FR2540490A1 - Procede de resolution d'isomeres optiques, les isomeres ainsi produits et leur application pharmaceutique - Google Patents
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Abstract
UN PROCEDE DE RESOLUTION D'UN MELANGE RACEMIQUE D'ARYL- OU HETARYL-OXYPROPANOLAMINES B-ADRENERGIQUES TEL QUE ()-2-2-HYDROXY-3-2-(1H-INDOL-3-YL)-1,1 - DIMETHYLAMINOPROPOXYBENZONITRILE DANS SES ENANTIOMERES INDIVIDUELS. LE PROCEDE CONSISTE A CONVERTIR LE RACEMIQUE EN UNE PAIRE DE DERIVES D'UREES DIASTEREOMERES PAR REACTION AVEC UN ARALKYLISOCYANATE, A SEPARER LE MELANGE OBTENU EN SES DIASTEREOMERES INDIVIDUELS ET A REGENERER AISEMENT L'AMINE DE DEPART PAR CLIVAGE DU COMPOSE D'UREE INTERMEDIAIRE A L'AIDE D'HYDRAZINE. L'ETAPE FINALE EST AMELIOREE PAR ADDITION D'UN ACIDE A-CETO-CARBOXYLIQUE TEL QUE L'ACIDE PYRUVIQUE. APPLICATION PHARMACOLOGIQUE DE CES COMPOSES.
Description
PROCEDE DE RESOLUTION D'ISOMERES
OPTIQUES, LES ISOMERES AINSI PRODUITS
ET LEUR APPLICATION PHARMACOLOGIQUE
Il est connu que de nombreux agents e-adrénergiques produisent,
après administration, plus qu'une simple action biologique.
La résolution des isomères optiques de ces agents qui contiennent des
centres asymétriques a, dans de nombreux cas, fait apparaître des diffé-
rences de puissance marquées entre ces isomères Outre le fait qu'ils augmentent la connaissance de la topographie du récepteur, les profils pharmaceutiques des isomères individuels peuvent fournir des groupements
nouveaux et/ou plus souhaitables du point de vue pharmaceutique.
Antérieurement, les isomères optiques des agents e-adrénergiques ont été le plus souvent obtenus par l'une ou l'autre des trois méthodes de base suivantes: ) la recristallisation fractionnée de dérivés de sels d'acides chiraux (c'est-à-dire possédant un pouvoir rotatoire);
) synthèse de l'isomère optique lui-même à l'aide d'intermédiaires con-
sistant en un époxyde chiral (c'est-à-dire présentant un pouvoir ro-
tatoire); ) chromatographie sur colonne faisant emploi de phases stationnaires
chirales.
Les difficultés rencontrées dans l'utilisation de ces méthodes sont bien connues de l'homme de l'art et consistent, principalement, en: des chromatographies répétées et recristallisationsfractionnéesfastidieuses qui prennent du temps, des synthèses chirales d'intermédiaires à base
d'époxydes accompagnées de complications en liaison avec la synthèse sté-
réospécifique et une limitation du point de vue volume des quanti-
tés obtenues par chromatographie.
En général, la préparation d'un seul énantiomère par ces méthodes est
relativement coûteuse.
Une autre méthode de résolution, à savoir la dérivatisation par un réactif organique chiral (c'est-à-dire présentant un pouvoir rotatoire) a
été utilisée pour la résolution de composés qui peuvent former des dérivés.
Les agents e-adrénergiques ont, en général, deux parties fonctionnelles susceptibles de dérivatisation, à savoir des fonctions amino secondaires et alcools La résolution des amines et des alcools par dérivatisation à l'aide d'isocyanates ou d'halogénures d'acyles chiraux est bien connue de l'homme de l'art Le succès de cette méthode de résolution dépend de plusieurs facteurs, notamment:
la formation des dérivés diastéréomères dans des proportions suffisam-
ment élevées;
la séparation de ces diastéréomères par des techniques de cristallisa-
tion ou de chromatographie; et la régénération du composé parent à partir des dérivés diastéréoméres séparés. Pour autant que la demanderesse le sache, cette technique n'a jamais été
utilisée pour la résolution des propanolamines e-adrénergiques.
Les références suivantes décrivent des propanolamines e-adrénergi-
ques dont la structure comprend un radical comprenant le groupe urée: 1. O'Donnell, et al Clin Exp Pharmacol, 8/6, 614-615 décrit un agent eadrénergique (ICI 89963) dont la partie terminale alkyle contient un groupe urée H c)
Ho-< O v l CNHCH 2 CH 2 NH Cbu NH-
ICI 89963
2. Eckardt, et al, Die Pharmazie, 30, 633-637 ( 1975) met en évidence les propanolamines e-bloquantes comprenant des substituants urée sur la partie aryle de la molécule: R 2 R 1-NHCO-N __o R OH
Ces composés à base d'urée diffèrent, quant à leur structure, des inter-
médiaires à base d'urée selon le procédé de la présente invention du fait que l'azote propanolaminiquedes composés en référence n'est pas
un constituant du groupe urée.
Le groupe de référence donné ci-dessus traite des méthodes de résolution des isomères optiques considérées comme les plus pertinentes
vis-à-vis du procédé selon la présente invention.
3. J Jacques, A Collet, S H Wilen, in "Enantiomers, Racemates, and
Resolutions", John Wiley & Sons, New York, N Y ( 1981) pp 330-335.
Cette référence décrit, entre autres choses, la formation et la séparation des diastéréomères comprenant des dérivés covalents d'amines et d'alcools De façon spécifique, les amines peuvent être résolues par conversion en urée diastéréomère grâce à une réaction avec des isocyanates actifs du point de vue optique, et, après séparation des urées diastéréomères par cristallisation par chromatographie, l'amine
résolue est récupérée par pyrolyse.
4. F C Whitmore in "Organic Chemistry", D Van Nostrand Co, New York, N.Y ( 1937), p 551 Cette référence mentionne que le diméthylacétal de l'aldéhyde dl-3-aminolactique H 2 NCH 2 CHOHCH(OCH 3)2, donne des urées
diastéréomères lorsqu'elles sont traitées par le 1-menthyle isocya-
nate dans-un procédé visant a la préparation de glycéraldéhydes actifs
du point de vue optique.
5. Kolomietes, et al, Zh Org Khim, Edition Britannique, 16/5, pages 854857 ( 1980) Cette référence décrit la résolution cinétique des
amines et alcools secondaires à l'aide de S-(-)-a-phényléthylisocyanate.
L'homme de l'art sait qu'il peut s'attendre à ce que la dérivatisa-
tion des aryloxypropanolamines -adrénergiques présente des difficultés du fait que la molécule contient deux fonctions réactives, c'est-a-dire à la
fois une fonction amine et une fonction alcool.
La référence 4, supra, constitue le seul exemple que nous connais-
sions qui mentionne une dérivatisation d'une urée diastéréomère par trai-
tement à l'isocyanate d'une molécule contenant à la fois une fonction amino et une fonction hydroxy Le composé qui est dérivatisé dans le rapportprécité
de Whitmore n'est pas apparenté à une structure propanolamine B-adrénergi-
que On s'attendrait à ce que le groupe amino primaire, à la différence de l'hydroxyle secondaire dans le produit de formule H 2 NCH 2 CHOH(OCH 3)2, soit plus sensible du point de vue stérique à l'attaque électrophile d'un isocyanate Tout avantage stérique du groupe amino est annulé dans les structures B-adrénergiques dans lesquelles l'azote du groupe amino est en outre substitué par un radical alkyle, en général ramifié, ce qui a pour effet de produire une amine secondaire plus encombrée On pouvait raisonnablement s'attendre, préalablement à la présente invention, que la réaction d'un isocyanate optiquement actif et d'une aryloxypropanolamine B-adrénergique produise un mélange complexe contenant à la fois des urées diastéréoméres et des carbamates Dans la pratique, on a découvert que la réaction qui se produit de préférence dans le groupe amino même lorsqu'il est stériquement encombré, donne de façon prédominante en tant que nouveaux intermédiaires les dérivés diastéréomères Cette réaction forme, de façon
sélective, la base de la première étape de la présente invention.
L'autre complication majeure qui accompagne la résolution dériva-
tiveestla régénération du composé parent à partir du dérivé diastéréomère
séparé On sait que les urées constituent une classe de composés qui pré-
sentent une stabilité inhérente et qui, en général, nécessitent des métho-
des plus rigoureuses c'est-à-dire pyrolyse ou fortes conditions d'hydrolyse
pour leur décomposition Comme de nombreuses aryloxypropanolamines Badréner-
giques et en particulier celles qui comportent des substituants sensibles, seraient labiles dans les mêmes conditions, l'étape de régénération du
procédé selon la présente invention devient d'une grande importance.
Les références ci-dessous décrivent des méthodes de clivage des
urées conduisant à la production d'une amine apparenté.
6. Woodward, Pure Appl Chem, 17 ( 1968), pages 524-525 Cet article dé-
crit la résolution d'un mélange d'amines racémiques par formation
d'uréesdiastéréoméres avec l'a-phényléthylisocyanate optiquement ac-
tif Apres séparation des diastéréomères, l'amine optiquement active
est obtenue par pyrolyse de l'urée.
7. a) Manske, J American Chemical Society, 51, ( 1929) page 1202; b) Houben-Weyl "Methoden der Organische Chemie" Vierte Auflage StickstoffVerbindungen II, 11/1 ( 1957), pages 952-953; c) P A S Smith, "The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds" volume I, W A Benjamin, Inc New York ( 1965) page 270; d) D Barton and W D Ollis, in "Comprehensive Organic Chemistry", volume II, Nitrogen Compounds, Carboxylic-acids, Phophorus Compounds, Pergamon Press, Ltd ( 1979) page 1095 Ces quatre références sont
représentatives de la littérature chimique qui enseigne que l'hy-
drolyse des composés à base d'urée n'est pas aisée et exige, en général, un chauffage prolongé en présence de base ou d'acide
minéraux forts.
Une réaction douce, susceptible d'être mise en oeuvre pour disso-
cier des dérivés d'urée intermédiaires utiles et ainsi régénérer l'amine recherchée dans une forme optiquement active, a été développée dans le cadre de la présente invention et constitue une partie du procédé de
la présente invention.
L'invention décrit un procédé amélioré et pratique de résolution des isomères optiques d'aryl ou hétaryloxypropanolamines convenables
de formule I constituant une classe structurale d'agents 6-adrénergiques.
Ce procédé est envisageable à l'échelle industrielle.
Z-O-CH 2-CHCH 2-NHY
OX (I)
Pour les composés de Formule I: Z peut être un radical hétaryle ou aryle substitué ou non-substitué; Y est un radical alkyle, aralkyle ou hétarylalkyle; et
X est un atome d'hydrogène ou un radical acyle.
Ce procédé comprend letraitement du mélange racémique de propanol-
amines 6-adrénergiques à l'aide d'un isocyanate chiral pour produire de nouveaux intermédiaires d'urée diastéréomères, la séparation de ceux-ci en leurs diastéréomères individuels, et la régénération aisée de chaque isomère optique de l'amine de départ par clivage du composé à base d'urée
intermédiaire par action d'hydrazine L'emploi d'un acide a-céto-carboxy-
lique tel que l'acide pyruvique dans la réaction de régénération permet
l'isolation et la purification améliorées des isomères optiques.
Des aryl ou hétaryloxypropanolamines 6-adrénergiques, résolus grâce au procédé selon la présente invention, sont caractérisés par la formule structurelle suivante:
Z-O-CH 2-CCH 2-NHY
OX (I)
dans laquelle: Z est un groupe aryle substitué ou non-substitué tel qu'un groupe phényle, tétralyle, indanyle, indényle et naphtyle; ou un groupe hétaryle tel que pyridine, benzopyridine, pyrrole, benzopyrrole, furanne, benzofuranne, thiophène, benzothiophène, pyrimidine, ou thiadiazole. Ces systèmes aryliques ou hétaryliques peuvent être substitués par un ou plusieurs des groupes suivants: alkyle inférieur comprenant 1 à 6
atomes de carbone, alkoxy inférieur, alkényle inférieur, (alkényle infé-
rieur)oxy, alkynyle inférieur, (alkynyle inférieur)oxy, alkoxy inférieur-
alkyle inférieur, alkoxy inférieur-alkoxy inférieur, (alkyle inférieur) thio, (alkényle inférieur)thio, (alkyle inférieur)thio-alkyle inférieur, alkoxy inférieur-(alkyle inférieur)thio, halogène, alkyle inférieurhalogène, hydroxyle, alkyle inférieur-hydroxyle, carboxyle, carbamoyle, N(alkyle
inférieur)carbamoyle, N,N-di(alkyle inférieur)carbamoyle, N-(alkyle in-
férieur)carbamoyle-alkyle inférieur, N,N-di(alkyle inférieur)carbamoyle-
alkyle inférieur, (alkanoyle inférieur)amino-alkényle inférieur, N(alkyle inférieur)amino, N,N-di-(alkyle inférieur)-amino, (alkoxy inférieur)carbo-
nyle, alkoxy inférieur-carbonylamino, alkoxy inférieur-carbonylamino-
alkyle inférieur, (alkoxy inférieur)carbonylamino-alkenyle inférieur,
(alkoxy inférieur)carbonylamino-alkoxy inférieur, (alkyle inférieur)car-
bonylamino-alkyle inférieur, N'-(alkyle inférieur)uréido, N,N'-(di-alkyle inférieur)uréido, (alkyle inférieur)sulfonylamino, cyano, nitro, alkanoyle
inférieur, alkénoyle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalkényle in-
férieur, carbamoyl-(alkyle inférieur), (alkyle inférieur)carbamoylealkoxy inférieur, alkvle inférieur-alkoxy inférieur, N-morpholino, hydroxy et
halogène Il est preférable que Z soit substitué en ortho.
Y dans la formule I est soit un radical alkyle comprenant 1 à 10 ato-
mes de carbone, soit le groupe AB dans lequel A est une chaîne alky-
le comprenant 1 à 10 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, et B est un groupe aryle substitué ou non substitué, de préférence un groupe phényle ou un groupe hétaryle tel que pyridine, benzopyridine,
pyrrole, benzopyrrole, furanne, benzofuranne, thiophène, benzothio-
phène, pyrrolidine ou pipéridine.
Les groupes substituants se fixant sur A comprennent les radicaux alkyle inférieur, alkoxy, alkényle, nitro, hydroxy, amino, cyano
ou halogène.
X est de l'hydrogène ou le groupe {R-C( 0)-} dans lequel R est un ra-
dical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, un radical phényle
substitué ou non substitué ou un radical alkylphényle.
Les substituants des radicaux Z et Y, mentionnés ci-dessus, peu-
vent être définis de façon plus précise.
Ainsi, dans la présente description et dans les revendications auxquelles
elles donnent lieu: le terme "alkyle inférieur" s'applique à des radicaux alkyles à chaînes linéaires,ramifiées ou cycliques, comprenant 1 à 6 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert -butyle, pentyle ou cyclohéxyle fixes en n'importe quelle position convenable; le terme "alkényle inférieur" s'applique aux radicaux alkényles à chaînes linéaires ou ramifiées comprenant 2 à 6 atomes de carbone, notamment des radicaux allyles ou méthallyles; le terme "alkynyle inférieur" s'applique aux groupes alkynyles à chaines linéaires ou ramifiées comprenant 2 à 6 atomes de carbone et le radical propargyle étant tout particulièrement convenable;
le terme "alkyloxy inférieur" ou le terme "alkoxy inférieur" s'appli-
que aux groupes alkoxy à chaînes linéaires ou ramifiées comprenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy et similaires;
le terme "alkényloxy inférieur" s'applique aux radicaux alkényloxy in-
férieurs àchaines linéaires ou ramifiées ainsi qu'aux isomères de posi-
tion qui en dérivent, comprenant 2 à 6 atomes de carbone, tels que par exemple les radicaux éthénoxy, propénoxy, buténoxy et similaires; le terme "alkynyloxy inférieur" s'applique aux radicaux alkynyloxy à chaines linéaires ou ramifiées comprenant 2 à 6 atomes de carbone tels que les radicaux éthynyloxy, 2-propynyloxy, 3-butylnyloxy et similaires; le terme "alkoxy inférieur-alkyle inférieur" s'applique aux radicaux
méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropoxyéthyle et similaires;-
le terme "alkoxy inférieur-alkoxy inférieur" s'applique par exemple aux groupes méthoxyméthoxy, méthoxyéthoxy, éthoxyéthoxy, éthoxyisopropoxy et similaires; le terme "alkyle inférieur-hydroxy" s'applique par exemple aux radicaux hydroxyméthyle, hydroxy-1-éthyle, hydroxy-2-éthyle et similaires;
le terme "alkylthio" s'applique aux radicaux méthyltio, éthylthio, iso-
propylthio, n-butylthio et similaires; le terme "alkénylthio inférieur" s'applique aux radicaux 1-propénylthio, 1-buténylthio, 3-penténylthio, et similaires; le terme "alkylthio inférieur-alkyle inférieur" s'applique notamment aux groupes méthylthiométhyle, méthylthioéthyle, 2éthylthioéthyle, et similaires; le terme "alkoxy inférieur-(alkyle inférieur)-thio" s'applique notamment aux radicaux méthoxyméthylthio, éthoxyméthylthio, et similaires; le terme 'halogène" s'applique aux atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode et plus spécialement aux atomes de fluor et de chlore; le terme "alkyle inférieur-halogéne" s'applique notamment aux radicaux
trifluorométhyle, trichlorométhyle, et similaires.
I 1 faut savoir également que certains des substituants, comme c'est le cas pour les groupes indiqués ci-dessus, peuvent être attachés au noyau Z en deux positions, en général sur des atomes adjacents du'noyau, pour former par exemple des composés du type tétralines, tétralones, indanes,
indanones, indènes et similaires.
Les propanolamines adrénergiques-classées dans la structure I pour le cadre de la présente invention peuvent être représentées par les médicaments efficaces suivants comprenant des centres d'asymétrie, médicaments dont à titre d'exemple, on peut citer:
acébutolol ou N { 3-acétyl-4 { 2-hydroxy-3-{" 1-méthyléthyl)aminolpropoxy) -
phényllbutanamide; alprénolol' ou 1-{(l-méthyléthyl)amino}-3-< 2-( 2propényl)-phénoxy)-2 propanol; aténolol ou 1-p-carbamoylméthyl-phénoxy-3isopropylamino-2-propanol; bévantolol ou 1-{( 3,4-diméthoxyphénéthyl) aminol-3-(m-tolyloxy)-2 '-propanol: buprenolol ou 1-(tert -butylamino)-3{( 6-chloro-mtolyl)oxy)-2 propanol;
bunitrolol ou 2 < 3 ( 1,1-diméthyléthyl)aminol-2-hydroxypropoxy)benzoni-
trile;
bunolol ou 5-{< 3 ( 1,1-diméthyléthyl)aminol-2-hydroxypropoxyl-3,4-
dihydro-1 ( 2 H) -nap-htalénone; exaprolol indanolol métoprolol moprolol oxprenolol propane; pamatolol carbamate; penbutolol propanol; pargolol propanol; procinolol practolol tiprenolol propanol; tolamolol benzamide; toliprolol nadolol ou 1-(o-cyclohéxylphénoxy)-3-(isopropylamino)-2propanol; ou 1 {indan-4-yloxyl-3 {l-méthyléthylaminol-2-propanol; ou 1-(isopropylamino)-3 fp-( 2-méthoxyéthyl)phénoxy)-2-propanol; ou 1-( 2m'éthoxyphénoxy)-3 " 1-méthyléthyl)aminol-2-propanol; ou 1(isopropylamino)-2-hydroxy-3-ço-(allyloxy)-phénoxy} ou méthyl <p { 2hydroxy-3-(isopropylamino)-propox(ylphènéthyl)
ou 1-( 2 cyclopentylphénoxy)-3-{< 1,1-diméthyléthyl)aminoj-2-
ou 1-(tert -butylamino)-3-{ço-( 2-propynyloxy)phénoxy}-2-
ou 1-(o-cyclopropylphénoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol; ou 1-( 4acétamidophénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol;
ou 1 (( 1-méthyléthyl>aminol-3 f 2-méthylthio)-phénoxcy 3-2-
ou 4-{f 2-{( 2-hydroxy-3-( 2-méthylphénoxy)propyl}aminoléthoxy 1 ou 1(isopropylamino)-3-(m-tolyloxy)-2-propanol;
ou 1-(tert -butylamino)-3-{( 5,6,7,8-tétrahydro-cis-6,7-
dihydroxy-1-naphthyl)oxy} -2-propanol; pindolol ou 1-(indol-4-yloxy)-3(isopropylamino)-2-propanol; et
timolol ou 1-(tert -butylamino)-3-{( 4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-
3-yl)oxy}-2-propanol. Ces propanolamines e-adrénergiques sont connues de l'homme de l'art et apparaissent dans le Merck Index, Unlisted Drugs, USAN and USP Dictionary of Drug Names, and Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol 10, pages
51-60 ( 1975), and ibid, Vol 14, pages 81-90 ( 1979).
Certaines conventions sont utilisées par l'homme de l'art pour désigner la rotation optique et la configuration spatiale des isomères optiques Les énantiomères isolés sont habituellement désignés selon la rotation optique qu'ils produisent par (+) ou (-), ( 1) ou (d) ou des combinaisons de ces symboles Les symboles L et D et les symboles S et R qui signifient gauche et droit respectivement désignent une configuration spatiale absolue de l'énantiomère Une résolution complète faisant emploi du procédé selon la présente invention est décrite en détail dans le
paragraphe suivant ayant pour titre "description de mises en oeuvres spé-
cifiques" L'attribution d'une configuration absolue aux énantiomères dis-
tincts est hypothétique et fondée sur l'usage habituel qui est de conférer que les aryloxypropanoles e-adrénergiques énantiomères à rotation négative présentent la configuration S. Le schéma ci-après, schéma 1, illustre la méthode de résolution d'un mélange racémique de propanolamines -adrénergiquesàl'aide du procédé
selon la présente invention.
Dans le schéma 1: X, Y et Z sont tels que définis ci-après;
Ar représente un groupe aryle tel qu'un radical phényle, phényle sub-
stitué ou naphthyle, de préférence un naphthyle; Ri peut être un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle; et
l'astérisque mentionne les centres d'asymétrie de la molécule.
Il est bien entendu que d'autres isocyanates optiquement actifs tels que le menthyle isocyanate peuvent également être utilisés dans le cadre de
la présente invention.
L'étape 1 du schéma 1 ci-après implique la réaction d'une propanol-
amine adrénergique avec un isocyanate chiral de structure II pour conduire
à une paire de nouveaux diastéréomères de l'urée de formule III.
Schéma 1 R 1 * * ' (étape 1) * Z-O-CH -CH-CH NH-Y + Ar C-N==O Z-O-CH -CHCH-N-Y
2, 2,2, 2,
OX H OX C=O
(viral) NH I (mélange (II) Ar-CH racémiaue A
(I) R 1
i(I)i I (paire de diastéréomères)
séparation en dias-
téreomères individuels
(R), (R)-III (R), (S)-III
or (S),(S)-III or (S),(R)-III INH 2 NH 2(étape 3) NH 2 NH 2 (R) or (S)-I (S) or (R)-I Pour effectuer la réaction de l'étape 1, il suffit d'agiter entre-elles des quantités équimolaires de l'amine adrénergique, sous sa forme de base libre etde l'isocyanate chiral dans un solvant organique liquide inerte, pendant plusieurs heures à environ 25 C La température peut être comprise
entre la température ambiante et la température du reflux du liquide or-
ganique particulier utilisé en tant que milieu réactionnel Cette réaction est, en général, complète en 4 à 8 heures Parmi les liquides réactionnels
convenables susceptibles d'être employés, on peut citer, à titre non limi-
tatif, benzène, tétrahydrofuranne, dibutyléther, diméthoxyethane, etc.
Un milieu liquide de réaction utilisé de préférence est le benzène.
Dans de nombreux cas, le choix d'un milieu liquide de réaction con-
venable influe sur la séparation des urées diastéréomères du fait que l'un des diastéreomères peut être soluble dans le liquide et que l'autre y est insoluble Dans d'autres cas, o la séparation n'est pas aussi aisément accomplie, la séparation physique prévue dans la deuxième étape du schéma 1
peut être effectuée par chromatographie ou recristallisation fractionnée.
La séparation des paires de diastéréomères, à l'aide des méthodes classi-
ques, est bien connue de l'homme de l'art.
Apres séparation en des diastéréomères de l'urée individuelle, l'amine adrénergique énantiomère est produite dans l'étape 3 par amenée au reflux d'un équivalent du composé d'urée III, en présence d'un hydrate d'hydrazine à 85-99 % dans l'éthanol La quantité d'hydrazine en excès peut être comprise entre 2 et 20 équivalents quoique 5 équivalents se soient révélés être la proportion préférée Cette réaction est, en général, achevée en une heure ou moins L'isolation et la purification de l'amine énantiomère est grandement facilitée par emploi d'un agent de balayage nucléophile tel qu'un acide c-céto-carboxylique, de préférence un acide xcéto-alkanoîque
comprenant 3 à 10 atomes de carbone et plus particulièrement l'acide pyru-
vique En général, on emploie l'acide a-céto-carboxylique en une quantité
constituant un excès par rapport aux-équivalents d'hydrazine employée.
Après liaison de l'excès de l'agent de type hydrazine nucléophile avec l'a-céto-acide, on obtient un adduct résultant que l'on élimine aisément par traitement à l'aide d'une base puis à un lavage à l'eau des produits
de la réaction dissous dans une phase organique.
La présente invention, ainsi qu'il est mentionné, est particuliè-
rement adaptable à une résolution à grande échelle et, à cet égard, est
intéressante tant du point de vue économique que du point de vue pratique.
Le procédé est mis en oeuvre sous la forme de trois étapes succes-
sives partant de l'amine a-adrénergique sous forme d'un mélange racémique en passant par les urées diastéréomères et la production des isomères sous
la forme optiquement pure.
Les étapes formant ce procédé sont les suivantes: ( 1) traitement d'une aryl ou hétaryloxypropanolamine a-adrénergique convenable, sous forme d'un mélange racémique, par un isocyanate chiral tel que du 1-( 1naphthyl)éthyl isocyanate résolu, sous agitation durant 6 à 12 heures dans un milieu liquide organique inerte constitué par exemple de benzène, à une température comprise entre la température ambiante et la température du reflux du milieu
liquide organique de façon à conduire à la formation d'urées dias-
téréomères III; ( 2) séparation des diastéréomères en diastéréoméres distincts à l'aide de techniques de séparation physiques classiques, bien connues de l'homme de l'art, et
( 3) réaction des diastéréomères distincts du dérivé de l'urée à la tem-
pérature du reflux pendant environ une heure ou moins, dans l'alcool, de préférence l'éthanol, en présence d'un excès d'hydrate d'hydrazine à 8599 %, après quoi le solvant éthanolique est éliminé et le résidu est dissous dans l'acétonitrile et on ajoute un excès d'un acide a-cétocarboxylique tel que l'acide pyruvique, puis on agite
le mélange à température ambiante pendant 8 à 12 heures.
Le traitement du mélange réactionnel de l'étape III implique une
étape de purification par extraction acide base conduisant à l'amine énan-
tiomère respective correspondant au dérivé d'urée diastéréomère employé.
Le procédé selon la présente invention est en outre illustré par les exemples suivants qui s'appliquent à l'un des modes de réalisation préférés de l'invention, quoique ces exemples ne puissent, en aucune façon, être considérés comme limitant la portée de la présente invention Les points de fusion sont déterminés à l'aide d'un appareil à point de fusion capillaire, de type Thomas Hoover, et ne sont pas corrigés Toutes les
températures sont exprimées en degréscentigrades Les déterminations du pou-
voir rotatif sont effectuées, à l'aide d'un polarimètre automatique, de
type Bendix-NPL 1169, à lecture digitale.
Les (R)-(-)-( 1-naphthyl)éthylesisocyanates peuvent être préparés ainsi qu'il est indiqué dans la littérature, par exemple dans l'Article de
Pirkle, et al, J Org Chem 39 ( 1974) pages 3904-3906) ou peuvent-être éga-
lement achetés dans le commerce, par exempl 6 chez Aldrich Chemical Company.
Le Schéma 2 illustre un mode de réalisation proféré du procédé selon
la présente invention appliqué au bucindolol (IA) qui est un agent anti-
hypertensif présentement sous investigations cliniques.
Dans les exemples qui suivent, les caractéristiques du spectre
de résonnance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent aux déplacements chi-
miques ( 6) exprimés en tant que parties par million (ppm) par rapport au
tétraméthylsilane (TMS) utilisé en tant que référence La zone relative men-
tionnée dans les différents déplacements des données de spectre RMN 2 H cor-
respondent au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier
de la molécule La nature des déplacements pour ce qui concerne leur mul-
tiplicité est indiquée comme étant singulet large (bs), singulet (s), mul- tiplet (m), ou doublet (d) Les abréviations employées sont les suivantes:
DMSO-d 6: deutérodiméthylsulfoxyde; CD C 13: deutérochloroforme
les autres étant classiquement employées.
La description des spectres infra-rouges (IR) comprend uniquement
les nombres d'ondes d'absorption en (cm-l) correspondant à dès groupes
d'identification fonctionnels.
Schéma 2 CN OH il X H
(R S)-IA
CH 3-CHN=C=O
benzène (R)-(-)-Il séparation CN gcil * NH C Me (R),(R) and (S),(R)-III NH 2 NH 2 i H 20 Et OH 78 c
(R) (_+)-IA
(S), (R)-Ili N 121, 2 / IH 20 | Et OH 78 C
(S)-(-)-IA
Les déterminations infra-rouges sont réalisées avec emploi de bromure de
potassium (K Br) agissant en tant que diluant.
Les résultats des analyses élémentaires sont indiqués en tant que
pourcentagesen poids.
EXEMPLE 1
Dérivés d'uréesdiastéréomères de bucindolol Une solution chaude de sel de chlorhydrate de bucindolol ( 100 g, 0,28 mole) et 2,5 litres d'eau sont rendus basiques par addition d'une
solution de Na OH à 10 % Le bucindolol est le 2-{ 2-hydroxy-3-{{ 2-( 1 Hindol-
3-yl)-1,1-diméthyléthyl}amino}propoxy}benzonitrile (cf Kreighbaum, et al. U.S Patent n 4 234 595 patented November 18, 1980, and Journal of Medicinal Chemistry, 23:3, 285-289 ( 1980) Aprés refroidissement du mélange on sépare par décantation une couche aqueuse du milieu basique et la gomme
(R), (R)-III
* résiduaire est rincée à l'aide d'H 20, puis recristallisée dans de l'alcool isopropylique ( 500 ml) ce qui conduit à l'obtention de 80 g de bucindolol
sous forme de sa base libre présentant un point de fusion de 126-128 C.
La couche aqueuse est conservée pendant la durée d'une nuit à 15 C et on en sépare un précipité par filtration, on lave ce précipité à l'aide
d'eau, puis le sèche dans l'air pendant la durée d'une nuit, ce qui con-
duit à l'obtention de 3,5 9 de bucindolol sous forme de base libre Cette
matière, formée d'un mélange de R,S-bucindolol base est alors dérivatisée.
Un mélange de R,S-bucindolol base ( 1,8 g', 0,05 mole), de (R)-(-)-1-
( 1-naphthyl-éthylisocyanate ( 1,0 g, 0,05 mole) et de benzene ( 100 ml) est agité à 25 C durant 6 heures On sépare un solide blanc par filtration et
le sèche dans l'air, ce qui conduit à l'obtention de 1,24 g de (S),(R)-N-
{ 3-( 2-cyanophénoxy)-2-hydroxypropyl}-N-{ 1,1-diméthyl-2-(l H-indol-3-yl) -
éthyl}-N'-I 1 naphthyl)éthyl}urée Ce dérivé d'urée présente un point de fusion à 167-168 C et donne un simple spot en TLC (sur gel de silice,
l'éluant consistant en un mélange CH 2 C 12-acétate d'éthyle 9/1) et un pou-
voir rotatifde {a}D 5-14 (C: 0,5 %, CH 30 H)o A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 35 H 36 N 403
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 74,98 6,48 10,00 trouvées 74,89 6,46 9,74 RMN (DMSO-d 6): 1,38 ( 6,s); 1,52 ( 3,d{ 6,7 Hz}); 3,35 ( 4,m); 3,94 ( 3,m); 5,70 ( 1,m); 6,23 ( 1,bs); 7,01 ( 5,m); 7,59 ( 11,m);
8,27 ( 1,d{ 9,5 Hz}); 10,72 ( 1,bs).
IR (K Br): 745, 1110, 1260, 1490, 1530, 1600, 1630, 2230, 2930, 2970,
3050, 3350 et 3410 cm-'.
Le filtrat benzénique précité est concentré à sec et la matière ré-
siduelle est chromatographiée sur gel de silice, l'éluant consistant en
un mélange 9/1 CH 2 C 12-acétate d'éthyle; on obtient ainsi 0,70 g de (R), (R)-
N-{ 3-( 2-cyanophénoxy)-2-hydroxypropyl}-N-{ 1,1-diméthyl-2-( 1 H-indol-3yl)
éthyl}-N'-{ 1-( 1-naphthyl)éthyl}urée sous forme d'une mousse Cette ma-
tière qui ne cristallise pas présente un pouvoir rotatif de f{} 25-119 D
(C 0,5 %, CH 30 H).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présentela formule C 35 H 36 N 403, Ét o Ac et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 73,49 6,67 9,27 trouvées 73,29 6,60 9,18 RMN (DMSO-d 6): 1,36 ( 3,s); 1,52 ( 6,m); 3,36 ( 4,m); 3,92 ( 3,m); 5,76 ( 1,m); 6,30 ( 1,bs); 7, 00 ( 5,m); 7,55 ( 11,m); 8,26 ( 1,d{ 9,0 Hz}); ,78 ( 1,bs); IR (K Br): 745, 1115, 1260, 1495, 1540, 1600, 1635, 2220, 2930, 2980,
3060, 3350 et 3420 cm-1.
En traitant des mélanges racémiques d'autres amines adrénergiques
de formule I par des isocyanates chiraux II à l'aide de méthodes réaction-
nelles semblables à celles qui ont été décrites ci-dessus, on obtient des
intermédiaires d'urée diastéréomère Certains exemples additionnels rela-
tifs à ces composés sont donnés dans le tableau I. Tableau I Dérivés de propanolamine urée adrénergique
ZOCH 2 H 2
OX (I)ox ( 1) + Ar CHN=C=O (II) R 1 Y * y * -> ZOCH (CH HNHCNHCH Ar
2, 2 1
ox o (III) I II y
2 H 1
H 3 H i-Pr 4 H i-Pr z. 2-cyanopyridyl 2-( 2-propenyl)phen 1-naphthyl R Ar Me phenyl nyl Me 1-naphthyl Me 1-naphthyl H t-Bu 6 H i-Pr < Me 2-( 2propenyloxy) Me phenyl
Exemple X
phenyl phenyl 7 H i-Pr 4-(l H-indolyl) Et phenyl 8 H i-Pr 4-acetanilide Me 1-naphthyl 9 H i-Pr 2-(methylthio)phleny) Me 1-naphthyl 10 H i-Pr 2cyanopyridyl Et 1-naphthyl 11 H t-Bu 2-cyanopyridyl Me 4-nitrophenyl 12 acetyl 2-(benzothiophen 2-cyanopyridyl Me 1-naphthyl 3-yl)-1,1-dimethyl
ethyl -
1013 H 2-( 1 H-indol-3-yl) 2-cyanopyridyl Me 1-naphthyle 1,1dimethylethyl
Veuillez noter que dans le Tableau I ainsi que dans cette description
et les revendications auxquelles elles donnent lieu, on entend par:
i-Pr: isopropyle; t-Bu: tertio-butyle; Me: méthyle; et
Et: éthyle.
De mêmes les degrés sont exprimés en degrés centigrades.
EXEMPLE 14
Enantiomères de (S) et (R)-bucindolol
Un diastéréomère isolé du dérivé de l'urée de l'Exemple i est chauf-
fé à température du reflux durant 30 minutes dans l'éthanol absolu en pré-
sence de cinq équivalents d'hydrate d'hydrazine à 99 % Après évaporation
du solvant sous pression réduite, le résidu est dissous dans l'acétoni-
trile et cinq équivalents d'acide pyruvique sont ajoutés La solution est agitée à 25 C pendant la durée d'une nuit, puis concentrée sous pression
réduite On obtient ainsi un résidu que l'on dissout dans Et O Ac La solu-
tion d'Et O Ac est lavée par chaque fois trois portions de Na OH 1 N et d'eau,
séchée (sur Mg SO 4 anhydre), filtrée et concentrée On ajoute alors un équi-
valent d'acide cyclohexane sulfamique à la solution du résidu obtenu dans l'éthanol absolu Le mélange est alors refroidi et l'on recueille, par filtration, le sel qui précipite La recristallisation dans le mélange
éthanol/éther isopropylique (Darco G-60) conduit à l'obtention d'échantil-
lons pures du point de vue analytique de chacun des isomères.
a) isomère (S)-(-): point de fusion 180-181 C, {}( 5-15,0 (C 1, CH 30 H).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 22 H 25 N 302,C 6 H 13 NO 35
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 61,98 7,06 10,33 trouvées 62,12 7,08 10,31 RMN (DM 50-d 6): 1, 16 ( 4,m); 1,29 ( 6,s); 1,60 ( 4,m); 1,99 ( 2,m); 3,16 ( 5,m); 4,29 ( 3,m) ; 7,20 ( 6,m); 7,68 ( 3,m); 8,20 ( 4,bs);
11,12 ( 1,bs).
IR (K Br): 745, 1040, 1210, 1250, 1450, 1495, 1600, 2230, 2860, 2930,
3050, 3300 et 3400 cm-1.
b) isomère (R)-(+): point de fusion 179-180 C {(} 25 + 15,5 (C 1, CH 30 H).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C 22 H 25 N 302,C 6 HI 3 N 035
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
calculées 61,98 7,06 10,33 trouvées 62,07 7,14 10,11 RMN (DMSO-d 6): 1,14 ( 4,m); 1,28 ( 6,s); 1,60 ( 4,m); 1,94 ( 2,m); 3,70 ( 5,m); 4,25 ( 3,m); 7,20 ( 6,m); 7,68 ( 3,m); 8,00 ( 4,bs);
11,00 ( 1,bs).
IR (K Br): 745, 1035, 1215, 1245, 1450, 1495, 1600, 2220, 2860, 2940, 3050, 3210 et 3300 cm-1
En partant des diastéréomères d'urée qui en dérivent de façon con-
venable, d'autres exemples de propanolamines adrénergiques de formule I peuvent être résolus en utilisant pratiquement les mêmes procédés que ceux qui ont été décrits ci-dessus Certaines propanolamines de formule I
supplémentaires, susceptibles d'être résolues, sont données dans le ta-
bleau 2.
Tableau 2
Propanolamines adrénergiques Z-O-CH 2-C-CH 2-lm I
2, 2
ox Exemple X Y Z 15 H i-Pr 2-( 2-propenyl)phenyl H 6 i-Pr 1-naphthyl H tBu H i-Pr H 1-Pr H 1-Pr H î-Pr H 1-Pr H t-Bu
acetyl 2 (benzothiophen-3-yl)-
1, 1-dimethylethyle
H 2 (îndol-3-yl)- 11,1-
dimethylethyle H i-Pr H i-Pr il C 2 C 2 O Me H t-Bu H t-Bu H t-Bu H i-Pr R i-Pr B i-Pr 2 ( 2-propenyloxy) phenyl 4 (l H-îndolyl) 4-acetanilide 2- me thyl thiophenyl 2-cyanopyridyl 2-cyanopyridyl 2-cyanophenyl 2cyanopyridyl
NHCOCH 2 C 2 CH 2
C-C le 3
"CH 2 CONH 2
3-me thylphenyl ci CH 3 2-cyanophenyl 2-cyclohexylphenyl 4-indanyl 4 (or 7-) indenyl -e -CH 2 HOCH 3 H 1-Pr 2 me h x p ny 18 22 25 34 2methoxyphenyl H i-Pr H t-Bu 2-c o CH 2 CH MNHCOOCH 3 2-cyclopentylphenyl H t-Bu H i-Pr
H CH 2 CH 20 OCONH 2
2-cyclopropylpheny 11 2-methylphenyl H i-Pr H t-Bu H t-Bu 3-methylphenyl
OH OH
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisa-
tion décrits et représentés et elle est susceptible de nombreuses varian-
tes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit
de l'invention.
o C C CH
Claims (19)
1. Procédé de résolution d'un-dérivé racémique d'aryl ou hétaryl-
oxypropanolamines 3-adrénergiques de formule I *
Z-O-CH 2-CCH 2-NHY
Ox (I) dans laquelle: Z est un radical aryle substitué ou non-substitué tel que par exemple les radicaux phényle, tétralyle, indanyle, indényle ou naphthyle, ou un radical hétaryle substitué ou non-substitué tel que par exemple les radicaux pyridine, benzopyridine, pyrrole, benzopyrrole, furanne, benzofuranne, thiophène, benzothiophène, pyrimidine, ou thiadiazole, le ou les substituants liés à Z appartenant aux groupes formés par les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkényle inférieur, alkényloxy inférieur, alkynyle inférieur, alkynyloxy inférieur, alkylthio inférieur, alkanoyle inférieur, alkyle inférieur-hydroxy, cyano, cycloalkyle inférieur, cycloalkényle inférieur, carbamoyle,
alkylcarbamoyle inférieur, alkyle inférieur-carbamoyle, alkyle infé-
rieur-carbamoyle-alkoxy inférieur, alkyle inférieur-alkoxy inférieur, Nmorpholino,-hydroxy, et halogène; Y est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone ou le groupe AB dans lequel:
A est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone li-
néaire ou ramifié; et B est choisi dans le groupe comprenant le groupe Z tel que défini ci-dessus, et le furanne, le benzofuranne, le thiophène, le benzothiophène, la pyrrolidone, et la pipéridine; X est un atome d'hydrogène ou un groupe {R-C( 0)-}, dans lequel:
R est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, phé-
nyle, phényle substitué ou alkylphényle, ledit procédé comprenant: ( 1) le traitement d'une aryl ou hétaryloxypropanolamine 5-adrénergique de formule I avec un isocyanate chiral de formule II
R 1
* Ar-C-N=C= O (II) -H dans laquelle: Ar est un radical aryle, par exemple phényle, phényle substitué ou naphthyle, et RI est un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, de façon à conduire à une paire de dérivés d'urees diastéreomères de formule III
Z-O-CH 2-CH-CH 2-N-Y
I I
OX C=O
NH
*
Ar-CH (III) RI dans laquelle: RI, Ar, X, Y et Z sont tels que définis cidessus;
( 2) la séparation de la paire de dérivés d'urées diastéreomères de for-
mule III en des diastéreomères d'urées individuels; et ( 3) si on cherche à obtenir une propanolamine énantiomère distincte à traiter le diastéreomére d'urée individuel ainsi séparé par un excès d'hydrate d'hydrazine et, de préférence, par un excès d'un acide a-cétocarboxylique de façon à produire la propanolamine énantiomère séparée. 2. Procéde suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Z
est un noyau phényle substitué en position ortho.
3. Procéde suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Z
est un noyau pyridine substitué en position ortho.
4. Procéde suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un radical alkyle comprenant 2 à 4 atomes de carbone, lineaire ou
ramifié, et B est un système comprenant un noyau indole.
5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X
est un atome d'hydrogène.
6. Procedé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que RI
est un radical méthyle ou Ar est un radical 1-naphthyle.
7. Procéde suivant la revendication 1, caractérisé en ce que
l'acide a-ceto-carboxylique utilisé dans l'étape ( 3) est l'acide pyruvique.
8 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que cinq équivalents d'hydrazine et environ cinq équivalents d'acide pyruvique
par équivalent d'urée intermédiaire III sont employés.
9. Procédé suivant une quelconque des revendications 1 à 8, carac-
térisé en ce que le composé de formule I est choisi dans le groupe compre-
nant: acébutolol, alprenolol, aténolol, bevantolol, buprenolol, bunitrolol, bunolol, exaprolol, indanolol, métoprolol, moprolol, oxprenolol, pamatolol, penbutolol, pargolol, procinolol, practolol, tiprenolol, tolamolol, toli-
prolol, nadolol, pindolol, et timolol.
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le
composé de formule I est le 2-{ 2-hydroxy-3-{{ 2-( 1 H-indol-3-yl)-1,1dimé-
thyléthyl}amino}propoxy}benzonitrile et en ce que l'isocyanate chiral
est le (R)-(-)-1-( 1-naphthyl)-éthyle isocyanate -
11. Dérivés d'urées intermédiaires de formule III présentant la formule: *
Z-O-CH 2 CH-CH 2-N-Y
l t
OX C=O
NH
* Ar-CH (III) R 1 dans laquelle: Z est un groupe aryle substitué ou nonsubstitué tel qu'un radical phényle, tétralule, indanyle, indényle et naphthyle; ou un radical hétaryle substitué ou non-substitué tel que pyridine, benzopyridine,
pyrrole, benzopyrrole, furanne, benzofuranne, thiophène, benzothio-
phène, pyrimidine, ou thiadiazole; le ou les substituants liés à Z appartenant aux groupes formés par les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkényle inférieur, alkénoloxy inférieur, alkynyle inférieur, alkynyloxy inférieur, alkylthio inférieur, alkanoyle inférieur, alkyle inférieur-hydroxy, cyano, cycloalkyle inférieur, cycloalkényle inférieur, carbamoyle,
alkylcarbamoyle inférieur, alkyle inférieur-carbamoyle, alkyle infé-
rieur-carbamoyle-alkoxy inférieur, alkyle inférieur-alkoxy inférieur, Nmorpholino, hydroxy, et halogène; Y est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone ou le groupe AB dans lequel:
A est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone li-
néaire ou ramifié; et
B est choisi dans le groupe comprenant le radical Z tel que dé-
fini ci-dessus, et les radicaux furanne, benzofuranne, thiophéne, benzothiophène, pyrrolidone et pipéridine; X est un atome d'hydrogène ou un groupe (R-C( 0)-}, dans lequel: R est un radical alkyle comprenant i à 10 atomes de carbone phényle, phényle substitué ou alkylphényle, Ar est un groupe aryle tel que phényle, phényle substitué ou naphtyle; et
R 1 est un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone.
12. Dérivés d'urée selon la revendication 11, caractérisés en ce
que Z est un noyau phényle substitué en ortho.
13 Dérivés d'urée selon la revendication 1 1, caractérisés en ce
que Z est un noyau pyridine substitué en ortho.
14. Dérivés d'urée selon la revendication 11, caractérisés en ce que A est un radical alkyle comprenant 2 à 4 atomes de carbone linéaire
ou ramifié, et B est un système un noyau indole.
15 Dérivés d'urée selon la revendication 11, caractérisés en ce
que X est un atome d'hydrogène.
16. Dérivés d'urée selon la revendication 11, caractérisés en ce
que RI est un radical méthyle et Ar est un radical 1-naphthyle.
17. Dérivés d'urée selon la revendication 11, consistant en N-{ 3-( 2cyaniphénoxy)-2-hydroxypropyl}-N-{ 1,1-diméthyl-2-( 11 H-indol-3-yl)
éthyl}-N' -1-( 1-naphthyl)éthyl} urée.
18. Procédé de production d'un composé de formule III tel que défi-
ni dans la revendication 1, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule I tel que défini ci-dessus avec un composé de formule II tel que défini ci-dessus pour produire une paire de dérivés d'urées diastéréoméres de formule III, puis, le cas échéant, à séparer ladite
paire de dérivés d'urées diastéréomères de formule III.
19. A titre de médicaments pour réduire les effets biologiques induits résultant de l'administration d'un mélange racémique d'un agent
-adrénergique àun mammifère, un médicament comprenant un mélange racé-
mique d'oxypropanolamine e-adrénergique de formule I selon une quelconque
des revendications 1 à 10.
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