CN115448887A - 一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用 - Google Patents
一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115448887A CN115448887A CN202211080761.3A CN202211080761A CN115448887A CN 115448887 A CN115448887 A CN 115448887A CN 202211080761 A CN202211080761 A CN 202211080761A CN 115448887 A CN115448887 A CN 115448887A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trelagliptin succinate
- impurity
- trelagliptin
- succinate intermediate
- preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229950010728 trelagliptin Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N trelagliptin Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 title claims abstract 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- PKUFNWPSFCOSLU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC(=O)NC(=O)N1 PKUFNWPSFCOSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 11
- CHCAGFNTASDQFX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(CBr)=C1 CHCAGFNTASDQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract 1
- OGCNTTUPLQTBJI-XFULWGLBSA-N 2-[[6-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]-4-fluorobenzonitrile;butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 OGCNTTUPLQTBJI-XFULWGLBSA-N 0.000 description 48
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- DNCGCZRILRRTMK-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-3-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl]-4-fluorobenzonitrile Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=C(Cl)N1CC1=CC(F)=CC=C1C#N DNCGCZRILRRTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 6-chlorouracil (6-chlorouracil) Chemical compound 0.000 description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methyl urea Chemical compound CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Br RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SGLXGFAZAARYJY-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-3-methyluracil Chemical compound CN1C(=O)C=C(Cl)NC1=O SGLXGFAZAARYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000000861 blow drying Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N octylsilane Chemical group CCCCCCCC[SiH3] FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学技术领域,尤其涉及一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用。本发明提供的具有式(Ⅰ)所示结构的化合物为合成琥珀酸曲格列汀关键中间体过程中产生的杂质,可作为对照品应用于琥珀酸曲格列汀生产工艺中,对琥珀酸曲格列汀及其关键中间体的质量控制具有重要意义。本发明提供了琥珀酸曲格列汀中间体杂质制备方法,建立了琥珀酸曲格列汀关键中间体的杂质对照品的合成方法,是研究琥珀酸曲格列汀原料药的杂质组成和质量控制的基础,且该方法操作简单、反应条件易于控制、制得的产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域,尤其涉及一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用。
背景技术
琥珀酸曲格列汀是一种超长效二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂,商品名为Zafatek,能够选择性、持续性抑制DPP-4,从而控制血糖水平,用于治疗Ⅱ型糖尿病。琥珀酸曲格列汀为全球上市的首个每周口服一次的降糖药,而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次,无疑为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择,有望大幅改善患者的依从性。
现有技术中琥珀酸曲格列汀(2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈琥珀酸盐)的主要合成工艺路线是以5-氟-2-溴甲苯为原料,经氰化,溴代,缩合,氨化,成盐合成琥珀酸曲格列汀,路线如下:
其中,6-氯-3-甲基尿嘧啶的合成工艺路线如下:
在此合成过程中发现N-甲基脲中可能残留脲,经环合和卤代反应后会生成6-氯尿嘧啶等杂质,可与中间体2-氰基-5-氟苄溴进行反应生成一种新的结构如式(Ⅰ)所示的琥珀酸曲格列汀中间体杂质,残留在中间体2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈中,而且该杂质还会进行后续的反应生成结构如式(Ⅱ)所示的琥珀酸曲格列汀杂质,最终影响琥珀酸曲格列汀的药物质量,反应过程如下所示:
为了对琥珀酸曲格列汀生产工艺中关键中间体杂质进行杂质分析、优化关键中间体生产工艺、对琥珀酸曲格列汀进行有效的质量控制,合成琥珀酸曲格列汀中间体的杂质对照品至关重要。现有文献中尚无结构如式(Ⅰ)所示的琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法,因此研制一种温和制备琥珀酸曲格列汀中间体杂质的方法以保证临床用药安全是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法,操作简单、反应条件易于控制、制得的产品纯度高。
以及,本发明还提供一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质,对琥珀酸曲格列汀及其关键中间体的质量控制具有重要意义。
以及,本发明还提供上述琥珀酸曲格列汀中间体杂质作为对照品在琥珀酸曲格列汀生产工艺中的应用。
为达到上述发明目的,本发明采用了如下的技术方案:
第一方面,本发明提供了一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法,包括如下步骤:
(1)将2-氰基-5-氟苄溴和碱试剂分别分散于溶剂中,再于55℃~65℃条件下加入6-氯尿嘧啶,反应20min~30min后,经过滤、干燥,得式(I)所示化合物的粗品;
(2)将所述粗品经薄层色谱纯化得式(I)所示的琥珀酸曲格列汀中间体杂质。
其反应路线如下:
本发明以2-氰基-5-氟苄溴为原料,与6-氯尿嘧啶在碱的作用下反应合成得琥珀酸曲格列汀中间体杂质粗品,经薄层色谱柱层析纯化得到高纯度的琥珀酸曲格列汀中间体杂质。本发明建立了琥珀酸曲格列汀关键中间体的杂质对照品的合成方法,是研究琥珀酸曲格列汀原料药的杂质组成和质量控制的基础,且该方法原料易得,反应条件易于控制,反应时间短,后处理操作简单,产品纯度高,故该合成方法工业化应用前景广阔。
可选的,步骤(1)中,所述反应结束后先加入纯化水在0~10℃下搅拌0.5h~1h,再进行过滤,所述纯化水与6-氯尿嘧啶的质量比为(16~24):1。
可选的,步骤(1)中,步骤(1)中,所述干燥的温度为40℃~60℃,时间为4h~8h。
可选的,步骤(1)中,步骤(1)中,将6-氯尿嘧啶分为2~4份,每次加入一份,每次间隔5min~15min。
优选的分批加料的投料方式,能够使原料充分反应,提高反应收率。
可选的,步骤(1)中,所述碱试剂为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
可选的,步骤(1)中,所述反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种。
可选的,步骤(1)中,所述6-氯尿嘧啶、2-氰基-5-氟苄溴和碱试剂的摩尔比为1:(2~3):(1~3)。
可选的,步骤(2)中,所述薄层色谱所用的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合液,石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)的体积比为(10~30):1。
优选的体积比能够实现琥珀酸曲格列汀关键中间体杂质的分离。
第二方面,本发明提供了一种由上述技术方案制备得到的琥珀酸曲格列汀中间体杂质,结构如式(Ⅰ)所示:
本发明提供的上述具有式(Ⅰ)所示结构的化合物为合成琥珀酸曲格列汀关键中间体2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的过程中可能产生的杂质,以其作为对照品应用于琥珀酸曲格列汀的生产工艺中,对琥珀酸曲格列汀及其关键中间体的质量控制具有重要意义。
第三方面,本发明提供了上述技术方案所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质作为对照品在琥珀酸曲格列汀生产工艺中的应用。
通过本发明可以对琥珀酸曲格列汀生产工艺中的关键中间体杂质进行杂质分析,优化关键中间体的生产工艺,对琥珀酸曲格列汀进行有效的质量控制,从而提高琥珀酸曲格列汀产品的质量标准,为琥珀酸曲格列汀的安全用药提供重要的指导意义,保障临床用药安全可靠性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中的中间体杂质的结构式。
图2为本发明实施例1中的中间体杂质的核磁共振氢谱图;
图3为本发明实施例1中的中间体杂质的HPLC谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下各实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
本实施例提供一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法,向250ml反应瓶中加入50ml NMP,加入18.26g 2-氰基-5-氟苄溴和9.26g DIPEA,升温至60℃,分三批(每隔10分钟加一次)加入5g 6-氯尿嘧啶,加毕,反应25min。TLC(PE:EA=3:1)监测,反应完全后降温,在5℃下加入100ml纯化水,搅拌0.8h,过滤,滤饼于50℃下鼓风干燥6h,得到中间体杂质粗品。
将中间体杂质粗品通过薄层色谱柱层析提纯,洗脱液PE:EA=20:1,收集含有中间体杂质的洗脱液,减压浓缩得10.88g琥珀酸曲格列汀中间体杂质,纯度为99.23%,收率为77.24%。
将上述制备的琥珀酸曲格列汀中间体杂质采用核磁共振和液相色谱进行分析,结果如下:
(1)氢谱结果如图2所示,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(td,J=8.3,5.3Hz,2H),7.41(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.30(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.20–7.12(m,2H),6.60(s,1H),5.60(d,J=3.3Hz,4H),经过分析确定本实施例的产物的化学结果如图1所示;
(2)HPLC谱图结果如图3所示,在保留时间为18.706min处出现峰1,峰面积为3639,峰面积比为0.77%,峰高为476;在保留时间为27.163min处出现峰2,峰面积为469030,峰面积比为99.23%,峰高为53659,可以看出,制得的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的纯度为99.23%。
其中,上述色谱条件为:
供试品溶液:取制得的琥珀酸曲格列汀中间体杂质适量,精密称定,用乙腈定量稀释成每1ml中约含0.6mg的溶液。
色谱柱:用辛基硅烷键合硅胶为填充剂(Kromsil 100-5-C18,250mm×4.6mm,5μm或效能相当的色谱柱);以0.01mol/L的磷酸二氢钾溶液为流动相A,以乙腈为流动相B,按下表1进行梯度洗脱;柱温为40℃;流速为每分钟1.0ml;检测波长为224nm。
表1流动相比例
实施例2
本实施例提供一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法,向250ml反应瓶中加入50ml NMP,加入16.07g 2-氰基-5-氟苄溴(INT1)和6.35g DIPEA,升温至55℃,分两批(每隔5分钟加一次)加入5g 6-氯尿嘧啶(6-氯尿嘧啶),加毕,反应20min。TLC(PE:EA=3:1)监测,反应完全后降温,在0℃下加入80ml纯化水,搅拌0.5h,过滤,滤饼于40℃下鼓风干燥4h,得到中间体杂质粗品。
将中间体杂质粗品通过薄层色谱柱层析提纯,洗脱液PE:EA=10:1,收集含有中间体杂质的洗脱液,减压浓缩得11.02g琥珀酸曲格列汀中间体杂质,纯度为98.92%,收率为78.23%。
实施例3
本实施例提供一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法,向250ml反应瓶中加入80ml NMP,加入21.91g 2-氰基-5-氟苄溴(INT1)和13.1g DIPEA,升温至65℃,分四批(每隔15分钟加一次)加入5g 6-氯尿嘧啶(6-氯尿嘧啶),加毕,反应30min。TLC(PE:EA=3:1)监测,反应完全后降温,在10℃下加入120ml纯化水,搅拌1h,过滤,滤饼于60℃下鼓风干燥8h,得到中间体杂质粗品。
将杂质粗品通过薄层色谱柱层析提纯,洗脱液PE:EA=30:1,收集含有中间体杂质的洗脱液,减压浓缩得11.56g琥珀酸曲格列汀中间体杂质,纯度为99.08%,收率为82.07%。
实施例2~3制备的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的液相色谱结果与实施例1的基本一致,均达到纯度>98%的效果,即采用本发明提供的制备方法制得的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的纯度高,收率高,符合杂质对照品要求,可作为标准品,应用于琥珀酸曲格列汀中间体杂质的定性、定量研究和检测,对琥珀酸曲格列汀的质量控制具有一定的意义。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述反应结束后先加入纯化水在0~10℃下搅拌0.5h~1h,再进行过滤,所述纯化水与6-氯尿嘧啶的质量比为(16~24):1。
3.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述干燥的温度为40℃~60℃,时间为4h~8h。
4.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,将所述6-氯尿嘧啶分为2~4份,每次加入一份,每次间隔5min~15min。
5.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述碱试剂为N,N-二异丙基乙胺。
6.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺。
7.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述6-氯尿嘧啶、2-氰基-5-氟苄溴和碱试剂的摩尔比为1:(2~3):(1~3)。
8.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述薄层色谱所用的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合液,石油醚和乙酸乙酯的体积比为(10~30):1。
9.一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质,其特征在于:由权利要求1~8任一项所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质制备方法制备得到。
10.如权利要求9所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质作为对照品在琥珀酸曲格列汀生产工艺中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211080761.3A CN115448887A (zh) | 2022-09-05 | 2022-09-05 | 一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211080761.3A CN115448887A (zh) | 2022-09-05 | 2022-09-05 | 一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115448887A true CN115448887A (zh) | 2022-12-09 |
Family
ID=84303356
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211080761.3A Pending CN115448887A (zh) | 2022-09-05 | 2022-09-05 | 一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115448887A (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015092805A1 (en) * | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Harman Finochem Limited | A process for preparation of trelagliptin succinate |
CN105968093A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-09-28 | 郑州明泽医药科技有限公司 | 琥珀酸曲格列汀的制备方法 |
CN112694465A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-23 | 山东永丞制药有限公司 | 一种琥珀酸曲格列汀新的制备工艺 |
CN112939937A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-06-11 | 合肥工业大学 | 一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺 |
CN113004244A (zh) * | 2019-12-19 | 2021-06-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种曲格列汀杂质及其制备方法和用途 |
-
2022
- 2022-09-05 CN CN202211080761.3A patent/CN115448887A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015092805A1 (en) * | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Harman Finochem Limited | A process for preparation of trelagliptin succinate |
CN105968093A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-09-28 | 郑州明泽医药科技有限公司 | 琥珀酸曲格列汀的制备方法 |
CN113004244A (zh) * | 2019-12-19 | 2021-06-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种曲格列汀杂质及其制备方法和用途 |
CN112694465A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-23 | 山东永丞制药有限公司 | 一种琥珀酸曲格列汀新的制备工艺 |
CN112939937A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-06-11 | 合肥工业大学 | 一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101863948B (zh) | 高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法 | |
CN106146517A (zh) | 一种枸橼酸托法替尼的合成方法 | |
CN111253406B (zh) | 一种医药中间体二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物的制备方法 | |
CN107033079B (zh) | 醋酸艾司利卡西平的制备方法 | |
CN113956197A (zh) | 一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法 | |
CN113717060A (zh) | 一种去甲肾上腺素及其重酒石酸盐的合成方法 | |
CN115448887A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用 | |
CN115322194B (zh) | 一种非奈利酮中间体羧酸拆分方法 | |
CN105968042A (zh) | 一种米格列醇的制备方法 | |
CN114195724A (zh) | 一种酒石酸溴莫尼定杂质e的制备方法 | |
CN108558745A (zh) | 一种帕博西林中间体的合成方法 | |
CN105001197B (zh) | 一种阿格列汀衍生物ⅰ及其制备方法与应用 | |
KR860000915B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
CN108409754B (zh) | 依度沙班氧化降解杂质的制备方法及用途 | |
CN112094239A (zh) | 一种乌拉地尔杂质化合物、制备方法及其应用 | |
CN108373465B (zh) | 一种达比加群酯杂质及其制备、检测方法 | |
CN110028454A (zh) | 一种顺式奥扎格雷的制备方法 | |
CN115057846B (zh) | 一种曲格列汀二聚体的制备方法 | |
CN112920241B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi308及其制备方法和应用 | |
CN113861255B (zh) | 一种别孕烷醇酮有关物质的制备方法 | |
CN1043502A (zh) | 鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物盐酸盐二水合物结晶及其制备方法 | |
CN112898277B (zh) | 一种阿法替尼中间体的制备方法 | |
CN116041339A (zh) | 一种阿法替尼中间体杂质及其制备方法、用途 | |
CN111606854B (zh) | 一种用于检测h2s的异长叶烷基比色型探针及其制备方法 | |
CN110105371B (zh) | 一种多拉达唑原料药中的杂质及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20221209 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |