JPS5980616A - 光学異性体の分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学異性体の分割法に関する。

多くのβ−アトツナリン剤が投与後２以上の生物学的効
果を誘引する仁とはよく認められでいる。不斉中心をも
つこれらのアドレナリン剤の光学異性体の分割は多くの
場合異性体間の効力の甚だしい差違を示し−Ｃいる。個
々の異性体の薬理学０容ぼうは受体位置局所学の知識金
増す他に新しいおよび（又は）より好ましい薬剤の本質
を与えるであろう。

従来はβ−アドレナリン剤の光学異性体は殆んど３本本
法：１）カイラル（ｃｈｉｒａｌ　）酸塩誘導体の分別
再結晶；２）カイラルエポオキシド中間体を用いる単一
光学異性体の合成　；　および３）カイラル静止相を用
いる管クロマトグラフ法のいづれかによってえられてい
る。この分野に実際当る者にはこれらの方法の応用に伴
なう困雛、特にたいくつな時間のかかる分別１１晶出と
反復クロマトグラフ法、ステレオスペシフィックな合成
に伴なう複雑なエポキシド中間体の必要なカイラル合成
およびクロマトグラフ法によりえられる計の大きさ制限
はよく知られている。一般にこれらの方法による単一エ
ナンチオマー製造は全く経費がかかる。

他の分割法、カイラル有機試薬による誘導体化法は誘導
体をつくる化合物の分割に使われている。β−アドレナ
リン剤は一般に誘導体化され易い２官能部分、即ち第２
アミンとアルコール官能基をもっている。カイラルアシ
ルノ・ロゲン化物又はインシアネイトによる誘導体化に
よるアミンとアルコールの分割は化学文献によく知られ
ている。この分割法の成否は特に１）適当高収率でのジ
アステレオマー誘導体生成、２）クロマトグラフ法又は
晶出法によるジアステレオマーの容易な分割および３）
分割したジアステレオマー誘導体からの親北金物の再生
管種々の要素による。

我々の知るところではこの方法はβ−アドレナリン性プ
ロパツールアミンの分割には全くイφわれでいない。

次に文献はその構造中に尿素部分をもつβ−アドレナリ
ン性プロパツールアミンに関するものである。

１、オドンネルらのＣｌ１ｎ、Ｅｘｐ、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、＋８／６＋６１４−６１５（１９８１）は構造の
末端アルキル部分に尿素部分をもつβ−アドレナリン剤
（ＩＣＩ　　８９９６３）を発表している。

ＩＣＩ　　８９９６３ −６３７（１９７５）は分子のアリール部分に尿素置換
基をもつβ−保保護性プロンノールアミン発表している
。

２ エツカルトら この尿素化合物は文献化合物のグロパノールアミン窒素
が尿素部分の成分ではないのでこの方法の尿素中間体と
構造的にちがう。

次に文献群は本発明の方法に非常に関係あると思われる
光学異性体の分割法に関する。

３、Ｊ、ジャックース、Ａ、コレット、Ｓ、Ｈ，ウイレ
ンのニューヨーク州ニューヨーク市、ジョンウイレイア
ンドサンズ発行パ１ナンチオマー、ラセミ体および分割
゛（１９８１）３３０−３３５ページにアミンとアルコ
ールの共原子価誘導体より成るシアステｌ／オマーの生
成と分割を記載している。特にアミンを光学活性イソシ
アネイトと反応させてジアステレオマー性尿素に変え、
それを晶出又はクロマトグラフ法によって分割し、その
アミンを熱分解によって回Ｊヌできる。

４、Ｆ、Ｃ，ホイツ１モアはニューヨーク州ニューヨー
ク市り、ヴアンノストランド社版“有機化学−（１９３
７）５５１ページにｄｌ−β−アミノーラクテイツクア
ルデヒドジメチルアセタール、Ｈ２Ｎ　ＣＨ２ＣＨＯＨ
ＣＨ（０ＣＲ３）２は１−メンチルイソシアネイトと処
理した場合光学的活性グリセルアルデヒドを製造する方
法の一部としてジアステレオマー性尿素がえられること
を報告している。

５、コロミーテスらはＺｈ　−Ｏｒｇ　、Ｋｈ　ＩＩｎ
、＋　　英語版１６１５．８５４−８５７　（１９８０
）Ｖ（、Ｓ−（−）−ａ　−７ｘ＝ｙｂ：ｒ−チルイソ
シアネイトを用いる第２アルコールとアミンの運動的分
割を記載している。

この分野の実際を知る者にはβ−アドレナリン性アリー
ルオキシプロパツールアミンの誘導体化が２・反応１１
ｊ＆、例えばアミンとアルコール両部分をもつ分子によ
って困難が予想さり、ることか認められる。

上記文献４はアミノとヒドロキシ両部分をもつ分子のイ
ソシアネイト処理によるジアステレオマー性尿素ｍ棉体
化を報告しているわれわれが気付いた唯一の例である。

ホウイツトモアによる研死で誘導体化された化合物はβ
−アドレナリン性グロパノールアミン構造に関係してい
ない。

Ｈｚ　ＮＣｌＩ２　ＣＨＯＨ（ＯＣＨ３）２の第２ヒド
ロキンルの反対の末端第１アミン基はイソシアネイトに
よる親電的攻げきを立体的にうけ易いと予想される。ア
ミン尤の立体的利点はアミン窒素が更に普通分岐りてい
るアルキル承で置換されてより障害された第２アミンと
なる様なβ−アドレナリン性構造においてみな無効にさ
れる。本発明の前に光学的活性インシアネイトとβ−ア
ドレナリン性アリールオキシプロパツールアミンの反応
はジアステレオマー性尿素とカルバメイトの両方を含む
複合生成混合物を生ずると道理−ヒ予想される。実際に
反応←またとい立体的に妨けられてもアミン部分の位置
において選択的におこり新規中間体としてジアステレオ
マー性尿素誘導体を主として生ずることが発見されてい
る。この反応選択性は本発明方法の第１工程の枯木をな
す。

誘導体分割に伴なう他の主な面倒は分割したジアステレ
オマー性誘、導体からの親化合物再生である。尿素は化
合物の種類として元素安定であり一般にその分解により
厳重な方法、例えば熱分解又は強加水分解条件を寮する
ことが認められる。多くのβ−アドレナリン性γリール
メキシプロバノールアミン、を持に敏感な置換基をもつ
ものはこの同じ条件で不安定であるから、本発明方法の
４１ｊ牛土）ｊｊｊは止に重要となってくる。

次の文献は親アミン生成のための尿素裂開法に関する。

６、　ウッドワードのＰｕｒｅ　　Ａｐｐｌ、　Ｃｌｔ
ｅｍ、＋　　ｌ　７　、５２４−５２５（１９６８）は
光学油性Ｏ−フェニルエチルイソシアネイトとジアステ
レオマー性尿素を生成するラセミアミン混合物の分割を
発表している。ジアステレオマーの分割後光学的活性ア
ミンは法事の熱分解によって再生される。

７、ａ）　　マンスケのＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、
　ＳＯＣす５１．　、　ｉ　２０２（１９２９）。ｂ）
ハウペン−ウニイルの”　Ｍｅ　ｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　
Ｏｒｇａｎｉｓｃｌｌｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　″、４阜＊Ｘ
化合物、■。

１１／１９５２−９５３、（１９５７）ｃ）　Ｐ、Ａ、
Ｓ、スミスのニューヨーク州ニューヨーク市Ｗ、　Ａ、
ベンジャミン礼服“Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ
　Ｏｐｅｎ−ＣｈａｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｎｉ　ｔｒｏ
ｑｅｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ″巻１．２７０、（］　９
６５　）、ｄ）　Ｉ）、バートンと鵡り、オリスの“Ｃ
ｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｃ＋
ｎ１ｓｔｒｙ″巻■、１０９５ページ、窒素化合物、カ
ルボン酸、りん化合物、パーガモンプレス社（１９７９
）。以上４文献は尿素化合物の加水分＋ｑｒｒが各°易
なものでなく臂通強砿１１秒又はアルカリとの長時間加
熱を要することを記述した代表的化学文献である。

便利な中間尿素訪嗜体の分解によるｅμむ光学活性型ア
ミン再生の便利な適当な反応は本発明方法の一部として
開発されている。

本発明は式Ｉをもつ選ばれたアリール−又はヘタリール
−オキシプロパツールアミンの光学異性体、β−アドレ
ナリン剤の構造棹の改良された便利な分割法に関する。

この方法は大規模生産がｔｉＪ能である。式ｌ：Ｚ　−
０−ＣＨｚ−ＣＨＣＩＩｚ　−ＮＨＹ　　　　　（１）
Ｘ において２は置換又は非置換アリール又はヘタリールを
表わし、Ｙはアルキル、アラルキル又はヘタリールアル
キルを表わしかつＸは水素又はアシルを表わす。

この方法はβ−アドレナリン性プロパツールアミンのラ
セミ混合物をカイラルイソシアネイトで処理し，て新規
のジアステレオマー性尿素中間体とし、これらを個々の
ジアステレオマーに分割しかつ中間体尿素化合物をヒド
ラジンによって裂開して出発アミンの各光学Ｘ律１・体
をたやす〈生成することより成る。Ｐ１生反応における
ビルヴイン醸の様な０−ケトカルボン酸の使用によって
分割の改良と光学異柱体の精製ができる。

本発明の方法によって分割されたβ−ア゛ドレナリン性
アリールー又は−・タリールーオキシプロパツールアミ
ンは構造式１　：　　Ｚ　−０−ＣＨ２＝　ＣＣＨ２−
ＮＨＹＸ 全もっことを付備とする。式Ｉの２は置換又は非置換ア
リール、）ｌ！、ｅｌｌ）−ｉ４フェニル、テトラリル
、インダニル、インデニルおよびナフチル父はヘタリー
ルも（、例えばピリジン、ベンゾピリジン、ピロール、
ベンゾピロール、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、
ベンゾチオフェン、ピリミジン又はチアジアゾールを表
わす。

これＣ）のアリール又はヘタリール系は次の基１又は２
以上で置換できる：低級（ＣＩ　−Ｃ６）アルキル、低
級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ
、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルコ
キシ−低級アルキル、低級アルコギシー低級アルコキシ
、低級アルキルチオ、低級アルケニルチオ、低級アルキ
ルチオ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル
チオ、ハロケン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ
ル、ヒドロキシル−低級アルキル、カルボキシル、カル
バモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ　−
ジ低級アルキルカルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバ
モイルー低級アルキル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバ
モイル−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級
アルケニル、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級
アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アル
コキシ−カルボニルアミノ、低級アルコキシ−カルボニ
ルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルア
ミノ−低級アルケニル、低級アルコキシカルボニルアミ
ン−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルアミノ−
低級アルキル、Ｎ′−低級アルキル−ウレイド、Ｎ、Ｎ
’−ジ低級アルキル−ウレイド、低級アルキルスルホニ
ルアミノ、シアン、ニトロ、低級アルカノイル、低級ア
ルケノイル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニ
ル、カルバモイル−低級アルキル、低級アルキルカルバ
モイル−低級アルコキシ、低級アルキル−低級アルコキ
シ、Ｎ−モルフォリノ、ヒドロキシおよびハロゲン１１
　Ｚがオルト−置換基をもつことが好ましい。

式Ｉ中のＹはｃ、　　ＣＩＯアルキル又はＡＢ（但しＡ
は分岐鎖又は非分岐鎖で炭素１乃至１０のアルキルを表
わしかつＢは置換又は非置換アリール基又はヘタリール
基を表わす）のいづれかである。アリール基はフェニル
が好ましく、ヘタリール基はピリジン、ベンゾピリジン
、ピロール、ベンゾピロール、フラン、ベンゾ）ラン、
チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロリジン又はピペリ
ジンの様な基である。

Ａに結合する置換基は低級アルキル、アルコキシ、アル
ケニル、ニトロ、ヒドロキシ、アミン、又はハロゲン等
である。

Ｘは水素又は（Ｒ−Ｃ−）（但しＲけＣ＋−Ｃ＋ｏアル
ギル、置換又は非置換フェニル又はアルキルフェニルと
する）である。

上記の２とＹ基の置換基についても少し７詳述する。本
明細書において用いる低級アルキルとは炭素原子１−６
をもつ環状、直鎖又は分岐鎖アルキル基を表わし、例え
ば望む位置に結合したメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イングロビル、ｎ−ブチノペイソプチル、ｔｅｒｔ、−
プヂル、ペンチル又はシクロヘキシル基である。

低級アルケニルとは炭素原子２−６をもつ直鎖および分
岐鎖アルケニル基、％ｒ（アリル又はメタリル基を表わ
す。

低級アルキニルとは炭素２−６をもつ直鎖又は分岐鎖ア
ルキニル基をいい、プロパルギル基が特に適している１
、低級′アルギルオキシ又は低級アルコキシとは炭素原
子１−６をもつ面帽箋又Ｇ」分岐鎖アルコキシ基、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等ヲいう
。

１氏級アルケニルオキノとは炭素２−６をもつ直鎖およ
び分岐６１′ｌ低級−アルケニルオキシ基およびその位
置異性体、例えばエグノキシ、プロペノキシ、ブテノキ
ンＱＴ４，７．いう。

低級アルキルチギシとは炭素２−６をもつ直鎖および分
岐鎖アルキニルオキシ法、例えばエチニルオキシ、２−
プロビニルオキン、３−プヂニルオキシ等ヲいう。

低級アルコキシ−低級アルキルはエトキシメチル、エト
キシメチル、インプロポキシエチル等を含む。低級アル
コキシ−低級アルコキシとは例えばメトキシメトキシ、
メトキシエトキシ、エトキシエトギシ、エトギシイソプ
ロポキシ等がある。ヒドロキシ−低級アルキルとは例え
ばヒドロキシメチル、１−又は２−ヒドロキシエチル等
がある。

低級アルキルチオとは例えばメチルチオ、エチルチオ、
イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、等である。低級ア
ルキルチオとけ１−グロペニルチオ、１−ププ“ニルチ
オ、３−ペンテニルチオ等がある。低級アルキルチオ−
低級アルキルとはメチルチオメチル、メチルチオエチル
、２−エチルチオエチル等である。低級アルコキシ−低
級アルキルチオとはメトキシメチルチオ、エトキシメチ
ルチオ等である。

ハロゲンとはふつ素、塩素、臭素およびよう素を表わし
、！侍にふっ素又は塩素である。ノ・ロゲンー低級アル
キルとＣオトリフルオロメチル、トリクロロメチル等の
例がある。

上記の縞における様なある置換基は２環に２位１ｄ、普
通隣接環原子に結合して例えばテトラリン、テトラロン
、インダン、インタソン、インデン等を形成する。

本発明目的の荷造式ｌで示されるアドレナリン性プロパ
ツールアミンには不斉中心をもつ次の便利な薬剤の例が
ある：アセブトロール又けＮ−〔３−アセチル−４−［
２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミン〕
プロボギシ〕フェニル〕ブタンアミド；アルプレノロー
ル又は１−〔（１−メチルエチル）アミン〕３−４２−
（２−プロペニル）フェノキシ〕−２−プロペノール；
アテ、７０−ル又は１−ｐ−カルパモイルメナルーフエ
ノキシー３−イソプロピルアミノ−２−プロパツール；
ベヴアントロール又は１−［（３，４−ジメトキシフェ
ネチル）アミン〕−３−（ｍ−）リルオキシ）−２−プ
ロパノール：プロパツ−ル又はｌ　−（ｔｅｒｔ、−ブ
チルアミノ）　−３−（（（ｉ−クロロ−ｍ−トリル）
オキシ〕−２−プロパツール；フニトロロール又は２−
［３−［１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕ベンゾニトリル；フッロール又は５
−（３−Ｎ、１−ジメチルエチル）アミン〕−２−ヒド
ロキシプロボギシ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−
ナフタレノン；エギザプロロール又は１−（０−シクロ
へキシルフェノキシ）−３−（イソプロピルアミン）−
２−プロパツール ーイノＩ、オキシ：］−３−（１−メチルエチルアミノ
コ−２−グロパノール；メトプロローノし又け１−（イ
ソプロピル−アミノ）−３−［ｐ−（２−メトキシエチ
ル）ノエノキシ〕ー２ーグロパノール；モプロロール又
は１−（２−メトキシフェノキシ）−３−（（１−メチ
ルエチル）アミノコ−２−プロパツール；オクスプレノ
ロール又は１−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキ
シ−３−［：ｏ−（アリルオキシ）フェノキシ〕プロハ
ン，’　／：マトローノ心・又はメチノ１−Ｃｐ−〔２
−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）グロホキシ
〕フエ不ヲール〕カルバメイトＸに１１−（２−シクロ
ペンチルフェノキシ）　−　３　−　［　（　Ｌ１−ジ
メチルエチル）アミン〕−２−グロパノール；バルゴロ
ール又は１−　（ｔｅｒｔ、−ブチルアミノ）−３−（
０−（２−フロビニルオキシ）フェノキシ〕−２−グロ
パノール；グロシノロール又ＧＪ’１−（０−シクロプ
ロピルフェノキシ）−３−（イソプロピルアミン）−２
−プロパツール；プラクトロール又は１−（４−アセト
アミドフ′エノギシ）−３−イソプロピル−アミノ−２
−グロバノール；チプレノロール又は１−［（１−メチ
ルエチル）アミン）−３−［２−（メチルチオ）フェノ
キシ〕−２−プロパツール；トラモロ−ルー又は４−（
２−０２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）
プロピル〕アミン〕−エトキシ〕ベンザミドニトリプロ
ロール又は１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｒｎ−
）リルオキシ）−２−プロパツール；ナドロール又は１
−（（狂ｙ、−ブチルアミノ）　−３−（（５゜６、７
．８−テトラヒドロ−とそ−６，７−シヒドロキシー１
−ナフチル）オキシクー２−グロパノール；ピンドロー
ル又け１−（インドルー４−イルオキシ）−３−（イソ
フロピルーアミノ）−２−プロパツール：およびチモロ
ール又は１−　（ｔｅｒｔ、−ブチルアミノ）　−３−
（Ｃ４−モルフォリノ−１，２，５−チアジアゾル−３
−イル）オキシ〕−２−グロパノール。これらベーター
アドレナリン性プロパツールアミンはこの分野では知ら
れており、メルクインデックス、記載されない薬剤、薬
剤名のＵＳＡＮおよびＵＳＰ辞典および医薬化学年鑑、
１０巻５１　６０ページｆ　１９７５）と仝１４巻８ｌ
−９０（１９７９）に出Ｃいる。

この分野の知識ある者によって光学異性体の光学回転と
空間的形態を表わすある規定が使われている。個々のエ
ナンチオマーは普通その３’ｅ学回転にしたがって（−
＋−）と（−）、（１）と（ｄ）又はこの記号の組合せ
によって表わされる。記号（Ｌ）と（Ｄ）および（Ｓ）
と（＋−ｔ）はそれぞれ左と右を表わすが、エナンチオ
マーの給体空間形態を表わす。本発明方法を用いる完全
な分割法は次の特定実施態様の部分において詳述する。

分割されたエナンチオマーへの絶対形態の割当は仮のも
ので負の回転をもつβ−アドレナリン性アリールオキシ
プロパツールアミン、エナンチオマーへの斗−形態の普
通割当てに承づく。

次の方式↓の工程図は本発明の方法を用いるβ−アドレ
ナリン性プロパツールアミンのラセミ体分削法を示して
いる。

方式Ｉ １ （ラセミ体１）　　　　　　　　　　（カイラル）■ ↓〔工程１〕 （１対のジアステレオマー）１１１ （Ｒ）、（Ｒ）　−Ｉ［１（Ｒ）、（Ｓ）　−ＩＩＩ又
は（Ｓ）、（Ｓ）　−Ｉｌｌ　　　　　　　又は（Ｓ）
、（Ｒ）　−ｌ１１１ＮＨ２ＮＩｂ　Ｃ工程３　）　　
　　　　　ｌ　ＮＨｚ　Ｎ１ｋ（Ｒ）−又は（Ｓ）　−
１（Ｓ）−又は（Ｒ）　−１方式１においてＸ、Ｙおよ
びＺは」二に定義したとおりと１．、Ａｒはフェニル、
置換フェニル又はナフチル、好Ｉしくは１−ナフチルを
表わし、Ｒ１はｃ、−ｃ６アルキル基、好捷しくけメチ
ルを表わしかつ来星印は分子内の不斉中心を示している
。他の光学活性イソシアネイト、例えばメンチルイソシ
アネイトも本発明の方法に使用できるのである。

上記方式の工程１はアドレナリン性プロパツールアミン
と構造Ｕをもつカイラルイソシアネイトからの式１■ヲ
もつ新規の１対のジアステレオマー性尿素生成反応であ
る。工程１の反応は単に遊離塩基形アドレナリン性アミ
ンとカイラルイソシアネイトの等モル量を約２５℃の不
活性有機液体媒質中で数時間共に撹拌すればよい。温度
は大気温から反応媒質として使用した特定有機液体の還
流温度までの範囲でよい。この反応は４乃至８時間で普
通完了する。適当な反応液にはベンゼン、テトラヒドロ
フラン、ジプチルエーテル、ジメトキシエタン等がある
が、これらに限定するものではない。好ましい反応液は
ベンゼンである。

多くの場合ジアステレオマーの片方がｎＪ溶であり他方
が不溶である球な適当な反応液の選択がジアステレオマ
ー性尿素の分割な可能にする。分割が簡単でない場合に
は方式１の工程２に示す様な分別再結晶又はクロマトグ
ラフ法の様な物理的分割がなされる。標準法を使う１対
のジアステレオマーの分割はこの分野の知識ある者ＫＧ
′ｌＪよく知られている。

個々のジアステレオマー性尿素に分割後、エナンチオマ
ー性アドレナリン性アミンは工程３において尿素化合物
（１００１当量をエタノール中で８５−９９％ヒドラジ
ン水化物の過剰と還流させて生成される。ヒドラジン過
剰量は２乃至２０当量、好ましくは５当量がよい。反応
は普通１時間以内で完了する。アミンエナンチオマーの
分割と精製はａ−ケトカルボン酸、好ましくは炭素原子
３乃至１０をもつａ−ケトアルカン酸、最も好捷しくは
ビルヴイン酸の様な求核剤除去剤の使用によって非常に
容易となる。１ｌｆｊｌＩｉＣ＋−ケトカルボン酸は使
用ヒドラジンの当量と同じ過剰量でイ吏われる。過剰の
ヒドラジン型求核剤がａ−ケト酸と結合後、えられた付
加物は有機相にとけた反応生成物を水洗中１篇幕との処
理によって容易に除去できる。

上記のとおり本発明の方法は特に大規模分割に適してお
り、この点で経済的であると共に便利である。全操作は
ラセミ体の形のβ−アドレナリン性アミンからジアステ
レオマー性尿素をへて光学的純異性体の生成まで一連の
３工程として行なわれる。全工程は （１）　　ラセミ体の形の適当するβ−アドレナリン性
アリール又はへタリールーオキシプロパツールアミンを
ベンゼンの様な不活性有機液体媒質中で分解した１−（
１−ナフチ−）エチルイソシアネートの様なカイラルイ
ノシアネートと大体大気温から有機液体の還流温度１で
の温度で６乃至１２時間攪拌処理して１対のジアステレ
オマー性尿素＋ｌ１１）を生成し； （２）　　適切な技術者によく知られた標準物理的分離
法を用いて１対のジアステレオマーを個々のジアステレ
オマーに分割し；かつ （３）そわぞれのジアステレオマー性尿素誘導体をアル
コール、好ましくはエタノール中で過剰の８５−９９チ
ヒドラジン水化物と還流温度で約１時間又はそわ以内の
時間反応させた後エタノール溶媒を除去し残／＋１１を
アセトニトリルにとかしピルヴイン酸の様なａ−ケトカ
ルボン酸の過剰を加えて混合物を室温で８乃至１２時間
攪拌する工程より成る。

工程３からの反応混合物の酸−ベース抽出精製すれば使
用したそれぞれのジアステレオマー性尿累誘導体に対応
するそれぞれのアミンエナンチオマーかえられる。

本発明の方法を更に次の好ましい実施態様の１実施例に
よって示すが、これは本発明の範囲をこれに限定するも
のではない。融点はトマスーフーバー毛にｉｌｌ肯融点
装置で測定し補正しなかった。温度はすべて摂氏℃で示
（７た。光学回転測定はペンドリックノーＮＰＬ　　１
１６９自動４ｈ示読取り偏光ｎ１でえた。ｆＲ）　−（
−）　−（１−ナフチル）エチルイソシアネートは文献
（パークルらのＪ、　Ｏｒｇ、　ＣＩｔｅｍ、＋　３９
　。

３９０４−：（９０６（１９７４））Ｋ記載のとおり製
造し又は市販品（アルドリッヒクミヵル社）を入手した
。

方式２は最近臨床研究において高血圧治療剤であるプシ
ントロール（ＩＡ）に応用される様なこの方法の特殊実
施態様を示す。

１ （■え、５）−ＩＡ　　　　　　　　　（Ｒ，）−（−
）−ＩＩ（ｋ）　−（−）−ＩＡ　　　　　　　　（Ｓ
）−（−）−ＩＡ下記実施例において、核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）スペクトル特性は比較標準としてのブトラメチル
シラン（ＴＭＳ）に対するｐ　ｐｌｎで表わされた化学
シフト（δ）をいう。”ＨＮＭＲスペクトルデータにお
ける神々のシフトについて報告さＪ１／こ面イｈ比は分
子内の特定官能型水素原子数に対応する。多重性に関す
るシフトの性質は広い１重項（Ｉ）ｓ）、１１↓項（Ｓ
）多重項（ｍ）又は２重項（ｄ）として報告されている
。使用した記号はＤＭＳＯ−ｄ６（ジュテロジメチルス
ルフオギシド）、ＣＤＣｌ２（シュテロクロロホルム）
で他は電通のとおりである。赤外線（ＩＲ）スペクトル
は官能ノー；特定値をもつ吸収波数（ｃｔｎ−’　）の
みを記述１．でいる。ＩＲ測測定稀釈剤として臭化カリ
ウム（ＫＢｒ）を用いた。元素分析は重ｇ′チで報告し
ている。

実施例１ プシントロール塩酸ｊ篇１００１０．２８モル）と水２
．５ｔの熱＃ｊ液を１０チＮａＯＨｍ液でアルカリ性と
ｌまた。プシントロールは２−〔２−ヒドロキｚ−３−
［Ｃ２−（ｌｎ−インドルー３−イル）−１，１−ジメ
チル−エチル〕アミノ〕プロポキシ」ベンゾニトリルで
ある。（フライツバラムらの米国時♂「第４，２３４，
５９５号１９８０年１１月１８＝３．２８５−２８９（
１９８０）参照）冷却させた後アルカリ性混合物の水層
を傾謁し残留ゴムを水洗し５００ｍ１のイソプロピルア
ルコールから晶出させてプシントロール遊離塩基８１２
をえた。融点１２６−１２８℃。水層を１５℃で一夜放
置し沈澱を沖過捕集水洗し一夜風乾（７て史に３５１の
プシントロール遊離塩基をえた。この（必見）−ブシン
ドロール塩基混合物は次の処理をした。

（囚、旦）−プシントロール塩基１．８Ｆ（０，００５
モル）、（Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）−エチ
ルインシアネイ）１．０ｆ（０，００５モル）およびベ
ンゼン’ｒ００ｍｌの混合物を２５℃で６時間攪拌した
。白色固体を濾過し風乾して暎）、（現−凶−［３−（
２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−
Ｎ−［：１．１−ジメチル−２−（Ｉｎ−インドルー３
−イル）エチル］−Ｎ’−［−（１−ナフチル）エチル
〕尿素１２４２をえた。この尿素誘導体の融点は１６７
　１６８℃でＴＬＣ（シリカゲル：ＣＨ２Ｃ７ｚ２−エ
チルアセチイト９：１）において単一スポットおよび（
：（１）Ｄ−１４°（Ｃ０，５チ、ＣＨ，ＯＨ）の回転
をもっていた。

Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４０３に対する分析値：計算値：Ｃ，７
４，９８；Ｈ，６，４８；Ｎ、１０．００゜測定値：Ｃ
，７４，８９；Ｈ，６，４６：Ｎ、９．７４゜ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：　１．３８　（６、ｓ）　；　
１−５２　（３＋ｄ　［６，７Ｈｚ：］）：３．３５　
（４、ｍ）　：３．９４　（３＋ｍ）　；５．７（＋（
１、ｍ）；（５，２５（１、Ｌ’ｓ　）；７．０１（５
，＋ｎ）；７．５９（ＩＩ　、ｍ）：８．２７（１、ｄ
（９，５Ｈｚ））；１０．７２（１，ｂｓ）。

Ｉ［ＢＫＢｒ）：　　７４５，１４１０．１２６（＋、
１４９０．＋５３０゜１６００．１６３０．２２３０．
２９３０．２９７０．３０５０　。

３３５０、および３４．１０ｍ　０ 上のベンゼンＰ液を濃縮乾燥した残〃！をシリカゲル上
クロマトグラフ法にかけＣＨ２Ｃ７ｚ−エチルアセテー
ト（９：１）で溶離して（Ｒ，）、（Ｒ）　−Ｎ−Ｃ３
−（２−シアツノエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
）’＝、Ｎ−［：　１．１−ジメチル−２−（ＩＨ−イ
ンドルー３−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（１−ナフ
チル）エチル〕尿素？民状物＊０７ｏｒをえた。晶出し
なかったこの物質はＣＯ：］、）−１１，ｑ°（００１
５％、ＣＨ３０）Ｉ　）の回転をもっていた。

Ｃ３ｌＨ３６Ｎ４０３・！−ＥｔＯＡｃに対する分析値
：Ｈ（算値：Ｃ，７３，４９：Ｈ，６，６７；Ｎ、９．
２７゜測定値：Ｃ，７３，２９：Ｈ，６，０６：Ｎ、９
．１８゜ＮＭＩｔ　（１’）ＭＳＯ−ｄ６）　：　１．
３６　（３＋　Ｓ）　；　１−５２　（６上ｍ）；３３
６（４，ｍ）；３．９２（３，ｍ）；５．７６（１。

ｔｎ）；６．３０（Ｊ　、ｂｓ）；７、ＱＱ　（５、ｔ
ｎ　）　；７．５５（’１１１ｍ　）　；　８．２６　
（１、ｄ　（９，ＯＨ’　）　）　＊　１０−７８（１
，ｂｓ）。

１１（（ＫＨｒ）ニア４５，１１１５，１２６０，１４
９５゜１５４０．１６００．１６３５．２２２０．２９
３０　。

２９８０．３０６０．３３５０　、および３４２０α他
の式ｌアドレナリン性アミンのラセミ体をカイラルイソ
シブネイト（ＩＩ）と−ヒ記同様の反応法によって処理
すればジアステレオマー性尿素中間体かえられる。いく
つかの追加実施例を表ＩＫ示す。

表１ （■１） １ ３　　　　Ｈ１−Ｐｒ　　　　２−（２−プロペ　　Ｍ
ｅ　　　１−テフチルニル）フェニル ４Ｈｉ−Ｐｒｌ−ナフチル　　　　Ｍｅ　　　１−ナフ
チル実施例　　　　　　　１１１ ギシ）−フェニル ７　　　　ＩＩ　　　１−Ｐｒ　　　４−（ＩＨ−イン
ドリ／Ｌ）　　ＦＪｔ　　７エ＝ル８　　　　Ｈ１−Ｐ
ｒ　　　４−アセトアニリド　　　Ｍｅ　　ｌ−リフチ
ル９　　　Ｈ１−Ｐｒ　　　２−（メチルチオ）フエ　
Ｍｅ　　ｉ−ナフチルニル １０　　　Ｈ１−Ｐｒ　　　２−シアノピリジル　　　
Ｅｔ　１−ジメチル１１　　　１１　　１−ｎｕ　　　
２−シアノピリジル　　　Ｍｅ　　４−＝トロフェニル １２　アセチル　　Ｍ　　　２−シアノピリジル　　　
Ｍｅ　　ｌ−ジメチル１３　　　ＩＩ　　　　Ｎ　　　
　２−シアノピリジル　　　Ｍｅ　　Ｊ−ナフチル表１
中１−Ｐｒ−イソプロピル、 ｔ　−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ、−ブチル、 Ｍｅ　　　＝メチル Ｆａｔ　　　＝メチル Ｍ＝２−（ベンゾチオフェン−３−イル）−１，１−ジ
メチルエチル、 Ｎ＝２−（ＩＨ−インドルー：う−イル）−１，１−ジ
メチルエチル。

また１晶度は摂氏塵である。

実施例１４ 実施例１からの尿素誘導体のそれぞれのジアステレオマ
ーを無水エタノール中で９９％ヒドラジン水化物５当ｈ
１と共に３０分還流加熱［７た。溶媒な減圧蒸発した後
、残渣をアセトニトリルにとかしピルヴイン＃’５当圀
を加えた。溶液を２５℃で一夜攪拌した後減圧濃縮しえ
た残渣をＥｔＯＡＣにとかした。ＥｔＯＡＣ液をＩ　Ｎ
　ＮａＯＨと水で各３回づつ洗い無水ＭｇＳＯ４上で乾
燥し沖過濃縮した。残渣を秤量し無水エタノール中に溶
液としシクロヘキサン−スルファミン酸１当横を加えた
。混合物を冷却後沈澱をｐ過捕集しエタノールーイング
ロビル・エーテル（ダルコＧ−６０）から再晶出させて
各異性体の分析的純試料をえた。

（Ｓ）　−（−）−異性体、融点１８０−１８１℃、〔
ａ′３Ｄ−１５，０（Ｃ１、ＣＪ１３０Ｈ）。

Ｃ２□Ｈ２５Ｎ３０６・Ｃ，ｌ−１，３ＮＯ３Ｓに対す
る分析イ１１：泪其値：ｃ　、６１．９８；ＩＩ、７．
０６；Ｎ、１０．３３゜測定値：Ｃ、６２，１２；Ｈ，
７，０８；Ｎ　、　］、０．３１ＯＮＭＩＬ（ＤＭＳＯ
−ｔ１６　）　：　１．１６　（４、ｒπ１）　９１２
９　（６＋ｓ　）：１．６０（４，ｍ）；１．９９（２
，ｍ）；３．１６（５ｔｍ）；４．２９（３，ｌｎ）；
７．２０（６，Ｉｎ）；７．６８（３゜ｍ）；８．２０
（４，ｂｓ）；１１．１２（１，ｂＳ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　７４５，１，０４０，１２］０，１
２５（１゜１４５０．１４９５，１６００，２２３０，
２８６０゜２９３０．３０５０．３３００および３４０
０ｃｍ　。

憔）　−ｆ−）−興性体、融点１７９−１８０℃、（ａ
）２；＋１５．５（Ｃ１、ＣＨｓＯＨ）。

Ｃ２２Ｈ２Ｓ　Ｎ３０２・ＣｇＨｘ３ＮＯ３Ｓに対する
分析値：言１”ｊ’ＨＭ：Ｃ，６１，９８；Ｈ，７，０
６；Ｎ、１’０．３３゜測定値：Ｃ，６２，０７；Ｈ，
７，１４；Ｎ、１０．１１゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
：１．１４（４，ｍ）：１．２８（６゜ｓ　）　：　１
−６０　（４Ｈｒｎ　）　：　１．９４　（２２ｍ　）
　；　３−７０　（５Ｈｒｎ）；４．２５　（３、ｍ）
ニア、２０（６、ｍ）；７．６８（３゜Ｉｎ）；８．０
０（４，ｂｓ）；１１．００（１，ｂｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ニア４５，１０３５，１２１５，１２４
５゜１４５０．１４９５．１６００．２２２０．２８６
０　。

２９４（１，３０５０，３２１０，および３３００ｃＰ
ｎ０適尚に誘４された尿素ジアステレオマーから出発し
て式Ｉをもつ他のアドレナリン性プロパツールアミンが
上記と実質的に同じ方法によって分割できる。分割でき
た式■をもつプロパツールアミンのいくつかを表２に示
す。

表２ Ｚ　−０−ＣＨ２−Ｃ−ＣＨ２−ＮＨＹＸ １５　　１ｉ　　１−Ｐｒ　　　２−（２−プロペニル
）フェニル１６　　　Ｈｔ−ｐｒ　　　１−ナフチル１
８　　　ＩＩ　　　１−Ｐｒ　　　２−（２−グロベニ
ルオキシ）フェニル１９　　　Ｈ１−Ｐｒ　　　４−（
ＩＨ−４：ｙドリル）２０　　　Ｈｊ−Ｐｒ　　　４−
アセタニリド２１　．１１　１−Ｐｒ　　　２−メチル
チオフェニル２２　　　Ｈ１−Ｐｒ　　　２−シアノピ
リジルψＭｌｉ例　ＸＹ　　　　　　　　　　　　Ｚ２
３　　　　Ｈｔ−Ｂｕ　　　　　　　　　　　２−シア
ノピリジル２４　　’７−１９１し　２−（ベンソザオ
フエン−３−２−シアノフェニル（ル）−１，１−ジメ
チルエリツレ ２５　　　　Ｈ２−（インド冗−３−イル）−２−７−
１ノビリジル１．１−ジメチルエチル Ｃ　−　ＣＨ３ ３０　　　　Ｉ（　　　ｔ−Ｂｕ　　　　　　　　　　
　２−シアノフェニル３１　　　　Ｈ　　　ｔ−Ｂｕ　
　　　　　　　　　　２−シクロヘキシルフェニル ３２　　　　Ｈ　　　ラーＰｒ　　　　　　　　　　　
４−インダニルツ施例　ｘｙ　　　　　　　　　　　ｚ
；う’３　　　Ｈ　　ｒ−Ｐｒ　　　　　　　４−（又
は７−）インデニル３５　　　Ｈ　　ｉ−Ｐｒ　　　　
　　２−メトキシフェニル３７　　　　ＩＩ　　　ｔ−
１１ｕ　　　　　　　２−シクロペンチルフェニル３ｇ
　　　　Ｈ　　　ｉ−Ｐｒ　　　　　　　　２−７クロ
プロビルフエニルＣ：　Ｈ　２　Ｃ　Ｈ　２　０ ４１　　　　ＩＩ　　　ｉ−Ｐｒ　　　　　　　　３−
メチルフェニル第１頁の続き １４９／３６　　　　　　　　　　６６６７−４ＨＣ　
０７　Ｄ　２０９１０８　　　　　　　　　　７１３２
−４Ｃ２８５／１０　　　　　　　　　　７３３０−４
　Ｃ４０１／１２　　　　　　　　　　７４３１−４　
ＣＩ　Ｃ　０７　Ｄ　２１３／８４　　　　　　　　　
　７１３８−４　Ｃ（Ｃ　０７　Ｄ　４０１／１２ ２０９１００　　　　　　　　　　７１３２−４　Ｃ２
１３１００　）　　　　　　　　　７１３８−４Ｃ＠発
　明　者　テレンス・エム・ドラクアメリカ合衆国イン
ジアナ州４７ ７１１エバンスビル・ピータース バーブ・ロード１０３４３ ０発　明　者　ウィリアム・イー・フレイブバーム アメリカ合衆国インジアナ州４７ ７１１エバンスビル・セント・ジ ョージ・ロード２５０１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　（１）式１　：　Ｚ−０−ＣＨ２−ＣＣＨ２−Ｎ
   ＨＹ　　（Ｊ）Ｘ 〔式中２は置換又は非置換のアリール基、又は置換又は
   非置換のヘタリール基を表わすが、２に結合している置
   換基は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル
   、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキ
   ニルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルカノイル、ヒ
   ドロキシ−低級アルキル、シアン、低級シクロアルキル
   、低級シクロアルケニル、カルバモイル、低級アルキル
   カルバモイル、カルバモイル−低級アルキル、低級アル
   キルカルバモイル−低級アルコキシ、低級アルキル−低
   級アルコキシ、Ｎ−モルフォリノ、ヒドロキシおよびハ
   ロゲンより成る群から選ばれたものとし、ＹはＣＩ　　
   ＣＩＯアルキル又けＡＢ（但しＡは炭素１乃至１０をも
   つ直鎖又は分岐鎖アルキルを表わシ、カつＢ　バーに記
   Ｚ　、フラン、ベンン°フラン、チオフェン、ベンゾチ
   オフェン、ピロリドンおよびピペリジンより成る群から
   選ばれたものとする）を衣わし、Ｘは水素又はＲ−Ｃ−
   （但しＲはＣｔ−Ｃｔｏアルキル、フェニル、置換フェ
   ニル又はアルキルフェニルな表わす〕で示されるβ−ア
   ドレナリン性アリール−又はヘタリール−オキシプロパ
   ツールアミンを式ｒ１： １ １ （式中Ａｒはアリール基を表わしかっＲ１はＣ，−Ｃ６
   アルキルを表わす）で示されるカイラルイソシアネイト
   と処理（式中Ｒ’、Ａｒ、Ｘ、Ｙおよび２は上に定義ｌ
   −だとおりとする）で示される１対のジアステレオマー
   性尿素誘導体を生成し７、 （２式ｎ１をもつ１対のジアステレオマー性尿素誘導体
   を個々の尿素ジアステレオマーに分け、がっ（３）分離
   されたグロパノールアミンエナンチオマーヲ望ムならば
   分離された個々の尿素ジアステレオマーｋ　過ＩＩＪ　
   ノヒドラジン水化物および好まり、＜け過剰のａ−ケト
   カルボン酸と処理して分離されたプロパツールアミンエ
   ナンチオマーを生成する 工程より成ることを特徴とする上記式Ｉをもっβ−アド
   レナリン性アリール−又はヘタリール−オキジグロバノ
   ールアミンのラセミ変態の分割法。 ２、　　Ｚがオル目づ換フェニル環である特許請求の範
   囲第１項に記載の方法。 ３、　２がオルト置換ピリジン環である特許請求の範囲
   第４項に記載の方法。 ４、　　Ａが直鎖又は分岐ｉＭｃ２−ｃ４アルキルであ
   りかつＢがインドール環系である特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。 ５　Ｘが水素である特許請求の範囲第１項に記載の方法
   。 ６、Ｒ１がメチルでありかつＡｒが１−ナフチルである
   特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ７、工程（３）に使用するａ−ケト　カルボッ酸がピル
   ゲイン酸である特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ８　中間尿素１１１当量当り約５当量のヒドラジンと約
   ５当量のピルゲイン酸な使用する特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。 ９、式１（ｒもつ化合物がアセブトロール、アルプレノ
   ロール、アテノロール、ペヴアントロール、ププレノロ
   ール、プラトロ−ル、フッロール、エキザグロロール、
   インダノロール、メトフロロール、モプロロール、オク
   スプレノロール、バマトロール、ペンツトロール、バル
   コロール、グロシノロール、プラクトロール、チプレノ
   ロール、トラモロール、）す７’ロロール、ナドロール
   、ピンドロールおよびチモロールより成る群から選ばれ
   たものである特許請求の範囲第１項に記載の方法。 １０、式１をもつ化合物が２−〔２−ヒドロキシ−３−
   〔〔２−（Ｉ　Ｈ−インドルー３−イル）−１，１−ジ
   メチルエチル〕−アミノ〕プロポギシ〕ベンゾニトリノ
   しでありかつカイラルイソシアネイト　が（Ｉｔ）　−
   （−）　−１−（１−ナフチル）−エチルイソシ′アネ
   イＦである特許請求の範囲第１項に記載の方法。 １１、弐ｍ： Ｉｔ’ 〔式中２は置換又は非置換のアリール承又は置換又は非
   置換のヘタリール基を表わすが、ＺＫ結合している拗゛
   換基は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル
   、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキ
   ニルオキシ、低級アルギルチオ、低級プルカメイル、ヒ
   ドロキシ−低級アルキル、シアン、低級シクロアルキル
   、低級シクロアルケニル、カルバモイル、低級アルキル
   カルバモイル、カルバモイル−低級アルキル、低級アル
   キルカルバモイル−低級アルコキシ、低級アルキル−低
   級アルコキシ、Ｎ−モルフォリノ、ヒドロキシおよび）
   ・ロゲンより成る群から選ばれたものとし、ＹはＣＩ　
   　ＣＩＯアルキル又はＡＢ（但しＡは炭素１乃至１０を
   もつ直鎖又は分岐鎖アルキルを表わしかつＢは上記のｚ
   １フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェ
   ン、ピロリドンおよびピペリジンより成る群からコ穴ば
   れたものを表わす）を表わし、Ｘは水素又はＲ−しく但
   し、ＲはＣｌ　−Ｃｉｏアルキル、フェニル、置換フェ
   ニル又はアルキルフェニルを表わす）を表ワし２、Ａｒ
   はフェニル、両便フェニル又はナフチルの様なアリール
   哉を表わし、かつＲ１はＣｌ−Ｃ６アルギルを表わす。 〕で示されることを特徴とする中間体尿素ｉｆ５導体。 化、Ｚがオノシト置換フェニルヤである特許請求の範囲
   第１１＾ｌ！１に記載の尿素誘導体。 １：３．　Ｚがオルト置換ピリジンｊＷである特許請求
   の範囲第１１項に記載の尿素誘導体。 １４、ＡがＣ２−Ｃ４直鎖又は分岐鎖アルキルでありが
   っＢがインドール環系である特許請求の範囲第１１項に
   記載の尿素誘導体。 １５、　Ｘが水素である特許請求の範囲第１１項に記載
   の尿素誘導体。 １６、１’がメチルでありかつＡｒが１−ナフチルであ
   る時Ｗｆ請求の範囲第１１項に記載の尿素誘２８体。 １７、昼−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒド
   ロキシフロビル］−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（１
   且−インドルー３−イル）−エチル］−Ｎ′−ｃｔ−ｒ
   ＋−ナフチル）エチル〕ウレアである特許請求の範囲第
   １１項１（（記載の尿素誘Ｓ体。 １８、　％許珀求範囲第１項に記載の式ｌをもつ化合物
   を式■をもつ化合物と反応させて式１１１をもつ１対の
   ジアステレオマー性尿素誘導体を生成した後必要ならば
   一ヒ記弐■をもつ１対のジアステレオマー性尿素誘導体
   を分離することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載のとおりの式１■をもつ化合物の製法。 １９、　’Ｆ！ｊ許請求の範囲第１拍記載の式Ｉで示さ
   れるβ−アドレナリン性オキシプロパツールアミンのラ
   セミ休混合物を咄乳動物に役−りすることからおこる生
   物学的効果の数を特許請求の範囲第１珀に記載の方法に
   より分割したプロパツールアミンエナンチオマーの１方
   のみを上記咄乳１１ｉＪ＋物に投与することより減少す
   る方法。