DE3333025A1

DE3333025A1 - Verfahren zur auftrennung optischer isomerer

Info

Publication number: DE3333025A1
Application number: DE19833333025
Authority: DE
Inventors: Ronald D. 47710 Evansville Ind. Dennis; Terence M. Dolak; William E. 47711 Evansville Ind. Kreighbaum
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1982-09-13
Filing date: 1983-09-13
Publication date: 1984-03-29
Also published as: HU193183B; SE8602724L; PT77331B; ZA836795B; FI833270A0; JPS5980616A; NZ205554A; NL8303154A; CY1543A; CH660732A5; SE8304887L; KR890000616B1; IE832134L; JP2759184B2; DK416483D0; US4463176A; FR2540490A1; ATA326383A; LU84998A1; DK172732B1

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTOTT-Er^-DR*. WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (ιβ_ΟΒ-ίβ7β)

REITSTÖTTER. KINZEBACH 8. PARTNER Postfach 78Ο. D-BOOO MÜNCHEN -»3

PATENTANWÄLTE
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

BETREFF: RE

TELEFON: (OBB) 2 71 85 B3 TELEX: Ο521Β2ΟΘ ISAR D BAUERSTRASSE 22, D-SOOO MÜNCHEN

12. September 1983

UNSERE AKTE:

OURREF= M/24 192

BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue

New York, N.Y.10154 U. S. A.

Verfahren zur Auftrennung optischer Isomerer

POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7BO

M/24 192
1

-h-

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Auftrennung optischer Isomerer.

Bekanntlich verursachen viele ß-adrenergische Mittel nach der Verabreichung mehrere biologische Wirkungen. . Die Auftrennung der optischen Isomere dieser Agentien mit asymmetrischen Zentren führte in vielen Fällen zu beträchtlichen Wirksamkeitsunterschieden dieser Isomere. Neben der zunehmenden Kenntnis über die Topographie der Rezeptorstelle kann auch die Kenntnis vom pharmakologischen Profil verschiedener einzelner Isomerer zur Entwicklung neuer und/oder besserer Medikamente führen.

Die optischen Isomeren von ß-adrenergischen Mitteln wurden bis jetzt im allgemeinen nach einem der drei folgenden Grundverfahren erhalten:

1. Fraktionierte Umkristallisation von chiralen Säuresalzderivaten,

2. Synthese des einzelnen optischen Isomeren unter Verwendung von chiralen EpoxyZwischenverbindungen,

und, insbesondere in letzter Zeit,

3. Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler

stationärer Phasen.

Μ/24 192 ' -2"-
-JtA '

Die Nachteile und Schwierigkeiten dieser Verfahren sind allgemein bekannt. Fraktionierte Uinkristallisationen und wiederholtes Chromatographieren sind langwierig und zeitaufwendig. Die stereospezifische Synthese der erforderlichen chiralen EpoxyZwischenverbindungen sind kompliziert. Ferner können mit chromatographischen

Methoden nur sehr begrenzte Mengen hergestellt werden. 10

Im allgemeinen ist die Herstellung eines einzelnen Enantiomeren nach diesen Verfahren ziemlich teuer.

Bei einem anderen Auftrennverfahren hat man Verbindungen, die Derivate bilden können, mit einem chiralen organischen Reagenz umgesetzt, ß-adrenergische Agentien haben im allgemeinen zwei funktionelle Gruppen, die derivatisiert werden können, d.h. sekundäre Amino- und Alkoholgruppen. Die Auftrennung von Aminen und Alkoholen durch Derivatisierung mit chiralen Acy!halogeniden oder Isocyanaten ist in der chemischen Literatur gut beschrieben. Der Erfolg von derartigen Auftrennungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, insbesondere von

1) der Bildung diastomerer Derivate in verhältnismäßig _oc hoher Ausbeute,

2) einer leichten Trennung dieser Diastereomerer mittels chromatographischer oder Kristallisations-Techniken und

3) der Rückgewinnung der Ausgangsverbindung aus den QQ getrennten diastereomeren Derivaten.

Soweit bekannt, wurde diese Technik niemals für die Auftrennung von ß-adrenergischen Propanolaminen eingesetzt.

V

JJU^J

M/24

Die folgenden Literaturstellen beschreiben ß-adrenergische Propanolaraine, bei denen eine Harnstoffeinheit in das Molekül eingebaut ist:

1. O'Donnell, et al, Clin. Exp. Pharmacol., 8/6, 614-615 (1981) beschreiben ein ß-adrenergisches Mittel, (ICI 89963), das in dem terminalen Alkylteil der Verbindung eine Harnstoffeinheit aufweist. Diese Verbindung hat die folgende Formel:

NHCH GH NHCNH-

ICI 89963

2. Eckardt, et al., Die Pharmazie, 30, 633-637 (1975) beschreiben ß-blockierende Propanolamine mit Harnstoffsubstituenten am Arylteil des Moleküls. Diese Verbindungen haben die Formel:

R^3--NHCO-N

Strukturell unterscheiden sich diese Harnstoffverbindungen von den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen HarnstoffZwischenverbindungen dadurch, daß das Stickstoffatom vom Propanolamin dieser bekannten Verbindungen kein Bestandteil der Harnstoffgruppierung darstellt.

J ύ JOUZ.Ü

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Die folgenden Druckschriften betreffen Verfahren zur Auftrennung von optischen Isomeren,

3. In J. Jaques, A. Collet, S. H. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, New

York, N.Y. (1981), Seiten 330-335 ist die Bildung 10

und Trennung von Diastomeren beschrieben, die

kovalente Derivate von Aminen und Alkoholen aufweisen. Insbesondere können Amine nach Überführung mit optische aktiven Isocyanaten in diastomere Harnstoffverbindungen aufgetrennt werden. Nach der Auftrennung Io

der diastomeren Harnstoffverbindungen mittels Kristallisation oder Chromatographie, kann man das aufgetrennte Amin durch Pyrolyse zurückgewinnen.

4. F. C. Whitmore beschreibt in "Organic Chemistry", D. Van Nostrand Co., New York, N.Y. (1937), Seite 551 als Teil eines Reaktionsschemas zur Herstellung optisch aktiver Glyzerinaläehyde, daß dl-ß-Aminomilchsäurealdehyddimethylacetal, H₂NCH₂CHOHCH(OCH₃)₂ nach Behandlung mit ^-Menthylisocyanat diastomere Harnstoffverbindungen ergibt.

5. Kolomietes, et al, j5h. Org. Khim., English Edition, 16/5, Seiten 854-857 (1980) beschreiben die

3Q kinetische Auftrennung von sekundären Alkoholen und Aminen unter Verwendung von S-(-)-a-Phenyläthylisocyanat.

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1

Der Fachmann weiß, daß die Bildung von ß-adrenergischen 5

Aryloxypropanolamin-Derivaten zu Schwierigkeiten führen könnte, da das Molekül zwei reaktive funktionelle Gruppen, nämlich sowohl eine Amin- als auch eine Alkohol-Einheit, enthält.

Die o.g. Druckschrift 4 ist, soweit bekannt, die einzige, in der die Überführung eines sowohl Amino- als auch Hydroxy-Einheiten enthaltenden Moleküls durch Behandlung mit Isocyanat in diastomere Harnstoffderivate beschrieben

,,_ ist. Die in der Arbeit von Whitmore erwähnte, in ein Ib

Derivat überführte Verbindung, besitzt keine Ähnlichkeit mit der ß-adrenergischen Propanolaminstruktur. Man sollte annehmen, daß die terminale primäre Aminogruppe, die in H-NCH₂CHOH(OCH^)„ der sekundären Hydroxylgruppe gegenüberliegt, für einen elektrophilen Angriff durch Isocyanat sterisch besser zugänglich sein sollte. Bei den ß-adrenergischen Verbindungen ist die Aminogruppe sterisch nicht begünstigt. Bei diesen ß-adrenergischen Verbindungen ist der Aminostickstoff weiterhin durch eine Alkylgruppe, die gewöhnlich verzweigt ist, substituiert, so daß ein noch mehr gehindertes sekundären Amin vorliegt. Es ist daher zu erwarten, daß die Umsetzung eines optisch aktiven Isocyanats mit einem ß-adrenergischen Aryloxypropanolamin zu einer komplexen Produktmischung führt, die sowohl diastomere Harnstoffe als auch Carbamate enthält. Es wurde nun gefunden, daß hauptsächlich die Amineinheit reagiert, selbst wenn sie sterisch gehindert ist, so daß vorwiegend die diastomeren Harnstoffderivate erhalten werden, die neue Zwischenverbindungen darstellen.

Auf dieser selektiven Reaktion beruht die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Μ/24 192
1

Eine weitere große Schwierigkeit bei der Auftrennung 5

von Derivaten ist die Rückgewinnung der Ausgangsverbindung aus dem aufgetrennten Diastereomeren-Derivat. Harnstoffe stellen nun bekanntlich eine Verbindungsklasse dar, die sehr stabil ist. Zur Zersetzung von Harnstoffen

muß man sich daher wirksamer Verfahren bedienen, z. B. 10

Pyrolyse oder Hydrolyse unter starken Bedingungen.

Da viele der ß-adrenergischen Aryloxypropanolamine, insbesondere solche mit empfindlichen Substituenten, unter derartigen Bedingungen -instabil werden, kommt der ... Rückgewinnung s stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens große Bedeutung zu.

Die folgenden Druckschriften beschreiben Verfahren zur Spaltung von Harnstoffen zur Herstellung eines „_r Ausgangsamins.

6. Woodward, Pure Appl. Chem., 17 (1968) Seiten 524-525 beschreibt die Auftrennung eines racemischen Amingemisches durch Bildung diastereomerer Harnstoffe mit optisch aktivem a-Phenyläthylisocyanat. Im Anschluß an die Auftrennung der Diastereomere gewinnt man das optisch aktive Amin durch Pyrolyse des Harnstoffs.

7. a) Manske, J. American Chemical Society, 51, (1929)

Seite 1202,
b) Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie".

Vierte Auflage. Stickstoff-Verbindungen II, 11/1 1957, Seiten 952-953.
c) P. A. S. Smith, "The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds" Volume I, W. A.

Benjamin, Inc., New York, New York (1965),

M/24 192 -Ύ-

d) D. Barton und W. D. Ollis, in "Comprehensive 5

Organic Chemistry" Volume II, Nitrogen Compounds,

Carboxylic Acids, Phosphorus Compounds, Pergamon Press, Ltd. (1979), Seite 1095. Die genannten Druckschriften sind repräsentativ

für die chemische Literatur, die lehrt, daß die 10

Hydrolyse von Harnstoffverbindungen nicht leicht ist und gewöhnlich längeres Erhitzen mit einer starken Mineralsäure oder mit alkalischen Verbindungen erfordert.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nun möglich, als Zwischenverbindungen auftretende Harnstoffderivate unter milden Bedingungen aufzuspalten und dadurch das gewünschte Amin in optisch aktiver Form zurückzugewinnen,

Erfindungsgemäß wird ein verbessertes, geeignetes Verfahren zur Auftrennung von optischen Isomeren ausgewählter Aryl- oder Heteroaryloxypropanolaminen der allgemeinen Formel I

Z-O-CH„-CH-CH„-NHY 2. ι λ

OX (I)

bereitgestellt. Diese Verbindungen sind ß-adrenergische Agentien. Das erfindungsgemäße Verfahren kann für die Massenherstellung eingesetzt werden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet Z einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Hetarylrest. Y bedeutet einen Alkyl-, Aralkyl- oder Hetarylalkylrest. X bedeutet ein Wasserstoffatom oder

JJJJUZO

M/2.4 192 -S-

einen Acylrest.

Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Behandlung eines racemischen Gemisches von ß-adrenergischen Propanolaminen mit einem chiralen Isocyanat, um neue diastereomere HarnstoffZwischenverbindungen zu erhalten, die Auftrennung dieser Verbindungen in die einzelnen Diastereomeren und die leichte Rückgewinnung jedes optischen Isomeren der Ausgangsverbindung durch Spaltung der HarnstoffZwischenverbindung mit Hydrazin. ..„ Die Verwendung einer α-Ketocarbonsäure, beispielsweise

Brenztraubensäure/ in der Rückgewinnungsreaktion ermöglicht eine verbesserte Isolierung und Reinigung der optischen Isomeren.

_or) Die ß-adrenergische Aryl- oder Heteroaryloxypropanol amine, die durch das erfindungsgemäße Verfahren aufgetrennt werden können, entsprechen der nachfolgenden allgemeinen Formel I

OX
(D

In der allgemeinen Formel I bedeutet Z eine substituierte 30

oder unsubstituierte Arylgruppe, beispielsweise Phenyl,

„ Tetralyl, Indanyl, Indenyl und Naphthyl, oder eine Hetarylgruppe, beispielsweise Pyridin, Benzopyridin, Pyrrol, Benzopyrrol, Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzole, thiophen, Pyrimidin oder Thiadiazol.

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1

Diese Aryl- oder Hetaryl-Systeme können durch eine oder

, mehrere der folgenden Gruppen substituiert sein: 5

Niedrig (C -C) alkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkenyl, Niedrigalkenyloxy, Niedrialkinyl, Niedrigalkinyloxy, Niedrigalkoxy-niedrigalkyl, Niedrigalkoxy-iiiedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkenylthio, Niedrigalkylthioniedrigalkyl, Niedrigalkoxy-niedrigalkylthio, Halogen, Halogen-niedrigalkyl, Hydroxyl, Hydroxyl-niedrigalkyl, Carboxyl, Carbamoyl, N-Niedrigalkylcarbamoyl, N,N-Diniedrigalkylcarbamoyl, N-Niedrigalkylcarbamoyl-niedrigalkyl, Ν,Ν-Di-niedrigalkylcarbamoyl-niedrigalkyl,

-₅ Nieurigalkanoylamino-niedrigalkenyl, N-Niedrigalkylamino, N,N-Di-niedrigalkylamino, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkoxy-carbonylamino, Niedrigalkoxy-carbony1-amino-niedrigalkyl, Niedrigalkoxycarbonylamino-niedrigalkenyl, Niedrigalkoxycarbonylamino-niedrigalkoxy,

2Q Niedrigalkylcarbonylamino-niedrigalkyl, N'-Niedrigalkylureido, N,N¹-Di-niedrigalkyl-ureido, Niedrigalkylsulfonylamino, Cyano, Nitro, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkenoyl, Niedrigcycloalkyl, Niedrigcycloalkenyl, Carbamoyl-iiiedrigalkyl, Niedrigalkylcarbamoyl-niedrigalkoxy, Niedrigalkylniedrigalkoxy, N-Morpholino, Hydroxy und Halogen.

Vorzugsweise ist der Rest Z in Ortho-Stellung substituiert,

Y steht in der allgemeinen Formel I entweder für einen C₁-C_1Q-Alkylrest oder einen Rest AB, worin A eine gerade oder verzweigte Alky!kette mit 1-10 Kohlenstoffatomen und B eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl oder eine Hetarylgruppe, beispielsweise Pyridin, Benzopyridin, Pyrrol, Benzopyrrol, Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrolidin oder Piperidin, bedeuten.

ο ο ο ο υ

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1

An A gebundene Substituentengruppen sind: 5

Niedrigalkyl, Alkoxy, Alkenyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Cyano oder Halogen.

X bedeutet.ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel

0
[R-C-]

..worin R eine C.-C --Alkyl-, substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Alkylphenylgruppe bedeutet.

Die oben aufgeführten Substituentengruppe der Reste Z und Y werden im folgenden genau definiert. Der verwendete Ausdruck "Niedrigalkyl" bezeichnet cyclische, geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen einschließlich, beispielsweise Methyl-, Äthyl- N-Propy-, Isopropyl-, N-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Cyclohexylreste, die in irgendeiner gewünschten Stellung gebunden sind.

Der Ausdruck "Niedrigalkenyl" bezeichnet gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Allyl- oder Methallylreste.

Der Ausdruck "Niedrigalkinyl" umfaßt gerad- oder ^Q verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wobei der Propargylrest besonders geeignet ist.

Der Ausdruck "Niedrigalkyloxy" oder "Niedrigalkoxy" bezeichnet gerad— oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-Gruppen und dergleichen.

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Der Ausdruck "Niedrigalkenyloxy" bezeichnet gerad— oder

verzweigtkettige Niedrigalkenyloxygruppen und deren 5

Positionsisomere mit 2-6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Äthenoxy, Propenoxy, Butenoxy und dergleichen.

Der Ausdruck "Niedrigalkinyloxy" bezeichnet gerad— oder verzweigtkettige Alkinyloxygruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Äthenyloxy, 2-Propinyloxy, 3-Butinyloxy und dergleichen.

Der Ausdruck "Niedrigalkoxy-niedrigalkyl" bezeichnet MeLhoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Isopropoxyäthyl-Gruppen

und dergleichen.

Der Ausdruck "Niedrigalkoxy-niedrigalkoxy" umfaßt beispielsweise Methoxymethoxy, Methoxyäthoxy, Äthoxyäthoxy, Äthoxyisopropoxy und dergleichen.

„„ Der Ausdruck "Hydroxy-niedrigalkyl" bezeichnet beispielsweise Hydroxymethyl, 1- oder 2-Hydroxyäthyl und dergleichen.

Der Ausdruck "Niedrigalkylthio" bezeichnet beispielsweise 2g Methylthio-, Äthylthio-, Isopropylthio-, n-Butylthio-Gruppen und dergleichen.

Der Ausdruck "Niedrigalkenylthio" bezeichnet beispielsweise 1-Propenylthio-, 2-Butenylthio-, 3-Pentenylthio-Gruppen und dergleichen.

Beispiele für "Niedrigalkylthio-niedrigalkyl"-Gruppen sind Methylthiomethyl-, Methylthioäthyl-, 2-Äthylthio-Äthyl-Gruppen und dergleichen.

"Niedrigalkoxy-niedrigalkylthio"-Gruppen sind beispielsweise Methoxymethylthio-, Äthoxymethylthio-Gruppen und dergleichen.

M/24 192 -Λ2-

Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet, Fluor, Chlor, Brom

und Jod, insbesondere Fluor oder Chlor. Beispiele 5

für "Halogen-niedrigalkyl"-Gruppen sind Trifluormethyl-, Trichlormethyl-Gruppen und dergleichen.

Einige der oben aufgeführten Substituenten können an den Z-Ring an zwei Stellen gebunden sein, gewöhnlich an benachbarte Ringatome, um beispielsweise Tetraline, Tetralone, Indane, Indanone, Indene und dergleichen zu ergeben.

-g Adrenergische Propanolamine der allgemeinen Formel I, die Asymmetrizentren besitzen und für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind beispielsweise folgende Arzneimittel:

2Q Acebutolol oder N-[3-Acetyl-4-[2-hydroxy-3-[(1-methyläthyl) amino]propoxy]phenyl]butanamid ; Alprenolol oder 1-[(1-Methyläthyl)amino]-3-[2-(2-propenyl)-phenoxy]-2-propanol; Atenolol oder 1-p_-Carbamoylmethylphenoxy-3-isopropylamino-2-propanol; Bevantolol oder 1-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl) amino]-3- (m-tolyloxy) -2-propanol; Buprenolol oder 1-(tert.-Butylamino)-3-[(6-chloro-mtolyl)oxy]-2-propanol; Bunitrolol oder 2-[3-ξ1,1-Dimethyläthyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitril; Bunolol oder 5-[3-(1,1-Dimethyläthyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon; Exaprolol oder 1-(o-Cyclohexylphenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol; Indanolol •oder 1-tIndan-4-yloxy]-3-[1-methyläthylamino]-2-propanol; Metoprolol oder 1- (Isopropylamino) -3- [p_- (2-methoxyäthyl) phenoxy]-2-propanol; Moprolol oder 1-(2-Methoxyphenoxy)-3-[ (1-methyläthyl) amino]-2-propanol; Oxprenolol oder 1- (Isopropylamino) -2-hydroxy-3- [£- (allyloxy) -phenoxy] propan; Pamatolol O'.er Methyl-[p_-[2-hydroxy-3-(isopropoylamino)-propoxy] phen-.thyl]carbamat; Penbutolol oder

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1

1-(2-Cyclopentylphenoxy)-3-[(1,1-dimethyläthyl)amino]-2-5

propanol; Pargolol oder 1-(tert.-Butylamino)-3-[o-(2-propinyloxy)phenoxy]-2-propanol; Procinolol oder 1- (cj-Cyclopropylphenoxy) -3- (isopropylamino) -2-propanol; Practolol oder 1-(4-Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol; Tiprenolol oder 1-[(1-Methyläthyl)amino]-3-[2-(methylthio)-phenoxy]-2-propanol; Tolamolol oder 4-[2-[[2-Hydroxy-3-(2-methylphenoxy)propyl]amino]äthoxy] benzamid; Toliprolol oder 1-(Isopropylamino)-3-(m-toIyI-oxy)-2-propanol; Nadolol oder 1-(tert.-Butylamino)-3-

[ (5,6,7, 8-tetrahydro-cis-6 ,7-dihydroxy-1 -naphthyl) oxy] -2-15

propanol; Pindolol oder 1-(Indol-4-yloxy)-3-(isopropylamino) -2-propanol und Timolol oder 1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-i,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol. Diese bekannten ß-adrenergischen Propanolamine sind aufgeführt in: Merck Index, Unlisted Drugs, USAN and

USP Dictionary of Drug Names und Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 10, Seiten 51-60 (1975) und ibid., Vol. 14, Seiten 81-90 (1979).

Zur Bezeichnung der optischen Drehung und der Raumkonfiguration der optischen Isomeren werden die gewöhnlich verwendeten Symbole eingesetzt. Einzelne Enantiomere werden gewöhnlich nach ihrer optischen Drehung mit (+) und (-), (1) und (d) oder

QQ mit Kombinationen dieser Symbole bezeichnet. Die Symbole (L) und (D) und die Symbole (S) und (R) , die für sinister und rektus stehen, bezeichnen die absolute Raumkonfiguration des Enantiomer ' . Im folgenden wird eine vollständige Auftrennung anhand des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben.

O O O O U /L <J

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-Xi '

Die Zuordnung einer absoluten Konfiguration zu den

erfindungsgemäß aufgetrennten Enantiomeren ist nicht 5

endgültig und beruht darauf, daß ß-adrenergischen

Aryloxypropanolamin-Enantionmeren mit negativer Drehung eine S-Konfiguration zugeordnet wird.

Das folgende Reaktionsschema 1 zeigt die Auftrennung 10

- eines racemischen Gemisches ß-adrenergischer Propanol-

amine nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.

Schema 1

R¹

* ; [Stufe 1] 2-0-CH₂-CH-CH₂NH-Y 4- Ar- C-N=C=O * Z-O-CH-CH-CH -N-Y

°X H OX C=O

(chiral) NH

(raqemisches ι rm / α-γ-γη

Gemisch)

III (Diastereomerenpaar). S j

Auftrennung in j

einzelne
Diastereomeren

(R), (R)-III . (R),(S)-III

SO oder (S),(S)-III oder (S),(R)-III

H HH . [Stufe -3]

(R)-oder(S)-I _λ (S)-oder(R)-I

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1

im Schema 1 besitzen X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen. Ar bedeutet eine Arylgrüppe, beispielsweise eine Phenylgruppy, eine substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, vorzugsweise eine 1-Naphthylgruppe. R bedeutet eine C₁-C_fi-Alkylgruppe_/ vorzugsweise eine Methylgruppe. Ein Asterisk bezeichnet ein Asymmetrie-Zentrum im Molekül. Im erfindungsgemäßen Verfahren können auch andere, optisch aktive Isocyanate, ζ. Β. Menthylisocyanat, eingesetzt werden.

¹^ In der Stufe 1 des oben gezeigten Schemas setzt man ein adrenergisches Propanolamin mit einem chiralen Isocyanat der allgemeinen Formel II zu einem Paar neuer diastereomerer Harnstoffe der allgemeinen Formel III. Dazu rührt man äquimolare Mengen des

adrenergischen Amins, das als freie Base vorliegt,

und des chiralen Isocyanats, zusammen bei etwa 25° C mehrere Stunden in einem inerten, flüssigen organischen Medium. Die Temperatur liegt dabei zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur der als Reaktionsmedium eingesetzten organischen Flüssigkeit. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach 4-8 Stunden vollständig. Geeignete Reaktionsflüssigkeiten sind beispielsweise Benzol, Tetrahydrofuran, Dibutylather, Dimethoxyäthan usw.

Eine bevorzugte Reaktionsflüssigkeit ist Benzol. 30

In einigen Fällen beeinflußt die Auswahl einer geeigneten Reaktionsflüssigkeit die Auftrennung der diastereomeren Harnstoffe, da eines der Diastereomeren in der Flüssigkeit

löslich und das andere Diastereomer unlöslich ist. 35

In anderen Fällen, wenn die Auftrennung nicht so leicht durchgeführt werden kann, führt man die physikalische Trennung, die im Schema 1 als Stufe 2 bezeichnet ist, mittels fraktionierter ümkristallisation oder mittels

fl. if ♦■

M/24 192 -M-

ete©fflat©graphiieh#r Methoden durch. Di© Abtrennung bzw. Aufspaltung von Diagtereomerenpamren unt©r Verwendung v©n Standardmethoden ist dem faehmann gut bekannt.

_1Q Naeh d©r Äuftrsnnung in einzeln© diastereomere

offe ©rzeugt man das enantiomere adrenergische Ämin in Stuf© 3 dadureh, daß man ein Äquivalent der larnitöfifvirbindung der allgemeinen Formel 111 mit itb©£§ehüiiig@m 85 = 99 iig@m Hydrazinbydrat in Äthanol _lg am Rüekfluß keeht. Der Hydraginüberschuß beträgt dabei 2=20 äquivalente, vorzugsweise 5 Äquivalente. Diese Umietiung ist gewöhnlieh in 1 Stunde oder in kürzerer 2©±t vollständig. Die Isolierung und Reinigung dei Aminenanti©mer©n kann man dadureh wesentlieh er-

,Ci !©iehtern, daß man eins Verbindung einsetzt, die Nukltophil© abfängt, line derartig© Verbindung ist b©iipi©lew©is© ©ine a-KetoöarbonsMure, vorzugsweise ,©in© a=K©toalkanearboniäure mit 3-10 Kohlenstoffatomen und inib©i©nd©rs bevorzugt Brenztraubensäure. Die

g a-KitöearbonsMure verwendet man gewöhnlich in einem s©leh©n Überschuß, d©r den verwendeten Hydrazin-Iquival©nt©n ©ntsprieht. Nachdem die überschüssigen nukl©Qphil©n Spezies vom Hydrazintyp mit der a-Ketoearbönglur© abgefangen worden sind, kann man das erhaltene

Q M&3kt l@ieht durch Behandlung mit einer Base entfernen, während man die in einer organischen Phase gelöste Reaktionsprodukte mit Wasser wäscht. Das erfindungsfüHiiB© Verfahren kann man insbesondere in großem Maßstab durehführen. Es ist sowohl ökonomisch als auch einfach durchführbar. Das gesamt© Verfahren besteht aus drei Stufen. Es geht dabei vom p-adrenergischen Amin in Form

raeemisehen Csmisehes aus und führt über diastereo-Harnstoff© su? Erzeugung von optisch reinen Isomeren.

ti to *■

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1

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(a) Man behandelt ein geeignetes ß-adrenergisches Aryl- oder Hetaryloxypropanolamin, das als racemisches Gemisch vorliegt, mit einem chiralen Isocyanat, beispielsweise aufgetrenntem 1-(1-Naphthyl)äthylisocyanat, in dem man 6-12 Stunden in einem inerten, flüssigen organischen Medium, beispielsweise Benzol, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des organischen Mediums rührt, wobei man ein Paar von diastereomeren Harnstoffen der allgemeinen Formel III erhält.

2C (b) Man trennt das Diastereomeren-Paar in einzelne Diastereomere auf unter Verwendung üblicher physikalischer Trenntechniken, die dem Fachmann bekannt sind.

(c) Man kocht das entsprechende Diastereomer des Harnstoffderivats etwa 1 Stunde oder weniger in Alkohol, vorzugsweise Äthanol, mit einem Überschuß von 85-99%igem Hydrazinhydrat am Rückfluß, entfernt das Äthanol, löst den Rückstand in Acetonitril, gibt einen Überschuß an a-Ketocarbonsäure, beispielsweise Brenztraubensäure hinzu und rührt die Mischung 8-12 Stunden bei Raumtemperatur.

OOOOUZ.J

M/24 192 -4-ff³-

Nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung aus Stufe 3, wobei man auch eine Säure-Base-Extraktionsreinigung durchführt, erhält man das betreffende Aminenantiomer, das dem eingesetzten, betreffenden diastereomeren Harnstoffderivat entspricht.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden anhand der Beispiele erläutert. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden mit einer Thomas-Hoover-Kapillar-Schmelzpunkt-Vorrichtung bestimmt. Alle Temperaturen sind als Grad Celsius ausgedrückt. Die Messung der optischen Drehung wurde mit einem automatischen Bendix-NPL 1169-Polarimeter mit Digitalanzeige gemessen. Das (R)- (-)-(1-Naphthyl)äthylisocyanat wurde wie in der Literatur beschrieben hergestellt (Pirkle, et al, J.Qrg.

Chem., 39 (1974), Seiten 3904-3906). Diese Verbindung ist auch kommerziell erhältlich (Aldrich Chemical Company).

Das Schema 2 zeigt eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens angewendet auf Bucindolol (IA). Diese Verbindung ist ein antihypertensives Agens und wird derzeit klinisch getestet.

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Schema 2

(R,S)-IA

CH₃-CHN=C=O

Benzol

(R)-(-O-II

Auf trennung

(R),(R)- und (S) ,(R)-III

[I),(R)-III

EtOH 78°C

(S),(R)-III

EtOH

Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen kernmagnetischen Resonanz(NMR)-Daten beziehen sich auf die chemischen Verschiebungen (5), ausgedrückt als parts per million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die für die verschiedenen Verschiebungen in dem H NMR-Spektrum angegebene relative Fläche entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome eines bestimmten Typs im Molekül. Die Multiplizität ist wie folgt bezeichnet: Breites Singulet (bs), Singulet (s), Multiplet (m) oder Doublet (d). Deuterodimethylsulfoxid wird mit

OOJJUZ.O

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DMSO-d, und Deuterochloroform mit CDC1_ abgekürzt. Es sind nur solche Infrarat-(IR)-Absorptionen, ausgedrückt als Wellenzahl (cm ), angegeben, die für die Identifizierung einer funktionellen Gruppe bedeutsam sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen Die Elementaranalysen sind in Gewichtsprozent ausgedrückt

Beispiel 1
Diastereomere Harnstoffderivate von Bucindolol

Der chemische Name für Bucindolol ist 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(1H-indol-3-yl)-1,1-dimethyläthyl]amino]propoxy] benzonitril, siehe US-PS 4 234 595,(Journal of Medicinal Chemistry, 23:3, 285-289 (1980)).

Man macht eine heiße Lösung von Bucindololhydrochloridsalz (100 g, 0,28 Mol) und 2,5 1 H₂O mit einer 10%igen NaOH-Lösung basich, läßt abkühlen, dekantiert die wässrige Schicht der basischen Mischung, spült das zurückbleibende gummiartige Produkt mit H„0 und kristallisiert aus Isopropylalkohol (500 ml), wobei man 81 g Bucindolol (freie Base) mit einem Fp. 126-128° C erhält. Die wässrige Schicht läßt man über Nacht bei 15° C stehen, filtriert das Präzipitat ab, wäscht mit H„O und trocknet über Nacht an der Luft, wobei man weitere 3,5 g Bucindolol als freie Base erhält. Dieses Material, eine Mischung von (R,S)-Bucindolol-Base wurde

dann in ein Derivat überführt.
35

M/24 192

Man rührt eine Mischung aus (R,S)-Bucindolol-Base (1,8 g, 0,005MoI), (R)-(-)-1-(1-Naphthyl)-äthylisocyanat (1,0 g, 0,005 Mol) und Benzol (100 ml) 6 Stunden bei 25° C, filtriert einen weißen Feststoff ab und trocknet an der Luft, wobei man 1,24 g (S), (R)-N-[3-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxpropyl]-N-[1,i-dimethyl-2-(1H-indol-3-yl)-äthyl]- N¹-[1-(1-naphthyl)äthyl]harnstoff erhält. Dieses ~ _o

Harnstoffderivat schmilzt bei 167-168 C und ergibt auf dem Dünnschichtchromatogramm (TLC, Silica-Gel, CH Cl Äthylacetat 9:1) einen einzelnen Fleck. Die Drehung beträgt: [a]^⁵ -14° (C 0,5 %, CH₃OH).

Analyse für C__CH N O

C HN

berechnet: 74,98 6,48 10,00

gefunden: 74,89 6,46 9,74

NMR (DMSO-d₆): 1.38 (6,s); 1.52 (3,d [6.7 Hz]); 3.35 (4,m); 3.94 (3,m); 5.70 (l,m); 6.23 (l.bs); 7.01 (5,m); 7.59 (ll,m); 8.27 (I₁ d [9.5 Hz]); 10.72 (l.bs).

IR (KBr): 745, 1110, 1260, 1490, 1530, 1600, 1630, 2230, 2930, 2970, 3050, 3350, und 3410 cm"¹.

Das oben erhaltene Benzolfiltrat engt man zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand auf Silica-Gel, wobei man mit CH Cl -Äthylacetat (9:1) eluiert. Man erhält 0,70 g (R), (R)-N-[3-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[1,1-dimethyl-2-(1H-indol-3-yl)äthyl]-N'-[1-(1-naphthyl) äthyl]harnstoff als Schaum. Dieses Material kristallisiert nicht und hat eine Drehung von [a]^⁵ -119° (C 0,5 %, CH_OH).

O O O O UZ. J

M/24 192

Analyse für 5

berechnet: gefunden:

1/2	EtOAc:	6	H	9	N
	C	6	,67	9	,27
	73,49		,60		,18
	73,29

10

NMR (DMSO-d₆): 1.36 (3,s); 1.52 (6,m); 3.36 (4,m); 3.92 (3,m);

15

5.76 (l,m); 6.30 (l,bs); 7.00 (5,m); 7.55 (ll,m); 8.26 (l,d [9.0 Hz]); 10.78 <l,bs).

IR (KBr): 745, 1115, 1260, 1495, 1540, 1600, 1635, 2220, 2930, 2980, 3060, 3350, und 3420 cm"¹.

20

Indem man racemische Gemische anderer adrenergischer Amine der allgemeinen Formel I mit chiralen Isocyanaten der allgemeinen Formel II nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen behandelt, erhält man diastereomere Harnstoff-Zwischenverbindungen. Einige zusätzliche

25

Beispiele dieser Verbindungen sind in der Tabelle 1

aufgeführt.

30

35

M/24 192

Tabelle 1
Adrenergische Propanolaminhamstoffderivate

ZOCH₂CHCH₂NHy OX	H	Y	+	*** * ^Y *** ArCHN=C=O -+ ZOCH₀CHCH₉NHCNHCHAr -\ ■ ti OX 0	II	Ar
	H	\)		(II) (HD	phenyl
	H	H i-Pr	I	-	1-naphthyl
(D		i-Pr		Z R	1-naphthyl
		Q	2-cyanopyridyl. Me
Beispiel X		2-(2-propenyl)phenyl Me
2		1-naphthyl Me
3
4

H t-Bu

Me phenyl

i-Pr

7	H	i-Pr
8	H	i-Pr
9	S	i-Pr
10	H	i-Pr
11	H	t-Bu

acetyl 2-(benzothiophen-3-yl)-1,1-dimethyl ethyl

2-(2-propenyloxy)- phenyl	Me	phenyl
A-(lH-indolyl)	Et	phenyl
A-acetanilid	Me	1-naphthyl
2-(methylthio)phenyl	Me	1-naphthyl
2-cyanopyridyl	Et	1-naphthyl
2-cyanopyridyl	Me	4-nitrophenyl
2-cyanopyridyl	Me	1-naphthyl
2-cyanopyridyl	Me	1-naphthyl

1,1-dimethylethyl

J J

M/24 192 -JA-

Es wurden dabei folgende Abkürzungen verwendet:

i-Pr bedeutet Isopropyl,
t-Bu bedeutet tertiäres Butyl,
Me bedeutet Methyl und
Et bedeutet Äthyl.

Beispiel 14
(S)- und (R)-Bucindolol-Enantiomere

Ein betreffendes Diastereomer des Harnstoffderivats vom Beispiel 1 kocht man in absolutem Äthanol mit 5 Äquivalenten 99 %igem Hydrazinhydrat 0,5 Stunden am Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck, löst den Rückstand dann in Acetonitril und gibt 5 Äquivalente Brenztraubensäure hinzu. Die Lösung rührt man über Nacht bei 25 C, engt bei vermindertem Druck ein, wobei man einen Rückstand erhält, den man in EtOAc löst.

Die EtOAc-Lösung wäscht man mit jeweils 3 Teilen 1N NaOH und HO, trocknet (wasserfreies MgSO.), filtriert und engt ein. 1 Äquivalent Cyclohexansulfamidsäure gibt man zu einer Lösung des gewogenen Rückstands in absolutem Äthanol, kühlt die Mischung und filtriert dann das präzipitierte Salz ab. Ümkristallisation aus Äthanol-Isopropyläther (Darco G-60) ergibt analytisch reine Proben jedes Isomeren.

(S)-(-)-Isomer, Fp. 180-181° C, [a]^⁵ -15,0⁰C (C 1, CH₃OH) 35

U/24: 192

Analyse für CHNO · ΓΗ .,_1W,,.

O ΔΔ ΔΟ ο Δ ο IJ J

H N

berechnet: 61,98 7,06 10,33

gefunden: 62,12 7,08 10,31

NMR (DMSCKd,): 1.16 (4,m); 1.29 (6,ε); 1.60 (4,m); b

1.99 (2,m); 3.16 (5,m); k.29 (3,m); 7.20· (6,τη); 7.68 (3,m); 8.20 (4

11.12 (l,bs).

Ir (KBr): 745, 1040, 1210, 1250, 1450, 1495, 1600, 2230,

2860, 2930, 3050, 3300, uJid 3400 cm" .

J²⁵ ^JD

(R)-(+)-Isomer, Fp. 179-180°C [α]" +15.5° (C 1, CH₃OH).

Analyse für C₂₂H₂₅N₃O₂* CgH₁₃₃

CHN

²⁵ berechnet: 61,98 7,06 10,33

gefunden: 62,07 7,14 10,11

NMR (DMSO-(J₆): 1.14 (4,m); 1.28 (6,ε); 1.60 (4,m);

1.94 (2,m); 3.70 (5,m); 4.25 (3,m); 7.20 (6,m); 7.68 (3,m); 8.00 (4,bs); 11.00 (l,bs).

IR (KBr): 745, 1035, 1215, 1245, 1450, 1495, 1600, 2220,

2860, 2940, 3050, 3210, und 3300 cm"¹. 35

V/U Ui. W

M/24 192

- 35" "

Geht man von Harnstoffdiastereomeren aus , die in geeigneter Weise derivatisiert worden sind, dann kann man weitere adrenergische Propanolamine der allgemeinen Formel I in ähnlicher Weise wie oben beschrieben auftrennen. Einige zusätzliche Propanolamine der allgemeinen Formel I, die aufgetrennt werden können, sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Adrenergische Propanolamine

	X	Z-O-CH -CH-CH -NHY	Y	i-Pr
	H	OX	i-Pr
Beispiel	H	t-Bu
20 15	H	i-Pr
16	H	i-Pr
17	H	i-Pr
25 18	H	i-Pr
19	H	i-Pr
20	B	t-Bu
21 30	H	2-(benzothiophen-3-yl)- 1,!-dimethylethyl
22	• acetyl
23
24

2-(2-propenyl)phenyl 1-naphthyl

25

B 2-(indol-3-yl)-l,l-

ditnethylethyl

2-(2-propenyloxy)phenyl

4-(lH-indolyl)

4-acetanilid

2-methylthiophenyl

2-cyanopyridyl

2—cyanophenyl

2-cyanopyridyl

M/24 192

Beispiel χ

26 H

27

28

29

34 35 36 37

38

39
40

Tabelle 2 - Fortsetzung
Y Z

i-Pr

H i-Pr

H t-Bu

IMe

30	H	t-Bu
31	H	t-Bu
32	H	i-Pr
33	H	i-Pr

H i-Pr

H t-Bu

H i-Pr

3-methylphenyl Cl

CH₃
2-cyanophenyl

2-cyclohexy!phenyl

4-indanyl

4- (or 7—) indenyl

CH₂CH₂OCH₃

2-methoxyphenyl

2-cyclopentylphenyl

CONH,

2-cyclopropylphenyl

2-methylphenyl

M/24 192
Γ - 3> '

Tabelle 2- Fortsetzung Beispiel X I —

A3

3-_methylphenyl

42 H t-Bu

OH' OH

Claims

Μ/24 192
1

PATENTANSPRÜCHE

r" 1./Verfahren zur Aufspaltung eines racemischen ^-^ Gemisches von ß-adrenergischen Aryl- oder Heteroaryl-oxypropanolaminen der allgemeinen Formel I

^lty- Z-O-CH₀-CH-CH₀-NHY

2 ι 2

OX (I)

worin

Z eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, z. B. eine Phenyl-, Tetralyl-, Indanyl-, Indenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, z. B. eine Pyridin-, Benzopyridin-, Pyrrol-, Benzopyrrol-, Furan-, Benzofuran-, Thiophen-, Benzothiophen-,

OQ Pyrimidin- oder Thiadiazolgruppe, darstellt, wobei der oder die an die Gruppe Z gebundene(n) Rest(e) ausgewählt sind unter einer Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkenyloxy-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkinyloxy-, Niedrigalkylthio-/ Niedrigalkanoyl-, Hydroxy-nledrigalkyl-, Cyano-, Niedrigcycloalkyl-, Niedrigcycloalkenyl-, Carbamoyl-, Niadrigalkylcarbamoyl-, Carbamoyl-niecrigalkyl-, Niedrigalkylcarbamoyl-

M/24 192 -2-

niedrigalkoxy-, Niedrigalky1-niedrigalkoxy-, N-Morpholino-, Hydroxy- und Halogen-Gruppe,

Y einen C -C _Q-Alkylrest oder AB bedeutet,

wobei
10

A eine verzweigte oder gerade Alky!kette mit

1-10 Kohlenstoffatomen darstellt und

B die oben für Z angegebenen Bedeutungen besitzt

oder einen Furan-, Benzofuran-, Thiophen-,

15 Benzothiophen-, Pyrrolidon- und Piperidinrest

darstellt,

Il

X für ein Wasserstoffatom oder für R-C- steht,

9" wobei

R einen C₁-C₁--Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder Alkylphenylrest bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man 25

(a) ein ß-adrenergisches Aryl- oder Heteroaryloxypropanolamin der allgemeinen Formel I mit einem chiralen Isocyanat der allgemeinen Formel II
30

¹ Ar-C-N=C=O

³⁶ ' (TO

M/24 192

umsetzt,

worin

Ar eine Arylgruppe, beispielsweise eine

Phenyl-, eine substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, und

R einen C -C,-Alkylrest darstellt, ^{Ί b}

wobei man ein Paar von diastereomeren Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel III

Z-O-CH₀-CH-CH₀-N-Y OX C=O

Ar-CH k¹

(III)

worin R , Ar, X, Y und Z die oben angegegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,

(b) das Paar der diastereomeren Harnstoffderivate der allgemeinen Formel III in einzelne Harnstoffdiastereomere auftrennt, und

(c) falls man ein aufgetrenntes Propanolaminenantiomer erhalten möchte, ein aufgetrenntes einzelnes Harnstoffdiastereomer mit einem Überschuß Hydrazinhydrat und vorzugsweise mit

einem Oberschuß einer α-Ketocarbonsäure behandelt,

M/24 192 -4-

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß man eine Verbindung einsetzt, in der Z für 5

einen in Ortho-Stellung substituierten Phenylring steht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, in der Z für einen in Ortho-Stellung substituierten Pyridinring steht.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,. , _ daß man eine Verbindung einsetzt, in der A für eine gerade oder verzweigte C -C.-Alkylkette und B für ein Indolring-System steht.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, in der X für ein Wasserstoffatom steht.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, in der R für eine Methylgruppe und Ar für eine 1-Naphthylgruppe steht.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (c) Brenztraubensäure als ct-Ketocarbonsäure einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ungefähr 5 Äquivalente Hydrazin und ungefähr 5 Äquivalente Brenztraubensäure pro Äquivalent an HarnstoffZwischenverbindung III einsetzt.

OJOOUZO

- η «ι

Μ/24 192

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 5

daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I einsetzt, die ausgewählt ist unter Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Bevantolol, Buprenolol, Bunitrolol, Bunolol, Exaprolol, Indanolol, Metoprolol, Moprolol, Oxprenolol, Pamatolol, Penbutolol, Pargolol, Procinolol, Practolol, Tiprenolol, Tolamolol, Toliprolol, Nadolol, Pindolol und Timolol.

-j- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(1H-indol-3-yl) -1 ,1-dimethyläthyl] amino]propoxy]-benzonitril und als chirales Isocyanat (R)-(-)-1-(1-naphthyl)-äthylisocyanat verwendet. -

11. Harnstoffderivate der allgemeinen Formel III

Z-O-CH-CH-CH₀-N-Y 2, 2 ,

OX O=O

f Ar-CH

(III)

worm

£ eine substituierte oder unsubstituxerte Arylgruppe, z. B. eine Phenyl-, Tetralyl-, Indanyl-, Indenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine substituierte oder unsubstituierte

M/24 192 _₆_

Heteroarylgruppe, z. B. eine Pyridin-, Benzopyridin-, Pyrrol-, Benzopyrrol-, Furan-, Benzofuran-, Thiophen-, Benzothiophen-, Pyrimidin- oder Thiadiazolgruppe, darstellt, wobei der oder die an die Gruppe Z gebundene (n) Rest(e) ausgewählt sind unter einer Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkenyloxy-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkinyloxy-, Niedrigalkylthio-, Niedrigalkanoyl-, Hydroxy-riledrigalkyl-, Cyano-, Niedrigcycloalkyl-, Niedrigcycloalkenyl-, Carbamoyl-, Niedrigalkylcarbamoyl-, Carbamoyl-niedrigalkyl-, Niedrigalkylcarbamoyl^lb ■ niedrigalkoxy-, Niedrigalkyl-niedrigalkoxy-, N-Morpholino-, Hydroxy- und Halogen-Gruppe,

Y einen C.-C _Q-Alkylrest oder AB bedeutet,

— wobei I

ι A eine verzweigte oder gerade Alkylkette mit

1-10 Kohlenstoffatomen darstellt und

B die oben für Z angegebenen Bedeutungen besitzt „p. oder einen Furan-, Benzofuran-, Thiophen-, Benzothiophen-, Pyrrolidon- und Piperidinrest darstellt,

fl

X für ein Wasserstoffatom oder für R-C- steht,

wobei

R einen C -C^-Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder Alkylphenylrest bedeutet,

OJJOUZ.O

M/24 192 -7-

Ar eine Arylgruppe, beispielsweise eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, bedeutet, und

R eine C -C -Alkylgruppe bedeutet.

I D

12. Harnstoffderivate nach Anspruch 11, bei denen Z einen in Ortho-Stellung substituierten Phenylring bedeutet.

11- Harnstoffderivate nach Anspruch 11, worin Z

einen in Ortho-Stellung substituierten Pyridinring bedeutet.

14. Harnstoffderivate nach Anspruch 11, worin

A eine verzweigte oder gerade C -C.-Alkylkette und B ein Indolring-System darstellen.

15. Harnstoffderivate nach Anspruch 11, bei denen X ein Wasserstoffatom bedeutet.

16. Harnstoffderivate nach Anspruch 11, bei denen

R eine Methylgruppe und Ar eine 1-Naphthylgruppe bedeuten.

„_. 17. Harnstoffderivate nach Anspruch 11, nämlich N-[3-(2— Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[1,1-dimethyl-2-(1H-indol-3-yl)äthyl]-N'-I1-(1-naphthyl) äthyl]harnstoff.

M/24 192 -8-

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der g

allgemeinen Formel III nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine im Anspruch beschriebene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer im Anspruch 1 beschriebenen Verbindung der allgemeinen Formel II zu einem Paar diastereomerer Harnstoffderivate der allgemeinen Formel III umsetzt und dann gewünschtenfalls dieses Paar diastereomerer Harnstoffderivate der allgemeinen Formel III aufspaltet.

19. Arzneimittel enthaltend mindestens eine nach den

Ansprüchen 1-10 und 18 erhältliche Verbindung, gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

20. Verwendung der nach den Ansprüchen 1-10 und 18

erhältlichen Verbindungen zur Erzielung eines ß-adrenergischen Effektes bei Säugern.