DE2116316A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer VerbindungenInfo
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Description
Pci entnn\*".;lis
/ Dr. W. Schaue, Dip!.-!n3. P, Wnth
DfoUrig. G- Dc'-:^rg Dt. V. 'ich-:, j-liev.^iik
Dr. J>. V/cL-hioi.., Dr. D. Oudel
DfoUrig. G- Dc'-:^rg Dt. V. 'ich-:, j-liev.^iik
Dr. J>. V/cL-hioi.., Dr. D. Oudel
., Gr. Eschentieimer Sir 3?
SANDOZ Α.Θ.
SAiHX)Z AG.
Basel Gase IOO-3283
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung
neuer Phenylpiperidlnderivate der Formel I, worin η eine ganze Zahl von 1-4 bedeutet und R für eine -CO-R,-gruppe,
worin R, die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Aikoxygruppe,
die Aminogruppe, eine durch niedere Alkylgruppen mono-
oder disubstituierte Aminogruppe, die Phenylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, die Methoxy- oder die
Methylthiogruppe monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, oder
Ro
für eine ^^C-OH-gruppe, worin Rp und R-. je VJasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, steht, und ihrer Säureadditionssalze sowie die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
für eine ^^C-OH-gruppe, worin Rp und R-. je VJasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, steht, und ihrer Säureadditionssalze sowie die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Die in dem Rest R enthaltenen, niederen Alkylgruppen bestehen
vorzugsweise aus 1-4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neue-i Verbindungen der Formel
I, indem man die Verbindung der Formel II
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a) mit einer Verbindung der Formel IHa, worin η und R obige
Bedeutung besitzen und! Έ den Säurerest eines reaktionsfähigen
Esters bedeutet* In Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder
b) mit Verbindungen der Formel IHb, worin R obige Bedeutung
% besitzt, In einem unter den Reaktlonsbedingangen inerten
Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel Ia, worin R1 obige
Bedeutung besitzt, umsetzt oder
c) mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel IHc, worin
P^ die tertiäre Buty!gruppe, die Phenylgruppe oder eine durch
Chlor, BroBE, Fluor, eine niedere Alkyl-, die Methoxy- oder
die Methylthiogmippe monasubstituierte Phenylgruppe bedeutet,
in neutralem oder schwach saixrera Milieu zu Verbindungen der
Formel Ib, worin R. obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder
d) mit einer Verbindung der Formel IHd, worin R2 und R obige
Bedeutung besitzen, In einem unter den ReaktionsbedJngungen
inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel Ic, worin Rp und R-, obige Bedeutung besitzen, umsetzt
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in deren Säisreadditlonssalze iiberffihrt.
Bei der erfindungsgemässeB; Verfahrens Variante a) werden vorzugsweise
Verbindungen der Formel IHa, worin der*.. Rest Y für Halogen
oder eine Alkyl- bzw. Arylsulfonsauregruppe wie die Methan-,
Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe steht, eingesetzt und
die Reaktion In einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel, z.B. In einem chlorierten Kohlenwasserstoff ..wie r
Chloroform, In einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol.
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211631$
- 3 - 100-3283
oder in einem Di(nieder)alkylamid einer niederen aliphatischen
'Carbonsäure wie Dimethylformamid durchgeführt. Die Umsetzung
verläuft vorzugsweise bei 50° bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und dauert etwa 1 bis 25 Stunden. Als säurebindendes
Mittel eignen sich z.B. Alkalimetallkarbonate wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, oder tertiäre organische Basen wie Triäthylamin.
Die VerfahrensVariante b) kann beispielsweise so durchgeführt
werden, dass man die Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem
niederen Alkanol wie Aethanol löst, eine Verbindung der Formel
IHb hinzufügt und längere Zeit, z.B. 2 bis 10 Stunden bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 50° bis zur Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, z.B. von Benzyltrimethylammoniumhydroxid
umsetzt.
Gemäss der Verfahrensvariante c) wird die Verbindung der
Formel II oder deren Salze unter den Bedingungen einer Mannichreaktion mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel IHc
in neutralem bis schwach saurem Milieu, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem
niederen Alkohol wie Aethanol umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen
50° und Siedetemperatur des ReaktLonsgemisches.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante d)
wird die Verbindung der Formel II mit Epoxiden der Formel IHd in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,
z,B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder in einem aromatischen
Kohlenwasserstoff wie Benzol oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform etc., gegebenenfalls in einem geschlossenen
Gefäss umgesetzt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 100° liegen.
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Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich
bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden. Aus den
freien Basen lassen sich Ia bekannter Weise Säureadditionssalze
herstellen und umgekehrt.
Die Verbindung der Formel II — kann z.B.
hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV,
worin R1- und Rg niederes Alkyl» vorzugsweise Methyl oder
Aethyl bedeuten, In saurem oder, alkalischem Milieu ϊιγάτοίγ- W slert.
worin R1- und Rg niederes Alkyl» vorzugsweise Methyl oder
Aethyl bedeuten, In saurem oder, alkalischem Milieu ϊιγάτοίγ- W slert.
Verbindungen der Formel IV können z.B. erhalten werden, indem
man eine Verbindung der Formel V, worin R„ Methyl oder Benzyl
bedeutet, acyliert und anschliessend mit einem Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäureäthylester, umsetzt.
man eine Verbindung der Formel V, worin R„ Methyl oder Benzyl
bedeutet, acyliert und anschliessend mit einem Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäureäthylester, umsetzt.
Zu Verbindungen der Formel V gelangt man beispielsweise, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R~ obige Bedeutung besitzt,
durch Umsetzen mit Chlor oder Brom in Position 4 des Piperidinringes chloriert, bzw. bromiert, das erhaltene Reaktionsprodukt
mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt und das Reaktäonsgemisch
anschliessend mit Säuren behandelt.
Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der Formel VII, worin R„ obige Bedeutung besitzt
und Rg für niederes Alkyl steht, mit einer Grignard-Verbindung der Formel VIII, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
und Rg für niederes Alkyl steht, mit einer Grignard-Verbindung der Formel VIII, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmateriaüien nicht
beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu.
an sich bekannten Verfahren herstellbar.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamisehe Eigenschaften und können daher
. als Heilmittel verwendet werden. ■ .. ...
Wie aus Blutlipidbestimmungen bei der Ratte hervorgeht, bewirken
die neuen Verbindungen eine Senkung des Gehaltes an Cholesterin und Totallipiden im Blutplasma.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden
Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 150 mg/kg Körpergewicht
erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis J Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grcssere Säugetiere
liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 300 mg. Pur orale Applikationen
enthalten die Tei'ldosen etwa 10 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Auf Grund ihrer hypolipämischen Wirkungen können die Substanzen zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose verwendet werden.
Als besonders geeignet erweist sich das (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)aceton.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre
physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten
Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des '
Verfahrens näher erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben
in Celsius^raden und sind unkorrijiert.
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.^16316
- 6 - .. 100
Beispiel 1: 3-(4-Benzoyl::4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2-methyl-2-propanol
Eine Suspension von 20,0 g 4-Benzoyl-^-hydroxy-^-phenylpiperidin
und 10,8 g Kaliumkarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird
bei 60° tropfenweise mit der Lösung von 7,75 g l-Chlor-2-hydroxy-2-methylpropan
in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Man rührt weitere l8 Stunden bei 8o° und giesst darauf das Reaktionsgemisch
in eine eiskalte Lösung von 100 g Kaliumkarbonat in 1000 ml V/asser. Man extrahiert wiederholt mit Methylenchlorid,
trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Sindampfrückstand
wird in 100 ml Isopropanol gelöst und die Lösung mit der berechneten Menge Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Das anfallende
Kristallisat wird nochmals aus Aethanol umkristallisiert und ergibt des reine 3- (^-Benzoyl-^Miydroxy-jS-phenylpiperidino)-2-methyl-2-propanol
vom Smp. 1J50 -
Das Ausgangs produkt kann folgendermassen erhalten werden:
a) 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpiperidin
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet
und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 ml Aethylenbromid
angeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol
in 8o ml abs. Tetrahydrofuran so zu, dass die Reaktion im Gang bleibt. Das Reaktionsgerasch wird anschliessend noch
2 Stunden am Rückfluss gekocht, auf 5° abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0 g 1,2,3,6-Tetrahydro-lmethylisonicotinsäureäthylester
in 50 ml abs. Tetrahydrofuran in nerhalb von 15 bis 20 Minuten versetzt. Man erwärmt das Gemisch
30 Minuten zum Sieden, kühlt es auf 10° ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 6o g Amrioniumohlorid in hOO r::l
Gfti INSPECTED
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Eiswasser. Die erhaltene wässerige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und das Extrakt mit 2N Salzsäurelösung
ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid
extrahiert und die Extrakte über Kaliumkarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst l-Methyl-3-phenylisonipecotinsäure-äthylester
vom Sdp. 100 - 110°/0*05 Torr als Vorlauf übergeht und dann das 4-Benzoyl-l-tr:ethyl->-phenylpiperidin
bei etwa I65 - l8o°/O,O5 mm Hg. Durch Zugabe von Bromwasserstoff
zur freien Base erhält man 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid
vom Smp. 243 - 244° (Zers.).
b) 4-Benzoyl-4-brom-l-msthyl-3~phenylpiperidin
Die Lösung von 165,7 g 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpiperidinhydrobromid
in I700 ml Eisessig wird bei 100° innerhalb von
5 Stunden mit 147 g Brom versetzt, worauf man den Ansatz noch eine Stunde bei derselben Temperatur weiterrührt. Kan lasst das
Reaktionsgemisch über Macht bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann unter vermindertem Druck bei 6o° ein und versetzt den
Rückstand mit Aceton. Nach Auskristallisierenlassen irr. Kühlschrank erhält man das reine 4-Benzoyl-4-brom-l-roethyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid
vom Smp. l6j5 - 164° (leichte Zers.).
c) 4-Benzoyl-4-hydr^xy-l-methyl-3-phenylpiperidin
Eine Lösung von 23,3 g Natrium in 700 ml Methanol wird unter
Eiskühlung portionenweise mit 148,4 g 4-Benzoyl-4-brom-l-methyl-j5-phenylpiperidin-hydrobromid
versetzt. Kan lässt während 22 Stunden bei Raumtemperatur rühren und versetzt darauf
das Reaktionsgemisch tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosaufen Reaktion. F.an rührt noch 15 Minuten weiter
und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck bei
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- 8 - 100-3283
βθ° ab. Der Rückstand wird mit 20 ^iger Kaliumkärbonatlösung
versetzt, worauf man mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Man lässt über Nacht im
Kühlschrank stehen und erhält das reine 4-Benzoyl-4-hydroxyl-methyl-3-phenylpiperidln
vom Smp. l6j - I690.
4 ε 4-Benzoyl-4-hydroxy-l-methyl-3-phenylpiperidin werden
in 2000 ml Essigsäureanhydrid bei 90° gelöst und langsam auf 160° erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf ca. 100°
ab und entfernt das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Destillation im Wasserstrahlvakuum. Der verbleibende zähflüssige
Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung ausgeschüttelt. Man trocknet die
organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den verbleibenden
Rückstand einmal aus ca.2000 ml Aethanol um. Man erhält
das reine ^Acetoxy-^i—benzoyl-l-methyl-jJ-phenyipiperidin
vom Smp.158 - 159°. ■
e) 4-Aeetoxy-4-benzoy1-3-phenylpiperidincarbonsäureäthylester
Eine Lösung von 206,7 g ^-Acetoxy-^-benzoyl-l-methyl-jJ-phenylpiperidin
in 2000 ml abs. Benzol wird mit 392 ml Chlorarneisensäureäthylester
versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während l6 Sunden zum Sieden erhitzt. Man extrahiert anschliessend
3 mal mit V/asser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat
und dampft zur Trockne ein. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man den reinen 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäureäthylester
vom Smp. 125 -" 126°'.
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f) 4-Benzoyl-4-hydroxy-5-phenylpiperidin
21β,1 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäureäthyl
ester werden in einem Gemisch von I500 ml konzentrierter Salz
säure und 500 ml V/asser suspendiert und unter Rühren während
72 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert das nach dem Abkühlen
des Reaktionsgemisches ausfallende Produkt ab, kristal lisiert einmal aus Aethanol um und erhält das reine 4-Benzoyl
4-hydroxy-3-phenylpiperidih-hydrochlorid vom Smp. 2^6 - 2j57°·
Beispiel 2: (4-Benzoyl-4-hydroxy-3;:Phenylpiperidino) aceton
4-Benzoyl-4-hydroxy-;3~phenylpiperidin wird mit Chloraceton nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit
1,5 Stunden bei 6o°. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 201 - 203° (Zers., aus Isopropanol/Aethanol).
Beispiel 3i 2-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)acetophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-j5-phenylpiperidin wird mit 2-Chloracetophenon
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit nach dem Zutropfen 1,5 Stunden bei 60°. Smp. des
Hydrochlorids der Titelverbindung 226 - 227° (aus Methanol).
Beispiel 4; 4-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2-butanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 4-Chlor-2-butanon
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung I67 - I690 (aus Aethanol).
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- 10 - 100-328J
Beispiel 5: 3-(^-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)propiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 3-Brompropiophenon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt,
> Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 182 - 184° (aus
Aethanol).
Beispiel 6: 4- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-p-.
fluorbutyrophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 4-Chlor-p-fluorbutyrophenon
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Bei der Aufarbeitung wird die rohe Titelverbindung
zusammen mit der berechneten Menge Fumarsäure in Aethanol gelöst. Man dampft wieder ein und kristallisiert den Rückstand
aus Aceton um. Zur weiteren Reinigung wird das erhaltene Hydrogenfumarat
noch einmal aus Kethanol/Aether und einmal aus Aethanol
umkristallisiert. Smp. des Hydrogenfumarats 130°.
Beispiel 7: 5-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2-
»methyl-3-pentanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin~hydrochlorid wird mit 5-Chlor-2-methylpentanon
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 8 Stunden bei 6o°. Smp. des
Hydrochlorids der Titelverbindung 193 - 195° (aus Aethanol).
Beispiel 8: 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)propanol
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlorid wird mit 3-Chlorpropanol
nach de~i in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 20 Stunden bei 60°. Smp. der Titelverbindung
122 - 124°
(aus Benzol/Petroläther). 109844/1946
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Beispiel 9: ^-(^-Benzoyl-^-hydroxy^-Phenylpiperidino)butanol
4-Benzoyl-4-hydroxy-j5-phenylpiperidin-hydrochlorid wird mit
4-Chlorbutanol nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
umgesetzt. Reaktionszeit 20 Stunden bei 60°. Smp. des Hydrobromids
der Titelverbindung 145 - 147° (aus Aethanol/Aether).
Beispiel 10: 5- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino_])-2-pentanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin~hydrochlorid wird mit
5-Chlor-2-pentanon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei 100°. Smp. des Hydrochlorids
der Titelverbindung 167 - 168° (aus Isopropanol).
Beispiel 11: 6-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2-hexanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlorid wird mit
6-Chlor-2-hexanon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei 100°. Srnp. des Hydrochlorids
der Titelverbindung 127 - 134° (aus Wasser).
Beispiel 12: 4-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3;Phenylpiperidino5-2^-
dimethyl-3-butanön
4-Benzoyl-4-hydroxy-J-phenylpiperidin-hydrochlorid wird
mit 4-Chlor-2,2-dimethyl-3~butanon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei 100°. Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung 179 - 182°
(aus Isopropanol).
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Beispiel 13: 2- (^-Ben^oyl-^-hydroxy-J-plienylpiperidino }ess±gsäuremethy^ester
4-Benzoyl-%-h;ydroxy-3-ptienylpiperidiii-hydrachlorid wird mit
Chloressigsäuremethylester nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt; Reaktionszeit 15 Stunden bei 100°. Smp.
des Fumarate der Titelverbindung 84 - 90° (aus Aeeton/Aether).
Beispiel l4t %-(^-
säureäthylester
4-Benzoyl-^^—hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlorid wird mit
4-Chlorbuttersäureäthy!ester nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren umgesetzt.. Reaktionszeit 15 Stunden bei 100°. Smp.
des Hydrogenfumarats der Titelverbindung 142 - 144° (aus Aceton/Aether).
Beispiel 15: 4-^-Benzoyl-^-hydroxy-J-phenylpiperidino)buttersäur
e
4-Benzoyl-^-hydroxy-^-phenylpiperidin-hydrochlorid wird mit
4-Chlorbuttersäure nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei 100°.
Smp. der Titelverbindung 216 - 222° (aus Methanol/Wasser).
Beispiel 16; 2- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidi.no Essigsäure
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlorid wird mit Chloressigsäure nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
\d er Ti te j., Y6T*h j ρ ft « τιig /
umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei 100 7 Smp'.Y21ö - 221^
(aus r-iethanol/V'asser).
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/13
Beispiel 17: 2-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)acetamid
4-Benzoyl-4-hydroxy~3-phenylpiperidin-hydrochlorid wird mit
Chloracetamid nach dem in Beispiel l beschriebenen Verfahren
umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei 100°. Smp. der Titelverbindung
182 - 1850 (aus Methanol).
Beispiel l8: 5-(^-Benzoyl-^hydroxy^-phenylpiperidino)^2,2-dimethyl-2-pentanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 5-Chlor-2,2-dimethyl-3-pentanon
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Tite!Verbindung I87 l8ö,5°
(aus Aethanol).
Beispiel 19: 5-(^-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-3-pentanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 5-Chlor-3-pentanon
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung I85 - I870 (Zers.,
aus Aethanol).
Beispiel 20: 6-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2-methyl-4-hexanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 6-Chlor-2-methyl-4-hexanon
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 1β2 164°
(leichte Zers., aus Aethanol).
109844/1946
- l4 - 100-3283
Beispiel 21; 3-(^-Benzoyl-^-hydroxy-J-phenylpiperidino)propionsäureäthylester
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-pfrenylpiperidin wird mit 3-Chlorpropionsäureäthylester
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochloride der Titelverbindung 205 206°
(aus Aethanol).
Beispiel 22: 3- (^-Benzoyl-^-hydroxy-^-phenylpiperidino )propionsäure
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-pfrenylpiperidin wird mit 3-Chlorpropionsäure
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Hydrochloride der Titelverbindung 178 - 179j 5° (aus
Wasser).
Beispiel 23: 3;(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-N::niethyl'-proplonaini
d
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 3-Chlorpropionsäure-N-methylamid
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp- der Titelverbindung 193 - 196° (aus Methanol).
Beispiel 24: 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-N-diäthylpropionamid
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-pnenylpiperidin wird mit, 3-Chlorpropionsäure-N-diäthylamid
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorid-monohydrats der Titelverbindung
110 - 115° (aus V/asser).
108844/1946
- 15 - 100-3283
Beispiel 25: 3-(4-Benzoyl-%-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2-propanol
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperIdin wird mit 3-Chlor-2-propanol
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 13%, 5 - 135,5° (aus Aethanol)!
Beispiel 26: 2-(^-Benzoyl-^-hydroxy-^-phenylpiperidino)-äthanol
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 2-Chloräthanol
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp.
der Titelverbindung 113 - 114,5° (aus Isopropanol/Aether).
Beispiel 27:" 4— (4-Benzoyl--4-hydroxy-3-phenylpiperidino) -3
butanol
4-Benzoyl-4^hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 4-Chlor-3-butanol
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 129 - 130° (aus Benzol/Petroläthor).
Beispiel 28: 3- (^-Benzoyl-^-iiydroxy-^-phenylpiperidino)-pmethoxy-propiophenon
^•-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 3-Chlor-p-methoxypropiophenon
nach dem In Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobroialds der Titel verbindung 170 172°
(aus Aethanol).
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- 16 - 100-328^
Beispiel 29; 3z(^rBenzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-p-/
fluorpropiophenon
^-Benzoyl-^-hydroxy-^-phenylpiperidin wird mit 3-Chlor-p-fluorpropiophenon
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromias der Titelverbindung Il6 - Il8°
(aus Aethanol).
Beispiel 30: 3- (^Benzoyl--4-hydroxy-3-phenylpiperidino )-p-
ψ chlorpropiophenon
-^-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 3-Chlor-p-chlorpropiophenon
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. .Smp. des Hydrobro.nids der Titelverbindung 119 - 121°
(aus Aethanol).
Beispiel 31: 3-(^-Benzoyl-^-hydroxy-^-phenylpiperidino)-p-brompropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin viird mit 3-Brom-p-bronipropiophenon
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren " umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 177°
(aus Aethanol).
Beispiel 32: 3-(^-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-mmethoxypropiophencn
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 3-Chlor-m-me- rthoxypropiophenon
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfah-. = ren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 1β5 166,5°
(aus Aethanol).
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- 17 - ■ 100-3283
Beispiel 33· 3-(^-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-mmethylpropiophenon
^-Benzoyl—^-hydroxy-^-phenylpiperidin wird mit 3-Chlor.-m-methylpropiophenon
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung I63 164°
(aus Aethanol/Aether).
Beispiel 34; 4- (^-Benz^y^-^h^droxy^-pheny^pipe^idino)-2-butanon
Eine Lösung von 20,0 g 4-Benzoyl-4-hydroxy~3-phenylpiperidin
und 5,0 g Methylvinylketon in 200 ml Aethanol wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt und darauf zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei das Reaktionsprodukt mit Chloroform/Methanol 99:1 eluiert
wird. Zur Ueberführung der Base in des Hydrobromid löst man
den Eluatrückstand in Aethanol, versetzt mit der berechneten Menge Bromwasserstoff/Eisessig und lässt kristallisieren.
Nach Umkristallisation des anfallenden Kristallisates aus Aethanol erhält man das reine Hydrobromid der Titelverbindung
vom Smp. I67 - I690.
Beispiel 35: 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-pheny!piperidino)propionsäureamid
Ein Gemisch von 20,0 g 4-Benzoyl-4— hydroxy-3-phenylpiperidin
und 5#1 g Acrylsäureamid in 200 ml Aethanol wird während 6V2
Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert
den Rückstand aus einem Gemisch Aethanol/Petroläther. Nochmalige Umkristallisation aus Aethanol liefert die reine
Titelverbindung vom Smp. I5I - 151*5°·
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- 18 - 100-
6316
Beispiel J>6x 5-(^iiii^i§iU2ll?§1
dimethyl-3-pentanon
Die Lösung von 14,1 g ^-Benzoyl-^-hydroxy-J-phenylpiperidin
und 6,3 g tert. Butyl-vinylketon in 200 ml Aethanol wird während
2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und darauf zur Trockne eingedampft. Man löst den verbleibenden Rückstand in
Aether, versetzt mit der berechneten Menge Bromwasserstoff in Eisessig und dampft die Lösungsmittel wieder ab. Das erhaltene
λ rohe Hydrobromid wird zweimal aus Aethanol umkristallisiert und
liefert das reine Hydrobromid der Titelverbindung. Smp. I87 188,5°.
Beispiel 37: 5-(^-Benzoyl-^hydroxy-J-phenylpiperidino)-3-pentanon
ty-Benzoyl-^-hydroxy-O-phenylpiperidin wird mit Aethyl-vinylketon
nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung I85 - I870 (Zers.,
aus Aethanol).
Beispiel 38: 6-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2-
methyl-4-hexanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 2-Methylpropylvinylketon
nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 162 164°
(leichte Zers., aus Aethanol).
Beispiel 39: 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)propionsäureäthylester
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit Acrylsäureäthylester
nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
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- 19 - 1OO-328J
Smp. des Hydrochloride der Titelverbindung 205 - 20β° (aus
Aethanol).
Beispiel 40t 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)propionsäure
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit Acrylsäure nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit
15 Stunden bei Siedetemperatur. Smp. des Hydrochloride der Titelverbindung I78 - 179,5° (aus V/asser).
Beispiel 41: 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidinc)-N-methylpropionamid
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit Acrylsäure-N-mechylamid
nach dem in Beispiel ~}6 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Reaktionszeit I5 Stunden bei Siedetmmperatur. Smp.
der Titelverbindung 193 - 196° (aus Methanol).
Beispiel 42; 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-N-diäthylpropionamid
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit Acrylsäure-N-diäthylamid
nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Reaktionszeit I5 Stunden bei Siedetemperatur. Smp. des
Kydrochloridmonohydrats der Titelverbindung 110-115° (aus Wasser)
Beispiel 43: 5-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2-methyl-3-pentanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit Isopropyl-vinylketon
nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 193 - 195° (Aethanol)
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- 20 - 100-3283
Beispiel 44: 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenyl-piperidino)pro~
piophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit Phenyl-vinylketon
nach dem in Beispiel J>6 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Hydrochloride der Titelverbindung l82 - l84° (aus Aethanol).
Beispiel 45: 3-^-Benzoyl^-hydroxy-^-phenylpiperidino)-pmethoxypropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit p-Kethoxyphenylvinjlketon
nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung I70 - 172°
(aus Aethanol).
Beispiel 46: 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-pfluorpropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit p-Pluorphei)ylvinylketon
nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 116 - il8°
(aus Aethanol).
Beispiel 47: 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy=3-phenylpiperidino)-pchlorpropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit p-Chlorphenyl- vinylketon
nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung II9 - 121°
(aus Aethanol).
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- 21 - 100-3283
Beispiel 48; 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-pbrompropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit p-Bromphenylvinylketon
nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Kydrobromids der Titelverbindung 177°
(aus Aethanol).
Beispiel 49: 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidinoj-m^
me thoxypropi ophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit m-lVie thoxy phenylvinylketon
nach dem in Beispiel 3β beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung Ιβ5 - l66,5°
(aus Aethanol).
Beispiel 30: 3-(^-Benzoyl-4-hydraxy-3-phenylpiperidino)~mme
thy l-_propi ophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit m-Tolyl-vinylketon
nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 1β3 - l64° (aus Aethanol/Aether).
Beispiel 51: 3-(2'-iBenzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)propiophenon
Ein Gemisch von 10,0 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidinhydrochlorid,
4,7 g Parafomaldehyd und 3,7 g Acetophenon in
250 ml Aethanol wird unter Rühren während 21 Stunden zum Sieden
erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird zur Freisetzung der Base mit Kaliumkarbo-
109844/1946
- 22 - 100-^285
natlösung behandelt und das Reaktionsprodukt mit Chloroform
extrahiert. Man löst die nach dem Abdampfen des Chloroforms er- : haltene Rohbase in Aethanol, versetzt mit der berechneten Menge
Bromwasserstoff in Eisessig und verdünnt mit' Aether bis zur leichten Trübung. Das anfallende Kristallisat wird nochmals
aus Aethanol umkristallisiert; das reine 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)propiophenon-hydrobromid
hat den Smp. 182 184°.
Beispiel 52: 3z(^
methoxypropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und p-Methoxyacetophenon
v/erden nach dem in Beispiel 51 beschriebenen
Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Eydrobromids der Titelverbindung
170 - 172° (aus Aethanol).
Beispiel 53: 3z(^i§?2ii
fluorpropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und p-
ψ Pluoracetophenon werden nach dem in Beispiel 51 beschriebenen
Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Ti telverbindung 116 - 118° (aus Aethanol).
Beispiel 54: 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino}-pchlorpropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und p-Chloracetophenon
werden nach dem in Beispiel 51 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung
119 - 121° (aus Aethanol).
109844/1946
- 23 - 100-3283
Beispiel 55: 3-(^-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-pbrompropiophenon
^-Benzoyl-^-hydroxy-^-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und p-Bromacetophenon
werden nach dem in Beispiel 51 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung
177° (aus Aethanol).
Beispiel 56: 3-(4-Benzoyl-^-hydroxy-3^phenylpiperidino)-mmethoxypropiophenon
^-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und m-Methoxyacetophenon
v;erden nach dem in Beispiel 51 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung
165 - 166,5° (aus Aethanol).
Beispiel 57: 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidirio)-mmethylpropiophenon
4-Benzoy!-4-hydroxy-3-pheny!piperidin, Paraformaldehyd und m-Methyiacetophenon
werden nach dem in Beispiel 51 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung
I63 - 164° (aus Aethanol/Aether).
Beispiel 58: 5-(^-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2,2-dimethyl-3-pentanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin, Paraformaldehyd und Me- .
thyl-tert.butylketon werden nach dem in Beispiel 5I beschriebenen
Verfahren miteinander umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 187 - l88,5° (aus Aethanol).
10984A/1946
- 24 - 100-3283
Beispiel 59: 3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-p1nenylpiperidino)-2-propanol
Die Lösung von 13,0 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin
und 8,05 S Propylenoxid in 110 ml Aethanol wird während 21 Stunden im Kühlschrank (0 - 5°C) stehen gelassen. Man dampft
darauf unter vermindertem Druck zur Trockne ein und reinigt die nach längerem Stehen kristallisierende rohe Titelverbindung
durch zweimalige Kristallisation aus Aethanol. Smp. 134,5 135,5°.
Beispiel 60; 2-(4-Benzoyl-4-hTdroxy-3-phenylpiperidino)-äthanol
4-Benzoyl-4-hyaroxy-3-phenylpiperidin wird mit Aethylenoxid nach
dem in Beispiel 59 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 113 - 11^>5° (aus Isopropanol/Aether).
Beispiel 6l: 4-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-3_-
butartol . . .
Die Lösung von 13>0 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin
und 10,5 g Butylenoxid-1,2 in 110 ml Aethanol wird während
48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft darauf unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert
die erhaltene Titelverbindung aus Benzol/Petroläther. Smp. 129 - 130°.
Beispiel 62; 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2-methyl-2-propanol
4-Benzoyl-4-hydroxy~3-phenylpiperidin wird mit 2-Methylpropylenoxid
nach dem' in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren urngesetzt.
Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 130 - 134°(aus Aethanol)
103844/194S
100-3283
CH2-CH2-CO-R1
Ia
Ib
CH2-CH2-CO-R4
CH2C-OH
Ic
II
IHa
CH2=CH-CO-R1 HIb
IHc
IHd
109844M946
O=C-OR6
100-3283
IV
VI
C-OR
VII
Mg-X VIII
109844/1946
Claims (5)
- - 27 - 100-3283Patentansprüche:Ql. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, worin η eine ganze Zahl von 1-4 bedeutet und R für eine -CO-R,-gruppe, worin R, die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oderAlkoxygruppe, die Aminogruppe, eine durch niedere Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Arainogruppe, die Phenylgruppe oder eine durch Chlor, Brom,Fluor, niederes Alkyl, die Methoxy- oder die Methylthiogruppe monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, oder für eine R 2^c-0H-gruppe, worin Rp und R., je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IIa) mit einer Verbindung der Formel IHa, worin η und R obige Bedeutung besitzen und Y den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oderb) mit Verbindungen äer Formel IHb, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel Ia, worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt oderc) mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel IIIc, worin R1, die tertiäre Butylgruppe, die Phenylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl-, die Methoxy- oder die Methylthiogruppe monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, in neutralem oder schwach saurem Milieu zu Verbindungen der Formel Ib, worin R. obige Bedeutung besitzt, umsetzt oderd) mit einer Verbindung der Formel IHd, worin R~ und R, obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingun-109844/1346- 28 - 100-3283gen inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel Ic, worin Rp und R^.obige Bedeutung besitzen, umsetztund die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin mit Chloraceton umsetzt.
- 10984i/1«H6
- - 29 - 100-3283/BRD
- 5. Verbindungen der Formel I, worin η eine ganze Zahl von 1-4 /bedeutet und R für eine -CO-R,-gruppe, worin R, die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Aminogruppe, eine durch niedere Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe, die Phenylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, die Methoxy- oder die Methylthiogruppe monosubsti-Rp tuierte Phenylgruppe bedeutet, oder für eine r_>C-OH-gruppe, worin Rp und R-. je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, steht, und ihre Säureadditionssalze.4. (4-Benzoyl-4-hydroxy-5-phenylpiperidino)aceton und seine Säureadditionssalze.A SANDOZ AG109844/1946
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