JPH05320153A - 置換５−（２−（（２−アリール−２−ヒドロキシエチル）−アミノ）−プロピル）−１，３−ベンゾジオキソール - Google Patents
置換５−（２−（（２−アリール−２−ヒドロキシエチル）−アミノ）−プロピル）−１，３−ベンゾジオキソールInfo
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- JPH05320153A JPH05320153A JP3130413A JP13041391A JPH05320153A JP H05320153 A JPH05320153 A JP H05320153A JP 3130413 A JP3130413 A JP 3130413A JP 13041391 A JP13041391 A JP 13041391A JP H05320153 A JPH05320153 A JP H05320153A
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- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（XIV）で表される化合物またはその
医薬として許容し得る塩もしくはエステル，当該化合物
を含む糖尿病，高血糖症または肥満を処置するための医
薬組成物，食用動物の赤身肉含有量を増加させるために
当該化合物を食用動物に投与すること，及び（XIV）の
化合物の製造方法。 〔式中，Ｒ１，Ｒ４はＨ，Ｃ１〜４アルキル，Ｃ１〜４
アルコキシ，ＣＦ３，ＣＯＯＨ等；Ｒ２，Ｒ３はＨ，Ｃ
１〜４アルキル；Ｒ５，Ｒ６はＨ，ＣＯＯＨ，ＣＨ２Ｏ
Ｈ，ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＲ７（こゝに，Ｒ７はＨ，Ｃ
１〜４アルキル）；Ｘは−ＣＨ（ＯＲ′）−ＣＨ２−Ｎ
（Ｒ′）−（こゝに，Ｒ′はＨ，Ｃ１〜４アルキル，Ｃ
１〜４アシル）またはオキサゾリジノン（チオン）−
３，５−イルである〕。 【効果】 一般式（XIV）の置換１，３−ベンゾジオキ
ソールは抗糖尿病および／または抗高血糖症および／ま
たは抗肥満の予防，治療に有用である。
医薬として許容し得る塩もしくはエステル，当該化合物
を含む糖尿病，高血糖症または肥満を処置するための医
薬組成物，食用動物の赤身肉含有量を増加させるために
当該化合物を食用動物に投与すること，及び（XIV）の
化合物の製造方法。 〔式中，Ｒ１，Ｒ４はＨ，Ｃ１〜４アルキル，Ｃ１〜４
アルコキシ，ＣＦ３，ＣＯＯＨ等；Ｒ２，Ｒ３はＨ，Ｃ
１〜４アルキル；Ｒ５，Ｒ６はＨ，ＣＯＯＨ，ＣＨ２Ｏ
Ｈ，ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＲ７（こゝに，Ｒ７はＨ，Ｃ
１〜４アルキル）；Ｘは−ＣＨ（ＯＲ′）−ＣＨ２−Ｎ
（Ｒ′）−（こゝに，Ｒ′はＨ，Ｃ１〜４アルキル，Ｃ
１〜４アシル）またはオキサゾリジノン（チオン）−
３，５−イルである〕。 【効果】 一般式（XIV）の置換１，３−ベンゾジオキ
ソールは抗糖尿病および／または抗高血糖症および／ま
たは抗肥満の予防，治療に有用である。
Description
【０００１】本発明は、哺乳動物において抗糖尿病性お
よび／または抗高血糖症性を有する新規な 1,3-ベンゾ
ジオキソール化合物に関するものである。より特定的に
は、本発明は新規な置換 5-(2-((2-アリール-2-ヒドロ
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ルに関するものである。本発明はまた、これらの化合物
よりなる医薬組成物に、これらの化合物の製造方法に、
ならびにこれらの化合物の哺乳動物の糖尿病および／ま
たは高血糖症および／または肥満の処置における使用方
法に関するものでもある。
よび／または抗高血糖症性を有する新規な 1,3-ベンゾ
ジオキソール化合物に関するものである。より特定的に
は、本発明は新規な置換 5-(2-((2-アリール-2-ヒドロ
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ルに関するものである。本発明はまた、これらの化合物
よりなる医薬組成物に、これらの化合物の製造方法に、
ならびにこれらの化合物の哺乳動物の糖尿病および／ま
たは高血糖症および／または肥満の処置における使用方
法に関するものでもある。
【０００２】
【発明の背景】糖尿病、高血糖症および肥満に悩まされ
ているヒトの処置に薬剤を使用することは周知されてい
る。
ているヒトの処置に薬剤を使用することは周知されてい
る。
【０００３】エインズワース（Ainsworth）ら，米国特
許第4,478,849号は一般式（Ｉ）：
許第4,478,849号は一般式（Ｉ）：
【０００４】
【化１３】
【０００５】式中、Ｒ1 は水素、フッ素もしくは塩素原
子、またはヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メチル、
メトキシ、アミド、ホルムアミド、アセタミド、メチル
スルホニルアミド、ニトロ、ベンジルオキシ、メチルス
ルホニルメチル、ウレイド、トリフルオロメチルもしく
はメトキシベンジルアミノ基であり；Ｒ2 は水素、フッ
素もしくは塩素原子、またはヒドロキシル基であり；Ｒ
3 は水素もしくは塩素原子、またはヒドロキシル基であ
り；Ｒ4 はカルボン酸基またはその塩、エステルもしく
はアミドであり；Ｒ5 は水素、塩素もしくはフッ素原
子、またはメチル、メトキシもしくはヒドロキシル基、
またはカルボン酸基またはその塩、エステルもしくはア
ミドであり；Ｒ6 は水素原子またはメチルもしくはプロ
ピル基であり；Ｘ は酸素原子または結合であり；Ｙ は
6 個以内の炭素原子を有するアルキレン基または結合
であるを有する、抗肥満活性および／または抗高血糖症
活性を有する第 2 級アミン化合物を開示している。
子、またはヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メチル、
メトキシ、アミド、ホルムアミド、アセタミド、メチル
スルホニルアミド、ニトロ、ベンジルオキシ、メチルス
ルホニルメチル、ウレイド、トリフルオロメチルもしく
はメトキシベンジルアミノ基であり；Ｒ2 は水素、フッ
素もしくは塩素原子、またはヒドロキシル基であり；Ｒ
3 は水素もしくは塩素原子、またはヒドロキシル基であ
り；Ｒ4 はカルボン酸基またはその塩、エステルもしく
はアミドであり；Ｒ5 は水素、塩素もしくはフッ素原
子、またはメチル、メトキシもしくはヒドロキシル基、
またはカルボン酸基またはその塩、エステルもしくはア
ミドであり；Ｒ6 は水素原子またはメチルもしくはプロ
ピル基であり；Ｘ は酸素原子または結合であり；Ｙ は
6 個以内の炭素原子を有するアルキレン基または結合
であるを有する、抗肥満活性および／または抗高血糖症
活性を有する第 2 級アミン化合物を開示している。
【０００６】エインズワースら，米国特許第 4,396,627
号は式（II）：
号は式（II）：
【０００７】
【化１４】
【０００８】式中、Ｒ1、Ｒ2 および Ｒ3 は式（Ｉ）と
の関連で定義したものと同様であるか、またはそれぞれ
独立に臭素原子を表し、Ｒ4 はヒドロキシル、低級アル
コキシ、オキソ、低級アシルオキシまたはＯＣＨ2ＣＯ2
Ｈ 基もしくはその低級アルキルエステルにより置換さ
れている１ないし 10 個の炭素原子を有するアルキル基
であり；Ｒ5 は水素、塩素もしくはフッ素原子、または
メチル、メトキシもしくはヒドロキシル基、またはカル
ボン酸基またはその塩、エステルもしくはアミドであ
り；Ｒ6 は水素原子またはメチルもしくはプロピル基で
あり；Ｒ7 は水素原子またはメチル、エチルもしくはプ
ロピル基であり；Ｘ は酸素原子または結合であり；Ｙ
は 6 個以内の炭素原子を有するアルキレン基または結
合であるの、ヒトおよび動物の高い血中グルコースレベ
ルおよび脂質レベルの減少に有用な第 2 級アミン化合
物を開示している。
の関連で定義したものと同様であるか、またはそれぞれ
独立に臭素原子を表し、Ｒ4 はヒドロキシル、低級アル
コキシ、オキソ、低級アシルオキシまたはＯＣＨ2ＣＯ2
Ｈ 基もしくはその低級アルキルエステルにより置換さ
れている１ないし 10 個の炭素原子を有するアルキル基
であり；Ｒ5 は水素、塩素もしくはフッ素原子、または
メチル、メトキシもしくはヒドロキシル基、またはカル
ボン酸基またはその塩、エステルもしくはアミドであ
り；Ｒ6 は水素原子またはメチルもしくはプロピル基で
あり；Ｒ7 は水素原子またはメチル、エチルもしくはプ
ロピル基であり；Ｘ は酸素原子または結合であり；Ｙ
は 6 個以内の炭素原子を有するアルキレン基または結
合であるの、ヒトおよび動物の高い血中グルコースレベ
ルおよび脂質レベルの減少に有用な第 2 級アミン化合
物を開示している。
【０００９】エインズワースら，米国特許第 4,385,066
号は式（III）：
号は式（III）：
【００１０】
【化１５】
【００１１】式中、Ｒ1 および Ｒ2 は水素またはメチ
ルであり；ｎ は１、2 または 3 であり；Ｚ は１ない
し 6 個の炭素原子を有するアルキル、１ないし 6 個の
炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲンまたは水素であ
るの、哺乳動物の肥満および／または高血糖症および／
または炎症の処置に有用なアリールエタノールアミン誘
導体を開示している。
ルであり；ｎ は１、2 または 3 であり；Ｚ は１ない
し 6 個の炭素原子を有するアルキル、１ないし 6 個の
炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲンまたは水素であ
るの、哺乳動物の肥満および／または高血糖症および／
または炎症の処置に有用なアリールエタノールアミン誘
導体を開示している。
【００１２】フェリス（Ferris），米国特許第 4,341,7
93 号は式（IV）：
93 号は式（IV）：
【００１３】
【化１６】
【００１４】式中、Ａ1 および Ａ2 は水素またはメチ
ルであり；ｎ は１、2 または 3 であり；Ｒ は水素、
塩素、臭素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはトリフ
ルオロメチルであるの、抗高血糖剤または抗肥満剤とし
て有用な第 2 級アミン化合物を開示している。
ルであり；ｎ は１、2 または 3 であり；Ｒ は水素、
塩素、臭素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはトリフ
ルオロメチルであるの、抗高血糖剤または抗肥満剤とし
て有用な第 2 級アミン化合物を開示している。
【００１５】スミス（Smith）ら，米国特許第 4,309,44
3 号は式（Ｖ）：
3 号は式（Ｖ）：
【００１６】
【化１７】
【００１７】式中、Ｒ1、Ｒ2 および Ｒ3 は式（II）と
の関連で定義したものと同様であり；Ｒ4 は水素、塩素
もしくはフッ素原子、またはメチル、メトキシもしくは
ヒドロキシル基、またはカルボン酸基もしくはその塩、
エステルもしくはアミドであり；Ｒ5 および Ｒ6 は水
素原子またはメチル基であり；Ｒ7 および Ｒ8 は水素
原子またはメチルもしくはエチル基であり；Ｘ は酸素
原子または結合であり；Ｙ は 5 個以内の炭素原子を有
するアルキレン基であるの、抗肥満活性および／または
抗高血糖症活性を有することが見いだされている桂皮酸
誘導体を開示している。
の関連で定義したものと同様であり；Ｒ4 は水素、塩素
もしくはフッ素原子、またはメチル、メトキシもしくは
ヒドロキシル基、またはカルボン酸基もしくはその塩、
エステルもしくはアミドであり；Ｒ5 および Ｒ6 は水
素原子またはメチル基であり；Ｒ7 および Ｒ8 は水素
原子またはメチルもしくはエチル基であり；Ｘ は酸素
原子または結合であり；Ｙ は 5 個以内の炭素原子を有
するアルキレン基であるの、抗肥満活性および／または
抗高血糖症活性を有することが見いだされている桂皮酸
誘導体を開示している。
【００１８】ダックワース（Duckworth），米国特許第
4,382,958 号は式（VI）：
4,382,958 号は式（VI）：
【００１９】
【化１８】
【００２０】式中、Ｒ1 および Ｒ2 はいずれも水素、
メチルまたはエチルであり；Ｒ3 は水素、フッ素、塩
素、臭素またはトリフルオロメチルであり：Ｒ4 および
Ｒ5 はいずれも水素、フッ素、塩素、臭素、１ないし
6 個の炭素原子を有するアルキル、または１ないし 6
個の炭素原子を有するアルコキシであり；ｎ は１また
は 2 であり；Ｘ は１ないし 12 個の炭素原子を有する
直鎖の、または枝分かれのあるアルキレンであるの、抗
糖尿病剤、血糖低下剤、抗炎症剤および血小板凝集阻害
剤である第 2 級アミン組成物を開示している。
メチルまたはエチルであり；Ｒ3 は水素、フッ素、塩
素、臭素またはトリフルオロメチルであり：Ｒ4 および
Ｒ5 はいずれも水素、フッ素、塩素、臭素、１ないし
6 個の炭素原子を有するアルキル、または１ないし 6
個の炭素原子を有するアルコキシであり；ｎ は１また
は 2 であり；Ｘ は１ないし 12 個の炭素原子を有する
直鎖の、または枝分かれのあるアルキレンであるの、抗
糖尿病剤、血糖低下剤、抗炎症剤および血小板凝集阻害
剤である第 2 級アミン組成物を開示している。
【００２１】エインズワースら、米国特許第 4,654,371
号は式（VII）：
号は式（VII）：
【００２２】
【化１９】
【００２３】式中、Ｒ15 は水素原子またはメチル基で
あり；Ｒ16 は水素原子またはメチル基であり；ｍ は１
であるの、ヒトまたは動物の肥満および高血糖症の処置
に有用な第 2 級アミン化合物を開示している。
あり；Ｒ16 は水素原子またはメチル基であり；ｍ は１
であるの、ヒトまたは動物の肥満および高血糖症の処置
に有用な第 2 級アミン化合物を開示している。
【００２４】イケザキ（Ikezaki）ら，米国特許第 4,49
0,392 号は式（VIII）：
0,392 号は式（VIII）：
【００２５】
【化２０】
【００２６】式中、Ｒ はヒドロキシ、ベンジルオキ
シ、ハロゲンまたは１ないし 4 個の炭素原子を有する
アルコキシであり；環 Ａ はモノメトキシフェニル、ジ
メトキシフェニル、トリメトキシフェニルまたは 3,4-
メチレンジオキシフェニルであるの、抗糖尿病剤として
有用なベンジルアルコール誘導体を開示している。
シ、ハロゲンまたは１ないし 4 個の炭素原子を有する
アルコキシであり；環 Ａ はモノメトキシフェニル、ジ
メトキシフェニル、トリメトキシフェニルまたは 3,4-
メチレンジオキシフェニルであるの、抗糖尿病剤として
有用なベンジルアルコール誘導体を開示している。
【００２７】フェリス，米国特許第 4,432,993 号は式
（IX）：
（IX）：
【００２８】
【化２１】
【００２９】式中、Ｒ1 は水素またはメチルであり；Ｒ
2 は水素またはメチルであり；Ｒ3 はヒドロキシ、ヒド
ロキシ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、ベンジルオキシまた
は、（i）Ｘ が結合もしくは酸素であり、Ｙ が Ｃ1−
Ｃ6 の直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキレンであ
り、Ｚ が水素もしくはカルボキシであるか；または（i
i）Ｘ が結合もしくは −Ｏ−ＣＨ2− であり、Ｙ がＣ
2−Ｃ6 の直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキニレ
ンであり、Ｚ がカルボキシである基 Ｘ−Ｙ−Ｚ であ
り；Ｒ4 は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6 ア
ルキルまたは Ｃ1−Ｃ6アルコキシであり；ｎ は１、2
または 3 であるの、抗肥満活性、血糖低下活性、抗炎
症活性および血小板凝集阻害活性を有する2-(2-ベンゾ
フラニル)-エタノールアミン誘導体を開示している。
2 は水素またはメチルであり；Ｒ3 はヒドロキシ、ヒド
ロキシ-(Ｃ1−Ｃ6)-アルコキシ、ベンジルオキシまた
は、（i）Ｘ が結合もしくは酸素であり、Ｙ が Ｃ1−
Ｃ6 の直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキレンであ
り、Ｚ が水素もしくはカルボキシであるか；または（i
i）Ｘ が結合もしくは −Ｏ−ＣＨ2− であり、Ｙ がＣ
2−Ｃ6 の直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキニレ
ンであり、Ｚ がカルボキシである基 Ｘ−Ｙ−Ｚ であ
り；Ｒ4 は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6 ア
ルキルまたは Ｃ1−Ｃ6アルコキシであり；ｎ は１、2
または 3 であるの、抗肥満活性、血糖低下活性、抗炎
症活性および血小板凝集阻害活性を有する2-(2-ベンゾ
フラニル)-エタノールアミン誘導体を開示している。
【００３０】エインズワースら，米国特許第 4,338,333
号は式（Ｘ）；
号は式（Ｘ）；
【００３１】
【化２２】
【００３２】式中、Ｒ1、Ｒ2 および Ｒ3 は式（Ｉ）と
の関連で定義したものと同様であるか、またはそれぞれ
独立に臭素原子を表し、Ｒ4 は水素原子またはメチル基
であり；Ｒ5 は水素原子またはメチル基であり；Ｒ6 は
水素、フッ素もしくは塩素原子、またはメチル、メトキ
シもしくはヒドロキシ基であり；Ｘ は酸素原子または
結合であり；Ｙ は 6 個以内の炭素原子を有するアルキ
レン基または結合であり；Ｚ は 10 個以内の炭素原子
を有するアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン
基であるの、抗肥満性および抗高血糖症性を有するエタ
ナミン誘導体を開示している。
の関連で定義したものと同様であるか、またはそれぞれ
独立に臭素原子を表し、Ｒ4 は水素原子またはメチル基
であり；Ｒ5 は水素原子またはメチル基であり；Ｒ6 は
水素、フッ素もしくは塩素原子、またはメチル、メトキ
シもしくはヒドロキシ基であり；Ｘ は酸素原子または
結合であり；Ｙ は 6 個以内の炭素原子を有するアルキ
レン基または結合であり；Ｚ は 10 個以内の炭素原子
を有するアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン
基であるの、抗肥満性および抗高血糖症性を有するエタ
ナミン誘導体を開示している。
【００３３】イケザキら，米国特許第 4,032,575 号は
式（XI）：
式（XI）：
【００３４】
【化２３】
【００３５】式中、環 Ａ はモノヒドロキシフェニルで
あるの、環 Ａ が 2-ヒドロキシフェニルである場合に
は血糖レベルの低下を誘起するベンジルアルコールアミ
ン誘導体を開示している。
あるの、環 Ａ が 2-ヒドロキシフェニルである場合に
は血糖レベルの低下を誘起するベンジルアルコールアミ
ン誘導体を開示している。
【００３６】ホロウェイ（Holloway）ら、米国特許第
4,772,631 号は式（XII）：
4,772,631 号は式（XII）：
【００３７】
【化２４】
【００３８】式中、Ｒ1 は水素またはフッ素であり；Ｒ
2 および Ｒ3 は水素または１ないし 3 個の炭素原子を
有するアルキルであり；Ｚ は ＣＨ2ＯＨ またはその
Ｒ4 が ＯＨ、ＮＨ2 もしくは１ないし 6 個の炭素原子
を有するアルコキシである基 −ＣＯＲ4 であるの、肥
満および関連する病状の処置に有用なフェノキシ酢酸エ
ーテルを開示している。
2 および Ｒ3 は水素または１ないし 3 個の炭素原子を
有するアルキルであり；Ｚ は ＣＨ2ＯＨ またはその
Ｒ4 が ＯＨ、ＮＨ2 もしくは１ないし 6 個の炭素原子
を有するアルコキシである基 −ＣＯＲ4 であるの、肥
満および関連する病状の処置に有用なフェノキシ酢酸エ
ーテルを開示している。
【００３９】フィリオン（Philion），米国特許第 4,75
1,246 は式（XIII）：
1,246 は式（XIII）：
【００４０】
【化２５】
【００４１】式中、Ｒ1、Ｒ2 および Ｒ3 は独立に水素
または低級アルキルであり；ｎ は１ないし 3 の整数で
あり；Ａr はフェニル、メチレンジオキシフェニルまた
はハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキ
シよりなるグループから選択した１ないし 3個の置換基
を有するフェニルであり；Ｒ は低級アルキルであり；
Ｙ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
カノイル、低級アルキル、アロイル、ベンゼンスルホニ
ルまたはトルエンスルホニルであるの、抗高血糖症剤と
して有用なベンゼンメタノールとエチルアミンとの化合
物を開示している。
または低級アルキルであり；ｎ は１ないし 3 の整数で
あり；Ａr はフェニル、メチレンジオキシフェニルまた
はハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキ
シよりなるグループから選択した１ないし 3個の置換基
を有するフェニルであり；Ｒ は低級アルキルであり；
Ｙ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
カノイル、低級アルキル、アロイル、ベンゼンスルホニ
ルまたはトルエンスルホニルであるの、抗高血糖症剤と
して有用なベンゼンメタノールとエチルアミンとの化合
物を開示している。
【００４２】新規な置換 5-(2-((2-アリール-2-ヒドロ
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ルのグループが、先行技術の化合物との比較でより大き
なβ3 選択性を伴う大幅に増加した抗高血糖症性および
抗肥満性を有することがここに見いだされた。したがっ
て、これらの化合物は糖尿病、高血糖症および肥満の処
置に有用であり、最小限の副作用、すなわち、医薬組成
物中に配合した場合にヒトおよび動物の心拍数の増加お
よび筋肉振戦を示すに過ぎない。
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ルのグループが、先行技術の化合物との比較でより大き
なβ3 選択性を伴う大幅に増加した抗高血糖症性および
抗肥満性を有することがここに見いだされた。したがっ
て、これらの化合物は糖尿病、高血糖症および肥満の処
置に有用であり、最小限の副作用、すなわち、医薬組成
物中に配合した場合にヒトおよび動物の心拍数の増加お
よび筋肉振戦を示すに過ぎない。
【００４３】
【発明の概要】本発明によれば、式（XIV）
【００４４】
【化２６】
【００４５】式中、Ｒ1 と Ｒ4 とは同一であっても異
なっていてもよく、水素、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキ
ル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のチ
オアルキル、スルホニルおよびスルフィニルよりなるグ
ループから選択した１個または 2 個以上の基が可能で
あり、Ｘ はＯＲ’ Ｒ’｜ ｜−ＣＨ
−ＣＨ2−Ｎ− または＊
なっていてもよく、水素、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキ
ル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のチ
オアルキル、スルホニルおよびスルフィニルよりなるグ
ループから選択した１個または 2 個以上の基が可能で
あり、Ｘ はＯＲ’ Ｒ’｜ ｜−ＣＨ
−ＣＨ2−Ｎ− または＊
【００４６】
【化２７】
【００４７】（ここで、Ｒ’は水素、Ｃ1 ないし Ｃ4
のアルキルおよび Ｃ1 ないし Ｃ4 のアシルよりなるグ
ループから選択し、Ｙ はカルボニルおよびチオカルボ
ニルよりなるグループから選択する）よりなる二価の基
であり；Ｒ2 と Ｒ3 とは同一であっても異なっていて
もよく、水素、および Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルより
なるグループから選択し；Ｒ5 および Ｒ6 は水素、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、
−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ7（ここで、Ｒ7 は水素または Ｃ1 ないし Ｃ4 の
アルキルである）よりなるグループから選択するが、前
提として Ｒ5 と Ｒ6 とがともに水素であってはならな
いの新規な化合物、ならびにその医薬として許容し得る
塩およびエステル、その対掌体、そのラセミ混合物およ
びそのジアステレオマー混合物が提供される。
のアルキルおよび Ｃ1 ないし Ｃ4 のアシルよりなるグ
ループから選択し、Ｙ はカルボニルおよびチオカルボ
ニルよりなるグループから選択する）よりなる二価の基
であり；Ｒ2 と Ｒ3 とは同一であっても異なっていて
もよく、水素、および Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルより
なるグループから選択し；Ｒ5 および Ｒ6 は水素、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、
−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ7（ここで、Ｒ7 は水素または Ｃ1 ないし Ｃ4 の
アルキルである）よりなるグループから選択するが、前
提として Ｒ5 と Ｒ6 とがともに水素であってはならな
いの新規な化合物、ならびにその医薬として許容し得る
塩およびエステル、その対掌体、そのラセミ混合物およ
びそのジアステレオマー混合物が提供される。
【００４８】上式の化合物は星印を付した炭素原子に不
斉中心を有する。したがって、これらの化合物は少なく
とも 2 個の、しばしば 4 個の立体異性体形状で存在す
ることができる。本発明は、他の立体異性体を含有しな
いものであっても、他の立体異性体とのいかなる比率の
混合物であっても、これらの化合物の全ての立体異性体
を包含し、したがって、たとえば各対掌体のラセミ混合
物および各異性体のジアステレオマー混合物をも包含す
る。
斉中心を有する。したがって、これらの化合物は少なく
とも 2 個の、しばしば 4 個の立体異性体形状で存在す
ることができる。本発明は、他の立体異性体を含有しな
いものであっても、他の立体異性体とのいかなる比率の
混合物であっても、これらの化合物の全ての立体異性体
を包含し、したがって、たとえば各対掌体のラセミ混合
物および各異性体のジアステレオマー混合物をも包含す
る。
【００４９】本発明の好ましい具体例は、その Ｒ1 が
上に定義した１個または 2 個の基である化合物であ
る。より好ましい具体例は、その Ｒ1 が上に定義した
2 個の基である化合物である。
上に定義した１個または 2 個の基である化合物であ
る。より好ましい具体例は、その Ｒ1 が上に定義した
2 個の基である化合物である。
【００５０】好ましくは双方の不斉炭素原子が Ｒ の絶
対的な立体化学的配置を有する。
対的な立体化学的配置を有する。
【００５１】いかなる化合物の絶対配置も、通常の Ｘ-
線結晶学により決定することができる。
線結晶学により決定することができる。
【００５２】好ましい化合物は（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-
5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジメチルエステル；（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2
-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジエチルエステル；（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-
((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)
-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジイソプロピルエステル；（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2
-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸二ナトリウム塩；（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-(5-
(3-クロロフェニル)-2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジイル)-ビス-
(メチレンオキシ)-ビス酢酸ジメチルエステル；（Ｒ＊,
Ｒ＊)-(＋／−)-3-(2-(2,2-ビス-(2-ヒドロキシエトキ
シ)-メチル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチ
ルエチル-5-(3-クロロフェニル)-2-オキサゾリジノン；
（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-((5-(2-((2-(3-クロロフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジイル)-ビス-(メチレンオキシ)-
ビス酢酸ジメチルエステル；（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-α
-(((2-((2,2-ビス-(2-ヒドロキシエトキシ)-メチル)-1,
3-ベンゾジオキソール-5イル)-1-メチルエチル)-アミ
ノ)メチル)-3-クロロベンゼンメタノール；およびその
光学活性誘導体である。
5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジメチルエステル；（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2
-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジエチルエステル；（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-
((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)
-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジイソプロピルエステル；（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2
-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸二ナトリウム塩；（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-(5-
(3-クロロフェニル)-2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジイル)-ビス-
(メチレンオキシ)-ビス酢酸ジメチルエステル；（Ｒ＊,
Ｒ＊)-(＋／−)-3-(2-(2,2-ビス-(2-ヒドロキシエトキ
シ)-メチル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチ
ルエチル-5-(3-クロロフェニル)-2-オキサゾリジノン；
（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-((5-(2-((2-(3-クロロフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジイル)-ビス-(メチレンオキシ)-
ビス酢酸ジメチルエステル；（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-α
-(((2-((2,2-ビス-(2-ヒドロキシエトキシ)-メチル)-1,
3-ベンゾジオキソール-5イル)-1-メチルエチル)-アミ
ノ)メチル)-3-クロロベンゼンメタノール；およびその
光学活性誘導体である。
【００５３】また、本発明によれば、ヒトまたは他の哺
乳類に抗肥満有効量の、または抗高血糖症有効量の本発
明記載の化合物を投与することよりなる、ヒトまたは他
の哺乳類の糖尿病および／または高血糖症および／また
は肥満の処置方法も提供される。
乳類に抗肥満有効量の、または抗高血糖症有効量の本発
明記載の化合物を投与することよりなる、ヒトまたは他
の哺乳類の糖尿病および／または高血糖症および／また
は肥満の処置方法も提供される。
【００５４】さらに、本発明によれば、医薬として許容
し得る担体との組合わせでの有効量の本発明記載の化合
物よりなる物質の医薬組成物；ならびに、食用動物に有
効量の本件化合物を投与することよりなる食用動物の赤
身肉の含有量を増加させる方法も提供される。
し得る担体との組合わせでの有効量の本発明記載の化合
物よりなる物質の医薬組成物；ならびに、食用動物に有
効量の本件化合物を投与することよりなる食用動物の赤
身肉の含有量を増加させる方法も提供される。
【００５５】また、本発明によれば、本発明記載の化合
物の製造方法、ならびに本発明記載の光学異性体および
その塩およびエステルの分割方法も提供される。
物の製造方法、ならびに本発明記載の光学異性体および
その塩およびエステルの分割方法も提供される。
【００５６】
【発明の詳細な記述】真性糖尿病は、妥当な血糖レベル
を維持することができない結果となる、グルコースの製
造および利用における代謝欠陥を特徴としている。これ
らの欠陥の結果は血中グルコースの上昇、すなわち高血
糖症である。糖尿病の処置の研究は、絶食時および食後
の血中グルコースレベルを正常化する企図を中心に置い
てきている。これらの処置には組織外インシュリンの非
経口投与、薬剤の経口投与および食事療法が含まれてい
る。
を維持することができない結果となる、グルコースの製
造および利用における代謝欠陥を特徴としている。これ
らの欠陥の結果は血中グルコースの上昇、すなわち高血
糖症である。糖尿病の処置の研究は、絶食時および食後
の血中グルコースレベルを正常化する企図を中心に置い
てきている。これらの処置には組織外インシュリンの非
経口投与、薬剤の経口投与および食事療法が含まれてい
る。
【００５７】真性糖尿病には現在 2 種の主要な形態が
認められている。Ｉ型の糖尿病、すなわちインシュリン
依存性糖尿病は、グルコースの利用を調整するホルモン
であるインシュリンの絶対的な不足の結果である。II
型の糖尿病、すなわち非インシュリン依存性糖尿病はし
ばしば正常なインシュリンレベルでも、または高いイン
シュリンレベルでさえも起こり、組織がインシュリンに
対して妥当に応答することが不可能である結果であるよ
うに見える。II 型の糖尿病患者の大部分は太りすぎで
もある。
認められている。Ｉ型の糖尿病、すなわちインシュリン
依存性糖尿病は、グルコースの利用を調整するホルモン
であるインシュリンの絶対的な不足の結果である。II
型の糖尿病、すなわち非インシュリン依存性糖尿病はし
ばしば正常なインシュリンレベルでも、または高いイン
シュリンレベルでさえも起こり、組織がインシュリンに
対して妥当に応答することが不可能である結果であるよ
うに見える。II 型の糖尿病患者の大部分は太りすぎで
もある。
【００５８】本発明記載の化合物は、以下の方法により
血糖低下活性および抗肥満活性について試験した。
血糖低下活性および抗肥満活性について試験した。
【００５９】肥満マウス（Ｃ57 Ｂ1／6Ｊ（ob／ob））
および／または糖尿病のマウス（Ｃ57 Ｂ1／ＫsＪ（db
／db））はジャクソン研究所（Jackson Laboratories，
Bar Harbor，Maine）から得た。肥満ラット（fa／fa）
はチャールズリバー研究所（Charles River Laboratori
es，Wilmington，Massachusetts）から得た。試験の開
始時に、肥満マウスは生後 8 週間、糖尿病のマウスは
生後 9 週間であった。肥満ラットは開始時に生後 12
− 14 週間であった。
および／または糖尿病のマウス（Ｃ57 Ｂ1／ＫsＪ（db
／db））はジャクソン研究所（Jackson Laboratories，
Bar Harbor，Maine）から得た。肥満ラット（fa／fa）
はチャールズリバー研究所（Charles River Laboratori
es，Wilmington，Massachusetts）から得た。試験の開
始時に、肥満マウスは生後 8 週間、糖尿病のマウスは
生後 9 週間であった。肥満ラットは開始時に生後 12
− 14 週間であった。
【００６０】試験化合物をメタノールに溶解させ、化合
物の重量から飼料ベースの重量までの粉末プリナ（Puri
na）げっ歯類飼料と混合し、十分に乾燥した。
物の重量から飼料ベースの重量までの粉末プリナ（Puri
na）げっ歯類飼料と混合し、十分に乾燥した。
【００６１】6 匹の対照例のマウスまたはラットのグル
ープにはビークル（メタノール）で処理した飼料を給飼
した。
ープにはビークル（メタノール）で処理した飼料を給飼
した。
【００６２】6 匹の試験用マウスのグループには 7 週
間まで随意に給飼し、新しい飼料を添加する前と後とで
飼料箱を秤量して飼料の消費量を毎日測定した。したが
って、飼料の 0.02 パーセントの濃度で試験化合物を給
与された 40 g のマウスは、日量 4 g の飼料を摂取す
れば、体重１kg あたり日量 20 mg の投与を受けたこと
になる。
間まで随意に給飼し、新しい飼料を添加する前と後とで
飼料箱を秤量して飼料の消費量を毎日測定した。したが
って、飼料の 0.02 パーセントの濃度で試験化合物を給
与された 40 g のマウスは、日量 4 g の飼料を摂取す
れば、体重１kg あたり日量 20 mg の投与を受けたこと
になる。
【００６３】6 匹の試験用ラットのグループには日量 2
5 g の飼料を１月間給飼した。最初の１日または 2 日
を除いて、試験動物は毎日全ての飼料を消費した。これ
らの試験用動物に随意に給飼した場合には日量 26 g の
飼料を消費し、試験化合物は飼料消費になんらの影響も
与えなかった。
5 g の飼料を１月間給飼した。最初の１日または 2 日
を除いて、試験動物は毎日全ての飼料を消費した。これ
らの試験用動物に随意に給飼した場合には日量 26 g の
飼料を消費し、試験化合物は飼料消費になんらの影響も
与えなかった。
【００６４】これらのマウスまたはラットは、最初の処
置の前と表示した各処置期間の終了時に１回秤量した。
置の前と表示した各処置期間の終了時に１回秤量した。
【００６５】最初の処置の前と表示した各処置期間の終
了時に１回、ヘパリン処理した毛細管を用いる眼窩後穿
刺により血液試料を採取した。
了時に１回、ヘパリン処理した毛細管を用いる眼窩後穿
刺により血液試料を採取した。
【００６６】ベックマン（Beckman）マイクロヒュージ
（microfuge）中で 5 分間遠心して血清を分離した。血
清グルコース濃度は、グルコースオキシダーゼ法を用い
るベックマングルコース分析計で測定した。
（microfuge）中で 5 分間遠心して血清を分離した。血
清グルコース濃度は、グルコースオキシダーゼ法を用い
るベックマングルコース分析計で測定した。
【００６７】本発明記載の代表的な化合物、および先行
技術の比較例化合物でのこれらの試験の結果はは表Ｉ−
III に見られる。
技術の比較例化合物でのこれらの試験の結果はは表Ｉ−
III に見られる。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】
【００７０】
【表３】
【００７１】上の表Ｉは、本発明記載の化合物およびそ
の医薬として活性な塩が、II 型糖尿病のモデル動物で
ある高血糖症の遺伝的血統を持つマウスに経口的に投与
した場合に血中グルコースレベルを効果的に低下させる
ことを示している。本発明記載の化合物はまた、表 II
において、肥満のモデル動物である遺伝的血統を持つマ
ウスおよびラットに投与した場合に体重増加を減少させ
ることが見られる。本発明記載の化合物が作用する正確
なメカニズムは知られておらず、本発明が作用の特定の
メカニズムのいかなるものにも限定されると考えるべき
ではない。
の医薬として活性な塩が、II 型糖尿病のモデル動物で
ある高血糖症の遺伝的血統を持つマウスに経口的に投与
した場合に血中グルコースレベルを効果的に低下させる
ことを示している。本発明記載の化合物はまた、表 II
において、肥満のモデル動物である遺伝的血統を持つマ
ウスおよびラットに投与した場合に体重増加を減少させ
ることが見られる。本発明記載の化合物が作用する正確
なメカニズムは知られておらず、本発明が作用の特定の
メカニズムのいかなるものにも限定されると考えるべき
ではない。
【００７２】有効な血糖低下剤および体重減少剤とし
て、これらの化合物は II 型の糖尿病における高血糖症
および肥満の処置に有用である。
て、これらの化合物は II 型の糖尿病における高血糖症
および肥満の処置に有用である。
【００７３】
【選択性】β-アドレナリン作用性レセプターは β1、
β2 および β3 の亜類に分けることができる。β1-レ
セプターの活性化は心拍数の増加を引き起こすが、β2-
レセプターの活性化は筋肉中でのグリコーゲンの分解を
刺激し、これによってグリコーゲンの合成を阻害する。
β3-レセプターの活性化は脂肪分解（脂肪組織トリグリ
セリドのグリセロールと遊離脂肪酸とへの分解）を刺激
し、これによって脂肪塊の消失を促進する。β3-レセプ
ターを刺激する化合物は抗肥満活性を有するであろう。
加えて、これらの化合物は血糖低下活性および抗糖尿病
活性をも有するが、この効果のメカニズムは未知であ
る。β3-レセプターを選択的に刺激する、すなわち β1
- または β2-活性をほとんど、または全く持たない化
合物は所望の抗糖尿病活性および／または抗肥満活性を
有するであろうが、心拍数を増加させる（β1-効果）、
または筋肉振戦を増加させる（β2-効果）といった望ま
しくない効果は持たないであろう。
β2 および β3 の亜類に分けることができる。β1-レ
セプターの活性化は心拍数の増加を引き起こすが、β2-
レセプターの活性化は筋肉中でのグリコーゲンの分解を
刺激し、これによってグリコーゲンの合成を阻害する。
β3-レセプターの活性化は脂肪分解（脂肪組織トリグリ
セリドのグリセロールと遊離脂肪酸とへの分解）を刺激
し、これによって脂肪塊の消失を促進する。β3-レセプ
ターを刺激する化合物は抗肥満活性を有するであろう。
加えて、これらの化合物は血糖低下活性および抗糖尿病
活性をも有するが、この効果のメカニズムは未知であ
る。β3-レセプターを選択的に刺激する、すなわち β1
- または β2-活性をほとんど、または全く持たない化
合物は所望の抗糖尿病活性および／または抗肥満活性を
有するであろうが、心拍数を増加させる（β1-効果）、
または筋肉振戦を増加させる（β2-効果）といった望ま
しくない効果は持たないであろう。
【００７４】化合物の選択性は以下の方法を用いて測定
した。心拍数への効果（β1-効果）は分離した右心室を
用いて測定した。以下の組成（mＭ）の通気したクレブ
ス・ヘンゼライト（Krebs Henseleit）炭酸水素塩緩衝
液を含有するペトリ皿にテンジクネズミの心臓を入れ
た：ＮaＣl，112.9；ＫＣl，4.7；ＫＨ2ＰＯ4，1.2；Ｍ
gＳＯ4・7Ｈ2Ｏ，1.2；ＮaＨＣＯ3，25.0；ＣaＣl2，2.4
およびグルコース，11.5。この緩衝液に 95 ％ Ｏ2 −
5 ％ ＣＯ2 を連続的に通気した。右心室を切り取り、
一端を組織保持器および電極アセンブリー（ＭＲＡ
社）に緊締し、他端を力-変位変成器（グールド-ステー
サム（Gould-Statham，Burco））に緊締した。この組織
を、0.5 g の張力をあらかじめ負荷して容量 50 ml の
ガラス室（ＭＲＡ 社）中で 32℃ に維持した。心拍数
はグラス（Grass）のポリグラで監視した。平衡状態に
2 時間置いたのち、心室を１× 10-6 Ｍ のイソプロテ
レノールに 5 分間暴露した。心拍数の増加を計算し、
この組織に関する最大応答であると考えた。ついでこの
組織を洗浄し、90 分間平衡状態に置いた。ついで、各
化合物またはビークルに関して累積濃度-応答曲線を測
定した。全ての応答は暴露後に 5 分間測定した。各化
合物に対する応答は、イソプロテレノールに対する応答
の百分率として表現した。モル ＥＣ50 値は、それ自体
の心拍数の最大増加の 50 ％を与えたその化合物の濃度
である。
した。心拍数への効果（β1-効果）は分離した右心室を
用いて測定した。以下の組成（mＭ）の通気したクレブ
ス・ヘンゼライト（Krebs Henseleit）炭酸水素塩緩衝
液を含有するペトリ皿にテンジクネズミの心臓を入れ
た：ＮaＣl，112.9；ＫＣl，4.7；ＫＨ2ＰＯ4，1.2；Ｍ
gＳＯ4・7Ｈ2Ｏ，1.2；ＮaＨＣＯ3，25.0；ＣaＣl2，2.4
およびグルコース，11.5。この緩衝液に 95 ％ Ｏ2 −
5 ％ ＣＯ2 を連続的に通気した。右心室を切り取り、
一端を組織保持器および電極アセンブリー（ＭＲＡ
社）に緊締し、他端を力-変位変成器（グールド-ステー
サム（Gould-Statham，Burco））に緊締した。この組織
を、0.5 g の張力をあらかじめ負荷して容量 50 ml の
ガラス室（ＭＲＡ 社）中で 32℃ に維持した。心拍数
はグラス（Grass）のポリグラで監視した。平衡状態に
2 時間置いたのち、心室を１× 10-6 Ｍ のイソプロテ
レノールに 5 分間暴露した。心拍数の増加を計算し、
この組織に関する最大応答であると考えた。ついでこの
組織を洗浄し、90 分間平衡状態に置いた。ついで、各
化合物またはビークルに関して累積濃度-応答曲線を測
定した。全ての応答は暴露後に 5 分間測定した。各化
合物に対する応答は、イソプロテレノールに対する応答
の百分率として表現した。モル ＥＣ50 値は、それ自体
の心拍数の最大増加の 50 ％を与えたその化合物の濃度
である。
【００７５】化合物の β2-効果は、インシュリンで媒
介された 14Ｃ-グルコースの分離した筋肉中のグリコー
ゲンへの取り入れを阻害するその能力により測定した。
マウスからソレウス（Soleus）筋を切り取り、両端を緊
締し、クランプに入れて張力を維持した。1.5 ％のウシ
血清アルブミン、0.3 mＵ／ml のインシュリン、5mＭ
（Ｕ-14Ｃ）のグルコースおよび適当な添加量の化合物
またはビークルを含有する 2 ml の ＫＨＢ を有するガ
ラスびんに、クランプした筋肉を入れた。このガラスび
んに 95 ％ Ｏ2 − 5 ％ Ｃ０2 を通じ、栓をし、この
組織を 37℃ の回転水浴中で１時間加温した。ついで筋
肉を取り出し、氷冷食塩水中で洗浄し、水分を吸い取っ
て秤量した。ついでこれを、5 mg／ml のカキグリコー
ゲンを含有する１ml の 30 ％ ＫＯＨ に添加し、10 分
間煮沸し、0.4 ml の 2 ％Ｎa2ＳＯ4 と 3.2 ml の 100
％エタノールとを添加した。4℃ に一晩放置したのち
遠心によりグリコーゲンをペレットにし、66 ％エタノ
ールで１回洗浄し、再度ペレット化した。このペレット
を１ml の水に溶解させ、存在する放射能の量を液体シ
ンチレーションにより測定した。各化合物によりグリコ
ーゲンに取り入れられた放射能の減少を、１× 10-7 Ｍ
のイソプロテレノールの存在下において得られた減少
に対する百分率として表現する。モル ＥＣ50 値は、そ
れ自体のインシュリンに媒介された 14Ｃ-グルコースの
グリコーゲンへの取り入れにおける最大パーセント減少
の 50 パーセントを与える化合物の濃度である。
介された 14Ｃ-グルコースの分離した筋肉中のグリコー
ゲンへの取り入れを阻害するその能力により測定した。
マウスからソレウス（Soleus）筋を切り取り、両端を緊
締し、クランプに入れて張力を維持した。1.5 ％のウシ
血清アルブミン、0.3 mＵ／ml のインシュリン、5mＭ
（Ｕ-14Ｃ）のグルコースおよび適当な添加量の化合物
またはビークルを含有する 2 ml の ＫＨＢ を有するガ
ラスびんに、クランプした筋肉を入れた。このガラスび
んに 95 ％ Ｏ2 − 5 ％ Ｃ０2 を通じ、栓をし、この
組織を 37℃ の回転水浴中で１時間加温した。ついで筋
肉を取り出し、氷冷食塩水中で洗浄し、水分を吸い取っ
て秤量した。ついでこれを、5 mg／ml のカキグリコー
ゲンを含有する１ml の 30 ％ ＫＯＨ に添加し、10 分
間煮沸し、0.4 ml の 2 ％Ｎa2ＳＯ4 と 3.2 ml の 100
％エタノールとを添加した。4℃ に一晩放置したのち
遠心によりグリコーゲンをペレットにし、66 ％エタノ
ールで１回洗浄し、再度ペレット化した。このペレット
を１ml の水に溶解させ、存在する放射能の量を液体シ
ンチレーションにより測定した。各化合物によりグリコ
ーゲンに取り入れられた放射能の減少を、１× 10-7 Ｍ
のイソプロテレノールの存在下において得られた減少
に対する百分率として表現する。モル ＥＣ50 値は、そ
れ自体のインシュリンに媒介された 14Ｃ-グルコースの
グリコーゲンへの取り入れにおける最大パーセント減少
の 50 パーセントを与える化合物の濃度である。
【００７６】化合物の β3-効果は、その脂肪細胞の脂
肪分解を刺激する能力により測定した。ラットの副睾丸
の脂肪パッドを切り取り、0.9 ％食塩水に入れた。4 g
の組織を、3 ％の脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンを含
有する、75 mg の粗細菌性コラゲナーゼ（ワージントン
（Worthington））を添加しておいた、通気したクレブ
ス-ヘンゼライト炭酸水素塩（ＫＨＢ）緩衝液 20 ml を
有するフラスコに移した。この組織を穏やかに振とうし
ながら 37℃ で約 45 分間加温した。ついで、細胞を 2
倍の体積の ＫＨＢ 緩衝液で 3 回洗浄し、2 層のガー
ゼを通して濾過し、ＫＨＢ 緩衝液を用いて 80 ml の最
終体積にした。この細胞懸濁液の小部分１ml を、妥当
な添加量のビークルまたは化合物を有するプラスチック
の試験管に添加した。細胞に 95 ％ Ｏ2 − 5 ％ ＣＯ2
を１分間通気し、栓をし、連続的に振とうしながら全
体で 30 分、37℃ で加温した。0.1 ml の 30 ％過塩素
酸と 0.1 ml のクロロホルムとを添加して反応を停止さ
せた。遠心後、0.5 ml の上澄液を他の試験管に移し、
0.04 ml の 3 Ｍ Ｋ2ＣＯ3 − 0.5 Ｍ トリエタノール
アミンで中和した。内部発生トリグリセリドの加水分解
により生成したグリセロールの量は、結合酵素分光光度
評価法で測定した。1／10 ミリリットルの中和した抽出
液を、以下のものよりなる 0.91 ml の評価用混合物を
有する試験管に添加した：0.84 Ｍ のグリシン、0.42
Ｍ の硫酸ヒドラジン、4.2 mＭ のＥＤＴＡ、0.9 mＭ
の β-ＮＡＤ、9.9 mＭ の ＭgＣl2、１mＭ の ＡＴ
Ｐ、17 Ｕのグリセロリン酸デヒドロゲナーゼ、および
4.3 Ｕ のグリセロキナーゼ。この試験管を連続的に振
とうしながら 37℃ で 40 分間加温した。生成したＮＡ
ＤＨの量はグリセロールの量に比例するが、これを 340
nm における吸光度の増加から測定した。この値を、上
記の中和した抽出液の他の小部分をグリセロールの不存
在で加温することにより発生した ＮＡＤＨ の量を同一
の、しかしグリセロキナーゼを含有しない評価用混合物
を用いて得た値に対して補正した。モル ＥＣ50値は、
その化合物自体の最大脂肪分解速度の 50 ％を与える化
合物のモル濃度である。
肪分解を刺激する能力により測定した。ラットの副睾丸
の脂肪パッドを切り取り、0.9 ％食塩水に入れた。4 g
の組織を、3 ％の脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンを含
有する、75 mg の粗細菌性コラゲナーゼ（ワージントン
（Worthington））を添加しておいた、通気したクレブ
ス-ヘンゼライト炭酸水素塩（ＫＨＢ）緩衝液 20 ml を
有するフラスコに移した。この組織を穏やかに振とうし
ながら 37℃ で約 45 分間加温した。ついで、細胞を 2
倍の体積の ＫＨＢ 緩衝液で 3 回洗浄し、2 層のガー
ゼを通して濾過し、ＫＨＢ 緩衝液を用いて 80 ml の最
終体積にした。この細胞懸濁液の小部分１ml を、妥当
な添加量のビークルまたは化合物を有するプラスチック
の試験管に添加した。細胞に 95 ％ Ｏ2 − 5 ％ ＣＯ2
を１分間通気し、栓をし、連続的に振とうしながら全
体で 30 分、37℃ で加温した。0.1 ml の 30 ％過塩素
酸と 0.1 ml のクロロホルムとを添加して反応を停止さ
せた。遠心後、0.5 ml の上澄液を他の試験管に移し、
0.04 ml の 3 Ｍ Ｋ2ＣＯ3 − 0.5 Ｍ トリエタノール
アミンで中和した。内部発生トリグリセリドの加水分解
により生成したグリセロールの量は、結合酵素分光光度
評価法で測定した。1／10 ミリリットルの中和した抽出
液を、以下のものよりなる 0.91 ml の評価用混合物を
有する試験管に添加した：0.84 Ｍ のグリシン、0.42
Ｍ の硫酸ヒドラジン、4.2 mＭ のＥＤＴＡ、0.9 mＭ
の β-ＮＡＤ、9.9 mＭ の ＭgＣl2、１mＭ の ＡＴ
Ｐ、17 Ｕのグリセロリン酸デヒドロゲナーゼ、および
4.3 Ｕ のグリセロキナーゼ。この試験管を連続的に振
とうしながら 37℃ で 40 分間加温した。生成したＮＡ
ＤＨの量はグリセロールの量に比例するが、これを 340
nm における吸光度の増加から測定した。この値を、上
記の中和した抽出液の他の小部分をグリセロールの不存
在で加温することにより発生した ＮＡＤＨ の量を同一
の、しかしグリセロキナーゼを含有しない評価用混合物
を用いて得た値に対して補正した。モル ＥＣ50値は、
その化合物自体の最大脂肪分解速度の 50 ％を与える化
合物のモル濃度である。
【００７７】図１は、本発明記載の化合物 ＣＬ1、（Ｒ
＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒ
ドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキ
ソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル臭化水素塩
の選択性と対応する先行技術の化合物 ＢＲＬ1、（Ｒ
＊,Ｒ＊)-(＋／−)-(4-(2-((2-(4-クロロフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-フェノキシ)-酢
酸メチルエステル（ビーチャム（Beecham））のそれと
の比較を示す。
＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒ
ドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキ
ソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル臭化水素塩
の選択性と対応する先行技術の化合物 ＢＲＬ1、（Ｒ
＊,Ｒ＊)-(＋／−)-(4-(2-((2-(4-クロロフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-フェノキシ)-酢
酸メチルエステル（ビーチャム（Beecham））のそれと
の比較を示す。
【００７８】この結果は、先行技術の化合物 ＢＲＬ1
が若干大きい β3 能力を有するが、これはまた ＣＬ1
より大きな望ましくない β1 活性および β2 活性をも
有することを示している。
が若干大きい β3 能力を有するが、これはまた ＣＬ1
より大きな望ましくない β1 活性および β2 活性をも
有することを示している。
【００７９】図２は、本発明記載の化合物 ＣＬ2、（Ｒ
＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒ
ドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキ
ソール-2,2-ジカルボン酸二ナトリウム塩の選択性と対
応する先行技術の化合物ＢＲＬ2、（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／
−)-α-(((2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)- 1-メ
チルエチル)-アミノ)-メチル)-3-クロロベンゼンメタノ
ール（ビーチャム）のそれとの比較を示す。
＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒ
ドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキ
ソール-2,2-ジカルボン酸二ナトリウム塩の選択性と対
応する先行技術の化合物ＢＲＬ2、（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／
−)-α-(((2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)- 1-メ
チルエチル)-アミノ)-メチル)-3-クロロベンゼンメタノ
ール（ビーチャム）のそれとの比較を示す。
【００８０】この結果は、ＣＬ2 が ＢＲＬ2 より若干
大きい β3 能力を有することを示している。ＣＬ2 は
測定可能な β1 活性を持たないが、一方、ＢＲＬ2 は
有意のβ1 活性を有する。ＣＬ2 は１× 10-4 Ｍ にお
いても最小限の β2 活性を示すに過ぎないが、一方、
ＢＲＬ2 は１× 10-7 Ｍ においても測定可能な活性を
有する十分な作用物質である。したがって、上記の先行
技術の化合物は双方とも、対応する本発明記載の化合物
より大きな望ましくない活性を有する。これらの結果は
下の表 IV に概括してある。
大きい β3 能力を有することを示している。ＣＬ2 は
測定可能な β1 活性を持たないが、一方、ＢＲＬ2 は
有意のβ1 活性を有する。ＣＬ2 は１× 10-4 Ｍ にお
いても最小限の β2 活性を示すに過ぎないが、一方、
ＢＲＬ2 は１× 10-7 Ｍ においても測定可能な活性を
有する十分な作用物質である。したがって、上記の先行
技術の化合物は双方とも、対応する本発明記載の化合物
より大きな望ましくない活性を有する。これらの結果は
下の表 IV に概括してある。
【００８１】表 IV はまた、塩（ＣＬ2）とメチルエス
テル（ＣＬ1）との双方の、分割した形状（ＲＲ および
ＳＳ）の相対的 β3 能力をも概括している。いずれの
場合にも活性の大部分が ＲＲ 異性体に留まることがこ
のデータから見られる。二ナトリウム塩の場合には、Ｒ
Ｒ 対掌体は ＳＳ 異性体より 47 倍も強力である。メ
チルエステルの場合には、ＲＲ 異性体は 36 倍強力で
ある。
テル（ＣＬ1）との双方の、分割した形状（ＲＲ および
ＳＳ）の相対的 β3 能力をも概括している。いずれの
場合にも活性の大部分が ＲＲ 異性体に留まることがこ
のデータから見られる。二ナトリウム塩の場合には、Ｒ
Ｒ 対掌体は ＳＳ 異性体より 47 倍も強力である。メ
チルエステルの場合には、ＲＲ 異性体は 36 倍強力で
ある。
【００８２】
【表４】
【００８３】ＣＬ1 ＝ （Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-
((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)
-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジメチルエステル臭化水素塩ＣＬ2 ＝ （Ｒ＊,Ｒ＊)-
(＋／−)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸二ナトリウム塩ＢＲＬ1 ＝ （Ｒ＊,Ｒ
＊)-(＋／−)-(4-(2-((2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロ
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-フェノキシ)-酢酸メチ
ルエステルＢＲＬ2 ＝ （Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-(4-(2-
((2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)
-プロピル)-フェノキシ)-酢酸一ナトリウム塩＊＊
＝ 比較例ＣＬ3 ＝ （Ｒ,Ｒ)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-
クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二ナト
リウム塩ＣＬ4 ＝ （Ｓ,Ｓ)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-
クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二ナト
リウム塩ＣＬ5 ＝ （Ｒ,Ｒ)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-
クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチ
ルエステル臭化水素塩ＣＬ6 ＝ （Ｓ,Ｓ)-(＋／−)-5
-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジメチルエステル臭化水素塩上記の結果は、本発
明記載のの化合物、ＣＬ2 および ＣＬ1 が脂肪分解に
関して先行技術の化合物 ＢＲＬ2 および ＢＲＬ1 より
もそれぞれ 200 倍および3 倍選択的であることを示し
ている。
((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)
-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジメチルエステル臭化水素塩ＣＬ2 ＝ （Ｒ＊,Ｒ＊)-
(＋／−)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸二ナトリウム塩ＢＲＬ1 ＝ （Ｒ＊,Ｒ
＊)-(＋／−)-(4-(2-((2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロ
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-フェノキシ)-酢酸メチ
ルエステルＢＲＬ2 ＝ （Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-(4-(2-
((2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)
-プロピル)-フェノキシ)-酢酸一ナトリウム塩＊＊
＝ 比較例ＣＬ3 ＝ （Ｒ,Ｒ)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-
クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二ナト
リウム塩ＣＬ4 ＝ （Ｓ,Ｓ)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-
クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二ナト
リウム塩ＣＬ5 ＝ （Ｒ,Ｒ)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-
クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチ
ルエステル臭化水素塩ＣＬ6 ＝ （Ｓ,Ｓ)-(＋／−)-5
-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジメチルエステル臭化水素塩上記の結果は、本発
明記載のの化合物、ＣＬ2 および ＣＬ1 が脂肪分解に
関して先行技術の化合物 ＢＲＬ2 および ＢＲＬ1 より
もそれぞれ 200 倍および3 倍選択的であることを示し
ている。
【００８４】上に記述した本発明記載の化合物の能力に
加えて、本発明記載のある種の化合物は本発明記載の他
の化合物の製造において有用である。
加えて、本発明記載のある種の化合物は本発明記載の他
の化合物の製造において有用である。
【００８５】本発明記載の化合物は一般に、以下の
（ａ）式
（ａ）式
【００８６】
【化２８】
【００８７】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 および Ｒ4 は式（X
IV）との関連で上に定義したものと同様であるの化合物
を式
IV）との関連で上に定義したものと同様であるの化合物
を式
【００８８】
【化２９】ＣＯ2Ｒ8／Ｚ＼ＣＯ2Ｒ9式中、Ｒ8 および
Ｒ9 は Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルであり；Ｚ はジハ
ロメチレン、カルボニルまたはチオカルボニルであるの
ケタール化剤と反応させて式
Ｒ9 は Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルであり；Ｚ はジハ
ロメチレン、カルボニルまたはチオカルボニルであるの
ケタール化剤と反応させて式
【００８９】
【化３０】
【００９０】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 ならびに Ｒ8
および Ｒ9 は上に定義したものと同様であるの化合物
を製造し、さらに；（ｂ）（i） 段階（ａ）の生成物
を塩基と、続いて酸およびアルコールと反応させて式
および Ｒ9 は上に定義したものと同様であるの化合物
を製造し、さらに；（ｂ）（i） 段階（ａ）の生成物
を塩基と、続いて酸およびアルコールと反応させて式
【００９１】
【化３１】
【００９２】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 および Ｒ4 は上に
定義したものと同様であり、Ｒ5 および Ｒ6 はアルコ
キシカルボニルであるの化合物を製造し；かつ、任意に
（ｂ）（ii） 段階（ｂ）（i）の生成物を、Ｒ5 およ
び Ｒ6 で表される基をカルボキシ、ヒドロキシメチル
または Ｒ7 が水素もしくは Ｃ1−Ｃ4 アルキルである
−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ7 に転化させるための１種または 2 種以上の試剤
と反応させるか、または、（ｃ）（i） 段階（ａ）の
生成物をカルボニル還元剤と反応させて式
定義したものと同様であり、Ｒ5 および Ｒ6 はアルコ
キシカルボニルであるの化合物を製造し；かつ、任意に
（ｂ）（ii） 段階（ｂ）（i）の生成物を、Ｒ5 およ
び Ｒ6 で表される基をカルボキシ、ヒドロキシメチル
または Ｒ7 が水素もしくは Ｃ1−Ｃ4 アルキルである
−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ7 に転化させるための１種または 2 種以上の試剤
と反応させるか、または、（ｃ）（i） 段階（ａ）の
生成物をカルボニル還元剤と反応させて式
【００９３】
【化３２】
【００９４】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 および Ｒ4 は上に
定義したものと同様であるの化合物を形成させ、さら
に、（ｃ）（ii） 段階（ｃ）（i）の生成物を、ＣＨ2
ＯＨ 基を式中の Ｒ7 が上に定義したものと同様である
−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 基または−ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＯＲ7 基に転化させるための１種または 2 種以上の
試剤と反応させ；（ｃ）（iii） 段階（ｃ）（ii）の
生成物を塩基と反応させて式
定義したものと同様であるの化合物を形成させ、さら
に、（ｃ）（ii） 段階（ｃ）（i）の生成物を、ＣＨ2
ＯＨ 基を式中の Ｒ7 が上に定義したものと同様である
−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 基または−ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＯＲ7 基に転化させるための１種または 2 種以上の
試剤と反応させ；（ｃ）（iii） 段階（ｃ）（ii）の
生成物を塩基と反応させて式
【００９５】
【化３３】
【００９６】式中、Ｒ10 および Ｒ11 は −ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＯＯＲ7 基、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ7 基から選
択し、Ｒ7 は上に定義したものと同様であるの化合物を
製造することよりなる方法に従って製造することができ
る。
Ｈ2ＣＯＯＲ7 基、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ7 基から選
択し、Ｒ7 は上に定義したものと同様であるの化合物を
製造することよりなる方法に従って製造することができ
る。
【００９７】当業者に公知のいかなる通常のケタール化
剤、塩基、酸、アルコール、上記の基に転化させるため
の試剤、およびカルボニル還元剤も使用することがで
き、かつ本発明により予想されている。
剤、塩基、酸、アルコール、上記の基に転化させるため
の試剤、およびカルボニル還元剤も使用することがで
き、かつ本発明により予想されている。
【００９８】本発明の好ましい具体例においては以下の
反応図式を使用することができる。
反応図式を使用することができる。
【００９９】
【化３４】
【０１００】
【化３５】
【０１０１】
【化３６】
【０１０２】上記の好ましい反応図式に従って 2-(3-ク
ロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミン 1 および 3,
4-ジメトキシフェニルアセトン 2 をシアノホウ水素化
ナトリウムとメタノール中で反応させて 3-クロロ-α-
(((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチルエチル)-アミ
ノ)-メチル)-ベンゼンメタノール 3 を得、これをカル
ボニルジイミダゾールおよびトリエチルアミンとテトラ
ヒドロフラン中で反応させ、続いて異性体を分割して環
化した誘導体 4 を得、これを三臭素化ホウ素とジクロ
ロメタン中で反応させて（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(3-
クロロフェニル)-3-(2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-1-
メチルエチル)-2-オキサゾリジノン 5 を得る。ついで
化合物 5 をジブロモマロン酸ジエチルおよび無水炭酸
カリウムとアセトン中で反応させて（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／
−)-5-(2-(5-(3-クロロフェニル)-2-(オキソ-3-オキサ
ゾリジニル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキーソル-2,2-
ジカルボン酸ジエチルエステル 6 を得、ついで、これ
をまず水酸化ナトリウムとエタノール中で、ついで気体
塩化水素とメタノール中で反応させて生成物（Ｒ＊,Ｒ
＊)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロ
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル 7 を得る。
ロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミン 1 および 3,
4-ジメトキシフェニルアセトン 2 をシアノホウ水素化
ナトリウムとメタノール中で反応させて 3-クロロ-α-
(((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチルエチル)-アミ
ノ)-メチル)-ベンゼンメタノール 3 を得、これをカル
ボニルジイミダゾールおよびトリエチルアミンとテトラ
ヒドロフラン中で反応させ、続いて異性体を分割して環
化した誘導体 4 を得、これを三臭素化ホウ素とジクロ
ロメタン中で反応させて（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(3-
クロロフェニル)-3-(2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-1-
メチルエチル)-2-オキサゾリジノン 5 を得る。ついで
化合物 5 をジブロモマロン酸ジエチルおよび無水炭酸
カリウムとアセトン中で反応させて（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／
−)-5-(2-(5-(3-クロロフェニル)-2-(オキソ-3-オキサ
ゾリジニル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキーソル-2,2-
ジカルボン酸ジエチルエステル 6 を得、ついで、これ
をまず水酸化ナトリウムとエタノール中で、ついで気体
塩化水素とメタノール中で反応させて生成物（Ｒ＊,Ｒ
＊)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロ
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル 7 を得る。
【０１０３】これに替えて、化合物 6 をホウ水素化リ
チウムと無水テトラヒドロフラン中で反応させ、続いて
水素化ナトリウムおよびブロモ酢酸メチルと無水テトラ
ヒドロフラン反応させて（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-((5-(2
-((5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ)-3-オキサゾリジニ
ル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジイル)-
ビス-(メチレンオキシ))-ビス酢酸ジメチルエステル 8
を得、ついでこれをホウ水素化リチウムと無水テトラヒ
ドロフラン中で反応させて（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-3-(2
-((2,2-ビス- ((2-ヒドロキシエトキシ)-メチル)-1,3-
ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル)-5-(3-ク
ロロフェニル)-2-オキサゾリジノン 9を得ることもでき
る。ついで、化合物 9 水酸化ナトリウムとエタノール
中、アルゴン下で還流させて（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-α
-(((2-(2,2-ビス-((2-ヒドロキシエトキシ)-メチル)-1,
3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル)-アミ
ノ)-メチル)-3-クロロベンゼンメタノール 10 を得る。
チウムと無水テトラヒドロフラン中で反応させ、続いて
水素化ナトリウムおよびブロモ酢酸メチルと無水テトラ
ヒドロフラン反応させて（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-((5-(2
-((5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ)-3-オキサゾリジニ
ル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジイル)-
ビス-(メチレンオキシ))-ビス酢酸ジメチルエステル 8
を得、ついでこれをホウ水素化リチウムと無水テトラヒ
ドロフラン中で反応させて（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-3-(2
-((2,2-ビス- ((2-ヒドロキシエトキシ)-メチル)-1,3-
ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル)-5-(3-ク
ロロフェニル)-2-オキサゾリジノン 9を得ることもでき
る。ついで、化合物 9 水酸化ナトリウムとエタノール
中、アルゴン下で還流させて（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-α
-(((2-(2,2-ビス-((2-ヒドロキシエトキシ)-メチル)-1,
3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル)-アミ
ノ)-メチル)-3-クロロベンゼンメタノール 10 を得る。
【０１０４】これに替えて、化合物 8 を水酸化ナトリ
ウムとエタノール中で還流させ、ついで中和し、気体塩
化水素とメタノール中で反応させて生成物 11 を誘導す
ることもできる。
ウムとエタノール中で還流させ、ついで中和し、気体塩
化水素とメタノール中で反応させて生成物 11 を誘導す
ることもできる。
【０１０５】他の好ましい具体例においては、本発明記
載の光学異性体、ならびにその誘導体、塩およびエステ
ルを：（ａ）本件化合物の（＋）および（−）の対掌体
混合物の Ｎ-9 位に対掌性の副次的な基を付着させて新
規なジアステレオアイソマーの対を形成させ；（ｂ）上
記のジアステレオアイソマーの新規な対を分割して新規
な（＋）または（−）の対掌体を回収し；（ｃ）上記の
実質的に純粋な新規な対掌体をその化合物の誘導体、塩
もしくはエステルの相当する所望の実質的に純粋な
（＋）もしくは（−）の対掌体に転化させることよりな
る方法で分割することができる。
載の光学異性体、ならびにその誘導体、塩およびエステ
ルを：（ａ）本件化合物の（＋）および（−）の対掌体
混合物の Ｎ-9 位に対掌性の副次的な基を付着させて新
規なジアステレオアイソマーの対を形成させ；（ｂ）上
記のジアステレオアイソマーの新規な対を分割して新規
な（＋）または（−）の対掌体を回収し；（ｃ）上記の
実質的に純粋な新規な対掌体をその化合物の誘導体、塩
もしくはエステルの相当する所望の実質的に純粋な
（＋）もしくは（−）の対掌体に転化させることよりな
る方法で分割することができる。
【０１０６】好ましい具体例においては、以下の図式 I
I を使用することができる。
I を使用することができる。
【０１０７】
【化３７】
【０１０８】図式 II に概括した一連の反応に従って、
（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-
2-(ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾ
ジオキーソル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル臭化
水素塩 12 を（Ｓ)-(−)-メトキシトリフルオロメチル
フェニル酢酸（モシャー酸）から誘導した酸塩化物で処
理する。ジアステレオマーのアミド 13 および 14 を製
造用 ＨＰＬＣ で分割し、水酸化ナトリウムで処理し、
それぞれの二ナトリウム塩 15 および 16（純粋な対掌
体）を逆相カラムクロマトグラフィーで単離する。それ
ぞれの塩をメタノール中で臭化水素酸で処理すると、そ
れぞれのジエステル、（Ｒ,Ｒ)-5-(2-((2-(3-クロロフ
ェニル)-2-(ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3
-ベンゾジオキーソル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステ
ル臭化水素塩 17 および（Ｓ,Ｓ)-5-(2-((2-(3-クロロ
フェニル)-2-(ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-
1,3-ベンゾジオキーソル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエ
ステル臭化水素塩 18 が得られる。同様の手法で、対応
するジエチルエステルおよびジイソプロピルエステルを
製造することができる。
（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-
2-(ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾ
ジオキーソル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル臭化
水素塩 12 を（Ｓ)-(−)-メトキシトリフルオロメチル
フェニル酢酸（モシャー酸）から誘導した酸塩化物で処
理する。ジアステレオマーのアミド 13 および 14 を製
造用 ＨＰＬＣ で分割し、水酸化ナトリウムで処理し、
それぞれの二ナトリウム塩 15 および 16（純粋な対掌
体）を逆相カラムクロマトグラフィーで単離する。それ
ぞれの塩をメタノール中で臭化水素酸で処理すると、そ
れぞれのジエステル、（Ｒ,Ｒ)-5-(2-((2-(3-クロロフ
ェニル)-2-(ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3
-ベンゾジオキーソル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステ
ル臭化水素塩 17 および（Ｓ,Ｓ)-5-(2-((2-(3-クロロ
フェニル)-2-(ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-
1,3-ベンゾジオキーソル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエ
ステル臭化水素塩 18 が得られる。同様の手法で、対応
するジエチルエステルおよびジイソプロピルエステルを
製造することができる。
【０１０９】（Ｒ＊,Ｓ＊)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-クロ
ロフェニル)-2-(ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)
-1,3-ベンゾジオキーソル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエ
ステル臭化水素塩から出発して上記の一連の反応を繰り
返せば、それぞれ（Ｒ,Ｓ)-5-(2-((2-(3-クロロフェニ
ル)-2-(ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベ
ンゾジオキーソル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル
臭化水素塩および（Ｓ,Ｒ)-5-(2- ((2-(3-クロロフェニ
ル)-2-(ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベ
ンゾジオキーソル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル
臭化水素塩の双方の対掌体が得られる。同様の手法で、
対応するジエチルエステルおよびジイソプロピルエステ
ルを製造することもできる。
ロフェニル)-2-(ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)
-1,3-ベンゾジオキーソル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエ
ステル臭化水素塩から出発して上記の一連の反応を繰り
返せば、それぞれ（Ｒ,Ｓ)-5-(2-((2-(3-クロロフェニ
ル)-2-(ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベ
ンゾジオキーソル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル
臭化水素塩および（Ｓ,Ｒ)-5-(2- ((2-(3-クロロフェニ
ル)-2-(ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベ
ンゾジオキーソル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル
臭化水素塩の双方の対掌体が得られる。同様の手法で、
対応するジエチルエステルおよびジイソプロピルエステ
ルを製造することもできる。
【０１１０】これに替えて、本発明記載の化合物の対掌
性合成は一般に、以下の：（ａ）（i）式
性合成は一般に、以下の：（ａ）（i）式
【０１１１】
【化３８】
【０１１２】式中、Ｒ2、Ｒ3 および Ｒ4 は式（XIV）
との関連で上に定義したものと同様であり、Ｒ”は Ｃ1
ないし Ｃ4 のアルキルであるの光学活性化合物を式
との関連で上に定義したものと同様であり、Ｒ”は Ｃ1
ないし Ｃ4 のアルキルであるの光学活性化合物を式
【０１１３】
【化３９】
【０１１４】式中、Ｒ1 は式（XIV）との関連で上に定
義したものと同様であるの化合物と反応させて式
義したものと同様であるの化合物と反応させて式
【０１１５】
【化４０】
【０１１６】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 および Ｒ”は
上に定義したものと同様であるの化合物を製造し、
（ｂ）（i）段階（ａ）（i）の生成物を環化剤と反応さ
せ、続いてジアステレオアイソマーを分離して新規な
（＋）または（−）の対掌体を回収するか；または、
（ａ）（ii）式
上に定義したものと同様であるの化合物を製造し、
（ｂ）（i）段階（ａ）（i）の生成物を環化剤と反応さ
せ、続いてジアステレオアイソマーを分離して新規な
（＋）または（−）の対掌体を回収するか；または、
（ａ）（ii）式
【０１１７】
【化４１】
【０１１８】式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 および Ｒ”は上に
定義したものと同様であるの光学活性化合物を式
定義したものと同様であるの光学活性化合物を式
【０１１９】
【化４２】
【０１２０】式中、Ｒ1 は上に定義したものと同様であ
るの光学活性化合物と反応させて式
るの光学活性化合物と反応させて式
【０１２１】
【化４３】
【０１２２】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 および Ｒ”は
上に定義したものと同様であるの化合物を製造し、
（ｂ）（ii）上記の化合物を任意に環化剤と反応させて
式
上に定義したものと同様であるの化合物を製造し、
（ｂ）（ii）上記の化合物を任意に環化剤と反応させて
式
【０１２３】
【化４４】
【０１２４】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ および
Ｒ”は上に定義したものと同様であるの化合物を製造
し、（ｃ）段階（ｂ）（i），（ａ）（ii）または
（ｂ）（ii）の実質的に純粋な新規な対掌体を回収し、
所望ならば上記の実質的に純粋な（＋）または（−）の
対掌体を本発明記載の化合物の対応する誘導体、塩また
はエステルに転化させることよりなる方法によっても実
施することができる。
Ｒ”は上に定義したものと同様であるの化合物を製造
し、（ｃ）段階（ｂ）（i），（ａ）（ii）または
（ｂ）（ii）の実質的に純粋な新規な対掌体を回収し、
所望ならば上記の実質的に純粋な（＋）または（−）の
対掌体を本発明記載の化合物の対応する誘導体、塩また
はエステルに転化させることよりなる方法によっても実
施することができる。
【０１２５】さらに、本発明は（ａ）式
【０１２６】
【化４５】
【０１２７】式中、Ｒ3 は水素および Ｃ1 − Ｃ4 アル
キルよりなるグループから選択し、Ｒ4 は水素、Ｃ1−
Ｃ4 アルキル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ1 ないし Ｃ4 の
チオアルキル、スルホニルおよびスルフィニルよりなる
グループから選択するの化合物をカルボニル化剤と反応
させて式
キルよりなるグループから選択し、Ｒ4 は水素、Ｃ1−
Ｃ4 アルキル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ1 ないし Ｃ4 の
チオアルキル、スルホニルおよびスルフィニルよりなる
グループから選択するの化合物をカルボニル化剤と反応
させて式
【０１２８】
【化４６】
【０１２９】式中、Ｒ3 および Ｒ4 は上に定義したも
のと同様であるの化合物を製造し、（ｂ）段階（ａ）の
生成物をアルキル化剤と反応させて式
のと同様であるの化合物を製造し、（ｂ）段階（ａ）の
生成物をアルキル化剤と反応させて式
【０１３０】
【化４７】
【０１３１】式中、Ｒ3 および Ｒ4 は上に定義したも
のと同様であり、Ｒ”は独立に Ｃ1 ないし Ｃ4 のアル
キルから選択するの化合物を製造し、（ｃ）段階（ｂ）
の化合物を選択的還元剤と反応させて式
のと同様であり、Ｒ”は独立に Ｃ1 ないし Ｃ4 のアル
キルから選択するの化合物を製造し、（ｃ）段階（ｂ）
の化合物を選択的還元剤と反応させて式
【０１３２】
【化４８】
【０１３３】式中、Ｒ3、Ｒ4 および Ｒ”は上に定義し
たものと同様であるの化合物を製造し、（ｄ）段階
（ｃ）の生成物をスルホニル化剤と反応させて式
たものと同様であるの化合物を製造し、（ｄ）段階
（ｃ）の生成物をスルホニル化剤と反応させて式
【０１３４】
【化４９】
【０１３５】式中、Ｒ2 は Ｒ3 と同一であっても異な
っていてもよく、水素および Ｃ1 − Ｃ4アルキルより
なるグループから選択し、Ｒ3、Ｒ4 および Ｒ”は上に
定義したものと同様であるの化合物を製造し、（ｅ）段
階（ｄ）の生成物を酸と反応させ、続いて水素およびパ
ラジウムで還元して一般式
っていてもよく、水素および Ｃ1 − Ｃ4アルキルより
なるグループから選択し、Ｒ3、Ｒ4 および Ｒ”は上に
定義したものと同様であるの化合物を製造し、（ｅ）段
階（ｄ）の生成物を酸と反応させ、続いて水素およびパ
ラジウムで還元して一般式
【０１３６】
【化５０】
【０１３７】式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 および Ｒ”は上に
定義したものと同様であるを有する上記の方法の最初の
反応剤を製造することよりなる上記の反応剤の製造方法
をも提供する。
定義したものと同様であるを有する上記の方法の最初の
反応剤を製造することよりなる上記の反応剤の製造方法
をも提供する。
【０１３８】より特定的には、上記の対掌性合成は図式
III に概括した一連の合成反応を行って実施すること
ができる。Ｌ-ＤＯＰＡ 19 をジメチルホルムアミド中
でジ第 3 ブチルジカーボネートで処理して（Ｓ)-Ｎ-(1
-(1,1-ジメチルエトキシ)-カルボニル)-3-ヒドロキシ-
Ｌ-チロシン 20 を得、これをヨウ化メチルおよび無水
炭酸カリウムとアセトン中で反応させて（Ｓ)-Ｎ-(1,1-
ジメチルエトキシ)-カルボニル)-3,4-ジメトキシ-Ｌ-フ
ェニルアラニンメチルエステル 21 を得、これをホウ水
素化リチウムで還元して（Ｓ)-1,1-ジメチルエチル-(2-
(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-エチ
ル)-カーボネート 22 を得、これを塩化メタンスルホニ
ルおよびトリエチルアミンと塩化メタン中で反応させて
（Ｓ)-1,1-ジメチルエチル-(2-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)-1-(((メチルスルホニル)-オキシ)-メチル)-エチル)
-カルバメート 23 を得る。化合物 23 をトリフルオロ
酢酸で処理し、ついで 10 ％ Ｐd／Ｃ と水素とを用い
て還元して（Ｒ)-3,4-ジメトキシメチルベンゼンエタナ
ミン 24 を得る。化合物 24 を酸化 3-クロロスチレン
25 と Ｎ-(トリメチルシリル)-アセタミドとで処理して
（Ｒ,Ｓ)- および（Ｓ,Ｓ)-3-クロロ-(((2-(3,4-ジメト
キシフェニル)-1-メチルエチル)-アミノ)-メチル)-ベン
ゼンメタノール 26 の混合物を得る。26 をカルボニル
ジイミダゾールおよびトリエチルアミンとテトラヒドロ
フラン中で反応させ、続いてジアステレオマーをクロマ
トグラフィー的に分割して環化した誘導体 27 を得、こ
れを三臭化ホウ素とジクロロメタン中で反応させて
（Ｒ,Ｒ)-5-(3-クロロフェニル)-3-(2-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル)-1-メチルエチル)-2-オキサゾリジノン 28
を得る。ついで化合物 28 をジブロモマロン酸ジエチル
および無水炭酸カリウムとアセトン中で反応させて
（Ｒ,Ｒ)-5-(2-(5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-3-オ
キサゾリジニル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル 29 を得る。化合物
29 を 5 Ｎ 水酸化ナトリウムとエタノール中で反応さ
せ、ついで逆相クロマトグラフィーで単離して（Ｒ,Ｒ)
-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-
アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキーソル-2,2-ジカ
ルボン酸二ナトリウム塩 15 を得る。
III に概括した一連の合成反応を行って実施すること
ができる。Ｌ-ＤＯＰＡ 19 をジメチルホルムアミド中
でジ第 3 ブチルジカーボネートで処理して（Ｓ)-Ｎ-(1
-(1,1-ジメチルエトキシ)-カルボニル)-3-ヒドロキシ-
Ｌ-チロシン 20 を得、これをヨウ化メチルおよび無水
炭酸カリウムとアセトン中で反応させて（Ｓ)-Ｎ-(1,1-
ジメチルエトキシ)-カルボニル)-3,4-ジメトキシ-Ｌ-フ
ェニルアラニンメチルエステル 21 を得、これをホウ水
素化リチウムで還元して（Ｓ)-1,1-ジメチルエチル-(2-
(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-エチ
ル)-カーボネート 22 を得、これを塩化メタンスルホニ
ルおよびトリエチルアミンと塩化メタン中で反応させて
（Ｓ)-1,1-ジメチルエチル-(2-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)-1-(((メチルスルホニル)-オキシ)-メチル)-エチル)
-カルバメート 23 を得る。化合物 23 をトリフルオロ
酢酸で処理し、ついで 10 ％ Ｐd／Ｃ と水素とを用い
て還元して（Ｒ)-3,4-ジメトキシメチルベンゼンエタナ
ミン 24 を得る。化合物 24 を酸化 3-クロロスチレン
25 と Ｎ-(トリメチルシリル)-アセタミドとで処理して
（Ｒ,Ｓ)- および（Ｓ,Ｓ)-3-クロロ-(((2-(3,4-ジメト
キシフェニル)-1-メチルエチル)-アミノ)-メチル)-ベン
ゼンメタノール 26 の混合物を得る。26 をカルボニル
ジイミダゾールおよびトリエチルアミンとテトラヒドロ
フラン中で反応させ、続いてジアステレオマーをクロマ
トグラフィー的に分割して環化した誘導体 27 を得、こ
れを三臭化ホウ素とジクロロメタン中で反応させて
（Ｒ,Ｒ)-5-(3-クロロフェニル)-3-(2-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル)-1-メチルエチル)-2-オキサゾリジノン 28
を得る。ついで化合物 28 をジブロモマロン酸ジエチル
および無水炭酸カリウムとアセトン中で反応させて
（Ｒ,Ｒ)-5-(2-(5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-3-オ
キサゾリジニル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル 29 を得る。化合物
29 を 5 Ｎ 水酸化ナトリウムとエタノール中で反応さ
せ、ついで逆相クロマトグラフィーで単離して（Ｒ,Ｒ)
-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-
アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキーソル-2,2-ジカ
ルボン酸二ナトリウム塩 15 を得る。
【０１３９】これに替えて、化合物 24 を酸化（Ｒ)-3-
クロロスチレンと反応させれば対掌体として純粋な 15
が得られる。対掌体として純粋なエポキシドは、コーリ
ー（Corey），アメリカ化学会誌（J. Am. Chem. So
c.），109，5551（1987）に記載された方法に従う相当
する ｘ-クロロケトンの非対称還元、およびこれに続く
エポキシドへの塩基触媒閉環により製造することができ
る。
クロロスチレンと反応させれば対掌体として純粋な 15
が得られる。対掌体として純粋なエポキシドは、コーリ
ー（Corey），アメリカ化学会誌（J. Am. Chem. So
c.），109，5551（1987）に記載された方法に従う相当
する ｘ-クロロケトンの非対称還元、およびこれに続く
エポキシドへの塩基触媒閉環により製造することができ
る。
【０１４０】
【化５１】
【０１４１】
【化５２】
【０１４２】本発明記載の活性化合物は、たとえば不活
性希釈剤とともに、または吸収し得る食用可能な担体と
ともに医薬組成物として経口的に投与することもでき、
硬殻または軟殻カプセルに封入することもでき、錠剤に
圧縮することもでき、飼料に直接に混入することもでき
る。経口治療的投与には、上記の活性化合物を賦形剤と
組み合わせて錠剤、丸薬、カプセル、アンプル、散薬、
エリキシル、懸濁液、シロップ等の形状で使用すること
ができる。この種の組成物および配合剤は、少なくとも
0.1 パーセントの活性化合物を含有すべきである。こ
れらの組成物中の活性化合物の百分率は、もちろん変化
させることができ、幸便には単位の約 2重量パーセント
ないし約 60 重量パーセントである。この種の治療的に
有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得ら
れるようなものである。
性希釈剤とともに、または吸収し得る食用可能な担体と
ともに医薬組成物として経口的に投与することもでき、
硬殻または軟殻カプセルに封入することもでき、錠剤に
圧縮することもでき、飼料に直接に混入することもでき
る。経口治療的投与には、上記の活性化合物を賦形剤と
組み合わせて錠剤、丸薬、カプセル、アンプル、散薬、
エリキシル、懸濁液、シロップ等の形状で使用すること
ができる。この種の組成物および配合剤は、少なくとも
0.1 パーセントの活性化合物を含有すべきである。こ
れらの組成物中の活性化合物の百分率は、もちろん変化
させることができ、幸便には単位の約 2重量パーセント
ないし約 60 重量パーセントである。この種の治療的に
有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得ら
れるようなものである。
【０１４３】使用する活性成分の有効投与量は使用する
特定の化合物、投与の様式、処置する病状および処置す
る病状の重篤度に応じて異なる。
特定の化合物、投与の様式、処置する病状および処置す
る病状の重篤度に応じて異なる。
【０１４４】真性糖尿病および／または高血糖症を処置
する場合には一般に、本発明記載の化合物を動物の体重
１キログラムあたり日量で約 0.1 ミリグラムないし約
１ミリグラム、好ましくは一日 2 ないし 6 回の分割投
与量で、または持続的放出形状で投与すれば満足すべき
結果が得られる。大部分の大型動物には、一日あたりの
全投与量は約 3.5 ミリグラムないし約 140 ミリグラ
ム、好ましくは約 3.5ミリグラムないし約 5 ミリグラ
ムである。70 kg の成人の場合には、一日あたりの全投
与量は一般に約 7 ミリグラムないし約 70 ミリグラム
であろう。この投与量規準は最適治療応答を得るために
調整することがあり得る。
する場合には一般に、本発明記載の化合物を動物の体重
１キログラムあたり日量で約 0.1 ミリグラムないし約
１ミリグラム、好ましくは一日 2 ないし 6 回の分割投
与量で、または持続的放出形状で投与すれば満足すべき
結果が得られる。大部分の大型動物には、一日あたりの
全投与量は約 3.5 ミリグラムないし約 140 ミリグラ
ム、好ましくは約 3.5ミリグラムないし約 5 ミリグラ
ムである。70 kg の成人の場合には、一日あたりの全投
与量は一般に約 7 ミリグラムないし約 70 ミリグラム
であろう。この投与量規準は最適治療応答を得るために
調整することがあり得る。
【０１４５】糖尿病および／または高血糖症と併合し
た、または単独の肥満を処置する場合には一般に、本発
明記載の化合物を動物の体重１kg あたり一日約１ミリ
グラムないし約 10 ミリグラムの投与量で、好ましくは
一日 2 ないし 6 回分割投与するか、または持続的放出
形状で投与すれば満足すべき結果が得られる。大部分の
大型動物には、一日あたりの全投与量は約 35 ミリグラ
ムないし約 1,400 ミリグラム、好ましくは約 35ミリグ
ラムないし約 50 ミリグラムである。70 kg の成人の場
合には、一日あたりの全投与量は一般に約 70 ミリグラ
ムないし約 700ミリグラムであろう。この投与量規準は
最適治療応答を得るために調整することがあり得る。
た、または単独の肥満を処置する場合には一般に、本発
明記載の化合物を動物の体重１kg あたり一日約１ミリ
グラムないし約 10 ミリグラムの投与量で、好ましくは
一日 2 ないし 6 回分割投与するか、または持続的放出
形状で投与すれば満足すべき結果が得られる。大部分の
大型動物には、一日あたりの全投与量は約 35 ミリグラ
ムないし約 1,400 ミリグラム、好ましくは約 35ミリグ
ラムないし約 50 ミリグラムである。70 kg の成人の場
合には、一日あたりの全投与量は一般に約 70 ミリグラ
ムないし約 700ミリグラムであろう。この投与量規準は
最適治療応答を得るために調整することがあり得る。
【０１４６】錠剤、丸薬、カプセル等はまた結合剤、た
とえばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスター
チまたはゼラチン；賦形剤、たとえばリン酸二カルシウ
ム；崩壊剤、たとえばコーンスターチ、じゃがいも澱
粉、アルギン酸；潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネ
シウム；および甘味剤、たとえばショ糖、乳糖またはサ
ッカリンを含有することもできる。投与量単位形状がカ
プセルである場合には、上記の型の物質に加えて液体担
体、たとえば脂肪油を含有することもできる。
とえばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスター
チまたはゼラチン；賦形剤、たとえばリン酸二カルシウ
ム；崩壊剤、たとえばコーンスターチ、じゃがいも澱
粉、アルギン酸；潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネ
シウム；および甘味剤、たとえばショ糖、乳糖またはサ
ッカリンを含有することもできる。投与量単位形状がカ
プセルである場合には、上記の型の物質に加えて液体担
体、たとえば脂肪油を含有することもできる。
【０１４７】その他の種々の物質も、被覆剤として、ま
たは投与量単位の物理的形状を変更するために存在させ
ることができる。たとえば錠剤はシェラック、糖または
その双方で被覆することができる。シロップまたはエリ
キシルは、上記の活性成分に加えて、甘味剤としてのシ
ョ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパ
ラベン、染料ならびに風味剤、たとえばチェリー風味ま
たはオレンジ風味を含有することができる。
たは投与量単位の物理的形状を変更するために存在させ
ることができる。たとえば錠剤はシェラック、糖または
その双方で被覆することができる。シロップまたはエリ
キシルは、上記の活性成分に加えて、甘味剤としてのシ
ョ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパ
ラベン、染料ならびに風味剤、たとえばチェリー風味ま
たはオレンジ風味を含有することができる。
【０１４８】これらの活性化合物はまた、非経口的にも
投与することができる。これらの活性化合物の溶液また
は懸濁液は、界面活性剤たとえばヒドロキシプロピルセ
ルローズと適当に混合して、水中で製造することができ
る。懸濁液はまたグリセロール、液体ポリエチレングリ
コールおよびこれらの油中混合物中で製造することもで
きる。通常の貯蔵条件および使用条件下では、これらの
配合剤は微生物の成長を阻害する保存剤を含有する。
投与することができる。これらの活性化合物の溶液また
は懸濁液は、界面活性剤たとえばヒドロキシプロピルセ
ルローズと適当に混合して、水中で製造することができ
る。懸濁液はまたグリセロール、液体ポリエチレングリ
コールおよびこれらの油中混合物中で製造することもで
きる。通常の貯蔵条件および使用条件下では、これらの
配合剤は微生物の成長を阻害する保存剤を含有する。
【０１４９】注射可能な使用に適した医薬形状には滅菌
水溶液または滅菌水性懸濁液、および滅菌注射可能溶液
または滅菌注射可能懸濁液の即席配合剤用の滅菌粉末が
含まれる。全ての場合に、上記の形状は滅菌されていな
ければならず、また、容易な注射可能性が存在する程度
に流動性でなければならない。製造および貯蔵の条件下
で安定でなければならず、また微生物、たとえば細菌お
よび菌・カビ類の汚染作用に対して保護されていなけれ
ばならない。担体は溶媒であっても、たとえば水、エタ
ノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレ
ングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、こ
れらの適当な混合物および植物油を含む分散媒体であっ
てもよい。
水溶液または滅菌水性懸濁液、および滅菌注射可能溶液
または滅菌注射可能懸濁液の即席配合剤用の滅菌粉末が
含まれる。全ての場合に、上記の形状は滅菌されていな
ければならず、また、容易な注射可能性が存在する程度
に流動性でなければならない。製造および貯蔵の条件下
で安定でなければならず、また微生物、たとえば細菌お
よび菌・カビ類の汚染作用に対して保護されていなけれ
ばならない。担体は溶媒であっても、たとえば水、エタ
ノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレ
ングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、こ
れらの適当な混合物および植物油を含む分散媒体であっ
てもよい。
【０１５０】本発明記載の化合物はまた食用動物、すな
わち有蹄動物および家禽の赤身肉の沈積を増加させるた
めの、および／または赤身肉対脂肪の比率を改善するた
めの有用性をも有する。
わち有蹄動物および家禽の赤身肉の沈積を増加させるた
めの、および／または赤身肉対脂肪の比率を改善するた
めの有用性をも有する。
【０１５１】家禽、ブタ、ヒツジ、ヤギ、家庭内ペット
およびウシの赤身肉の沈積に、また赤身肉対脂肪比の改
善に有効な動物飼料組成物は一般に、本発明記載の化合
物を十分な量の動物飼料と混合して約１ないし 1000 pp
m の本件化合物を飼料に与えることにより製造する。
およびウシの赤身肉の沈積に、また赤身肉対脂肪比の改
善に有効な動物飼料組成物は一般に、本発明記載の化合
物を十分な量の動物飼料と混合して約１ないし 1000 pp
m の本件化合物を飼料に与えることにより製造する。
【０１５２】動物飼料添加物は、約 75 ないし 95 重量
％の本発明記載の化合物を約 5 ないし約 25 重量％の
適当な担体または希釈剤と混合して製造することができ
る。飼料組成物を製造するための使用に適した担体には
以下のものが含まれる：アルファルファ粉、ダイズ粉、
綿実油粉、アマニ油粉、塩化ナトリウム、トウモロコシ
粉、サトウキビ糖蜜尿素、骨粉、トウモロコシ穂軸粉
等。担体は、添加物を混合した最終的な飼料中における
活性成分の均一な分布を促進する。したがって、担体は
活性成分の飼料全体にわたる適当な分布を保証すること
により、重要な役割を担う。
％の本発明記載の化合物を約 5 ないし約 25 重量％の
適当な担体または希釈剤と混合して製造することができ
る。飼料組成物を製造するための使用に適した担体には
以下のものが含まれる：アルファルファ粉、ダイズ粉、
綿実油粉、アマニ油粉、塩化ナトリウム、トウモロコシ
粉、サトウキビ糖蜜尿素、骨粉、トウモロコシ穂軸粉
等。担体は、添加物を混合した最終的な飼料中における
活性成分の均一な分布を促進する。したがって、担体は
活性成分の飼料全体にわたる適当な分布を保証すること
により、重要な役割を担う。
【０１５３】上記の添加物を飼料の最上層被覆として使
用するならば、これは同様に、被覆飼料の最上層におけ
る活性物質の分布の均一性を保証する助けとなる。
用するならば、これは同様に、被覆飼料の最上層におけ
る活性物質の分布の均一性を保証する助けとなる。
【０１５４】好適に薬物添加されたブタ、ウシ、ヒツジ
およびヤギの飼料は一般に、飼料１トンあたり 0.01 な
いし 400 グラムのを含有し、これらの動物に対する最
適量は、通常は飼料１トンあたり約 50 ないし 300 グ
ラムである。
およびヤギの飼料は一般に、飼料１トンあたり 0.01 な
いし 400 グラムのを含有し、これらの動物に対する最
適量は、通常は飼料１トンあたり約 50 ないし 300 グ
ラムである。
【０１５５】好ましい家禽飼料および家庭内ペット飼料
は、通常は飼料１トンあたり約 0.01 ないし 400 グラ
ムの、好ましくは 10 ないし 400 グラムの活性成分を
含有する。
は、通常は飼料１トンあたり約 0.01 ないし 400 グラ
ムの、好ましくは 10 ないし 400 グラムの活性成分を
含有する。
【０１５６】本発明記載の化合物の非経口的投与には、
ペーストまたはペレットのの形状で製造し、通常は、赤
身肉の沈積を増加させ、赤身肉対脂肪比を改善すること
を求められている動物の頭部または耳の皮下に埋め込み
剤として投与することができる。
ペーストまたはペレットのの形状で製造し、通常は、赤
身肉の沈積を増加させ、赤身肉対脂肪比を改善すること
を求められている動物の頭部または耳の皮下に埋め込み
剤として投与することができる。
【０１５７】非経口的投与には一般に、十分な量の本発
明記載の化合物を注射して動物に体重１kg あたり日量
0.001 ないし 100 mg の活性成分を与えることが含まれ
る。ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギに対する好ましい投
与量は、体重１kg あたり活性成分日量 0.001 ないし 5
0 mg であり、家禽および家庭内ペットに対する好まし
い投与量は体重１kg あたり日量 0.001 ないし 50 mg
の範囲である。
明記載の化合物を注射して動物に体重１kg あたり日量
0.001 ないし 100 mg の活性成分を与えることが含まれ
る。ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギに対する好ましい投
与量は、体重１kg あたり活性成分日量 0.001 ないし 5
0 mg であり、家禽および家庭内ペットに対する好まし
い投与量は体重１kg あたり日量 0.001 ないし 50 mg
の範囲である。
【０１５８】ペースト配合剤は、活性化合物を医薬とし
て許容し得る油、たとえばピーナッツ油、ゴマ油、トウ
モロコシ油等に分散させて製造することができる。
て許容し得る油、たとえばピーナッツ油、ゴマ油、トウ
モロコシ油等に分散させて製造することができる。
【０１５９】有効量の本発明記載の化合物を含有するペ
レットは、本発明記載の化合物を希釈剤、たとえばカー
ボワックス、カルヌバワックス等と混合して製造するこ
とができ、ペレット化工程を改良するために潤滑剤、た
とえばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カ
ルシウムを添加することもできる。
レットは、本発明記載の化合物を希釈剤、たとえばカー
ボワックス、カルヌバワックス等と混合して製造するこ
とができ、ペレット化工程を改良するために潤滑剤、た
とえばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カ
ルシウムを添加することもできる。
【０１６０】もちろん、2 個以上のペレットを動物に投
与して、赤身肉の沈積の増加および赤身肉対脂肪比の改
善をもたらす所望の投与量レベルを達成することも認め
られる。さらに、動物体内の適当な薬物レベルを維持す
るために、動物の処置期間中に埋め込みを周期的に行う
ことも見いだされている。
与して、赤身肉の沈積の増加および赤身肉対脂肪比の改
善をもたらす所望の投与量レベルを達成することも認め
られる。さらに、動物体内の適当な薬物レベルを維持す
るために、動物の処置期間中に埋め込みを周期的に行う
ことも見いだされている。
【０１６１】本発明記載の方法は数種の利点を有してい
る；低脂肪性の増加およびペット動物の望ましくない脂
肪の削減を希望するペットの飼育者または獣医には、本
発明はこれを達成する手段を提供する。家禽飼育者およ
びブタの飼育者は、本発明記載の方法を用いて、食肉産
業においてより高い価格で取引される、より赤身の多い
動物が得られる。
る；低脂肪性の増加およびペット動物の望ましくない脂
肪の削減を希望するペットの飼育者または獣医には、本
発明はこれを達成する手段を提供する。家禽飼育者およ
びブタの飼育者は、本発明記載の方法を用いて、食肉産
業においてより高い価格で取引される、より赤身の多い
動物が得られる。
【０１６２】本発明記載の化合物の動物成長調節性の評
価の結果は表 Ｖ に見られる。
価の結果は表 Ｖ に見られる。
【０１６３】試験化合物の抗脂肪形成性の評価 − マウ
スでの研究生後 55 日のメスの ＣＦＩ マウスを秤量
し、カゴごとの重量の差異が最小になるように、5 匹ず
つのグループをカゴに配分する。処置は無作為にカゴに
割り当てる。
スでの研究生後 55 日のメスの ＣＦＩ マウスを秤量
し、カゴごとの重量の差異が最小になるように、5 匹ず
つのグループをカゴに配分する。処置は無作為にカゴに
割り当てる。
【０１６４】処置のそれぞれを１ないし 3 回反復して
試験する。それぞれ 5 匹の対照マウスを入れた 10 個
のカゴも用意する。試験化合物を表に示した投与量レベ
ルで飼料に混合する。12 日の試験期間中、飼料および
水は随意に与える。5 匹ずつのグループでマウスを秤量
し、重量増加を測定する。頚部を捩ってマウスを屠殺す
る。各マウスの右心室の脂肪パッドを取り出す。各カゴ
の 5 匹のマウスの脂肪パッドを単位として秤量する。
脂肪パッドの絶対重量と絶対体重とを用いて脂肪対体重
比を測定する。
試験する。それぞれ 5 匹の対照マウスを入れた 10 個
のカゴも用意する。試験化合物を表に示した投与量レベ
ルで飼料に混合する。12 日の試験期間中、飼料および
水は随意に与える。5 匹ずつのグループでマウスを秤量
し、重量増加を測定する。頚部を捩ってマウスを屠殺す
る。各マウスの右心室の脂肪パッドを取り出す。各カゴ
の 5 匹のマウスの脂肪パッドを単位として秤量する。
脂肪パッドの絶対重量と絶対体重とを用いて脂肪対体重
比を測定する。
【０１６５】動物の脂肪パッド重量の減少が一般に処置
した動物の体内全脂肪の減少を示すことが見られる。
した動物の体内全脂肪の減少を示すことが見られる。
【０１６６】
【表５】
【０１６７】本件化合物は、正常な動物の成長を阻害す
ることなく、良好な脂肪減少活性を示す。
ることなく、良好な脂肪減少活性を示す。
【０１６８】好ましい具体例の記述以下の特定の実施例
は本発明を説明するものである。これは、特許請求の範
囲をいかなる様式においても限定するものではない。
は本発明を説明するものである。これは、特許請求の範
囲をいかなる様式においても限定するものではない。
【０１６９】
【実施例】実施例１（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-((2-
(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
メチルエステルシアン化トリメチルシリル 53.2 g と無
水塩化アルミニウム 0.5 g との混合物に、アルゴン中
で 3-クロロベンズアルデヒド 75.3 g を、反応温度が
80℃を超えないような速度で滴々添加する。この混合物
を 30 分間撹拌し、ついで濾過し、エーテルで洗浄す
る。濾液と洗液とを集めて油状になるまで蒸発させ、こ
れをクーゲルロールで蒸留して Ｏ-トリメチルシリル-3
-クロロマンデロニトリル（70 − 77℃）107.4 g を淡
い黄色の液体として得る。
(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
メチルエステルシアン化トリメチルシリル 53.2 g と無
水塩化アルミニウム 0.5 g との混合物に、アルゴン中
で 3-クロロベンズアルデヒド 75.3 g を、反応温度が
80℃を超えないような速度で滴々添加する。この混合物
を 30 分間撹拌し、ついで濾過し、エーテルで洗浄す
る。濾液と洗液とを集めて油状になるまで蒸発させ、こ
れをクーゲルロールで蒸留して Ｏ-トリメチルシリル-3
-クロロマンデロニトリル（70 − 77℃）107.4 g を淡
い黄色の液体として得る。
【０１７０】ホウ水素化ナトリウム 34.7 g と 500 ml
のテトラヒドロフランとの混合物にトリフルオロ酢酸 1
04.6 g を、20℃ の水浴中で撹拌しながら 40 分かけて
添加する。Ｏ-トリメチルシリル-3-クロロマンデロニト
リルの一部、110 g を 45 分かけて添加し、続いて15 m
l のテトラヒドロフランを添加する。この混合物を 20
℃ の水浴中で一晩撹拌し、ついで、氷浴で冷却しなが
ら 500 ml の水を滴々添加する。ついで、この混合物を
室温で１時間撹拌し、ケイ藻土を通して濾過し、テトラ
ヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液とを集めて、テトラ
ヒドロフランの大部分が除去されるまで真空中で濃縮す
る。250 ml の水および 150 ml の濃塩酸を添加し、こ
の溶液を蒸気浴で 1.5 時間加熱し、冷却し、ジクロロ
メタンで 2回抽出する。水性抽出液を集め、冷却浴中で
200 ml の 10 Ｎ 水酸化ナトリウムを用いて強塩基性
にし、ジクロロメタンで 4 回抽出する。ジクロロメタ
ン抽出液を集めて水で 2 回洗浄し、乾燥し、蒸発させ
て黄色の油状物にする。この油状物をエーテルに溶解さ
せ、ケイ藻土を通して濾過し、蒸発させて油状物とす
る。この油状物をクーゲルロールで蒸留して 2-(3-クロ
ロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミン 58.73 g を濃
厚なオレンジ色の油状物として得る。
のテトラヒドロフランとの混合物にトリフルオロ酢酸 1
04.6 g を、20℃ の水浴中で撹拌しながら 40 分かけて
添加する。Ｏ-トリメチルシリル-3-クロロマンデロニト
リルの一部、110 g を 45 分かけて添加し、続いて15 m
l のテトラヒドロフランを添加する。この混合物を 20
℃ の水浴中で一晩撹拌し、ついで、氷浴で冷却しなが
ら 500 ml の水を滴々添加する。ついで、この混合物を
室温で１時間撹拌し、ケイ藻土を通して濾過し、テトラ
ヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液とを集めて、テトラ
ヒドロフランの大部分が除去されるまで真空中で濃縮す
る。250 ml の水および 150 ml の濃塩酸を添加し、こ
の溶液を蒸気浴で 1.5 時間加熱し、冷却し、ジクロロ
メタンで 2回抽出する。水性抽出液を集め、冷却浴中で
200 ml の 10 Ｎ 水酸化ナトリウムを用いて強塩基性
にし、ジクロロメタンで 4 回抽出する。ジクロロメタ
ン抽出液を集めて水で 2 回洗浄し、乾燥し、蒸発させ
て黄色の油状物にする。この油状物をエーテルに溶解さ
せ、ケイ藻土を通して濾過し、蒸発させて油状物とす
る。この油状物をクーゲルロールで蒸留して 2-(3-クロ
ロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミン 58.73 g を濃
厚なオレンジ色の油状物として得る。
【０１７１】2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチ
ルアミン 4 g、3,4-ジメトキシフェニルアセトン 4.53
g、シアノホウ水素化ナトリウム 2 g および メタノー
ル 40ml の混合物を 3 時間撹拌し、ついで後処理して
7.5 g の油状物を得る。この油状物を、ヘキサン：酢酸
エチル（1：1）で、ついで酢酸エチルで溶離するクロマ
トグラフィーで精製して、3-クロロ-α-(((2-(3,4-ジメ
トキシフェニル)-1-メチルエチル)-アミノ)-メチル)-ベ
ンゼンメタノール 5.35 g を濃厚な黄色のシロップとし
て得る。
ルアミン 4 g、3,4-ジメトキシフェニルアセトン 4.53
g、シアノホウ水素化ナトリウム 2 g および メタノー
ル 40ml の混合物を 3 時間撹拌し、ついで後処理して
7.5 g の油状物を得る。この油状物を、ヘキサン：酢酸
エチル（1：1）で、ついで酢酸エチルで溶離するクロマ
トグラフィーで精製して、3-クロロ-α-(((2-(3,4-ジメ
トキシフェニル)-1-メチルエチル)-アミノ)-メチル)-ベ
ンゼンメタノール 5.35 g を濃厚な黄色のシロップとし
て得る。
【０１７２】3-クロロ-α-(((2-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)-1-メチルエチル)-アミノ)-メチル)-ベンゼンメタノ
ール 4.39 g、カルボニルジイミダゾール 4.5 g、トリ
エチルアミン 45 ml の混合物を一晩撹拌し、ついで水
に注ぎ入れ、酢酸エチルで 2回抽出する。抽出液を集め
て 2 Ｎ 塩酸で 2 回、食塩水で１回洗浄し、乾燥し、
蒸発させて油状物とする。この油状物をヘキサン：エタ
ノール（3：1 ないし2：1）で溶離するクロマトグラフ
ィーにかける。分画 16 − 19 を集めて蒸発させ、無色
のシロップ 2.02 g を得る。このシロップ 1.71 g を 7
0 ml のジクロロメタンに溶解させて氷冷した溶液に、
三臭化ホウ素 1.3 ml を滴々添加する。この混合物を 0
ないし 5℃ で 15 分間、ついで室温で 20 分間撹拌
し、水で冷却し、20 分間撹拌する。ジクロロメタン層
を分離して食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて（Ｒ
＊,Ｓ＊)-(＋／−)-5-(3-クロロフェニル)-3-(2-(3,4-
ジヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル)-2-オキサゾジ
リノン 1.6 g を泡状の固体として得る。
ル)-1-メチルエチル)-アミノ)-メチル)-ベンゼンメタノ
ール 4.39 g、カルボニルジイミダゾール 4.5 g、トリ
エチルアミン 45 ml の混合物を一晩撹拌し、ついで水
に注ぎ入れ、酢酸エチルで 2回抽出する。抽出液を集め
て 2 Ｎ 塩酸で 2 回、食塩水で１回洗浄し、乾燥し、
蒸発させて油状物とする。この油状物をヘキサン：エタ
ノール（3：1 ないし2：1）で溶離するクロマトグラフ
ィーにかける。分画 16 − 19 を集めて蒸発させ、無色
のシロップ 2.02 g を得る。このシロップ 1.71 g を 7
0 ml のジクロロメタンに溶解させて氷冷した溶液に、
三臭化ホウ素 1.3 ml を滴々添加する。この混合物を 0
ないし 5℃ で 15 分間、ついで室温で 20 分間撹拌
し、水で冷却し、20 分間撹拌する。ジクロロメタン層
を分離して食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて（Ｒ
＊,Ｓ＊)-(＋／−)-5-(3-クロロフェニル)-3-(2-(3,4-
ジヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル)-2-オキサゾジ
リノン 1.6 g を泡状の固体として得る。
【０１７３】上記のオキサゾジリノン 0.8 g、ジブロモ
マロン酸ジエチル 0.74 g、無水炭酸カリウム 1.2 g お
よびアセトン 20 ml の混合物を、数滴のジブロモマロ
ン酸ジエチルエチルを添加しながら一晩撹拌する。この
混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液と洗液とを集
め、蒸発させて黄色の油状物とする。この油状物を、ト
ルエン中の 5 ％アセトンで溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。純粋な分画を集めて蒸発
させ、（Ｒ＊,Ｓ＊)-(＋／−)-5-(2-(5-(3-クロロフェ
ニル)-2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-プロピル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステ
ル 766 mg を無色の油状物として得る。
マロン酸ジエチル 0.74 g、無水炭酸カリウム 1.2 g お
よびアセトン 20 ml の混合物を、数滴のジブロモマロ
ン酸ジエチルエチルを添加しながら一晩撹拌する。この
混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液と洗液とを集
め、蒸発させて黄色の油状物とする。この油状物を、ト
ルエン中の 5 ％アセトンで溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。純粋な分画を集めて蒸発
させ、（Ｒ＊,Ｓ＊)-(＋／−)-5-(2-(5-(3-クロロフェ
ニル)-2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-プロピル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステ
ル 766 mg を無色の油状物として得る。
【０１７４】上記のジエチルエステル 636 mg、5 Ｎ 水
酸化ナトリウム 23 ml およびエタノール 44 ml をアル
ゴン下で還流温度に一晩加熱し、ついで冷却し、蒸発さ
せる。固体残留物をメタノールにとり、氷浴に入れ、こ
の溶液に気体塩化水素を 3− 4 分通ずる。この混合物
を 1.5 時間撹拌し、ついで、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液に注意深く注ぎ入れて酢酸エチルで抽出する。こ
の酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製する。純粋な分画を集めて蒸発させ、所望の生
成物 264 mg を無色の油状物として得る。
酸化ナトリウム 23 ml およびエタノール 44 ml をアル
ゴン下で還流温度に一晩加熱し、ついで冷却し、蒸発さ
せる。固体残留物をメタノールにとり、氷浴に入れ、こ
の溶液に気体塩化水素を 3− 4 分通ずる。この混合物
を 1.5 時間撹拌し、ついで、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液に注意深く注ぎ入れて酢酸エチルで抽出する。こ
の酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製する。純粋な分画を集めて蒸発させ、所望の生
成物 264 mg を無色の油状物として得る。
【０１７５】実施例２（Ｒ＊,Ｓ＊)-(＋／−)-((5-(2-
(5-(3-クロロフェニル)-2-オキサゾリジニル)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジイル)-ビス-(メチ
レンオキシ)-ビス酢酸ジメチルエステル（Ｒ＊,Ｓ＊)-
(＋／−)-5-(2-(5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-3-オ
キサゾリジニル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル 1.63 g とヨウ水素
化リチウム 2.5 g との無水テトラヒドロフラン中の混
合物を反応させて、対応するアルコール 1.26 g を白色
の泡状体として得る。
(5-(3-クロロフェニル)-2-オキサゾリジニル)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジイル)-ビス-(メチ
レンオキシ)-ビス酢酸ジメチルエステル（Ｒ＊,Ｓ＊)-
(＋／−)-5-(2-(5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-3-オ
キサゾリジニル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル 1.63 g とヨウ水素
化リチウム 2.5 g との無水テトラヒドロフラン中の混
合物を反応させて、対応するアルコール 1.26 g を白色
の泡状体として得る。
【０１７６】60 パーセント水素化ナトリウム 590 mg
をヘキサンで 3 回洗浄する。これに窒素下で 10 ml の
乾燥テトラヒドロフランを添加し、（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／
−)-5-(2-(5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-3-オキサゾ
リジニル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジ
カルボン酸 1.24 g を 10 ml の乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶解させた溶液を 5 分かけて添加する。この溶液
を 5 分撹拌し、ついでブロモ酢酸メチル 1.36 g を 10
分かけて添加する。この混合物を一晩撹拌したのちに
水性塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで 2 回
抽出する。抽出液を集めて乾燥し、蒸発させて油状物と
し、これをクロマトグラフィーにより精製して所望の生
成物 1.03 g を淡い黄色の油状物として得る。
をヘキサンで 3 回洗浄する。これに窒素下で 10 ml の
乾燥テトラヒドロフランを添加し、（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／
−)-5-(2-(5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-3-オキサゾ
リジニル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジ
カルボン酸 1.24 g を 10 ml の乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶解させた溶液を 5 分かけて添加する。この溶液
を 5 分撹拌し、ついでブロモ酢酸メチル 1.36 g を 10
分かけて添加する。この混合物を一晩撹拌したのちに
水性塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで 2 回
抽出する。抽出液を集めて乾燥し、蒸発させて油状物と
し、これをクロマトグラフィーにより精製して所望の生
成物 1.03 g を淡い黄色の油状物として得る。
【０１７７】実施例３（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-3-(2-(2,
2-ビス-(2-ヒドロキシエトキシ)-メチル)-1,3-ベンゾジ
オキソール-5-イル)-1-メチルエチル)-5-(3-クロロフェ
ニル)-2-オキサゾリジノン（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-(5-
(2-(5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-3-オキサゾリジニ
ル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジイル)-
ビス-(メチレンオキシ)-ビス酢酸ジメチルエステル 420
mg、ホウ水素化リチウム 0.75 g および無水テトラヒ
ドロフラン 10 ml の混合物を 1.5 時間反応させて、所
望の生成物340 mg を乳白色のフィルムとして得る。
2-ビス-(2-ヒドロキシエトキシ)-メチル)-1,3-ベンゾジ
オキソール-5-イル)-1-メチルエチル)-5-(3-クロロフェ
ニル)-2-オキサゾリジノン（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-(5-
(2-(5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-3-オキサゾリジニ
ル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジイル)-
ビス-(メチレンオキシ)-ビス酢酸ジメチルエステル 420
mg、ホウ水素化リチウム 0.75 g および無水テトラヒ
ドロフラン 10 ml の混合物を 1.5 時間反応させて、所
望の生成物340 mg を乳白色のフィルムとして得る。
【０１７８】実施例４（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-((5-(2-
(2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジイル)-ビス-
(メチレンオキシ)-ビス酢酸ジメチルエステル（Ｒ＊,Ｒ
＊)-(＋／−)-(5-(2-(5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-
3-オキサゾリジニル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ル-2,2-ジイル)-ビス-(メチレンオキシ)-ビス酢酸ジメ
チルエステル 370 mg、5 Ｎ 水酸化ナトリウム 9 ml お
よび絶対エタノール 19 ml の混合物を一晩還流させ、
ついで冷却し、真空中で乾燥状態にまで蒸発させる。残
留物を 20 ml のメタノールに溶解させ、ついで塩化水
素で飽和させ、1.5 時間撹拌する。この混合物を水性炭
酸水素ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで 2 回抽出
する。抽出液を集めて食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せる。酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーで残留物を精製して、所望の生成物 220 mg を淡い
黄色の濃厚な油状物として得る。
(2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジイル)-ビス-
(メチレンオキシ)-ビス酢酸ジメチルエステル（Ｒ＊,Ｒ
＊)-(＋／−)-(5-(2-(5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-
3-オキサゾリジニル)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ル-2,2-ジイル)-ビス-(メチレンオキシ)-ビス酢酸ジメ
チルエステル 370 mg、5 Ｎ 水酸化ナトリウム 9 ml お
よび絶対エタノール 19 ml の混合物を一晩還流させ、
ついで冷却し、真空中で乾燥状態にまで蒸発させる。残
留物を 20 ml のメタノールに溶解させ、ついで塩化水
素で飽和させ、1.5 時間撹拌する。この混合物を水性炭
酸水素ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで 2 回抽出
する。抽出液を集めて食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せる。酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーで残留物を精製して、所望の生成物 220 mg を淡い
黄色の濃厚な油状物として得る。
【０１７９】実施例５（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-α-(((2-
(2,2-ビス-((2-ヒドロキシエトキシ)-メチル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル)-アミノ)-メ
チル)-3-クロロベンゼンメタノール（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／
−)-3-(2-(2,2-ビス-((2-ヒドロキシエトキシ)-メチル)
-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル)-5-
(3-クロロフェニル)-2-オキサゾリジノン 270 mg、エタ
ノール 200 ml および 5 Ｎ 水酸化ナトリウム 5ml の
混合物をアルゴン下で 8 時間還流し、ついで食塩水に
注ぎ入れ、酢酸エチルで 2 回抽出する、抽出液を集め
て食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残留物をジク
ロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム（250：3
5：5）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製する。分画 3 および 4 を集めて蒸発させ、所望の
生成物 170 mg を濃厚な黄色の油状物として得る。
(2,2-ビス-((2-ヒドロキシエトキシ)-メチル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル)-アミノ)-メ
チル)-3-クロロベンゼンメタノール（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／
−)-3-(2-(2,2-ビス-((2-ヒドロキシエトキシ)-メチル)
-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-メチルエチル)-5-
(3-クロロフェニル)-2-オキサゾリジノン 270 mg、エタ
ノール 200 ml および 5 Ｎ 水酸化ナトリウム 5ml の
混合物をアルゴン下で 8 時間還流し、ついで食塩水に
注ぎ入れ、酢酸エチルで 2 回抽出する、抽出液を集め
て食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残留物をジク
ロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム（250：3
5：5）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製する。分画 3 および 4 を集めて蒸発させ、所望の
生成物 170 mg を濃厚な黄色の油状物として得る。
【０１８０】実施例６（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-((2
-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二
ナトリウム塩（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-(5-(3-クロ
ロフェニル)-2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-プロピル)
-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエ
ステル（550 mg、1.09 ミリモル）、5 Ｎ ＮaＯＨ（15
ml）および蒸留水（15 ml）の溶液をアルゴン雰囲気下
で、還流温度で 17 時間加熱する。この溶液を冷却し、
ついで、濃 ＨＣl を用いて pＨ 9 まで酸性化し、大量
の白色固体を沈殿させる。この混合物を濾過し、固体を
水で洗浄する。濾液と洗浄水（53 ml）とを集めて Ｃ18
の逆相シリカゲル（75 ml）を充填したカラムに負荷
し、まず ＭeＯＨ（150 ml）で、ついで pＨ 8.5 の溶
液で洗浄し、ついで ＭeＯＨ：水（1：1）を用いて生成
物を溶離する。生成物を含有する分画を蒸発させて黄色
の油状物を得、これに ＭeＯＨ を添加すると粉末状の
固体得られる、この固体をエーテルで洗浄して乾燥白色
粉末 395 mg（78 ％）を得る。
-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二
ナトリウム塩（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-(5-(3-クロ
ロフェニル)-2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-プロピル)
-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエ
ステル（550 mg、1.09 ミリモル）、5 Ｎ ＮaＯＨ（15
ml）および蒸留水（15 ml）の溶液をアルゴン雰囲気下
で、還流温度で 17 時間加熱する。この溶液を冷却し、
ついで、濃 ＨＣl を用いて pＨ 9 まで酸性化し、大量
の白色固体を沈殿させる。この混合物を濾過し、固体を
水で洗浄する。濾液と洗浄水（53 ml）とを集めて Ｃ18
の逆相シリカゲル（75 ml）を充填したカラムに負荷
し、まず ＭeＯＨ（150 ml）で、ついで pＨ 8.5 の溶
液で洗浄し、ついで ＭeＯＨ：水（1：1）を用いて生成
物を溶離する。生成物を含有する分画を蒸発させて黄色
の油状物を得、これに ＭeＯＨ を添加すると粉末状の
固体得られる、この固体をエーテルで洗浄して乾燥白色
粉末 395 mg（78 ％）を得る。
【０１８１】実施例７（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-((2
-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
メチルエステル臭化水素酸塩絶対メタノール（20 ml）
を臭化アセチル（20 滴）で処理し、この溶液を 5分間
撹拌する。この溶液に（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-((2
-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二
ナトリウム塩（500 mg、1.09 ミリモル）を添加し、こ
の溶液を室温で 24 時間撹拌する。この溶液を蒸発させ
て褐色の油状物を得、これをクロロホルムに溶解させ、
濾過して臭化ナトリウムを除去する。クロロホルムを蒸
発させ、エーテルを添加すると、得られた褐色の油状物
はベージュ色の固体になる。この固体をエーテルで洗浄
して乾燥粉末（520 mg）を得る。アセトニトリル−エー
テルから再結晶させて融点 145 − 147℃ の分析試料を
得る。
-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
メチルエステル臭化水素酸塩絶対メタノール（20 ml）
を臭化アセチル（20 滴）で処理し、この溶液を 5分間
撹拌する。この溶液に（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋／−)-5-(2-((2
-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二
ナトリウム塩（500 mg、1.09 ミリモル）を添加し、こ
の溶液を室温で 24 時間撹拌する。この溶液を蒸発させ
て褐色の油状物を得、これをクロロホルムに溶解させ、
濾過して臭化ナトリウムを除去する。クロロホルムを蒸
発させ、エーテルを添加すると、得られた褐色の油状物
はベージュ色の固体になる。この固体をエーテルで洗浄
して乾燥粉末（520 mg）を得る。アセトニトリル−エー
テルから再結晶させて融点 145 − 147℃ の分析試料を
得る。
【０１８２】実施例８（Ｒ,Ｒ)-5-(2-((2-(3-クロロフ
ェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二ナトリウム塩
および（Ｓ,Ｓ)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒド
ロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソ
ール-2,2-ジカルボン酸二カリウム塩（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋
／−)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチ
ル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-
ジカルボン酸ジメチルエステル臭化水素酸塩（1.00 g、
1.88 ミリモル）、トリエチルアミン（0.48 g、4.71ミ
リモル）および塩化（Ｓ)-(−)-2-トリフルオロメチル-
2-メトキシフェニルアセチル（0.54 g、2.26 ミリモ
ル）を 10 ml の塩化メチレンに溶解させた溶液を室温
で 3 時間撹拌する。この黄色の溶液を順次に 2 Ｎ Ｈ
Ｃl、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有
機溶液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濃縮して黄色の
油状物を得る。製造用 ＨＰＬＣ（シリカ、ヘキサン：
酢酸エチル 4：1）で生成して乾燥した泡状物を得る。
ェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二ナトリウム塩
および（Ｓ,Ｓ)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒド
ロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソ
ール-2,2-ジカルボン酸二カリウム塩（Ｒ＊,Ｒ＊)-(＋
／−)-5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチ
ル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-
ジカルボン酸ジメチルエステル臭化水素酸塩（1.00 g、
1.88 ミリモル）、トリエチルアミン（0.48 g、4.71ミ
リモル）および塩化（Ｓ)-(−)-2-トリフルオロメチル-
2-メトキシフェニルアセチル（0.54 g、2.26 ミリモ
ル）を 10 ml の塩化メチレンに溶解させた溶液を室温
で 3 時間撹拌する。この黄色の溶液を順次に 2 Ｎ Ｈ
Ｃl、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有
機溶液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濃縮して黄色の
油状物を得る。製造用 ＨＰＬＣ（シリカ、ヘキサン：
酢酸エチル 4：1）で生成して乾燥した泡状物を得る。
【０１８３】より極性の異性体（235 mg、0.353 ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気下、エタノール（4 ml）と ＮaＯ
Ｈ（2 ml）との溶液中で還流温度に 24 時間加熱する。
この溶液を冷却し、濃 ＨＣl を用いて pＨ 9 に酸性化
して若干の固体を形成させる。（Ｒ＊,Ｓ＊)-5-(2-((2-
(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二
ナトリウム塩の実験に記述したものと同様にして製造し
た Ｃ18 シリカ（40 ml）を充填したフラッシュクロマ
トグラフィーカラムに全混合物を負荷する。生成物の単
離は上記のものと同様にして行う。生成物（単一の対掌
体）の白色粉末を得る。他の対掌体は極性のより少ない
対掌体を同様に加水分解して得られる。
ル）をアルゴン雰囲気下、エタノール（4 ml）と ＮaＯ
Ｈ（2 ml）との溶液中で還流温度に 24 時間加熱する。
この溶液を冷却し、濃 ＨＣl を用いて pＨ 9 に酸性化
して若干の固体を形成させる。（Ｒ＊,Ｓ＊)-5-(2-((2-
(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二
ナトリウム塩の実験に記述したものと同様にして製造し
た Ｃ18 シリカ（40 ml）を充填したフラッシュクロマ
トグラフィーカラムに全混合物を負荷する。生成物の単
離は上記のものと同様にして行う。生成物（単一の対掌
体）の白色粉末を得る。他の対掌体は極性のより少ない
対掌体を同様に加水分解して得られる。
【０１８４】実施例９（Ｒ,Ｒ)-5-(2-((2-(3-クロロフ
ェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二ナトリウム塩
Ｌ-ＤＯＰＡ 25 g、ジ-ｔ-ブチルジカーボネート 27.7
g を 300 ml のジメチルホルムアミドに入れた混合物を
65℃ に 22 時間加熱し、冷却し、5 ％クエン酸溶液に
注ぎ入れ、酢酸エチルで 2 回抽出する。酢酸エチル抽
出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて
（Ｓ)-Ｎ-(1,1-メチルエトキシ)-カルボニル-3-ヒドロ
キシ-Ｌ-チロシン 31.0 g を褐色の油状物として得る。
ェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二ナトリウム塩
Ｌ-ＤＯＰＡ 25 g、ジ-ｔ-ブチルジカーボネート 27.7
g を 300 ml のジメチルホルムアミドに入れた混合物を
65℃ に 22 時間加熱し、冷却し、5 ％クエン酸溶液に
注ぎ入れ、酢酸エチルで 2 回抽出する。酢酸エチル抽
出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて
（Ｓ)-Ｎ-(1,1-メチルエトキシ)-カルボニル-3-ヒドロ
キシ-Ｌ-チロシン 31.0 g を褐色の油状物として得る。
【０１８５】上記の ｔ-ブチルカーボネート誘導体 31.
0 g、ヨードメタン 52 ml、および無水炭酸カリウム 14
5 g を 300 ml のアセトンに入れた混合物を還流温度に
20時間加熱し、冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させて残
留物を得る。残留物を水の塩化メチレンとで分配する。
ついで塩化メチレン抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、
濾過し、蒸発させて（Ｓ)-Ｎ-(1,1-メチルエトキシ)-カ
ルボニル-3,4-ジメトキシ-Ｌ-フェニルアラニン 27 g
を黄色の固体として得る。
0 g、ヨードメタン 52 ml、および無水炭酸カリウム 14
5 g を 300 ml のアセトンに入れた混合物を還流温度に
20時間加熱し、冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させて残
留物を得る。残留物を水の塩化メチレンとで分配する。
ついで塩化メチレン抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、
濾過し、蒸発させて（Ｓ)-Ｎ-(1,1-メチルエトキシ)-カ
ルボニル-3,4-ジメトキシ-Ｌ-フェニルアラニン 27 g
を黄色の固体として得る。
【０１８６】上記のエステル 27.0 g、ホウ水素化リチ
ウム 3.7 g およびテトラヒドロフラン 180 ml の混合
物を 18 時間反応させてカルバミン酸（Ｓ)-1,1-ジメチ
ルエチル-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(ヒドロキシ
メチル)-エチル）を白色固体として得る。上記のヒドロ
キシメチル誘導体 22.0 g、トリエチルアミン 15 ml を
140 ml の無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷冷し
た溶液に、7.0 ml の塩化メタンスルホニルを添加し、
室温で 2 時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル抽出液を 2 Ｎ 塩酸、１Ｎ 水酸化ナ
トリウム、食塩水、で洗浄し、ついで乾燥し、濾過し、
蒸発させてカルバミン酸（Ｓ)-1,1-ジメチルエチル-(2-
(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-オキ
シ)-メチル)-エチル）25.0 g を白色固体として得る。
ウム 3.7 g およびテトラヒドロフラン 180 ml の混合
物を 18 時間反応させてカルバミン酸（Ｓ)-1,1-ジメチ
ルエチル-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(ヒドロキシ
メチル)-エチル）を白色固体として得る。上記のヒドロ
キシメチル誘導体 22.0 g、トリエチルアミン 15 ml を
140 ml の無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷冷し
た溶液に、7.0 ml の塩化メタンスルホニルを添加し、
室温で 2 時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル抽出液を 2 Ｎ 塩酸、１Ｎ 水酸化ナ
トリウム、食塩水、で洗浄し、ついで乾燥し、濾過し、
蒸発させてカルバミン酸（Ｓ)-1,1-ジメチルエチル-(2-
(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(メチルスルホニル)-オキ
シ)-メチル)-エチル）25.0 g を白色固体として得る。
【０１８７】上記のメシル誘導体 18.0 g とトリフルオ
ル酢酸 35 ml とを 80 ml の塩化メチルに入れた混合物
を 18 時間反応させ、溶媒を蒸発させて灰色の油状物を
得る。この油状物をエタノールに溶解させ、酢酸ナトリ
ウム 15 g および 5 ％カーボン担持パラジウム 1.8 g
を添加する。ついで、得られる混合物をパー（Parr）振
とう機で一晩水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発さ
せて油状物を得る。この油状物をクーゲルロール蒸留に
より精製して（Ｒ)-3,4-ジメトキシメチルベンゼンエタ
ナミン 5.8 g を白色固体として得る。
ル酢酸 35 ml とを 80 ml の塩化メチルに入れた混合物
を 18 時間反応させ、溶媒を蒸発させて灰色の油状物を
得る。この油状物をエタノールに溶解させ、酢酸ナトリ
ウム 15 g および 5 ％カーボン担持パラジウム 1.8 g
を添加する。ついで、得られる混合物をパー（Parr）振
とう機で一晩水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発さ
せて油状物を得る。この油状物をクーゲルロール蒸留に
より精製して（Ｒ)-3,4-ジメトキシメチルベンゼンエタ
ナミン 5.8 g を白色固体として得る。
【０１８８】上記のアミン 420 g と Ｎ-(トリメチルシ
リル)-アセタミド 311 mg とを 2 ml のジメチルスルホ
キシドに入れた混合物を室温で１時間撹拌する。酸化 3
-クロロスチレン 349 mg を 0.3 ml のジメチルスルホ
キシドに溶解させた溶液を上記の混合物に添加し、得ら
れる混合物を 65℃ ないし 70℃ に 20 時間加熱し、撹
拌し、10 Ｎ ＮaＯＨ を用いて塩基性化し、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、蒸発。させて油状物を得、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して（Ｒ,Ｓ）および(Ｓ,
Ｓ)-3-クロロ-α-(((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メ
チルエチル)-アミノ)-メチル)-ベンゼンメタノールを得
る。
リル)-アセタミド 311 mg とを 2 ml のジメチルスルホ
キシドに入れた混合物を室温で１時間撹拌する。酸化 3
-クロロスチレン 349 mg を 0.3 ml のジメチルスルホ
キシドに溶解させた溶液を上記の混合物に添加し、得ら
れる混合物を 65℃ ないし 70℃ に 20 時間加熱し、撹
拌し、10 Ｎ ＮaＯＨ を用いて塩基性化し、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、蒸発。させて油状物を得、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して（Ｒ,Ｓ）および(Ｓ,
Ｓ)-3-クロロ-α-(((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メ
チルエチル)-アミノ)-メチル)-ベンゼンメタノールを得
る。
【０１８９】上記のベンゼンメタノール誘導体 1.4 g、
カルボニルジイミダゾール 1.39 g、トリエチルアミン
3.5 ml およびテトラヒドロフラン 15 ml の混合物一晩
撹拌し、ついで水に注ぎ入れ、酢酸エチルで 2 回抽出
する。酢酸エチル抽出液を2 Ｎ 塩酸、食塩水で洗浄
し、乾燥し、油状物になるまで蒸発させる。この油状物
をヘキサン：酢酸エチル（3：1 ないし 2：1）で溶離す
るクロマトグラフィーにかける。ボトムスポットを含有
する分画を集めて蒸発させ、無色の油状物を得る。この
油状物 300 mg の氷冷溶液に 0.23 ml の三臭化ホウ素
を滴々添加する。この混合物を 0℃ ないし 5℃ で 15
分間、ついで室温で 20 分間撹拌し、水で冷却し、20
分間撹拌する。ジクロロメタン層を分離し、食塩水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させて（Ｒ,Ｒ)-5-(3-クロロフェニ
ル)-3-(2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-1-メチルエチ
ル)-2-オキサゾリジノン 254 mg を泡状の固体として得
る。
カルボニルジイミダゾール 1.39 g、トリエチルアミン
3.5 ml およびテトラヒドロフラン 15 ml の混合物一晩
撹拌し、ついで水に注ぎ入れ、酢酸エチルで 2 回抽出
する。酢酸エチル抽出液を2 Ｎ 塩酸、食塩水で洗浄
し、乾燥し、油状物になるまで蒸発させる。この油状物
をヘキサン：酢酸エチル（3：1 ないし 2：1）で溶離す
るクロマトグラフィーにかける。ボトムスポットを含有
する分画を集めて蒸発させ、無色の油状物を得る。この
油状物 300 mg の氷冷溶液に 0.23 ml の三臭化ホウ素
を滴々添加する。この混合物を 0℃ ないし 5℃ で 15
分間、ついで室温で 20 分間撹拌し、水で冷却し、20
分間撹拌する。ジクロロメタン層を分離し、食塩水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させて（Ｒ,Ｒ)-5-(3-クロロフェニ
ル)-3-(2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-1-メチルエチ
ル)-2-オキサゾリジノン 254 mg を泡状の固体として得
る。
【０１９０】上記のオキサゾリジノン誘導体 240 mg、
ブロモマロン酸ジエチル 234 mg、無水炭酸カリウム 45
0 mg およびアセトン 10 ml を一晩撹拌し、濾過し、ア
セトンで洗浄し、褐色の油状ものになるまで蒸発させ
る。この油状物を、トルエン中5 ％アセトンで溶離する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋な
分画を集めて蒸発させ、（Ｒ,Ｒ)-5-(3-クロロフェニ
ル)-2-オキソ-3-オキサゾリジニル)プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル 23
7 mg を無色の油状物として得る。
ブロモマロン酸ジエチル 234 mg、無水炭酸カリウム 45
0 mg およびアセトン 10 ml を一晩撹拌し、濾過し、ア
セトンで洗浄し、褐色の油状ものになるまで蒸発させ
る。この油状物を、トルエン中5 ％アセトンで溶離する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋な
分画を集めて蒸発させ、（Ｒ,Ｒ)-5-(3-クロロフェニ
ル)-2-オキソ-3-オキサゾリジニル)プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル 23
7 mg を無色の油状物として得る。
【０１９１】上記のジエチルエステル 234 mg、5 Ｎ 水
酸化ナトリウム 8.5 ml およびエタノール 17 ml をア
ルゴン雰囲気下で還流温度に一晩加熱し、濃塩酸を用い
て pＨ 9 にまで酸性化して大量の白色固体を沈殿させ
る。この混合物を濾過し、固体を水で洗浄する。濾液と
洗浄水（22 ml）とを集めて、最初にメタノールで、つ
いで pＨ 8.5 の溶液で洗浄した Ｃ18 逆相シリカを充
填したカラムに負荷する。メタノール：水（1：1）を用
いて生成物を溶離する。生成物を含有する分画を蒸発さ
せて黄色の油状物を得る。これは、メタノールを添加す
ると粉末状の固体になる。この固体を集め、エーテルで
洗浄してこの実施例の化合物 8.5 mg を白色固体として
得る。
酸化ナトリウム 8.5 ml およびエタノール 17 ml をア
ルゴン雰囲気下で還流温度に一晩加熱し、濃塩酸を用い
て pＨ 9 にまで酸性化して大量の白色固体を沈殿させ
る。この混合物を濾過し、固体を水で洗浄する。濾液と
洗浄水（22 ml）とを集めて、最初にメタノールで、つ
いで pＨ 8.5 の溶液で洗浄した Ｃ18 逆相シリカを充
填したカラムに負荷する。メタノール：水（1：1）を用
いて生成物を溶離する。生成物を含有する分画を蒸発さ
せて黄色の油状物を得る。これは、メタノールを添加す
ると粉末状の固体になる。この固体を集め、エーテルで
洗浄してこの実施例の化合物 8.5 mg を白色固体として
得る。
【０１９２】実施例１０（Ｒ＊,Ｒ＊)-5-(2-((2-(3-ク
ロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチ
ルエステル臭化水素酸塩。
ロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチ
ルエステル臭化水素酸塩。
【０１９３】メタノールをエタノールで置き換えて、実
施例７のジメチルエステルの製造方法を繰り返し、本実
施例の化合物を融点 174 − 176℃ の白色粉末として製
造する。
施例７のジメチルエステルの製造方法を繰り返し、本実
施例の化合物を融点 174 − 176℃ の白色粉末として製
造する。
【０１９４】実施例１１（Ｒ＊,Ｒ＊)-5-(2-((2-(3-ク
ロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジイソ
プロピルエステル臭化水素酸塩。
ロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジイソ
プロピルエステル臭化水素酸塩。
【０１９５】メタノールを 2-プロパノールで置き換え
て、実施例７のジメチルエステルの製造方法を繰り返
し、本実施例の化合物を融点 170 − 172℃ のオフホワ
イトの粉末として製造する。
て、実施例７のジメチルエステルの製造方法を繰り返
し、本実施例の化合物を融点 170 − 172℃ のオフホワ
イトの粉末として製造する。
【０１９６】実施例１２−１０７出発物質の置換基を変
更したことを除いて実施例１の方法を繰り返す。表 Ａ
は本発明に従って製造する化合物を示す。
更したことを除いて実施例１の方法を繰り返す。表 Ａ
は本発明に従って製造する化合物を示す。
【０１９７】
【表６】表 Ａ実施例 化合物12 5-(2-((2-(2,3-
ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロ
ピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメ
チルエステル13 5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル14 5-
(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジブチルエステル15 5-(2-((2-(3-クロロフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル16
5-(2-((2-(2,3-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2
-ジカルボン酸ジエチルエステル17 5-(2-((2-(3-ク
ロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-
1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエ
ステル18 5-(2-((2-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロ
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル19 5-(2-((2
-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
エチルエステル20 5-(2-((2-(3-ブロモフェニル)-2
-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジ
オキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル21
5-(2-((2-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジメチルエステル22 5-(2-((2-(3-ブロモフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル23
5-(2-((2-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシエチ
ル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジ
カルボン酸ジブチルエステル24 5-(2-((2-(3-フル
オロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチ
ルエステル25 5-(2-((2-(3-フルオロフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル26 5-
(2-((2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジブチルエステル27 5-(2-((2-(3-フルオロ
フェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステ
ル28 5-(2-((2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキ
シエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル29 5-(2-((2-(3
-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ペ
ンチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
ブチルエステル30 5-(2-((2-(3-トリフルオロメチ
ルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-
1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエ
ステル31 5-(2-((2-(3-トリフルオロメチルフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル32
5-(2-((2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-ヒ
ドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキ
ソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル33 5-(2
-((2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-ヒドロキシエ
チル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-
ジカルボン酸ジメチルエステル34 5-(2-((2-(3-ト
リフルオロメチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン
酸ジエチルエステル35 5-(2-((2-(3-トリフルオロ
メチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチ
ルエステル36 5-(2-((2-(3-メトキシフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル37 5-
(2-((2-(3-メトキシ-4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル38 5-(2-((2-(3
-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
ブチルエステル39 5-(2-((2-(3-メトキシフェニル)
-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジ
オキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル40
5-(2-((2-(3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-
アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジエチルエステル41 5-(2-((2-(3-メトキシ
フェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステ
ル42 5-(2-((2-(3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル43 5-(2-((2-(3
-メチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロ
ピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエ
チルエステル44 5-(2-((2-(3-メチルフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル45 5-
(2-((2-(3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン
酸ジメチルエステル46 5-(2-((2-(3-メチルフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾ
ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル47
5-(2-((2-(3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)
-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジブチルエステル48 5-(2-((2-(3-ジメチル
アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチ
ルエステル49 5-(2-((2-(3-ジメチルアミノフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル50
5-(2-((2-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-ヒドロ
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ル-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル51 5-(2-((2
-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジエチルエステル52 5-(2-((2-(3-ジメチルア
ミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-
1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエ
ステル53 5-(2-((2-(3-ジメチルアミノフェニル)-2
-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル54 5-
(2-((2-(3-カルボメトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチ
ル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-
ジカルボン酸ジメチルエステル55 5-(2-((2-(3-カ
ルボメトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-
プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジエチルエステル56 5-(2-((2-(3-カルボメトキシ
フェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,
3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエス
テル57 5-(2-((2-(3-カルボメトキシフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキ
ソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル58 5-(2
-((2-(3-カルボメトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチ
ル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジ
カルボン酸ジブチルエステル59 5-(2-((2-(3-メチ
ルチオフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ルチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
メチルエステル60 5-(2-((2-(3-カルボメトキシフ
ェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベ
ンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル6
1 5-(2-((2-(3-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル62 5-(2-((2-(3
-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-
プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジブチルエステル63 5-(2-((2-(3-メチルチオフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル64
5-(2-((2-(3-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2
-ジカルボン酸ジエチルエステル65 5-(2-((2-(3-メ
チルチオフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチ
ルエステル66 5-(2-((2-(3-シアノフェニル)-2-ヒ
ドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキ
ソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル67 5-(2
-((2-(3-シアノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジエチルエステル68 5-(2-((2-(3-シアノフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベ
ンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル6
9 5-(2-((2-(3-シアノフェニル)-2-ヒドロキシエチ
ル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジ
カルボン酸ジメチルエステル70 5-(2-((2-(3-シア
ノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,
3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエス
テル71 5-(2-((2-(3-シアノフェニル)-2-ヒドロキ
シエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル72 5-(2-((2-(2
-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロ
ピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメ
チルエステル73 5-(2-((2-(2-クロロフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル74 5-
(2-((2-(2-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジブチルエステル75 5-(2-((2-(2-ブロモフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベ
ンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジプロピルエステ
ル76 5-(2-((2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキ
シエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール
-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル77 5-(2-((2-
(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-
プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジエチルエステル78 5-(2-((2-(2-トリフルオロメ
チルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチ
ルエステル79 5-(2-((2-(2-トリフルオロメチルフ
ェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステ
ル80 5-(2-((2-(2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキ
シエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール
-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル81 5-(2-((2-
(2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-
プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジエチルエステル82 5-(2-((2-(2-メチルフェニル)
-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジ
オキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル83
5-(2-((2-(2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジエチルエステル84 5-(2-((2-(2-ジメチル
アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチ
ルエステル85 5-(2-((2-(2-ジメチルアミノフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル86
5-(2-((2-(2-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル87 5-(2-((2-(2
-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-
プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジエチルエステル88 5-(2-((2-(2-メトキシフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾ
ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル89
5-(2-((2-(2-エトキシ-3-クロロフェニル)-2-ヒドロ
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル90 5-(2-((2
-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
メチルエステル91 5-(2-((2-(4-クロロフェニル)-2
-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル92 5-
(2-((2-(4-ヨードフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジメチルエステル93 5-(2-((2-(4-ヨードフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル94
5-(2-((2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエ
チル)-アミノ)-プロピル-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-
ジカルボン酸ジメチルエステル95 5-(2-((2-(4-フ
ルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチ
ルエステル96 5-(2-((2-(4-トリフルオロメチルフ
ェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステ
ル97 5-(2-((2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2
-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジ
オキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル98
5-(2-((2-(4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-
アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカ
ルボン酸ジメチルエステル99 5-(2-((2-(4-メトキ
シフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,
3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエス
テル100 5-(2-((2-(4-エチルフェニル)-2-ヒドロキ
シエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール
-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル101 5-(2-((2-
(4-エチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブ
チル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメ
チルエステル102 5-(2-((2-(4-ジメチルアミノフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベ
ンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル1
03 5-(2-((2-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-ヒド
ロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソー
ル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル104 5-(2-
((2-(4-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジメチルエステル105 5-(2-((2-(4-メチルチ
オフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,
3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエス
テル106 5-(2-((2-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキ
シエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール
-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル107 5-(2-((2-
(4-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)
-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
メチルエステル上記の特許および刊行物は、本件明細書
中に引用文献として組み入れられている。
ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロ
ピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメ
チルエステル13 5-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル14 5-
(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジブチルエステル15 5-(2-((2-(3-クロロフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル16
5-(2-((2-(2,3-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2
-ジカルボン酸ジエチルエステル17 5-(2-((2-(3-ク
ロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-
1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエ
ステル18 5-(2-((2-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロ
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル19 5-(2-((2
-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
エチルエステル20 5-(2-((2-(3-ブロモフェニル)-2
-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジ
オキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル21
5-(2-((2-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジメチルエステル22 5-(2-((2-(3-ブロモフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル23
5-(2-((2-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシエチ
ル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジ
カルボン酸ジブチルエステル24 5-(2-((2-(3-フル
オロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチ
ルエステル25 5-(2-((2-(3-フルオロフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル26 5-
(2-((2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジブチルエステル27 5-(2-((2-(3-フルオロ
フェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステ
ル28 5-(2-((2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキ
シエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル29 5-(2-((2-(3
-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ペ
ンチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
ブチルエステル30 5-(2-((2-(3-トリフルオロメチ
ルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-
1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエ
ステル31 5-(2-((2-(3-トリフルオロメチルフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル32
5-(2-((2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-ヒ
ドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキ
ソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル33 5-(2
-((2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-ヒドロキシエ
チル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-
ジカルボン酸ジメチルエステル34 5-(2-((2-(3-ト
リフルオロメチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン
酸ジエチルエステル35 5-(2-((2-(3-トリフルオロ
メチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチ
ルエステル36 5-(2-((2-(3-メトキシフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル37 5-
(2-((2-(3-メトキシ-4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル38 5-(2-((2-(3
-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
ブチルエステル39 5-(2-((2-(3-メトキシフェニル)
-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジ
オキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル40
5-(2-((2-(3-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-
アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジエチルエステル41 5-(2-((2-(3-メトキシ
フェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステ
ル42 5-(2-((2-(3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル43 5-(2-((2-(3
-メチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロ
ピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエ
チルエステル44 5-(2-((2-(3-メチルフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル45 5-
(2-((2-(3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン
酸ジメチルエステル46 5-(2-((2-(3-メチルフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾ
ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル47
5-(2-((2-(3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)
-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジブチルエステル48 5-(2-((2-(3-ジメチル
アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチ
ルエステル49 5-(2-((2-(3-ジメチルアミノフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル50
5-(2-((2-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-ヒドロ
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ル-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル51 5-(2-((2
-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジエチルエステル52 5-(2-((2-(3-ジメチルア
ミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-
1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエ
ステル53 5-(2-((2-(3-ジメチルアミノフェニル)-2
-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル54 5-
(2-((2-(3-カルボメトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチ
ル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-
ジカルボン酸ジメチルエステル55 5-(2-((2-(3-カ
ルボメトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-
プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジエチルエステル56 5-(2-((2-(3-カルボメトキシ
フェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,
3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエス
テル57 5-(2-((2-(3-カルボメトキシフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキ
ソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル58 5-(2
-((2-(3-カルボメトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチ
ル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジ
カルボン酸ジブチルエステル59 5-(2-((2-(3-メチ
ルチオフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ルチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
メチルエステル60 5-(2-((2-(3-カルボメトキシフ
ェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベ
ンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル6
1 5-(2-((2-(3-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル62 5-(2-((2-(3
-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-
プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジブチルエステル63 5-(2-((2-(3-メチルチオフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル64
5-(2-((2-(3-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2
-ジカルボン酸ジエチルエステル65 5-(2-((2-(3-メ
チルチオフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチ
ルエステル66 5-(2-((2-(3-シアノフェニル)-2-ヒ
ドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキ
ソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル67 5-(2
-((2-(3-シアノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジエチルエステル68 5-(2-((2-(3-シアノフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベ
ンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル6
9 5-(2-((2-(3-シアノフェニル)-2-ヒドロキシエチ
ル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジ
カルボン酸ジメチルエステル70 5-(2-((2-(3-シア
ノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,
3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエス
テル71 5-(2-((2-(3-シアノフェニル)-2-ヒドロキ
シエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジブチルエステル72 5-(2-((2-(2
-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロ
ピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメ
チルエステル73 5-(2-((2-(2-クロロフェニル)-2-
ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル74 5-
(2-((2-(2-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジブチルエステル75 5-(2-((2-(2-ブロモフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベ
ンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジプロピルエステ
ル76 5-(2-((2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキ
シエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール
-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル77 5-(2-((2-
(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-
プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジエチルエステル78 5-(2-((2-(2-トリフルオロメ
チルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチ
ルエステル79 5-(2-((2-(2-トリフルオロメチルフ
ェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステ
ル80 5-(2-((2-(2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキ
シエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール
-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル81 5-(2-((2-
(2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-
プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジエチルエステル82 5-(2-((2-(2-メチルフェニル)
-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジ
オキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル83
5-(2-((2-(2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジエチルエステル84 5-(2-((2-(2-ジメチル
アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチ
ルエステル85 5-(2-((2-(2-ジメチルアミノフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル86
5-(2-((2-(2-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシ
エチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-
2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル87 5-(2-((2-(2
-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-
プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸
ジエチルエステル88 5-(2-((2-(2-メトキシフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾ
ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル89
5-(2-((2-(2-エトキシ-3-クロロフェニル)-2-ヒドロ
キシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソー
ル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル90 5-(2-((2
-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
メチルエステル91 5-(2-((2-(4-クロロフェニル)-2
-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオ
キソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル92 5-
(2-((2-(4-ヨードフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミ
ノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボ
ン酸ジメチルエステル93 5-(2-((2-(4-ヨードフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル94
5-(2-((2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエ
チル)-アミノ)-プロピル-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-
ジカルボン酸ジメチルエステル95 5-(2-((2-(4-フ
ルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチ
ルエステル96 5-(2-((2-(4-トリフルオロメチルフ
ェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-
ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステ
ル97 5-(2-((2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2
-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジ
オキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル98
5-(2-((2-(4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-
アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカ
ルボン酸ジメチルエステル99 5-(2-((2-(4-メトキ
シフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,
3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエス
テル100 5-(2-((2-(4-エチルフェニル)-2-ヒドロキ
シエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール
-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル101 5-(2-((2-
(4-エチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブ
チル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメ
チルエステル102 5-(2-((2-(4-ジメチルアミノフェ
ニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベ
ンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル1
03 5-(2-((2-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-ヒド
ロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソー
ル-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル104 5-(2-
((2-(4-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカル
ボン酸ジメチルエステル105 5-(2-((2-(4-メチルチ
オフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-ブチル)-1,
3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエス
テル106 5-(2-((2-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキ
シエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベンゾジオキソール
-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステル107 5-(2-((2-
(4-メチルチオフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)
-ブチル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジ
メチルエステル上記の特許および刊行物は、本件明細書
中に引用文献として組み入れられている。
【０１９８】上記の詳細な説明に照らして、本発明の多
くの変法が、それ自体、当業者に示唆されるであろう。
この種の明白な変更は全て、特許請求した各項の意図し
た全範囲内にあるであろう。
くの変法が、それ自体、当業者に示唆されるであろう。
この種の明白な変更は全て、特許請求した各項の意図し
た全範囲内にあるであろう。
【０１９９】本発明の主な特徴及び態様は以下のとおり
である。
である。
【０２００】１．式
【０２０１】
【化５３】
【０２０２】式中、Ｒ1 と Ｒ4 とは同一であっても異
なっていてもよく、水素、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキ
ル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のチ
オアルキル、スルホニルおよびスルフィニルよりなるグ
ループから選択した１個または 2 個以上の基であり、
Ｘ はＯＲ’ Ｒ’｜ ｜−ＣＨ−ＣＨ2
−Ｎ− または＊
なっていてもよく、水素、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキ
ル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のチ
オアルキル、スルホニルおよびスルフィニルよりなるグ
ループから選択した１個または 2 個以上の基であり、
Ｘ はＯＲ’ Ｒ’｜ ｜−ＣＨ−ＣＨ2
−Ｎ− または＊
【０２０３】
【化５４】
【０２０４】（ここで、Ｒ’は水素、Ｃ1 ないし Ｃ4
のアルキルおよび Ｃ1 ないし Ｃ4 のアシルよりなるグ
ループから選択し、Ｙ はカルボニルおよびチオカルボ
ニルよりなるグループから選択する）よりなる二価の基
であり；Ｒ2 と Ｒ3 とは同一であっても異なっていて
もよく、水素、および Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルより
なるグループから選択し；Ｒ5 および Ｒ6 は水素、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、
−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ7（ここで、Ｒ7 は水素または Ｃ1 ないし Ｃ4 の
アルキルである）よりなるグループから選択するが、Ｒ
5 と Ｒ6 とがともに水素であるものは除外し；星印は
不斉炭素原子を表す；の化合物、またはその医薬として
許容し得る塩もしくはエステル、その対掌体、そのラセ
ミ混合物およびそのジアステレオマー混合物。。
のアルキルおよび Ｃ1 ないし Ｃ4 のアシルよりなるグ
ループから選択し、Ｙ はカルボニルおよびチオカルボ
ニルよりなるグループから選択する）よりなる二価の基
であり；Ｒ2 と Ｒ3 とは同一であっても異なっていて
もよく、水素、および Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルより
なるグループから選択し；Ｒ5 および Ｒ6 は水素、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、
−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ7（ここで、Ｒ7 は水素または Ｃ1 ないし Ｃ4 の
アルキルである）よりなるグループから選択するが、Ｒ
5 と Ｒ6 とがともに水素であるものは除外し；星印は
不斉炭素原子を表す；の化合物、またはその医薬として
許容し得る塩もしくはエステル、その対掌体、そのラセ
ミ混合物およびそのジアステレオマー混合物。。
【０２０５】２．式中の Ｘ が二価の基
【０２０６】
【化５５】ＯＲ’ Ｒ’｜ ｜−ＣＨ−
ＣＨ2−Ｎ−であることを特徴とする実施態様項１記載
の化合物。
ＣＨ2−Ｎ−であることを特徴とする実施態様項１記載
の化合物。
【０２０７】３．Ｒ5 および Ｒ6 がともにアルコキシ
カルボニルまたはカルボキシであり；Ｒ2 が水素であ
り；Ｒ3 が Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルであり；Ｒ1 が
１個または 2 個の基であることを特徴とする上記２記
載の化合物。
カルボニルまたはカルボキシであり；Ｒ2 が水素であ
り；Ｒ3 が Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルであり；Ｒ1 が
１個または 2 個の基であることを特徴とする上記２記
載の化合物。
【０２０８】４．（Ｒ,Ｒ)-5-(2-((2-(3-クロロフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステルで
ある上記３記載の任意に活性な化合物。
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジメチルエステルで
ある上記３記載の任意に活性な化合物。
【０２０９】５．（Ｒ,Ｒ)-5-(2-((2-(3-クロロフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステルで
ある上記３記載の任意に活性な化合物。
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステルで
ある上記３記載の任意に活性な化合物。
【０２１０】６．（Ｒ,Ｒ)-5-(2-((2-(3-クロロフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジイソプロピルエス
テルである上記３記載の任意に活性な化合物。
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジイソプロピルエス
テルである上記３記載の任意に活性な化合物。
【０２１１】７．（Ｒ,Ｒ)-5-(2-((2-(3-クロロフェニ
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二ナトリウム塩であ
る上記３記載の任意に活性な化合物。
ル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピル)-1,3-ベン
ゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二ナトリウム塩であ
る上記３記載の任意に活性な化合物。
【０２１２】８．（Ｒ＊,Ｓ＊)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-
クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチ
ルエステルである上記３記載のラセミ化合物。
クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチ
ルエステルである上記３記載のラセミ化合物。
【０２１３】９．（Ｒ＊,Ｓ＊)-(＋／−)-5-(2-((2-(3-
クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジイソ
プロピルエステルである上記３記載のラセミ化合物。
クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プロピ
ル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジイソ
プロピルエステルである上記３記載のラセミ化合物。
【０２１４】１０．（Ｒ＊,Ｓ＊)-(＋／−)-5-(2-((2-
(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二
ナトリウム塩である上記３記載のラセミ化合物。
(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-アミノ)-プ
ロピル)-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二
ナトリウム塩である上記３記載のラセミ化合物。
【０２１５】１１．医薬として許容し得る担体との組合
わせでの有効量の実施態様項１記載の化合物よりなるヒ
トまたは他の哺乳類の糖尿病、高血糖症または肥満を処
置するための医薬組成物。
わせでの有効量の実施態様項１記載の化合物よりなるヒ
トまたは他の哺乳類の糖尿病、高血糖症または肥満を処
置するための医薬組成物。
【０２１６】１２．抗肥満有効量の、または抗高血糖症
有効量の上記１記載の化合物よりなるヒトまたは他の哺
乳類に投与することよりなるヒトまたは他の哺乳類の高
血糖症または肥満の処置方法。
有効量の上記１記載の化合物よりなるヒトまたは他の哺
乳類に投与することよりなるヒトまたは他の哺乳類の高
血糖症または肥満の処置方法。
【０２１７】１３．（ａ）式
【０２１８】
【化５６】
【０２１９】式中、Ｒ1 と Ｒ4 とは同一であっても異
なっていてもよく、水素、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキ
ル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のチ
オアルキル、スルホニルおよびスルフィニルよりなるグ
ループから選択した１個または 2 個以上の基が可能で
あり、Ｒ2 と Ｒ3 とは同一であっても異なっていても
よく、水素、および Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルよりな
るグループから選択し；Ｙ はカルボニル、チオカルボ
ニルおよびメチレンよりなるグループから選択するの化
合物を式
なっていてもよく、水素、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキ
ル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のチ
オアルキル、スルホニルおよびスルフィニルよりなるグ
ループから選択した１個または 2 個以上の基が可能で
あり、Ｒ2 と Ｒ3 とは同一であっても異なっていても
よく、水素、および Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルよりな
るグループから選択し；Ｙ はカルボニル、チオカルボ
ニルおよびメチレンよりなるグループから選択するの化
合物を式
【０２２０】
【化５７】ＣＯ2Ｒ8／Ｚ＼ＣＯ2Ｒ9式中、Ｒ8 および
Ｒ9 は Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルであり；Ｚ はジハ
ロメチレン、カルボニルまたはチオカルボニルであるの
試剤と反応させて式
Ｒ9 は Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルであり；Ｚ はジハ
ロメチレン、カルボニルまたはチオカルボニルであるの
試剤と反応させて式
【０２２１】
【化５８】
【０２２２】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 ならびに Ｒ8
および Ｒ9 は上に定義したものと同様であるの化合物
を製造し、さらに；（ｂ）（i） 段階（ａ）の生成物
を塩基と、続いて酸およびアルコールと反応させて式
および Ｒ9 は上に定義したものと同様であるの化合物
を製造し、さらに；（ｂ）（i） 段階（ａ）の生成物
を塩基と、続いて酸およびアルコールと反応させて式
【０２２３】
【化５９】
【０２２４】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 および Ｒ4 は上に
定義したものと同様であり、Ｒ5 および Ｒ6 はアルコ
キシカルボニルであるの化合物を製造し；かつ、任意に
（ｂ）（ii） 段階（ｂ）（i）の生成物を、 Ｒ5 およ
び Ｒ6 で表される基をカルボキシ、ヒドロキシメチル
または Ｒ7 が水素もしくは Ｃ1−Ｃ4 アルキルである
−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ7 に転化させるための１種または 2 種以上の試剤
と反応させるか、または、（ｃ）（i） 段階（ａ）の
生成物をカルボニル還元剤と反応させて式
定義したものと同様であり、Ｒ5 および Ｒ6 はアルコ
キシカルボニルであるの化合物を製造し；かつ、任意に
（ｂ）（ii） 段階（ｂ）（i）の生成物を、 Ｒ5 およ
び Ｒ6 で表される基をカルボキシ、ヒドロキシメチル
または Ｒ7 が水素もしくは Ｃ1−Ｃ4 アルキルである
−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ7 に転化させるための１種または 2 種以上の試剤
と反応させるか、または、（ｃ）（i） 段階（ａ）の
生成物をカルボニル還元剤と反応させて式
【０２２５】
【化６０】
【０２２６】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 および Ｒ4 は上に
定義したものと同様であるの化合物を形成させ、さら
に、（ｃ）（ii） 段階（ｃ）（i）の生成物を、ＣＨ2
ＯＨ 基を Ｒ7 が上に定義したものと同様である −Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7または−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ7
に転化させるための１種または 2 種以上の試剤と反応
させ；（ｃ）（iii） 段階（ｃ）（ii）の生成物を塩
基と反応させて式
定義したものと同様であるの化合物を形成させ、さら
に、（ｃ）（ii） 段階（ｃ）（i）の生成物を、ＣＨ2
ＯＨ 基を Ｒ7 が上に定義したものと同様である −Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7または−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ7
に転化させるための１種または 2 種以上の試剤と反応
させ；（ｃ）（iii） 段階（ｃ）（ii）の生成物を塩
基と反応させて式
【０２２７】
【化６１】
【０２２８】式中、Ｒ10 および Ｒ11 は −ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＯＯＲ7 基、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ7 基から選
択し、Ｒ7 は上に定義したものと同様であるの化合物を
製造することよりなる、式
Ｈ2ＣＯＯＲ7 基、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ7 基から選
択し、Ｒ7 は上に定義したものと同様であるの化合物を
製造することよりなる、式
【０２２９】
【化６２】
【０２３０】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 および Ｒ4 は上に
定義したものと同様であり、Ｘ はＯＲ’ Ｒ’｜
｜−ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ− または＊
定義したものと同様であり、Ｘ はＯＲ’ Ｒ’｜
｜−ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ− または＊
【０２３１】
【化６３】
【０２３２】（ここで、Ｒ’は水素、Ｃ1 ないし Ｃ4
のアルキルおよび Ｃ1 ないし Ｃ4 のアシルよりなるグ
ループから選択し、Ｙ はカルボニル、チオカルボニル
およびメチレンよりなるグループから選択する）よりな
る二価の基であり；Ｒ5 および Ｒ6 は水素、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ
2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ7
（ここで、Ｒ7 は水素または Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキ
ルよりなるグループから選択する）よりなるグループか
ら選択するが、Ｒ5 と Ｒ6 とがともに水素であるもの
は除外し；星印は不斉炭素原子を表す；の化合物、また
はその医薬として許容し得る塩もしくはエステル、その
対掌体、そのラセミ混合物およびそのジアステレオマー
混合物の製造方法。
のアルキルおよび Ｃ1 ないし Ｃ4 のアシルよりなるグ
ループから選択し、Ｙ はカルボニル、チオカルボニル
およびメチレンよりなるグループから選択する）よりな
る二価の基であり；Ｒ5 および Ｒ6 は水素、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ
2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ7
（ここで、Ｒ7 は水素または Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキ
ルよりなるグループから選択する）よりなるグループか
ら選択するが、Ｒ5 と Ｒ6 とがともに水素であるもの
は除外し；星印は不斉炭素原子を表す；の化合物、また
はその医薬として許容し得る塩もしくはエステル、その
対掌体、そのラセミ混合物およびそのジアステレオマー
混合物の製造方法。
【０２３３】１４．上記１記載の化合物の有効量を食用
動物に投与することよりなる食用動物の赤身肉の含有量
を増加させる方法。
動物に投与することよりなる食用動物の赤身肉の含有量
を増加させる方法。
【０２３４】１５．（ａ） 式
【０２３５】
【化６４】
【０２３６】式中、Ｒ1 と Ｒ4 とは同一であっても異
なっていてもよく、水素、Ｃ1 ないしＣ4のアルキル、
Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシカルボニル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のチオ
アルキル、スルホニルおよびスルフィニルよりなるグル
ープから選択した１個または 2 個以上の基が可能であ
り、Ｘ は
なっていてもよく、水素、Ｃ1 ないしＣ4のアルキル、
Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシカルボニル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のチオ
アルキル、スルホニルおよびスルフィニルよりなるグル
ープから選択した１個または 2 個以上の基が可能であ
り、Ｘ は
【０２３７】
【化６５】ＯＲ’ Ｒ’｜ ｜−ＣＨ−
ＣＨ2−Ｎ−＊（ここで、Ｒ’は水素である）よりなる
二価の基であり；Ｒ2 と Ｒ3 とは同一であっても異な
っていてもよく、水素、および Ｃ1 ないし Ｃ4 のアル
キルよりなるグループから選択し；Ｒ5 および Ｒ6 は
水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
メチル、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＨ2ＯＲ7（ここで、Ｒ7 は水素または Ｃ1 ないし
Ｃ4 のアルキルである）よりなるグループから選択す
るが、Ｒ5 と Ｒ6 とがともに水素であるものは除外
し；星印は不斉炭素原子を表す；の化合物の（＋）およ
び（−）の対掌体混合物の Ｎ-9 位に対掌性の副次的な
基を付着させて上記の化合物の新規なジアステレオアイ
ソマーの対を形成させ；（ｂ） 上記のジアステレオア
イソマーの新規な対を分割して新規な（＋）または
（−）の対掌体を回収し；（ｃ） 上記の実質的に純粋
な新規な対掌体を上記の化合物の対応する所望の実質的
に純粋な（＋）もしくは（−）対掌体、または誘導体、
塩もしくはエステルに転化させることよりなる、上記の
化合物の所望の実質的に純粋な（＋）もしくは（−）対
掌体または誘導体、塩もしくはエステルの製造方法。
ＣＨ2−Ｎ−＊（ここで、Ｒ’は水素である）よりなる
二価の基であり；Ｒ2 と Ｒ3 とは同一であっても異な
っていてもよく、水素、および Ｃ1 ないし Ｃ4 のアル
キルよりなるグループから選択し；Ｒ5 および Ｒ6 は
水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
メチル、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＨ2ＯＲ7（ここで、Ｒ7 は水素または Ｃ1 ないし
Ｃ4 のアルキルである）よりなるグループから選択す
るが、Ｒ5 と Ｒ6 とがともに水素であるものは除外
し；星印は不斉炭素原子を表す；の化合物の（＋）およ
び（−）の対掌体混合物の Ｎ-9 位に対掌性の副次的な
基を付着させて上記の化合物の新規なジアステレオアイ
ソマーの対を形成させ；（ｂ） 上記のジアステレオア
イソマーの新規な対を分割して新規な（＋）または
（−）の対掌体を回収し；（ｃ） 上記の実質的に純粋
な新規な対掌体を上記の化合物の対応する所望の実質的
に純粋な（＋）もしくは（−）対掌体、または誘導体、
塩もしくはエステルに転化させることよりなる、上記の
化合物の所望の実質的に純粋な（＋）もしくは（−）対
掌体または誘導体、塩もしくはエステルの製造方法。
【図１】本発明記載の化合物と先行技術の化合物との間
の選択性の比較を示す。
の選択性の比較を示す。
【図２】本発明記載の化合物と先行技術の化合物との間
の選択性の比較を示す。
の選択性の比較を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年６月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
【図２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 317/62 413/06 ３１７ 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 413/06 263:00 9283−4Ｃ 317:00） 7729−4Ｃ (72)発明者 トマス・ハリソン・クロース アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07645 モントベイル・モントベイルアベニユー68 (72)発明者 バーン・ゴードン・デブリース アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07450 リツジウツド・フアービユーストリート 425 (72)発明者 ジヨー・アレン・ドラン アメリカ合衆国ニユーヨーク州10977スプ リングバレイ・マリサドライブ５ (72)発明者 ミヌ・ダンジシヤ・ドウテイア アメリカ合衆国ニユーヨーク州10944ウエ ストナイアツク・アメシストコート５
Claims (6)
- 【請求項１】 式 【化１】 式中、Ｒ1 と Ｒ4 とは同一であっても異なっていても
よく、水素、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキル、Ｃ1 ないし
Ｃ4 のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シカルボニル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のチオアルキル、スル
ホニルおよびスルフィニルよりなるグループから選択し
た１個または 2 個以上の基であり、Ｘ はＯＲ’
Ｒ’｜ ｜−ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ− または＊ 【化２】 （ここで、Ｒ’は水素、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルお
よび Ｃ1 ないし Ｃ4 のアシルよりなるグループから選
択し、Ｙ はカルボニルおよびチオカルボニルよりなる
グループから選択する）よりなる二価の基であり；Ｒ2
と Ｒ3 とは同一であっても異なっていてもよく、水
素、および Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルよりなるグルー
プから選択し；Ｒ5 および Ｒ6 は水素、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2Ｏ
ＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ7（こ
こで、Ｒ7 は水素または Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルで
ある）よりなるグループから選択するが、Ｒ5 と Ｒ6
とがともに水素であるものは除外し；星印は不斉炭素原
子を表す；の化合物、またはその医薬として許容し得る
塩もしくはエステル、その対掌体、そのラセミ混合物お
よびそのジアステレオマー混合物。 - 【請求項２】 医薬として許容し得る担体との組合わせ
での有効量の請求項１記載の化合物よりなるヒトまたは
他の哺乳類の糖尿病、高血糖症または肥満を処置するた
めの医薬組成物。 - 【請求項３】 抗肥満有効量の、または抗高血糖症有効
量の請求項１記載の化合物よりなるヒトまたは他の哺乳
類に投与することよりなるヒトまたは他の哺乳類の高血
糖症または肥満の処置方法。 - 【請求項４】 （ａ）式 【化３】 式中、Ｒ1 と Ｒ4 とは同一であっても異なっていても
よく、水素、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキル、Ｃ1 ないし
Ｃ4 のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シカルボニル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のチオアルキル、スル
ホニルおよびスルフィニルよりなるグループから選択し
た１個または 2 個以上の基であり、Ｒ2 と Ｒ3 とは同
一であっても異なっていてもよく、水素、および Ｃ1
ないし Ｃ4 のアルキルよりなるグループから選択し；
Ｙ はカルボニル、チオカルボニルおよびメチレンより
なるグループから選択するの化合物を式 【化４】ＣＯ2Ｒ8／Ｚ＼ＣＯ2Ｒ9式中、Ｒ8 および Ｒ9
は Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルであり；Ｚ はジハロメ
チレン、カルボニルまたはチオカルボニルであるの試剤
と反応させて式 【化５】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 ならびに Ｒ8 および Ｒ9
は上に定義したものと同様であるの化合物を製造し、さ
らに；（ｂ）（i） 段階（ａ）の生成物を塩基と、続
いて酸およびアルコールと反応させて式 【化６】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 および Ｒ4 は上に定義したもの
と同様であり、Ｒ5 および Ｒ6 はアルコキシカルボニ
ルであるの化合物を製造し；かつ、任意に（ｂ）（ii）
段階（ｂ）（i）の生成物を、 Ｒ5 および Ｒ6 で表
される基をカルボキシ、ヒドロキシメチルまたは Ｒ7
が水素もしくは Ｃ1−Ｃ4 アルキルである −ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ7 に転
化させるための１種または 2 種以上の試剤と反応させ
るか、または、（ｃ）（i） 段階（ａ）の生成物をカ
ルボニル還元剤と反応させて式 【化７】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 および Ｒ4 は上に定義したもの
と同様であるの化合物を形成させ、さらに、（ｃ）（i
i） 段階（ｃ）（i）の生成物を、ＣＨ2ＯＨ 基を Ｒ7
が上に定義したものと同様である−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ
ＯＲ7 または−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ7 に転化させるた
めの１種または 2 種以上の試剤と反応させ；（ｃ）（i
ii） 段階（ｃ）（ii）の生成物を塩基と反応させて式 【化８】 式中、Ｒ10 および Ｒ11 は −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7
基、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ7 基から選択し、Ｒ7 は
上に定義したものと同様であるの化合物を製造すること
よりなる、式 【化９】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 および Ｒ4 は上に定義したもの
と同様であり、Ｘ はＯＲ’ Ｒ’｜
｜−ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ− または＊ 【化１０】 （ここで、Ｒ’は水素、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルお
よび Ｃ1 ないし Ｃ4 のアシルよりなるグループから選
択し、Ｙ はカルボニル、チオカルボニルおよびメチレ
ンよりなるグループから選択する）よりなる二価の基で
あり；Ｒ5 および Ｒ6 は水素、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ
ＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ7（ここで、Ｒ7
は水素または Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキルよりなるグ
ループから選択する）よりなるグループから選択する
が、Ｒ5 と Ｒ6 とがともに水素であるものは除外し；
星印は不斉炭素原子を表す；の化合物、またはその医薬
として許容し得る塩もしくはエステル、その対掌体、そ
のラセミ混合物およびそのジアステレオマー混合物の製
造方法。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物の有効量を食用動
物に投与することよりなる食用動物の赤身肉の含有量を
増加させる方法。 - 【請求項６】 （ａ） 式 【化１１】 式中、Ｒ1 と Ｒ4 とは同一であっても異なっていても
よく、水素、Ｃ1 ないし Ｃ4 のアルキル、Ｃ1 ないし
Ｃ4 のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シカルボニル、Ｃ1 ないし Ｃ4 のチオアルキル、スル
ホニルおよびスルフィニルよりなるグループから選択し
た１個または 2 個以上の基であり、Ｘ は 【化１２】ＯＲ’ Ｒ’｜ ｜−ＣＨ−
ＣＨ2−Ｎ−＊（ここで、Ｒ’は水素である）よりなる
二価の基であり；Ｒ2 と Ｒ3 とは同一であっても異な
っていてもよく、水素、および Ｃ1 ないし Ｃ4 のアル
キルよりなるグループから選択し；Ｒ5 および Ｒ6 は
水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
メチル、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＲ7 および −ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＨ2ＯＲ7（ここで、Ｒ7 は水素または Ｃ1 ないし
Ｃ4 のアルキルである）よりなるグループから選択す
るが、Ｒ5 と Ｒ6 とがともに水素であるものは除外
し；星印は不斉炭素原子を表す；の化合物の（＋）およ
び（−）の対掌体混合物の Ｎ-9 位に対掌性の副次的な
基を付着させて上記の化合物の新規なジアステレオアイ
ソマーの対を形成させ；（ｂ） 上記のジアステレオア
イソマーの新規な対を分割して新規な（＋）または
（−）の対掌体を回収し；（ｃ） 上記の実質的に純粋
な新規な対掌体を上記の化合物の対応する所望の実質的
に純粋な（＋）もしくは（−）対掌体、または誘導体、
塩もしくはエステルに転化させることよりなる、上記の
化合物の所望の実質的に純粋な（＋）もしくは（−）対
掌体または誘導体、塩もしくはエステルの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/519,192 US5061727A (en) | 1990-05-04 | 1990-05-04 | Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles |
| US519192 | 1990-05-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05320153A true JPH05320153A (ja) | 1993-12-03 |
Family
ID=24067267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3130413A Pending JPH05320153A (ja) | 1990-05-04 | 1991-05-02 | 置換５−（２−（（２−アリール−２−ヒドロキシエチル）−アミノ）−プロピル）−１，３−ベンゾジオキソール |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5061727A (ja) |
| EP (1) | EP0455006B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05320153A (ja) |
| KR (1) | KR0181178B1 (ja) |
| CN (1) | CN1037348C (ja) |
| AT (1) | ATE181914T1 (ja) |
| AU (1) | AU639094B2 (ja) |
| CA (1) | CA2041712A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ283420B6 (ja) |
| DE (1) | DE69131412D1 (ja) |
| DK (1) | DK0455006T3 (ja) |
| ES (1) | ES2133273T3 (ja) |
| FI (1) | FI94862C (ja) |
| HU (2) | HU210596B (ja) |
| IE (1) | IE911509A1 (ja) |
| IL (1) | IL97900A (ja) |
| NO (1) | NO177822C (ja) |
| NZ (1) | NZ237992A (ja) |
| PL (1) | PL165665B1 (ja) |
| PT (1) | PT97540B (ja) |
| SG (1) | SG47917A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA913366B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996035685A1 (fr) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Derives de 1,4-benzodioxine |
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|---|---|---|---|---|
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