CN105753721B - 一种左旋沙丁胺醇的合成方法 - Google Patents

一种左旋沙丁胺醇的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种左旋沙丁胺醇(6)的合成方法，所述的合成方法为：化合物(1)与甲醛、醋酸酐反应得到化合物(2)；化合物(2)经溴化得到化合物(3)；化合物(3)经不对称还原得到化合物(4)；化合物(4)在碱性条件下制得化合物(5)；化合物(5)与叔丁胺反应，同时脱去保护基即得左旋沙丁胺醇(6)；本发明路线简单，采用廉价的对羟基苯乙酮作为起始原料，总共经5步反应得到目标产物左旋沙丁胺醇，本发明合成方法反应条件温和、操作简便、收率高、立体选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。

Description

一种左旋沙丁胺醇的合成方法
(一)技术领域
本发明属于手性β2-肾上腺受体激动剂合成技术领域，具体涉及药物左旋沙丁胺醇的合成方法。
(二)背景技术
本发明特别涉及具有显著疗效的长效抗哮喘药物左旋沙丁胺醇光学纯化合物的合成，左旋沙丁胺醇的结构式如下：
支气管哮喘是现今世界上最常见的呼吸道慢性疾病。根据文献报道，全球有接近3亿的人患有支气管哮喘这种病，而且数量还在不断的增加。比如美国，从上世纪80年代到现在患有哮喘病的人数差不多翻了一番，而西欧的情况更严重，短短十来年就涨了一倍。全球每年有将近20万人因为得了哮喘病而死。我国也有1％的人患有这种疾病，有些地区甚至高达5％，因此哮喘病已经成了威胁人们健康的一大杀手，引起了世界上各个国家的广泛关注，我国卫生部也将其列入严重危害人类健康的慢性疾病之列。目前用于治疗哮喘的药物主要有β2-肾上腺受体激动剂、糖皮质激素、胆碱受体拮抗剂和白三烯拮抗剂等四类，其中β2-肾上腺受体激动剂是临床上应用最为广泛的抗哮喘药物，约占抗哮喘药物市场份额的60％。
左旋沙丁胺醇(R-salbutamol)，化学名为(R)-4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚，为长效β2-肾上腺受体激动剂，作用持续时间长，可产生至少6小时支气管扩张作用，且起效快，吸入气雾剂后1～5分钟生效，用于防治支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。沙丁胺醇的化学结构包含二级醇，所在碳原子为手性中心，存在R和S构型两种异构体。药理研究表明：R-沙丁胺醇对β2-受体的作用选择性高于S型，且S型含有毒副作用。
目前文献报道的左旋沙丁胺醇的合成方法主要有以下几种：
1.外消旋体拆分法。陈杨等在传统拆分技术的基础上，对拆分法进行改进，沙丁胺醇先在丙酮中缩醛化得到2-叔丁胺基-1-(2,2-二甲基-4-苯并[1,3]二氧杂环己-6-基)乙醇，使其酚羟基得到保护，再用D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分后经碱游离，加盐酸脱保护同时成盐制得盐酸左旋沙丁胺醇。(参考文献：陈杨,刘相奎,张小敏,等.盐酸左旋沙丁胺醇的制备[J].中国医药工业杂志,2006,37(6):376-377.)
2.金属催化不对称合成。何炜等以较为简便的方法成功的合成左旋沙丁胺醇。以水杨醛和溴乙酰氯为原料，经Friedel-Crafts酰基化反应、取代反应合成5-[[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙酰基]-2-羟基苯甲醛盐酸盐，再经手性铑配合物催化的不对称氢转移反应协同还原得到 左旋沙丁胺醇，最后与盐酸成盐制得左旋沙丁胺醇盐酸盐。(参考文献：何炜,李晓晔,刘鹏,等.左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成[J].中国药物化学杂志,2006,16(4):222-225.)
3.程青芳等人以自制的手性龙脑基β-二酮铁络合物为催化剂催化起始原料3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基苯乙烯的不对称环氧化，得到(R)-3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基苯基环氧乙烷，然后环氧化合物与叔丁胺发生开环反应，再与盐酸成盐即制得盐酸(R)-沙丁胺醇。虽然催化剂是铁的络合物，虽然比其他金属络合物成本低，但是其实原料并不廉价，也不常见。(参考文献：Cheng Q F,Wang Q F,Xu X Y,et al.Enantioselective Synthesisof(R)-Salbutamol Hydrochloride.有机化学2007,27(12):1558-1561.)
4.底物控制的不对称合成。洪雅萍等人以噁唑硼烷(氧氮杂环硼烷)作催化剂，用硼烷作化学计量还原剂，经对映选择性还原法成功地合成了左旋沙丁胺醇。(参考文献：Hong YP,Gao Y,Nie XY,et al.Asymmetric reduction of α-ketoimines withoxazaborolidine catalysts:A novel,practical approach to chiralarylethanolamines[J].T etrahedron Lett,1994,35(31):5551-5554.)
5.水解动力学拆分。沈凯圣等人以对羟基苯甲醛为起始原料，通过氯甲基化、乙酰化，再用硫叶立德试剂制得环氧，水解动力学拆分得到手性的环氧化物，最后与叔丁胺开环，酸水解得到盐酸左旋沙丁胺醇。此条路线是通过光学拆分获得的手性化物，原子的经济差，生产成本较高。(参考文献：沈凯圣，熊飞，胡娟，等.手性(Salen)Co催化的末端环氧化合物水解动力学拆分反应在手性药物合成中的应用[J].有机化学.2003,23(6):542-545.)
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种新的左旋沙丁胺醇的合成方法，以克服现有技术中存在的反应条件苛刻、操作繁琐、污染严重、收率低、成品质量不稳定、难以规模化工业生产的问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种左旋沙丁胺醇(6)的合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：
(a)化合物(1)与甲醛、醋酸酐反应得到化合物(2)；
(b)化合物(2)经溴化得到化合物(3)；
(c)化合物(3)经不对称还原得到化合物(4)；
(d)化合物(4)在碱性条件下制得化合物(5)；
(e)化合物(5)与叔丁胺反应，同时脱去保护基即得左旋沙丁胺醇(6)；
具体的，本发明所述左旋沙丁胺醇(6)的合成方法为：
(a)化合物(1)与二甲胺、甲醛在0～40℃(优选10～20℃)下反应3～12h，得到反应混合物，在所得反应混合物中加入硫酸溶液(推荐所述硫酸溶液的浓度为5mol/L，所述硫酸溶液的质量用量为所述反应混合物质量的1～3倍)，接着用氨水(25wt％～28wt％)调节pH为7.0～7.5，然后用甲苯萃取，萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后，减压浓缩得到浓缩物，所得浓缩物与醋酐在有机溶剂A中，于30～150℃反应2～10h，得到反应液A，反应液A经后处理得到化合物(2)；
步骤(a)中，所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述有机溶剂A的体积用量以醋酐的质量计为5～10mL/g；
所述化合物(1)与二甲胺、甲醛、醋酐的物质的量之比为1：1～5：1～5：2～5，优选1：2～4：2～4：2.5～3；
推荐所述的二甲胺以33wt％二甲胺水溶液的形式投料；推荐所述的甲醛以37wt％甲醛水溶液或多聚甲醛的形式投料；
通常所述反应液A的后处理方法可以为：反应结束后，待反应液A冷却至室温，依次经10wt％碳酸钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、减压蒸除溶剂并干燥，得到化合物(2)；
(b)在有机溶剂B中，步骤(a)所得化合物(2)和溴化试剂于-5～40℃(优选0～10℃)下反应1～12h，得到反应液B，反应液B经后处理得到化合物(3)；
步骤(b)中，所述的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、二溴海因、5,5-二溴巴比妥酸(DBBA)或二溴异氰尿酸(DBI)；
所述的有机溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；所述有机溶剂B的体积用量以化合物(2)的质量计为1～5mL/g；
所述化合物(2)与溴化试剂的物质的量之比为1：1～2，优选1：1～1.5；
通常所述反应液B的后处理方法可以为：反应结束后，反应液B依次用水、饱和食盐水洗涤，减压浓缩后经柱层析分离，得到化合物(3)；
(c)氮气保护下，在有机溶剂C中，步骤(b)所得化合物(3)在手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇、硼烷试剂作用下，于20～80℃(优选30～50℃)反应8～20h，得到反应液C，反应液C经后处理得到化合物(4)；
步骤(c)中，所述的硼烷试剂为：硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶；
所述的有机溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述有机溶剂C的体积用量以化合物(3)的质量计为2～6mL/g；
所述化合物(3)与硼烷试剂的物质的量之比为1：1～4，优选1：1～2.5；
所述化合物(3)与手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇的质量比为1：0.01～0.1，优选1：0.03～0.06；
通常所述反应液D的后处理方法可以为：反应结束后，在反应液C中加入甲醇(以除去多余的硼烷试剂)，搅拌20～40min，用2mol/L盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离，得到化合物(4)；
(d)在有机溶剂D中，步骤(c)所得化合物(4)在碱作用下，于0～40℃(优选10～25℃)反应8～16h，得到反应液D，反应液D经后处理得到化合物(5)；
步骤(d)中，所述的有机溶剂D为甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选甲苯；所述有机溶剂D的体积用量以化合物(4)的质量计为10～20mL/g；
所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔戊醇钠；推荐所述的碱配制成1～2mol/L水溶液的形式投料；
所述化合物(4)与碱的物质的量之比为1：1～4，优选1：1～2；
通常所述反应液D的后处理方法可以为：反应结束后，反应液D经减压浓缩，柱层析分离，得到化合物(5)；
(e)将步骤(d)所得化合物(5)与叔丁胺混合，于40～100℃(优选60～80℃)下反应8～16h，得到反应液E，反应液E经后处理，得到终产物左旋沙丁胺醇(6)；
步骤(e)中，所述叔丁胺的体积用量以化合物(5)的质量计为5～15mL/g，优选7～10mL/g；
通常所述反应液E的后处理方法可以为：反应结束后，反应液E经减压浓缩，柱层析分离，得到终产物左旋沙丁胺醇(6)。
本发明中，术语“反应液A”、“反应液B”、“反应液C”、“反应液D”、“反应液E”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”、“D”、“E”只是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液；术语“有机溶剂A”、“有机溶剂B”、“有机溶剂C”、“有机溶剂D”、“有机溶剂E”也没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”、“D”、“E”只是用于区分不同反应步骤中所用到的有机溶剂。
本发明的优点如下：
本发明路线简单，采用廉价的对羟基苯乙酮作为起始原料，总共经5步反应得到目标产物左旋沙丁胺醇，本发明合成方法反应条件温和、操作简便、收率高、立体选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯(2)的制备
向500mL三口烧瓶中加入33％二甲胺水溶液27g(220mmol)，对羟基苯乙酮15g(110mmol)，37％甲醛溶液20g(220mmol)，温度调为10-15℃，搅拌6h。缓慢加入10N硫酸(124mL)，接着用氨水调pH为7.0-7.5，然后用甲苯萃取(100mL×3)，合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，减压浓缩至一半体积(即直接以甲苯为后续反应的溶剂)，然后加入醋酐28g(275mmol)，回流4h。冷却至室温，依次用10％碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色液体化合物227.4g，收率为90％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例2：2-乙酰氧基-5-乙酰苄基乙酸酯(2)的制备
向500mL三口烧瓶中加入33％二甲胺水溶液13.5g(110mmol)，对羟基苯乙酮7.5g(55mmol)，多聚甲醛10g(110mmol)，温度调为10-15℃，搅拌8h。缓慢加入10N硫酸(62mL)，接着用氨水溶液调pH为7.0-7.5，然后用甲苯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至一半体积(即直接以甲苯为后续反应的溶剂)，加入醋酐14g(138mmol)，回流4h。冷却至室温，用10％碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色液体化合物214.3g，收率为93.6％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例3：2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯(3)的制备
将液溴7.6g(48mmol)溶于20mL氯仿，搅拌1h，得到混合液。然后将12g(48mmol)化合物2溶于24mL氯仿，在0℃条件下加入上述混合液中，反应5h。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色液体化合物314.2g，收率为90％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.10(s,3H),2.36(s,3H),4.44(s,2H),5.13(s,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例4：2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯(3)的制备
将12g(48mmol)化合物2溶于24mL氯仿中，加入8.97g(50.4mmol)NBS，室温反应过夜，抽滤，滤液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物310.2g，收率为64.6％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.10(s,3H),2.36(s,3H),4.44(s,2H),5.13(s,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H).
实施例5：(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苄基乙酸酯(4)的制备
向250mL圆底烧瓶中加入S-二苯基脯胺醇0.57g(2.25mmol)，甲苯15mL，氮气保护下搅拌1h。然后缓慢加入45mL硼烷四氢呋喃(1.0mol/L)，保持内温在35-45℃，继续反应1h。将10g(30mmol)化合物3溶于15mL甲苯，缓慢滴加入反应体系中，滴加完毕后室温反应过夜。缓慢加入10mL甲醇，搅拌30分钟，然后用2N盐酸洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色液体，柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，v：v)纯化，得到浅黄色液体化合物47.35g，收率为74％。
[α]11 D＝+17(c＝1,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝2.09(s,3H),3.50(dd,J＝1.4,9.1Hz,1H),3.57(dd,J＝3.6,6.9Hz,1H),4.83(dd,J＝3.5,5.3Hz,1H),5.09(d,J＝5.3Hz,2H),6.86-6.88(m,1H),7.23(dd,J＝2.2,6.2Hz,1H),7.27-7.28(m,1H).EI-MS:330.9(3),288.1(26),273.2(22),235.3(11),195.4(100),135.4(79),107.3(35),79.3(18).
实施例6：(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苄基乙酸酯(4)的制备
向250mL圆底烧瓶中加入S-二苯基脯胺醇0.57g(2.25mmol)，甲苯15mL，氮气保护下搅拌1h。然后缓慢加入4.5mL硼烷二甲硫醚(10mol/L)，保持内温在35-45℃，继续反应1h。将10g(30mmol)化合物3溶于15mL甲苯，缓慢滴加入反应体系中，滴加完毕后室温反应过夜。缓慢加入10mL甲醇，搅拌30分钟，然后用2N盐酸洗涤，减压浓缩得到黄色液体，经柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，v：v)纯化，得到浅黄色液体化合物48.15g，收率为82％。
[α]11 D＝+17(c＝1,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝2.09(s,3H),3.50(dd,J＝1.4,9.1Hz,1H),3.57(dd,J＝3.6,6.9Hz,1H),4.83(dd,J＝3.5,5.3Hz,1H),5.09(d,J＝5.3Hz,2H),6.86-6.88(m,1H),7.23(dd,J＝2.2,6.2Hz,1H),7.27-7.28(m,1H).EI-MS:330.9(3),288.1(26),273.2(22),235.3(11),195.4(100),135.4(79),107.3(35),79.3(18).
实施例7：(R)-2-乙酰氧基-5-(环氧乙烷-2-基)苄基乙酸酯(5)的制备
向100mL圆底烧瓶中加入3.2g(9.7mmol)化合物4，溶于40mL甲苯后得到混合液，再将0.6g(15mmol)氢氧化钠溶于10mL水中，加入上述混合液中，室温反应12h后，分出甲苯层，减压浓缩得到黄色液体，经柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，v：v)纯化，得到浅黄色液体化合物52.07g，收率为85％。
[α]13 D＝+27(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝2.08(s,3H),2.32(s,3H),3.58(dd,J1＝6.4Hz,J2＝4.6Hz,1H),3.63(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.6Hz,1H),5.07(s,2H),5.98(dd,J1＝4.6Hz,J2＝3.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J1＝6.2Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.44(d,J＝2.1Hz,1H).
实施例8：(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚(6)的制备
向100mL圆底烧瓶中加入8g(24mmol)化合物5，再加入60mL叔丁胺，升温至70℃，反应12h，减压浓缩除去叔丁胺，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇＝5：1，v：v)纯化，得到白色固体化合物65.78g，收率为80％。
m.p.137-138.4℃。[α]11 D＝-44.5(c＝1,CH3OH).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ＝1.20(s,9H),3.30(dd,J＝1.7,11.4Hz,1H),3.49(dd,J＝6.3,6.8Hz,1H),3.77(dd,J＝4.9,6.3Hz,1H),3.93(s,2H),6.73(d,J＝10.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.6Hz,1H),7.01(m,1H)。

Claims (8)

1.一种左旋沙丁胺醇(6)的合成方法，其特征在于，所述的合成方法按如下步骤进行：
(a)化合物(1)与甲醛、醋酸酐反应得到化合物(2)；
(b)化合物(2)经溴化得到化合物(3)；
(c)化合物(3)经不对称还原得到化合物(4)；
(d)化合物(4)在碱性条件下制得化合物(5)；所述步骤(d)为：
在有机溶剂D中，步骤(c)所得化合物(4)在碱作用下，于0～40℃反应8～16h，得到反应液D，反应液D经后处理得到化合物(5)；
步骤(d)中，所述的有机溶剂D为甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔戊醇钠；所述化合物(4)与碱的物质的量之比为1：1～4；
(e)化合物(5)与叔丁胺反应，同时脱去保护基即得左旋沙丁胺醇(6)；所述步骤(e)为：
将步骤(d)所得化合物(5)与叔丁胺混合，于40～100℃下反应8～16h，得到反应液E，反应液E经后处理，得到终产物左旋沙丁胺醇(6)；
步骤(e)中，所述叔丁胺的体积用量以化合物(5)的质量计为5～15mL/g；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)为：
(a)化合物(1)与二甲胺、甲醛在0～40℃下反应3～12h，得到反应混合物，在所得反应混合物中加入硫酸溶液，接着用氨水调节pH为7.0～7.5，然后用甲苯萃取，萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后，减压浓缩得到浓缩物，所得浓缩物与醋酐在有机溶剂A中，于30～150℃反应2～10h，得到反应液A，反应液A经后处理得到化合物(2)；
步骤(a)中，所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述化合物(1)与二甲胺、甲醛、醋酐的物质的量之比为1：1～5：1～5：2～5。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(b)为：
(b)在有机溶剂B中，步骤(a)所得化合物(2)和溴化试剂于-5～40℃下反应1～12h，得到反应液B，反应液B经后处理得到化合物(3)；
步骤(b)中，所述的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、5,5-二溴巴比妥酸或二溴异氰尿酸；所述的有机溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；所述化合物(2)与溴化试剂的物质的量之比为1：1～2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(c)为：
(c)氮气保护下，在有机溶剂C中，步骤(b)所得化合物(3)在手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇、硼烷试剂作用下，于20～80℃反应8～20h，得到反应液C，反应液C经后处理得到化合物(4)；
步骤(c)中，所述的硼烷试剂为：硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶；所述的有机溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述化合物(3)与硼烷试剂的物质的量之比为1：1～4；所述化合物(3)与手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇的质量比为1：0.01～0.1。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，所述硫酸溶液的浓度为5mol/L，所述硫酸溶液的质量用量为所述反应混合物质量的1～3倍；所述有机溶剂A的体积用量以醋酐的质量计为5～10mL/g；所述的二甲胺以33wt％二甲胺水溶液的形式投料；所述的甲醛以37wt％甲醛水溶液或多聚甲醛的形式投料。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(b)中，所述有机溶剂B的体积用量以化合物(2)的质量计为1～5mL/g。
7.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(c)中，所述有机溶剂C的体积用量以化合物(3)的质量计为2～6mL/g。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(d)中，所述有机溶剂D的体积用量以化合物(4)的质量计为10～20mL/g；所述的碱配制成1～2mol/L水溶液的形式投料。
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