CN115448887A - 一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用。本发明提供的具有式(Ⅰ)所示结构的化合物为合成琥珀酸曲格列汀关键中间体过程中产生的杂质，可作为对照品应用于琥珀酸曲格列汀生产工艺中，对琥珀酸曲格列汀及其关键中间体的质量控制具有重要意义。本发明提供了琥珀酸曲格列汀中间体杂质制备方法，建立了琥珀酸曲格列汀关键中间体的杂质对照品的合成方法，是研究琥珀酸曲格列汀原料药的杂质组成和质量控制的基础，且该方法操作简单、反应条件易于控制、制得的产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用。
背景技术
琥珀酸曲格列汀是一种超长效二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，商品名为Zafatek，能够选择性、持续性抑制DPP-4，从而控制血糖水平，用于治疗Ⅱ型糖尿病。琥珀酸曲格列汀为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，无疑为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，有望大幅改善患者的依从性。
现有技术中琥珀酸曲格列汀(2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈琥珀酸盐)的主要合成工艺路线是以5-氟-2-溴甲苯为原料，经氰化，溴代，缩合，氨化，成盐合成琥珀酸曲格列汀，路线如下：
其中，6-氯-3-甲基尿嘧啶的合成工艺路线如下：
在此合成过程中发现N-甲基脲中可能残留脲，经环合和卤代反应后会生成6-氯尿嘧啶等杂质，可与中间体2-氰基-5-氟苄溴进行反应生成一种新的结构如式(Ⅰ)所示的琥珀酸曲格列汀中间体杂质，残留在中间体2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈中，而且该杂质还会进行后续的反应生成结构如式(Ⅱ)所示的琥珀酸曲格列汀杂质，最终影响琥珀酸曲格列汀的药物质量，反应过程如下所示：
为了对琥珀酸曲格列汀生产工艺中关键中间体杂质进行杂质分析、优化关键中间体生产工艺、对琥珀酸曲格列汀进行有效的质量控制，合成琥珀酸曲格列汀中间体的杂质对照品至关重要。现有文献中尚无结构如式(Ⅰ)所示的琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法，因此研制一种温和制备琥珀酸曲格列汀中间体杂质的方法以保证临床用药安全是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法，操作简单、反应条件易于控制、制得的产品纯度高。
以及，本发明还提供一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质，对琥珀酸曲格列汀及其关键中间体的质量控制具有重要意义。
以及，本发明还提供上述琥珀酸曲格列汀中间体杂质作为对照品在琥珀酸曲格列汀生产工艺中的应用。
为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
第一方面，本发明提供了一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-氰基-5-氟苄溴和碱试剂分别分散于溶剂中，再于55℃～65℃条件下加入6-氯尿嘧啶，反应20min～30min后，经过滤、干燥，得式(I)所示化合物的粗品；
(2)将所述粗品经薄层色谱纯化得式(I)所示的琥珀酸曲格列汀中间体杂质。
其反应路线如下：
本发明以2-氰基-5-氟苄溴为原料，与6-氯尿嘧啶在碱的作用下反应合成得琥珀酸曲格列汀中间体杂质粗品，经薄层色谱柱层析纯化得到高纯度的琥珀酸曲格列汀中间体杂质。本发明建立了琥珀酸曲格列汀关键中间体的杂质对照品的合成方法，是研究琥珀酸曲格列汀原料药的杂质组成和质量控制的基础，且该方法原料易得，反应条件易于控制，反应时间短，后处理操作简单，产品纯度高，故该合成方法工业化应用前景广阔。
可选的，步骤(1)中，所述反应结束后先加入纯化水在0～10℃下搅拌0.5h～1h，再进行过滤，所述纯化水与6-氯尿嘧啶的质量比为(16～24)：1。
可选的，步骤(1)中，步骤(1)中，所述干燥的温度为40℃～60℃，时间为4h～8h。
可选的，步骤(1)中，步骤(1)中，将6-氯尿嘧啶分为2～4份，每次加入一份，每次间隔5min～15min。
优选的分批加料的投料方式，能够使原料充分反应，提高反应收率。
可选的，步骤(1)中，所述碱试剂为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
可选的，步骤(1)中，所述反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种。
可选的，步骤(1)中，所述6-氯尿嘧啶、2-氰基-5-氟苄溴和碱试剂的摩尔比为1：(2～3)：(1～3)。
可选的，步骤(2)中，所述薄层色谱所用的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合液，石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)的体积比为(10～30)：1。
优选的体积比能够实现琥珀酸曲格列汀关键中间体杂质的分离。
第二方面，本发明提供了一种由上述技术方案制备得到的琥珀酸曲格列汀中间体杂质，结构如式(Ⅰ)所示：
本发明提供的上述具有式(Ⅰ)所示结构的化合物为合成琥珀酸曲格列汀关键中间体2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的过程中可能产生的杂质，以其作为对照品应用于琥珀酸曲格列汀的生产工艺中，对琥珀酸曲格列汀及其关键中间体的质量控制具有重要意义。
第三方面，本发明提供了上述技术方案所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质作为对照品在琥珀酸曲格列汀生产工艺中的应用。
通过本发明可以对琥珀酸曲格列汀生产工艺中的关键中间体杂质进行杂质分析，优化关键中间体的生产工艺，对琥珀酸曲格列汀进行有效的质量控制，从而提高琥珀酸曲格列汀产品的质量标准，为琥珀酸曲格列汀的安全用药提供重要的指导意义，保障临床用药安全可靠性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中的中间体杂质的结构式。
图2为本发明实施例1中的中间体杂质的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例1中的中间体杂质的HPLC谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
本实施例提供一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法，向250ml反应瓶中加入50ml NMP，加入18.26g 2-氰基-5-氟苄溴和9.26g DIPEA，升温至60℃，分三批(每隔10分钟加一次)加入5g 6-氯尿嘧啶，加毕，反应25min。TLC(PE:EA＝3:1)监测，反应完全后降温，在5℃下加入100ml纯化水，搅拌0.8h，过滤，滤饼于50℃下鼓风干燥6h，得到中间体杂质粗品。
将中间体杂质粗品通过薄层色谱柱层析提纯，洗脱液PE:EA＝20:1，收集含有中间体杂质的洗脱液，减压浓缩得10.88g琥珀酸曲格列汀中间体杂质，纯度为99.23％，收率为77.24％。
将上述制备的琥珀酸曲格列汀中间体杂质采用核磁共振和液相色谱进行分析，结果如下：
(1)氢谱结果如图2所示，1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(td，J＝8.3，5.3Hz，2H)，7.41(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.20–7.12(m，2H)，6.60(s，1H)，5.60(d，J＝3.3Hz，4H)，经过分析确定本实施例的产物的化学结果如图1所示；
(2)HPLC谱图结果如图3所示，在保留时间为18.706min处出现峰1，峰面积为3639，峰面积比为0.77％，峰高为476；在保留时间为27.163min处出现峰2，峰面积为469030，峰面积比为99.23％，峰高为53659，可以看出，制得的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的纯度为99.23％。
其中，上述色谱条件为：
供试品溶液：取制得的琥珀酸曲格列汀中间体杂质适量，精密称定，用乙腈定量稀释成每1ml中约含0.6mg的溶液。
色谱柱：用辛基硅烷键合硅胶为填充剂(Kromsil 100-5-C18，250mm×4.6mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以0.01mol/L的磷酸二氢钾溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表1进行梯度洗脱；柱温为40℃；流速为每分钟1.0ml；检测波长为224nm。
表1流动相比例
实施例2
本实施例提供一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法，向250ml反应瓶中加入50ml NMP，加入16.07g 2-氰基-5-氟苄溴(INT1)和6.35g DIPEA，升温至55℃，分两批(每隔5分钟加一次)加入5g 6-氯尿嘧啶(6-氯尿嘧啶)，加毕，反应20min。TLC(PE:EA＝3:1)监测，反应完全后降温，在0℃下加入80ml纯化水，搅拌0.5h，过滤，滤饼于40℃下鼓风干燥4h，得到中间体杂质粗品。
将中间体杂质粗品通过薄层色谱柱层析提纯，洗脱液PE:EA＝10:1，收集含有中间体杂质的洗脱液，减压浓缩得11.02g琥珀酸曲格列汀中间体杂质，纯度为98.92％，收率为78.23％。
实施例3
本实施例提供一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法，向250ml反应瓶中加入80ml NMP，加入21.91g 2-氰基-5-氟苄溴(INT1)和13.1g DIPEA，升温至65℃，分四批(每隔15分钟加一次)加入5g 6-氯尿嘧啶(6-氯尿嘧啶)，加毕，反应30min。TLC(PE:EA＝3:1)监测，反应完全后降温，在10℃下加入120ml纯化水，搅拌1h，过滤，滤饼于60℃下鼓风干燥8h，得到中间体杂质粗品。
将杂质粗品通过薄层色谱柱层析提纯，洗脱液PE:EA＝30:1，收集含有中间体杂质的洗脱液，减压浓缩得11.56g琥珀酸曲格列汀中间体杂质，纯度为99.08％，收率为82.07％。
实施例2～3制备的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的液相色谱结果与实施例1的基本一致，均达到纯度＞98％的效果，即采用本发明提供的制备方法制得的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的纯度高，收率高，符合杂质对照品要求，可作为标准品，应用于琥珀酸曲格列汀中间体杂质的定性、定量研究和检测，对琥珀酸曲格列汀的质量控制具有一定的意义。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将2-氰基-5-氟苄溴和碱试剂分别分散于溶剂中，再于55℃～65℃条件下加入6-氯尿嘧啶，反应20min～30min后，经过滤、干燥，得式(I)所示化合物的粗品；
(2)将所述粗品经薄层色谱纯化得式(I)所示的琥珀酸曲格列汀中间体杂质
2.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应结束后先加入纯化水在0～10℃下搅拌0.5h～1h，再进行过滤，所述纯化水与6-氯尿嘧啶的质量比为(16～24)：1。
3.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述干燥的温度为40℃～60℃，时间为4h～8h。
4.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，将所述6-氯尿嘧啶分为2～4份，每次加入一份，每次间隔5min～15min。
5.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述碱试剂为N，N-二异丙基乙胺。
6.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺。
7.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述6-氯尿嘧啶、2-氰基-5-氟苄溴和碱试剂的摩尔比为1：(2～3)：(1～3)。
8.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述薄层色谱所用的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(10～30)：1。
9.一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质，其特征在于：由权利要求1～8任一项所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质制备方法制备得到。
10.如权利要求9所述的琥珀酸曲格列汀中间体杂质作为对照品在琥珀酸曲格列汀生产工艺中的应用。
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