HU193183B - Process for separating optical isomeres of optically active phenoxy-propanol-amine derivatives - Google Patents
Process for separating optical isomeres of optically active phenoxy-propanol-amine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU193183B HU193183B HU833181A HU318183A HU193183B HU 193183 B HU193183 B HU 193183B HU 833181 A HU833181 A HU 833181A HU 318183 A HU318183 A HU 318183A HU 193183 B HU193183 B HU 193183B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- urea
- optically active
- separating
- racemic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás racém bétaadrenerg hatású helyettesített fenoxi-propanol-aminok rezolválására.
Ismeretes, hogy számos béta-adrenerg vegyület egynél többféle biológiai hatást fejt ki gyógyászati alkalmazás esetén. Az aszimmetriacentrumot tartalmazó ilyen vegyületek optikai izomerekre történő rezolválása során kitűnt, hogy sok esetben jelentős különbség mutatkozik az egyes izomerek hatáserősségében. A receptor-helyek topográfiájának alaposabb megismerése mellett az egyes izomerek farmakológiai profiljának különbözősége új és/vagy előnyösebb gyógyszerek előállítását teheti lehetővé.
Eddig a béta-adrenerg vegyületek optikai izomerjeinek elválasztására általában háromféle alapvető módszer került alkalmazásra: 1. királis savakkal képezett sók frakcionált kristályosítása, 2 egyes optikai izomerek szintézise királis epoxidszármazék közbenső termékekből kiindulva, és újabban 3. oszlopkromatográfia királis stacioner fázis alkalmazásával. A szakmában jól ismertek az e háromféle módszer gyakorlati alkalmazásával járó nehézségek: a frakcionált kristályosítás és az ismételt kromatografálás körülményes és időigényes; az epoxid-származékok királis szintézise a sztereospecifikus szintézisek ismert nehézségeivel jár, a kromatográfiás eljárás pedig csak korlátozott méretekben végezhető, az optikai izomerek egyikének a megfelelő optikailag aktív közbenső termékből kiinduló szintézise pedig viszonylag költséges művelet.
A származékok képzésére alkalmas racém vegyületek rezolválására alkalmazták már a királis szerves vegyületekkel képezett származékok előállításán alapuló rezolválási módszert is. A béta-adrenerg vegyületek állalában két származék-képzésére alkalmas funkcionális csoportot, még pedig egy szekunder aminocsoportot és egy alkohol-csoportot tartalmaznak. Aminok és alkoholok királis acil-halogenidekkel vagy izocianátokkal való származék-képzéssel történő rezolválása jól ismert a kémiai irodalomból. Az ilyen rezolválás sikere több tényezőtől függ, nevezetesen 1. a diasztereomer származékok kielégítően nagy hozammal való képződésétől, 2. a diasztereomerek kromatográfiás vagy kristályosítási módszerekkel való jó elválaszthatóságától és 3. a kívánt vegyület könnyű regenerálhatóságától az elkülönített diasztereomer származékból.
Szerkezeti felépítésükben karbamid-molekularészt tartalmazó béta-adrenerg propanolaminokat eddig a következő irodalmi közlemények ismertettek:
1. O’Donnel és munkatársai: Clin. Exp. Pharmacol. 8/6, 614—615 (1981) az ICI
89963 megjelölésű (1) képletű béta-adrenerg vegyületet ismertetik; ez a vegyület a molekula terminális alkil-részében tartalmaz karba mi d-molekularészl.
2. Eckhardt és munkatársai: Die Pharmazie, 30, 633—637 (1975) a molekula aril-részében karbamid-szubsztituenst tartalmazó (2) általános képletű béta-adrenerg-blokkoló propanol-aminokat ismerlet. Ezek a karbamid-vegyületek szerkezetileg különböznek a jelen találmány szerinti rezolválási eljárás tárgyát képező karbamid-származékoktól, minthogy az Eckhardt által leírt vegyületekben a propanol-amin nitrogénatomj'a nem tartozik a karbamidcsoporthoz.
Az alább következei három irodalmi közleményben optikai izomerek olyan rezolválási módszereivel foglalkoznak, amelyek inkább tekintetbe jöhetnek a jelen találmány szerinti eljárás megítélése szempontjából.
3. J. Jacques, A. Collet és S. H. Wilen az »Enantiomers, Racernates and Resolutions« (John Wiley & Sons, New York, Ν. Y., 1981)
c. mü 330—335. oldalán többek között aminok és alkoholok kovalens származékait tartalmazó diasztereomerek képzését és elválasztását ismertetik, fgy az aminokat optikailag aktív izocianátokkal való reagáltatás útján alakítják diaszteromer karbamid-származékokká, ezeket választják szét kristályosítással vagy kromalográfiás úton, majd pirolízis útján szabadítják fel a rezolvált aminokat.
4. F. C. Whitmore, »Organic Chemistry« (Szerves kémia), D. Van Nostrand Co., New York, Ν. Y. (1937), 551. old. szerint dl-β-amino-laktaldehid-dirnetilacetál [H2N-CH2-CHOH-CH (OCH3)2] 1-mentil-izocianáttal történő kezelés esetén diasztereomer karbamidokat képez; ez a reakció felhasználható optikailag aktív gliceraldehidek előállítása során.
5. Kolonietes és munkatársai, Zs. Org. Kim. (angol kiadás) 16/5, 854—857 (1980) közleménye szekunder alkoholok és aminok
S- (-)-α-fenil-etil-izoci anát felhasználásával történő kinetikus rezolválását ismerteti.
A szakmabeliek számára nyilvánvaló, hogy a béta-adrenerg ariloxi-propanol-aminokból történő származék-képzés nehézségekkel járhat, minthogy az ilyen vegyületek molekulája két reakcióképes funkcionális csoportot, egy amin- és egy alkohol-molekularészt tartalmaz.
J. A. Thompson és munkatársai [Journal of Chromatography 238, 470—475 (1982)] az ariloxi-propanol-aminok (a WHO által elfogadott szabad elnevezéssel: propranolol) rezolválására folytatott kísérleteik során kimutatták, hogy ez a vegyület 1-fenil-etil-izocianáttal való reagáltatása során a (III) általános képletnek megfelelő szerkezetű karbamidszármazékot képez, és így a propranolol optikailag aktív 1-fenil-etil-aminnal való reagáltatása esetén olyan diasztereomer karbamidszármazék-párt kapnak, amelyből az egyes diasztereomerek kromatográfiás módszerrel szétválaszthatok és az így elkülönített diasztereomerek kénsavval történő hidro-2193183 lízise útján a propranolol egyes optikailag aktív entantomerje.i körülbelül 50 %-os hozammal kinyerhetők. A szerzők azonban úgy találták, hogy ez a módszer csak mikro-méretekben, mikrogrammtól grammig terjedő nagyságrendben alkalmazható és ezért csak biokémiai analízisek céljaira ajánlották a módszert.
A J. A. Thompson és munkatársai által kidolgozott módszer ipari célokra alkalmas méretekben történő kivitelezését elsősorban az eljárás utolsó lépésének, az elkülönített karbamidszármazék elbontásának nehézségei gátolták. Ismeretes ugyanis, hogy a diasztereomer karbamidszármazék-képzés útján történő rezolválási módszereknél komoly nehézséget képez a kívánt rezolvált vegyületnek az elkülönített diasztereomer-származékból való visszanyerése. A karbamidszármazékok általában stabil vegyületek és rendszerint erélyes módszerek, például pirolízis vagy erélyes hidrolízis szükségesek az elbontásukhoz. Minthogy a béta-adrenerg ariloxi-propanol-aminok nagy része, különösen az érzékeny szubsztituenseket tartalmazó ilyen vegyületek az említett erélyes körülmények között nem stabilak, a termék-felszabadítási lépés igen fontos a találmány szerinti eljárásban.
A karbamid-származékoknak a kiindulási amin visszanyerése céljából való hasítására alkalmas módszerekkel az alábbi irodalmi közlemények foglalkoznak:
6. Woodward, Pure Appl. Chem. 17, 524— 525 (1968) egy racém amin-elegy oly rezolválási módját írja le, amelynek során optikailag aktív alfa-fenil-etil-izocianáttal képeznek diasztereomer karbamid-származékot. A diasztereomerek szétválasztása után az optikailag aktív amint a karbamid-származék pirolízise útján nyerik vissza.
7. a) Manske, J. Am. Chem. Soc. 51, 1202 (1929); b) Houben-Weyl »Methoden dér Organischen Chemie«, 4. kiad., Stickstoff-verbindungen (Nitrogénvegyületek) II., 11/1 (1957), 952—953. old.; c) P. A. S. Smith, »The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogén Compounds« (A nyíltláncú szerves nitrogénvegyületek kémiája), I. kötet, W. A. Benjámin, Inc., New-York, Ν. Y. (1965), 270. old.; d) D. Barton és W. D. Ollis, a »Comprehensive Organic Chemistry« (szerves kémia) c. mű II. -kötetében: Nitrogén Compounds, Carboxylic Acid, Phosphorus Compounds (Nitrogénvegyületek, karbonsavak, foszforvegyületek), Pergamon Press Ltd. (1979), 1095. old.
Ez a négy munka annak a kémiai irodalomnak a jellemző képviselője, amely arra tanít, hogy a karbamidvegyületek hidrolízise nem megy könnyen végbe és rendszerint ei;ős ásványi savval vagy alkáliákkal való huzamos melegítést igényel, ami viszont a kívánt vegyület egyéb részein bekövetkező bomlási reakciók és egyéb veszteségek lehetőségével jár.
A jelen találmány keretében egy olyan új, nagyüzemi méretekben alkalmazható eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű helyettesített fenoxi-propanol-aminok — e képletben X 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot képvisel — rezolválására valamely (II) általános képletű királis izocianáttal — ahol 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — történő reagáltatás, a kapott (III) általános képletű diasztereomer karbamidszármazék-párnak — ahol X és Rí jelentése a fentivel egyező — az egyes diasztereomerekké való szétválasztása és az elkülönített diasztereomerekből az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek felszabadítása útján, amelynek során az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek felszabadítását az elkülönített karbamidszármazék hidrazin, célszerűen hidrazin-hidrát feleslegével, előnyösen piroszőlősav jelenlétében történő kezelésével végezzük, fgy az elkülönített karbamidszármazék elbontása könnyen, enyhe reakciókörülmények között, mellékreakciók és bomlási folyamatok fellépése nélkül megy végbe.
Diasztereomer karbamidszármazék-párnak az (I) általános képletű helyettesített fenoxipropanol-amin-származékokból való képzésére (II) általános képletű királis izocianátként előnyösen optikailag aktív 1 -(1 -naftil)-etil-izocianátot alkalmazunk.
E leírásban az egyes optikai izomerek optikai forgatásának és térbeli konfigurációjának megjelölésére bizonyos, a szakmában általában használatos megjelöléseket alkalmaztunk. Az egyes enantiomereket általában optikai forgatásuknak megfelelően »(+)«, »(—)«, illetőleg »(1)« és »(d)« jelekkel vagy e jelek kombinációjával jelöljük. Az »(L)« és »(D)«, illetőleg »(S«) és »(R)« jelekkel (az utóbbiak a »sinster« és »rectus« szavakból származnak) az egyes enantiomerek abszolút térbeli konfigurációját jelöljük. A találmány szerinti eljárással lefolytatott teljes rezolválási művelet leírását az alábbi példákban adtuk meg. Az egyes elválasztott enantiomerek abszolút konfigurációját azon az alapon adtuk meg, hogy a negatív forgatású béta-adrenerg ariloxi-propanol-amin enantiomert a konvenció szerint S-konfigurációjúnak jelölik.
A béta-adrenerg propanol-aminok racém elegyének a találmány szerinti eljárással lefolytatott rezolválását vázlatosan a csatolt rajz szerinti (A) folyamat-ábra szemlélteti. Ebben a folyamat-ábrában Z 2-ciano-fenilcsoportot, Y indolil-3-alkil-csoportot. Ar 1-naftíl-csoportot, R1 1—4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot képvisel, a csillag pedig a molekula aszimmetriacentrumát jelöli.
Az (A) folyamat-ábrán az 1. lépés a racém (I) általános képletű adrenerg propa3
-3193183 nol-aminoknak valamely (II) általános képletű királis izocianáttal való reakcióját szemlélteti; e reakció termékeként a (111) általános képletű karbamid-származékok diasztereomer-párja keletkezik. Az 1. lépés szerinti reakció egyszerű módon úgy folytatható le, hogy az adrenerg amin (szabad bázis) racém elegyét valamely,a reakció szempontjából közömbös szerves oldószeres közegben a (II) általános képletű királis izocianát ekvimolekuláris mennyiségével reagáltatjuk, 25°C körüli hőmérsékleten, néhány óra hoszszat. A reakcióhőmérséklet azonban a szobahőmérséklettől a reakcióközegként alkalmazott szerves oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletig terjedhet. Ez a reakció
4—8 óra alatt általában teljesen befejeződik. A reakcióközegként alkalmazható szerves oldószerek példáiként benzol, tetrahidrofurán, dibutil-éter, dimetoxi-etán és más hasonlók említhetők. Előnyösen benzolt alkalmazhatunk reakcióközegként.
Számos esetben a választott reakcióközeg elősegítheti a kapott diasztereomer karbamid-származékok szétválasztását, amennyiben a diasztereomerek egyike oldódik a választott oldószerben, másika pedig oldhatatlan abban. Olyan esetekben, amikor az elválasztás nem oldható meg ilyen egyszerű módon, az (A) folyamat-ábrán 2. lépésként jelzett fizikai szétválasztási művelet frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan történhet. A diasztereomer-párok különféle lehetséges szétválasztási módszerei a. szakmabeliek előtt jól ismertek.
Az egyes diasztereomer karbamid-származékok szétválasztása után a kívánt optikailag aktív adrenerg amin-enantiomert a 3. lépésben oly módon szabadítjuk fel, hogy az elkülönített karbamid-származékot, tehát a (III) általános képletű vegyületet etanolban hidrazin, célszerűen 85—99 %-os hidrazin-hidrát feleslegével forraljuk visszafolytató hütQ alkalmazásával. A hidrazin-felesleg 2 ekvivalenstől 20 ekvivalensig terjedhet, előnyösen 5 ekvivalens felesleget alkalmazhatunk. Ez a reakció általában 1 óra alatt vagy ennél is rövidebb idő alatt befejeződik. Az amin-enantiomer elkülönítését és tisztítását nagy mértékben megkönnyíti, ha a reakciót valamely nukleofil-bontó vegyület, például valamely alfa-keto-karbonsav, előnyösen 3— 10 szénatomos alfa-keto-alkánsav, különösen piroszölösav jelenlétében folytatjuk le. Az alfa-keto-karbonsavat rendszerint az alkalmazott hidrazinnal egyező nagyságú feleslegben adjuk a reakcióelegyhez. Miután az alfa-keto-karbonsav megkötötte a hidrazin-típusú nukleofil vegyület feleslegét, a kapott adduktot könnyen eltávolíthatjuk, ha a szerves oldószeres fázisban oldott reakcióterméket az oldat vízzel történő mosása során valamely bázissal kezeljük.
A találmány szerinti eljárás — amint ezt fentebb már említettük — különösen jól al4 kalmazható nagyüzemi méretben lefolytatott rezolválási műveletekhez; ebből a szempontból tehát a találmány szerinti eljárás gazdaságos és egyúttal technológiailag könnyen kivitelezhető is. Az egész eljárás a racém elegy alakjában alkalmazott kiindulási béta-adrenerg amintól a diasztereomer karbamidszármazékon keressüül az optikailag tiszta izomerek kinyeréséig három egymást követő lépésben folytatható le. Ezek a lépések tehát a következők:
1. a kiindulási anyagként racém elegy alakjában alkalmazott béta-adrenerg 2-cianofenoxi-propanol-amin-származékot valamely királis izocianáttal, például rezolvált 1 -(1 -naftil)-etil-izocianáttal kezeljük valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például benzolban, a szobahőmérséklettől a szerves oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten történő 6—12 órai keverés útján, amikor is termékként a (III) általános képletnek megfelelő diasztereomer karbamidszármazék párt kapjuk;
2. a kapott diasztereomer-párt az egyes diasztereomer-vegyületekre választjuk szét a szakmabeliek által jól ismert szokásos fizikai elválasztási műveletek alkalmazásával;
3. az elkülönített karbamid-származék diasztereomert valamely alkoholban, előnyösen etanolban 85—99 %-os hidrazin-hidrát feleslegével reagáltatjuk körülbelül 1 óra hosszat vagy ennél rövidebb ideig tartó forralás útján, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot acetonitrilben oldjuk és valamely alfa-keto-karbonsav, például piroszölösav feleslegét adjuk hozzá és ezt az elegyet szobahőmérsékleten 8—12 óra hosszat keverjük.
A 3. lépésben kapott reakcióelegy feldolgozása útján — amelynek során valamely sav-bázis extrakciós tisztítási műveletet alkalmazunk — kapjuk az alkalmazott diasztereomer karbamid-származéknak megfelelő amin-enantiomer végterméket.
A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi példák szemléltetik; ezek a példák a találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli alakjaira vonatkoznak, megjegyzendő, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva. A példákban megadott olvadáspontokat Thomas-Hoover kapilláris olvadáspontmérő készülékkel határoztuk meg; a megadott értékek korrigálatlanok. A példákban megadott hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. Az optikai forgatóképességméréseket Bendix-NPL 1169 automatikus, digitális leolvasású polariméterrel határoztuk meg. A példákban alkalmazott (R)-(-)-(1-naftil)-etil-izocianát a kereskedelemben beszerezhető termék (az Aldrich Chemical Company gyártmánya); előállítási módját az iro-4193183 dalom — Pirkle és munkatársai: J. Org. Chem., 39, 3904—3906 (1974) — ismerteti.
A csatolt rajz szerinti (B) folyamat-ábra a találmány szerinti eljárás egy specifikus kiviteli módját szemlélteti, amelynek során racém bucindolol, vagyis az (IA) képletű 2- [2-hidroxí-3-{ [2- (lH-indol-3-il) - 1,1-dimetil-etil]-amino]-propoxi]-benzonitril [vő.: Kreighbaum és munkatársai: 4 234 595. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (kiadva: 1980. 11. 18.); Journal of Medicina! Chemistry, 2313, 285—289 (1980)], egy jelenleg klinikai vizsgálat alatt álló vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerhatóanyag került alkalmazásra kiindulási anyagként.
Az alább következő példákban a magmágneses rezonancia (NMR) szinkép-adatok a milliomodrészekben (ppm) kifejezett és tetrametil-szilánra (TMS), mint referenciastandardra vonatkoztatott kémiai eltolódásértékeket (δ) fejezik ki. Az lH NMR spektrum-adatokban az eltolódás-értékekre megadott viszonylagos felület-értékek a moleku Iában jelenlevő megadott funkcionális típus hidrogénatomjai számának felelnek meg. A multiplicitásra vonatkozó megjelölések: bs = széles szingulett, s = szingulett, m = multiplett, d = dublett. Egyéb általában szokásos rövidítések: DMSO-dg = deutero-dimetilszulfoxid, CDC!3 —- deutorokloroform. A megadott infravörös (IR) spektrum-adatok csupán a funkcionális csoportok azonosítása szempontjából jelentőséggel bíró abszorpcióhullámszámokat (cm-1) tartalmazzák. Az IR meghatározások során kálium-bromidot (KBr) alkalmaztunk higítószerként. Az elemzési adatokban megadott százalék-értékek súlyszázalékokat jelentenek.
I. példa
A bucindolol diasztereomer karbamid-származékai:
100 g (0,28 moi) bucindolol-hidroklorid
2,5 liter vízzel készített forró oldatát 10 %os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Lehűlés után a lúgos elegy vizes rétegét dekantálással elkülönítjük a kivált gyantaszerü termékből, amelyet azután vízzel mosunk és 500 ml izopropanolból kristályosítunk. Ily módon 81 g bucindolol szabad bázist kapunk, amely 126—128cC-on olvad. A dekantáit vizes fázist éjjelen át 15°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a. kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn éjjelen át megszárítjuk; ily módon további 3,5 g bucindolol szabad bázist kapunk. Az így racém elegy alakjában kapott (R,S)-bucindolol bázist alkalmazzuk kiindulási anyagként a rezolválási eljárásban.
1,8 g (0,005 mól) racém (R,S)-bucindolol bázis, 1,0 g (0,005 mól) (R)-(-)-1 -(1 -naftil)-eíil-izoeianát és 100 ml benzol elegyét 25°C hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A kivált fehér szilárd terméket szűréssel elkülö8 nítjük és levegőn megszárítjuk; ily módon
1,24 g (S), (R)-N-[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil) ] -N- [ 1,1 -dimetil -2- (lH-indol-3-il)-etü]-Ν’-j 1-(1-naílil) - etil] -karbamidot kapunk. Ez a karbamid-szártnazék 167—168 °Con olvad és a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálatban (szilikagélen; diklór-metán és etilacetát 9:1 arányú elegyével) egyetlen foltot ad; forgatóképessége: [ag = — 14° (c = = 0,5 %, metanol).
(
Elemzési adatok: a C35H36N4O3 képlet alapján számított értékek: C 74,98 %, H 6,48%, N 10,00 %; talált értékek: C 74,89 %, H
6,46 %, N 9,74 %.
NMR (DMSO-d6): 1,38 (6, s); 1,52 (3,d [6,7 Hz]); 3,35 (4, m); 3,94 (3, m); 5,70 (1, m); 6,23 (1, bs); 7,01 (5. m); 7,59 ill, in); 8,27 (1, d [9,5 Hz]); 10,72 (1, bs).
IR (KBr): 745, 1110, 1260, 1490, 1530, 1600, 1630, 2230, 2930, 2970, 3050, 3350 és 3410 cm-1.
A fenti eljárás során kapott benzolos szürletet szárazra pároljuk és a maradékként kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 0,70 g (R), (R)-N- [3- (2-ciano-fenoxi)-2- (hidroxi-propil) ] -N- [ 1,1 -dimetil-2- (lH-indol-3-il) -etil] -N’-[ 1-(I-naftil)-etil] -karbamidot kapunk hab alakjában. Ez á termék nem kristályosodik; forgatóképessége: [a]p5 = —119°. (c = = 0,5 %, metanol).
Elemzési adatok: a C35H36N4O3·’AEtOAc képlet alapján számított értékek: C 73,49 %, H 6,67 %, N 9,27 %; talált értékek: C
73,29 %, H 6,60 %, N 9,18 %.
NMR (DMSO-d6): 1,36 (3, s); 1,52 (6, m); 3 36 (4, m); 3,92 (3, m); 5,67 (1, m); 6,30 (1, bs); 7,00 (5, m); 7.55 (11, m); 8,26 (’, d [9,0 Hz]); 10,78 (1, bs).
ÍR (KBr): 745, 1115, 1260, 1495, 1540, 1600, 1635, 2200, 2930, 2980, 3060, 3350 és 3420 cm-1.
2. példa
i.S)- és (R)-Bucindolol enantiomerek.
Az 1. példában leírt módon kapott diasztereomer karbamid-származékot abszolút etanolban 5 ekvivalens 99 %-os hidrazin-hidráttal 1/2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. A reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. a maradékot acetonitrilben oldjuk és 5 ekvivalens piroszőlösavat adunk hozzá. Az oldatot 25 °C hőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot előbb π nátrium-hidroxid-oldattal háromszor, majd vízzel ugyancsak háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepárol5
-5193183 juk. A maradékot lemérjük, abszolút etanolban oldjuk, majd ekvivalens mennyiségű ciklohexán-szulfaminsavat adunk az oldathoz. Az elegy lehűlése után a kivált sót szűréssel elkülönítjük. Az igy kapott nyers Í>erriicket etanol és izopropil-éter elegyéből (Darco G—60) átkristályositjuk és így az egyes izomerek analitikaiig tiszta mintáját kapjuk.
(S)-(-)-izomer: op.: 180—181 °C; lap = = -15,()° (c — 1, metanol).
Elemzési adatok: a C22H25N3O2· C6H]3NO3S képlet alapján számított értékek: G 61,98 %, H 7,06 %, N 10,33 %:
| talált értékek: C 62.' | , H 7,08 | %. N |
| 10,31 %. | ||
| NMR (DMSO-de): i.ii | < (4,m); 1.29 | (6, s)· |
| 1,60 (4, ni); 1,99 (2, ni | ); 3,16 | '; 4,29 |
| (3, in); 7,20 (C, m); 7,68 | (3, m); | bs); |
| 1 1,12 (1, bs). | ||
| ÍR (KBr): 745, 1040. | 12,10, 1250, | 1450, |
| 1495, 1600, 2230, 2860, | 2930, 3050, | 3,300, |
| 3400 cnr1. | ||
| i R) - ( +) - izomer: op.: 1 1 1 F- ΓΓ 1 | 79—180°C; |- | , I25 - A m |
= +15,5C (c = 1, metanol).
Elemzési adatok: a G22H25N3O2· CgHi^.XO.S képlet alapján számított értékek: C 61,98 %, H 7,06 %, \ 10,33 %;
talált értékek: C 62,07 %, H 7,14 %, \ 10,11 %.
NMR tDMSO-d6): 1,14 (4, ni); 1,28 (6, s); 1,60 (4, 111); 1,94 (2, m); 3,70 (5, in); 4,25 (3, in); 7,20 (6, in); 7,68 (3, ni); 8,00 (4, bs); I 1.0, (1, bs).
ÍR (KBr); 745. 1035, 1215, 1245, 1450, l-J'6 KP 2220, 2860, 2940. 3050, 3210, 3.'k, j eur .
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a racém (1) általános képletű béta-adrenerg helyettesített fenoxi-propanol304C aminok rezolválására — az (I) általános képletben X 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiiéncsoportot képvisel — a racém vegyület valamely (II) általános képletű királis izocianáttal — ahol R1 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, a csillag pedig az aszimmetria-cenr m > 4 jelöli — történő reag <a, a kapott (III) általános képletű <λ. ereomer karbamidszármazék-párnak — eben a képletben X és R1 jelentése a lentivel egyező — az egyes disztereomerekké való szétválasztása és az elkülöníteti diasztereomerekből az optikai1 ’ aktív (I) általános képletű vegyületek baditása útján, azzal jellemezve, hogy ukailag aktív (1) általános képletű vegyüietek felszabadítását az elkülönített (III) általános képletű karbamidszármazék-diasz lereomer bidrazin, előnyösen hidrazin-hidrát feleslegével, előnyösen valamely alfa-ketokarbonsa. jelenlétében való kezelése útján végezzük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alía-keto-karbonsavként piroszölösavat alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti c’árás, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív (I) általános képletű vegyület felszabadítására egy ekvivalens (III) általános képlete karbamidszármazékra mintegy 5 ekvivalens hidrazinhidrátot és mintegy 5 ekvivalens piroszölösavat alkalmazunk.
- 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal ‘ellemezve, hogy racém (I) általános ktpletu kiindulási vegyületként 2- [2-hidroxi-3-{ [2- (lH-indol-3-il) -1,1 -dimetil-etil]-amino}-propoxi]-benzonitrilt és (II) általános képletű királis izocianátként (R)-(-)-1-(1 -naftil)-etil-izocianátot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/417,794 US4463176A (en) | 1982-09-13 | 1982-09-13 | Process for resolution of optical isomers |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU193183B true HU193183B (en) | 1987-08-28 |
Family
ID=23655420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU833181A HU193183B (en) | 1982-09-13 | 1983-09-13 | Process for separating optical isomeres of optically active phenoxy-propanol-amine derivatives |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4463176A (hu) |
| JP (2) | JPS5980616A (hu) |
| KR (1) | KR890000616B1 (hu) |
| AT (1) | AT385032B (hu) |
| AU (1) | AU573535B2 (hu) |
| BE (1) | BE897737A (hu) |
| CA (1) | CA1250290A (hu) |
| CH (1) | CH660732A5 (hu) |
| CY (1) | CY1543A (hu) |
| DE (1) | DE3333025A1 (hu) |
| DK (2) | DK172720B1 (hu) |
| ES (1) | ES8504104A1 (hu) |
| FI (1) | FI83767C (hu) |
| FR (1) | FR2540490B1 (hu) |
| GB (2) | GB2127020B (hu) |
| GR (1) | GR81546B (hu) |
| HK (1) | HK97990A (hu) |
| HU (1) | HU193183B (hu) |
| IE (1) | IE55650B1 (hu) |
| IL (1) | IL69708A (hu) |
| IT (1) | IT1170213B (hu) |
| LU (1) | LU84998A1 (hu) |
| NL (1) | NL8303154A (hu) |
| NO (1) | NO159267C (hu) |
| NZ (1) | NZ205554A (hu) |
| PT (1) | PT77331B (hu) |
| SE (2) | SE452608B (hu) |
| YU (1) | YU43327B (hu) |
| ZA (1) | ZA836795B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4849527A (en) * | 1982-09-13 | 1989-07-18 | Bristol-Myers Company | Process for resolution of optical isomers |
| IT1163107B (it) * | 1983-02-15 | 1987-04-08 | Simes | Composizioni farmaceutiche e loro uso nel trattamento del glaucoma |
| US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| US5039801A (en) * | 1985-12-20 | 1991-08-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Thermal fragmentation of methylbenzylurea disastereomers or secondary amines and preparation of optically active secondary amines |
| US4797498A (en) * | 1986-07-18 | 1989-01-10 | Pennwalt Corporation | Flavonoxypropanolamines and esters of flavonoxypropanolamines as antiarrhythmic agents |
| WO1988007044A1 (en) * | 1987-03-17 | 1988-09-22 | Insite Vision, Inc. | Timolol derivatives |
| US4889941A (en) * | 1987-04-23 | 1989-12-26 | Fisons Corporation | Synthetic flavonoids as inhibitors of leukotrienes and 5-lipoxygenase |
| US4806660A (en) * | 1987-11-06 | 1989-02-21 | Pennwalt Corporation | Aurone oxypropanolamines |
| JP2801768B2 (ja) * | 1990-11-17 | 1998-09-21 | 日東電工株式会社 | 新規な光学活性メトプロロール・酒石酸誘導体塩及びその製法、並びにこの塩を用いる光学活性メトプロロールの製法 |
| US5082970A (en) * | 1991-03-06 | 1992-01-21 | Pfizer Inc. | Process for recycling amine isomer |
| ES2065278B1 (es) * | 1993-06-24 | 1995-09-01 | Medichem Sa | Procedimiento de obtencion enantioselectivo del levobunolol. |
| AU702594B2 (en) * | 1995-10-13 | 1999-02-25 | Duphar International Research B.V. | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds |
| KR100332399B1 (ko) * | 1999-02-22 | 2002-04-13 | 김경호 | 메토프롤롤 라세미체로부터 메토프롤롤 에난티오머의 제조방법 |
| BE1012622A3 (fr) | 1999-04-21 | 2001-01-09 | Solvay | Procede pour la separation d'enantiomeres et reactif enantiopur. |
| US7138538B2 (en) * | 2000-04-14 | 2006-11-21 | Solvay (Societe Anonyme) | Process for the separation of enantiomers and enantiopure reagent |
| ES2362998T3 (es) | 2002-08-19 | 2011-07-18 | Pfizer Inc. | Terapia de combinación para enfermedades hiperproliferativas. |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| WO2008112287A1 (en) | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Nektar Therapeutics | Oligomer-beta blocker conjugates |
| AU2014255381A1 (en) | 2013-04-17 | 2015-10-08 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| MX2021008533A (es) | 2019-01-18 | 2021-08-19 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US234595A (en) * | 1880-11-16 | Juan f | ||
| GB1211589A (en) * | 1968-08-06 | 1970-11-11 | Ici Ltd | Enantiomer isolation process |
| BE786963A (fr) * | 1971-07-30 | 1973-01-29 | Degussa | Procede pour le dedoublement racemique de d,1-phenylpropanolamine |
| US4314943A (en) * | 1977-07-13 | 1982-02-09 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| US4234595A (en) * | 1977-07-13 | 1980-11-18 | Mead Johnson & Company | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| IT1113029B (it) * | 1979-03-01 | 1986-01-20 | Simes | Processo per la separazione dei due isomeri ottici del moprololo e composizioni farmaceutiche dell'antipodo levogiro |
| JPS5770884A (en) * | 1980-10-21 | 1982-05-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel piperidine derivative and its preparation |
| FI76551C (fi) * | 1980-11-06 | 1988-11-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxifenylderivat. |
-
1982
- 1982-09-13 US US06/417,794 patent/US4463176A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-09-12 GR GR72427A patent/GR81546B/el unknown
- 1983-09-12 IT IT22852/83A patent/IT1170213B/it active
- 1983-09-12 CA CA000436530A patent/CA1250290A/en not_active Expired
- 1983-09-12 ES ES525543A patent/ES8504104A1/es not_active Expired
- 1983-09-12 CH CH4958/83A patent/CH660732A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-09-12 FR FR8314464A patent/FR2540490B1/fr not_active Expired
- 1983-09-12 IE IE2134/83A patent/IE55650B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-12 NZ NZ205554A patent/NZ205554A/en unknown
- 1983-09-12 BE BE0/211517A patent/BE897737A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-09-12 NO NO833254A patent/NO159267C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-09-12 LU LU84998A patent/LU84998A1/fr unknown
- 1983-09-12 SE SE8304887A patent/SE452608B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-12 PT PT77331A patent/PT77331B/pt unknown
- 1983-09-13 IL IL69708A patent/IL69708A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-09-13 ZA ZA836795A patent/ZA836795B/xx unknown
- 1983-09-13 HU HU833181A patent/HU193183B/hu unknown
- 1983-09-13 KR KR1019830004298A patent/KR890000616B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-09-13 YU YU1846/83A patent/YU43327B/xx unknown
- 1983-09-13 AU AU19081/83A patent/AU573535B2/en not_active Expired
- 1983-09-13 JP JP58167667A patent/JPS5980616A/ja active Granted
- 1983-09-13 AT AT0326383A patent/AT385032B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-13 GB GB08324536A patent/GB2127020B/en not_active Expired
- 1983-09-13 NL NL8303154A patent/NL8303154A/nl active Search and Examination
- 1983-09-13 DE DE19833333025 patent/DE3333025A1/de active Granted
- 1983-09-13 DK DK198304164A patent/DK172720B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-13 FI FI833270A patent/FI83767C/fi not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-24 GB GB08604515A patent/GB2169294B/en not_active Expired
- 1986-06-18 SE SE8602724A patent/SE8602724D0/xx not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-11-22 HK HK979/90A patent/HK97990A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1543A patent/CY1543A/xx unknown
- 1991-09-25 JP JP3315620A patent/JP2759184B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-17 DK DK199701068A patent/DK172732B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU193183B (en) | Process for separating optical isomeres of optically active phenoxy-propanol-amine derivatives | |
| EP1318986B1 (en) | Process for preparation of 2-amino-6-(alkyl) amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles | |
| EP0128684B1 (en) | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine | |
| JP2008540496A (ja) | ２‐アミノ‐６‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾールおよび中間化合物の分割方法 | |
| US4968837A (en) | Resolution of racemic mixtures | |
| US6015903A (en) | Method of resolving racemic mixtures | |
| CZ284256B6 (cs) | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin | |
| CA1282080C (en) | Process for the resolution of 1-aminoindanes | |
| US3116332A (en) | Resolution of racemic aminoisopropanol | |
| EP0123832B1 (en) | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine | |
| JP4510614B2 (ja) | 光学活性β−アミノケトン、光学活性１，３−アミノアルコール、およびそれらの製造方法 | |
| EP1367052B1 (en) | Intermediate for the preparation of carvedilol | |
| US4411840A (en) | Process for the resolution of the racemate S-(carboxymethyl)-(RS)-cysteine (B) | |
| EP0084928A1 (en) | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine | |
| JPH05271169A (ja) | 新規な光学活性ｔｅｒｔ−ロイシン・１−（４−置換フェニル）エタンスルホン酸塩およびその製造法 | |
| US5426227A (en) | Enantioselective process for the preparation of leveobunolol | |
| US4533745A (en) | Amino ketones and their preparation | |
| US4053511A (en) | Nopinylamines | |
| US4416828A (en) | Process for the resolution of the racemate S-(carboxymethyl)-(RS)-cysteine (A) | |
| KR840001077B1 (ko) | N⁴-카르바모일 피페라지노 프로판올 유도체의 제조방법 | |
| NL8300536A (nl) | Optisch actief alfa-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur en zijn zouten alsmede de bereiding daarvan. | |
| US5760287A (en) | Process for the resolution of 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic racemic acid into its enantiomers | |
| CA1265522A (en) | (+)-trans-3-¬(4-methoxyphenoxy)-methyl|-1- methyl-4-phenylperidine (+)-mandelate | |
| HU200990B (en) | Process for production of optically active intermediers of 1-(4-fluor-phenil)-2-methil-amin-prophane | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |