DK164593B

DK164593B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-phenyl-2-piperidinopropanolderivater

Info

Publication number: DK164593B
Application number: DK470583A
Authority: DK
Inventors: Alexander Wick; Jonathan Frost; Bernard Gaudilliere; Jean Bertin; Regis Dupont; Jean Rousseau
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1982-10-13
Filing date: 1983-10-12
Publication date: 1992-07-20
Also published as: EP0109317A2; NO833705L; US4690931A; HU190509B; AU559698B2; CS357791A3; FR2534580B1; NO158461C; ES526381A0; GR78949B; CA1228855A; IE832405L; MX156053A; IE56085B1; JPS5989660A; IL69955A0; ES8405766A1; EP0109317B1; NO158461B; FI833713A0

Description

DK 164593B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-phenyl-2-piperidinopropanolderivater med den almene formel I

rrn (i) 10 hvori R-j betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en tri-fluormethylgruppe, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, 15 en hydroxylgruppe, en alkoxygruppe med 1-4 carbonato-mer, en benzyloxygruppe, en alcanoyloxygruppe med 1-16 carbonatomer, en benzoyloxygruppe eller R^ kan, når R2 betegner en hydroxyl- eller methoxygruppe i 4-stillingen og R^ betegner et hydrogenatom, endvidere betegne en hy-20 droxymethyl- eller carbamoylgruppe eller en alkoxycarbo-nylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkoxydelen, R2 betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en hydroxylgruppe eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, 25 R3 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R^ betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, i hvilket tilfælde forbindelserne foreligger som (-)-érythroform, eller kan, når Rj betegner et hydrogen-30 atom, også betegne et hydrogenatom, R^ betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer eller en enhed af tre methoxygrupper i ben-zylgruppens 3-, 4- og 5-stillinger, 35 samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, med undtagelse af de forbindelser med formlen I, hvori a) en af substituenterne og R2 et i 4-stilling og betegner en hydroxyl-, alkoxy- eller benzyloxygruppe, 2

DK 164593 B

medens den anden er i 3-stillingen og betegner et hydrogenatom eller en hydroxyl-, alkoxy- eller benzyloxygrup-pe, og og hver betegner et hydrogenatom, eller b) R.j eller R2 er i 4-stillingen og betegner et halogen-5 atom, R^ betegner en methylgruppe, og de øvrige substitu-enter betegner hver et hydrogenatom.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.

Forbindelserne, som fremstilles ved fremgangsmåden 10 ifølge opfindelsen, har antianoxisk virkning, specielt 1 hjernen.

Forbindelser med formlen I, hvori R^ betegner en hydroxylgruppe eller et halogenatom i 4-stillingen, R2/ R^ og Rc- hver betegner et hydrogenatom og R4 betegner en 15 methylgruppe, er beskrevet i fransk patentskrift nr.

5733 M som havende vasodilatorisk, cardiotonisk og hypo-tensiv virkning, og i den europæiske patentansøgning nr.

63084 (offentliggjort den 20. oktober 1982) som havende antianoxisk virkning.

20 Forbindelserne med formlen I, hvori og R2 be tegner en eller to hydroxylgrupper, som eventuelt er etherrificerede, er beskrevet i fransk patentskrift nr.

2 163 358 som havende spasmolytisk, antihypertensiv og vasodilatorisk virkning.

25 Som det vil blive påvist nedenfor synes forbindel serne, som fremstilles ifølge opfindelsen, generelt at have et bedre forhold mellem ønsket aktivitet og toksicitet end de nærmest beslægtede kendte forbindelser.

Blandt forbindelserne som fremstilles ifølge op-30 findelsen skal nævnes sådanne med formlen I, hvori R^ betegner H, halogen, CF^, CH^, OH eller OCH^, R2 betegner H, halogen, CH3, OH eller OCH^, R^ betegner H eller CH^, R^ betegner H eller CH^, og 35 R^ betegner H, halogen, CH3, OCH^, eller en enhed af tre OCH^-grupper i stillingerne 3, 4 og 5.

Blandt denne gruppe forbindelser foretrækkes specielt sådanne med formlen I, hvori R^ betegner halogen,

DK 164593B

3 1*2 og betegner hydrogen, R^ betegner hydrogen eller methyl, og R^ betegner hydrogen eller halogen.

En anden gruppe foretrukne forbindelser er sådanne med formlen I, hvori 5 R1 betegner CH2OH, COOCH3, COOC2H5 eller CONH2, R2 betegner OH, R^ betegner H, betegner CH^ og R^ betegner H.

I beskrivelserne til de franske patentansøgninger 2 208 901 og 2 471 374 omhandles fremgangsmåder til frem-10 stilling af en kendt forbindelse, ifenprodil, eller 1 — (4— hydroxy-phenyl)-2-(4-benzyl-piperidino)-propanol, hvis struktur er nært beslægtet med strukturen af forbindelserne med formlen (I).

Forbindelserne med formlen I fremstilles efter 15 følgende reaktionsskema:

Vf · JTtih,

n' (HD

20 {II) ·»

K2C03/Et0H

eller (iii)/ch3cn

25 '· Y

NaBH4/AcOH 0 ,i, ^— - \ jf li 30 eller o

Pd/C/H+ R2“T~ li | ή (IV)

Acetophenonerne og propiophenonerne med formlen 35 II er, i det mindste i den form, der ikke er bromeret i a-stilling, kommercielt tilgængelige; hvis ikke kan de fremstilles ud fra kommercielle produkter efter kendte fremgangsmåder.

4

DK 164593 B

Således kan man f.eks. ud fra en passende substitueret benzosyre fremstille det tilsvarende syrechlorid og omsætte dette med ethylmagnesium-eller diethylcadmiumbromid.

5 Omvendt kan man fremstille diphenylcadmium ud fra en passende substitueret brombenzen og omsætte det med propionylchlorid.

Ligeledes kan man fremstille propiophenonerne ud fra ethylmagnesium og en benzonitril eller en substitu-10 eret benzamid. Endelig kan man, i tilfælde af at en af substituenterne , R2 og R^ betegner en hydroxylgruppe, esterificere denne med propionsyre og underkaste den opnåede ester en Fries-omlejring.

De ikke-bromerede propiophenoner (formel II, med 15 Hi stedet for Br) kan bromeres på kendt måde, f.eks. direkte med brom i opløsning i et passende opløsningsmiddel, såsom chloroform, eller i en blanding af dioxan og ethylether efter den i japansk patentansøgning publiceringsnummer 56/43266 beskrevne metode. Man kan ligeledes 20 anvende et selektivt bromeringsmiddel såsom pyrrolidinon-hydrotribromid med formlen I 1 HBr 25 h _r med tetrahydrofuran som opløsningsmiddel.

Ovenstående fremgangsmådebeskrivelse refererer 30 til propiophenonerne (formel II, R^ = CH^)- Fagmanden vil let kunne overføre den til anvendelse i forbindelse med acetophenoner (formel II, R^ = H).

Benzylpiperidinerne med formlen III er ligeledes kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles på kendt 35 måde.

Således kan man foretage en Friedel-Crafts-reak-tion mellem isonicotinoylchlorid og en benzen substitueret med R^, reducere den opnåede keton og hydrogenere 5

DK 164593 B

heteroringen. Man kan endvidere gå ud fra den allerede hydrogenerede syre, dvs. isonipecotsyre, acylere ved nitrogenet før fremstilling af chloridet, derpå omsætte dette med en med Rj. substitueret benzen, danne hydrazo-5 nen af den opnåede keton og til slut behandle med natriumhydroxid under tilstedeværelse af ethylenglycol til samtidig dekomponering af hydrazonen og fjernelse af beskyttelsesgruppen for det heterocycliske nitrogen.

Reaktionen mellem forbindelserne med formlen II 10 og III udføres under tilstedeværelse af en svag uorganisk base såsom natriumcarbonat eller kaliumcarbonat i et opløsningsmiddel såsom alkohol, f.eks. ethanol, eller såsom en keton, f.eks. methylethylketon, eller med et forhold på to mol benzylpiperidin med formlen III til et 15 mol propiophenon med formlen II i acetonitril. Det er således et overskud af benzylpiperidin, som binder den hydrogenbromid, som frigøres ved reaktionen.

Reduktionen af ketonen med formlen IV udføres ligeledes på kendt måde enten f.eks. med natrium- eller 20 kaliumborhydrid i surt milieu eller ved katalytisk hydrogenering i det tilfælde, hvor symbolerne R^ , R2, R3 og Rg ikke betegner halogenatomer.

Forbindelserne med formlen I kan selv omdannes til andre forbindelser med formlen I, f.eks. kan en hy-25 droxylgruppe omdannes til en alkoxygruppe ved alkylering på kendt måde. Modifikationer af substituenterne , R2 og R^ kan let foretages på ketonen med formlen R^,dvs. før reduktionen af denne. Således kan man f.eks. esterifi-cere en hydroxyIgruppe, transesterificere en alkoxy-30 carbonylgruppe eller reducere en alkoxycarbonyIgruppe til hydroxymethyl (efter, i sidstnævnte tilfælde, at have beskyttet ketongruppen) før man går til det afsluttende trin.

Følgende eksempler illustrerer fremstilling af 35 nogle forbindelser ifølge opfindelsen. Eksemplerne 1-22 vedrører udgangsketoner med formlen II, eksemplerne 23-25 vedrører benzylpiperidiner med formlen III og eksemplerne 26-49 vedrører slutprodukterne med formlen I.

DK 164593B

6

Elementæranalyse og IR- og NMR-spektre for de fremstillede forbindelser bekræfter deres strukturer.

Eksempler der belyser fremstilling af ketoner med formlen II.

5

Eksempel 1 2-Brom-propiophenon

Til 13,4g (0,1 mol) propiophenon i 100 ml vandfri chloroform sættes en knivspids aluminiumchlorid, som 10 forud er knust i morter, under omrøring, og der tildryp-pes en opløsning af 5 ml (0,1 mol) brom i 20 ml chloroform. Blandingen affarves straks. Man afkøler i isbad og omrører derpå natten over for at bortdrive det dannede hydrogenbromid. Katalysatoren separeres ved filtre-15 ring, og opløsningsmidlet afdampes fra filtratet. Der tilbagebliver 22g af en olie som anvendes som sådan i det følgende trin.

Eksempel 2 20 2-Br.om-4' -hydroxy-propiophenon

Til en blanding af 16 ml dioxan og 60 ml ethyl-ether sættes 15g, 0,12 mol, p-hydroxy-propiophenon. Suspensionen opvarmes til 30°C, og der tildryppes 22,4g, 0,14 mol, brom. Omrøringen fortsættes i en time ved 2 5 stuetemperatur.

Derpå tilsættes 40 ml vand og 40 ml ether, den organiske fase dekanteres, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet afdampes.

Ved omkrystallisation fra toluen fås 18g små lilla kry-30 staller, som smelter ved 95-97°C.

Eksempel 3 2-Brom-4'-chlor-propiophenon

Til 16,8g, 0,1 mol, 4'-chlorpropiophenon opløst i 35 100 ml chloroform tilsættes dråbevis under tilstedevæ relse af aluminiumchlorid en opløsning af 15,6g, 0,1 mol, brom i 20 ml chloroform, og blandingen omrøres natten over. Efter filtrering og inddampning af filtratet 7

DK 164593 B

vaskes den krystallinske remanens med petroleumsether.

I tør tilstand smelter stoffet ved 75°C.

Eksempel 4 2-Brom-3'-chlor-propiophenon.

5 I en énliters trehalset kolbe forsynet med køler, calciumchloridrør, isobartildrypningstragt og magnetisk omrører og udskyllet med nitrogen anbringes 4,86g, 0,2 mol, magnesiumspåner, 30 ml tør ethylether og et iodkorn, hvorpå man tilsætter 21,8g, 0,2mol, ethylbromid i 30 ml 10 tør ethylether. Derpå opvarmes blandingen under tilbagesvaling i en time, og man lader den afkøles. Ved stuetemperatur tilsættes derpå 16,51g, 0,12 mol, 3-chlor-benzonitril i 70 ml tør ethylether. Der dannes et stort bundfald. Blandingen omrøres natten over ved stuetempe-15 ratur, hvorpå den køles i isbad og hydrolyseres ved langsom tilsætning af 50 ml vand og derpå 100 ml 6N-saltsyre til en sur pH-værdi. Blandingen omrøres i halvanden time og ekstraheres derpå med ethylacetat. Den organiske fase vaskes derpå to gange med vand, tørres og 20 koncentreres i rotationsinddamper. Man opnår således 26g af en orangefarvet olie, der koncentreres i vakuum, hvorved fremkommer ca. 18,2g okkerfarvede krystaller af 3'-chlor-propiophenon med smp. ca. 40°C.

18g, 0,1 mol, af disse krystaller anbringes i en 25 250 ml Erlenmeyerkolbe forsynet med isobartildrypningstragt, calciumchloridrør og magnetisk omrører med 100 ml chloroform og en knivspids aluminiumchlorid, hvorpå man ved stuetemperatur langsomt tilsætter 5,47 ml, 0,1 mol, brom opløst i 15 ml chloroform. Man fortsætter omrø-30 ringen i en time, hvorpå blandingen filtreres gennem et glasfilter, og filtratet koncentreres ved hjælp af roterende inddamper. Herved fås en orangefarvet olie, som optages i 100 ml chloroform, vaskes med 100 ml 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med 100 ml 35 5%'s natriumthiosulfat. Efter tørring over magnesiumsulfat og koncentrering i roterende fordamper tilbagebliver 29,8 g af en orangefarvet olie, som man kan anvende som sådan i det påfølgende trin.

8

DK 164593 B

Eksempel 5 2-Brom-2'-chlor-propiophenon.

Der gås frem som i eksempel 4 med den afvigelse, 5 at man anvender 16,51g 2-chlor-benzonitril i stedet for 3-chlor-benzonitril. 2'-Chlor-propiophenon som fås ef ter ekstraktion med ethylacetat, er en brun olie, der destillerer under et tryk på ca. 2,6 kPa og en temperatur på 120°C. Man opsamler ca. 11,Og, som underkastes 10 en bromering som beskrevet i eksempel 4. Til slut fås 26,3g af en gul olie, som man anvender som sådan i det påfølgende trin.

Eksempel 6 15 2-Brom-3'-fluor-propiophenon.

Der gås frem som i eksempel 4 med den afvigelse, at man anvender 3-fluorbenzonitril i stedet for 3-chlor-benzonitril . 3'-Fluor-propiophenonen er en grønlig olie. 2-Brom-3'-fluorpropiophenonen er en gul olie, 20 der anvendes som sådan i det påfølgende trin.

Eksempel 7 2-Brom-2'-fluor-propiophenon.

Der gås frem som i eksempel 4 med den afvigelse, 25 at man anvender 2-fluor-benzonitril i stedet for 3-chlor-benzonitril. 2'-fluor-propiophenonen og 2-brom-2'-fluor-propiophenonen er farveløse olier.

Eksempel 8 30 2-brom-41-trifluormethyl-propiophenon.

I en 500 ml trehalset kolbe med magnetisk omrører og indeholdende 150 ml thionylchlorid indføres portionsvis 43,5 g , 0,229 mol, 4-trifluormethyl-baizoesyre, hvorpå man progressivt opvarmer til ca. 70°C. Efter 6 timer 35 ved denne temperatur henstilles blandingen i 20 timer, hvorpå man afdamper overskydende thionylchlorid i vakuum. Derpå destilleres den olieagtige remanens under et tryk på 130-650 Pa. En farveløs fraktion på 42,1 g 9

DK 164593 B

5 4-trifluormethyl-benzoylchlorid går over mellem 36 og 40 °c.

Til en suspension af 9,6 g magnesiumspåner, knust i morter, i 120 ml tør ethylether, sættes en iodkrystal, hvorpå man langsomt tilsætter en opløsning af 43,6 g, 10 (0,4 mol), ethylbromid i 80 ml tør ethylether samtidig med at man afkøler blandingen for at begrænse refluksen af opløsningsmiddel. Derpå opvarmes under tilbagesvaling i en halv time og blandingen afkøles til 5°C, hvorpå man portionsvis tilsætter 36,7 g cadmiumchlorid som 15 forud er tørret. Reaktionen er meget eksoterm, man holder temperaturen under 10°C. Der tilsættes yderligere 100 ml ether for at gøre blandingen mere fluid. Den opvarmes under tilbagesvaling i 40 minutter og henstilles natten over ved stuetemperatur. Derpå afdampes ethe-20 ren under vakuum, og den pastaagtige remanens optages i 140 ml benzen. Der afkøles til mellem 5 og 10°C og tilsættes langsomt en opløsning af 41,7 g, 0,2 mol, 4-tri-fluormethyl-benzoylchlorid, fremstillet som ovenfor, i 60 ml tør benzen, således at temperaturen holdes under 25 10°C. Efter denne tilsætning lader man blandingen vende tilbage til stuetemperatur samtidig med at der fortsat omrøres i en time for at homogenisere blandingen. Derpå opvarmes i to timer under tilbagesvaling. Der afkøles i isbad til 10°C, hvorpå man udhælder blandingen i en is-30 kølet,mættet opløsning af natriumchlorid under omrøring. Bundfaldet filtreres fra og vaskes med ether. Man adskiller filtratets faser ved dekantering og ekstraherer den vandige mælkeagtige fase med ether. De organiske faser forenes, ekstraheres med fortyndet natriumhydroxid-35 opløsning, vaskes og tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Efter destillation i vakuum ved ca.

6,5 Pa mellem 50 og 56°C omkrystalliseres i petroleums-ether, hvorved fås 14,4 g hvide krystaller af 4'-tri-fluormethyl-propiophenon, som smelter ved 36-37°C.

Til bromeringen opløser man 12,25 g af denne forbindelse i 100 ml methylenchlorid og tilsætter dråbevis under kraftig omrøring 3,25 ml brom, hvis affarvning 10

DK 164593 B

sker øjeblikkeligt. Derpå skylles med 20 ml methylen-chlorid, omrøres koldt i halvanden time og henstilles natten over. Den organiske fase vaskes med vand til neutral pH-værdi, tørres og inddampes til tørhed. Den 5 olieagtige remanens krystalliserer i køleskab under dannelse af 16,5 g farveløse krystaller.

Eksempel 9 2-Brom-3'-trifluormethyl-propiophenon.

10 Der gås frem som i eksempel 4 med den afvigelse, at man anvender 3-trifluormethyl-benzonitril i stedet for 3-chlor-benzonitril.

Eksempel 10 15 2-Brom-2'-trifluormethyl-propiophenon.

I det i eksempel 4 beskrevne apparatur anbringes 4,86 g, 0,2 mol, magnesiumspåner, 50 ml tør ethylether og et korn iod, hvorpå man ved stuetemperatur langsomt tilsætter 43,88 g, 0,195 mol, 1-brom-2-trifluormethyl-20 benzen med en sådan hastighed, at der fremkaldes en svag tilbagesvaling af opløsningsmidlet. Omrøringen fortsættes i en time, hvorpå man tilsætter 18,35 g, 0,1 mol, cadmiumchlorid. Et kvarter derefter er metaludbytningen gennemført, og man koncentrerer blandingen i roterende 25 inddamper, hvorpå man tilsætter toluen og atter koncentrerer. Man gentager disse tre operationer for at fjerne så meget ether som muligt.

Derpå tilsætter man ved stuetemperatur 27,75 g, 0,3 mol, propionylchlorid i 25 ml toluen, hvorpå man op-30 varmer under tilbagesvaling i to timer og lader afkøle under nitrogen natten over. Derpå hydrolyseres blandingen med 200 ml vand og 6 N saltsyre i en tilstrækkelig mængde til opnåelse af en pH-værdi mellem 2 og 3. Blandingen ekstraheres fem gange med 200 ml ethylacetat, de 35 organiske faser forenes og vaskes med vand til opnåelse af en neutral pH-værdi. Efter tørring over magnesiumsulfat og koncentrering i roterende inddamper fås 34,4 g af en rå olie, som destilleres under et tryk på ca.

11

DK 164593 B

3,3 kPa. Ved 110°C overgår en fraktion af 14,15 g af en olie, der efter kort tid antager en blålig farve. Ved at foretage en bromering som beskrevet i eksempel 4 fås en grønlig olie, der anvendes som sådan i det påfølgen-5 de trin.

Eksempel 11 2-brom-2'-methyl-propiophenon.

Til en suspension af 10 g magnesium i 150 ml tør 10 ethylether sættes 41,8 g ethylbromid opløst i 50 ml tør ethylether. Efter 8 timers omrøring tilsætter man i små portioner 35 g kaliumchlorid og henstiller blandingen natten over.

I en trehalset kolbe på 2 liter anbringes 25 g 15 2-methyl-benzoylchlorid og 150 ml tør ethylether, hvorpå man lidt efter lidt indfører den ovenfor anførte blanding og fortsætter omrøring i 30 timer ved stuetemperatur. Derpå hydrolyseres med vand og fortyndet saltsyre, og man separerer den organiske fase, der vaskes med for-20 tyndet soda. og derpå med vand. Efter tørring over natriumsulfat og afdampning af etheren tilbagebliver en olie, der underkastes en bromering i 100 ml chloroform ved tilsætning af 6,5 ml brom fortyndet med 10 ml chloroform. Efter omrøring i en time filtreres, og filtratet 25 inddampes, hvorved der fås 27 g 2-brom-2'-methyl-propiophenon i form af en olie.

Eksempel 12 2-Brom-4'-methyl-propiophenon.

30 14,8 g, 0,1 mol, 4'-propiophenon anbringes i 100 ml chloroform under tilstedeværelse af en lille mængde fint formalet aluminiumchlorid, og under køling i isbad tilsættes dråbevis en opløsning af 15,9 g, 0,1mol, brom (svarende til 5 ml), i 20 ml chloroform. Man lader 35 blandingen reagere natten over ved stuetemperatur. Derpå filtreres, og opløsningsmidlet afdampes fra filtra tet. Den krystalliserede remanens vaskes med ether. Der fås 21,5 g krystaller.

12

DK 164593 B

Eksempel 13 2-Brom-31-methyl-4'-hydroxy-propiophenon.

I en trehalset kolbe på 1 liter med magnetisk om-5 rører, køler afskærmet med calciumchlorid og isobar til-drypningstragt anbringes 79,7 g, 1,355 mol, 2-hydroxy-toluen i 480 ml toluen med 55,3 g (dvs. 56,5 ml), 0,70 mol, pyridin, hvorpå man langsomt tilsætter 64,75 g, dvs.

60,8 ml, 0,70 mol, propionylchlorid. Der dannes et 10 stort hvidt bundfald. Derpå opvarmes under tilbagesvaling i en time, hvorpå man lader blandingen afkøles og tilsætter atter 8 ml, 0,1 mol, pyridin og dråbevis 6,1 ml, 0,1 mol, propionylchlorid. Man opvarmer under tilbagesvaling i en time og lader blandingen afkøle , hvor-15 på den filtreres gennem glasfilter til fjernelse af py-ridiniumchlorid, og der fås et orangefarvet filtrat, som i rækkefølge vaskes med 200 ml 1 N saltsyre, 200 ml 1 N natriumhydroxiopløsning, 200 ml vand, 200 ml 1 N salt syre og to gange med 150 ml vand. Den således neutrali-20 serede organiske fase tørres derpå over natriumsulfat og koncentreres i roterende inddamper og derpå i vakuum fremkaldt med skovlpumpe. Der tilbagebliver 93,9 g af en brun-orangefarvet olie.

Destillation under et tryk på 50-90 Pa mellem 25 52 og 58°C giver 72,2 g farveløs 2-methyl-phenyl-propio-nat, som underkastes en Fries-omlejring.

I en Erlenmeyer-kolbe på en liter med magnetisk omrører, køler, calciumchloridrør og isobar tildrypnings-tragt og under nitrogenatmosfære og indeholdende 86,4 g, 30 0,648 mol, aluminiumchlorid, sættes langsomt ovennævnte propionat, hvorpå man opvarmer til 50°C i tre timer. Der frigøres hydrogenchlorid, og blandingen bliver til en pasta med grøn farve. Blandingen henstilles 48 timer, hvorpå den hydrolyseres med 200 ml vand og 100 ml 10%'s 35 saltsyre. Blandingen ekstraheres med toluen og ved koncentrering af de organiske faser fås en brungul olie, som underkastes en dampmedrivning. Den således opnåede vandige fase gøres sur med 6 N saltsyre til pH 2-3 og 13

DK 164593 B

ekstraheres første gang med 250 ml toluen, hvorpå den resterende vandige base mættes med natriumchlorid og ekstraheres en gang yderligere med 260 ml toluen.

De to således opnåede organiske faser sammenblan-5 des, tørres og inddampes. Der tilbagebliver 39,71 g lysebrune krystaller, som omkrystalliseres i en blanding af petroleumsether og ethylacetat. Til slut fås 24,8 g lysegrå krystaller af 3'-methyl-4'-hydroxy-propiophenon, som kun giver en enkelt plet ved tyndlagskromatografi, 10 og hvis smeltepunkt er 86°C.

Til bromeringen opløses 8,21 g, 0,05 mol, af disse krystaller i en blanding af 6,6 ml dioxan og 25 ml ethylether, hvorpå der tildryppes 9,58 g, dvs. 3,07 ml, 0,06 mol, brom. Man omrører natten over ved stuetempera-15 tur og frafiltrerer bundfaldet, som opsamles, og inddamper filtratet. De to således opnåede faste stoffer udgør 14 g af det bromerede derivat, som anvendes som sådant i det følgende trin.

20 Eksempel 14 2-brom-3'-methyl-4'-methoxy-propiophenon.

Der gås frem som i eksempel 13, idet man forud for bromeringstrinnet foretager en methylering af hydroxy lgruppen .

25 Til dette formål fremstilles en opløsning af 8,2 g, 0,95 mol, 3'-methyl-4'-hydroxy-propiophenon i 20 ml vand med 2 g, 0,05 mol, natriumhydroxid som pastiller.

Denne opløsning afkøles til mindst 10°C, og der til-dryppes 4,7 ml, 0,05 mol, dimethylsulfat. Man omrører 30 en time ved 100°C. Derpå lader man blandingen afkøle, ekstraherer den foroven stående olie to gange med 50 ml toluen, tørrer ekstrakten og afdamper opløsningsmidlet.

Der tilbagebliver 9,2 g af en meget mobil olie, som underkastes en bromering under de betingelser, der beskri-35 ves i eksempel 13. Man får således et semikrystallinsk fast stof, som man anvender i den foreliggende tilstand.

14

DK 164593 B

Eksempel .15 2-brom-3',5'-dichlor-propiophenon.

Man fremstiller først chloridet af 3,5-dichlor-5 benzoesyre ved, under tilbagesvaling at sætte 25 g af den frie syre til 50 ml thionylchlorid i løbet af fire timer. Derpå afdampes overskuddet af thionylchlorid, der tilsættes toluen og inddampes. Operationen gentages til eliminering af ethvert spor af thionylchlorid.

10 Derpå indfører man i 150 ml tør ethylether, som indeholder 10 g magnesium, 41,8 g ethylbromid i 50 ml tør ethylether, hvorpå man fremstiller cadmiumderivatet ved at tilsætte 35 g cadmiumchlorid og lade blandingen reagere natten over.

15 Syrechloridet fortyndes med tør ethylether, og man sætter hertil i små portioner cadmiumderivatet og lader blandingen reagere natten over. Derpå hældes blandingen i isvand, man syrner med 3 N saltsyre, dekanterer og ekstraherer den vandige fraktion med ethyl- 20 ether. De organiske faser vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Der fås 18,6 g af en olie, som fortyndes med 70 ml chloroform, hvorpå man dråbevis tilsætter 14,34 g, dvs. 4,61 ml, brom fortyndet med 25 ml chloroform. Man lader 25 blandingen reagere i to timer, hvorpå man tilsætter vand, dekanterer og vasker den organiske fase med vand, hvorpå den tørres, og chloroformen afdampes. Der fås 20 g af en brun olie, der anvendes som sådan.

30 Eksempel 16 2-brom-2', 4 '-dichlor-propiophenon.

I en 500 ml trehalset kolbe indeholdende 200 ml 25%'s ammoniakvand indføres under afkøling i isbad og under nitrogen dråbevis 43 g 2,4-dichlorbenzoylchlorid.

35 Der dannes et stort bundfald, som man filtrerer fra efter en times‘forløb og vasker med vand. Efter tørring i ovn under vakuum fås 42 g af amidet med smp. 193°C. Endvidere fremstiller man i 300 ml tør ethylether ethyl- 15

DK 164593 B

magnesiumiodid ud fra 19,8 g magnesium og 88,9 g ethyl-iodid. Hertil sættes derpå portionsvis 41,1 g af det ovenfor fremstillede amid. Reaktionen er eksoterm. Ved afslutningen af tilsætningen opvarmes suspensionen under 5 tilbagesvaling i 4 timer og henstilles natten over. Den opvarmes atter til tilbagesvaling i 8 timer og henstilles natten over. Derpå udhældes blandinge i 1,5 1 isvand og syrnes med koncentreret saltsyre, hvilken soli-biliserer den vandige fase. Derpå dekanteres. Man 10 ekstraherer den vandige fase med ether, vasker ekstrakterne med vand, tørrer dem og afdamper etheren. Der tilbagebliver en olieagtig suspension, hvorfra ikke omsat amid fjernes ved filtrering. Det sirupsagtige filtrat fortyndes med chloroform, behandles med affarvende 15 kul og natriumsulfat og filtreres. Efter inddampning tilbagebliver 39,8 g af en brun olie, som man underkaster bromering. Til dette formål opløses den i 200 ml chloroform, der tilsættes en aluminiumchloridkrystal og tildryppes 10 ml brom, fortyndet med 40 ml chloroform.

20 Idet man fortsætter omrøringen, tilsættes vandig natri-umthiosulfat, hvorpå der dekanteres. Den vandige organiske fase vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet afdampes. Der tilbagebliver 51 g af en rå rødbrun olie, der anvendes som sådan.

25

Eksempel 17 2-Brom-31,5'-dimethyl-propiophenon.

Man fremstiller dels 3,5-dimethylbenzoesyre-chlorid, dels diethylcadmium under de i eksempel 15 an-30 førte betingelser. Derpå tilsættes den organiske cadmiumforbindelse til en 2 liter trehalset kolbe indeholdende 26 g af syrechloridet og 200 ml tør ethylether, og man lader reaktionen forløbe i 48 timer. Derpå udhældes blandingen på knust is og gøres sur med 3 N salt-35 syre. Den etheriske fase separeres, vaskes med 6 N natriumhydroxidopløsning og derpå med vand, tørres og inddampes. Der tilbagebliver 26 g af en olie, af hvilken man fortynder halvdelen med 100 ml chloroform og tilsæt-

DK 164593B

16 ter 4,2 ml brom fortyndet med 50 ml chloroform. Efter denne tilsætning omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorpå opløsningsmidlet afdampes, og remanensen optages i 100 ml chloroform, som atter afdampes. Der tilbage-5 bliver 21 g af en olie, der anvendes som sådan.

Eksempel 18 2-Brom-4'-hydroxy-31-fluor-propiophenon.

I en kolbe forsynet med isobartildrypningstragt, 10 køler med calciumchloridafspærring og magnetisk omrøring og som indeholder 400 ml toluen, 60 g, 0,54 mol, 2-fluor-phenol og 55,3 g, 0,70 mol, pyridin, indføres langsomt ved stuetemperatur 64,75 g, 0,70 mol, propionylchlorid.

Efter omrøring i en time fraskilles det hvide bundfald 15 ved filtrering, og filtratet vaskes med vand til opnåelse af en pH-værdi på 7. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet fås 90 g ester i form af en olie.

I en 1 liter Erlenmeyer-kolbe med isobartildrypningstragt, omrører og køler med calciumchloridafspær-20 ring anbringes 133,3 g, 1 mol, aluminiumchlorid og man tilsætter langsomt 82 g af ovenstående olie.

Derpå bringer man blandingen til 165°C i løbet af to timer. Der hydrolyseres med vand og derpå med 6 N saltsyre. Man ekstraherer med ethylacetat, tørrer og 25 filtrerer og afdamper opløsningsmidlet. Tilbage bliver 70 g mørke, olieagtige krystaller, som opløses i varm cyclohexan. Afkøling af opløsningen medfører udskillelse af et lysegult bundfald. Ved at gentage omkrystallisationen fås til slut 30 g hvide krystaller, som smelter 30 ved 101-102°C. Bromeringen sker på lignende måde beskrevet i eksempel 13.

Eksempel 19 2-Brom-4'-hydroxy-3'-methoxycarbonyl-propiophenon.

35 I en 2 liter trehalset kolbe med mekanisk omrø rer, køler og termometer anbringes 600 ml 1,2-dichlor-ethan, 76 g, dvs. 65 ml, 0,5 mol, methylsalicylat og 50,9 g, dvs. 48 ml, 0,5 mol, propionylchlorid. Man af-

DK 164593B

17 køler til 0°C og tilsætter i små portioner 133 g, 1 mol, knust aluminiumchlorid, således at temperaturen forbliver under 15°C. Derpå omrører man yderligere i fire timer ved stuetemperatur og henstiller blandingen natten over.

5 Derpå udhældes blandingen i to liter isvand, den organiske fase separeres og vaskes med vand, med natriumhydro-gencarbonatopløsning og atter med vand. Efter tørring og inddampning fås en olie, som krystalliserer fra hexan.

Der fås 93 g krystaller som smelter ved 62-64°C.

10 Til bromeringen indfører man i en 250 ml Erlen- meyer-kolbe forsynet med termometer, køler og tildryp-ningstragt 70 ml ethylether, 17 ml dioxan og 26 g af den ovenfor opnåede propiophenon. Man tilsætter derpå dråbevis 7,4 ml brom, idet blandingen afkøles i isbad. Om-15 røringen fortsættes i fire timer, hvorpå man udhælder blandingen i isvand, dekanterer og vasker den organiske fase tre gange med 250 ml vand, hvorpå den tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Således isoleres 30 g af et produkt, som omkrystalliseres fra en 20 80/20 blanding af isopropylether og toluen. Der fås til slut 22 g krystaller, som smelter ved 102°C.

Eksempel 20 2-Brom-4 ' -hydroxy-3' , 5 ' -dimethyl-propiophenon.

25 Til 500 ml toluen indeholdende 61 g, 0,5 mol, 2,5- dimethylphenol sættes 92 g, 1 mol, propionylchlorid, hvorpå man dråbevis under omrøring tilsætter 79 g pyri- din.

Der opvarmes en time under tilbagesvaling og af-30 køles, og blandingen udhældes i en liter vand med 3% saltsyre. Man omrører, separerer den organiske fase ved dekantering, vasker den med vand, tørrer den over natriumsulfat og inddamper den. Man får 100 g af en meget mobil olie, som anvendes som sådan til omlejringen. Her-35 til opløses den i 300 ml chlorbenzen, og opløsningen hældes langsomt på 100 g aluminiumchlorid. Derefter opvarmer man blandingen til 80°C under omrøring i 5 timer, lader den afkøle og hælder den langsomt i en blanding af 18

DK 164593 B

850 ml isvand og 100 ml koncentreret saltsyre. Man omrører en halv time på isbad og frafiltrerer bundfaldet.

Dette vaskes, separeres og tørres. Der fås 41 g.

Man opløser 17,8 g i en blanding af 13,2 ml di-5 oxan og 50 ml tør ethylether ved 30°C, hvorpå man dråbevis tilsætter 6,1 ml brom, omrører natten over ved stuetemperatur og afdamper opløsningsmidlerne. Den således opnåede remanens anvendes i det følgende trin.

1 0 Eksempel 21 2-Brom-4'-methoxy-3',5'-dimethyl-propiophenon.

Der gås frem som i eksempel 20, idet man forud for bromeringstrinnet foretager en methylering.

Til dette formål anbringes 4,45 g 4'-hydroxy-15 3',51,-dimethyl-propiophenon i en 50 ml kolbe med 10 ml vand og 1 g natriumhydroxid. Man afkøler blandingen til under 10°C og tildrypper 2,35 ml dimethylsulfat. Derpå opvarmes på oliebad til 100°C i en halv time, og blandingen henstilles natten over ved stuetemperatur. Man eks-20 traherer med 20 ml toluen, dekanterer, tørrer den organiske fase og inddamper den og opnår herved 4,2 g af en mobil olie, som fortyndes i en blanding med 4 ml dioxan og 12 ml ethylether. Hertil tildryppes 1,13 ml brom, man omrører en time ved stuetemperatur, henstiller blan-25 dingen i ro natten over og afdamper opløsningsmidlerne.

Der tilbagebliver 5,9 g af en olie, som anvendes som sådan.

Eksempel 22 30 2-Brom-4'-ethyl-propiophenon.

Under omrøring opvarmes en blanding af 100 g 4-ethylbenzoesyre og 250 ml, dvs. 153 g, thionylchlorid i 2-3 timer til 80°C. Derpå lader man blandingen afkøle, afdamper overskuddet af thionylchlorid i vakuum og 35 destillerer den flydende remanens under ca. 13 Pa ved 90°C. Man opnår 95,2 g af syrechloridet i form af en farveløs væske.

Derpå fremstiller man diethylcadmium som beskre- 19

DK 164593 B

vet i eksempel 8 ud fra 63 g ethylbromid, 13,8 g magnesium og 53 g cadmiumchlorid. Man suspenderer det i 400 ml benzen, hvorpå man under afkøling til mindst 10°C dråbevis tilsætter en opløsning af 48,7 g 4-ethylbenzoyl-5 chlorid fremstillet som anført ovenfor, fortyndet med 100 ml benzen. Efter tilsætningen omrøres i en time ved stuetemperatur, derpå i to timer ved tilbagesvalingstemperaturen. Derefter afkøles blandingen til 10°C, og man hælder den på en blanding af is og salt under omrøring.

10 Man filtrerer, separerer filtratets organiske fase og ekstraherer den to gange med fortyndet natriumhydroxidopløsning, vasker den med vand og tørrer den over magnesiumsulfat og inddamper den. Der tilbagebliver 48,4 g af en olieagtig remanens, som destilleres under højva-15 kuum (13 Pa). Mellem 65 og 80°C overgår en fraktion af 35,6 g 4'-ethyl-propiophenon, som er praktisk taget ren.

Til bromeringen opløses 34,8 g i 1000 ml tetra-hydrofuran, man tilsætter 17,5 ml pyrrolidon og derpå 114 g hydrotribrompyrrolidinon. Under omrøring opvarmes 20 blandingen til tilbagesvaling, hvorved den efterhånden affarves og der sker en udfældning af pyrrolidonhydro-bromid. Efter en time er reaktionen afsluttet, og hy-drobromidet filtreres fra og vaskes med ethylacetat, hvorpå filtratets opløsningsmidler afdampes. Den olie-25 agtige orangefarvede remanens, som er partielt krystalliseret, optages i en blanding af vand og methylen-chlorid. Den organiske fase separeres, vaskes to gange med vand, tørres og inddampes i vakuum. Den grønlige olieagtige remanens opløses i toluen, man tilsætter 30 pentan, separerer ved filtrering gennem papir en lille grønlig, gummiagtig fraktion og inddamper filtratet. Der tilbagebliver en olieagtig remanens, der anvendes som sådan.

20 • · ψ DK 164593 Β

Eksempler på fremstilling af benzylpiperi-diner med formlen III.

Eksempel 23 5 4-(4-methylbenzyl)-piperidin.

I en 1-literkolbe med køler og calciumchlorid-lukke anbringes 123 g, 1 mol, isonicotinsyre, og man tilsætter på en gang under afkøling i isbad 250 ml thio-nylchlorid. Den eksoterme reaktion varer i ca. 10 mi-10 nutter. Man anbringer derpå blandingen i oliebad og opvarmer under tilbagesvaling i halvanden time. Man af damper overskud af thionylchlorid og optager den krystalliserede remanens i 100 ml tør ethylether. Man omrører og separerer det hvide bundfald. Man vasker atter med 50 15 ml ether og tørrer. Herved fremkommer 171 g isonicoti-nylchlorid i form af hydrochloridet. Man indfører 92 g deraf, 0,516 mol, i en toliter trehalset kolbe med termometer, omrører, køler og calciumchloridlukke og tilsætter 300 ml vandfri toluen. Man afkøler til 10°C og 20 tilsætter i.små portioner 262 g, 1,96 mol, knust alumi-niumchlorid og omrører 2 timer ved stuetemperatur. Man omhælder derpå den mørkerøde opløsning i en skilletragt og tildrypper den til 2,5 liter isvand, som afkøles i et isbad. Derpå tilsættes 800 ml ethylacetat og under af-25 køling en liter natronlud (d = 1,33). Man får således en opløsning, hvorfra dekanterer den organiske fase.

Den vandige fase ekstraheres tre gange med 500 ml ethylacetat, de organiske faser sammenblandes, vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum på 30 vandbad. Remanensen tritureres med 100 ml ethanol under afkøling i et isbad. Den isoleres til filtrering og tørres. Der fås 80 g 4-(4-methylbenzoyl)-pyridin. Man tilsætter derpå 42,6 ml hydrazinhydrat og 18,4 ml vand og derpå 420 ml ethylenglycol og til sidst 103,5 g na-35 triumhydroxid som pastiller. Man opvarmer under tilbagesvaling i to timer, afkøler og udhælder i en liter vand. Olien, som danner et øvre lag, ekstraheres fire gange med 250 ml ethylether. Man vasker den etheriske 21

DK 164593 B

fase med vand, tørrer den og inddamper den. Der fås 72 g 4-(4-methylbenzyl)-pyridin i form af en olie, som krystalliserer.

Man opløser i 200 ml methanol, tilsætter 2 g rho-5 dium på kul (5%) og foretager en hydrogenering under 5 MPa ved ca. 70°C i 8 timer. Derpå fjernes katalysatoren ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampes. Der tilbagebliver 72 g 4-(4-methylbenzyl)-piperidin i form af en olie.

10

Eksempel 24 4-(4-methoxybenzyl)-piperidin.

Der gås frem som i eksempel 23, idet man erstatter toluenen med anisol.

15

Eksempel 25 4-(4-fluorbenzyl)-piperidin.

I en reaktor på 4 liter forsynet med mekanisk omrører, køler og termometer opvarmer man under tilbage-20 svaling en blanding af 300 g, 2,32 mol, isonipecotsyre og 1200 ml eddikesyreanhydrid i to timer, og man lader blandingen hvile natten over. Til blandingen, som begynder at krystallisere, sættes en liter ethylether.

Man filtrerer og vasker filterkagen fire gange med 500 25 ml ether, tørrer og omkrystalliserer fra en 40/60-blan-ding af isopropyletether og isopropylalkohol. Man isolerer 153 g i en første udkrystallisation og 141 g i en anden. N-acetyl-isonipecotsyre smelter ved 148eC.

Man indfører 141 gi små portioner i en 4-liters-30 kolbe forsynet med omrører og indeholdende 860 ml thio-nylchlorid. Syrechloridet fælder ud. Man omrører i yderligere to timer, hvorpå man tilsætter 2 1 petrole-umsether. Bundfaldet isoleres ved filtrering, man lader det afdryppe og vasker det tre gange med 500 ml pe-35 troleumsether og tørrer det i vakuum ved 40°C. Der fås således 140 g, som smelter ved ca. 122°C.

Til 350 ml fluorbenzen i en trehalset 2-liters-kolbe forsynet med omrører og køler sættes 198 g alumi- 22

DK 164593 B

niumchlorid i små portioner. Til denne suspension sættes derpå i små portioner 150 g af det ovenfor fremstillede syrechlorid, idet temperaturen holdes på ca. 120°C ved hjælp af et isbad. Derpå opvarmes under tilbagesva-5 ling i en time, hvorpå blandingen udhældes i 2 kg is og 1 liter vand. Man ekstraherer det dannede produkt med methylenchlorid. Den organiske fase separeres, vaskes med vand, tørres og inddampes. Der fås 170 g N-acetyl-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin i form af en olie. Man til-10 sætter 12,3 g deraf til 5,375 ml hydrazinhydrat og 2,3 ml vand. Man tilsætter 150 ml ethanol og opvarmer under tilbagesvaling i 8 timer, inddamper til tørhed og optager den olieagtige remanens i ethylether. Efter omrø- ' ring i 30 minutter udkrystalliserer hydrazonen, som iso-15 leres ved filtrering og tørres. Der fås 10 g, som efter omkrystallisation i en blanding af isopropylether og ethanol smelter ved 145-148°C.

En blanding af 26 g af denne hydrazon, 27 g natriumhydroxid og 200 ml ethylenglycol opvarmes i 2 timer 20 til 160°C. .Derpå udhældes blandingen i 500 ml isvand og ekstraheres med chloroform. Den organiske fase tørres og inddampes, og den olieagtige remanens destilleres, hvorved man får en fraktion på 10,5 g, som overdestille-rer mellem 104 og 110°C under 50 Pa. Derudfra fremstil-25 les hydrochloridet ved opløsning af denne orangefarvede olie i acetone og tilsætning af etherisk hydrogenchlorid.

• Efter omkrystallisation fra en 98/2-blanding af acetone og ethanol smelter hydrochloridet ved 158-160°C.

30 35 ; » * , 23

DK 164593 B

Eksempler på fremstilling af forbindelser ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 26 5 2—[4—(4-methylbenzyl)-piperidino]-1- (4-hydroxyphenyl)-propanol og hydro-chloridet deraf.

1. 2-[4-(4-methylbenzyl)-piperidino]-4'-hydroxy-pro-piophenon.

10 Man anbringer 7,57 g, 0,04 mol, 4-(4-methylben zyl) -piperidin i 35 ml ethanol og tilsætter 9,15 g, 0,04 mol, 2-brom-4'-hydroxy-propiophenon og derpå 4,24 g, 0,04 mol, natriumcarbonat og opvarmer under tilbagesvaling i 2 timer. Derpå afkøles blandingen med isbad og ^ tilsættes 200 ml isvand og derpå 100 ml toluen. Man omrører, lader faserne skille sig og isolere den organiske fase. Den vandige fase ekstraheres tre gange med 100 ml toluen. De organiske faser sammenblandes, vaskes, tørres og inddampes. Der fås således 13 g af en tyktflyden-2q de olie, som renses ved kromatografi på silicagel med acetone som elueringsmiddel. Der fås 10 g af en næsten farveløs olie, der anvendes som sådan til reduktionen.

2. 2-[4 - (4-methylbenzyl)-piperidino]-1-(4-hydroxyphe- •|· 2!- nyl)-propanol og dets hydrochlorid i (-)-erythro-form.

I en Parr-reaktionsflaske opløses 12 g, 0,035 mol, af en som ovenfor beskrevet opnået keton i 120 ml methanol. Man tilsætter 20 ml eddikesyre og udskyller 20 beholderen med nitrogen. Derpå indføres 1,2 g palladium (10%) på kul og hydrogeneres ved 50°C i 6 timer under et tryk på ca. 0,35 MPa. Derpå forgifter man katalysatoren med 50 ml chloroform, separerer den ved filtrering og inddamper filtratet under vakuum på vandbad. Den kry-25 stallinske remanens optages i vand, ethylacetat og ammoniakvand. Man separerer den organiske fase, vasker den, tørrer den og inddamper den. Remanensen optages i 50 ml ether og omrøres 30 minutter på isbad. Det hvide bund-

DK 164593B

24 fald filtreres fra og kromatograferes på 50 g silicagel under eluering med acetone. Der fås til slut 3,5 g hvide krystaller af produktet i baseform. Til fremstilling af hydrochloridet opløser man krystallerne i 50 ml abso-5 lut ethanol, tilsætter 20 ml ethanol mættet med hydro-genchloridgas, omrører i 15 minutter, afdamper ethanolen på roterende inddamper og optager remanensen i 60 ml vandfri ether. Man omrører i 15 minutter, frafiltrerer det hvide bundfald, vasker det med ether og opløser det 10 i 200 ml n-propanol, som koncentreres til 100 ml og blandingen henstilles natten over i køleskab. Derpå frafiltreres de opnåede hvide krystaller, som vaskes med vandfri ether og tørres. Smp. 223-225°C.

15 Eksempel 27 2-(4-benzylpiperidino)-1-phenylpropanol og hydrochloridet deraf.

1. 2-(4-benzylpiperidino)-propiophenon.

20 Til en opløsning af 21,3 g, 0,1 mol, 2-brom-pro- piophenon i.100 ml ethanol sættes 17,5 g, 0,1 mol, 4-benzylpiperidin og derpå 12 g natriumcarbonat, hvorpå der opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Derefter filtreres og opløsningsmidlet afdampes. Der tilbagebli-25 ver en olie som anvendes som sådan til reduktionen.

2. 2-(4-benzylpiperidino)-1-phenyl-propanol og hydrochloridet deraf i (-)-erythroform.

Man opløser 15 g, 0,048 mol, af en som ovenfor 30 beskrevet fremstillet olie i 150 ml ethanol, tilsætter 75 ml eddikesyre og derpå lidt efter lidt og under afkøling af blandingen 10 g kaliumborhydrid under omrøring i en time ved stuetemperatur. Derpå tilsættes 200 ml is og derefter 200 ml methylenchlorid, og blandingen gøres 35 basisk med ammoniak. Den vaskede, tørrede og inddampede organiske fase giver en krystallinsk remanens, som man vasker med ethanol og derpå med petroleumsether. Man fremstiller hydrochloridet ved at tilsætte 80 ml ethanol og derpå 20 ml ethanol mættet med hydrochloridgas. Bian- 25

DK 164593 B

dingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 minutter, filtreres varmt og henstilles til afkøling. Remamensen skylles med lidt ethanol og tørres. Den sublimerer i nærheden af 250°C og sønderdeles ved 259-262°C.

5

Eksempel 28 2-(4-benzyl-piperidino)-1-(4-methyl-phenyl)-propanol og hydrochloridet deraf.

10 1. 2-(4-benzyl-piperidino)-4'-methyl-propiophenon.

Man anbringer 20,5 g, 0,09 mol, 2-brom-41-methyl-propiophenon i 100 ml ethanol, tilsætter 16 g, 0,09 mol, benzylpiperidin og derpå 12 g natriumcarbonat, hvorpå man opvarmer under tilbagesvaling i 2 timer. Tyndtlags-15 kromatografi viser, at reaktioner er afsluttet. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet afdampes. Man får en olie der anvendes som sådan til reduktionen.

2. 2-(4-benzyl-piperidino)-1-(-4-methylphenyl)-propanol 20 og hydrochloridet, i (-)-erythroform.

Man anbringer 15 g, 0,046 mol, 2-(4-benzyl-piperidino) -4 '-methyl-propiophenon i 150 ml ethanol og tilsætter 75 ml eddikesyre. Man nedsætter beholderen i et isbad og under omrøring tilsættes langsomt 10 g kalium-25 borhydrid. Man fortsætter derpå omrøringen i en time ved stuetemperatur. Derpå tilsættes 400 ml is og derefter 200 ml methylenchlorid, og blandingen gøres basisk med koncentreret ammoniakvand. Den organiske fase vaskes, tørres og inddampes. Der dannes et krystallinsk 30 produkt, som efter vask med ethanol og derpå med petro-leumsether og tørring smelter ved 118°C (Koffler) . Med ethanolisk hydrogenchlorid fremstilles hydrochloridet som sublimerer ved op mod 250°C og sønderdeles ved 251-254°C.

35 26

DK 164593 B

Eksempel 29 2-[4-(4-methoxybenzyl)-piperidino]-1-(4-chlorphenyl)-propanol og hydrochlorid 5 deraf.

1. 2-[4-(4-methoxybenzy1)-piperidino]-41-chlor-propio-phenon.

Til en opløsning af 5 g, 0,02 mol, 2-brom-4'~ chlor-propiophenon og 4,15 g, 0,02 mol, 4-(4-methoxyben-10 zyl)-piperidin i 60 ml tør ethanol sættes 2,80 g, 0,02 mol, kaliumcarbonat, og man opvarmer blandingen under tilbagesvaling i 5 timer og lader den derpå hvile i 48 timer. Man afkøler, filtrerer, vasker filterkagen med alkohol og inddamper filtratet. Der tilbagebliver en 15 orangefarvet olieagtig remanens, som optages i en blanding af vand og ether. Den organiske fase separeres, og den vandige fase vaskes to gange med ether. De organiske faser forenes, tørres og inddampes, hvilket giver 7,45 g af en gul-orange olieagtig remanens, der krystal-20 liserer partielt ved stuetemperatur, og som anvendes som sådan til reduktionen.

2. 2-[4-(4-methoxybenzyl)-piperidino]-1-(4-chlorphenyl)-propanol og hydrochlorid deraf i (-)-érythroform.

25 Reduktionen foretages som beskrevet i eksempel 26 under punkt 2 med 7,45 g af ketonen, fremstillet som ovenfor beskrevet, 2,5 g kaliumborhydrid, 50 ml ethanol og 20 ml eddikesyre.

Man omrører derpå en halv time på isbad og deref-30 ter 3 timer ved stuetemperatur, tilsætter vand og derpå koncentreret ammoniakvand og ekstraherer to gange med methylenchlorid. Man vasker, tørrer og inddamper de sammenblandede organiske faser og triturerer remanensen i ether, hvorved man får 5,5 g krystaller. Af disse op-35 løses 5,4 g i 100 ml methanol, og man tilsætter 145 ml 0,1 N isopropylalkoholisk hydrogenchloridopløsning, inddamper opløsningen og omkrystalliserer remanensen fra 200 ml isopropylalkohol. Man får 4,25 g krystaller, som 27

DK 164593 B

smelter ved 201-202°C.

Eksempel 30 2—[4 —(4-fluorbenzyl)-piperidino]-1- (4-5 chlorphenyl)-propanol og hydrochlorid deraf.

1. 2-[4-(4—fluorbenzyl)-piperidino]-4'-chlor-propio- phenon.

En opløsning af 4,95 g hydrochlorid af 4-(4-fluor-10 benzyl)-piperidin i en minimal vandmængde gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning, og blandingen ekstraheres 3 gange med methylenchlorid og ethylacetat.

Efter vaskning, tørring og inddampning af de organiske faser fås 4,3 g af basen i form af en farveløs olie.

15 Denne opløses i 60 ml ethanol, der tilsættes 5 g 2-brom-4'-chlor-propiophenon og 2,8 g kaliumcarbonat og opvarmes under tilbagesvaling under omrøring i 5 timer. Blandingen henstilles natten over ved stuetemperatur, det uorganiske salt separeres, den alkoholiske fase inddam-20 pes til tørhed, og den olieagtige remanens optages i ether. Den opnåede organiske fase tørres, filtreres og tilsættes etherisk hydrogenchlorid. Hydrochloridet udfælder i form af en gummiagtig masse, der er vanskelig at isolere. Man ekstraherer den med vand, separerer den 25 vandige sure fase og tilsætter atter etherisk hydrogenchlorid til den etheriske fase. Man gentager dette tre gange, hvorpå de forenede vandige faser gøres alkaliske med natriumhydroxid, og basen ekstraheres med ether og derpå med ethylacetat. De sammenblandede organiske fa-30 ser vaskes, tørres og inddampes, hvorved fås 5,8 g af en gulig olieagtig remanens, der reduceres som sådan.

2. 2-[4-(4-fluorbenzyl)-piperidino]-1-(4-chlorphenyl)- propanol og hydrochloridet deraf i (-)-erythroform.

35 Der gås frem som i eksempel 26, 2. med 5,8 g af ketonen fremstillet som beskrevet ovenfor, 1,7 g kalium-borhydrid, 160 ml ethanol og 50 ml eddikesyre. Der fås 4,55 g af produktet i form af base efter triturering i 28

DK 164593 B

ether. Efter omkrystallisation fra isopropylalkohol og . tørring smelter hydrochloridet ved 211-213°C.

Eksempel 31 5 2-(4-benzylpiperidino)-1-(3-chlorphenyl)- propanol og dets hydrochlorid.

1. 2-(4-benzylpiperidino)-3'-chlor-propiophenon.

I en 500 ml trehalset kolbe med isobar tildryp-ningsningstragt, calciumchloridafskærmning og magnetisk 10 omrører indføres 26,48 g, 0,107 mol, 2-brom-3'-chlor-propiophenon opløst i 70 ml acetonitril, hvorpå man ved stuetemperatur uden omrøring og i løbet af ca. 20 minutter tilsætter 37,5 g, 0,214 mol, 4-benzyl-piperidin. Blandingens temperatur stiger; man lader temperaturen 15 vende tilbage til stuetemperatur og efter 3 timers forløb udkrystallerer man hydrobromidet af 4-benzyl-piperidin ved afkøling af blandingen på is under triturering. Krystallerne separeres ved filtrering og vaskes to gange med 10 ml acetonitril, hvorpå filtratet fortyndes" med 20 200 ml ethylether. Der udfældes yderligere mængde af hydrobromid af 4-benzylpiperidin, som man isolerer ved filtrering. Man tilsætter 100 ml 3 N saltsyre til filtratet og omrører. Der dannes tre faser. Man samler de to nederste faser og optager den øvre fase i nogle ml 25 vand, hvorpå man genforener den opnåede vandige fase med de to forud separerede faser. Der dannes et bundfald.

Man afkøler blandingen på is, omrører den, filtrerer den gennem glasfilter og tørrer og opvarmer under vakuum. Filtratet giver et andet bundfald, som ved tyndlagskroma-30 tografi viser sig at være samme produkt som det først opnåede. Man får således ialt 34,06 g krystaller af hydrochloridet, som smelter mellem 189 og 198°C og som anvendes som sådan til reduktionen.

35 2. 2-(4-benzylpiperidino)-1 -(3-chlorphenyl)-propanol og dets hydrochlorid i (-)-érythroform.

Til 34,06 g, 0,09 mol, af det som ovenfor beskrevne opnåede ketonhydrochlorid sættes 300 ml absolut me- 29

DK 164593 B

thanol og 150 ml eddikesyre. Man afkøler over is og tilsætter lidt efter lidt 20,5, 0,38 mol, kaliumborhydrid idet man holder temperaturen under 20°C. Man omrører i 2 timer ved stuetemperatur, afkøler på isbad og tilsæt-5 ter 350 ml vand, derpå 220 ml 27%'s ammoniakvand og 400 ml ethylacetat. De dannede krystaller isoleres ved filtrering, og den organiske fase vaskes med vand. Man optager krystallerne i 100 ml 27%'s ammoniakvand og tilsætter 150 ml chloroform. Krystallerne opløses fuld-10 stændig. Man isolerer den organiske fase, vasker den med vand og sætter den til den ethylacetatfase, som fås ved filtreringen. Man tørrer blandingen af de to organiske faser og inddamper under vakuum. Der fås 36,1 g hvide krystaller. Efter omkrystallisation fra ethanol 15 fås 23,9 g hvide krystaller, som smelter ved 124-126°C.

Krystallerne opløses i 200 ml chloroform, og man tilsætter langsomt 150 ml ethylether mættet med hydrogen-chlorid, idet temperaturen holdes på 0°C. Efter tilsætningen omrøres i yderligere en halv time, og det udskil-20 te hydrochlorid frafiltreres med glasfilter, vaskes to gange med 100 ml ether og tørres under vakuum ved 50°C.

Der fås 25,66 g hvide krystaller, som efter omkrystallisation fra ethanol smelter ved 246-247°C.

Eksempel 32 2-(4-benzylpiperidino)-1-(2-chlorphenyl)- propanol og hydrochlorid deraf.

I * 30

DK 164593 B

Efter vaskning, tørring og inddampning fås 32,3 g af en brun olie, der reduceres som’ sådan.

2. 2-(4-benzylpiperidino)-1-(2-chlorphenyl)-propanol og 5 hydrochlorid deraf i (-)-érvthroform.

Der gås frem som i eksempel 31, 2., idet man går ud fra 32,3 g af ketonen i baseform i 300 ml ethanol og 150 ml eddikesyre og 53,95 g kaliumborhydrid. Efter omkrystallisation fra ethanol smelter hydrochloridet ved 10 227-229°C.

Eksempel 33 2-(4-benzylpiperidino)-1 -(4-chlor-phenyl)-ethanol og dets hydrochlorid.

15 1. 2-(4-benzylpiperidino)-4'-chlor-acetophenon.

En blanding af 23,35 g, 0,1 mol, 2-brom-4'-chlor-acetophenon, 17,5 g, 0,1 mol, 4-benzylpiperidin og 13,8 g, 0,1 mol, kaliumcarbonat i 250 ml vandfri ethanol op-20 varmes under tilbagesvaling i 3 timer, hvorpå den henstilles natten over. Man fjerner det uorganiske bundfald ved filtrering, vasker det med ethanol og inddamper filtratet i vakuum. Der tilbagebliver en brun olie, som tritureres i ethylether. Der dannes et fast stof, som 25 separeres ved filtrering og derpå vaskes med ether. Man opsamler filtratet og triturerer det faste stof i en • blanding af fortyndet natriumhydroxid og ethylether. Man separerer den organiske fase, vasker den og tørrer den og blander den med det etheriske filtrat opnået som be-30 skrevet ovenfor. Efter inddampning af blandingen i vakuum tilbagebliver en olie, som krystalliserer ved henstand, og som man anvender som sådan.

2. 2-(4-benzylpiperidino)-1-(4-chlorphenyl)-ethanol og 35 dets hydrochlorid.

Man fortynder den som ovenfor beskrevet opnåede olie med 250 ml ethanol og 125 ml eddikesyre og samtidig med, at man afkøler til mellem 10 og 15°C tilsættes lang- 31

DK 164593 B

somtl2,5 g kaliumborhydrid. Efter tilsætning omrøres yderligere halvanden time i kold tilstand og derpå i en time ved stuetemperatur, hvorpå man udhælder blandingen i 800 ml vand og tilsætter koncentreret ammoniakvand.

5 Man ekstraherer to gange med methylenchlorid, forener de organiske faser, vasker dem med vand og tørrer og inddamper dem. Der tilbagebliver 25,3 g af et orangefarvet stof, som tritureres i ether. Der fås således 14,4 g af et beigefarvet stof. Derudfra fremstilles hydrochlo-10 ridet ved opvarmning i 500 ml methanol og tilsætning af 435 ml af en 0,1 N hydrogenchloridopløsning i isopropyl-alkohol. Efter afkøling, inddampning under vakuum og omkrystallisation fra 250 ml isopropylalkohol smelter hydrochloridet ved 190-191°C.

15

Eksempel 34 2-(4-benzylpiperidino)-1-(2-methylphenyl)-propanol og dets hydrochlorid.

20 1. 2-(4-benzylpiperidino)-2'-methylpropiophenon.

En blanding af 25 g 2-brom-2'-methyl-propiophe-non, 70 ml tør acetonitril, 30 g kaliumcarbonat og 19 g 4-benzylpiperidin omrøres i 4 timer ved stuetemperatur.

Man filtrerer til fjernelse af uorganiske rester og for-25 tynder filtratet med 200 ml ethylether, hvilket medfører udfældning af hydrobromidet af 4-benzyl-piperidin.Sidstnævnte separeres ved filtrering. Filtratet afsætter en anden portion hydrobromid, som man ligeledes separerer.

Derpå syrnes filtratet med 300 ml 3 N saltsyre. Hydro-30 chloridet af propiophenonen, der dannes som mellemrpo-dukt, er en olie som er uopløselig i de to faser. Man ekstraherer den vandige sure fase to gange med methylenchlorid, vasker ekstrakten med vand og tilsætter ammoniakvand. Man omrører, dekanterer og tørrer den organiske 35 fase, filtrerer den og behandler med ca. 100 g silicagel for at tilbageholde spor af 4-benzylpiperidin. Man filtrerer og inddamper filtratet. Der fås 10,9 g af en olie.

32

DK 164593 B

2. 2-(Benzylpiperidino)-1-(2-methylphenyl)-propanol og dets hydrochlorid i (-)-erythroform.

Man fortynder den ovenfor opnåede olie med 100 ml 5 ethanol og 20 ml eddikesyre og under omrøring på isbad tilsættes 5 g knust natriumborhydrid i løbet af en halv time. Efter 4 timers forløb tilsættes lidt efter lidt 200 ml 3 N saltsyre. Der dannes et bundfald, som man lader sætte sig natten over ved stuetemperatur. Bundfal-10 det isoleres, vaskes med vand og omkrystalliseres to gange fra isopropylalkohol. Man isolerer 5,9 g deraf med smp. 243-245°C.

Eksempel 35 15 2(4-Benzylpiperidino)-1-(4-hydroxy-3-methyl-phenyl- propanol og dets hydrochlorid.

1. 2-(4-benzylpiperidino)-4'-hydroxy-31-methyl-propio-phenon.

12,15 g, 0,05 mol, 2-brom-4'-hydroxy-3'-methyl-20 propiophenon opløst i 25 ml ethanol tilsættes 8,75 g, 0,05 mol, 4-benzylpiperidin opløst i 25 ml ethanol og derpå 5,4 g, 0,05 mol, natriumcarbonat, og der opvarmes under tilbagesvaling i halvanden time. Opløsningsmidlet afdampes og remanensen kromatograferes over 100 g sili-25 cagel under eluering med acetone. Der fås 18,4 g af en tyk olie, der anvendes som sådan.

2. 2-(4-benzylpiperidino)-1-(4-hydroxy-3-methyl-phenyl-propiophenon og dets hydrochlorid i (-)-erythroform.

30 Man opløser 8,6 g, 0,025 mol, af den ovenfor op nåede olie i 86 ml ethanol, tilsætter 43 ml eddikesyre og derpå i små portioner 14 g kaliumborhydrid. Man lader blandingen reagere natten over og tilsætter derpå langsomt 375 ml vand og 25 ml ethylacetat. Man tilsætter 35 45 ml ammoniakvand og omrører, tilsætter yderligere to gange 100 ml ethylacetat. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Man inddamper den og får 9 g af en olie, som renses ved kroma- 33

DK 164593 B

tografi over 500 g silicagel under eluering først med en 90/10 blanding af isopropylether/methanol og derpå, efter at urenhederne er passeret, med en 50/50 blanding af isopropylether og methanol. Man opløser den opnåede 5 olie i 40 ml ethylacetat, fjerner en uorganisk udfældel-se ved filtrering og tilsætter 40 ml 1 N vandig saltsyre.

Man omrører en time ved stuetemperatur, frafiltrerer bundfaldet og vasker det med saltsyre og derpå med 20 ml ethylacetat. Man filtrerer og tørrer produktet. Man i-10 solerer 3,8 g hydrochlorid, som smelter ved 200-201°C.

Eksempel 36 2-[4-(methylbenzy1)-piperidino]—1-(3,4-dimetoxyphenyl)-propanol og dets hydro-15 chlorid.

Til en blanding af 13,65 g, 0,05 mol, 2-brom-3',-4'-dimethoxy-propiophenon og 9,46 g, (0,05 mol, 4 — (4 — methylbenzyl)-piperidin i 50 ml ethanol sættes 5,4 g, 0,05 mol, natriumcarbonat og opvarmes under tilbagesva-20 ling i 3 timer. Derpå inddampes til tørhed, og man lader remanensen passere gennem en silicagelkolonne idet man eluerer med acetone. Der fås en olie, der anvendes som sådan.

25 2. 2-[4-(4-methylbenzyl)-piperidino]-1-(3,4-dimethoxy- phenyl)-propanol og dets hydrochlorid i (-)-érythro-form.

Man opløser den ovenfor opnåede olie i 190 ml ethanol og tilsætter 95 ml eddikesyre og derpå i små 30 portioner 19 g kaliumborhydrid, hvorpå man lader blandingen reagere natten over ved stuetemperatur. Man tilsætter derpå 150 ml ethylacetat, 750 ml vand og 200 ml koncentreret ammoniakvand. Man separerer den organiske fase, ekstraherer den vandige fase med 100 ml ethylace-35 tat, vasker de sammenblandede organiske faser, tørrer dem og inddamper dem. Den olieagtige remanens opløses i 80 ml ethylacetat, man tilsætter 50 ml vandig 1 N saltsyre, omrører det udfældede hydrochlorid i 1 time, fil- 34

DK 164593 B

trerer det fra og omkrystalliserer fra 330 ml ethanol med 0,5% koncentreret saltsyre. Man får til slut 15 g, som smelter ved 244-245°C.

5 Eksempel 37 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(3,4-dichlorphenyl)-propanol og dets hydrochlorid.

1. 2-(4-Benzylpiperidino)-3',4'-dichlor-propiophenon.

10 I en kolbe anbringes 15 g 3',4'-dichlorpropio- phenon sammen med 100 ml chloroform, og man tilsætter en knivspids aluminiumchlorid og derpå langsomt 3,7 ml brom fortyndet i 10 ml chloroform. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur og filtreres, og opløsningsmid-15 let afdampes fra filtratet. Til den opnåede olie sættes 100 ml ethanol, 12,9 g 4-benzylpiperidin og 10,2 g kali-umcarbonat. Man opvarmer under tilbagesvaling i 2 timer, filtrerer, afdamper opløsningsmidlet fra filtratet og udvinder 23,9 g af en olie, der anvendes som sådan.

20 2. 2-(4-Benzylpiperidino)-1 -(3,4-dichlorphenyl)-propanol og dets hydrochlorid i (-)-érythroform.

Til den ovenfor opnåede olie sættes 250 ml ethanol, 125 ml eddikesyre og, i løbet af 15 minutter, 16 g kali-25 umborhydrid. Man omrører i en time på isbad og tilsætter derpå 600 ml isvand og gør basisk med ammoniak. Man ekstraherer tre gange med 200 ml methylenchlorid, tørrer den organiske fase og inddamper opløsningsmidlet. Man får 24,3 g af en olie, som opløses i 250 ml ethanol og 30 tilsættes 10 ml ethanol mættet med hydrogenchlorid. Man tørrer det dannede bundfald og omkrystalliserer det fra ethanol. Det opnåede hydrochlorid smelter ved 226-227°C under sønderdeling.

35 35

DK 164593 B

Eksempel 38 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(3,5-dimethylphenyl)-propanol og dets hydrochlorid.

5 1. 2-(4-Benzylpiperidino)-3',51-dimethyl-propiophenon.

Man anbringer 21 g 2-brom-31,5'-dimethyl-propiophenon i 50 ml acetonitril,afkøler til 0°C, tilsætter 30,5 g 4-benzylpiperidin og omrører i 3 timer. Man for-10 tynder med 30 ml ethylether, separerer det udfældede hy-drobromid ved filtrering og tilsætter 150 ml ether til filtratet, hvilket fremkalder en yderligere portion bundfald. Man separerer dette ved filtrering og behandler filtratet to gange med 200 ml 3 N saltsyrfe. Man se-15 parerer den etheriske fase. Den vandige fase indeholder hydrochloridet af den dannede propiophenon i form af en emulsion. Man ekstraherer denne vandige fase med me-thylenchlorid, vasker den herved opnåede organiske fase med vand, tilsætter fortyndet ammoniakvand, dekanterer, 20 vasker den organiske fase med vand, tørrer den og filtrerer den, behandler den med 100 g silicagel, filtrerer og inddamper filtratet. Der tilbagebliver 14,4 g af en olie.

25 2. 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(3,5'dimethylphenyl)-propa- + nol og dets. hydrochlorid i (-)-érythroform.

Man opløser den ovenfor opnåede olie i 200 ml ethanol, afkøler den på isbad, tilsætter 40 ml eddikesyre og derpå i små portioner 6,5 g natriumborhydrid.

30 Efter en times yderligere omrøring fortynder man blandingen med 3 N saltsyre, omrører bundfaldet en nat, tørrer den og omkrystalliserer to gange fra ethanol. Man udvinder 7,6 g krystaller som smelter ved 262-264°C.

35 Eksempel 39 2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidino]-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-phenyl)-propanol og dets hydrochlorid.

36

DK 164593 B

w l ' » 1. 2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidino]-4'-hydroxy-3',5', dimethyl-propiophenon.

Til en blanding af 5,14 g, 0,02 mol, 2-brom-4'-hydroxy-3',5'-dimethyl-propiophenon og 4 g, 0,02 mol, 5 4-(4-fluorbenzyl)-piperidin i 25 ml ethanol sættes 2,12 g, 0,02 mol, natriumcarbonat, og der opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Man henstiller blandingen natten over og renser den derefter ved kromatografi på en sili-cagelkolonne under eluering med acetone. Man får såle-10 des 6,6 g af en brun olie, der anvendes som sådan.

2. 2-[4-(4-fluorbenzyl)-piperidino]-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-phenyl)-propanol og dets hydrochlorid i (-)-érythroform.

15 Til den ovenfor opnåede olie opløst i 66 ml ethanol sættes 33 ml eddikesyre og derpå i små portioner 6,6 g kaliumborhydrid, og man lader reaktionen forløbe en nat ved stuetemperatur. Man tilsætter derpå 350 ml vand, gør blandingen basisk med ammoniak og ekstraherer 20 med ethylacetat. Efter vaskning, tørring og inddampning af den organiske fase opløser man den olieagtige remanens i 50 ml ethylacetat og tilsætter 10 ml 1 N vandig saltsyre, hvorpå blandingen omrøres i 48 timer. Derpå separeres bundfaldet ved filtrering, og man vasker det med 25 en blanding af 10 ml 1 N saltsyre og 30 ml ethylacetat og tørrer det. Der tilbagebliver 1,9 g krystaller, som smelter ved 220-221°C.

Eksempel 40 30 2-[4-(4-Methylbenzyl)-piperidino]-1-(4-methoxy- 3,5-dimethyl-phenyl)-propanol og dets hydrochlorid. 1 2—[ 4— (4-Methylbenzyl)-piperidino]-42-methoxy-3',5'- 35 dimethyl-propiophenon.

Man opløser 5,9 g, 0,022 mol, 2-brom-4'-methoxy-32,52-dimethyl-propiophenon i 30 ml ethanol, tilsætter 2 37

DK 164593 B

4,2 g, 0,022 mol, 4-(4-methylbenzyl)-piperidin og derpå 2,12 g, 0,02 mol, natriumcarbonat og opvarmer under tilbagesvaling i 2 timer- Man lader blandingen køle af, filtrerer det uorganiske bundfald og inddamper filtra-5 tet. Man renser den tilbageblivende olie ved kromatografi på silicagel under eluering med acetone. Man får 8 g af produktet, der anvendes som sådant.

2. 2- (4-Methylbenzyl)-piperidino -1 -(4-methoxy-3,5- 10 dimethyl-phenyl)-propanol og dets hydrochlorid i (-)-érythroform.

Man opløser den ovenfor opnåede olie i 80 ml ethanol og 20 ml eddikesyre, tilsætter 0,8 g platinoxid og foretager en hydrogenering i et Parr-apparat ved 50°C 15 og under et tryk på 0,35 MPA i 3 timer. Derpå frafiltrerer man katalysatoren, afdamper opløsningsmidlet fra filtratet og optager den olieagtige remanens i vand, tilsætter 10 ml ethylacetat, gør blandingen basisk med koncentreret ammoniakvand og omrører i 15 minutter. Man 20 separerer bundfaldet ved filtrering, vasker det med vand, opløser det i 120 ml varm methanol og tilsætter 75 ml 1 N vandig saltsyre. Man filtrerer i varm tilstand og lader filtratet køle af. Hydrochloridet udkrystalliserer. Man separerer det og omkrystalliserer fra 100 ml 25 af en 3/1-blanding af ethanol og 1 N saltsyre. Efter tørring tilbagebliver 3,67 g krystaller, som smelter ved 255-257°C.

30 Eksempel 41 2-(4-Benzylpiperidino)-1 -(4-ethylphenyl)-propanol og dets hydrochlorid. 1 2-(4-Benzylpiperidino)-4'-ethyl-propiophenon.

38

DK 164593 B

Man opvarmer under tilbagesvaling i 4 timer og under omrøring en blanding af 17,2 g 2-brom-4'-ethyl-propiophenon, 12,5 g 4-benzylpiperidin og 9,9 g kalium-carbonat i 250 ml tør ethanol. Man separerer det uorga-5 niske produkt ved filtrering, vasker det med ethanol og koncentrerer den alkoholiske fase i vakuum. Man optager den olieagtige remanens i ethylether og ekstraherer to gange med fortyndet saltsyre. Derpå ekstraherer man den vandige sure fase efter forsigtigt at have gjort den ba-10 sisk med natriumhydroxid, tre gange med ethylacetat. Man forener de organiske faser, vasker dem med vand til de er neutrale og tørrer dem og inddamper dem under vakuum.

Man får 19,15 g af en olieagtig remanens.

15 2. 2-(4-Benzylpiperidino)-1 -(4-ethylphenyl)-propanol og dets hydrochlorid i (-)-érythroform.

I en 2-liters Erlenmeyerkolbe anbringes 19 g af den ovenfor opnåede keton opløst i 500 ml tør ethanol og 150 ml eddikesyre, og under omrøring afkøles på isbad.

20 Man tilsætter i små portioner 6,1 g kaliumborhydrid således, at temperaturen holdes under 10°C. Derpå omrører man yderligere en halv time i kold tilstand og 2 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 500 ml vand, og blandingen henstilles natten over. Den homogene fase 25 gøres derpå basisk med 28%'s ammoniakvand, og man ekstraherer to gange med methylenchlorid. Man sammenblander, vasker, tørrer og inddamper de organiske faser. Der tilbagebliver 18,5 g af et hvidligt stof. Dette opløses i en minimal mængde varm methanol, man tilsætter 550 ml 30 0,1 N hydrogenchlorid opløst i isopropylalkohol og omrø rer, idet man lader blandingen afkøles til fuldstændig homogenisering. Ved koncentrering af blandingen til tørhed fås et beigefarvet stof, som omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Man isolerer til slut 12 g rent hy-35 drochlorid som smelter ved 239-240°C.

DK 164593 B

39

Eksempel 42 2-[4-(4-Methylbenzyl)-piperidino]-1-(4-benzyloxyphenyl)-propanol og dets hydro-chlorid.

5 1 . 2-[4-(4-Methylbenzyl)-piperidino]-4'-benzyloxypro- piophenon.

Man tilsætter 13,7 g, 0,05 mol, 2-chlor-4-(4-benzyloxyphenyl)-propiophenon til en opløsning af 9,4 g, 10 0,05 mol, 4-(4-methylbenzyl)-piperidin i 50 ml ethanol, hvorpå man tilsætter 5,3 g, 0,05 mol, natriumcarbonat og opvarmer blandingen under tilbagesvaling i tre enhalv time og derpå henstiller den natten over. Man separerer et uorganisk bundfald ved filtrering, afdamper ethanolen, 15 optager den olieagtige remanens i acetone og afdamper acetonen. Den olieagtige remanens kromatograferes over 80 g silicagel under eluering med acetone, og man opnår 21 g af en olie, som man anvender som sådan.

20 2. 2-[4-(4-Methylbenzyl)-piperidino]-1-(4-benzyloxy- phenyl)-propanol og dets hydrochlorid i (-)-erythro-form.

Man opløser den ovenfor opnåede olie i 200 ml ethanol, tilsætter 100 ml eddikesyre og i små portioner 25 10 g kaliumborhydrid, alt under omrøring. Man tilsætter derpå 750 ml vand, derefter 50 ml ethylacetat og derefter 70 ml koncentreret ammoniakvand. Man omrører en halv time, frafiltrerer bundfaldet, vasker det med vand, optager det i 700 ml ethanol med 5% koncentreret saltsyre, 30 opvarmer under tilbagesvaling, filtrerer den opnåede opløsning og lader blandingen køle af, hvilket bevirker udfældelse af hydrochloridet. Man frafiltrerer sidstnævnte og tørrer det. Således fås 13,3 g hvide krystaller, der smelter ved 221-223°C.

35 V '4 40

DK 164593 B

Eksempel 43 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-benzoyloxy-phenyl)-propanol.

5 1. 2-(4-Benzylpiperidino)-4'-hydroxy-propiophenon.

Man debenzylerer 25 g 2-(4-benzylpiperidino)-41-benzyloxy-propiophenon i 200 ml ethanol og 10 ml eddikesyre i et Parr-apparat under tilstedeværelse af 1 g palladium på kul (10%) under et tryk på 0,1 MPa i 3 timer.

10 Det opnåede produkt isoleres ved at fjerne katalysatoren ved filtrering og afdampning af opløsningsmidlet.

2. 2-(4-Benzylpiperidino)—4'-benzoyloxy-propiophenon.

Til 15 ml pyridin indeholdende 6 g af det ovenfor 15 opnåede produkt sættes 2,36 ml benzoylchlorid. Man omrører det dannede bundfald i 3 timer, fortynder med ethylether, isolerer det, skyller med ether, tørrer det og vasker det tre gange med vand og tørrer det. Herved fås 6,8 g.

20 3. 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-benzoyloxyphenyl)-propa- ·$· nol i (-)-erythroform.

Man omrører 6,7 g af det ovenfor opnåede produkt i 120 ml ethanol og 25 ml eddikesyre over isbad, tilsæt-25 ter i små portioner 3 g natriumborhydrid og omrører i 2 timer. Man fortynder med vand, gør blandingen basisk med 71's ammoniakvand, ekstraherer med methylenchlorid, vasker, tørrer og inddamper de forenede organiske faser.

Man triturerer det opnåede stof i ether og omkrystalli-30 serer det fra ethanol. Efter tørring tilbagebliver 4 g krystaller med smp. 152-154°C.

Eksempel 44 2-(4-Benzylpiperidino)-1-{4-palmitoyloxy-phenyl)-propanol.

35 2-(4-Benzylpiperidino)-41-palmitoyloxy-propiophenon.

Til 40 ml pyridin indeholdende 7 g 2-(4-benzylpiperidino) -4 ’-hydroxy-propiophenon sættes 6,5 g palmi- 41

DK 164593 B

toylchlorid, og man omrører i 5 timer. Man fortynder med 100 ml ethylether og henstiller natten over. Derpå udvindes bundfaldet ved filtrering, det vaskes og tørres. Herved fås 11 g af et produkt, som smelter ved 185 -5 192°C under sønderdeling.

2. 2-(4-Benzylpiperidino)-1 -(4-palmitoyloxyphenyl)-pro panol i (-)-érythroform.

Man suspenderer 10 g af det ovenfor opnåede pal-10 mitat i 200 ml ethanol og 20 ml eddikesyre, omrører og afkøler blandingen på isbad, tilsætter i små portioner 5 g natriumborhydrid, omrører i 5 timer og lader blandingen henstå natten over ved stuetemperatur. Man separerer produktet ved filtrering, omrører det i en blanding af 15 vand, ethylacetat og ammoniakvand, lader blandingen dekantere og vasker, tørrer og inddamper den organiske fase. Det således opnåede hvide stof tritureres i isopro-pylether, isoleres, omkrystalliseres fra ethylacetat og tørres. Man får 5,7 g af produktet, som smelter ved 75-20 77°C.

Eksempel 45 2- (4-Benzylpiperidino)-1 -(4-hydroxy- 3- hydroxymethyl-phenyl)-propanol og 25 dets neutrale fumarat.

42

DK 164593 B

2. 2-(4-Benzyloxy-3-methoxycarbonyl-phenyl)-2-ethyl- 1.3- dioxolan.

En blanding af 15 g af den ovenfor fremstillede propiophenon, 6,4 ml ethylenglycol og 1 g p-toluensulfon-5 syre i 200 ml toluen opvarmes under tilbagesvaling i 10 timer. Derpå vaskes den tolueniske fase med 500 ml af en 5%'s natriumcarbonatopløsning og derpå med vand. Man tørrer over natriumsulfat og inddamper til tørhed. Den olieagtige remanens kromatograferes over aluminiumoxid, 10 idet man eluerer med toluen. Der fås 11 g renset olie.

3. 2-(4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-ethyl- 1.3- dioxolan.

Til en suspension af 1,2 g aluminium- og lithium-15 hydrid i 75 ml ethylether sættes dråbevis ved stuetemperatur 11 g af den ovenfor fremstillede dioxolan, opløst i 75 ml ethylether, hvorpå man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time. Overskydende hydrid nedbrydes ved tilsætning af 2,2 ml vand og 1,2 ml 2,5 N natriumhydroxid-20 opløsning. Man frafiltrerer uopløseligt materiale, tørrer den etheriske fase over natriumsulfat og inddamper den til tørhed. Der fås 9,2 g af en olie, som renses på aluminiumoxid under eluering med en 80/20-blanding af toluen og chloroform.

25 4. 4 *-Benzyloxy-3'-hydroxymethyl-propiophenon.

En blanding af 9 g af den ovenfor fremstillede dioxolan og 150 ml 3 N saltsyre opvarmes til 60°C i en halv time. Man lader blandingen køle af og ekstraherer 30 med ethylacetat, vasker, tørrer og inddamper den organiske fase. Efter omkrystallisation af remanensen fra benzen tilbagebliver 6 g krystaller, som smelter ved 95-96 °C.

35 5. 2-Brom-4'-benzyloxy-31-hydroxymethyl-propiophenon.

I en 500 ml Erlenmeyer-kolbe anbringes 200 ml te-trahydrofuran og 6 g af den ovenfor fremstillede propiophenon. Man tilsætter 2,07 g, 1,84 ml, pyrrolidinon og 43

DK 164593 B

12,05 g hydro-tribrom-pyrrolidinon og opvarmer til tilbagesvaling i 1 time. Der dannes et hvidligt bundfald, som isoleres ved filtrering, filtratet inddampes til tørhed, den olieagtige remanens optages i chloroform, og 5 den således opnåede organiske fase vaskes, tørres og inddampes, og remanensen krystalliseres fra en blanding af toluen og pentan. Man isolerer således 7 g af et produkt, som smelter ved 80°C.

10 6. 2-(4-Benzylpiperidino)-4'-benzyloxy-3’-hydroxyme thyl -pr opiophenon .

En blanding af 7 g af den bromerede propiophenon og 7 g 4-benzylpiperidin i 200 ml acetonitril opvarmes til tilbagesvaling i 3 timer, afkøles og tilsættes 500 15 ml ethylether. Hydrobromidet af benzylpiperidinen udfælder, den filtreres fra og filtratet inddampes til tørhed. Man optager den olieagtige remanens i 4 N saltsyre og ekstraherer blandingen med ethylether. Hydrochlori-det synker ned som en tredie olieagtig fase. Man eks-20 traherer tre gange med 200 ml ether, inddamper den ethe-riske fase under vakuum, gentager operationen tre gange med 200 ml ether, hvorpå man ekstraherer den olieagtige remanens med chloroform, dekanterer, vasker med vand, tørrer og inddamper chloroformfasen til tørhed. Man får 25 9 g hydrochlorid.

7. 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-propanol og dets neutrale fumarat i (-)-éry-throform.

En blanding af 200 ml methanol og 50 ml eddikesy-30 re indeholdende 19 g af ovenstående propiophenon underkastes en hydrogenering i 4 timer under anvendelse af palladium på kul ved 40°C og ved et tryk på 0,28 MPa i et Parr-apparat. Derpå regenererer man katalysatoren og gentager hydrogeneringen ved 40°C. Man separerer kata-35 lysatoren ved filtrering, inddamper filtratet til tørhed, optager remanensen i 3 N ammoniakvand og ekstraherer med ethylacetat. Man vasker, tørrer og inddamper den organiske fase, kromatograferer den tilbageværende 44

DK 164593 B

olie på silicagel under eluering med en 90/1 O-blanding af chloroform og methanol. Man får 3 g produkt, hvorudfra man fremstiller det neutrale fumarat ved at tilsætte den støkiometriske mængde vandfri fumarsyre. Fumaratet isole-5 res ved filtrering, og det omkrystalliseres fra ethanol.

Man får 2,0 g som smelter ved 208-210°c.

Eksempel 46 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-hydroxy-3-10 methoxycarbony1-phenyl)-propanol og dets hydrochlorid.

1. 2-(4-Benzylpiperidino)-4’-hydroxy-3'-methoxycarbo-nyl-propiophenon.

15 300 ml methylethylketon indeholdende 57,4 g 2-brom-4'-hydroxy-3'-methoxycarbony1-propiophenon, 35 g 4-benzylpiperidin og 30,6 g kaliumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Man frafiltrerer bundfaldet i varm tilstand, inddamper filtratet til tørhed, op-20 tager remanensen i 3 N saltsyre og ekstraherer med ethylether. Den etheriske fase omrøres i 1 time, hydro-chloridet krystalliserer, det tørres og skylles med ether, og man overfører det i en beholder indeholdende vand, som er gjort basisk med 3 N ammoniakvand, hvorpå 25 man ekstraherer den således frigjorte base med ethylace-tat. Efter vaskning, tørring og inddampning af den organiske fase fås 52 g af produktet, der anvendes som sådan.

2. 2-(4-Benzylpiperidino)-1-(4-hydroxy-3-methoxycarbo- 30 ny1-phenyl)-propanol og dets hydrochlorid i (-)-éry- throform.

I en Erlenmeyer’-kolbe på 2 liter anbringes 47,6 g af ovenstående propiophenon sammen med 500 ml methanol og 250 ml eddikesyre. Blandingen afkøles på is og i små 35 portioner tilsættes 50 g kaliumborhydrid. Man omrører i 3 timer og henstiller derpå blandingen natten over. Man tilsætter isvand, gør basisk med 3 N ammoniakvand og ekstraherer blandingen med ethylacetat. Man vasker den 45

DK 164593 B

organiske fase, separerer et bundfald ved filtrering, hvilket bundfald lægges til side, dekanterer den organiske fase, tørrer den, inddamper den og opløser remanensen i methanol, tilsætter et overskud af 2,9 N etherisk 5 hydrogenchlorid, isolerer hydrochloridet som udfældes og tørrer det. Man fremstiller på lignende måde hydrochloridet ud fra det ovennævnte bundfald, der blev lagt til side. Man forener de to udbytter af hydrochlorid og omkrystalliserer dem fra methanol. Man får således 25 g 10 krystaller, som smelter ved 228-230°C.

Eksempel 47 2-(4-Benzylpiperidino)-1 -(4-hydroxy-3-carbamoyl-phenyl)-propanol og dets hy-15 drochlorid.

I en trykbeholder anbringes 7 g hydrochlorid af 2-(4-benzylpiperidino)-1-(4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-phenyl)-propanol opløst i 200 ml methanol, man tilsætter et stykke natrium (ca. 0,2 g, og gennembobler ammoniak 20 til mætning. Man omrører i 4 døgn og inddamper derpå blandingen til tørhed. Remanensen optages i isopropyl-alkohol, man tilsætter propanolisk hydrogenchlorid og omkrystalliserer hydrochloridet fra ethanol. Man isolerer 3,8 g, som smelter ved 215-217°C.

25

Eksempel 4 8 2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidino] -1 -(4-chlorphenyl)-ethanol og hydrochloridet deraf.

30 1. 2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidino]-4'-chlor-acetophe- non.

I en 250 ml Erlenmeyer-kolbe anbringes 78 ml ethanol, hvortil man sætter 2 ml af en 5,3 N methanolisk 35 opløsning af natriummethylat. Man tilsætter 2,29 g, 0,01 mol, hydrochlorid af 4-(4-luorbenzyl)-piperidin og omrører 15 minutter. Man tilsætter derpå 1,38 g kaliumcar-bonat og derpå 2,33 g, 0,01 mol, 2-brom-4'-chlor-aceto- DK 164593 Β ί * , 46 phenon og opvarmer under tilbagesvaling i 2 timer. Man lader blandingen køle af, separerer det uorganiske bundfald ved filtrering, inddamper filtratet til tørhed og optager den tilbageblivende olie i 1 N saltsyre. Man 5 ekstraherer med chloroform, vasker den organiske fase med vand, tørrer den over natriumsulfat og inddamper til tørhed. Der tilbagebliver 3,22 g råt hydrochlorid i form af en olie, som man anvender som sådan, men som man kan bringe til krystallisation i en blanding af acetone 10 og ether, smp. 168°C.

2. 2-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidino]-1-(4-chlorphenyl)- ethanol og hydrochloridet deraf.

I en 250 ml Erlenmeyer-kolbe anbringes 3,22 g af 15 den ovenfor opnåede olie opløst i 100 ml methanol. Man afkøler opløsningen over en blanding af is og vand og tilsætter i små mængder 1,13 g kaliumborhydrid og fortsætter omrøringen i 8 timer ved stuetemperatur. Derpå gør man blandingen basisk med 3 N ammoniakvand, ekstra-20 herer med ethylacetat, vasker ekstrakterne med vand, tørrer dem og inddamper dem til tørhed. Man omkrystallise- -rer remanensen fra isopropylalkohol, isolerer den, vasker· den med pentan. Den opnåede base smelter ved 126-127 °C.

25 Man fremstiller hydrochloridet ved at opløse basen i acetone og tilsætte en støkiometrisk mængde hydrogen-chlorid i ether. Hydrochloridet udfælder. Man isolerer det og omkrystalliserer derpå fra isopropylalkohol og derefter fra en blanding af ether og ethanol. Smp. efter 30 tørring 218-220°C.

47

DK 164593 B

— Ό Ό w "<rfN in »η η »Η in (Ν • (Ζ mm cn cn cn cn ο Μ S' CN CN Ν (Ν Ν Η (Ν Ν

£ β II I I I I I I

m CC ΓΟ CT\ —I Ο ^3" -1 6 tn in cn ro cn cn m o

CN CN CN CN CN ^ CN CN

cn <—i - — — ---“

'S

~ οι •8 m O 00 (0 H-l H r-l I—I .—1 —I ·—< <—< ·—* i v. au cjuuuuu E i; i == = = = = = = t g - 4J 0 b ^ « cn •— n m m <*> C2

·* in π: ~ 2 ΠΞ ΞΞ ΞΙ ~ U

ε cn κ uuu U O

0 « Ϊ ___ ψ k / £, " f \\ >i // ') jj tt m ro m ro m cn ^cn \—/ _ κ ΰΰ υΰΰ“ΰυ J +1 B w________ H \-- CQ / \ < _/ — ^cn _ _ ______ &< \ / «5·

V-CS

/ \ CN ^ — —

3^ I t^cT

k I

*(N

r»" .......... ...........- 1,1 1 1 '

CD

cn

— — I ,—I r-H i—I

cs u= osJ^uucj I I - 1 1 1

•c- -o· U «· ·<τ 'T

O

i «5· i-l 0) c. _ E co r» us cn) cn

OJ CN CN CN =r cn CN

X

B

i-c 2 >* cn trtnor'coo .

DK 164593B

48 u 6 ' n η η 'j cTivnoc^var^crvcoo • ^^-toinr^'T'rrn^-iLn'TinOTr

& f\j CN c^J—<r^CNtNCNtMfNIiNrj{N<M

tø I I I I I I I I I I I l I I

^—(oC'JLnvDrifficO's'vai'-vDeri fsj - <N [Nj m-( ίΝ<Ν<ΝΜ<ΝΟΐη3£Νηΐ 0) w (S CD d)

_Q i—i r—{ f“i Ifl U} 1—i '—i ·—i I—! '—Ϊ ·—i ’—i I—I 1—I

N. uuuamuuuuuuuuu ij SSscamssKSSssss ui n

ΙΠ S S—J MM " MM MM Mm MM MM MM MM MM MM MM

m o -+j 13 m +) ^s* nn mmnrOMtnfnmmnn o ΰΰ“ΰϋυΰΰυΰυυΰυ u-t

H

° cT s=; = = =: = =:s=! = = =:=:s < * ________ ΓΊ « sss:s=; = =:=:=:s=: = = r: i^n =" I__11 in n m mm m —I t—J mHI “ « l-l MM &M m es faucuiuuucauuofeut:

I I i O O I I I I I 1 I t CM •M,"?':,UvJfncNrorrnM(n<NU

0 O I

1 1 ^ T3· M3· I—I 0)

Gj C 0 CO ^ -I r- a η 'τ m m T-·

X

H

u Z o—itNm^LniDr^cociOM-itNn

—ImHmMmM—(_M—I-MmM MMnjOjnlfV

49

DK 164593 B

— 'O

« ' rn'C·'—‘CNC^r^I— CO O ^ Γ"· '—' • rHCN(NCNOcNnm\o*-< o n g·« (NCNJCMCNfMCMrslfNCNCNfMOCNOa

% t l l I I I I t I I I VO I

CNCNC'Or-VOUSVOOOtNinCNOCN *3-.-(.-(CNCNO(NmCNyJ>-< o ro CNCM<NCN<NCNrNCM(NCN(N y\ (N ΓΊ

O

m

5 r-IrHrHHr-I ι—I <—I i—Ir-1 r-f r—I r—I ·—Ιι—I

n « u 4-Ϊ (0 w ^ mnnnnnnnnnnnnrn ci rni-sil-P-sZwiisrsMiC-sss· g υυυυυυυυυουυυυ

IM

H

CQ fvT — (—i—(»— »-(»c««—(--(-0^^000-00 <

Eo ____—-—-— ro

ro S

fs, r-lsrSE-inU

~ 22SE = = UOOUOUOO

c I I I i I I I I

'5<rr^rinop"g'-«ro· (fil s ro ro ro rol -η in~T (Η (H (NS — rsi—i — O' = 0 cmCkU^UUUUSUUU,

(nisi I p; I O O I 2 I I I

CJ ro U (N ts u roOOroor'Jroro I O I U O U

ΤΓ I ro I I I

ro ro ro ro

»—I I

0) ! S' (n r— vo co r·» in j Φ ro ro o· ro o· ro

X

a I

______________________^_-—I

2 ^j.uoor'OOC'O·—irNrox-inujr' fvjtNtNtNrjrNrorororororo ro ro 50

DK 164593 B

t · / - , u “ 0 "tj “ ‘^οσ'ίΛΟ'-'ΓΜαοο * "^(Nr-iinCN CN"-lOn & ^NCNtNDlOCMDIC'lC'] ft > I I I I in i i I i

^ CM CN CM CN CN CN —( CN

Ο) w <o

^ ^ i—! i—Ϊ i—! i—! i—! i—I SrHrM

> 9 yyyyyygyy w mm (η ΙΛ E2 m tS fci Ϊ2 ^ a u u - u 7> to ” S S S S S S Μ M m n £ ΰυϋΰυυΰυυο

U-J

a _ n cq ci πίπηΓΓΐ^ — < _;________ _n m m co <n

n os — GusoG

®" OO-sjOoOOOO

I 1 >11111 ^ Tf ^ ^5* «ςρ (fj) vv to ro ro „-1 _Γ> tu rj = = .= ή

K -fc»cNu9uuo&cU

y i s i i o i <Nii G m *j cn ^ O m π m m I o o u

M I II

m ci p“)

rH

v

Qi ε « id 0) CD tt

X

H

S-i 51

DK 164593 B

S

u o ro cn ^ ^ cm m r- cm o

— usninocs'rntMCsivD

* CM CM CM CM CM CM CM CM CM

a I I I I I I I I I I

c or'-incio-i'ruiom

Uj M3 ΓΊ L/5 σι CM ·1τ m CM CM \G

CM CMfM·—iCNCNCN CM CM r-( <u tn <3 O r—ir-ti—ti—ti“tf"t

Mj. uauyuuyyuu 3 " — ro 8« mm m ro ^ K U U . o U “i * ro

U

(0 ^5» rornrorororomrororo CO 1·1 i—4 2 3 mn ►2 ►·1 +> υυΰυΰΰυυΰυ

M

o

IH

J

H m m m m m

Gi 53SS23E35J53S!K!3 —

ffi U O U U

I I I I

< in in tn in E-i -“ ~ ~ m CM <H S U E3 S3 1-· k uoooorrnson: I I I I I i

Lf> ’S1 «β1 131 ^ ro

ro ro ro ro ro ro S

r-4 « uuuuuuuouu i i i i I i I i I i mmmmm^rTTCMr?

rH

<u a B o σι 4) rp m

X H

2 i± a»c—icMm-<5<invoi^oo 3 ~ Ίτιηιηιηιηιηιηιηιηιη 52

DK 164593 B

i · * ά» t o η<οοοιηιηο<οιοιη cd ^ rtCOrjCDOt-lCJrH'^·^ co *2! co *5 c\ic\ic\JC\jc\ic\jcMtNc\ic\j w “ ^ C l l i i i i i l l i '77 7

• Hvoo^^aminnojo' ‘ ^ A

g- CMco^HCjOw^^^r-ncocn^'Zr^coLJ

^ CNJCNJOJCvJCVCMCNJCJOJCNJ’-iOJ—^jCNJCU ^

O

03 0

«O t »H r~4 *~i r—i r-4 pH Γ-1 ·“* *H t—"I

\ οοοοοοοοοοοοοοοου ij = = = = = = = = = = = = ssE3==æ i—i te 00________

ID

C h.h.b.Zi^ — Zl^k.h.h.h.b.k.bitab.

4J

$ 51· CO Λ CO

UJ M· — · ·—· »— ·— MM M· M- MM ^ ^ "* ^ *" +> 55“5”-“--- ~ - o m ___ H co es =:=: = := = :::=:= = = = = = = = = =

CQ

< ____________ E-i co co cvi — =:

CS O U «' rH

οο = = = υ = = =:=:=:ϋ = = = = =

'11 I I

^ Ί 5Γ 'T

en c —i M t. L· L. =

fc-oooaoooott-ootsec: — O

i i i i i i i i i i i i i i i i COCO'TCO'iCOCMCOCO^rCMCOCMCO'N· Ί

V

E oo 1} Ό·

5C

bl j_i øiO^wc^^ifiioc^ociO’-iCMn^Tin t " ... ........... ..——— 53

DK 164593 B

i i o Of'cno'i'roooin —- '-^OO'-'CMO'D*— >-<

«* (Nc\IC\IC\JC\IC\l.H(NC\J

α i i i i t i i i i

g coiococnojcMcnr-'V

iQ ΟΟΟΟΜΟιΛ*-·-ι

CNC\|C\]C\ICVIC\I«-ICN OJ

o n is

jd rH f"< rH «-^ f-H J—} »—H

>. Ouuuuuouu iJ Kr-- = -.-s - ns

CO

Ifl

(hbthbthth biXZ

e*’ = = = = = = = ^^ __ ω ui 4J 10 tn 4J -L-----—--“ 1 1-1 0 n _________ te — — — — — — — — —

J

K ____

Q

< E-i w _________ c _________ CP Ό c σι •H c 1-1 r-t --i o --—---- Q) 1-1 i—[ O 0) XS. J-> n £ υ m φ -H O 1-1

fl H It K

η η n C Λ ΰ E

m co m η π: := := · "θ· ” t — — rrooo-^« w en Ξ t κ ouooocooo i i i i i i i i i vc\jmvc\im\rcviv ...... " ___5 ϊ S a .— --—^———— — — K hj

rM

Φ t tr> e c «J -r-t

X

t*J iC

rH

----- • k

^ or^cDciO'-icvjfO'o· O

2 [^r-r't^cDcocococo ti t · * « 54

DK 164593 B

' Forbindelserne som fremstilles efter fremgangsmå den ifølge opfindelsen er blevet underkastet farmakologisk afprøvning.

Toksiciteten (LD^g-værdien) er bestemt hos mus af 5 CD1-stammen ved grafisk metode.

LD,-q andrager fra 30 til 1000 mg/kg ved intraperi-toneal administrering og fra 100 til mere end 1000 mg/kg ved oral administrering.

Forbindelserne er blevet afprøvet i forbindelse 10 med komplet cerebral iskæmi. Iskæmien fremkaldes ved en hjertestandsning, som tilvejebringes ved hurtig intra-vernøs injektion af MgCl2· Ved denne prøve måler man "overlevelsestiden", dvs. intervallet mellem det øjeblik hvor injektionen af MgCl2 finder sted og den sidste re-15 spirationsbevægelse, der kan konstateres hos hver mus.

Denne sidste bevægelse betragtes som tegn på afslutning af centralnervesystemets funktion.

Ophør af respirationen sker ca. 19 sekunder efter injektionen af MgCl2· 20 Der blev anvendt hanmus (Charles River CD1) i grupper på 10.

Musene havde føde og drikke til rådighed ad libitum før forsøgene. Overlevelsestiden bestemmes 10 minutter efter intraperitoneal administrering af forbin-25 delserne. Resultaterne er opgivet som forskellen mellem den overlevelsestid der måles, hos en gruppe på 10 mus som har modtaget forbindelsen, og den overlevelsestid, som måles hos en gruppe af ti mus, som kun har modtaget den flydende bærer.

30 Forholdene mellem ændringerne i overlevelsestiden og dosis af forbindelsen afsættes grafisk efter en halvlogaritmisk kurve.

Denne kurve muliggør beregning af den effektive 3-sekunders-dosis (ED^,,), dvs. den dosis (i mg/kg), som 35 giver en forøgelse på 3 sekunder af overlevelsestiden i forhold til kontrolgruppen på 10 ikke-behandlede mus.

En forøgelse af overlevelsestiden med 3 sekunder 55

DK 164593 B

er på en gang statistisk signifikant og reproducerbar.

ED^,, for forbindelserne, der fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen andrager fra 5 til 100 mg/kg ved intraperitoneal administrering.

5 Til sammenligning af forbindelsernes virkning med virkningen af kendte forbindelser er der udført forsøg, hvor der som sammenligningsforbindelser blev anvendt forbindelserne A-K, hvilke forbindelser har en struktur som gengivet med formlen I, men hvori symbolerne har den i 10 nedenstående Tabel anførte betydning:

TABEL

"i R2 R3 R4 R5

A 4-OH Η H CH3 H

B 4-0CH2C6H5 Η Η Η H

C 4-OH Η Η Η H

D 4-OH 3-OH H HH

E 4-0CH3 Η Η Η H

F 4-0C H? Η Η Η H

G 4-0CH3 3-0CH3 H HH

H 4-0CH2C6H5 3-0CH2C6H5 H CH3 H

I 4-C1 Η H CH3 H

0 4-Br Η H CH3 H

K 4-F Η H CH3 H

__I__J_ 56

DK 164593 B

Der blev udført forsøg til bestemmelse af antagonismen overfor den tendens til klatring ("climbing"), som fremkaldes af apomorfin hos mus.

Apomorfin fremkalder hos mus en klatrende opførsel 5 som formentlig skyldes en stimulering af de centrale do-paminerge receptorer. Denne effekt modvirkes af neurolep-tica (C. Gouret, 1973, J. Pharmacol., (Paris), 4, 341, og J. Hester et coll., 1970, J. Med. Chem., 13, 123).

Forsøgene blev udført som beskrevet af Worms et 10 K. G. Lloyd, 1979, Pharmac. Ther., 5, 445-450), og den aktive dosis blev beregnet ud fra Miller og Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1944, 57, 261). Resultaterne er anført i nedenstående Tabel under AAC.

Endvidere blev den akutte toksicitet bestemt hos 15 mus ved intraperitoneal og/eller oral administrering.

De opnåede L.D.50-værdier fremgår ligeledes af nedenstående Tabel.

Den iskemiske modstand i hele musehjerner blev bestemt ved injektion af magnesiumchlorid som beskrevet 20 ovenfor. Resultaterne er anført i nedenstående Tabel under (ICS).

Endelig blev der foretaget en bestemmelse in vitro af fjernelsen af spiroperidol-bindingen til serotonin-erge receptorer (5-HT2) i cerebral rottecortex.

25 Ved denne prøve udtager man rottehjernerne, afskæ rer cortex og homogeniserer denne ved 0°C i 50 volumener af en blanding, som pr. liter indeholder 50 mmol af en stødpude Tris/HCl ved pH 7,4, 120 mmol natriumchlorid og 5 mmol kaliumchlorid. Den homogene blanding centrifugeres 30 ved 40 OOOg i ti minutter, hvorpå man udvinder bundfaldet og vasker det, idet man bringer det i suspension i samme stødpudeblanding, atter homogeniserer og centrifugerer.

Til slut fortynder man det opnåede bundfald i den samme stødpudeblanding under anvendelse af 1 ml stødpudeblan-35 ding for hver 10 mg fugtigt væv.

Man underkaster derpå vævet en indledende inkube-ring i fem minutter ved 37°C under tilstedeværelse af 0,1% ascorbinsyre og 10 mikromol/1 pargylin, og derpå en 57

DK 164593 B

inkubering i 20 minutter ved 37° under tilstedeværelse af H-spiroperidol (specifik aktivitet: 25,6 Ci/mmol) i en koncentration på 0,1 nanomol/1 og med den forbindelse, som skal undersøges i koncentrationer andragende fra 5 0,0001 til 100 mikromol/1.

Man udtager portioner på 1 ml som vakuumfiltreres, vasker filtrene to gange med 5 ml kold stødpudeopløsning og tørrer dem. Radioaktiviteten måles i toluen under tilstedeværelse af 5 g/1 2,5-diphenyl-oxazol (PPO) og 0,1 10 g/1 1,4-bis-(5-phenyl-2-oxazolyl)-benzen (POPOP).

Til vurdering af forbindelsernes aktivitet frembringer man en kurve over den procentvise hæmning af den specifikke H^-spiroperidol-binding som funktion af koncentrationen af det bindingsbrydende middel. Den speci-15 fikke binding defineres som den binding, der fjernes af 100 mikromol/1 H-HT.

Man bestemmer grafisk IC^0~koncentrationen i ym, dvs. sige koncentrationen, som inhiberer 50% af den specifikke binding.

20 Denne prøve egner sig særligt til at bestemme hvilke anti-iskæmiske forbindelser, der må antages at være særligt egnede til behandling af migræne. Resultaterne er i nedenstående tabel under SES.

58

DK 164593 B

Nr Toxicitet ICS AAC SBS

i.p.- p.o. i.p. p.o. i.p. p.o.

A 160 320 33 >200 15 >200 0,35 B 100«30Q 700 >60 >30 >60 1,73 C 100«300 <300 3,7 >60 30 >60 0,26 D 100«300 600«1000 30 >200 30 >60 0,83 E 100«300 100«300 3,8 46 >30 >60 1,58 F 100«300 325 14 14,5 >30 >60 9,57 G 30«100 100«300 9 85 >30 >60 0,74 H >600 >60 >30 >60 10,8 I 1000 >1000 27 >200 6 30 3 300«6Q0 >1000 33 >200 6 >30 0,1 K <100 >1000 15 >200 2,5 40 0,1 1 30«100 300»1000 7 130 4 40 0,22 2 30«100 60Q»1Q00 8,4 76 3,5 35 0,33 4 60«100 >1000 35 >200 16 0,81 5 100«200 600 13 160 15 0,27 6 >1000 >1000 >60 >30 1,55 7 600«1000 >1000 8,8 170 >30 0,053 8 300«1000 >1000 11,5 200 30 0,16 9 410 >1000 10 >200 >30 0,38 10 110 12 >100 20 0,54 11 300«600 >1000 12 33 16 >60 0,15 12 60«100 300 9,4 100 30 0,18 13 >1000 >1000 >60 >30 0,15 14 >1000 >1000 >60 >30 1,14 15 30«60 600«1000 11 >200 5,5 40 0,14 16 30«60 480 5,8 110 10 0,16 17 110 >1000 10,5 18 0,30 18 200 >1000 11 90 20 1,97 19 100«200 >1000 15 135 15 0,54 20 275 >1000 11 61 14 45 0,20 21 60«100 >1000 21 150 2,5 30 0,12 22 12 >200 >60 23 230 >1000 8,7 73 20 0,2 24 300 300«600 8,0 15,5 0,1 25 100 270 >60 >200 30 0,8 26 39 27 30«60 300«600 6,7 115 4,5 25 0,11 28 >600 >1000 11 160 5,5 25 0,13 29 60«100 600«1000 13 >200 >30 1,21 30 100«300 1000 5,6 15 0,25 31 200 >1000 13 >30 0,14 32 300«600 550 5,2 125 30 1,41 33 65 400 11 115 >10 0,25 34 60 650 28 >200 >30 4,72 35 1000 >1000 45 >200 20 0,37 36 60«100 190 3 93 1,49 37 <60 550 5,8 64 >10 0,98 39 60«100 600«1000 3,9 56 >10 7,57 59

Nr Toxicitet ICS AAC SBS

i.p. p.o. i.p. p.o. ΐ·ρ· p.o.

DK 164593 B

41 300«600 >1000 25 170 >30 0,07 42 60«100 300«600 4,2 70 21 0,15 43 430 36 200 0,39 44 100«300 8,6 116 22 1,53 45 <60 600«1000 5,3 32 >10 0,26 46 100«300 45 >200 1,05 47 7,3 76 48 530 >1000 5,5 >200 >30 0,26 49 18 >200 50 30«60 100«200 >10 0,26 51 300 860 14 66 0,096 52 30«60 100«300 4,2 43 10 0,068 53 30«60 5,9 25 >10 0,093 54 39 · 55 48 300 4,2 33 8 25 0,13 56 170 600«1000 6,6 100 25 3,68 57 >600 22 97 0,41 59 30«60 2,8 68 >30 0,22 60 >1000 600«1000 14 130 >30 1,2 61 300«600 >1000 2,7 20 0,15 62 30«60 13 87 0,29 63 600«1000 >1000 19 180 >30 0,13 64 >1000 . >1000 23,5 >200 >30 0,93 65 30«60 300 8,5 >60 >30 0,63 66 >1000 >1000 9,0 >200 >30 0,7 67 16,5 22 0,046 68 60«100 4,3 13,5 0,14 69 30«60 6,5 0,1 70 >1000 21 34 0,25 71 30«100 7,2 0,10 72 6,1 13 0,68 73 >1000 · 10,5 16 0,94 74 5,2 6,1 0,37 75 100«300 >300 20 20 0,73 76 4,0 11,5 0,27 77 30«60 30«100 18 0,21 78 30«60 5,5 79 200«300 100«300 4,3 17,5 0,17 80 10 10«30 2,0 0,41 81 30«100 4,8 17,5 0,24 82 3,7 15 83 200«300 >1000 10,5 30 10 84 100«300 >1000 15,0 >200 >30 1,37 60

DK 164593 B

Den farmakologiske afprøvning af forbindelserne som fremstilles ifølge opfindelsen viser, at de har en antianoxisk virkning, og at de kan anvendes i terapien 5 til behandling af svækkelse af årvågenheden, specielt til adfærdsforstyrrelser, som tilskrives beskadigelse af cerebrale kar og cerebral sclérose,i geriatrien, såvel som til behandling af stofskifte-encephalopatier og til 10 behandling af depressive tilstande.

Administreringsvejen kan være oral eller parenteral.

Den daglige dosis kan andrage fra 1 til 100 mg parenteralt eller fra 5 til 500 mg oralt.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af phe-nyl-piperidin-propanolderivater med den almene formel I R^CjT X h R3 10 hvori R1 betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en tri-fluormethylgruppe, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, 15 en hydroxylgruppe, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, en benzyloxygruppe, en alcanoyloxygruppe med 1-16 carbonatomer, en benzoyloxygruppe eller Ry kan, når R2 betegner en hydroxyl- eller methoxygruppe i 4-stillingen og R2 betegner et hydrogenatom, endvidere betegne en hy-20 droxymethyl- eller carbamoylgruppe eller en alkoxycarbo-nylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkoxydelen, R2 betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en hydroxylgruppe eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer,

25 R3 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R. betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, i ’ + hvilket tilfælde forbindelserne foreligger som (-)- erythroform, eller R^ kan, når R^ betegner et hydrogen-30 atom, også betegne et hydrogenatom, R5 betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer eller en enhed af tre methoxygrupper i ben-zylgruppens 3-, 4- og 5-stillinger, 35 samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, med undtagelse af de forbindelser med formlen I, hvori a) en af substituenterne og R£ er i 4-stilling og DK 164593 B betegner en hydroxyl-, alkoxy- eller benzyloxygruppe, medens den anden er i 3-stillingen og betegner et hydrogenatom eller en hydroxyl-, alkoxy- eller benzyloxygruppe, og og R^ hver betegner et hydrogenatom, eller 5 b) R.| eller R2 er i 4-stillingen og betegner et halogenatom, R^ betegner en methylgruppe og de øvrige substitu-enter betegner hver et hydrogenatom, kendetegnet ved, at man omsætter en keton med formlen II '•-yj I R3 15 hvori R^, R2, R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, med en benzylpiperidin med formlen III « hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, hvorpå man 25 underkaster den opnåede keton med formlen IV (IV) V-f? |J r*

30 R4 R3 en reduktion, idet, om ønsket, en substituent R^ og/eller R2 før eller efter reduktionen omdannes til en anden substituent R.j henholdsvis R2 indenfor rammerne af defini-35 tionen af R^ og R2, hvorefter den således opnåede forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. DK 164593 B

2. Analogi fremgangsmåde ifølge krav 1, kende-' tegnet ved, at man fremstiller forbindelser med formlen I, hvori betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en tri-5 fluormethylgruppe, en methylgruppe, en hydroxylgruppe eller en methoxygruppe, R2 betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en methylgruppe, en hydroxylgruppe eller en methoxygruppe , Rg betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, 10 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en methylgruppe, en methoxygruppe eller en enhed af tre methoxy-grupper i stillingerne 3, 4 og 5 i benzylgruppen.

3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kende-15 tegnet ved, at man fremstiller forbindelser med formlen I, hvori R-j betegner en hydroxymethyl-, methoxycarbonyl-, ethoxy-carbonyl- eller carbamoylgruppe, R2 betegner en hydroxylgruppe, 20 r3 betegner et hydrogenatom, R^ betegner en methylgruppe, og R^ betegner et hydrogenatom.

4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser med 25 formlen I, hvori R^ betegner et halogenatom, r3 og R3 hver betegner et hydrogenatom, R^ betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe og R^ betegner et hydrogen- eller halogenatora.

5. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, k ende te q n e t ved, at man fremstiller 2-(4-benzylpiperidi-no)-1-(4-chlorphenyl)-ethanol, 2-(4-benzylpiperidino)-1-(2-chlorphenyl)-propanol eller 2-[4-(4-fluorbenzyl)-pipe-ridino]-1-(4-chlorphenyl)-ethanol eller farmaceutisk ac-35 ceptable syreadditionssalte deraf.

6. Analogi fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter forbindelserne med formlen II og III i et opløsningsmiddel under tilstede- DK 164593 B værelse af en svag base.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter forbindelserne med formlerne II og III i acetonitril i forholdet 1 mol af første for- 5 bindelse til 2 mol af den anden.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man reducerer ketonen med formlen IV ved en katalytisk hydrogenering.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g-10 net ved, at man reducerer ketonen med formlen IV med natrium- eller kaliumborhydrid i surt milieu.