**** * »• •' Int. C1.8 C07C 93/06 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: F. Hoffmann — La Roche u. Co., Aktiengesell- schaft, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych fenoksyaminopropanolu Przedmioteim wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych .podstawionych pochodnych fenoksy- amlinopropanolu o cennych wlasciwosciach farma¬ kologjczmych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pod¬ stawione pochodne fenoksyaminopropanolu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, ¦dhloir-awca lub rodnik Cj-C4-alk Iowy, a R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru, chlorow¬ ca, rodniki C^-C4-aflkilowe, grupy Ci-C4-alkoksy- lowe iulb gruipy Ci-€4-alkiilotio, oraz ich farma¬ ceutycznie dopuszezallne sole addycyjne z kwasa¬ mi.Stosowane w opisie wyrazenie „rodnik Ci-C4-al- kilowy" oznacza proste lub rozgalezione rodniki alkilowe zalwierajajce 1^4 atomy wegla, takie jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylo¬ wy, butylowy, izobutylowy i Ill-nzedibutylowy, Za¬ wierajacy 3—4 atomy wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy R stanowi rodnik izopropylowy, izobuty¬ lowy, II-rzed.butylowy luib IIlHrzed,butylowy. Wy¬ razenie „grupa Ci-C4^ajlkoksyilowa" oznacza pro¬ ste luib rozgalezione grupy alkokisylowe, zawiera¬ jace 1—4 atomów wegla, np. grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksytlowa, izopropoksylowa, buto- ksylowa iip. Wyrazenie .„grupa Ci^-aMotio" o- znaoza grupy alkilotio zawierajace 1—4 atomów wegla, np. grupa metylotio, etyHotio itp.). Wyraze¬ nie „cHorowiec" oznacza fluor chlor, brom i jod. 18 fit Specjalna klasa zwiazków o wzorze l obejmuje takie zwiazki, w których R1 znajduje sie w polo¬ zeniu orto w stosunku do grupy 3-alkiloamino-2- -hydroksyproipctayOowej, R8 oznacza atom wodoru, a R i Ra maja znaczenie wyzej podane. Korzystna klaisa zwiazków o wzorze 1 sa zwiazki, w których R, oznacza grupe izopropylowa lub JII-rzed.butylo- wa.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 10 sa: 1-{4-[2-/4-metylofenyloetyfloksyZ-etoksy ]-fenoksy}- -3-iizopropyloamino-2-projpanol, 1 -{4-[2-i/4-metylotiofenyloetyloksyZ-etoksy]-feno- ksy}-S-izopropyloaniino^-propanol, 1^Ill-rzedJbutylO'amino-3-[4-i/2-fenyioetyloksyetoksy/' Menoksyl-2-propanol, 1 -{2-ohloro-4-[2-/fenyloetyloksy/-etoksy]-fenoksy} - -3-izopropyaoamino-2-po:opanol, 1 - {2-metylo-4- [2-/fenyloetyloksy/-etoksy]-fenoksy)- -3-izopropyloamino-2-pfropanol, 1-{4-C2-y4nmetoksyfenyloetyloksyZ-etoksyl-fenoIksy}- -3-izopropyloamino-2-propanol, 1-{4-[2-/4-cMorofenyloetoksyZ-etoksy]-fenoksy}-3- -izopropyloamino-2-propanol, 1-{2-fluoro-4-(2-i/4-fluorofenyloetyloksy/-etoksy] -fe- noksy} ^3-izopropyloaniiino-2-prqpanol, 1- {3^fluoro-4-[2-,/4-fluorofenyloetyloksy/-etoksy]-fe- noksy}^izoprqpyloamino-2-propanol i 1- {4-i[2V2,4-dwu:ftuorofenyloetyloksy/-etoksy]-feno¬ ksy}-3-izoprqpyloamino-2-propanol. 135 3063 135 306 4 Szczególnie korzystnymi zwiazkami o ogólnym wzorze 1 sa: 1-izopropyloamino^3-[4-i/S-fenyloetyloksyetoksy/-fe- noksy]-2-izopropanol i 1- {4-i|?-/4-^uo(n)feinyloetylolkisy/-etaksy ]-fenoksy} -3- -izopropyloamino^-propanol.Wedlug wynalazku podstawione pochodne feno- ksy-aminopropanolu o wzorze 1 i ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wytwarza sie w ten sposób,' ze zwiazek epoksy¬ dowy o wzorze 2, w którym R1, R2 i R8 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 3, w którym R ma znaczenie wy¬ zej podane, ewentualnie otrzymany racemat roz¬ szczepia sie na antypody optyczne i/lub ewentual¬ nie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.Reakcje zwiazku epoksydowego o wzorze 2 z amina o wzorze 3 (która jest znanym zwiazkiem) mozna prowadzic znanymi metodami. Proces mo¬ zna prowadzic w obecnosci lub w nieobecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Jako o- bojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie na przyklad alkohole o 1—4 atomach C, jak metanol, etanol lub podobne. Jako rozpuszczalnik mozna tez stosowac nadmiar aminy o wzorze 3. Proces prowadzi sie korzystnie w temiperaturze od okolo 0°C do temperatury w przyblizeniu pokojowej, korzysftnie w temperaturze pokojowej oraz pod cisnieniem" atmosferycznym.^ Zwiazki o wzorze 1 posiadaja * asymetrycznie podstawiony atom wegla i w zwiazku z tym moga wystepowac w ,postaciach racemiicznych lub op¬ tycznie czynnych. Wynalazek obejmuje zarówno racematy, jak i postacie optycznie czynne. Otrzy¬ many racemat mozna ewentualnie rozszczepiac znanymi metodami na antypody optyczne, na przy¬ klad przez frakcjonowana krystalizacje soli otrzy¬ manych przy uzyciu optycznie czynnych kwasów.Mozna równiez wprowadzac zwiazki wyjsciowe w postaci optycznie czynnej i w ten sposób otrzy¬ mywac optycznie czynny zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami przez traktowanie farmaceutycznie do¬ puszczalnym kwasem nieorganicznym, takim jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarko¬ wy, kwas fosforowy, itp., albo farmaceutycznie do¬ puszczalnym kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, (kwas jablkowy, kwas metanosuilfonowy, kwas p-tokienosulfonowy iip.Zwiazki epoksydowe o wzorze 2 stosowane jako zwiazki wyjsciowe sa nowe. Mozna je wytwarzac przez reakcje pochodnej metalu alkalicznego feno¬ lu o wzorze 6, w którym R1, R2 i R8 maja zna¬ czenie wyzej podane, z epteMorohydryna lub epi- bromohydryna.Reakcje pochodnej metalu alkalicznego fenolu o wzorze 6 z eipichlorohydryna lufo eipibromohydryna, korzystnie z epichlorohydryna prowadzi sie- ko¬ rzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalnikaimi or¬ ganicznymi, sa na przyklad dwumetyloformamid, dioksan, dwumetoksyetan i czterowodorofuran, przy czym korzystny jest dwumetyloformaimild. 5 Pochodna metalu alkalicznego fenolu o wzorze 6 wytwarza sie korzystnie' in situ z odipowiedniego fenolu i metalu alkalicznego, wodorku metalu al¬ kalicznego lub amidku metalu alkalicznego, ko¬ rzystnie wodorku metal/u alkalicznego, zwlaszcza wodorku sodu. Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyzszonej temperaturze, korzystaie okolo 60°C.Fenole o wzorze 6 sa nowe. Mozna je wytwa¬ rzac w ten sposób, ze pochodna metalu alkalicz¬ nego fenolu o wzorze 7, w którym R1 ma znacze¬ nie wyzej podane, a Bz oznacza rodnik benzylowy, .poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym R2 i Rs maja znaczenie wyzej podane, a Z oznacza grupe Ci-C4-alkiilosulfonyaoksylowa lub arylosulfonyloksylowa i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 8, w którym R1, R2 i R8 i Dz maja znaczenie wyzej ipodane, odbenzylowuje sie.Reakcje pochodnej metalu alkalicznego fenolu o wzorze 7 ze zwiazkiem o wzorze 5 prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym. Odpowiednimi obojetnymi rozjpuszczainilka- mi organicznymi sa na przyklad dwumetyloforma¬ mid, dioksan, dwumetoksyetan i czterowodorofu¬ ran, przy czym korzystny jest dwumetylofoomamid.Pochodna metalu alkalicznego fenolu o wzorze 7 wytwarza sie korzystnie in situ z odipowiedniego fenolu i metalu alkalicznego, wodorku metalu al¬ kalicznego luib amidku metalu alkalicznego, ko¬ rzystnie wodorku metalu alkalicznego, zwlaszcza wodorku sodu. Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyzszonej temperaturze, korzystnie okolo 0O°C.Grupa Z w zwiazku o wzorze 5 stanowi korzyst¬ nie grupe Ci-C4-alkiiosulfonyloksylowa, np. meta- nosulfonyloksylowa, mozna jednak byc równiez grupa arylosulfonyloksylowa, np. benzenosulfony- loksylowa lub p-itoluenosuHfonyloksylowa.Odbenzylowanie zwiazku o wzorze 8 mozna pro¬ wadzic w znany sposób, na przyklad stosujac wo¬ dór w obecnosci katalizatora (np. pallad na weglu lub tip.) albo stosujac bromowodór w lodowatym ¦kwasie octowym.'Fenole o wzorze 7, jezeli nie sa jeszcze znane, mozna wytwarzac tak, jak to opisano w przykla¬ dach albo metodami analogicznymi.Zwiazki o wzorze 8 sa nowe. Fenole o wzorze 8, w którym R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru, ch'lov rowca, rodnika Ci-C4-alkilowe lub grupy C1-C4- -aikoksylowe, mozna równiez wytwarzac w ten sposób, ze pochodna metalu alkalicznego fenolu o wzorze 9, w którym R1 ma -znaczenie wyzej poda¬ ne, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru, chlo¬ rowca, rodniki Cj-C^alikilowe lulb grujpy Ci-C4-al- koksylowe i w otrzymanych zwiazkach o wzorze liO, w którym R1 ma znaczenie wyzej podane, a R2o i RM oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, rod¬ niki Ci-C4-alkilowe lulb grupy Ci^-alkoksylowe, grupe acetylowa zastepuje sie grujpa hydroksylo¬ wa.Reakcje pochodnej metalu alkalicznego fenolu o 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60135 306 wzorze 9 ze zwiazkiem! o wzorze 5 mozna prowa¬ dzic analogicznie do reakcji pochodnej metalu al¬ kalicznego fenolu o wzorze 7 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5.Zastapienie grujpy acetylowej w zwiazku o wzo¬ rze 10 grujpa hydroksylowa mozna przeprowaidizic w znany sposób, na przyklad droga utleniania za pomoca organicznego kwasu nadtlenowego, takie¬ go jak kwas m^hloronadbenzoesowy, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przy¬ klad w chlorowcowanym weglowodorze, np. w chlorku metylenu, po czym traktuje sie nizszym alkoholanem metalu alkalicznego w odpowiednim nizszym alkoholu, np. etanolanem sodu w etano¬ lu.Fenole o ogólnym wzorze 9, jezeli nie sa jesz¬ cze znane, mozna wytwarzac w sposób opisany w przykladach lulb metodami analogicznymi.Zwiazki o wzorze 10 sa nowe.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze 5 naleza do znanej klasy substancji i mo¬ zna je wytwarzac na przyklad w ten sposób, ze najpierw alkohol o wzorze 11, w którym R2 i R* maija znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z kwasem chlorooctowym i w ten sposób otrzy¬ muje kwas o wzorze 12, w którym R* i R» maja znaczenie wyzej podane.Reakcje alkoholu o wzorze 11 (który jest zna¬ nym zwiazkiem aUbo moze byc wytwarzany ana¬ logicznie do znanych zwiazków w znany sposób) z kwasem chlorooctowym mozna prowadzic jw o- bojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwiumetyloformomid luib sulfotlenek dwumetylo- wy, w obecnosci zasady metalu alkalicznego, ta¬ kiej jak wodorek .metalu alkalicznego, np. wodorek sodu, w podwyzszonej temperaiturae, np. okolo 6O-420°C.Tak otrzymany kwas o wzorze 12 redukuje sie nastepnie do alkoholu o wizorze 4, w którym R2 i R1 maja znaczenie wyzej podane. Redukcje kwa¬ su o wzonze 12 prowadzi sie w znany sposób, na przyklad stosujac glinowodorek litu w obojetnym rozpuszczalniku onganiicznym, takim jak czterowo- dorofiuran, w temperaturze w przyblizeniu pokojo¬ wej.Nastepnie alkohol o wzorze 4 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 5 droga sulfonylowania. Sul-. fonylowanie to prowadzi sie w znany sposób, na przyklad droga reakcji z halogenkiem Ci-C4-ailki- losulfonylu lub arylosulfonyiu, nip. z chlorkiem me- tanosulfonylu itp. w obecnosci trzeciorzedowej za¬ sady organicznej, takiej jak trójetyloamina lub pi¬ rydyna, w temperaturze w przyblizeniu pokojo¬ wej.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku pod¬ stawione pochodne fenoksyaminopropanolu posia¬ daja kardioselektywne ^-adrenergiiczne wlasciwosci blokujace i w zwiazku z tym mozna je stosowac do zwalczania chorób serca lub zapobiegania im, na przyklad w przypadkach Angina pectoriis i przy zaklóceniach rytmu serca. Mozna je równiez sto¬ sowac jako srodki przeciw nadcisnieniu.^-Adxener®iczne wlascdwosci blokujace podsta- 10 15 20 30 36 40 00 wionych pochodnych fenoksyaminopropanolu przy receptorach fc i fi2 — adrenaliizy mozna sprawdzic za pomoca standardowych metod. W odpowiednich testach wlasciwosci te wykazuje sie na szczurach w ten sposób, ze okresla sie dawke testowanego zwiazku w mgsykg dozylnie, która to dawka nie¬ zbedna jest do zredukowania o 50% indukowanej izoprenalina tachykardii [ED50/HR/] i indukowanej izoprenalina reakcji obnizenia cisnienia krwi [ED50/BD/]. Jezeli dla testowanego zwiazku war¬ tosc ED50/BD/ jest znacznie wyzsza, niz EDcot/HR/, to zwiazek ten blokuje bardziej selektywnie recep¬ tory ^i-adrenaliny niz receptory /?2-adrenaliny, czyli ze jest kardioselektywny.W ponizszej, taibeli 1 zebrane sa wyniki-uzyska¬ ne w tym tescie przy uzyciu reprezentatywnych przedstawicieli podstawionych pochodnych feno¬ ksyaminopropanolu otrzymywanych sposobem we¬ dlug wynalazku i Atenololu (ogólnie znany i cze¬ sto stosowany kardioselektywny ^-adrenergiczny srodek blokujacy).Tabela 1 Zwiazek chlorowodorek l^izopro- pyloamino-3-[4-yi2-feny- loetyloksyetokisy/-feno- tosy ]-2-propanolu chlorowodorek1-III- -rzedJbutyloarmino-3-[4- -i/a-ifenyloetyloksyeto- ksy/-fenokisy]-2-piropa- nolu s chlorowodorek l-{2-chlo- ro-4-[2-/fenylo-etyloksy/ ./-etoksy]-fenoksy}-3-i- zopropyloamino-2-piro- panolu chlorowodorek 1-{4-[2-/ 1 /4-fluorofenyloetyloksy/ /-etoksy]-fenoksy}-3-i- zopropyloamino-a-pro- panolu l Atenolol • | ED50/HR/ /pg/kg do¬ zylnie . 15 18 20 3 | 91 1 EDm/BD/ //igflegdo- zylnie 2000 | 979 | f 834 | / 1 aooo | 21130 1 55 60 Przeprowadzono farmakologiczne testy na okre¬ slenie aktywnosci antagonisty i agonisty ^-aidre- noreceptora, z nastepujacymi zwiazkami: Zwiazki wedlug wynalazku chlorowodorek l- fcsyetoksy/-fenoksy]-2ipropanolu /zwiazek A/; chlorowodorek l-{4-i[2^/4-fluorofenetyloksy/-etoksy]- -fenoksy} -3-iizcipropyloamino-2-propanolu /zwiazek B/; chlorowodorek l-{4-iC2V4-metylofenetyloksy/-eto- ksy]-fenoksy}-3-izopax3pyloammo-2^pTopanolu /zwia¬ zek G/;7 135 306 8 chlorowodorek 1-{4-[2-/4-metylotiofenetyloksy/-eto- ksy]-fenoksy}-3-izopropyloamino-2^propanolu /zwia¬ zek D/; chlorowodorek 1 -III-rzad.butyloamino-3-[4-/2-fene- tyloksyetoksy/-fenoksyM-.propanolu ylzwiazek E/; chlorowodorek 1-{2-chloro-4-[2-/fenetyloksy/-eto- ksy]-fenoksy}-3-izopropyloammo-2-propanolu /zwia¬ zek F/; chlorowodorek 1-{2-metylo-4-[2-fenetyiloksy/-eto- ksy]-fenoksy}-3-izopropyloamino-2Hpropanolu /zwia¬ zek G/; chlorowodorek 1-{4-i[2-/4-metcksyfenetylokEy/-eta- ksy]-fenoksy}-3-azopropyloamino-2^propanolu /zwia¬ zek H/; chlorowodorek 1-{4-[2-/4tchlorofenetylotosy/-eto- ksy]-fenoksy}-3-izopropyloamino-2-propanolu /zwia¬ zek I/; chlorowodorek l-{2-:QuoTO-4-[2-/4-fluorofenetykH ksy/-etoksy]-fenoksy}-3-izopropyloamino-2-propano- lu /zwiazekJ/; % chlorowodorek 1-{3-fluoro-4-[2n/4-fluorofenetyloksy/ /etoksy]-fenoksy} -3-i!zopropyloamino-2-propanolu /zwiazek KJ; chlorowodorek 1-{2-fluoro-4-[2-/2,4-dwufluorofene- tyloksy/-etokisy]-fenokisy}-3-.izoiproipyloamino-2Hpro- panolu /zwiazek L/.Zwiazki wedlug: znanego stanu techniki: chlorowodorek 1-(4-{2-/cyklopropylometoksy/-etylo] - -fenoksy}-3-izopropyloaminopropan-2-ahi /zwiazek M/; winian 1-iizopropyloaimino-3- [4'-//?-metoksyetylo/-fe- noksy]-propanolu-2 /zwiazek N/; chlorowodorek l-kcipropyloamino-3^p-metcksyetQ- ksyfenoksy/-propanolu-2 /zwiazek O/; fumaran l-izopropyloammo-3Vp-nTetafcsym noksy/-2-iproipanolu /zwiazek P/; fuimiaran 1-Illnrzed.butyloammo-3-/0-benzylotosyme- toksyfenoksy/^2-propanoilu /zwiazek Q/.Zastosowano nastepujaca metodologie i uzyskano nastepujace wyniki w czasie testowania powyzszych zwiazków* ' I. Test na aktywnosc antagonisty /?-adrenorecepto- ra (szczur) Szczury zniieczula sie pentotoarbitonem i obu¬ stronnie przecina nerw .bledny. Cisnienie krwi mie¬ rzy sie przez ceownik wprowadzony do tetnicy czyjnej, a szybkosc akcji serca mierzy sie kardio- tachometrem pobudzanym przez tetno cisnienia krwi. Zwiazki testowe podawane sa dozylnie przez ceownik wprowadzony do zyly udowej. Aktywnosc 15 20 antagonisty ^-adrenoreceptora mierzy sie z pro¬ centowego obnizenia taohykardii wywolanej izo- prenalina i z reakcji wasodepresora. Okresla sie dawki testowego zwiazku powodujace 50% obni- 5 zenia reakcjii na izoprenaline z 95)% zakresem uf¬ nosci.II. Test na aktywnosc agonisty /?-adrenoreceptora (szczur) Szczurom uprzednio podaje sie rozerpine, aby 10 obnizyc zasób endogennych katecholaimin. Zwierze¬ ta znieczula sie pentobanbitonem, cisnienie krwi mierzy sie przez ceownik wprowadzony do tetrticy szyjnej, a szybkosc akcja serca mierzy sie kardio- tachometrem pobudzanym przez tetno cisnienia krwi. Kazdy zwiazek testowy wstrzykuje sie do¬ zylnie 4 do 5 szczurom dla kazdej wielkosci daw¬ ki. Mierzy sie maksymalna zmiane w szybkosci akcji serca, okresla sie dawke zwiazku testowego powodujaca przyspieszenie akcji serca o 30 ude¬ rzen "na minute z 95fyo zakresem ufnosci.III. Test na aktywnosc agonisty i antagonisty /?- -adrenoreceptora (znieczulony kot) Kotom podaje sie uprzednio rezerpine, aby ob¬ nizyc zasób endogennych katecholaimin. Zwierzeta znieczula sie a-chiloraloza i obustronnie przecina nerw bledny. Cisnienie krwi mierzy sie mikro- wierBcholkowym przekaznikiem cisnienia wprowa¬ dzonym do tetnicy szyjnej, a szybkosc ajkcji serca kardiotachometrem pobudzonym przez te^no cis¬ nienia krwi. Tylna lapa jest au/toperfundowana i mierzy sie cisnienie perfuzji. Aktywnosc agonisty /^adrenoreceptora mierzona jest jako przyspiesze¬ nie calej akcji serca- il/lulb jako obnizenie perfuzji.Aktywnosc antagonisty ^-adrenoreceptora okreslana jest jako antagonizm przyspieszenia akcji seroa wy¬ wolanego przez izoprenaline i obnizenie cisnie*- nia perfuzji w tylnej lapie.IV. Test na aktywnosc antagonisty ^-adrenorecep¬ tora (kot niezhieczulony) Koty przygotowuje sie przez wszczepienie w znieczuleniu jednego cewnika do tetnicy szyjnej z wierzcholkiem tkwiacym w tetnicy glównej i drugiego cewnika do zyly szyjnej. Co najmniej w tydzien po tym wszczepieniu koty umieszcza sie w pojedynczych klatkach -i cisnienie krwi oraz szyb¬ kosc akcji serca mierzy sie przez cewnik tetnicy.Uzyskuje sie kontrolna reakcje na izoprenaline wstrzyknieta przez zylny cewnik, a nastepnie po¬ daje sie doustnie substancje testowa.Wyniki .podane sa w taibeli 2 13. 30 35 40 45 50 1 ! Ttstowany zwiazek 1 A B C | D J T«abela 2 1 antagonizm ^-adrenoreceptor ED50 mcg/b Pi 2 15 3 66 174 szczur :g i.v. 3 5000 2000 20oo j 2000 j mcg/ fil 4 91 17 — | — [ 0 kot kg Lv. 1 h 5 1000 2100 — — | Kot czuwajacy 6 ^i-selektywny ^l-selektywny — — ISA -agonizm ED50 szczur mcg/kg i.v. 7 20 37 .- 22 42 J135 306 10 c.d. tabeli 2 i E ^~ ~~G H I J \~ K L M N O P Q 1 ^ 18 25 1572 344 6127 1 1 1 45 250 — 2000 1'00 3 | 4 | 5 979 834 2000 20oo 2oao 20oo aooo 2i000 2O00 2O00 — 2000 ioo — — — — — 1)0—30 30 10—30 100 970 160 — — — — — — — 3O00 3000 300 i 640 2100 1175 — —» 1 6 1 7 — — — — — ^i-selektywny ^i-selektywny ^i-selektywny ^i-seletotywny nieselektywny nieselektywny — — 22 16 57 9 32 45 1000 SLAC 26 10O0 INACT 1000 INACT ; — 29 1000 INACT Zwiazki A-^L to zwiazki wedlug wynalazku Zwiazki M—Q to zwiazki znane Tabela 3 Testjowany zwiazek A B C D E F G H I J K L M N • O P Q ^^selektywnosc szczur 333 5*666 , 30 12 64 33 5*3,5 "" 5,8 3,2 ^2000 "" 2O0O 7000 ^44 "~ * — 1 1 ED60 h ED50 h kot 11 , 124 — — ¦ — —• — • ™~ — 5*100—300 100 100—300 2,2 7,6 — — Zwiazki A—L to zwiazki wedlug wynalazku Zwiazki M—Q to zwiazki znane Dane podane w tabelach 2 i 3 wykazuja, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, mianowicie zwiazki A—L, maja mieszana ak¬ tywnosc /?-adrenoraceptara. Dokladniej, zwiazki te wykazaly antagonizm ^i-adrenoreceiptora tj. kar- dioselektywnosc lub ^-selektywnosc oraz we¬ wnetrzna aktywnosc symipatomiimetyczna (ISA), tj. jff-agoniizim.Dane w tabelach 2 i 3 wykazuja, iz zwiaizkii M i N, czyli zwiazki wedlug stanu techniki, sa an-, tagoniista ^i-adrenoreceptora, ale nie wykazuja za¬ dnej wewnetrznej aktywnosci symipaixmimetycznej (ISA).Dane podane w tabelach 2 i 3 wykazuja, iz 30 35 40 45 50 55 zwiazek O, czyli zwiazek wedlug stanu techniki, jest nieselektywnym antagonista ^-adrenorecepto- ra u kota.Dane podane w tabelach 2 i 3 wykazuja, iz zwiazek P, czyli zwiazek wedlug stanu techniki, demonstruje wewnetrzna aktywnosc symjpaitomime- tyczna, lecz brak ma antagonizmu ^i-adrenorecep- tora.Dane podlane w tabelach 2 i 3 wykazuja, iz zwiazek Q, czyli zwdaizek wedlug stanu techniki, jest antagonisfta ^-adrenoreceptora, ale nie wyka¬ zuje zadnej wewnetrznej aktywnosci sympatomi- metycznej (ISA).Jak wynika z powyzszego, zwiazki otrzymywa¬ ne sposobem wedlug wynalazku, t.j. zwiazki A—L, sa niespodziewanie antagonista ^-adrenoreceiptora z wewnetrzna aktywnoscia synTjpatomimetyczni, które to aktywnosci nie wystepuja razem w zad¬ nym ze zwiazków wedlug stanu techniki. Obec¬ nosc wewnetrznej aktywnosci sympatomimetycznej w zwiazkach wedlug wynalazku obniza kliniczne wysitejpowanie skutków ubocznych wywolanych przez te zwiazki i czyni je bairdziej przydatnymi w leczeniu dusznicy bolesnej (angiina pectoris), aryt- mii serca i nadcisnienia.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku podsta¬ wione .pochodne fenoksyamkiopropanolu mozna sitosowac jako leki w postaci preparatów farma¬ ceutycznych, które moga zawierac te zwiazki w zestawieniu z farmaceutycznie dopuszczalnym no¬ snikiem. Nosnik ten moze stanowic obojetny ma¬ terial organiczny lub nieorganiczny nadajacy sie do podawania dojelitowego (njp. dousitnie) albo .po¬ zajelitowego. Jako przyklady takich materialów nosnikowych wymienia sie wode, zelatyne, lakto¬ ze, skrobie, stearynian magnezu, talk, gume arab¬ ska, glikole poldalkilenowe, oleje roslinne, waze¬ line iljp.Preparaty fairmaceuityczne mozna wytwarzac w znany s/posób, przy czym moga one wystepowac w stalych postaciach do dawkowania (np. jako ta¬ bletki, drazetki, czopki lub kapsulki), albo vw cie¬ klych postaciach do dawkowania (np.. jako roz¬ twory, zawiesiny lub emulsje). Preparaty farma- \:11 ceutyczne mozna poddawac znanej farmiaceuftycz- nej obróbce nastepczej, takiej jak sterylizacja. Po¬ nadto preparaty farmaceutyczne moga zawierac znane srodki pomocnicze, takiie jak srodki konser¬ wujace, stabilizujace, emulgujace, substancje aro¬ matyczne, srodki zwilzajace, sole do zmiany cisnie¬ nia osimotycznego, bufory itp.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku pod¬ stawione pochodne fenoksyamdnopropanolu mozna .podawac doroslym w dawce dziennej okolo 1 mg/ /kg do 10 mg/kg w jednej lub kilku porcjach. Po¬ wyzsze dane dotyczace dawkowania sluza jedynie jako przyklady^ i dawki te moga sde zmieniac za¬ równo wzwyz, jak i w dól, w zaleznosci od czyn¬ ników takich, jak podawana .podstawiona pochodna fenoksyaminopropanolu, sposób podawania i za¬ potrzebowanie pacjenta okreslone przez lekarza.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 3,09 g (12 mmoli) 4n/2-fenyloety- -loksyetoksy/-fenolu rozpuszcza sie w 50 ml dwu- meftyloformaimiidu i roztwór miesza z 0,58 g (12 mmoli) wodorku sodowego (&0°/o dyspersja olejo¬ wa) w ciagu 5 minut. Nastepnie dodaje sie 10 mtt epichlorohydryny, miesza w ciagu 0,5 godziny w temperaturze G0QC, usuwa rozpuszczalnik i nad¬ miar epichlorohydryny pod Obnizonym cisnieniem i pozostalosc rozdziela pomiedzy octan etylu i wo¬ de. Faze organiczna oddziela sie, suszy nad siar¬ czanem sodu, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie 3,2 g zwiazku epoksydowego, który roztwarza sie bez dalszego oczyszczania w 50 ml etanolu za¬ wierajacego 15 ml izopropyloaiminy. Mieszanine pozostawia sie nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje sie do sucha. Z po¬ zostalosci otrzymuje sie 2,7 g (5910/©) chlorowodor¬ ku 1 -izopropyloamdno-S-ti-^-fenyloetyloksyetoiksy/ /-fienokisy]-2Hpro(panolu o temperaturze topnienia 105-^107°C.Stosowany jako material wyjsciowy 4V2-fenylo- etyloksyetoksy/-fenol mozna wytwarzac w sposób nastepujacy.; a) 6,1 g (50 mmoli) alkoholu fenyloetylowego w 100 ml dwumetylofoanmamjdu traktuje sie 4,8 gi (100 mmoli) wodorku sodu (SOtyo dyspersja olejo¬ wa). Mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 0O°C, zadaje 4,73 g (50 mmoli) kwa¬ su chlorooctowego i ogrzewa, mieszajac, w ciagu 0,5 godziny do teinperatary 60°C. Odparowuje sie do sucha, a pozostalosc rozdziela pomiedzy wode i eter dwuetylowy. JW fazie wodinej nastawia sie wartosc pH na 1 za .pomoca stezonego kwasu sol¬ nego i ekstrahuje octanem etytlu. Faze wodna przemywa sie dobrze woda, suszy nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje do sucha. Z pozostalosci po przekrystalizowaniu z octanu etylu/heksanu o- trzymuje sie 7,76 g (89%) kiwasu 2-fenyloetofcsyoc- towego o temperaturze topnienia 46^48°C Ib) material otrzymany w punkcie a) rozpuszcza sie w 50 ml cziterowodorofuranu, otrzymany roz¬ twór wkrapla sie „w ciagu 10 minut do mieszanej i chlodzonej w kapieli lodowej zawiesiny 1,62. g (42,5 mmoli) glinowodorku litu w 50 ml czterowo- dorofunranu i otrzymana mieszanine miesza sie w 15 306 12 ciagu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Nad¬ miar glinowodorku litu rozklada sie przez dodanie 1,6 ml wody, 1,6 ml 15% wodnego roztworu lugu sodowego i nastepnie 5 mil wody. Nieorganiczna 5 substancje stala odsacza sie i dobrze ^przemywa e- terem dwuetylowytm. Przez odjpairowanie przesa- czów otrzymuje sie 6,50 g (Oi^/o) 2-/2-fenyloetokay/ /-etanolu w postaci oleju, który chromatograficznie jest jednorodny. Produkt ten mozna oczyszczac 10 droga destylacji pod zmniejszonym cisnieoiem, tem¬ peratura wrzenia 140—ll42qG/20O0 Pa. c) material otrzymany w punkcie b) rozpuszcza sie w 100 mil pirydyny, roztwór traktuje 4,48 g (30 mmoli) chlorku metanosuLfonylu i otrzymana mie- 15 szanine miesza sie w ciagu 0,5 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Odparowuje sie, a pozosta¬ losc rozdziela pomiedzy octan etylu i 2n kwas sol¬ ny. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu; saczy i odparowuje. Otrzy- 20 muje sie 8,11 g (8l5l%) metanosulifonianu-2-i/Q-fenylo- etoksyZ-etylu w postaci oleju, kory chromatogra¬ ficznie jest jednorodny, d). 10 g (60 mmoli) 4-benzyloksy£enolu w 120 ml 25 dwuimetyloformamidu traktuje sie 2,4 g (50 mmoli) wodorku sodowego (50% dyspersji olejowej), mie¬ sza otrzymana mieszanine w ciagu 5 minut, zadaje 12,2 g (50 mmoli) metanosulionianu 2^/2-fenyloeto- ksy!/-etylu i mieszanine miesza w ciagu 0,5 godzi- 30 ny w temperaturze 60°C. Nastejpnie odparowuje sie do sucha, a pozostalosc rozdziela ,pomiedzy 2n lug sodowy i octan etylu. Faze organiczna oddziela sie, dobrze przemywa woda, suszy nad siarczanem so¬ du, saczy i odparowuje. Pozostalosc przekryistalizo- 35 wuje sie z metylocykioheklsanu, otrzymujac 16,1 g (93°/o) 1-benzyloksy-4-/i2-fenyloetylloO^yetoksyZ-Jben- zenu o temperaturze topnienia 46—49°C e) material otrzymany wedlug punktu d) roz¬ puszcza sie w 200 ml etanolu i 200 ml octanu ety- 40 lu i uwodornia przez noc pod cisnieniem atmos¬ ferycznym r w temperaturze pokojowej w obecno¬ sci 0,4 g 10!°/o palladu osadzonego na weglu. Kata¬ lizator odsacza sie, a przesacz odparowuje. Otrzy¬ muje sie 10,3 g (91°/o) /4-i/!2-fenyloe(tyloksyetoksyi/- 45 -fenolu w postaci oleju, który jest chromatogra¬ ficznie jednorodny.Przyklad II. Analogicznie do danych z uste¬ pu pierwszego przykladu I z 2l-cihloro-4-/2-fenylo- etylokEyetoksyZ-fenolu otrzymuje sie chlorowodo- 50 rek 1-{2-cMoro-4-t[2-i/^enyloe'tyloksy/-etoksy] -feno- ksy}-3-izopropyloamino-2-propanolu o temperatu¬ rze topnienia 812—#4°C (z izopropanolu).Stosowany jako material wyjsciowy 2-cnloro-4-/ /2-fenyloetyloksyeltoksy/Hfeno'l mozna wytwarzac w 55 sposób nastepujacy: a) 8,9 g (30 mmoli) 3-chloro-4-benzyloksyben- zaldehydu rozpuszcza siz w 150 ml chlorku mety¬ lenu zawierajacego 7,3 g (36 mmold) kwasu m- -chloronadbenzoesowego i otrzymany roztwór mei- 60 sza przez noc w temperaturze pokojowej. Miesza¬ nine przemywa sie najpierw nasyconym roztwo¬ rem pirosiarczanu sodu i nastepnie .nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda. Faze organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem so- * «f du, saczy i odparowuje do sucha, Pozostalosc roz-135 306 13 14 puszcza sie w 100 ml etanolu zawierajacego 2,5 g (36 monoli) etanolanu sodu i roztwór miesza w ciajgu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po u- sunieoiu rospuszozalnika droga odparowania pozo¬ stalosc zakwasza sie 2n -kwasem solnym, po czym ekstrahuje octanem etylu. Faze organiczna oddzie¬ la sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem so¬ du, saczy i odparowuje do sucha. Po przekrysta- lizowamiu krystalicznej pozostalosci z heksanu o- trzymuje sie 5,1 g (610!%) 3-cftloro-4-lbenzyloksyfe- nolu o temperaturze topnienia 4&—'51°C. ib) analogicznie do danych z przykladu I d) z 4,12 g 3-chloro-4^benzyloksyfenolu otrzymuje sie surowy produkt, z którego po oczyszczeniu droga chromatografM kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym i eluujac chloroformem otrzymuje sie 4,30 g (64P/») 1-benzyloksy-2-chloro-4-/2-{fehyloetyloksyeto- ksy/-ibenzenu w postaci Oleju, kftóry chromatogra¬ ficznie jest jednorodny., c) otrzymany wedlug punktu b) l-benzyloksy-2- -cMoro^V2-fenyloetylo1kByeftoksy/^benizen miesza sie w ciagu 30 imfinu/tr w temperaturze 2I5°C w 20 ml 48P/0 bromowodoru w lodowatym kwasie octo¬ wym. Rozfowór odparowuje sie do sucha, a (pozo¬ stalosc rozdziela pomiedzy 2n lug sodowy i eter dwuetylowy. W faizie wodnej nastawia sie wartosc pH na 6 za pomoca stezonego kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Faze organiczna przemy¬ wa sie woda, suszy nad siarczanem sodu, saczy i oofaarowuje. Otrzymuje sie 2,06 g (7i#/ -4-/2-fenyfloetyloksyettoksy/-fenolu w postaci oleju, który jest chromatograficznie jednorodny. iPirzyikilad III. Analogicznie do danych z u- stepu pierwszego przykladu I z 2-me,tyloj4-/2-fe- nyloe%loksyetoksy/-tfenolu otrzymuje sie chlorowo¬ dorek l-{2nmetylo-4-[2-^fenyloetylok3sy(/-ei)oksy]-fe- noksy}-3-izojpa:opyloamino^2-ipropanolu o tempera¬ turze topnienia 85—87°C (z octanu etylu).Stosowany jako material wyjsciowy 2nmetylo- -4-/2-fenyloeitylokisyetoktsy/jfenol mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: a) analogticznie do danych z przykladu I d) z 3,0 g 4-nydroksy-2-metyiloace1ofenonu otrzymuje sie 5,90 g (OM) 2Hmetylo-4-/2-fenyloetyloksye1)ok|sy/ /-acetofenonu* w postaci oleju, który jesrt chroma- tograifioznie jednorodny. b) otrzymany wedlug punktu a) 2nmeitylo-4-/2- -fenyloetyloksyetoksy/-acetofenon rozpuszcza ysie w 80 ml chlorku metylenu zawierajacego 3,91 g (20 mimoli) kwalsu m-chloronadbenzoesowego, roztwór pozostawia w ciagu 5 dni w temperaturze ,poko¬ jowej, po czym przemywa roztwór najpierw nasy¬ conym roztworem pirosiairczynu sodu, a nastepnie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje.Surowy produkit roztwarza sie w 250 ml metano¬ lu zawierajacego 2,2S g metanolanu sodu i pozo¬ stawia na okres 1 godzony w temperaturze poko¬ jowej. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela pomiedzy rozciencaony kwas solny i chlorek meitylenu. Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje. Pozo¬ stalosc* odczyszcza sie droga chromatografii na ze- 10 15 35 40 45 50 55 60 lu krzemionkowym, eluujac ¥Ph chflorofiormeim/ /heksanem. Po odparowaniu eluatu otrzymuje sie 3,3 g (Oli9/*) 2nmetylo-4-/2-fenyaoety!loksyetoksy(/-fe- nolu w postaci oleju, który chroniatograifócznie jest jednorodny.Przyklad IV. Analogfenie do danych z u- stejpu pierwszego przykladu I z 2-fluoro-4-[2n/14- -fluorofenyloetyiloksy/^tofcsy]-fenolu otrzymuje sie p-toluenoisulfonian 1- {;2-fluoro-4-[i2-/4-fluorofenylo- etyloksy/-etoksy ]^fenoksy}-3-izopropyloamino-2- -propanolu o temperaturze topnienia 77—80°C (z izopropanolu).Stosowany jako material wyjsciowy 2^fluoro-4- -[:2-/4-fluorofenyloetyiokB5V-etolksy]-fenol wytwarza sie w sposólb nastepujacy: a) 4,3(2 g (28 manoli) 3-fluoro-4-ihydroksyacetofe- nonu w 50 ml dwunietyioformamdidu traktuje sie 1,3S g (128 mimoM) wodorku sodu OOtyo dyspensja o- lejowa), mieszanine miesza w ciagu 5 minut, zada¬ je 4,719 g (2i8 mmoli) bromku benzylu i ogrzewa mieszanine, mieszajac, w ciagu 0,5 godziny do temperatury 60°C. Odparowuje sie do sucha, a po¬ zostalosc rozdziela pomiedzy In lug sodowy i octan etylu. Faze organiczna oddziela sie, dobrze prze¬ mywa woda, suszy nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje. Po przekiryistalizowaniu zóltej sulb- stancji stalej z octanu etylu/eteru naftowego o- trzymuje sie 4,99 g (73M) 3-fluoro-4^benjzyloksya- cetofenonu o temperaturze topnienia 82-^86°C. b) otrzymany w punkcie a) podstawiony aceto- fenon rozpuszcza sie w^ 100 ml ohlorku metylenu zawierajacego 442 g (20,3 mmoli) kwasu nuchloro- nadtaenzoesowego. Roztwór pozostawia sie na okres 5 dni w temperaturze pokojowej, przemywa nasy¬ conym roztworem pirosdarczynu sodowego l na¬ stepnie nasyconym roztworem kwasnego .weglanu, sodu, suszy nad siarczanem sodu, saczy i odparo¬ wuje. Surowy produkt roztwarza sie w 100 ml metanolu zawierajacego 1,2 g metanalanu sodu i pozostawia mieszanine w temperaturze pokojowej w ciaigu 5 minut. Rospuiszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela pomiejdzy rozcienczony kwas sokiy i octan etylu.Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, su¬ szy nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje. Po przekrytetalizowaniu pozostalosci z metyiocyktlohek- sanu otrzymuje sie 2,53 g (07*/t) 3-fluoro-4ibenzy- loksyfenolu o temperaturze topnienia 80—a2°C. c) 7,0 g (50 mmoli) alkoholu 4-fluorofenyloety- lowego poddaje sie aratogicznie do danych z przykladu I a) reakcji z 4,73 g (50 mmoli) kwasu^ chlorooctowego. Otrzymuje sie 7,3-g (7iflM) kwasu 2-/4-fluorofenylo/-etoksyoctowego o temperaturze topnienia 82—85°C (z metylocyklohetoanu). d) otrzymany material redukuje sie glinowodor- kiem litu analogicznie do danych z przykladu I b). Otrzymuje sie 6,6 g Wh) 2-{a-^4-fluorofeny- lo/-etoksy]-etanolu w postaci oleju/ który chro¬ matograficznie jest jednorodny. e) otrzymany material sulfonyluje sie za po¬ moca chlorku metanosulfonylu analogicznie do dar nych z przykladu I c). Otrzymuje sie 8,2 g (87!1/*) metanosulforiianu 2-|a-/4-ifluc^notenylo/-etolgsyJ-etylu135 306 15 16 w postaci deju, który chromatograficznie jest jed¬ norodny. f) analogicznie do przykladu I d) z 2,42 g 3- -fluoro-4-benzylokisyfenolu i 2,911 g metanosulfo- nianu 2-[2-/4-fluorofenylo/-etoksy]-etylu otrzymuje sie 4,23 g (9i9°/o) l-benzyloksy-2-:ftuoro-4-C2-/4-fluo- rofenyloetyloksy/-etoksy]-benzenu w postaci olejnie który chromatograficznie1 jest jednorodny. g) z otrzymanego wedlug punktu f) l^benzylo- ktey^-fluoro-4^-i/4-fluorofenyloetylo^y^-e'toksy]- -benzenu otrzymuje sie 2,95 g (91%) 2-filuoro-4- -{2-/4-fluorofenyloetyloik]sy/-etolkBy]-fenolu w postai- ci oleju, który chromatograficznie jest jednorod¬ ny.Przyklad V. Analogicznie do danych z uste- pu pierwszego przykladu I z 3-fluoro-4-l!2-i/!4-fluo- rofenyloetyloksyZ-etoksy]-fenolu otrzymuje sie chlo¬ rowodorek 1- {S^fluoro^-lP-i/^-irluoroifenyloeftylokisy/- -etoksyl-fenoksy-}-3-izOpropyioaniino-2-propaiiolu o temperaturze topnienia 74—76°C (z izopropano¬ lu).Stosowany jako material wyjsciowy 3-(£luoiro-4- -i[2-/4-fluorofenyloetyloksy/-etoltasy]-fenol mozna wy¬ twarzac w sposób nastepujacy: a) analogicznie do przykladu I d) z 1,21 g 3- -fluoro-4-hydroksyacetofenonu i 2,06 g metano- sulfonianu 2-J2n/4-fluorofenylo/-etoksy/-etylu [wy¬ tworzonego wedlug przykladu IV c) — IV d)] o- trzymuje sie 218 g (87%) 3^uioro-4-[2V4-fluoro- fenyloetyloksy/-etokisy]-acetofenonu w postaci ole¬ ju, który chromatograficznie jesit jednorodny. b) otrzymany w punkcie a) podstawiony aceto- fenon rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu zawierajacego 1,38 g (6,8 mmoli) kwasu m-chloro- nadbenzoesowego, roztwór pozostawia w ciagu 5 dni w temperaturze pokojowej, przemywa nasy¬ conym roztworem piroaianczynu sodowego i na¬ stepnie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodu, saczy i od¬ parowuje. Surowy produkt roztwarza sie w 50 ml metanolu zawierajacego^ 0,4 g metanolanu sodu i mieszanine pozostawia w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roz¬ dziela pomiedzy rozcienczony kwas solny i chlo¬ rek metylenu. Faze organiczna oddziela sie, prze¬ mywa woda, suszy nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac W/o chloroformem/ /heksanem. Po odparowaniu eluaitu otrzymuje sie 1,0 g ®0P/tt) 3-fluoro-4-[2-/4-i)luorofenyloetyloksy/- -etoksy]-fenol w postaci oleju, który chromato¬ graficznie jest jednorodny.Przytolaid VI. Amaloglicznie do ustepu pierw¬ szego przykladu I z 4-{2-i/^-fluoxofenyloetyloksy/- -etoksy]-fenolu otrzymuje sie chlorowodorek 1- -{4-[2-/4-fluorofenyloetyloksy/-etoksy]-fenokisy}-3-i- zopix)pyloainino-2-piropanolu o temperaturze top¬ nienia 88—&2PC (z izopropanolu).Stosowany jako material wyjsciowy 4-[2^/4-fluo- rofenylpetyloksy/-etoksy]-fenol mozna otrzymac w sposób nastepujacy: a) analogicznie do przykladu I d) z 20 g 4- -benzyloksyfenolu i 26,2 g metanosulfonianu 2-f2- -/4-fluorofenyao/-etoksy]-etylu [otrzymanego wedlug przykladu IV c) — IV d)] otrzymuje sie 30,8 g (80,7%) l^benzyioksy-4-[l2-(/4-fluorofenyloetyloksy/- 5 ^etoksy]-benzenu o temlperatuuze topnienia 5H^^3°C (z etanolu). b) 28,8 g otrzymanego wedlug punktu a) 1-ben- zyloksy-4- [l2-i/4-fluorofenyloetyloksyZ-etoksy] -benze¬ nu odlbenzylowuje sie analogicznie do przykladu 10 I e) i otrzymuje 2(2,(1 g (100%) 4-fl2^-fluorofeny- loetyloklsy/^etoksy]-fenolu w postaci oleju, który jestt jednorodny chromatograficznie. Y Przyklad VII. Analogicznie do danych z przykladów I—VI mozna otrzymac nastepujace 15 zwiazki: chlorowodorek 1-{4-iC2-/4-metylofenyloetyloksy/-eto- ksy]-fenokBy}-3-izopropyloamino-2ipropanolu o te- miperatuirze topnienia 104^106oC (z izopropaino- lu); 20 chlorowodorek l-{4-i[2-/4Hmetylotiofenyloetyloksy/- etoksy]-fenoksy}-3-izopropyloamlino-2-propanolu o temperaturze topnienia 98—lli01oC (z octanu ety¬ lu); chlorowodorek 1^III-rzejd4butyloamino-3-f4- 25 loetyloksyetokByMenoksy]-2ipropanolu o tempera¬ turze topnienia 87—88°C (z etanolui/eteru dwuety- lowego); chlorowodorek 1-{4-[2-/4-metoksyfenyloetyloksy/-e- toksy]-fenoksy}-i3-izopropyloamino-2-propanolu o 30 temperaturze topnienia 99—101°C (z izopropanolu); chlorowodorek 1-{4-f2-/4^chlorofenyloetyloksy/-eto- " iksy]-fenokBy}-3-iizopropyloa o te¬ mperaturze topnienia 99—il0(loC fz octanu etylu) oraz 35 chlorowodorek l-{4-[i2-/2,4-dwufluorofenyloetylo- ksy/-etoksy]-fenoksy }-3-izopropyloamino^2-propano- lu o temperaturze topnienia 69—72°C (z izopropa- nolu/eteru dwuetylowego). 40 Przyklad VIII. 5,32 g racemicznego l-{4-[2- -/4-ffluoaxfenetyloksyi/-etoksy]-fenoksy}-3-izopropy- loamino-2ipropanolu i 5y25 g kwasu /+/-dwu^0,0'- -p-toluilo-iD-aminowego rozpuszcza sie w 50 ml wrzacego acetonu. Roztwór chlodzi sie do tem- 45 peratury 0°C przez 18 godzin. Wydzielane kry¬ sztaly odsacza sie, przemywa zimnym acetonem i dwukrotnie przekrystalizowuje z acetonu, uzys- * kujac 3,38 g /+/-dwu-0,0'-p-itoluilo-D-wodorow^inia- nu {—/-l-(4-[B-/4-fluorofenetyloksy/-etoksy]-feno- 50 ksy}j3-izopropyloamino-2-propanolu o temperaturze topnienia 146-^147°C; [apoD = +65;5° ± 0,5° (c = 1% w metanolu).W celu wyodrebnienia wolnej zasady enancjo- merycznej powyzsza sól rozdziela sie pomiedzy 55 toluen a 16% roztwór weglanu sodu. Faze wodna zakwasza sie stezonym kwasem solnym i eks¬ trahuje octanem etyllu, z którego nastepnie od¬ zyskuje sie kwas /+i/dwu-0,0'-p-toluoilo-D-winowy.Faze toluenowa suszy sie nad siarczanem sodu, sa- 60 czy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml etanolu nasyconego chlorowodorem i roztwór odparowuje sie do sucha. Krystaliczna pozostalosc przekrysltal!izowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 1,511 g czystego chlorowodorku /-H/-l-{4-[2-/4-fluo- rc rofenetyloksy/-etoksy]-fenoksy}-3-izopropyloamino-135 306 17 -2iproipanolu o temperaturze topnienia 78,6—80°C; [a]D2o = ^1,6,5° ± 0,5° (c = l*/o w metanolu). 18 zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w fairma- ceu'tycznie dopuszczalna sól addcyjna z kwasem.Z as t r ii e Ze n. i a (patentowe 1. S|posób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych fenoksyaimino-fpropanolu o wzorze 1, w którym R oznacza rozgaleziony rodnik alkilo¬ wy o 3—4 atomach wegla, R1 oznacza atom wo¬ doru, chlorowca lub rodnik Ci-C4-alkilowy, a R2 i R8 oznaczaja a'tomy wodoru, chlorowca, rodniki Ci-C4-alkilowe, grupy Ci-C4-alkoksylowe lub grupy Ci-C4-alkilotio i ich farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek epoksydowy .o wzorze 2, w którym R1, R2 i R8 maja znaczenie wyzej po¬ dane, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 3, w którym R ma znaczenia wyzej podane i ewen¬ tualnie otrzymany racemat rozszczepia sie na. an¬ typody optyczne i/lufb ewentualnie otrzymany 10 15 20 2. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze reakcji z amina o wzorze 3, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie zwia¬ zek epoksydowy o wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1 z wyjalfciem atomu wodoru i wystepuje w polozeniu orto w stosun¬ ku do grupy 2,3-ejpoksypropoksylowej, R2 ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1, a R8 oznacza atom wodoru. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-{4-|2-/4-fluoroifenylo- e'tyloksy/-etoksy]-fenoksy}-3-izoproipyloamino-2^pro- ,panolu, reakcji z izoipropyloaniina poddaje sie zwia¬ zek epoksydowy o wzorze 2, w którym R1 i R8 oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza atom fluo¬ ru w polozeniu 4'.OH 0 —CH2—CH—CH—NH —R —CH2— CH2— 0— CH2— CH2—( Z WZ0R 1 A 0—CH2—CH—CH2 0—CH,—CH,—0—CH,-CH=-/ ^ '2 ^"2 w ^"2 ""2 WZ0R 2 H2N—R WZ0R 3135 306 HO — CH2—CH2—O —CH2—CH2- WZÓR 4 Z—CH2—CH—O—CH2 w,,2 WZÓR 5 ,-CH,-/^ R3 OH R1 ^ O—CH2—CH2—O—CH2—CH2- WZtiR 6 / R3 OBz R1- OBz I I OH WZÓR 7 O—CH2—CH2—0 —CH2—CH WZÓR 8 Ov CH3 \/ C I OH WZÓR 9135 306 V"" ¦o R20 0— CH2— CH2-0 — CH2— CH2—f 0 WZÓR 10 R R2 HO—CH2— CH2—( ^ VR3 WZÓR 11 R2 HOOC — CH,-0 — CH,—CH,—( ^ '2 ~"2 WZÓR 12 PL PL