CN116041339A - 一种阿法替尼中间体杂质及其制备方法、用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿法替尼中间体杂质及其制备方法、用途，本发明的阿法替尼中间体杂质为氧化偶氮二聚物，所述氧化偶氮二聚物是在阿法替尼中间体制备过程中在有氧条件下存在发生聚合生成，为4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑胺基‑7‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基)‑喹唑啉的氧化偶氮二聚物，其残留在阿法替尼中的可能性较大，最终影响阿法替尼的产品质量；本发明的方法可快速简单的制备所述氧化偶氮二聚物，为阿法替尼制备中形成的杂质提供对照品，不需要采用分解阿法替尼自身来得到杂质对照品，可有效降低阿法替尼的质量研究成本及难度。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种阿法替尼中间体杂质及其制备方法、用途。
背景技术
阿法替尼化学名称为(2E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-{[(3S)-草脲胺-3-基]氧基}喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，是德国勃林格殷格翰公司开发的一种多靶点小分子药物。为表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体-2(HER2)酪氨酸激酶的强效不可逆双重抑制剂。其适应症主要为表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗；含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
ZL00809201.X、ZL01820866.5、ZL200480030555.5和WO2007085638A1等相关专利公开了阿法替尼的制备方法，其中有以7-氯-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮为起始物料，通过氯代、取代活化、缩合制备中间体4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，再还原、酰胺化、烯烃化制备得到阿法替尼。
阿法替尼的杂质报道相对较多，专利EP3156047A1报道阿法替尼稳定性过程中会4位的取代基发生降解生成环化羟基杂质，同时报道该杂质制备方法的专利有ZL201910535910.2、ZL201910877953.9、ZL201910972228.X，专利ZL201810678609.2报道了阿法替尼4位的取代基中的二甲氨基水解生成羟基化杂质及其制备方法；专利ZL201910535909.X报道了阿法替尼二甲胺上氮氧化杂质的制备；文献Chem Rep,2019,1(1):3～12报道了阿法替尼制备过程副产物和降解杂质及其制备；文献Journal ofPharmaceutical and Biomedical Analysis,2019,166:139～146系统报道了阿法替尼光照、氧化、酸碱降解杂质及其可能的降解机理。
上述专利及文献均未提到阿法替尼中间体制备过程中相关生成杂质，在制备工艺研究过程中发现4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉在还原反应生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的过程中，在有氧条件下存在发生聚合生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的氧化二聚杂质的可能性，该氧化二聚杂质残留到阿法替尼中的可能性较大。
该杂质中的氧化二聚结构为具有遗传毒性致癌性的警示结构。质量研究是药物研发的重要内容，而杂质结构的发现和制备严重制约质量研究。因此，有必要开发一种操作简单高效的氧化二聚杂质的制备方法。
发明内容
针对现有技术所存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种操作相对简单且获得纯度较高的阿法替尼中间体的氧化二聚杂质，及其制备方法和用途。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：一种阿法替尼中间体杂质，所述中间体杂质为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的氧化偶氮二聚物，其结构式如式1所示：
本发明还提供了一种阿法替尼中间体杂质的制备方法，如下所示：
进一步地，所述阿法替尼中间体杂质的制备方法，包含以下步骤：
(1)将上述化合物2加入溶剂中；
(2)在一定温度下加入适量的还原金属和碱；
(3)在20～100℃下保温反应，反应结束后将反应液加入纯化水中，过滤；
(4)取上述过滤后的滤渣过柱层析分离得到化合物1氧化偶氮二聚物。
进一步地，所述步骤(1)中，溶剂选自水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中一种或其组合的混合物。
进一步地，所述步骤(2)中，所述还原金属为锌、铁、镍和铂中一种。
进一步地，所述步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种无机碱。
进一步地，所述步骤(3)中，在40～50℃下保温反应。
本发明还提供了一种阿法替尼中间体杂质的应用，所述阿法替尼中间体用作阿法替尼的质量研究中杂质对照品。
本发明还提供了一种阿法替尼中间体杂质的应用，所述氧化偶氮二聚物用作阿法替尼的质量研究中杂质对照品。
采用本发明的技术方案带来的有益效果是，一种阿法替尼中间体杂质及其制备方法、用途，本发明的阿法替尼中间体杂质为氧化偶氮二聚物，所述氧化偶氮二聚物是在阿法替尼中间体制备过程中，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉在还原反应生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的过程中，在有氧条件下存在发生聚合生成，为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的氧化偶氮二聚物，其残留在阿法替尼中的可能性较大，最终影响阿法替尼的产品质量；本发明的方法可快速简单的制备所述氧化偶氮二聚物，为阿法替尼制备中形成的杂质提供对照品，不需要采用分解阿法替尼来得到杂质对照品，可有效降低阿法替尼的质量研究成本投入及难度，提高质量研究效率，缩短阿法替尼质量研究的时间。
附图说明
图1是本发明实施例的氧化偶氮二聚物的结构式；
图2是本发明实施例的氧化偶氮二聚物HPLC图谱；
图3是本发明实施例的氧化偶氮二聚物的1H-NMR图谱；
图4是本发明实施例的氧化偶氮二聚物的质谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行详细的描述。
实施例一
参照附图1，本发明实施例提供了一种阿法替尼中间体杂质，所述中间体杂质为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的氧化偶氮二聚物，其结构式如式1所示：
本发明实施例还提供了一种阿法替尼中间体杂质的制备方法，如下所示：
优选地，所述阿法替尼中间体杂质的制备方法，包含以下步骤：
(1)将上述化合物2加入溶剂中；
(2)在一定温度下加入适量的还原金属和碱；
(3)在20～100℃下保温反应，反应结束后将反应液加入纯化水中，过滤；
(4)取上述过滤后的滤渣过柱层析分离得到化合物1氧化偶氮二聚物。
优选地，所述步骤(1)中，溶剂选自水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中一种或其组合的混合物。
优选地，所述步骤(1)中，所述化合物2的制备方法为：将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-氯-6-硝基喹唑啉25.00g和苯磺酸钠15.00g加至DMF 75ml中，90℃反应约6h；冷却后抽滤，滤饼依次用甲醇75mL、水500mL和甲醇50mL打浆洗涤；50℃左右真空干燥至恒重，得到化合物2，即4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(苯磺酰基)-6-硝基喹唑啉28.02g。
优选地，所述步骤(1)中，将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(苯磺酰基)-6-硝基喹唑啉27.00g和(S)-3-羟基四氢呋喃5.95g加至叔丁醇40ml与DMF 10ml混合体系中；控温20℃以下滴加叔丁醇钾85.00g的THF(24％)溶液，25℃反应约4h后，45℃继续反应约2h；将纯化水100ml加入到反应液中，减压浓缩掉约100ml溶剂；再次加入纯化水100ml并减压浓缩掉约40ml溶剂；浓缩液中加入甲醇50ml，降温至20℃，抽滤，滤饼依次用100ml水和甲醇50ml打浆洗涤；50℃左右真空干燥至恒重，得到化合物2，即4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉18.75g。
优选地，所述步骤(2)中，所述还原金属为锌、铁、镍和铂中一种。
优选地，所述步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种无机碱。
优选地，所述步骤(3)中，在40～50℃下保温反应。
本发明实施例还提供了一种阿法替尼中间体杂质的应用，所述阿法替尼中间体用作阿法替尼的质量研究中杂质对照品。
本发明实施例还提供了一种阿法替尼中间体杂质的应用，所述氧化偶氮二聚物用作阿法替尼的质量研究中杂质对照品。
实施例二
采用本发明实施例一的方法制备所述阿法替尼中间体杂质，将上述制备的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉5.00g加至无水乙醇50ml中；分批加入锌粉1.00g和氢氧化钠3.00g，40～50℃反应约24h；将反应液加入到纯化水400ml中，过滤，用纯化水50ml淋洗，50℃左右真空干燥至恒重；柱层析分离纯化，减压浓缩洗脱液，得到4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的氧化偶氮二聚物1.12g，其纯度为98.6％。其余同实施例一。
实施例三
采用本发明实施例一的方法制备所述阿法替尼中间体杂质，将上述制备的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉5.00g加至无水乙醇50ml中；分批加入锌粉1.50g和氢氧化钠5.00g，40～50℃反应约24h。将反应液加入到纯化水400ml中，过滤，用纯化水50ml淋洗，50℃左右真空干燥至恒重；柱层析分离纯化，减压浓缩洗脱液，得到4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的氧化偶氮二聚物1.02g，其纯度为97.2％。其余同实施例一。
实施例四
采用本发明实施例一的方法制备所述阿法替尼中间体杂质，将上述制备的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉5.00g加至无水乙醇50ml中。分批加入锌粉1.00g和氢氧化钾4.20g，40～50℃反应约24h；将反应液加入到纯化水400ml中，过滤，用纯化水50ml淋洗，50℃左右真空干燥至恒重；柱层析分离纯化，减压浓缩洗脱液，得到氧化偶氮二聚物0.73g，其纯度为96.7％。其余同实施例一。
实施例五
采用本发明实施例一的方法制备所述阿法替尼中间体杂质，将上述制备的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉5.00g加至无水乙醇50ml中；分批加入锌粉1.00g和氢氧化钾5.00g，40～50℃反应约24h；将反应液加入到纯化水400ml中，过滤，用纯化水50ml淋洗，50℃左右真空干燥至恒重；柱层析分离纯化，减压浓缩洗脱液，得到氧化偶氮二聚物0.29g，其纯度为98.7％。
实施例六
采用本发明实施例一的方法制备所述阿法替尼中间体杂质，将上述制备的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉5.00g加至无水甲醇50ml中；分批加入锌粉1.00g和氢氧化钠3.00g，40～50℃反应约24h；将反应液加入到纯化水400ml中，过滤，用纯化水50ml淋洗，50℃左右真空干燥至恒重；柱层析分离纯化，减压浓缩洗脱液，得到氧化偶氮二聚物0.22g，其纯度为95.9％。其余同实施例一。
实施例七
采用本发明实施例一的方法制备所述阿法替尼中间体杂质，将上述制备的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉5.00g加至无水乙醇50ml中；分批加入锌粉1.00g和氢氧化钠4.20g，70～80℃反应约24h；将反应液加入到纯化水400ml中，过滤，用纯化水50ml淋洗，50℃左右真空干燥至恒重；柱层析分离纯化，减压浓缩洗脱液，得到氧化偶氮二聚物0.19g；其纯度为96.4％。其余同实施例一。
将本发明实施例二～实施例七制备的氧化偶氮二聚物分别进行液相色谱、核磁共振氢谱、质谱分析。
其中，色谱条件：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
流动相A：0.022mol/L磷酸二氢铵溶液(取磷酸二氢铵2.5g，加水1000ml，搅拌使溶解，用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(90:10)
流动相B：0.022mol/L磷酸二氢铵溶液-乙腈(20:80)
流速：每分钟1.0mL
检测波长：220nm
柱温：30℃
进样量：20μL
按下表进行梯度洗脱：
参照附图2，表明本发明实施例的方法可有效制备得到氧化偶氮二聚物。
参照附图3，本发明实施例制备的氧化偶氮二聚物的核磁氢谱表征结果为：1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.324(s,1H)，10.020(s,1H)，9.315(s,1H)，8.995(s,1H)，8.698(s,1H)，8.636(s,1H)，8.314(s,2H)，7.961(s,2H)，7.525(s,1H)，7.433～7.481(m,2H)，7.388(s,1H)，5.376～5.470(m,2H)，3.751～4.030(m,8H)，2.073～2.357(m,4H)。
参照附图4，本发明实施例制备的氧化偶氮二聚物的质谱表征结果为：MS(m/z)：760.89(M+)。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若对本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其同等技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (9)
1.一种阿法替尼中间体杂质，其特征是：所述中间体杂质为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的氧化偶氮二聚物，其结构式如式1所示：
2.根据权利要求1所述的一种阿法替尼中间体杂质的制备方法，其特征是：所述制备方法如下所示：
3.根据权利要求1所述的一种阿法替尼中间体杂质的制备方法，其特征是，包含以下步骤：
(1)将上述化合物2加入溶剂中；
(2)在一定温度下加入适量的还原金属和碱；
(3)在20～100℃下保温反应，反应结束后将反应液加入纯化水中，过滤；
(4)取上述过滤后的滤渣过柱层析分离得到化合物1氧化偶氮二聚物。
4.根据权利要求3所述的一种阿法替尼中间体杂质的制备方法，其特征是：所述步骤(1)中，溶剂选自水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中一种或其组合的混合物。
5.根据权利要求3所述的一种阿法替尼中间体杂质的制备方法，其特征是：所述步骤(2)中，所述还原金属为锌、铁、镍和铂中一种。
6.根据权利要求3所述的一种阿法替尼中间体杂质的制备方法，其特征是：所述步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种无机碱。
7.根据权利要求3所述的一种阿法替尼中间体杂质的制备方法，其特征是：所述步骤(3)中，在40～50℃下保温反应。
8.根据权利要求1～7任一项所述的阿法替尼中间体杂质，其特征是：所述阿法替尼中间体用作阿法替尼的质量研究中杂质对照品。
9.根据权利要求1～7任一项所述的阿法替尼中间体杂质，其特征是：所述氧化偶氮二聚物用作阿法替尼的质量研究中杂质对照品。
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