SE452608B - Forfarande for uppspjelkning av en racemisk modifikation av beta-adrenergiska aryl- eller hetaryloxipropanolaminer - Google Patents

Forfarande for uppspjelkning av en racemisk modifikation av beta-adrenergiska aryl- eller hetaryloxipropanolaminer

Info

Publication number
SE452608B
SE452608B SE8304887A SE8304887A SE452608B SE 452608 B SE452608 B SE 452608B SE 8304887 A SE8304887 A SE 8304887A SE 8304887 A SE8304887 A SE 8304887A SE 452608 B SE452608 B SE 452608B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
amino
propanoy
formula
hydroxy
alkyl
Prior art date
Application number
SE8304887A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8304887L (sv
SE8304887D0 (sv
Inventor
R D Dennis
T M Dolak
W E Kreighbaum
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8304887D0 publication Critical patent/SE8304887D0/sv
Publication of SE8304887L publication Critical patent/SE8304887L/sv
Publication of SE452608B publication Critical patent/SE452608B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

452 608 inom den kemiska litteraturen. Framgången med en sådan upp- spjälkningsstrategi beror på flera faktorer, närmare bestämt 1) bildningen av de diastereomera derivaten i rimligt högt utbyte, 2) lätt separation av dessa diastereomerer genom kromatografering- eller kristallisationsteknik, och 3) regenerering av moderföreningen från de separerade diaste- reomera derivaten. Såvitt vi vet har denna teknik icke ut- nyttjats för uppspjälkning av (5-adrenergiska propanolami- ner.
Följande hänvisningar avslöjar' ß-adrenergiska propanol- aminer med en karbamidgrupp införlivad med strukturen. 1. O'Donnel et al, Clin. Exp. Pharmacol. 8/6 (1981) 614- 615 avslöjar ett ß-adrenergiskt medel (ICI 89963) med en karbamidgrupp i strukturens ändstående alkyldel.
Ho II NHCHZCHZNHCFH ICI 89963 2. Eckardt et al., Die Pharmazie gg (1975) 633-637 avslö- jar'@-blockerande propanolaminer med karbamidsubstituenter på molekylens aryldel: R2 R3 i nl-Nuco-N o/\|/\)m on Eckardt et al.
Dessa karbamidföreningar skiljer sig strukturellt sett från karbamidmellanprodukterna enligt föreliggande förfa- rande eftersom propanolaminkvävet i de i nyssnämnda hänvis- ning angivna föreningarna icke är en komponent av karba- midgrupperingen.
Nästa grupp hänvisningar avser metoder för uppspjälkning av optiska isomerer, vilka metoder får anses vara de mest relevanta med avseende på förfarandet enligt föreliggande uppfinning. 452 608 3. J. Jacques, A; Collet, S.H. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1981), sid. 330-335. Denna hänvisning beskriver bl.a. bildningen och separationen av diastereomerer innefattande kovalenta derivat av aminer och alkoholer. Närmare bestämt kan aminer uppspjälkas genom omvandling till diastereomera karbamider genom omsättning med optiskt aktiva isocyanater och efter separation av de diastereomera karbamiderna ge- nom kristallisation eller kromatografering utvinns den upp- spjälkade aminen genom pyrrolys. 4. F.C. Whitmore, "Organic Chemistry", D. Van Nostrand Co., New York, N.Y. (1937), sid. 551. Denna hänvisning rapporterar att dl-ß-amino-mjölksyraaldehyddimetylacetal, H2NCH2CH0HCH(0CH3)2 gav diastereomera karbamider vid be- handling med 1-mentylisocyanat som del i ett reaktions- schema för framställning av optiskt aktiva glyceraldehyder.
. Kolomietes, et al, åh. 955. åhim., English Edition, lâlâ (1980) 854-857. Denna hänvisning beskriver kinetisk uppspjälkning av sekundära alkoholer och aminer under an- vändning av S-(-%-Gflfenyletylisocyanat.
Det torde inses av fackmannen att derivatisering av ß- adrenergiska aryloxipropanolaminer kunde förväntas erbjuda svårigheter till följd av att molekylen innehåller två reaktiva funktioner, exempelvis både en amin- och en alko- holfunktion.
Hänvisningen 4 ovan är den enda hänvisning som, såvitt vi vet, avslöjar diastereomer karbamidderivatisering genom isocyanatbehandling av en molekyl, som innehåller både amino- och hydroxigrupper. Den förening som derivatiseras enligt arbetet av Whitmore är icke besläktad med den ß- adrenergiska propanolaminstrukturen. Den ändstâende primä- ra aminogruppen skulle, i motsats till den sekundära hydroxylgruppen i H2NCH2CH0H(OCH3)2, förväntas vara mera steriskt tillgänglig för elektrofil attack medelst ett 452 608 isocyanat. En eventuell sterisk fördel hos aminogruppen saknas i sådana ß-adrenergiska strukturer där aminokvä- vet är ytterligare substituerat med en alkylgrupp, som vanligtvis är förgrenad och därvid ger upphov till en me- ra steriskt hindrad sekundär amin. Det är rimligt att an- taga före tillkomsten av föreliggande uppfinning att om- sättning av ett optiskt aktivt isocyanat och en ß-adrener- gisk aryloxipropanolamin skulle resultera i en komplex produktblandning innehållande både diastereomera karbami- der ggh karbamater. I praktiken har det visat sig att om- sättningen sker selektivt vid positionen av amingruppen, även om denna är steriskt hindrad, vilket huvudsakligen ger diastereomera karbamidderivat som nya mellanprodukter.
Denna reaktionsselektivitet utgör grunden för det första steget enligt föreliggande förfarande.
Den andra huvudkomplikation som är förknippad med derivat- uppspjälkning är renegereringen av moderföreningen från det separerade diastereomera derivatet. Det torde inses att karbamider som en klass av föreningar är inneboende stabila och i allmänhet kräver kraftigare betingelser, exempelvis pyrrolys eller kraftiga hydrolyseringsbetingel- ser, för sönderdelning. Eftersom många av de ß-adrener- giska aryloxipropanolaminerna, speciellt sådana med käns- liga substituenter, skulle vara labila under samma be- tingelser, är regenereringssteget vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning ett mycket viktigt steg.
Följande hänvisningar avser metoder för spjälkning av karbamider i syfte att erhålla en moderamin. 6. Woodward, 2352 êppl. Qhem. ll (1968) 524-525. Woodward avslöjar uppspjälkning av en racemisk aminblandning genom bildning av diastereomera karbamider med optiskt aktivt d-fenyletylisocyanat. Efter separation av diastereomerer- na alstras den optiskt aktiva aminen genom pyrrolys av karbamiden. 7. a) Manske, Q. American Chemical Society ël (1929) 1202. 452 eos b) Houben-Weyl "Methoden der Organische Chemie“. Vierte Auflage Stickstoff-Verbindungen II, lill (1957) 952-953. c) P. A. S. Smith, “The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds" Volume I, W.A. Benjamin, Inc., New York, N.Y. (1965), sid. 270. d) D. Barton och W.D. Ollis, "Comprehensive Organic Chemistry" Volume II, Nitrogen Compounds, Carboxylic Acids, Phosphorus Compounds, Perga- mon Press, Ltd. (1979) sid. 1095. Dessa fyra hänvisningar är representanter för den kemiska litteratur som utlär att hydrolys av karbamidföreningar icke är enkel och vanligt- vis kräver långvarig upphettning med stark mineralsyra eller alkali.
Bekväma, milda reaktionsbetingelser för nedbrytning av de användbara karbamidmellanprodukterna under bildning av den önskade aminen i optiskt aktiv form har utvecklats som en del av förfarandet enligt föreliggande uppfinning.
Föreliggande uppfinning avser ett förbättrat bekvämt för- farande för uppspjälkning av en racemisk modifikation av ß-adrenergiska aryl- eller hetaryl-oxipropanolaminer med formeln I ß Z-0-CH2-çCH2-NHY OX (I) vari Z är substituerad eller osubstituerad fenyl, tetralyl, indanyl, indenyl eller naftyl eller substituerad eller o- substituerad pyridin, bensopyridin, pyrrol, bensopyrrol, furan, bensofuran, tiofen, bensotiofen, pyrimidin eller tiadiazol, varvid den substituent eller de substituenter som är bundna till Z är lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkenyl, lägre alkenyloxi, lägre alkynyl, lägre alkynyloxi, lägre alkyltio, lägre alkanoyl, hydroxi-lägre alkyl, cyano, lägre cykloalkyl, lägre cykloalkenyl, karbamoyl, lägre alkylkarbamoyl, karbamoyl~lägre alkyl, lägre alkylkarba- 452 608 6 moyl-lägre alkoxi, lägre alkyl-lägre alkoxi, N-morfolino, hydroxi eller halogen; Y är Cl-C10-alkyl eller AB, där A är en alkylkedja med l-10 kolatomer, som är grenad eller ogrenad, och B har den för Z ovan angivna betydelsen och är företrädesvis furan, benso- furan, tiofen, bensotiofen, pyrrolidon eller piperidin; och O X är väte eller R-ä-, där R är Cl-C10-alkyl, fenyl eller alkylfenyl, varvid förfarandet utmärkes av att man (l) behandlar en ß-adrenergisk aryl- eller hetaryloxi- propanolamin med formeln I med ett chiralt isocyanat med formeln II R1 | X Ar-ç-N=C=Ü H (II) vari Ar är fenyl substituerad med nitro eller naftyl och R1 är Cl-C5-alkyl, varvid man erhåller ett par av diastereomera karbamidderivat med formeln III I Z-0-CH2-çH-CH2-v-Y OX ç=0 flH I Ar-CH '1 R vari R1, Ar, X, Y och Z har ovan angivna betydelser; l5 7 452 608 (2) på i och för sig känt sätt separerar paret av diaste- reomera karbamidderivat med formeln III i individuella kar- bamiddiastereomerer; och (3) behandlar en separerad individuell karbamiddiastereomer med ett överskott av hydrazinhydrat och företrädesvis med ett överskott av en arketokarboxylsyra, varvid en separerad propanolamin-enantiomer erhålls.
Det är föredraget att Z har orto-substitution.
Uttrycket “lägre alkyl“ avser cykliska och rak- och gren- kedjiga alkylgrupper med 1-6 kolatomer såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl eller cyklohexyl bundna i varje önskad position.
Uttrycket "lägre alkenyl" avser rak- och grenkedjiga alkenyl- grupper med 2-6 kolatomer, speciellt allyl eller metallyl.
Uttrycket "lägre alkynyl" innefattar rak- och grenkedjiga alkynylgrupper med 2-6 kolatomer, varvid propargylgruppen speciellt föredras.
Uttrycket "lägre alkyloxi" eller “lägre alkoxi" avser rak- och grenkedjiga alkoxigrupper med 1-6 kolatomer som metoxi, etoxi, propoxi, butoxí och liknande.
Uttrycket "lägre alkenyloxi" avser rak- och grenkedjiga lägre alkenyloxigrupper och positionsisomerer därav med 2-6 kolatomer, exempelvis etenoxi, propenoxi, butenoxi och liknande. 0-7* 452 608 Uttrycket "lägre afkynyloxi" innefattar rak- och grenked- jiga alkynyloxigrupper med 2-6 kolatomer såsom etynyloxi, 2-propynyloxi, 3-butynyloxi och liknande.
Uttrycket “hydroxi-lägre alkyl" innefattar exempelvis hydroximetyl, l- eller 2-hydroxietyl och liknande.
Uttrycket "lägre alkyltio" avser exempelvis metyltio, etyltio, isopropyltio,n-butyltio och liknande.
Uttrycket "halogen" avser fluor, klor, brom och jod, speciellt fluor eller klor.
Det torde även inses att vissa substituenter av de ovan angivna kan vara bunden till Z-ringen i tvâ po- sitioner, vanligtvis intill varandra liggande ring- atomer, för att ge exempelvis tetraliner, tetraloner, indaner, indanoner, indener och liknande.
Adrenergiska propanolaminer, som omfattas av formeln I ovan och pá vilka föreliggande uppfinning kan till- lämpas, kan áskàdliggöras av följande läkemedel, som innehåller asymmetricentra. Exempel härpá är acebuto- lol eller N-(3-acetyl-4-(2-hydroxi-3-((l-metyletyl)ami- no)propoxi)fenyl)-butanamid; alprenolol eller l-((l- -metyletyl)amino)-3-(2-(2~propenyl)~fenoxi)~2-propanol; atenolol eller l-pfkarbamoylmetylfenoxi-3-isopropyl- amino-2-propanol; bevantolol eller l-((3,4-dimetoxi- fenetyl)amino)-3-(mftolyloxi)-2-propanol; buprenolol eller l-(tert.-butylamino)-3-((6-klor-m-tolyl)oxi)- 2-propanol; bunitrolol eller 2-(3-(l,l-dimetyl- etyl)amino)-2-hydroxipropoxi)bensonitril; bunolol 452 608 eller 5-(3-(1,1-dimetyletyl)amino)-2-hydroxipropoxi)-3,4- dihydro-1(2§)-naftalenon; exaprolol eller 1-(g-cyk1o- hexylfenoxi)-3-(isopropylamino)-2-propanol; indanolol eller 1-(indan-4-yloxi)-3-(1-metyletylamino)-2-propanol; metoprolol eller 1-(isopropylamino)-3-(Q-(2-metoxietyl)- fenoxi)-2-propanol; moprolol eller 1-(2-metoxifenoxi)-3- ((1-metyletyl)amino)-2-propanol; oxprenolol eller 1~(iso- propylamino)-2-hydroxi-3-(g-(allyloxi)fenoxi)propan; pama- tolol eller metyl-(B-(2-hydroxi-3-(isopropy1amino)propoxi)- fenetyl)karbamat; penbutolol eller 1-(2-cyklopentylfenoxi)- 3-((1,1-dimetyletyl)amino)-2-propanol; pargolol eller 1-(tert.-butylamino)-3-(9-(2-propynyloxi)fenoxi)-2-propa- nol; procinolol eller 1-(9-cyklopropylfenoxi)-3-(isopro- pylamino)-2-propanol; practolol eller 1-(4-acetamidofenoxi)- 3-isopropylamino-2-propanol; tiprenolol eller 1-((1-metyl- etyl)amino)-3-(2-(metyltio)-fenoxi)-2-propanol; tolamolol eller 4-(2-((2-hydroxi-3-(2-metylfenoxi)propyl)amino)- etoxi)bensamid; toliprolol eller 1-(isopropylamino)-3- (m-tolyloxi)-2-propanol; nadolol eller 1-(tg5t.-butylamino)- 3-((5,6,7,8-tetrahydro-gig-6,7-dihydroxi-1-naftyl)oxi)-2- propanol; pindolol eller 1-(indol-4-yloxi)-3-(isopropyl- amino)-2-propanol; och timolol eller 1-(t§§E.-butylamino)- 3-((4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-yl)oxi)w2-propanol. Dessa P-adrenergiska propanolaminer är kända inom tekniken och finns angivna i the Merck Index, Unlisted Drugs, USAN and USP Dictionary of Drug Names, och Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 10, sid. 51-60 (1975) samt išid., Vol. 14, sid. 81-90 (1979).
Vissa konventioner används av fackmannen för att beteckna optisk vridning och rymdkonfiguration hos optiska isomerer.
Individuella enantiomerer betecknas vanligen i enlighet med den optiska vridning de åstadkommer med (+) och (~), (l) och (d) eller kombinationer av dessa symboler. Symbo- lerna (L) och (D) och symbolerna (S) och (R), som står för 452 6Û8 sinister respektive rectus, betecknar enantiomerens abso- luta rymdkonfiguration. En fullständig uppspjälkning under utnyttjande av förfarandet enligt föreliggande uppfinning beskrivs i detalj nedan. Den absoluta konfiguration som tillskrivs de däri separerade enantiomererna baserar sig på den S-konfiguration som vanligen tillskrivs den ß-adre- nergiska aryloxipropanolamin-enantiomeren med negativ optisk vridning.
I följande reaktionsschema 1 âskådliggörs uppspjälkningen av en racemisk blandning av ß-adrenergiska propanolaminer under utnyttjande av förfarandet enligt uppfinningen.
Reaktionsschema 1 Bi 'z å, [steg l] w z-o-caz-cu-cazuu-Y + .xr- Sr-u-o-o -_-~» z-o-cnz-su-CHZ-Ifrï åx H ox ?=ø (chiral) §H i (11) Ar-CH '1 R (racemisk I blandning) III (par av diastereomerer) Separation i individuella díastereomerer F 4- 0: (s),(s)-1n or (SLUU-III NH NH ßteg Q Nfi NH 2 2 2 2 (R)_ eller (3)_1 (S)- eller (R)-I 452 608 11 I reaktionsschema 1 har X, Y och Z ovan angivna betydelser; Ar är en arylgrupp såsom fenyl, substituerad fenyl eller naftyl, företrädesvis 1-naftyl; R1 kan vara en C1-C6-alkyl- grupp, företrädesvis metyl; och en asterisk betecknar ett asymmetricentrum i molekylen. Det torde inses att andra op- tiskt aktiva isocyanater, exempelvis mentylisocyanat, även kan användas vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning.
Steg 1 i ovan angivna reaktionsschema innebär omsättning av den adrenergiska propanolaminen med ett chiralt isocyanat med strukturformeln II för erhållande av ett par av nya dia- stereomera karbamider med formeln III. Reaktionssteget 1 utförs helt enkelt genom att man sammanrör ekvimolära mängder av den adrenergiska aminen i sin fria basform och det chirala isocyanatet i ett inert organiskt vätskeformigt medium under flera timmar vid ca 25°C. Temperaturen kan variera från rumstemperatur upp till återflödestemperatur hos den speciella organiska vätska som används som reak- tionsmedium. Denna reaktion fullbordas vanligen inom 4-8 timmar. Lämpliga reaktionsvätskor innefattar, men är icke begränsade till bensen, tetrahydrofuran, dibutyleter, di- metoxietan, etc. En föredragen reaktionsvätska är bensen.
I många fall medger valet av lämplig reaktionsvätska sepa- ration av de diastereomera karbamiderna till följd av det faktum att den ena av diastereomererna är löslig i vätskan och den andra är olöslig. I andra fall, där separation icke så lätt kan åstadkommas, âstadkoms fysikalisk separa- tion, som i reaktionsschema 1 betecknas steg 2, genom fraktionerad omkristallisation eller kromatografering.
Separationen av diastereomera par under utnyttjande av standardmetoder är välkänd för fackmannen.
Efter separationen i de individuella diastereomera karba- miderna framställs den enantiomera adrenergiska aminen i steg 3 genom återloppskokning av en ekvivalent av karba- midföreningen III med ett överskott av 85-99% hydrazin- hydrat i etanol. överskottsmängden hydrazin kan variera 452 608 12 från 2 till 20 ekvivalenter, varvid S ekvivalenter före- dras. Denna reaktion fullbordas vanligen inom loppet av 1 timme eller mindre. Isolering och rening av aminenantio- meren underlättas mycket genom användningen av en nukleo- filinfângare såsom en CL-ketokarboxylsyra, företrädesvis en, d-ketoalkansyra med 3-10 kolatomer och i synnerhet pyrodruvsyra. Vanligen utnyttjas CL-ketokarboxylsyran i en överskottsmängd motsvarande det använda antalet ekvivalen- ter hydrazin. Efter bindning av överskottet nukleofil av hydrazintyp med <1-ketosyran avlägsnas den erhållna adduk- ten lätt genom behandling med bas under vattentvättning av reaktionsprodukterna upplösta i en organisk fas.
Föreliggande förfarande är såsom nämnts speciellt lämpligt för uppspjälkning i storskala och är i detta avseende både ekonomiskt och bekvämt. Hela förfarandet utförs som en serie av tre steg utgående från den ß-adrenergiska aminen i form av en racemisk blandning via diastereomera karbami- der och bildning av de optiskt rena isomererna. Förfaran- det innefattar följande steg: (1) behandling av en lämplig 9-adrenergisk aryl- eller hetaryl-oxipropanolamin i form av en racemisk bland- ning med ett chiralt isocyanat såsom uppspjälkat 1-(j-naftyl)etylisocyanat genom omröring 6-12 tim- mar i ett inert, organiskt vätskeformigt medium så- som bensen vid en temperatur från rumstemperatur upp till den organiska vätskans återflödestemperatur, varvid man erhåller ett par av diastereomera karba- mider III; (2) separation av det diastereomera paret i individuella diastereomerer under användning av fysikalisk stan- dardseparationsteknik, som är väl känd för fackman- nen; och (3) omsättning av respektive diastereomer av karbamid- derivatet vid âterflödestemperatur under ca 1 timme eller mindre i alkohol, företrädesvis etanol, med ett överskott av 85-99% hydrazinhydrat, varefter d452 eos 13 etanollösningsmedlet avlägsnas och återstoden upp- löses i acetonitril och ett överskott av en mfketo- karboxylsyra såsom pyrodruvsyra tillsätts och denna blandning omrörs 8-12 timmar vid rumstemperatur.
Upparbetning av reaktionsblandningen från steg 3 innefat- tande syra-bas-extraktionsrening ger respektive aminenan- tiomer motsvarande det använda diastereomera karbamidderi- vatet.
Förfarandet enligt uppfinningen âskådliggörs närmare medelst följande utföringsexempel. I exemplen angivna smältpunkter bestämdes under utnyttjande av en Thomas-Hoover kapillär- smältpunktapparat och är okorrigerad. Samtliga temperatur- angivelser avser Celsiusgrader. Mätningen av optisk vrid- ning gjordes i en automatisk polarimeter av märket Bendix- NPL 1169 med digital avläsning. (R)-(-)-(1-naftyl)etyliso- cyanater kan framställas såsom anges av Pirkle et al, Q.
Qrg. gngm. âg (1974) 3904-3906 men är även kommersiellt tillgänglig från Aldrich Chemical Company.
Reaktionsscnema 2 nedan åskådliggör en speciell utförings- form av förfarandet enligt uppfinningen tillämpat på.bucin- dolol (IA), som är ett antihypertensivt medel som för när- varande undergâr klinisk prövning. 452 608 14 Reaktionsschema 2 cH3-c1m=c=o OH B 0 fB-âï-ï-Å (jp-(j-n NH èffle H separation (å), (By och (_§),(_;_1_)..111 4. i) "L v (Ä)~III , (R)_III NHZNHfHZO Etsi* NHZNHZ-nzo non 78 c ' 78°c (lv-QHA <§>-<-)-m I exemplen nedan avser kärnmagnetresonans (NMR)-spektral- data de kemiska förskjutningarna (S) uttryckta som delar per million (ppm) i förhållande till tetrametylsilan (TMS) som referensstandard. Den relativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna ZH NMR-spektraldata motsvarar antalet väteatomer av en speciell funktionell typ i mole- kylen. Beskaffenheten av förskjutningarna vad gäller multi- pliciteten anges som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m) eller dublett (d). Använda förkortningar är DMSO-dö (deuterodimetylsulfoxid) och CDCl3 (deuterokloro- form) och har i övrigt sedvanlig betydelse. Infraröd (IR)- spektraldata innefattar endast absorptionsvågtal (cm_1) 452 608 med identifieringsvärde för den funktionella gruppen. IR- bestämningarna utfördes under användning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedel. Elementaranalyserna anges i viktprocent.
Exemgel 1 Diastereomert karbamidderivat av bucindolol En varm lösning av 100 g (0,28 mol) bucindololhydroklorid- salt och 2,5 liter vatten alkaliserades med en 10-procen- tig lösning av natriumhydroxid. Bucindolol är 2-(2-hydroxi- 3-((2-(1§-indol-3-yl)-1,1-dimetyletyl)amino)propoxi)benso- nitril; se Kreighbaum et al, U.S. Patent No. 4,234,595 av den 18 november 1980 och Journal of Medicinal Chemistry §§¿§ (1980) 285-289. Efter det att den basiska blandningen hade fått svalna dekanterades vattenskiktet och det reste- rande gummit sköljdes med vatten och kristalliserades ur 500 ml isopropylalkohol för erhållande av 81 g bucindolol i form av den fria basen och med smältpunkten 126-128°C.
Vattenskiktet fick stå över natten vid 150 och en fällning tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades i luft över natten för erhållande av ytterligare 3,5 g bucindolol i form av den fria basen. Detta material, en blandning av (R,S)-bucindololbas, derivatiserades där- efter.
En blandning av 1,8 g (0,005 mol) (R,S)-bucindololbas, 1,0 g (0,005 mol) (R)-(-)-1-(1-naftyl)-etylisocyanat och 100 ml bensen omrördes 6 timmar vid 250. Ett vitt fast material avlägsnades genom filtrering och torkades i luft för erhållande av 1,24 g (S), (R)-N-(3-(2-cyanofenoxi)-2- hydroxipropyl)-Q-(A,1-dimetyl-2-(1§-indol-3-yl)etyl)-§'~ (1-(1-naftyl)etyl)karbamid. Detta karbamidderivat smälte vid 167-1680 och gav en enda fläck vid tunnskiktskromato- grafi (silikagel; CH2Cl2-etylacetat 9:1) samt hade en optisk vridning av (mås -14° (c o,5%, cn3om. 452 608 16 Analys Beräknat för C35H36N4O3: C 74,98 H 6,48 N 10,00.
Funnet: C 74,89 H 6,46 N 9,74.
NMR (DMSO-d6): 1,38 (6,S); 1,52 (3,å (5,7 HZ))7 3,35 (4Im)ï 3:94 (3|m)7 5:70 (1rm)7 6:23 (1vbS)ï 7:01 (5rm)7 7,59 (11,m); 8,27 (1,d (9,5 HZ))ï 10,72 (1,bS), IR (KBr1= 745, 1110, 1260, 1490, 1530, 1000, 1630, 2230, 2930, 2970, 3050. 3350 och 3410 cm“1_ Bensenfiltratet ovan koncentrerades till torrhet och det resterande materialet kromatograferades på silikagel under eluering med CH2Cl2-etylacetat (9:1) för erhållande av 0,70 g (R), (3)-Q-(3-(2-cyanofenoxi)-2-hydroxipropyl)-§f 11,1-a1mety1-z-(1§¿1naa1-3-yi)etyi)-5111711-naftyl)ety11- karbamid som ett skum. Detta material, som icke kristalli- serade, hade en optisk vridning av (@Jš5-1190 (C O,5%, CH3OH).
Analys Beräknat för C35H36N403-šEtOAc: C 73,49 H 6,67 N 9,27.
Funnet: C 73,29 H 6,60 N 9,18.
NMR (DMSO*d6): 1,36 (3,S); 1,52 (6,m); 3,36 (4,m); 3,92 (3,m)7 5,76 (1,m)7 5130 (1rb5)7 7,ÛÛ (5,m)7 7,55 (11,m)7 8:26 (11d (910 Hz))7 10,78 (1,bS).
IR (KBr): 745, 1115, 1260, 1495, 1540, 1600, 1635, 2220, 2930, 2980, 3060, 3350 och 3420 cm_1.
Behandling av racemiska blandningar av andra adrenergiska aminer med formeln I med chirala isocyanater II under an- vändning av reaktionsförfaranden liknande de ovan angivna ger diastereomera karbamidmellanprodukter. Ytterligare exempel på dessa återges i tabell 1 nedan. .fr 452 608 17 Tabell 1 Adrenergiska propanolaminkarbamidderivat | 1 w * Y i ZOCHZEHCHZNHY + AICHN=C=O + ZOCHZEHCHZNHCNHCHAI I II ox OX 0 (I) (II) (In) I ' 11 Exempel _š_ Y Z R Ar 2 H Jk%ET:1:::] 2-cyanopyridyl Me f2flY1 N H 3 H 1_pr 2-(2-propeny1)fenyl Me l~naftyl 4 H i-Pr 1-naftyl Me 1-naftyl H t-Bu Me fenyl O 6 H 1-Pr 2-(2-propenyloxí)- Me feflyl fenyl 7 H 1-Pr 4-(IH-indolyl) Et fenyl B E 1-Pr 4-acetanilíd Me 1-nafcyl 9 H 1-Pr 2-(mety1tío)feny1 Me 1-naftyl H 1-Pr 2-cyanopyridyl Et 1-naftyl 11 3 t_3u ' 2-cyanopyrídyl Me 4-nitrofenyl 12 acetyl 2;(benS°ti°f@fl' 2-cyanopyrídyl Me 1-naftyl 3-y1)~1,1-dimetyl- etyl 13 H 2~(lH-indol-3-y1)- 2~cyanopyrido1 Me 1-naftyk 1,1~dímety1ety1 452 608 18 Observera att i tabell 1 och genomgående i denna beskriv- ning avser i-Pr isopropyl t-Bu tertiär butyl Me metyl, och Et etyl.
Exempel 14 (S)- och (R)-bucindolol-enantiomerer En diastereomer av karbamidderivatet från exempel 1 åter- loppskokades 0,5 timmar i absolut etanol med 5 ekvivalen- ter 99-procentigt hydrazinhydrat. Efter avdrivning av lös- ningsmedlet vid reducerat tryck upplöstes återstoden i acetonitril och 5 ekvivalenter pyrodruvsyra tillsattes.
Lösningen omrördes över natten vid 250 och koncentrerades därefter vid reducerat tryck för erhållande av en återstod, som upplöstes i Et0Ac. EtOAc-lösningen tvättades med 3 por- tioner vardera av 1§ natriumhydroxid och vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och koncen- trerades. En ekvivalent cyklohexansulfamsyra sattes till en lösning av den vägda återstoden i absolut etanol. Efter det att blandningen hade svalnat tillvaratogs det utfällda saltet genom filtrering. Omkristallisation ur etanol-iso- propyleter (Darco G-60) gav analytiskt rena prover av var- je isomer. . o 25 o (S)-(-)-isomer, smp. 180-181 , ($)D -15,0 (C 1, CHBOH).
Analys Beräknat för C22H25N3O2°C6H13NO3S: C 61,98 H 7,06 N 10,33.
Funnett C 52,12 H 7,Û8 N 10,31.
NMR (DMSO-Ö6): 1,16 (4,m); 1,29 (6,S); 1,6Û (4,m); 1,99 (ZIHÜY 3:16 (SrUÜF 4:29 (3|m)7 7:20 (6rm)ï 7168 (3rm)ï 8,20 (4,bS); 11,12 (1,bS). 452 608 19 IR (KBr)= 745, 1040, 1210, 1250, 1450, 1495, 1600, 2230, 2860, 2930, 3050, 3300 och 3400 cm'1. (m-(n-isomer, smp. 179-1so° (000 + 15,5°(c 1, cH30H).
Analys Beräknat för C22H25N3O2-C6H13NO3S: C 61,98 H 7,06 N 10,33.
Funnet: C 62,07 H 7,14 N.10,11.
NMR (DMSO-d6): 1,14 (4,m); 1,28 (6,s); 1,60 (4,m); 1,94 (2,m); 3,70 (5,m); 4,25 (3,m); 7,20 (6,m); 7,68 (3,m); 8,00 (4,bs); 11,00 (1,bs).
IR (KBr): 745, 1035, 1215, 1245, 1450, 1495, 1600, 2220, 2860, 2940, 3050, 3210 och 3300 Cm_1.
Utgående från på lämpligt sätt derivatiserade karbamiddia- stereomerer kan andra adrenergiska propanolaminer med for- meln I uppspjälkas under användning av i huvudsak samma förfaranden som ovan. Vissa ytterligare propanolaminer med formeln I, vilka kan uppspjälkas, återges i tabell 2 nedan.
Tabell 2 Adrenergiska propanolaminer Z-O-CH -E-CH -NHY 2 , 2 OX Exemgel X Y . z H 1-Pr 2-(2-propeny1)feny1 16 H 1¿Pr 1-naftyl 17 H t-Bu - @ r- 13 H 1_yr 2-(2-propenyloxí)fenyl 4-(IH-índçlyl) '19 H 1-Pr H 1_Pr 4-acetanílíd 452 608 zo Exempel X Y Z 21 H :hyr Z-metyltiofenyl 22 H i-.yr Z-cyanopyrídyl. 23 a r-nu ßcvarwpyridyl 24 - »aceryl 2- (hens°tí0fen-3-y1)- z-cyanofenyl l, l-dimetyletyl H 2-(indo1-3-yl)-1,l- dímetyletyl 26 H i-Pr 27 H 1-Pr 28 H cflzcnz Me Me 29 H t-Bu -H t-Bu 31 H t-Bu 32 H _ 1-Pr 33 H i-Pr 34 H 1-Pr ' H 1-Pr 36 H 1-Pr '37 H _ >t-Bu 2-cyanopyrídyl NHCOCH CH CH2 2 2 c-ca o "<:>"'CH2C°NH2 3-metylfenyl Cl ' “H3 2-cyanofenyl 2-cyklohexylfenyl 4-indanyl 4- (eller 7-) índenyl _@_cu2cu2oc1a3 2~metoxífenyl _©>-cu2cn2mcooca3 2-cyklopentylfenyl 452 608 21 Exempel Y z :ß t-ßu '@ OCHZCÉCH 39 i-Pr Z-cyklopropylfenyl 40 CH2CH2O C0NH2 D Z-metylfenyl 41 i-Pr 3-mety1feny1 142 t-Bu OH on 143 t-Bu | \__/ /N

Claims (10)

l0 l5 20 25 30 35 452 eos _m_ Patentkrav.
1. l. Förfarande för uppspjälkning av en racemísk modífikation av ;í¥adrenergiska aryl- eller hetaryl-oxipropanolaminer med formeln I s Z-0-CH2-çCH2-NHY OX (I) vari Z är substituerad eller osubstituerad fenyl, tetralyl, in- danyl, indenyl eller naftyl eller substituerad eller osubstítuerad pyridin, bensopyrídin, pyrrol, bensopyrrol, furan, bensofuran, tiofen, bensotiofen, pyrimidin eller tiadíazol, varvid den substi- tuent eller de substituenter som är bundna till Z är lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkenyl, lägre alkenyloxi, lägre alkynyl, lägre alkynyloxi, lägre alkyltio, lägre alkanoyl, hydroxí-lägre alkyl, cyano; lägre cykloalkyl, lägre cykloalkenyl, karbamoyl, lägre alkylkarbamoyl, karbamoyl-lägre alkyl, lägre alkylkarbamoyl-lägre alkoxi, lägre alkyl-lägre alkoxi, N-morfolíno, hydroxí eller halo- gen; Y är C]-C10-alkyl eller AB, där A är en alkylkedja med l-l0 kolato- mer, som är grenad eller ogrenad, och B har den för Z ovan angivna betydelsen och är företrädesvis furan, bensofuran, tíofen, benso- tiofen, pyrrolidon eller piperídín; och ä' X är väte eller R-C-, där R är C]-C10-alkyl, fenyl eller alkylfenyl, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (l) behandlar enlß-adrenergisk aryl- eller hetaryloxípropanolamin med formeln I med ett chiralt ísocyanat med formeln II Rl l 1 Ar-ç-N=C=O H (II) vari Ar är fenyl, fenyl substítuerad med nítro eller naftyl och R] är C]-C6 -alkyl, varvid man erhåller ett par av díastereomera karbamidderivat med formeln III 10 15 20 25 30 35 '15 452 608 ß z-0-cH2-ch-cnz-n-v ox c=o vari RI, Ar, X, Y och Z har ovan angivna betydelser; (2) på i och för sig känt sätt separerar paret av diastereomera karbamidderivat med formeln III i individuella karbamiddiastereo- merer; och (3) behandlar en separerad individuell karbamiddiastereomer med ett överskott av hydrazinhydrat och företrädesvis med ett överskott av en aßketokarboxylsyra, varvid en separerad propanolamin-enantiomer erhålls.
2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att i formeln I Z är en orto-substituerad fenylring.
3. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att i formeln I Z är en orto-substituerad pyridinring.
4. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att i formel I A är en C2-C4-alkylkedja, som är grenad eller ogrenad, och B är ett indolringsystem. *
5. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att X är väte,
6. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att R] är metyl och Ar är l-naftyl.
7. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den i steg (3) använda aeketokarboxylsyran är pyrodruvsyra.
8. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att man använder ca 5 ekvivalenter hydrazin och ca 5 ekvivalenter pyrodruvsyra per ekvívalent av karbamidmellanprodukten III. 10 15 20 25 452 608 -IW
9. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen med formeïn 1 är N-(3-acetyï-4-(2-hydroxí-3-((1-metyïetyï)- amino)propoxi)feny1)-butanamid; 1-((1-metyïetyï)amino)-3-(2-(2- propenyï)-fenoxi)-2-propanoï; 1-Eykarbamoyïmetyïfenoxi-3-isopropy1- amino-2-propanoï; 1-((3,4-dimetoxifenetyï)amino)-3-(@;to1y1oxi)- 2-propanoïg 1-(tert.-buty1amino)-3-((6-kïor-gftoïyï)oxi)-2-propanoï; 2-(3-(1,1-dímetyïetyï)amino)-2-hydroxipropoxi)bensonitri1; 5-(3- (1,1-dimetyletyï)amino)-2-hydroxipropoxi)-3,4-dihydro-1(fifl)-naftaïenon; 1-(gfcykïohexylfenoxí)-3-(isopropyïamino)-2-propanoï; 1-(indan-4- yïoxí)-3-(1-metyïetyïamino)-2-propanoï; 1-(isopropyïamino)-3-(Ef(2- metoxietyï)-fenoxí)-2-propano1; 1-(2-metoxifenoxi)-3-((1-metyïetyï)- amino)-2-propanolg 1-(isopropyïamíno)-2-hydroxi-3-(gf(a11y1oxi)- fenoxi)propan; mety1-(E;(2-hydroxi-3-(isopropy1amino)propoXi)-fenetyï)- karbamat; 1-(2~cyk1openty1fenoxi)-3-((1,1-dimety1ety1)amino)-2- propanoï; 1-(tert.-buty1amino)-3-(9f(2-propynyïoxí)fenoxi)~2-propa- noï; 1-(gfcykïopropyïfenoxi)-3-(iscpropylamino)-2-propanoï; 1-(4- acetamidofenoxi)-3-isopropyïamino-2-propanoï; 1-((1-mety1ety1)amíno)- 3-(2-(metyïtío)-fenoxí)-2-propanoï; 4-(2-((2-hydroxi-3-(2-metyïfenoxi)- propyï)amino)-etoxi)bensamid; 1-(isopropylamino)-3-(gyto1y1oxi)-2- propanol; 1-(šgrg.-butyïamino)-3{(5,6,7,8-tetrahydro¿§i§-6,7-dihydroxi- 1-nafty1)oxí)-2-propanoï; I-(indoï-4-yïoxi)-3-(isopropy1-amino)-2- propanoï; elïer 1-(šgri.-butyïamino)-3-((4-morfolino-1,2,5-tiadíazo1- 3-y1)oxi)-2-propanoï.
10. Fürfarande enïigt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav; att föreningen med formeï I är 2-(2-hydroxi-3-((2-(IH-indoï-3-y1)-1,1- dimetyïetyï)amino)propoxi)bensonitri1 och att det chirala isocyanatet är (R)-(-)-1-(1-naftyï)-etyïisocyanat.
SE8304887A 1982-09-13 1983-09-12 Forfarande for uppspjelkning av en racemisk modifikation av beta-adrenergiska aryl- eller hetaryloxipropanolaminer SE452608B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/417,794 US4463176A (en) 1982-09-13 1982-09-13 Process for resolution of optical isomers

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8304887D0 SE8304887D0 (sv) 1983-09-12
SE8304887L SE8304887L (sv) 1984-03-14
SE452608B true SE452608B (sv) 1987-12-07

Family

ID=23655420

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8304887A SE452608B (sv) 1982-09-13 1983-09-12 Forfarande for uppspjelkning av en racemisk modifikation av beta-adrenergiska aryl- eller hetaryloxipropanolaminer
SE8602724A SE8602724L (sv) 1982-09-13 1986-06-18 Karbamidmellanprodukter och forfarande for framstellning derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8602724A SE8602724L (sv) 1982-09-13 1986-06-18 Karbamidmellanprodukter och forfarande for framstellning derav

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4463176A (sv)
JP (2) JPS5980616A (sv)
KR (1) KR890000616B1 (sv)
AT (1) AT385032B (sv)
AU (1) AU573535B2 (sv)
BE (1) BE897737A (sv)
CA (1) CA1250290A (sv)
CH (1) CH660732A5 (sv)
CY (1) CY1543A (sv)
DE (1) DE3333025A1 (sv)
DK (2) DK172720B1 (sv)
ES (1) ES525543A0 (sv)
FI (1) FI83767C (sv)
FR (1) FR2540490B1 (sv)
GB (2) GB2127020B (sv)
GR (1) GR81546B (sv)
HK (1) HK97990A (sv)
HU (1) HU193183B (sv)
IE (1) IE55650B1 (sv)
IL (1) IL69708A (sv)
IT (1) IT1170213B (sv)
LU (1) LU84998A1 (sv)
NL (1) NL8303154A (sv)
NO (1) NO159267C (sv)
NZ (1) NZ205554A (sv)
PT (1) PT77331B (sv)
SE (2) SE452608B (sv)
YU (1) YU43327B (sv)
ZA (1) ZA836795B (sv)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4849527A (en) * 1982-09-13 1989-07-18 Bristol-Myers Company Process for resolution of optical isomers
IT1163107B (it) * 1983-02-15 1987-04-08 Simes Composizioni farmaceutiche e loro uso nel trattamento del glaucoma
US5364872A (en) * 1984-04-16 1994-11-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
US5039801A (en) * 1985-12-20 1991-08-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Thermal fragmentation of methylbenzylurea disastereomers or secondary amines and preparation of optically active secondary amines
US4797498A (en) * 1986-07-18 1989-01-10 Pennwalt Corporation Flavonoxypropanolamines and esters of flavonoxypropanolamines as antiarrhythmic agents
EP0305496A4 (en) * 1987-03-17 1989-07-11 Insite Vision Inc TIMOLOL DERIVATIVES.
US4889941A (en) * 1987-04-23 1989-12-26 Fisons Corporation Synthetic flavonoids as inhibitors of leukotrienes and 5-lipoxygenase
US4806660A (en) * 1987-11-06 1989-02-21 Pennwalt Corporation Aurone oxypropanolamines
JP2801768B2 (ja) * 1990-11-17 1998-09-21 日東電工株式会社 新規な光学活性メトプロロール・酒石酸誘導体塩及びその製法、並びにこの塩を用いる光学活性メトプロロールの製法
US5082970A (en) * 1991-03-06 1992-01-21 Pfizer Inc. Process for recycling amine isomer
ES2065278B1 (es) * 1993-06-24 1995-09-01 Medichem Sa Procedimiento de obtencion enantioselectivo del levobunolol.
AU702594B2 (en) * 1995-10-13 1999-02-25 Duphar International Research B.V. Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds
KR100332399B1 (ko) * 1999-02-22 2002-04-13 김경호 메토프롤롤 라세미체로부터 메토프롤롤 에난티오머의 제조방법
BE1012622A3 (fr) * 1999-04-21 2001-01-09 Solvay Procede pour la separation d'enantiomeres et reactif enantiopur.
US7138538B2 (en) * 2000-04-14 2006-11-21 Solvay (Societe Anonyme) Process for the separation of enantiomers and enantiopure reagent
MXPA05001958A (es) 2002-08-19 2005-04-28 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para enfermedades hiperproliferativas.
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
WO2008112287A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Nektar Therapeutics Oligomer-beta blocker conjugates
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN119060040A (zh) 2019-01-18 2024-12-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US234595A (en) * 1880-11-16 Juan f
GB1211589A (en) * 1968-08-06 1970-11-11 Ici Ltd Enantiomer isolation process
BE786963A (fr) * 1971-07-30 1973-01-29 Degussa Procede pour le dedoublement racemique de d,1-phenylpropanolamine
US4314943A (en) * 1977-07-13 1982-02-09 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4234595A (en) * 1977-07-13 1980-11-18 Mead Johnson & Company 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
IT1113029B (it) * 1979-03-01 1986-01-20 Simes Processo per la separazione dei due isomeri ottici del moprololo e composizioni farmaceutiche dell'antipodo levogiro
JPS5770884A (en) * 1980-10-21 1982-05-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative and its preparation
FI76551C (sv) * 1980-11-06 1988-11-10 Sandoz Ag Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3-aminopro poxifenylderivat

Also Published As

Publication number Publication date
HU193183B (en) 1987-08-28
IT1170213B (it) 1987-06-03
ZA836795B (en) 1984-04-25
YU43327B (en) 1989-06-30
US4463176A (en) 1984-07-31
IL69708A (en) 1987-02-27
NO833254L (no) 1984-03-14
DK172720B1 (da) 1999-06-14
DK416483A (da) 1984-03-14
JPH0414086B2 (sv) 1992-03-11
AU573535B2 (en) 1988-06-16
GB2169294A (en) 1986-07-09
NO159267C (no) 1988-12-14
AT385032B (de) 1988-02-10
DE3333025C2 (sv) 1992-01-23
CH660732A5 (fr) 1987-06-15
NZ205554A (en) 1987-09-30
GB8604515D0 (en) 1986-04-03
GB8324536D0 (en) 1983-10-12
DK106897A (da) 1997-09-17
CY1543A (en) 1991-03-22
IE832134L (en) 1984-03-13
ATA326383A (de) 1987-07-15
FR2540490A1 (fr) 1984-08-10
ES8504104A1 (es) 1985-04-16
AU1908183A (en) 1984-03-22
DE3333025A1 (de) 1984-03-29
SE8602724D0 (sv) 1986-06-18
NO159267B (no) 1988-09-05
SE8304887L (sv) 1984-03-14
FI833270A0 (fi) 1983-09-13
FI83767B (fi) 1991-05-15
JP2759184B2 (ja) 1998-05-28
ES525543A0 (es) 1985-04-16
IL69708A0 (en) 1983-12-30
SE8602724L (sv) 1986-06-18
DK416483D0 (da) 1983-09-13
IT8322852A0 (it) 1983-09-12
BE897737A (fr) 1984-03-12
PT77331B (en) 1986-08-28
DK172732B1 (da) 1999-06-21
KR890000616B1 (ko) 1989-03-22
YU184683A (en) 1986-02-28
NL8303154A (nl) 1984-04-02
FR2540490B1 (fr) 1986-09-05
FI833270L (fi) 1984-03-14
PT77331A (en) 1983-10-01
JPS5980616A (ja) 1984-05-10
JPH0859597A (ja) 1996-03-05
GR81546B (sv) 1984-12-11
LU84998A1 (fr) 1984-04-24
FI83767C (sv) 1991-08-26
IE55650B1 (en) 1990-12-05
CA1250290A (en) 1989-02-21
KR840005998A (ko) 1984-11-21
GB2169294B (en) 1987-05-13
GB2127020B (en) 1987-05-07
GB2127020A (en) 1984-04-04
HK97990A (en) 1990-11-30
SE8304887D0 (sv) 1983-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE452608B (sv) Forfarande for uppspjelkning av en racemisk modifikation av beta-adrenergiska aryl- eller hetaryloxipropanolaminer
FR2744449A1 (fr) Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
WO1996002525A1 (fr) Nouvelles piperazides derivees d&#39;aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
EP0132392A2 (en) Asymmetric synthesis of alpha-substituted-alpha-cyanomethyl alcohols
EP0461986B1 (fr) Dérivés d&#39;hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2758328A1 (fr) Nouvelles amines aromatiques derivees d&#39;amines cycliques utiles comme medicaments
JPH02289A (ja) 光学活性なアミン−ホウ素系化合物、それを有効成分とする不斉還元剤ならびにそれを用いる光学活性化合物の製造方法
EP0782568B1 (fr) Ethers aromatiques derives d&#39;indoles comme &#34;5ht1-like&#34; ligands
US4849527A (en) Process for resolution of optical isomers
US9745229B2 (en) Method for producing optically active compound, and novel metal-diamine complex
FR2744450A1 (fr) Nouvelles naphtylpiperazines derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
KR101162160B1 (ko) 산 무수물 및/또는 산 할로겐화물 및 삼산화 황으로부터입체 장애 2급 아미노에터 알콜을 합성하는 방법
IE55651B1 (en) Process for producing and separating diastereomeric urea derivatives
EP1187824B1 (fr) Derives de [(2-substitue-5-[3-thienyl)-benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy)-ethyl]-amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
CN102361851A (zh) 环丙烷甲酸酯的制造方法
JP2000007664A (ja) 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法
FR2775687A1 (fr) Nouveaux composes du benzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2010020719A1 (fr) Procede de preparation de l&#39;ester ethylique de l&#39;acide 4- [trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl] benzoïque et de son sel hemifumarate
FR2786767A1 (fr) Nouveaux derives de 3-alkoxybenzylamines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8304887-6

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed