FI83767B - Foerfarande foer uppspjaelkning av en racemisk form av -adrenergiska aryl- eller heteroaryloxipropanolaminer till sina optiskt aktiva isomerer, mellanprodukt vid foerfarandet foer framstaellning av mellanprodukten. - Google Patents

Description

1 83767

Menetelmä β-adrenergisten aryyli- tai heteroaryyliok-sipropanoliamiinien raseemisen muodon jakamiseksi optisesti aktiivisiksi isomeereikseen, menetelmän välituote ja menetelmä välituotteiden valmistamiseksi 5

On todistettu, että monet β-adrenergiset aineet saavat aikaan useamman kuin yhden biologisen vaikutuksen annostelun seurauksena. Näiden aineiden, jotka sisältävät asymmetrisiä keskuksia, optisten isomeerien erottamisella 10 on monissa tapauksissa havaittu merkittäviä eroja tehossa näiden isomeerien välillä. Sen lisäksi, että lisätään tietoa reseptoripaikkojen topografiasta, yksittäisten isomeerien farmakologisten profiilien avulla voidaan saada uusia ja/tai halutumpia lääkeaineita.

15 Aiemmin β-adrenergisten aineiden optisia isomeere jä on yleensä valmistettu jollakin seuraavista kolmesta menetelmästä: (1) kiraalisten happosuolajohdannaisten jakokiteytys; (2) yksittäisen optisen isomeerin synteesi käyttäen ki-20 raalisia epoksidivälituotte!ta; ja nyttemmin, (3) pylväskromatografia käyttäen kiraalisia stationäärisiä faaseja.

Vaikeudet, jotka liittyvät näiden menetelmien soveltamiseen ovat käytännössä alaan perehtyneiden tiedossa: eri-25 tyisesti ikävystyttävä ja aikaa vievä jakokiteytys ja toistetut kromatografoinnit, tarpeellisten kiraalisten epoksidivälituotteiden synteesit niitä seuraavien stereo-spesifisiin synteeseihin liittyvien pulmien kanssa, ja kromatografoimalla saatavien saantojen rajoitettu koko. 30 Yleensä yksittäisen enantiomeerin valmistus näillä menetelmillä on varsin kallista.

Toinen menetelmä, johdannaisten valmistus kiraali-silla orgaanisilla reagensseilla, on ollut käytössä sellaisten yhdisteiden optisesti aktiivisten isomeerien erot-35 tamisessa, jotka voivat muodostaa johdannaisia. S-adrener- 2 85767 gisissä aineissa on yleensä kaksi funktionaalista ryhmää, jotka voivat muodostaa johdannaisia, so. sekundääriset amino- ja alkoholiryhmät. Amiinien ja alkoholien optisesti aktiivisten isomeerien erottaminen valmistamalla johdan-5 naisia kiraalisten asyylihalogenidien tai isosyanaattien kanssa on tunnettua kemiallisessa kirjallisuudessa. Tällaisen erotussuunnitelman onnistuminen riippuun useista tekijöistä, erityisesti seuraavista: (1) diastereomeeristen johdannaisten muodostuminen koh- 10 tuullisen suurella saannolla, (2) näiden diastereomeerien erottamisen helppous kromatografisilla tai kiteytysmenetelmillä, ja (3) varsinaisen yhdisteen talteenotto erotetuista diaste-reomeerisistä johdannaisista.

15 Tietojemme mukaan tätä tekniikkaa ei ole koskaan käytetty hyväksi β-adrenergisten propanoliamiinien erottamisessa.

Seuraavissa viitteissä on esitetty β-adrenergisiä propanoliamiineja, joiden rakenteessa on urearyhmä.

1. 1. O'Donnell et ai., Clin. Exp. Pharmacol., 8/6

20 614-615 (1981) kuvaaavat β-adrenergisen aineen (ICI

89963), jossa on urearyhmä rakenteen päätealkyyliosassa.

ho _/ Q y_o 1 » /” \ 25 -NHCH2CH2NHCNH—) ICI 89963 2. Eckardt, et ai., Die Pharmazie, 30, 633-637 30 (1975) kuvaavat β-salpaavia propanoliamiineja, joissa on ureasubstituentti molekyylin aryyliosassa: 2 R /-\ 3

1 . /,A _ /\^NHR

35 R -NHCO-N—< VJ / ° I

OH

Eckardt, et ai.

Il 3 83767 Nämä ureayhdisteet poikkeavat rakenteeltaan uravälituot-teista, joita käytetään esillä olevassa prosessissa, koska proanoliamiinin typpi näissä julkaisuissa kuvatuissa yhdisteissä ei ole urearyhmän osana.

5 Seuraava ryhmä viitteitä kohdistuu optisten isomee rien erotusmenetelmiin, joita pidetään läheisimpinä tässä kuvatulle menetelmälle.

3. J. Jacques, A. Collet, S.H. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, New York, 10 N.Y. (1981), s. 330-335. Tässä viitteessä kuvataan mm. amiinien ja alkoholien kovalenttisia johdannaisia sisältävien diastereomeerin muodostamista ja erottamista. Erityisesti amiineja voidaan erottaa muuttamalla ne diastereo-meerisiksi ureoiksi reaktiolla optisesti aktiivisten ιξοί 5 syanaattien kanssa ja erottamalla diasteromeeriset ureat kiteyttämällä tai kromatografoimalla, erotettu amiini otetaan talteen pyrolyysillä.

4. F.C. Whitmore, "Organic Chemistry", D. Van Nostrand Co., New York, N.Y. (1937), s. 551. Tässä viit- 20 teessä esitetään, että dl-B-amino-laktoaldehydin dimetyy-liasetaalista, H2NCH2CHOHCH(OCH3)2, saatiin diasteromeerisiä ureoita käsiteltäessä 1-metyyli-isosyanaatilla, osana reaktiokaaviota optisesti aktiivisten glyseraldehydien valmistamiseksi.

25 5. Kolomietes, et ai., Zh. Org. Khim. , englan ninkielinen painos, 16/5, s. 854-857 (1980). Tässä viitteessä kuvataan sekundääristen alkoholien ja amiinien kineettistä resoluutiota käyttäen S-( - )-a-fenyylietyyli-iso-syanaattia.

30 Käytännössä alalla työskentelevä ymmärtää, että β-adrenergisten aryylioksipropanoliamiinien johdannaisten valmistuksessa on odotettavissa vaikeuksia johtuen siitä, että molekyyli sisältää kaksi reaktiivista funktionaalista ryhmää, eli sekä amiini- että alkoholiryhmän.

35 Viite 4 on ainoa tiedossamme oleva esimerkki, jossa 4 85767 kuvataan sekä amino- että hydroksiryhmän sisältävän molekyylin diasteromeeristen ureajohdannaisten valmistusta isosyanaattikäsittelyllä. Yhdiste, josta on valmistettu derivaatta Whitmoren mainitsemassa työssä, ei ole sukua 5 β-adrenergiselle propanoliamiinirakenteelle. Terminaalisen primäärisen aminoryhmän voidaan odottaa olevan yhdisteen H2NCH2CHOH(OCH3 )2 sekundääriseen hydroksyyliryhmään verrattuna steerisesti alttiimpi isosyanaatin elektrofiiliselle hyökkäykselle. Aminohapporyhmän kaikki eteeriset edut mi-10 tätöityvät β-adrenergisissä rakenteissa, joissa aminotyppi on edelleen substituoitu alkyyliryhmällä, joka on tavallisesti haarautunut, jolloin saadaan steerisesti estyneem-pi sekundäärinen amiini. Ennen tämän keksinnön tekemistä olisi ollut syytä odottaa, että reaktio optisesti ak-15 tiivisen isosyanaatin ja β-adrenergisen aryylipropanoli- amiinin välillä johtaisi monimutkaiseen tuoteseokseen, joka sisältäisi sekä diastereomeerisiä ureoita että kar-bamaatteja. Käytännössä on havaittu, että reaktio tapahtuu ensisijaisesti aminoryhmässä silloinkin, kun se on steeri-20 sesti estynyt, ja näin saadaan pääasiassa diastereomeerisiä ureajohdannaisia uusina välituotteina. Tämä reaktion selektiivisyys muodostaa perustan esillä olevan menetelmän ensimmäiselle vaiheelle.

Toinen johdannaisten isomeerien erottamiseen liit-25 tyvä pääongelma on kantayhdisteen regenerointi erotetusta diastereomeerisestä johdannaisesta. On tunnettua, että ureayhdisteet ovat luonnostaan pysyviä ja tavallisesti tarvitaan ankarampia menetelmiä, esim. pyrolyysi tai voimakkaasti hydrolysoivat olosuhteet, niiden hajottamiseksi. 30 Koska monet β-adrenergisista aryylioksipropanoliamiineis- ta, erityisesti ne, joissa on herkkiä substituentteja, ovat pysymättömiä näissä olosuhteissa, esillä olevan menetelmän regenerointivaiheesta tulee erityisen tärkeä.

Seuraavat viitejulkaisut kuvaavat menetelmiä urean 35 hajottamiseksi, jotta saataisiin kanta-amiini.

li 5 83767 6. Woodward, Pure Appi. Chem., 17 (1968), s. 524-525. Woodward kuvaa raseemisen amiiniseoksen erottamisen muodostamalla diastereomeerisiä ureayhdisteitä optisesti aktiivisen α-fenyylietyyli-isosyanaatin kanssa. Diastereo- 5 meerien erottamisen jälkeen optisesti aktiivinen amiini saadaan urean pyrolyysillä.

7. (a) Manske, J. American Chemical Society, 51, (1929) s. 1202.

(b) Houben-Weyl "Methoden der Organische Chemie", 10 neljäs painos, Stickstoff-Verbindungen II, 11/1 (1957), s.

952-953.

(c) P.A.S. Smith, "The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds" Volyymi I, W. A. Benjamin, Inc., New York (1965), s. 270.

15 (d) D. Barton ja W.D.Ollis, "Comprehensive Organic

Chemistry" volyymi II, Nitrogen Compounds, Carboxylic Acids, Phosphorus Compounds Pergamon Press, Ltd. (1979) s. 1095. Nämä neljä viitettä edustavat kemiallista kirjallisuutta, josta käy ilmi, että ureayhdisteiden hydrolyysi 20 ei ole helppoa ja tavallisesti vaatii pitkää keittämistä vahvan mineraalihapon tai alkalin läsnäollessa. Käytännöllinen hellävarainen reaktio välituotteina käytettävien ureajohdannaisten hajottamiseksi, jolloin haluttu amiini saadaan optisesti aktiivisessa muodossa, on kehitetty osa-25 na esillä olevaa menetelmää.

Tämä keksintö tarjoaa parannetun, käytännöllisen menetelmän tiettyjen aryyli- tai heteroaryylioksipropano-liamiinien, erään B-adrenergisten aineiden rakenteellisen luokan, optisten isomeerien erottamiseksi. Tämä menetelmä 30 soveltuu laajamittakaavaiseen valmistukseen.

Keksinnön kohteena on siten menetelmä kaavan (I) * Z-0-CH--CHCH9-NHY (I)

35 OX

6 85767 mukaisten β-adrenergisten aryyli- tai heteroaryylioksipro-panoliamiinien raseemisen muodon jakamiseksi optisesti aktiiviksi isomeereikseen, jossa kaavassa Z on sub-stituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä, kuten fenyyli, 5 tetralyyli, indanyyli, indenyyli tai naftyyli, tai subs-tituoitu tai substituoimaton heteroaryyliryhmä, kuten py-ridiini, bentsopyridiini, pyrroli, bentsopyrroli, furaani, bentsofuraani, tiofeeni, bentsotiofeeni, pyrimidiini tai tiadiatsoli, jolloin substituenttina tai substituentteina 10 voi olla yksi tai useampi seuraavista: alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkenyyli, alempi alkenyylioksi, alempi alkynyyli, alempi alkynyylioksi, alempi alkyylitio, alempi alkanoyyli, alempi hydroksialkyyli, syaani, alempi sykloalkyyli, alempi sykloalkenyyli, karbamoyyli, alempi 15 alkyylikarbamoyyli, karbamoyyli-(alempi alkyyli), alempi alkyylikarbamoyyli-(alempi alkoksi), alempi alkyyli-(alempi alkoksi), N-morfolino, hydroksi ja halogeeni; Y on C^-C^-alkyyli tai AB, jossa A on haarautunut tai haarautumaton alkyyliketju, jossa on 20 1-10 hiiliatomia, ja B on valittu joukosta, joka sisältää edellä määritellyn ryhmän Z, pyrrolidiinin ja piperidiinin; ja 0 it X on vety tai R-C-, jossa R on C^-CjQ-alkyyli, fenyyli tai 25 fenyylialkyyli.

Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että (1) kaavan I mukaista β-adrenergista aryyli- tai heteroaryyli oksi propanol i amiini a käsitellään kiraalisella isosyanaatilla, jolla on kaava (II) 30 R1 ! *

Ar-C-N=C=0 (II)

H

35

II

7 83767 jossa Ar on aryyliryhmä, kuten fenyyli tai naftyyli, ja R1 on C1-C6-alkyyli, jolloin saadaan diastereomeeristen urea-johdannaisten pari, jolla on kaavan (III) 5 * z-o-ch2-ch-ch -n-y ! i ox c=o I (III)

10 NH

i

Ar-CH

R1 15 jossa R1, Ar, X, Y ja Z ovat edellä määritellyt; (2) erotetaan kaavan III mukaisten diastereomeeristen ureajohdannaisten pari yksittäisiksi ureajohdannaisiksi; 20 ja (3) käsitellään erotettua yksittäistä ureadiastereomeeriä ylimäärällä hydratsiinihydraattia ja edullisesti ylimäärällä α-ketokarboksyylihappoa, jolloin saadaan erotettu propanoliamiinin enantiomeeri.

25 Tähän menetelmään sisältyy β-adrenergisten propa- noliamiiniraseemisen seoksen käsittely kiraalisella isosyanaatilla, jolloin saadaan uusia kaavan III mukaisia diastereomeerisiä ureajohdannaisia, näiden erottaminen yksittäisiksi diastereomeereiksi, ja lähtöaineena olevan 30 amiinin kummankin optisen isomeerin helposti suoritettava regenerointi välituotteena saadun ureayhdisteen lohkaisul-la hydratsiinin avulla. Käyttämällä a-ketokarboksyylihap-poa, kuten palorypälehappoa, mukana regenerointireaktiossa saadaan, optiset isomeerit eristettyä ja puhdistettua pa-35 remmin.

8 85767

Keksinnön kohteena on myös menetelmä edellä määriteltyjen kaavan III mukaisten välituotteiden valmista-tamiseksi kaavan I mukaisen yhdisteen ja kaavan II mukaisen yhdisteen välisellä reaktiolla, sekä kaavan III mukai-5 nen yhdiste N-[3-(2-syaanifenoksi)-2-hydroksipropyyli]-N-[ 1, l-dimetyyli-2-(1H,indol-3-yyli)etyyli]-N'-[1-(1-naf-tyyli)etyyli]urea.

Termillä alempi alkyyli tarkoitetaan tässä suora-ketjuisia tai haaroittuneita alkyyliryhmiä, joissa on 1-6 10 hiiliatomia, esimerkkeinä metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli ja pen-tyyli, jotka voivat olla liittyneenä mistä tahansa halutusta kohdasta. Termillä alempi alkenyyli tarkoitetaan suoraketjuisia ja haaroittuneita alkenyyliryhmiä, joissa 15 on 2-6 hiiliatomia, erityisesti allyyli- tai metallyyli-radikaaleja.

Termi alempi alkynyyli tarkoittaa suoraketjuisia tai haaroittuneita alkynyyliryhmiä, joissa on 2-6 hiili-atomia, propargyyliradikaalin ollessa erityisen sopiva.

20 Termillä alempi alkyylioksi tai alempi alkoksi tar- -koitetaan suoraketjuisia tai haarautuneita alkoksiryhmiä, joissa on 2-6 hiiliatomia, esimerkkeinä metoksi, etoksi, propoksi, butoksi jne.

Termillä alempi alkenyylioksi tarkoitetaan suora-25 ketjuisia tai haarautuneita alempia alkenyylioksiryhmiä ja niiden isomeerejä, joissa on 2-6 hiiliatomia, esimerkkeinä eteenioksi, propeenioksi, buteenioksi jne.

Termi alempi alkynyylioksi käsittää suoraketjuiset ja haarautuneet alkynyylioksiryhmät, joissa on 2-6 hiili-30 atomia, kuten etynyylioksin, 2-propynyylioksin, 3-butynyy- lioksin jne.

Termi alempi alkoksi(alempi alkyyli) käsittää me-toksimetyylin, etoksimetyylin, isopropoksietyylin jne. Termi alempi alkoksi(alempi alkoksi) käsittää muun muassa 35 metoksimetoksin, metoksietoksin, etoksietoksin, etoksi- li 9 83767 isopropoksin jne. Termi alempi hydroksialkyyli tarkoittaa muun muassa hydroksimetyyliä, 1- tai 2-hydroksietyyliä jne.

Termi alempi alkyylitio tarkoittaa esimerkiksi me-5 tyylitioa, etyylitioa, isopropyylitioa, n-butyylitioa jne.

Termiä halogeeni kuvaa fluori, kloori, bromi ja jodi, erityisesti fluori tai kloori.

On huomattava, että tietyt yllä esitetyistä substi-tuenteista voivat olla liittyneinä renkaaseen Z kahdesta 10 kohdasta, tavallisesti renkaan viereisiin atomeihin, jolloin muodostuu esimerkiksi tetraliineja, tetraloneja, in-daaneja, indanoneja, indeenejä jne.

Tämän keksinnön mukaisesti optisesti aktiivisiksi isomeereikseen erotettavista adrenergisistä propanoliamii-15 neista on esimerkkinä seuraavat hyödylliset lääkeaineet, jotka sisältävät asymmetrisiä keskuksia: asebutololi eli N- [3-asetyyli-4- [2-hydroksi-3- [ (1-metyylietyyli )amino] pro-poksi]-fenyyli]butanamidi; alprenololi eli 1-[(1-metyylietyyli )-amino] -3-[2-( 2-propenyyli )-fenoksi] -2-propanoli; 20 atenololi eli l-p-karbamoyylimetyylifenoksi-3-isopropyyli- amino-2-propanoli; bevantololi eli 1-[(3,4-dimetoksife-netyyli)amino]-3-(m-tolyylioksi)-2-propanoli; buprenololi eli l-(tert-butyyliamino)-3-[(6-kloori-m-tolyyli)oksi]-2-propanoli; bunitrololi eli 2-[3-[1,1-dimetyylietyyli)ami-25 no]-2-hydroksipropoksi]bentsonitriili; bunololi eli 5-[3- (1,1-dimetyylietyyli)amino]-2-hydroksipropoksi-3,4 dihyd-ro-l(2H)-naftalenoni; eksaprololi eli l-(o-sykloheksyyli-fenoksi )-3-(isopropyyliamino)-2-propanoli; indanololi elil-[indan-4-yylioksi]-3-[l-metyylietyyliamino]-2-propa-30 noli; metoprololi eli l-(isopropyyliamino)-3-[p-(2-metok- sietyyli)fenoksi]-2-propanoli; noprololi eli l-(2-metoksi-fenoksi)—3—[(1-metyylietyyli)amino]-2-propanoli;okspreno-loli eli l-(isopropropyyliamino)-2-hydroksi-3-[o-(allyyli-oksi)-fenoksi]propaani; pamatololi eli metyyli-[p-[2-hydr-35 oksi-3-( isopropyyliamino )propoksi] fenetyyli ] karbamaatti; 10 83767 penbutololi eli 1-(2-syklopentyylifenoksi)-3-[(1,1-dime-tyylietyyli)amino]-2-propanoli; pargololi eli l-(tert-bu-tyyliamino) - 3- [o- ( 2-propynyylioksi ) f enoksi ] - 2-propanoli; prosionololi eli 1-(o-syklopropyylifenoksi)-3-(isopropyy-5 liamino)-2-propanoli; praktololi eli 1-(4-asetamidofenok- si)-3-isopropyyliamino-2-propanoli; tiprenololi eli 1 —[(1 — metyylietyyli )amino] -3~[2-(metyylitio)-fenoksi] -2-propanoli; tolamololi eli 4-[2-[[2-hydroksi-3-(2-metyylifenok-si)propyyli]amino]etoksi]bentsamidi; toliprololi eli 1-10 (isopropyyliamino)-3-(m-tolyylioksi)-2-propanoli;nadololi eli 1—(tert-butyyliamino)-3-[(5,6,7,8-tetrahydro-cis-6,7-- dihydroksi-l-naftyyli)oksi]-2-propanoli; pindololi eli l-(indol-4-yylioksi)-3-(isopropyyliamino)-2-propanoli; ja timololi eli 1-(tert-butyyliamino)-3-[(4-morfolino-l,2,5-15 tiadiatsol-3-yyli)oksi]-2-propanoli. Nämä β-adrenergiset propanoliamiinit ovat ennestään tunnettuja ja ne on mainittu julkaisussa Merck Index, Unlisted Drugs, USAN and USP Dictionary of Drug Names, ja Annual Reports in Medicinal Chemistry vol. 10, sivut 51-60 (1975), ja ibid. voi. 20 14, sivut 81-90 (1979).

Tiettyjä sopimuksia käytetään alan ammattimiesten keskuudessa optisten isomeerien optisen kiertokyvyn ja avaruusrakenteen määrittämiseksi. Yksittäisiä enantiomee-rejä merkitään tavallisesti niiden aikaansaaman optisen 25 kierron perusteella symbolein ( + ) ja (-) tai (1) ja (d) tai näiden symbolien yhdistelmänä. Symbolit (L) ja (D) ja symbolit (S) ja (R), jotka tarkoittavat vasenta (sinister) ja oikeaa (rectus), kuvaavat enantiomeerin absoluuttista avaruusrakennetta. Täydellinen optisten isomeerien erot-30 taminen keksinnön mukaisella menetelmällä on kuvattu yksityiskohtaisesti seuraavassa. Erotettujen enantiomeerien absoluuttisen konfiguraation määrittely on kokeellinen ja perustuu tavanomaiseen määrittelyyn, jossa β-adrenergisen aryylioksipropanoliamiinin enantiomeeri, jolla on negatii-35 vinen kiertokyky, on määritelty S-konfiguraatioksi.

li 11 85767

Seuraavassa kaaviossa 1 kuvataan β-adrenergisten propanoliamiinien raseemisen seoksen erottaminen käyttäen keksinnön mukaista menetelmää.

Kaavio 1 5 R1 * a Vaihe 1 a

Z-O-CH -CH-CHNH-Y + Ar- C-N=C=0 -' Z-O-CH -CH-CH,-N-Y

ΟΧ H OX C=0 10 (kiraalinen) ^ / 1

(raseeminen I (n) Vaihe Ar-CH

seos) i

1 / R

III (diastereaneeripari) 15 / erotus yksittäisiksi dias tereomeere iksi

(R), (R)-III (R),(S)-III

20 or (S),(S)-III or (S),(R)-III

^2^2 Vaihe 3 NH2KH2 \t (R)-tai(S)-l (S)-tai(R)-i 25

Kaaviossa 1 ovat X, Y, Z, R1 ja Ar edellä määritellyt. Ar on edullisesti 1-naftyyli ja R1 on edullisesti metyyli; tähti merktisee molekyylin asymmetriakeskusta.

Vaihe 1 yllä olevassa kaaviossa käsittää adrener-30 gisen propanoliamiinin reaktion kiraalisen kaavan II mukaisen isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan pari uusia kaavan III mukaisia diastereomeerisiä urea-yhdisteitä. Reaktioaihe 1 toteutetaan yksinkertaisesti sekoittamalla ekvimolaarisia määriä adrenergistä amiinia vapaassa emäs-35 muodossa ja kiraalista isosyanaattia inertissä orgaanises- i2 83767 sa nestemäisessä väliaineessa useita tunteja noin 25°C:ssa. Lämpötila voi vaihdella ympäröivästä huoneen lämpötilasta aina reaktioväliaineena käytetyn orgaanisen liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan. Tämä reaktio on 5 tavallisesti mennyt loppuun 4-8 tunnin kuluessa. Reaktioon sopivia liuottimia ovat mm. bentseeni, tetrahydrofu-raani, dibutyylieetteri, dimetoksietaani jne. Suositeltavin liuotin reaktiolle on bentseeni.

Monissa tapauksissa sopivan reaktioväliaineen va-10 linta vaikuttaa diasteromeeristen ureayhdisteiden erottumiseen niin, että toinen diastereomeereistä liukenee väliaineeseen toisen ollessa liukenematon. Muissa tapauksissa, joissa erottaminen ei ole niin helposti suoritettavissa, fysikaalinen erottaminen, kuvattu kaaviossa 1 vai-15 heena 2, suoritetaan jakokiteytyksellä tai kromatografiällä. Diastereomeeriparin erotus käyttäen tavanomaisia menetelmiä on tuttua alaan perehtyneille.

Yksittäisten diastereomeeristen ureayhdisteiden erotusta seuraa enantiomeerisen adrenergisen amiinin muo-20 dostus vaiheessa 3 palautusjäähdyttämällä yhtä ekvivalenttia kaavan (III) mukaista ureayhdistettä ylimäärin käytetyn 85-99-%:isen hydratsiinihydraatin kanssa etanolissa. Hydratsiiniylimäärä voi vaihdella 2:sta 20:een ekvivalenttiin, 5 ekvivalentin ollessa edullisin. Tämä reaktio menee 25 tavallisesti loppuun yhdessä tunnissa tai vähemmässä.

Amiinienantiomeerin eristäminen ja puhdistaminen on huomattavasti helpompaa kun käytetään nukleofiilin sitojaa, kuten α-ketokarboksyylihappoa, edullisesti a-ketoalkanoyy-lihappoa, jossa on 3-10 hiiliatomia, ja erityisen edul-30 lisesti palorypälehappoa. Tavallisesti a-ketokarbok- syylihappoa käytetään ylimäärin samassa suhteessa kuin hydratsiinia. Kun ylimäärä hydratsiinityyppisiä nuk-leofiilejä on sidottu α-ketohapolla, saatu addukti on helposti poistettavissa käsittelemällä emäksellä pestäessä 35 vedellä reaktiotuotteita, jotka ovat liuenneina or- li i3 85767 gaaniseen faasiin.

Kuten mainittua tämä menetelmä on erityisen sopiva laajamittakaavaiseen isomeerien erottamiseen ja on näin ollen sekä taloudellinen että käytännöllinen. Koko proses-5 si suoritetaan kolmen vaiheen sarjana lähtien β-adrenergi-sen amiinin raseemisesta seoksesta diastereomeerisiksi ureayhdisteiksi, jotka muutetaan optisesti puhtaiksi isomeereiksi. Keksinnön mukaisen menetelmän eräs toteutusmuoto käsittää seuraavat vaiheet: 10 (1) Käsitellään kaavan I mukaisen β-adrenergisen aryyli- tai heteroaryylioksipropanoliamiinin raseemista seosta kiraalisella isosyanaatilla, kuten erotetulla l-(l-naf-tyyli)etyyli-isosyanaatin isomeerillä, sekoittamalla kuudesta kahteentoista tuntiin inertissä orgaanisessa nes-15 temäisessä väliaineessa kuten bentseenissä lämpötilassa, joka voi vaihdella ympäröivästä huoneen lämpötilasta orgaanisen nesteen palautusjäähdytyslämpötilaan, ja näin saadaan pari kaavan (III) mukaisia diastereomeerisiä urea-yhdisteitä; 20 (2) erotetaan diastereomeerinen pari yksittäisiksi dia- stereomeereiksi käyttäen tavanomaisia fysikaalisia ero-tustapoja, jotka alaan perehtyneet tuntevat hyvin; ja (3) annetaan kummankin ureajohdannaisen diastereomeerin reagoida palautusjäähdyttäen noin tunnin ajan tai vähemmän 25 aikaa alkoholissa, edullisesti etanolissa, ylimäärin käytetyn 85-99 %:isen hydratsiinihydraatin kanssa, jonka jälkeen etanoliliuotin poistetaan ja jäännös liuotetaan ase-tonitriiliin ja ylimäärä α-ketokarboksyylihappoa kuten palorypälehappoa lisätään ja tätä seosta sekoitetaan huo-30 neen lämpötilassa 8-12 tuntia.

Vaiheesta 3 saadun reaktioseoksen jatkokäsittely, joka sisältää puhdistamisen happo-emäs-uutolla, tuottaa käytettyä diasteromeerista ureajohdannaista vastaavan amiinienantiomeerin.

35 Tämän keksinnön mukaista menetelmää valaistaan i4 83767 edelleen seuraavilla esimerkeillä, jotka on koskevat yhtä erityisen edullista toteutusmuotoa, mutta näitä esimerkkejä ei ole tarkoitettu rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Sulamispisteet on määritetty käyttäen 5 Thomas-Hoover'in kapillaarisulamispistelaitetta, ja ne ovat korjaamattomia. Optinen kiertokyky on mitattu Bendix-NPL 1169 automaattisella polarimetrillä, jossa on digitaalinen näyttö. (R)-(-)-(1-naftyyli)etyyli-isosyanaatti voidaan valmistaa kuten on kuvattu kirjallisuudessa (Pirkle 10 et ai., J. Org.Chem., 39 (1974) sivut 3904-3906) tai sitä on saatavissa kaupallisesti (Aldrich Chemical Company).

Kaavio 2 valaisee tämän menetelmän erityistä suoritusmuotoa sovellettuna bukindololille (IA), joka on parhaillaan kliinisen tutkimuksen kohteena oleva verenpainet-15 ta alentava aine.

Il 15 83767

Kaavio 2 5 ch3-chn=oo =S« 10 (R,S)-IA H (R)-(-)-11 / °

NH

15 3a (S),(R)-III

20 'Γ t

(R),(R)-II1 (S),(R)-III

ΚΗ2ΝΗ2·Η20 EtOH ΝΗ2ϊΙΗ2·Η20 EtOH

78°C 78°C

2 5 v

(R)-(±)-IA (S)-(-)-IA

Seuraavissa esimerkeissä ydinmagneettisen resonanssi (NMR)-spektrin tiedot viittaavat kemialliseen 30 siirtymään (S ), joka on ilmaistu miljoonasosina (ppm) ;Y verrattuna tetrametyylisilaaniin (TMS), jota on käytet ty standardina. Suhteellinen pinta-ala, joka on esi- 2 tetty erilaisille siirtymille H NMR-spektritiedoissa, vastaa eri funktionaalista tyyppiä olevien vetyatomien 35 lukumäärää molekyylissä. Siirtymien luonne moninkertai- ie 83767 suuden suhteen on esitetty leveänä singlettinä (bs), singlettinä (s), multiplettinä (m) tai dublettina (d). Käytetyt lyhenteet ovat DMSO-d6 (deuterodimetyylisulfok-sidi), CDC13 (deuterokloroformi) ja ovat muuten tavan-5 omaisia. Infrapuna(IR)-spektrien kuvaukset sisältävät vain absorptioiden aaltoluvut (cm'1), joilla on arvoa funktionaalisten ryhmien tunnistamisessa. IR-määritykset tehtiin käyttäen kaliumbromidia (KBr) laimentimena. Alkuaineanalyysit on esitetty painoprosentteina.

10 Esimerkki 1

Bukindololin diastereomeeriset ureajohdannaiset

Kuuma liuos, joka sisälsi bukindololin hydro-kloridisuolaa (100 g, 0,28 moolia) ja 2,5 1 vettä, tehtiin emäksiseksi 10-%:isella natriumhydroksidiliuoksella. Buk-15 indololi on 2-[2-hydroksi-3-[(2-(lH-indol-3-yyli)-1,1-di-metyylietyyli]amino]propoksi]bentsonitriili; vrt. Kreighbaum et ai., US-patentti nro 4 234 595, myönnetty 18. marraskuuta 1980, ja Journal of Medicinal Chemistry, 23:3, 285-289 (1980). Kun emäksisen seoksen oli annettu 20 jäähtyä, siitä dekantoitiin vesipitoinen kerros ja jäljelle jäänyttä kumia pestiin vedellä ja se uudelleenki-teytettiin isopropyylialkoholista (500 ml), jolloin saatiin 81 g bukindololia vapaana emäksenä, sp. 126-128°C. Vesipitoisen kerroksen annettiin seistä yön yli 15°C:ssa 25 ja saostuma kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa yön aikana, jolloin saatiin vielä 3,5 g bukindololia vapaana emäksenä. Tästä materiaalista, (R,S)-bukindololiemässeoksesta, tehtiin sitten johdannaiset.

Seosta, joka sisälsi (R,S)-bukindololiemästä (1,8 30 g, 0,005 moolia) (R)-(-)-1-(1-naftyyli)-etyyli-isosyanaattia (1,0 g, 0,005 moolia) ja bentseeniä (100 ml), sekoitettiin 25°C:ssa 6 tuntia. Valkoinen kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 1,24 g (S),(R)-N-[3-(2-syaanifenoksi)-2-hydroksipropyyli]-35 N- [1, l-dimetyyli-2-( lH-indol-3-yyli ) -etyyli] -N' - [ 1- (1-naf- tl i7 85 767 tyyli)etyyli]ureaa. Tämä ureajohdannainen suli 167-168°C:ssa ja sillä oli yksi täplä TLC:ssä (silikageeli; CH2Cl2-etyyliasetaatti 9:1) ja kiertokyky [a]p5 -14° (C 0,5 %, CH30H).

5 Analyysi yhdisteelle C35H36N403 :

Laskettu: C 74,98, H 6,48, N 10,00 Saatu: C 74,89, H 6,46, N 9,74 NMR (DMS0-d6): 1,38 (6,s); 1,52 (3,d [6,7 Hz]); 3,35 (4, m); 3,94 (3, m); 5,70 (1, m); 6,23 (1, bs); 7,01 (5 m); 10 7,59 (11, m); 8,27 (1, d [9,5 Hz]); 10,72 (1, bs).

IR (KBr): 745, 1110, 1260, 1490, 1530, 1600, 1630, 2230, 2930, 2970, 3050, 3350 ja 3410 cm'1.

Yllä saatu bentseenisuodos väkevöitiin kuiviin ja jäännösmateriaali kromatografoitiin silikageelillä eluent-15 tina CH2Cl2-etyyliasetaatti (9:1), jolloin saatiin 0,70 g (R),(R)-N-[3-(2-syaanifenoksi)-2-hydroksipropyyli]-N-[1,l-dimetyyli-2 - (lH-indol-3-yyli)etyyli]-N'-[l-l-naf-tyyli)etyyli]ureaa vaahtona. Tällä aineella, joka ei kiteytynyt, oli kiertokyky [a]*5 -119° (C 0,5 %, CH30H).

20 Analyysi yhdisteelle C35H36N403 · 1/2 EtOAc:

Laskettu: C 73,49, H 6,67, N 9,27 Saatu: C 73,29; H 6,60, N 9,18 NMR (DMS0-d6): 1,36 (3,s); 1,52 (6, m); 3,36 (4,m); 3,92 (3, m); 5,76 (1, m); 6,30 (1, bs); 7,00 (5, m); 7,55 (11, 25 m); 8,26 (1, d [9,0 Hz]); 10,78 (1, bs).

IR (KBr): 745, 1115, 1260, 1495, 1540, 1600, 1635, 2220, 2930, 2980, 3060, 3350 ja 3420 cm'1.

Käsittelemällä kaavan I mukaisten adrenergisten amiinien raseemisia seoksia kiraalisilla isosyanaateilla 30 (II) käyttäen reaktiomenetelmiä, jotka ovat samantapaisia kuin yllä esitetty, saadaan diastereomeerisia ureaväli-tuotteita. Joitakin lisäesimerkkejä näistä on lueteltu taulukossa 1.

is 83767

Taulukko 1

Adrenergisiä propanoliamiinin ureajohdannaisia R1 R1

I I

* * * Y * 5 ZOCH„CHCH9NHY + ArCHN=C=0 ZOCH-CHCH-NHCNHCHAr £ χ Δ Δ I L „ ox ox o (I) (II) (III)

I II

10

Esim. X Y_ _Z R Ar_ 2 H 2-syaanipy- Me fenyyli H ridyyli 3 H i-Pr 2-(2-prope- Me 1-naftyy- 15 nyyli)fenyy- li li 4 H i-Pr 1-naftyyli Me 1-naftyy- li 5 H i-Pr 2-(2-prope- Me fenyyli nyylioksi)- 20 fenyyli 6 H i-Pr 4-(lH-indo- Et fenyyli lyyli 7 H i-Pr 2-(metyyli- Me 1-naf- tio)fenyyli tyyli 8 H i-Pr 2-syaanipyri- Et 1-naf- 25 dyyli tyyli 9 asetyyli 2-bent- 2-syaanipyri- Me 1-naf- sotiofen- dyyli tyyli 3-yyli)- 1,1-dime- tyyli- etyyli 30 10 H 2-(lH-indol- 2-syaanipyri- Me 1-naftyy- 3-yyli)-l,l- dyyli li dimetyyli-etyyli i9 85767

Huomautuksia;

Taulukossa 1 ja tässä koko julkaisussa i-Pr tarkoittaa isopropyyliä; t-Bu tarkoittaa tertiääristä butyyliä; 5 Me tarkoittaa metyyliä; ja Et tarkoittaa etyyliä.

Esimerkki 11 (S)- ja (R)-bukindololin enantiomeerit Esimerkissä 1 saatua ureajohdannaisen diastereo-10 meeriä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 0,5 tuntia absoluuttisessa etanolissa 5 ekvivalentin kanssa 99-%:ista hydratsiinihydraattia. Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin asetonitriiliin ja 5 ekvivalenttia palorypälehappoa lisättiin. Liuosta sekoi-15 tettiin 25°C:ssa yön yli ja sitten konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin jäännös, joka taas liuotettiin EtOAciiin. EtOAc-liuos pestiin kolmella erällä IN NaOH:a ja H20:a, kuivattiin (vedetön MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin. Yksi ekvivalentti sykloheksaani-20 sulfamiinihappoa lisättiin liuokseen, joka sisälsi pun nitun jäännöksen absoluuttisessa etanolissa. Kun seos oli jäähtynyt, saostunut suola otettiin talteen suodattamalla. Uudelleenkiteyttämällä etanoli-isopropyylieetteristä (Darco G-60) saatiin kustakin isomeeristä analyyttisesti 25 puhtaat näytteet.

(S)-(-)-isomeeri, sp. 180-181°C, [a] „5 -15,0e (C 1, CH30H). Analyysi yhdisteelle C22H25N302 · C6H13N03S:

Laskettu: C 61,98, H 7,06, N 10,33 Saatu: C 62,12, H 7,08, N 10,31 30 NMR (DMS0-d6): 1,16 (4, m); 1,29 (6, s): 1,60 (4, m); 1,99 (2, m); 3,16 (5, m); 4,29 (3, m); 7,20 (6, m); 7,68 (3, m); 8,20 (4, bs); 11,12 (1, bs).

IR(KBr): 745, 1040, 1210, 1250, 1450, 1495, 1600, 2230, 2860, 2930, 3050, 3300 ja 3400 cm'1.

35 (R)-( +)-isomeeri, sp. 179-180°C [a]f +15,5° (C 1, CH30H).

20 85767

Analyysi yhdisteelle C22H25N302 «C6H13N03S:

Laskettu: C 61,98; H 7,06; N 10,33 Saatu: C 62,07; H 7,14; N 10,11 NMR (DMSO-d6): 1,14 (4, m); 1,28 (6, s); 1,60 (4, m); 1,94 5 (2, m); 3,70 (5, m); 4,25 (3, m); 7,20 (6, m); 7,68 (3, m); 8,00 (4, bs); 11,00 (1, bs).

IR (KBr): 745, 1035, 1215, 1245, 1450, 1495, 1600, 2220, 2860, 2940, 3050, 3210 ja 3300 cm*1.

Lähtien sopivasta ureadiastereomeerijohdannaisesta 10 muita kaavan I mukaisia adrenergisia propanoliamiineja voidaan erottaa optisesti aktiivisiksi isomeereikseen käyttäen oleellisesti samoja menetelmiä kuin yllä on esitetty. Muutamia muita kaavan I mukaisia propanoliamiineja, joita voidaan erottaa, on esitetty taulukossa 2.

li 2i 85767

Taulukko 2

Adrenergisiä propanoliamiineja Z-0-CH„-CH-CHo-NHY

5 z , z

OX

Esim._X_Y_Z_ 12 H i-Pr 2-(2-propenyyli)- fenyyli 10 13 H i-Pr 1-naftyyl.i 14 H i-Pr 2-(2-propenyylioksi)fenyyli 15 H i-Pr 4-(1H-indolyyli) 16 H i-Pr 2-metyylitiofenyy li 17 H i-Pr 2-syaanipyridyyli 18 H t-Bu 2-syaanipyridyyli 19 asetyyli 2-(bentsotiofen)- 2-syaanifenyyli 3-yyli)-1,1-dime-tyylietyyli) 20 H 2-(indol-3-yyli)- 2-syaanipyridyyli yn 1,1-dimetyyli- etyyli 21 H i-Pr —CH2CONH2 25 CH„CH~—( \— OMe 22 H 2 2 3-metyylifenyyli OMe Cl 23 H t-Bu ~(0/ 30 'CH3 24 H t-Bu 2-syaanifenyyli 35 22 8 3 7 6 7

Taulukko 2 (jatkoa)

Esim._X_Y_Z_ 25 H t-Bu 2-sykloheksyyli- fenyyli 26 H i-Pr 4-indanyyli 27 H i-Pr 4- (tai 7)indanyyli 28 H i-Pr -(0)- CH2CH2OCH3 10 29 H i-Pr 2-metoksifenyyli 30 H t-Bu 2-syklopentyyli- fenyyli -<g> , c 31 H t-Bu -/ 3 och2c^ch 32 H i-Pr 2-syklopropyyli- fenyyli 33 H i-Pr 3-metyylifenyyli 20 34 H t-Bu )-<

25 0H 0H

35 H t-Bu N-/ 30 (i

Claims (6)

23 8 5 7 6 7

1. Menetelmä kaavan (I) 5 Z-0-CH2-CHCH2-NHY (I) ox mukaisten B-adrenergisten aryyli- tai heteroaryyliok-10 sipropanoliamiinien raseemisen muodon jakamiseksi optisesti aktiivisiksi isomeereikseen, jossa kaavassa Z on substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä, kuten fenyy-li, tetralyyli, indanyyli, indenyyli tai naftyyli, tai substituoitu tai substituoimaton heteroaryyliryhmä, kuten 15 pyridiini, bentsopyridiini, pyrroli, bentsopyrroli, furaani, bentsofuraani, tiofeeni, bentsotiofeeni, pyrimidiini tai tiadiatsoli, jolloin substituenttina tai substituent-teina voi olla yksi tai useampi seuraavista: alempi alkyy-li, alempi alkoksi, alempi alkenyyli, alempi alkenyyliok-20 si, alempi alkynyyli, alempi alkynyylioksi, alempi alkyy-litio, alempi alkanoyyli, alempi hydroksialkyyli, syaani, alempi sykloalkyyli, alempi sykloalkenyyli, karbamoyyli, alempi alkyylikarbamoyyli, karbamoyyli-(alempi alkyyli), alempi alkyylikarbamoyyli-(alempi alkoksi), alempi alkyy-25 li-(alempi alkoksi), N-morfolino, hydroksi ja halogeeni; Y on C1-C10-alkyyli tai AB, jossa A on haarautunut tai haarautumaton alkyleeniketju, jossa on 1-10 hiiliatomia, ja B on valittu joukosta, joka sisältää edellä määritellyn 30 ryhmän Z, pyrrolidiinin ja piperidiinin; ja O II X on vety tai R-C-, jossa R on C1-C10-alkyyli, fenyyli tai fenyylialkyyli, tunnettu siitä, että (1) kaavan I mukaista B-adrenergista aryyli- tai hetero-35 aryylioksipropanoliamiinia käsitellään kiraalisella iso- 24 8o767 syanaatilla, jolla on kaava (II) R1 5 i Ar-C-N=C=0 (II) H 10 jossa Ar on aryyliryhraä, kuten fenyyli tai naftyyli, ja R1 on Cj-Cg-alkyyli, jolloin saadaan diastereomeeristen urea-johdannaisten pari, jolla on kaava (III) * Z-O-CH -CH-CH -N-Y 15. l OX c=0 I (III) NH l

20 Ar'CH R1 jossa R1, Ar, X, Y ja Z ovat edellä määritellyt; (2) erotetaan kaavan III mukaisten diastereomeeristen 25 ureajohdannaisten pari yksittäisiksi ureajohdannaisiksi; ja (3) käsitellään erotettua yksittäistä ureadiastereomeeriä ylimäärällä hydratsiinihydraattia ja edullisesti ylimäärällä α-ketokarboksyylihappoa, jolloin saadaan erotettu 30 propanoliamiinin enantiomeeri.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että α-ketokarboksyylihappo, jota käytetään vaiheessa (3), on palorypälehappo.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että käytetään noin 5 ekvivalenttia J.I 25 85767 hydratsiinia ja noin 5 ekvivalenttia palorypälehappoa yhtä ekvivalenttia kohti kaavan III mukaista ureavälituotetta.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 5 2- [2-hydroksi-3- [ [2-( lH-indol-3-yyli )-l, 1-dimetyylietyy- li]amino]propoksi]bentsonitriili ja kiraalinen isosyanaatti on (R)-(- )-1-(1-naftyyli)etyyli-isosyanaatti.

5. Välituotteena saatava ureajohdannainen, jolla on kaava (III) 10 Z-0-CH0CH-CHo-N-Y I I ox c=o NH (HD

15 I * Ar-CH Ru jossa 20. on 2-syaanifenyyli, X on vety, Y on 1,l-dimetyyli-2-(lH-indol-3-yyli)etyyli, Ar on 1-naftyyli ja R1 on metyyli.

6. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisen yhdisteen reagoida patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan II mukaisen yhdisteen 30 kanssa, jolloin saadaan kaavan III mukaisen diastereomee-risten ureajohdannaisten pari, ja sitten haluttaessa erotetaan sanottu kaavan III mukaisten diastereomeeristen ureajohdannaisten pari. 26 85767