KR890000616B1

KR890000616B1 - 광학 이성체의 분리방법

Info

Publication number: KR890000616B1
Application number: KR1019830004298A
Authority: KR
Inventors: 디. 덴니스 로날드; 엠.도락 테렌스; 이. 크레이바움 윌리암
Original assignee: 브리스톨-마이어스 컴페니; 이삭 자코브스키
Priority date: 1982-09-13
Filing date: 1983-09-13
Publication date: 1989-03-22
Also published as: LU84998A1; DK172732B1; FI833270A; DK416483A; GB2169294B; NO159267C; GB8604515D0; FI83767B; SE8304887L; AU1908183A; ES8504104A1; DK416483D0; GB2169294A; YU43327B; CH660732A5; NO159267B; FI83767C; IE55650B1; PT77331A; SE8602724D0

Abstract

내용 없음.

Description

광학 이성체의 분리방법

본 발명은 광학이성체의 분리방법에 관한 것이다. 수많은

-아드레날린 효능제들이 투여를 함으로써 단일의 생물학적 효과이상의 것을 유도함은 잘 밝혀진 사실이다. 비대칭 중심을 갖는 이런 제제의 광학이성체의 분리는 많은 경우에 이들 이성체간의 효능에 있어 현저한 차이를 나타내준다. 수용체 부위의 해부학에 관한 지식의 증가외에, 각개 이성체의 약물학적 특성은 새롭고도 더욱 바람직한 약물의 실체를 제공한다. 과거

-아드레날린 효능제의 광학이성체는 일반적으로 하기 세가지 기본방법중 하나에 의해 산출되었다. 1)비대칭산의 염 유도체의 분별 재결정 2)비대칭 에폭시드 중간체를 이용한 단일 광학이성체의 합성 및 근자에 들어서는 3)비대칭 고정상을 이용한 컬럼 크로마토그래피.

이들 방법 적용의 난점은 본 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있으며, 특히 지루하고 시간소비가 많은 분별재결정 및 반복해야하는 크로마토그래피, 입체특이적 합성에 관련된 복잡성을 갖는 에폭시드 중간체의 필수적인 비대칭 합성 및 크로마토그래피를 통해 산출한 분량크기의 제한성등이다. 일반적으로 이들 방법에 의한 단일 에난티오머 (enantiomer)의 제조는 상당한 비용이 든다. 다른 분리방법인 비대칭 유기시약을 통한 유도법은 유도체를 형성할 수 있는 화합물의 분리에 이용되어왔다. 일반적으로

-아드레날린 효능제는 유도화 가능한 두가지 작용부분을 갖는데 즉 2급 아민 및 알콜 작용성이다. 비대칭아실 할리드류 또는 이소시아네이트류를 통한 유도법에 의한 아민류 및 알콜류의 분리는 화학문헌에 공지되어 있다. 이같은 분리방법의 성공여부는 몇가지 인자에 달려있는데, 그중에서도 1)입체이성유도체의 높은 수율로의 형성, 2)이들 입체이성체의 크로마토그래피 또는 결정화 방법에 의한 용이한 분리 및 3)분리된 입체이성 유도체로부터 모화합물의 재생등이다. 우리의 지식에 의하면 이런 기술은

-아드레날린성 프로판올 아민류의 분리에 이용된 적이없다. 하기 참고문헌에는 요소부분을 갖는

-아드레날린성 프로판올 아민류가 기재되어있다.

1. O'Donnell의 다수, 임상실험 약물학, 8/6, 614-615(1981).에는 구조의 말단 알킬부분에 요소부분을 갖는

-아드레날린 효능제(ICI 89963)이 기재되어 있다.

2. Eckardt의 다수, Die Pharmazie, 30, 633-637(1975)에는 분자의 아릴 부분상에 요소 치환제를 갖는

-차단프로판올 아민류가 기재되어있다.

이들 요소화합물은 참고 화합물의 프로판올아민 질소가 요소기의 조성이 아닌것처럼 본 방법의 요소 중간체와는 구조적으로 다르다. 참고문헌의 다음것들은 여기서 기술된 본 방법에 상당히 관련된 광학이성체의 분리방법에 관련된 것이다.

3. J.Jacgues, A.Collet, S.H.Wilen,“에난티오머, 라세미체 및 분리법”, 존 윌리 & 손, 뉴욕(1981), 330-335페이지.

여기에는 다른것중에서 아민 및 알콜류의 공유결합 유도체를 함유하는 입체이성체의 형성 및 분리법이 기재되어있다. 특히, 아민류는 광학적으로 활성인 이소시아네이트류와 반응시켜 입체이성체 요소로 전환시키고, 이것을 결정화법 또는 크로마토그래피에 의해 분리하여 분할되며, 분할된 아민류는 열분해를 통해 회수된다.

4. F.C.Whitmore,“유기화학”, 디.반.노스트랜드컴페니, 뉴욕,(1937), 551페이지.

본 문헌에는 dl-

-아미노-락틴 알데히드 디메틸 아세탈, H₂NCH₂CHOHCH (OC H₃)₂,이 l-멘틸 이소시아네이트로 처리할때 광학적으로 활성인 글리세르 알데히드류 제조개요의 일부로서 입체이성체성 요소를 산출함이 보고되어있다.

5. Kolomietes외 다수, Zh.Org.Khim. 영문판, 16/5, 854-857페이지(1980).

본 문헌에는 S-(-)-

-페닐에틸이소시아네이트를 이용한 2급알콜류 및 아민류의 반응속도론적 분리법이 상술되어있다.

-아드레날린 아릴옥시프로판올 아민류의 유도화는 두가지 반응성작용 예컨대 아민 및 알콜부분을 갖는 분자에 의해 난점이 존재하는 것으로 본 분야의 숙련자들은 평가한다. 상기 참고4는 아미노 및 히드록시 부분을 함유하는 분자를 이소시아네이트로 처리하여 입체 이성체성 요소의 유도를 보고한 실시예일뿐이다. Whitmore가 언급한 방식으로 유도된 화합물은

-아드레날린 프로판올아민구조와 무관하다. H₂NCH₂CHOH(OCH₃)₂의 2급히드록시에 반대되는 말단의 1급 아미노기는 이소시아네이트에 의한 친전자성 반응을 나타내기에 원자배열상보다 용이한 것으로 예상된다. 아미노기의 어떤 원자배열상의 장점도 아미노질소가 알킬기로 치환된

-아드레날린 구조에는 존재하지 않는데, 이것은 보통 측쇄되어있어 이것에 의해 더욱 차폐된 2급 아민을 나타낸다. 본 발명전에

-아드레날린 아릴옥시프로판올아민과 광학활성인 이소시아네이트의 반응이 입체이성체성요소와 카아바메이트류가 함유된 복합생성혼합물을 만든다는 것이 충분히 예견될 수 있었다. 실제로 본 반응은 원자배열상 간섭되어 있어도 아민부분의 위치에서 우선적으로 발생하여 신규의 중간체로서 입체이성체성 요소유도체를 현저하게 산출함을 발견하였다. 본 반응 특이성은 본 방법의 제일보를 위한 기초를 형성한다.

유도체 분리에 수반하는 다른 주요난점은 분리된 입체이성체성 유도체로부터 모화합물을 재생하는 것이다. 화합물의 일족으로서 요소는 본래 안정하며, 이것은 분해하려면 일반적으로 보다 강력한 방법 예컨대 열분해 또는 강력한 가수분해 조건등이 필요하다고 여겨진다. 수많은

-아드레날린성 아릴옥시프로판올 아민류 특히 예민한 치환체를 갖는것들은 상기 동일 조건에서 불안정하므로 본 방법의 재생단계는 매우 중요하다. 하기 참고는 본래의 아민을 생성하기 위한 요소분해 방법에 관한것이다.

6. Woodward, 순수응용화학, 17(1968), 524-525페이지에는 광학활성인

-페닐에틸 이소시아네이트로 입체이성체성 요소를 형성함으로써 아민의 라세미 혼합물을 분리하는 방법이 기재되어있다. 입체이성체를 분리한 후, 광학활성인 아민은 요소의 열분해에 의해 재생된다.

7. a)Manske, 미국화학협지회, 51, (1929) 1202페이지, b)Houben-Weyl “현대유기화학”. Vierte Anflage Stickstoff-VerbindungenⅡ, 11/1(1957), 952-953페이지. c)P.A.S.Smith“개환된 유기질소 화학물화학”[권, 더블유.에이.벤자민 인코오포레이티드, 뉴욕(1965)270페이지 d)D.Barton 및 W.D.Ollis,“Compre hensi ve Organic Chemistry”Ⅱ권, 질소화합물, 카르본 산류, 인산화합물, 퍼가몬 프레스 리미티트(1979), 1095페이지. 이들 4가지 참고문헌은 요소화합물의 열분해가 용이하지 않으며 통상 고농도의 광산 또는 알칼리와 더불어 장시간 가열이 요구됨을 주지시키는 대표적인 화학문헌들이다. 유용한 요소중간 유도제의 분해에 이용되는 용이하고 완화한 반응과 이것에 의해 광학 활성형태인 바람직한 아민의 재생은 본 방법의 일부로 개발되어왔다. 본 발명은

-아드레날린 효능제인 하기 일반식(Ⅰ)의 선택된 아릴 또는 헤타릴 옥시프로판올 아민류의 광학 이성체를 분리하는 개량되고 용이한 방법을 상술하고있다. 본 방법은 대단위 제조에도 쉽게 이용될 수 있다.

상기식중, Z은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤타릴이고, Y는 알킬, 알알킬 또는 헤타릴알킬이고, X는 수소 또는 아실기임.

본 방법은

-아드레날린성 프로판올 아민류의 비대칭 이소시아네이트로 처리하여 신규의 입체이성체성요소 중간체를 산출하고, 이것을 각개의 입체이성체로 분리하며, 중간체인 요소화합물을 히드라진으로 분해하여 초기아민의 광학이성체로 용이하게 재생하는 것을 포함한다. 재생반응에 있어 피루브산 같은

-케토카르본산의 이용은 광학이성체의 개량된 분리법 및 정제법을 허용한다. 본 방법으로 분리된

-아드레날린성 아릴-또는 헤타릴-옥시프로판올 아민류는 하기일반식(Ⅰ)로 나타낼 수 있다.

식중 Z은 치환되거나 비치환된 아릴기 예컨대 페닐, 테트랄일, 인단일, 인데닐 및 나프틸 또는 헤타릴기 예컨대 피리딘, 벤조피리딘, 피롤, 벤조피롤, 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피리미딘 또는 티아디아졸일을 나타낸다.

이런 아릴 또는 헤타릴계는 하나 이상의 하기기로 치환될 수 있다 : 탄소수 1-6인저급알킬, 저급알콕시, 저급알케닐, 저급알케닐옥시, 저급알키닐, 저급알키닐옥시, 저급알콕시-저급알킬, 저급알콕시-저급알콕시, 저급알킬티오, 저급알케닐티오, 저급알킬티오-저급알킬, 저급알콕시-저급알킬티오, 할로겐, 할로겐-저급알킬, 히드록실, 히드록실-저급알킬, 카르복실, 카아바모일, N-저급알킬카아바모일, N, N-저급디알킬 카아바모일, N-저급알킬카아바모일-저급알킬, N, N-저급디알킬 카아바모일-저급알킬, 저급알카노일아미노-저급알케닐, N-저급알킬아미노, N, N-저급디알킬아미노, 저급알콕시카르보닐, 저급알콕시-카르보닐아미노, 저급알콕시-카르보닐아미노-저급알킬, 저급알콕시카르보닐아미노-저급알케닐, 저급알콕시카르보닐아미노-저급알콕시, 저급알킬카르보닐아미노-저급알킬, N-저급알킬-우레이도, N, N'-저급디알킬 -우레이도, 저급알킬 설포닐 아미노, 시아노, 니트로, 저급알카노일, 저급알케노일, 저급시클로알킬, 저급시클로알케닐, 카아바모일-저급알킬, 저급알킬 카아바모일-저급알콕시, 저급알킬-저급알콕시, N-모르폴리노, 히드록시 및 할로겐 Z이 오르토(0-)치환을 갖는것이 양호하다.

일반식(Ⅰ)중 Y는 탄소수 1-10인 알킬 또는 AB인데, 여기서 A는 측쇄 또는 비측쇄된 탄소수 1-10인 알킬 연쇄이고, B는 치환 또는 비치환된 아릴기, 양호하기로는 페닐 또는 헤타릴기 예컨대 피리딘, 베조피리딘, 피롤, 벤조피롤, 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤리딘 또는 피페리딘이다. A에 결합된 치환기로는 저급알킬, 알콕시, 알케닐, 니트로, 히드록시, 아미노, 시아노 또는 할로겐을 들 수 있다.

X는 수소 또는 [R-

-인데, 여기서 R은 탄소수 1-10인 알킬, 치환 또는 비치환된 페닐 또는 알킬페닐이다. 라디칼 Y 및 Z의 상기 치환기는 보다 특정적으로 정의될 수 있다. 상기 이용된 저급알킬이란 용어는 탄소수 1-6인 고리, 직쇄 및 측쇄된 알킬기로 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 시클로헥실 라디칼처럼 어떤 위치에도 결합될 수 있는것이다. 저급알케닐이란 용어는 탄소수 2-6인 직쇄 및 측쇄된 알케닐기 특히 알릴 또는 메탈릴 라디칼을 나타낸다.

저급알키닐이란 용어는 탄소수 2-6인 직쇄 또는 측쇄된 알키닐기로 프로파르길 라디칼이 특히 적합하다. 저급 알킬옥시 또는 저급알콕시란 용어는 탄소수 1-6인 직쇄 또는 측쇄된 알콕시기 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시등과 같은것을 나타낸다. 저급알케닐옥시라는 용어는 탄소수 2-6인 직쇄 및 측쇄된 저급알케닐옥시기 및 이것의 위치이성체로 예를들면 에텐옥시, 프로펜옥시, 부텐옥시등과 같은것이다. 저급알키닐옥시라는 용어는 탄소수 2-6인 직쇄 또는 측쇄된 알키닐옥시기로 에티닐옥시, 2-프로피닐옥시, 3-부티닐옥시등과 같은것을 들 수 있다.

저급알콕시-저급알킬이란 용어는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시에틸등과 같은것이다. 저급알콕시-저급알콕시란 용어는 예컨대 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 에톡시이소프로폭시등과 같은 것이다. 히드록시-저급알킬이란 용어는 예컨대 히드록시메틸, 1-또는 2-히드록시에틸등과 같은것이다.

저급알킬티오란 용어는 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, n-부틸티오등과같은 것이다. 저급알케닐티오란 용어는 1-프로페닐티오, 1-부테닐티오, 3-펜테닐치오등과 같은것이다. 저급알킬티오-저급알킬은 메틸티오메틸, 메틸티오에틸, 2 -에틸티오에틸등과 같은것이다. 저급알콜시-저급알킬티오는 메톡시메틸티오, 메톡시메틸티오등과 같은것이다. 할로겐이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드인데 특히 불소 또는 염소이다. 할로겐-저급알킬이란 용어는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸등과 같은것으로 예시될 수 있다.

또한 상기 나타낸 치환체는 Z환에 두 위치에서 부착되어, 보통환원자를 포함하여 예컨대 테트랄린, 테트랄론, 인단, 인다논, 인덴등을 형성한다는 것을 이해하여야 한다.

본 발명의 목적인 일반식(Ⅰ)로 나타나는 아드레날린성 프로판올아민류는 비대칭중심을 갖는 하기 유용약물들에 의해 예시된다 : 아세부톨롤 또는 N-[3-아세틸 -4-[2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로폭시]페닐]부탄아미드 ; 알프레놀롤 또는 1-[(1-메틸에틸)아미노]-3-[2-(2-프로페닐)페녹시]-2-프로판올 ; 아테놀로 또는 1-P-카아바모일메틸-페녹시-3-이소프로필아미노-2-프로판올 ; 베반톨롤 또는 1-[(3, 4-디메톡시펜틸)아미노]-3-(m-톨일옥시)-2-프로판올 ; 부프레놀롤 또는 1-(tert-부틸아미노)-3-[(6-클로로-m-톨일)옥시]-2-프로판올 ; 부니트롤롤 또는 2-[3-(1,1-디메틸에틸)아미노]-2-히드록시프로폭시 벤조니트릴 ; 부놀롤 또는 5-[3-(1,1-디메틸에틸)아미노]-2-히드록시프로폭시]-3, 4-디히드로-1(2 H)-나프탈레논 ; 엑사프롤롤 또는 1-(0-시클로헥실페녹시)-3-(이소프로필아미노 )-2-프로판올 ; 인다놀롤 또는 1-[인단-4-일옥시]-3-[1-메틸에틸아미노]-2-프로판올 ; 메토프롤롤 또는 1-(이소프로필아미노)-3-[P-(2-메톡시에틸)페녹시]-2-프로판올 ; 모프롤롤 또는 1-(2-메톡시페녹시)-3-[(1-메틸에틸)아미노]-2-프로판올 ; 옥스프레놀롤 또는 1-(이소프로필아미노)-2-히드록시-3-[0-(알릴옥시)페녹시]프로판 ; 파마톨로 또는 메틸-[P-[2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]페네틸]카아바메이트 ; 펜부톨롤 또는 1-(2-시클로펜틸페녹시)-3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-2-프로판올 ; 파르골롤 또는 1-(tert-부틸아미노)-3-[0-(2-프로피닐옥시)페녹시]-2-프로판올 ; 프로시놀롤 또는 1-(0-시클로프로필페녹시 )-3-(이소프로필아미노 )-2-프로판올 ; 프락톨롤 또는 1-(4-아세타미도페녹시)-3-이소프로필아미노-2 -프로판올 ; 티프레놀롤 또는 1-[(1-메틸에틸)아미노]-3-[2-(메틸티오)-페녹시 ]-2-프로판올 ; 토라몰롤 또는 4-[2-[[2-히드록시-3-(2-메틸페녹시)프로필]아미노]에톡시]벤즈아미드 ; 토리프롤롤 또는 1-(이소프로필 아미노)-3-(m-톨일옥시)-2-프로판올 ; 나 돌롤 또는 1-(tert-부틸아미노)-3-[(5, 6, 7, 8-테트라히드 로-시스-6,7-디히드록시-1-나프틸)옥시]-2-프로판올 ; 핀돌돌 또는 1-(인돌-4-일옥시)-3-(이소프로필아미노)-2-프로판올 ; 및 티몰롤 또는 1-(tert-부틸아미노)-3-[(4-몰폴리노-1, 2, 5-티아디아졸-3-일)옥시 ]-2-프로판올.

이들

-아드레날린성 프로판올 아민류는 본 기술분야에 공지된 것으로 메르크 인덱스에 나타나있고, USAN 및 USP 및 메디시날 케미스트리, 제10권, 51-60(19 75) 및 제14권 81-90페이지(1979)에 기재되어 있다.

광학선광 및 광학이성체의 공간배치를 나타내는 약속을 본 분야에서 이용한다. 각개의 에난티오머는 통상 광학선광에 따라(+) 및(-), (1) 및 (d) 또는 이들 부호의 조합에 따라 표시한다. 부호(L) 및 (D),(S) 및 (R)은 각각 에난티오머의 절대적인 공간배치에서 우선성 및 좌선성을 나타낸다. 본 방법을 이용한 완전분리는 구체예의 기술로 언급된 하기 부분에서 상술된다. 분리된 에난티오머에 대한 절대적 배치의 지점은 임시적이며 음성회절을 갖는 β-아드레날린성 아릴옥시프로판올아민 에난티오머에 대한 S-배치의 통상적 지정에 기초한다.

하기 플로우챠트인 개요 1은 본 발명을 이용한

-아드레날린성 프로판올아민류의라세미 혼합물 분리를 예시한다.

개요 1에서, X, Y 및 Z은 상기 정의와 같다: Ar은 아릴기를 나타내는데 예컨대 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 1-나프틸이고:R¹은 탄소수1-6인 알킬기 양호하게는 메틸이며; 별표는 분자중에서 비대칭 중심을 나타낸다. 본 방법에는 광학적 활성인 다른 이소시아네이트류 예컨대 멘틸 이소시아네이트등도 또한 이용될 수 있다.

상기 요약된 개요의 단계1은 아드레날린성 프로판올아민과 일반식(Ⅱ)인 비대칭 이소시아네이트가 반응하여 일반식(Ⅲ)의 신규의 입체이성체성 요소를 산출하는 것이 포함된다. 단계1의 반응은 유리염기 형태인 아드레날린성 아민과 비대칭 이소시아네이트 동일몰량을 유기액체중에서 대략 25℃로 수시간 교반함으로써 간단히 수행된다. 본 온도는 실온에서 반응매체로 이용된 특정유기액체의 환류온도까지 변화될 수 있다. 본 반응은 4-8시간내에 보통 완료된다. 적당한 반응액으로는 벤젠, 테트라히드로푸란, 디부릴에테르, 디멕톡시에탄등을 들 수 있으며, 이에 국한되지 않는다. 양호한 반응액은 벤젠이다.

많은 경우에, 적합한 반응액의 선택은 입체이성체중 하나는 상기액에 용해되고 다른 하나는 불용이기 때문에 입체 이성체성 요소의 분리에 영향을 미친다. 다른 경우에 있어, 분리가 용이하게 수행되지 않는 경우에, 개요1의 단계2에 나타낸 물리적 분리는 분별재결정 또는 크로마토그래피에 의해 수행된다. 표준방법을 이용한 입체이성체의 분리는 본 기술분야의 숙련자에게 익숙하다. 각개의 입체이성체성 요소로 분리한 후, 아드레날린성 아민의 에난티오머는 단계3에서 1당량의 요소화합물(Ⅲ)을 과량의 85-99% 히드라진 히드레이트와 에탄올중에서 환류시켜 재생된다. 과량의 히드라진은 2-20당량의 범위이며, 5당량이 적합하다. 본 반응은 통상 1시간내에 왼료된다. 아민 에난티오머의 분리 및 정제는 친핵성청정제(sc avenger)예컨대

-케토 카르본산, 바람직하게는 탄소수 3-10인

-케톤 알카노산 특히 피루브산의 사용에 의해 상당히 촉진된다. 통상

-케토 카르본산은 이용된 히드라진 당량보다 과량이 이용된다. 과량의 히드라진 형태인 친핵성 물질을

-케토산과 결합한후, 얻어진 부가반응 생성물은 유기상에 용해된 반응 생성물을 수세하는 동안 염기로 처리하여 용이하게 제거한다. 언급된것처럼 본 방법은 특히 대용량의 분리에 적용가능하고 이런 관점에서 경제적이며 용이한 것이다. 전과정은 라세미 혼합물 형태인

-아드레날린성 아민으로부터 시작하고 입체이성체성 요소를 거쳐 광학적으로 순수한 이성체로의 재생에 이르는 세단계로 수행된다. 본 방법이 포함된 단계는 하기와 같다.

(1)라세미 혼합물형태인 적합한

-아드레날린성 아릴-또는 헤타릴-옥시프로판올아민을 용해된 1-(1-나프틸)에틸 이소시아네이트 같은 비대칭 이소시아네이트로 처리하고 벤젠과 같이 불활성인 유기 액체 매체에서 실온 내지 유기액체의 환류온도 정도에서 12시간 교반하여, 입체 이성체성 요소(Ⅲ)을 산출하고;(2)이 입체이성체쌍을 본 기술분야에서의 숙련자에게 공지된 표준적인 물리적 분리기술을 이용하여 각개의 입체이성체로 분리하며; (3)본 요소유도체의 각각의 입체이성체를 환류온도에서 과량의 85-99% 히드라진히드레이트와 같이 알콜 적합하기로는 에탄올 중에서 대략 한시간정도 반응시키고, 에탄올 용매를 제거한 잔사를 아세토니트릴에 용해하고 피루브산 같은

-케토카르본산 과량을 첨가한 후, 본 혼합물을 실온에서 8-12시간 교반한다. 단계 3의 반응혼합물에 대한 처리는, 산-염기 추출물을 통한 정제를 포함하며, 이용된 각개의 입체이성체성 요소에 대응하는 각각의 아민 에난티오머를 제공한다.

본 발명의 방법은 양호한 구체예의 하나에 해당되는 하기실시예로 통해 상세히 예시되는데, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다. 융점은 토마스-후버모세관을 이용하여 결정하였고 수정하지 않았다. 모든 온도는 섭씨로 표현하였다. 광학적회절의 측정은 디지탈 기록계가 부착된 Bendix-NPL 1169 자동편광계를 이용하여 산출하였다. (R)-(-)(1-나프틸)에틸 이소시아네이트는 문헌(Pirkle외 다수, 유기화학잡지, 39(1974), 3904-3906페이지)에 보고된 것처럼 제조하거나 또는 구매하였다(알드리히 케미칼컴페니).

개요2는 현재 임상조사단계에 있는 항고혈압제인 부신돌롤(IA)에 적용한 것처럼 본 방법의 특별한 구체예를 예시한다.

하기 실시예로서, 핵자기공명(NMR) 스펙트럼의 특성은 화학적변이(

)를 대조물질로 테트라메틸실란(TMS)를 사용하여 백만분율(ppm)로 표현한다.₂H NMR 스펙트럼 데이타에서 다양한 변위를 나타내는 상대적 면적은 분자중 특정 관능기에 있는 수소원자의 갯수에 대응한다. 다중도에 대한 변이를 광범위 단선(bs), 단선( s), 다중선(m) 또는 이중선(d)으로 기록한다. 사용된 약어는DMSO-d₆(듀테로디메틸설폭시드), CDCL₃(듀테로클로로포름)이며 기타의것은 통상적인것이다. 적외선(IR)스펙트럼은 단지 관능기 확인치를 갖는 흡수 파동수만을 포함한다. 결정은 브롬화칼륨 (KBr)을 희석제로 이용한다. 원소분석은 중량%로 기록한다.

[실시예 1]

부신돌롤의 입체 이성체성 요소 유도체

염산 부신돌롤염(100g,0.28몰) 및 H₂O 2.51로된 뜨거운 용액을 NaOH 10%용액으로 염기성으로 만든다. 부신돌롤은 2-[2-히드록시-3-[[2-(1H-인돌-3-일)-1, 1-디메틸에틸]아미노]프로폭시]벤조니트릴이다; 참조 : 크레이바움외 다수의 미국특허 제4,234,595호(1980.11.18) 및 제널 오브 메디시날 케미스트리, 23:3, 285-289(1980). 냉각하고, 염기성 혼합물의 수층을 기울여 따라내고 잔류검을 H₂O로 헹구어낸후 이소프로판올(500㎖)에서 결정화하여 유기염기형태의 부신돌롤(융점 126-128℃)81g을 생성한다. 수층을 15℃로 하룻밤 방치하고 침전을 여과 수집한 후, 수세하고 공기중 하룻밤 건조하여 유리염기 형태의 부신돌롤 3.5g을 추가로 산출한다. 본 물질(R, S)-부신돌롤 염기의 혼합물을 유도화한다.

(R,S)-부신돌롤염기(1.8g,0.005몰), (R)-(-)-1-(1-나프틸)-에틸이소시아네이트(0.1g, 0.005몰) 및 벤젠(100m)로된 혼합물을 25℃로 6시간 교반한다. 백색고체를 여과 분리하고 공기중 건조하여(S),(R)-N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-[1,1-디메틸-2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N'-[1-(1-나프틸)에틸]우레아 1.24g을 산출한다. 본 요소 유도체는 167-168℃에서 용융되고 TLC (실리카겔 : CH₂Cl₂-에틸아세테이트 9 : 1)에서 단일반점을 나타내며[

]_D ²⁵-14℃(c 0.5%,CH₃OH)의 선광도를 갖는다.

분석(C₃₅H₃₆N₄O₃)

계산치 : C ; 74.98, H ; 6.48, N ; 10.00

실측치 : C ; 74.89, H ; 6.46, N ; 9.74

NMR(DMSO-d⁶) : 1.38(6,S) ; 1,52(3,d[6.7 Hz]); 3.35(4,m); 3.94(3,m); 5.70(1,m); 6.23(1,bs); 7.01(5,m); 7.59(11,m); 8.27(1,d[9.5Hz]); 10.72(1,bs).

IR(KBr) : 745,1110,1260,1490,1530,1600,1630,22 30,2930,2970,3050 ,3350 및 3410 ㎝^-1.

상기로부터의 벤젠여과물을 농축건조한 잔류물질을 CH₂Cl₂-에틸아세테이트 (9:1)로 용출하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (RL,(R)-N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-[1,1-디메틸-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N'-[1 -(1-나프틸)에틸]우레아0.70g을 거품(foam) 형태로 산출한다. 본 물질은 결정화되지 않으며 [

]_D ²⁵-119℃(C 0.5%,CH₃OH)의 선광도를 갖는다.

분석(C₃₅H₃₆N₄O₃·

EtOAc)

계산치 : C ; 73.49, H ; 6.67, N ; 9.27

실측치 : C ; 73.29, H ; 6.60, N ; 9.18

NMR(DMSO-d₆) : 1.36(3,S) ; 1,52(6,m) ; 3.36(4,m); 3.92(3,m) ; 5.76(1,m ); 6.30(1,bs) ; 7.00(5,m) ; 7.55(11,m) ; 8.26(1,d[9.0 Hz]) ; 10.78 (1,bs).

IR(KBr) : 745,1115,1260,1495,1540,1600,1635,2220,2930,2980,3060,3350 및 3420㎝^-1.

상기 요약된것과 유사한 반응공정을 이용하여 일반식(Ⅰ)인 다른 아드레날린성 아민류의 라세미 혼합물을 비대칭 이소시아네이트류(Ⅱ)로 처리하면 입체이성체성 요소중간체가 산출된다. 이들의 몇몇 실시예를 표1에 기재한다.

[표 1]

아드레날린성 프로판올아민 요소 유도체

[실시예 14]

(S)-및(R)-부신돌롤 에난티오머

실시예 1로부터 얻은 요소 유도체의 각개 입체이성체를 99% 히드라진 히드레이트 5당량과 함께 무수에탄올에서 환류온도로 0.5시간 가열한다. 감압하에 용매를 휘발시키고, 잔사를 아세토니트릴에 용해하고, 피루브산 5당량을 첨가한다. 이 용액을 25℃로 밤새 교반하고 감압농축하여 산출된 잔사를 EtOAc에 용해시시킨다. EtOAc용액을 1N NaOH 및 H₂O로 3차례 세척하고, 건조(무수MgSO₄), 여과 농축한다. 시클로헥산설파민산 1당량을 무수 에탄올중 칭량된 잔사의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 냉각시킨 후, 침전된 염을 여과 수집한다. 에탄올-이소프로필 에테르(Dar co G-60)에서 재결정하여 분석학적으로 순수한 각 이성체의 샘플을 산출한다.

(S)-(-)-이성체, 융점 180℃, [

]_D ²⁵-15.0°(C 1,CH₃OH).

분석(C₂₂H₂₅N₃O₂·C₆H₁₃NO₃S).

계산치 : C ; 61.98, H ; 7.06, N ; 10.33

실측치 : C ; 62.12, H ; 7.08, N ; 10.31

NMR(DMSO-d₆) : 1.16(4,m) ; 1.29(6,S) ; 1.60(4,m) ; 1.99(2,m); 3.16 (5,m) ; 4.29(3,m) ; 7.20(6,m) ; 7.68(3,m) ; 8.20(4,bs) ; 11.12(1,bs).

IR(KBr) : 745,1040,1210,1250,1450,1495,1600,2230,2860,2930,3050 ,3300 및 3400㎝^-1.

(R)-(+)-이성체, 융점 179-180℃, [

]_D ²⁵+15.5°(C 1,CH₃OH).

분석(C₂₂H₂₅N₃O₂·C₆H₁₃NO₃S).

계산치 : C ; 61.98, H ; 7.06, N ; 10.33

실측치 : C ; 62.07, H ; 7.14, N ; 10.11

NMR(DMSO-d₆) : 1.14(4,m) ; 1.28(6,S) ; 1.60(4,m) ; 1.94(2,m) ; 3.70 (5,m) ; 4.25(3,m) ; 7.20(6,m) ; 7.68(3,m) ; 8.00(4,bs) ; 11.00(1,bs).

IR(KBr) : 745,1035,1215,1245,1450,1495,1600,2220,2860,2940, 3050 ,3210 및 3300㎝^-1.

유도된 요소 입체이성체로 적합하게 시작하여 상기 요약된바 동일한 방법을 이용하여 일반식(Ⅰ)인 아드레날린 프로판올 아민류의 다른 실시예를 분리할 수 있다. 분리가능한 일반식(Ⅰ)의 추가적인 프로판올아민류를 표 2에 나타낸다.

[표 2]

아드레날린성 프로판올아민

Claims

하기일반식(Ⅰ)의
-아드레날린성아릴-또는 헤타릴-옥시프로판올아민을 하기일반식(Ⅱ)의 비대칭 이소시아네이트로 처리하여 하기일반식(Ⅲ)의 입체이성체성 요소유도체의 쌍을 산출하고, 일반식(Ⅲ)의 입체이성체성 요소유도체의 쌍을 각각의 요소입체 이성체로 분리하고, 분리된 프로판올아민 에난티오머가 필요하면 분리된 각개의 요소입체 이성체를 과량의 히드라진 히드레이트 바람직하게는 과량의
-케토카르본산으로 처리하여 분리된 프로판올아민 에난티오머가 산출되는 하기일반식(Ⅰ)의
-아드레날린성아릴-또는 헤타릴-옥시프로판올 아민류의 라세미체를 분리하는 방법.

상기식중, Z은 치환 또는 비치환된 아릴기 예컨대 페닐, 테트라릴, 인다닐, 인데닐 또는 나프틸, 또는 치환 또는 비치환된 헤테랄기 예컨대 피리딘, 벤조피리딘, 피롤, 벤조피롤, 푸란, 벤조푸란,티오펜, 벤조티오펜, 피리미딘 또는 티아디아졸로서 저급알킬, 저급알콕시, 저급알케닐, 저급알케닐옥시, 저급알키닐, 저급알키닐옥시, 저급알킬티오, 저급알카노일, 히드록시-저급알킬, 시아노, 저급시클로알킬, 저급시클로알 케닐, 카아바모일, 저급알킬 카아바모일, 카아바모일-저급알킬, 저급 카아바모일-저급알콕시, 저급알킬-저급알콕시, N-몰포리노, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 치환제 또는 Z에 결합된 치환제를 가지며, Y는 탄소수 1-10인 알킬 또는 AB인데, 여기서, A는 탄소수 1-10인 알킬연쇄로 측쇄 또는 비측쇄되어있고, B는 상기 정의된 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤리돈 및 피페리돈처럼 Z을 구성하는 기로부터 선택된것이고, X는 수소 또는 R-
-인데, 여기서, R은 탄소수 1-10인 알킬, 치환된 페닐 또는 알킬페닐이고, R¹은 탄소수 1-6인 알킬이고, Ar은 아릴기로서 예컨대 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸임.
제 1 항에 있어서, Z이 오르토(ortho-)치환된 페닐환인 방법.
제 1 항에 있어서, Z이 오르토 치환된 피리딘환인 방법.
제 1 항에 있어서, A는 탄소수 2-4인 알킬연쇄로 측쇄 또는 비측쇄되고, B는 인돌환계통인 방법.
제 1 항에 있어서, X가 수소인 방법.
제 1 항에 있어서, R¹이 메틸이고 Ar이 1-나프틸인 방법.
제 1 항에 있어서, 단계(3)에서 사용된
-케토카르본산이 피루브산인 방법.
제 1 항에 있어서, 요소중간체(Ⅲ)의 당량에 대해 대략 5당량의 히드라진 및 대략 5당량의 피루브산이 사용되는 방법.
제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 아세부토롤, 알프레노놀, 아테노롤, 베판로롤, 부프레노놀, 부니트로롤, 부노롤, 엑사프로롤, 인다노놀, 메토프로롤, 모프로롤, 옥스프레노놀, 파마토롤, 펜부토롤, 파르고롤, 프로시노놀, 프락토놀, 티프레노놀, 톨라모롤, 톨리프로롤, 나도롤, 핀도롤 및 티모롤로 구성된 것으로부터 선택된 방법.
제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 2-[2-히드록시-3-[[2-(1H-인돌 -3-일)-1,1 -디메틸에틸 ]아미노]프로폭시]-벤조니트릴이고, 비대칭 이소시아네이트가 (R)-(-)-1-(1-나프틸)-에틸 이소시아네이트인 방법.
제 1 항에서 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제 1 항에서 정의된 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 입체이성체성 요소유도체의 쌍을 생성하고 필요한 경우 본 일반식(Ⅲ)의 입체이성체성 요소유도체의 쌍을 분리하여 제 1 항에서 정의된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성하는 방법.
제 1 항에서 언급된 일반식(Ⅰ)의 β-아드레날린성 옥시프로판올 아민의 라세미 혼합물을 함유하는 β-아드레날린 효능제를 제 1 항에 따른 방법 및 제 1 항의 방법으로 분리된 프로판올 아민 에난티오머중 하나만을 포유동물에 투여하는것을 포함하여 β-아드레날린 효능제의 라세미 혼합물을 포유동물에 투여하여 유도된 생물학적 효과를 감소시키는 방법.
하기식(Ⅲ)의 중간생성물 우레아 유도체.

상기식중, Z은 치환 또는 비치환된 아릴기 예컨대 페닐, 테트라릴, 인다닐, 인데닐 또는 나프틸, 또는 치환 또는 비치환된 헤테랄기 예컨대 피리딘, 벤조피리딘, 피롤, 벤조피롤, 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피리미딘 또는 티아디아졸로서 저급알킬, 저급알콕시, 저급알케닐, 저급알케닐옥시, 저급알키닐, 저급알키닐옥시, 저급알킬티오, 저급알카노일, 히드록시-저급알킬, 시아노, 저급시클로알킬, 저급시클로알케닐, 카아바모일, 저급알킬카아바모일, 카아바모일-저급알킬, 저급알칼카아바모일-저급알콕시, 저급알킬-저급알콕시, N-몰포리노, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 치환제 또는 Z에 결합된 치환체를 가지며, Y는 탄소수 1-10인 알킬 또는 AB인데, 여기서, A는 탄소수 1-10인 알킬 연쇄로 측쇄 또는 비측쇄되어있고, B는 상기 정의된 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤리돈 및 피페리돈처럼 Z을 구성하는 기로부터 선택된것이고, X는 수소 또는 R-
- 인데, 여기서, R은 탄소수 1-10인 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 알킬페닐이고, R¹은 탄소수 1-6인 알킬이고, Ar은 아릴기로서 예컨대 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸임.
제13항에 있어서, Z가 오르토 치환페닐환인 우레아유도체.
제13항에 있어서, Z가 오르토 치환피리딘환인 우레아유도체.
제13항에 있어서, A는 C₂-C₄알킬쇄, 측쇄 또는 비측쇄이며 B는 인돌환 시스템인 우레아 유도체.
제13항에 있어서, X는 수소인 우레아유도체.
제13항에 있어서, R¹는메틸, Ar은 1-나프틸인 우레아유도체.
제13항에 있어서, N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-[1,1-디메틸-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N'-[1-(1-나프틸)에틸]우레아인 우레아유도체.