pohybuje mezi 1 a 100 mg, zatímco při perorálním dávko-vání lze sloučeninu podle vynálezu použít v denní dávce mezi5 a 500 mg.

Claims (13)

62 íd PATENTOVÉ NÁROKY ,i d i ir· r
1. Sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém R.j znamená atom vodíku^ atom halogenu, trifluormethylo- vou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxylovou skupinu, alka-novloxylovou skupinu s 1 až 16 uhlíkovými atomy nebobenzoyloxylovou skupinu nebo v případě, že R£ znamená hydroxylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu v po-loze 4 a znamená atom vodíku, může znamenat hy-droxymethylovou skupinu, karbamoylovou skupinu neboalkoxykarbonylovou skupinu, ve které má alkoxylový zby-tek 1 až 4 uhlíkové atomy, R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupi- nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinunebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž sloučeniny jsou ve formě (±)erythro, nebo v případě, že R^ znamená atom vodíku, R^ muže také zna- menat atom vodíku, 63 R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy nebo tři methoxylové skupiny v po-lohách 3, 4 a 5 benzylového radikálu, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyšelinami, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterých a) jeden ze substituentů a R^ je v poloze 4 a zna-mená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu ne-bo benzyloxylovou skupinu a druhý z nich je v po-loze 3 a znamená atom vodíku nebo hydroxylovouskupinu, alkoxylovou skupinu nebo benzyloxylovouskupinu a R^ a R^ každý znamená atom vodíku, nebo b) R^ nebo R£ je v poloze 4 a znamená atom halogenu,R4 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty znamenají atom vodíku.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kte-rém R.j znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylo- vou skupinu, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinunebo methoxylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupi- nu, hydroxylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupi- nu, methoxylovou skupinu nebo tři methoxylové skupinyv polohách 3, 4 a 5 benzylového radikálu.
3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kte-rém R.| znamená hydroxvmethylovou skupinu, methoxykarbonylo- vou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo karba-moylovou skupinu, 64 R2 znamená hydroxylovou skupinu, znamená atom vodíku R4 znamená methylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku.
4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kte-rém R.j znamená atom R2 a R^ každý znamená atom vodíku, R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R,- znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
5. 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-chlorfenyl)ethanol a jehoadiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
6. 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(2-chlorfenyl)propanol a jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
7. 2-/-4(4-Fluorbenzyl)piperidino/-1-(4-chlorfenyl)etha- nol a jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyseli-nami .
8. nároku vzorce Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle1,vyznačený tím, že se keton obecného
ve kterém Ruvede v reakci s benzylpiperidinem obecného R2, R^ a R4 mají výše uvedený význam v nárokuvzorce III 1 , 65 ve kterém R_ má výše uvedený význam v nároku 1, načež se zís- kaný keton obecného vzorce IV
redukuje, případně potom, co byly modifikovány substituenty, Rj a Rj, a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se případně modifikují substituenty R1, R£ a R^.
9. Způsob podle nároku 8,vyznačený tím, žese sloučeniny obecného vzorce II a III uvádí v reakci v pří-tomnosti slabé báze.
10. Způsob podle nároku 8,vyznačený tím, žeže se sloučeniny obecného vzorce II a III uvádí v reakci vacetonitrilu v množství jednoho molu sloučeniny obecného vzorceII na dva moly sloučeniny obecného vzorce III.
11. Způsob podle nároku 8,vyznačený tím, žese keton obecného vzorce IV redukuje katalytickou hydrogenací.
12. Způsob podle nároku 8,vyznačený tím, žese keton obecného vzorce IV redukuje borohydridem sodným ne-bo draselným. 66
13. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, žejako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 až 7. Zastupuje:
69
, ΑΛ3Γ90 ΐ.λ~ΞΤ; /. ! avt’0 l 6 ix s z Φ'7 rj 35~Ύ? - T $ 9 3 o 69 Vzorec pro anotaci (I)
Id , AA3'.'i?c j .λ — z 1' ., , J ow.'.:n 16 lx S Z (1 .8 8 f.i i' ς «I 3by,
I
CS913577A 1982-10-13 1991-11-25 1-phenyl-2-piperidinopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising thereof CS357791A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8217187A FR2534580A1 (fr) 1982-10-13 1982-10-13 Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS357791A3 true CS357791A3 (en) 1992-04-15

Family

ID=9278253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913577A CS357791A3 (en) 1982-10-13 1991-11-25 1-phenyl-2-piperidinopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising thereof

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4690931A (cs)
EP (1) EP0109317B1 (cs)
JP (1) JPS5989660A (cs)
AR (1) AR241267A1 (cs)
AT (1) ATE24490T1 (cs)
AU (1) AU559698B2 (cs)
CA (1) CA1228855A (cs)
CS (1) CS357791A3 (cs)
DE (1) DE3368610D1 (cs)
DK (1) DK164593C (cs)
ES (1) ES526381A0 (cs)
FI (1) FI77448C (cs)
FR (1) FR2534580A1 (cs)
GR (1) GR78949B (cs)
HU (1) HU190509B (cs)
IE (1) IE56085B1 (cs)
IL (1) IL69955A (cs)
MX (1) MX156053A (cs)
NO (1) NO158461C (cs)
NZ (1) NZ205938A (cs)
PT (1) PT77488B (cs)
ZA (1) ZA837598B (cs)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1280421C (en) * 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
EP0232423A4 (en) * 1985-07-24 1987-12-09 Grelan Pharmaceutical Co Circulation improving agent.
JPS6345230A (ja) * 1986-04-01 1988-02-26 Central Glass Co Ltd ブロモベンゾトリフルオリドの製造方法
JP2573195B2 (ja) * 1986-09-30 1997-01-22 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
FR2654341B1 (fr) * 1989-11-14 1994-09-23 Synthelabo Utilisation d'ifenprodil et de ses derives pour la fabrication de medicaments antipsychotiques.
HU221193B1 (en) * 1990-05-10 2002-08-28 Pfizer Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
AU654554B2 (en) * 1991-04-18 1994-11-10 Pfizer Inc. Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
FR2694555A1 (fr) * 1992-08-05 1994-02-11 Synthelabo Procédé de péparation des énantiomères du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]-piperidin-1-yl]éthanol.
FR2696741B1 (fr) * 1992-10-12 1994-11-25 Synthelabo Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2697251B1 (fr) * 1992-10-22 1994-12-02 Synthelabo N-oxydes de dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl] pipéridin-1-yl]éthanol, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
EP0666854B1 (en) * 1992-10-30 1997-03-26 Pfizer Inc. Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1h)-quinolone compounds
FR2699534B1 (fr) * 1992-12-21 1995-02-03 Synthelabo Dérivés de alpha-thiényl-pipéridine-1-éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2717080B1 (fr) * 1994-03-09 1996-12-13 Synthelabo Utilisation de l'éliprodil et de ses énantiomères pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des neuropathies périphériques et des maladies neurodégénératives centrales.
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5710165A (en) * 1994-07-06 1998-01-20 Synthelabo Use of polyamine antagonists for the treatment of glaucoma
FR2722497B1 (fr) 1994-07-13 1996-08-14 Synthelabo Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2722987B1 (fr) * 1994-07-29 1997-05-16 Synthelabo Utilisation de l'eliprodil et de ses enantiomeres pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention des neuropathiesinduites par des agentsanticancereux
FR2728568B1 (fr) 1994-12-23 1997-04-11 Synthelabo Intermediaires de synthese des enantiomeres de l'eliprodil et leur procede de preparation
FR2733422B1 (fr) * 1995-04-28 1997-05-30 Synthelabo Compositions pharmaceutiques a base d'eliprodil et d'un agent thrombolytique et leur application en therapeutique
US5604244A (en) * 1995-06-07 1997-02-18 Alcon Laboratories, Inc. Intraocular irrigating solution containing a polyamine antagonist
WO1998019678A1 (en) * 1996-11-06 1998-05-14 Alcon Laboratories, Inc. Improved intraocular irrigating solution containing a polyamine antagonist
FR2738567B1 (fr) * 1995-09-08 1997-10-17 Synthelabo Derives de alpha-phenylpiperidine-1-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
US6441047B2 (en) 1995-11-17 2002-08-27 Alcon Manufacturing Ltd.. Combination therapy for treating glaucoma
EP1057486A1 (en) * 1995-11-17 2000-12-06 Alcon Laboratories, Inc. Use of drug combination for treating Glaucoma
CA2241913A1 (en) * 1996-01-02 1997-07-10 Synthelabo Use of polyamine site antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemic disorders of the eye
WO1999000129A1 (en) * 1997-06-30 1999-01-07 Dreyer Evan B Calcium blockers to treat proliferative vitreoretinopathy
GB9804885D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic combination
JP2002528416A (ja) 1998-10-27 2002-09-03 アルコン ラボラトリーズ， インコーポレーテッド 外網膜の疾患の治療
US6200990B1 (en) 1998-12-21 2001-03-13 Alcon Laboratories, Inc. Neuroprotective agents having antioxidant and NMDA antagonist activity
US6806285B1 (en) 2000-03-17 2004-10-19 Alcon, Inc. 5-Hydroxyl indole derivatives for treating glaucoma
US6956036B1 (en) 2000-03-17 2005-10-18 Alcon, Inc. 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma
US7012090B1 (en) 2000-03-17 2006-03-14 Alcon, Inc. Pyranoindoles for treating glaucoma
US6927233B1 (en) 2000-03-17 2005-08-09 Alcon, Inc. 5ht2 agonists for controlling IOP and treating glaucoma
US20030119846A1 (en) * 2000-03-17 2003-06-26 Collier Jr Robert J. Compounds with 5-ht activity useful for controlling visual field loss
US6660870B1 (en) 2000-03-17 2003-12-09 Alcon, Inc. 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma
US7005443B1 (en) * 2000-03-17 2006-02-28 Alcon, Inc. 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
WO2004098807A1 (en) * 2000-11-21 2004-11-18 Barsplice Products, Inc. Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars
CN1494529A (zh) * 2001-01-18 2004-05-05 武田药品工业株式会社 苄基哌啶化合物的制备方法
US20030212107A1 (en) * 2001-05-10 2003-11-13 Kapin Michael A. R-reliprodil for treating glaucoma
JP2004532887A (ja) * 2001-06-01 2004-10-28 アルコン，インコーポレイテッド 新規な融合インダゾールおよびインドールおよび緑内障治療へのこれらの使用
BR0210238A (pt) * 2001-06-01 2004-07-20 Alcon Inc Novos análogos de aril-amino-propano e seu uso para o tratamento de glaucoma
CA2447480A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Alcon, Inc. Pyranoindazoles and their use for the treatment of glaucoma
US6884816B2 (en) * 2001-08-31 2005-04-26 Alcon, Inc. Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma
US20040254230A1 (en) * 2001-12-03 2004-12-16 Ogidigben Miller J. Method for treating ocular hypertension
US20040110776A1 (en) * 2002-02-22 2004-06-10 Iok-Hou Pang Use of propentofylline to control intraocular pressure
EP1513589B1 (en) 2002-06-06 2010-11-10 Merck Frosst Canada Ltd. 1,5-disubstituted pyrrolid-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye diseases such as glaucoma
CA2487977A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
US7109223B2 (en) * 2002-08-28 2006-09-19 Merck & Co. Inc. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as EP4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
US7196082B2 (en) * 2002-11-08 2007-03-27 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
EP1581503A4 (en) * 2002-11-08 2007-07-25 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR TREATING OCULAR HYPERTENSION
US20080004311A1 (en) * 2002-11-12 2008-01-03 Alcon, Inc. Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye
JP2006508120A (ja) * 2002-11-12 2006-03-09 アルコン，インコーポレイテッド 眼の変性疾患を処置するためのヒストンデアセチラーゼインヒビター
US7053085B2 (en) 2003-03-26 2006-05-30 Merck & Co. Inc. EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
WO2004054572A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Alcon, Inc. Novel benzopyran analogs and their use for the treatment of glaucoma
JP2007521296A (ja) * 2003-07-01 2007-08-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 高眼圧の治療のための眼科用組成物
CA2537119A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CA2537430A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CA2537410C (en) * 2003-09-04 2009-08-11 Merck & Co., Inc. Ophthalmic indazole comprising compositions for treating ocular hypertension
WO2005053688A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
US7129257B1 (en) * 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
AR046890A1 (es) 2003-12-15 2005-12-28 Alcon Inc [1,4] oxazino [2,3-g] indazoles sustituidos para el tratamiento del glaucoma.
MXPA06012225A (es) * 2004-04-26 2007-01-31 Alcon Inc Estatinas para el tratamiento de hipertension ocular y glaucoma.
AU2005274972A1 (en) 2004-07-20 2006-02-23 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2006062839A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
WO2007002670A2 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Bausch & Lomb Incorporated Method of lowering intraocular pressure
GB2428675A (en) * 2005-07-29 2007-02-07 Arakis Ltd Ifenprodil derivatives
EP1912957A4 (en) * 2005-08-03 2009-05-13 Merck Frosst Canada Ltd EP4 AGONIST RECEIVER, COMPOSITIONS AND METHODS RESULTING THEREFROM
GB2430433A (en) * 2005-09-21 2007-03-28 Arakis Ltd Preparation & purification of 1-[4-(4-benzyloxy)phenyl]-2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-propanone, & use thereof in stereospecific preparation of ifenprodil
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
CA2644716A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-27 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
JP2009541219A (ja) * 2006-06-12 2009-11-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 高眼圧治療のための眼科組成物
CN100448846C (zh) * 2006-12-04 2009-01-07 清华大学 一种催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法
UY30883A1 (es) * 2007-01-31 2008-05-31 Alcon Res Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos
WO2010112615A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Dsm Ip Assets B.V. Lysine derivatives functionalised with lipids
US8648198B2 (en) * 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
WO2016083891A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Eyal Sheetrit Compositions and methods for delivering a bio-active agent or bio-active agents
EP3383429B1 (en) 2015-11-30 2020-10-14 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Nmdar antagonists for the treatment of tumor angiogenesis
CN108623491B (zh) * 2017-03-24 2020-12-22 联化科技股份有限公司 一种卤代苯甲酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5733M (cs) * 1966-09-27 1968-01-22
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
IE34545B1 (en) * 1969-10-01 1975-06-11 Continental Pharma Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same
US3867455A (en) * 1970-06-02 1975-02-18 Allen & Hanburys Ltd Preparation of phenylaminoethanols
FR2105119A1 (en) * 1970-09-29 1972-04-28 Synthelabo Analgesic piperidino ethanol deriv - 1-parabenzyloxyphenyl -2-4-benzylpiperidinoethanol
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
FR2163358A1 (en) * 1971-12-15 1973-07-27 Synthelabo Phenylalkanolamine derivs - with effects on the smooth musculature
US3870715A (en) * 1972-03-09 1975-03-11 Nikolaus R Hansl Substituted amino ethyl meta benzoic acid esters
US4018825A (en) * 1972-07-27 1977-04-19 Warner-Lambert Company 5-Hydroxy-α-(substituted aminomethyl)-m-xylene-α,α'-diols
FR2208901A1 (en) * 1972-12-04 1974-06-28 Rhone Poulenc Sa Alpha-(4-substd pyridino)-4-benzyloxypropiophenones - as inters for cardiovascular 1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-substd piperidino) propan-1-ols
GB1390748A (en) * 1973-04-09 1975-04-16 Continental Pharma Alkyl and cycloalkylthiophenylalkylaminoalkanols their salts and the preparation thereof
US4011258A (en) * 1973-06-21 1977-03-08 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds
GB2067187B (en) * 1979-12-07 1983-11-30 Cosmos Enterprise Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof
IT1148741B (it) * 1980-11-28 1986-12-03 Zambeletti Spa L Procedimento per la preparazione dell'1-(3,5-dimetossi-4-idrossifenil)-2-(n-metilammino)etanolo cloridrato
FR2503705A1 (fr) * 1981-04-14 1982-10-15 Synthelabo Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS5896067A (ja) * 1981-12-01 1983-06-07 Hamari Yakuhin Kogyo Kk エリスロ１−（４−ヒドロキシフエニル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−プロパノ−ルの製造法およびその中間体

Also Published As

Publication number Publication date
FR2534580B1 (cs) 1985-05-17
FI77448B (fi) 1988-11-30
DK470583A (da) 1984-04-14
NO158461C (no) 1988-09-14
IE832405L (en) 1984-04-13
FR2534580A1 (fr) 1984-04-20
AU559698B2 (en) 1987-03-19
NO158461B (no) 1988-06-06
AU2011183A (en) 1984-04-19
NZ205938A (en) 1985-11-08
EP0109317A2 (fr) 1984-05-23
HU190509B (en) 1986-09-29
DK470583D0 (da) 1983-10-12
PT77488A (fr) 1983-11-01
US4690931A (en) 1987-09-01
IL69955A0 (en) 1984-01-31
IL69955A (en) 1987-01-30
DK164593C (da) 1992-12-07
EP0109317B1 (fr) 1986-12-30
PT77488B (fr) 1986-05-07
JPS5989660A (ja) 1984-05-23
JPS6158472B2 (cs) 1986-12-11
CA1228855A (en) 1987-11-03
ZA837598B (en) 1984-06-27
GR78949B (cs) 1984-10-02
DK164593B (da) 1992-07-20
IE56085B1 (en) 1991-04-10
AR241267A1 (es) 1992-04-30
MX156053A (es) 1988-06-22
FI77448C (fi) 1989-03-10
FI833713L (fi) 1984-04-14
ES8405766A1 (es) 1984-06-16
ES526381A0 (es) 1984-06-16
NO833705L (no) 1984-04-16
DE3368610D1 (en) 1987-02-05
FI833713A0 (fi) 1983-10-12
EP0109317A3 (en) 1984-08-08
ATE24490T1 (de) 1987-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS357791A3 (en) 1-phenyl-2-piperidinopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising thereof
US4711899A (en) 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives
Williams et al. A Comparison of Methods for the Preparation of 2-and 4-Styrylpyridines1
BG60270B2 (bg) Метод за получаване на 5н-2,3-бензодиазепинови производни
JPS582936B2 (ja) ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法
JPH09124603A (ja) 新規ヒドロキシピリジノン
GB1592996A (en) Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof
DD201793A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl) 3-(4-(2-aminoethoxy)benzoyl)benzo(b)thiophenen
DE3023626A1 (de) 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinoline und 1-hydroxyhexahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinolin-9 (8h)- one als antiemetika
US3509184A (en) Anthracyclidine-acetic acid derivatives
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
DE3788507T2 (de) Substituierte 1H-Imidazole.
CA1111853A (en) 1,2-benzisoxazoloxyacetic acids and related compounds
DE2127352A1 (de) Tetrahydrocarbazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL46440A (en) Xanthene-9-spiro-4&#39;-piperidine and some derivatives thereof
HU228841B1 (hu) Eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid elõállítására átmeneti fémkatalizált aminálással
DE2040510A1 (de) Neue Azepin-Derivate
Stillings et al. Substituted 5H-dibenz [b, g]-1, 4-oxazocines and related amino acids with antiinflammatory activity
Hirota et al. Pyrimidine derivatives and related compounds. 39. Novel cycloaromatization reaction of 5-formyl-1, 3-dimethyluracil with three-carbon nucleophiles. Synthesis of substituted 4-hydroxybenzoates
Rossiter et al. 736. Studies in the pyrrocoline series
Benington et al. Contribution to the Structure of Falcatine. Synthesis of Isoanhydrofalcatine Lactam
Koniuszy et al. Erythrina Alkaloids. XVI. Studies on the Constitution of Erysodine, Erysovine and Erysopine
DE2512673A1 (de) 7-(hydroxyphenyl)pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
Speckamp et al. Dihydroquinolones I: Reactions of substituted 4‐oxo‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroquinoline
KR850001337B1 (ko) 4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1h)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법