CN101146807A - 用于制备2-甲基-1-（2-甲基丙基）-1h-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了多种用于制备2－甲基－1－(2－甲基丙基)－1H－咪唑并[4，5－c][1，5]萘啶－4－胺的方法。

Description

用于制备2-甲基-1-（2-甲基丙基）-1H-咪唑并[4，5-C][1，5]萘啶-4-胺的方法

对相关申请的交叉参考

本发明要求提交于2004年12月30日的美国临时申请序列号No.60/641129的优先权和提交于2005年8月16日的美国临时申请序列号No.60/708679的优先权，这两篇文献的全部内容以引用的方式引入到本文中。

背景技术

已发现化合物2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺是有用的免疫应答调节剂(IRM)，因为它能诱导细胞因子的生物合成。然而，制备药用产物可能存在很多预料之外的挑战，所以需要新的制备方法。

发明概述

在一个方面，本发明提供了一种用于制备2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺的方法。该方法包括：提供在含低级醇的载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与含氨或铵的试剂和芳基磺酰卤合并，以形成混合物；使混合物的组分反应足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。优选地，该方法还包括：将混合物与含水的碱合并。

优选地，所述提供2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶包括：在25℃至70℃的温度下，提供在含非氯化溶剂的载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(如上所述)；将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与氧化剂合并，以形成混合物，将混合物在25℃至70℃的温度下保持足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；和分离至少一部分2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

优选地，所述提供2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(如上所述)包括：在18℃至30℃的温度下，提供在含非氯化溶剂的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺；将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺与有机酸合并以形成混合物；将包括N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和有机酸的混合物与原乙酸三烷基酯在70℃至100℃的温度下合并；和在70℃至100℃的温度下保持足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

优选地，所述提供N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺(如上所述)包括：提供在含非氯化溶剂的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺与氢化催化剂合并，以形成混合物；使包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺和氢化催化剂的混合物在有效条件下经受氢气氛，以形成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺；和从N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺中除去至少一部分氢化催化剂。

优选地，所述提供N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺(如上所述)包括：提供在包括水混溶性有机液体的载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；将载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与异丁胺在有效条件下合并，以形成包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物；将包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物与水合并，以形成固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；和从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺。

优选地，所述提供4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(如上所述)包括：提供在包括N，N-二甲基甲酰胺的载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚；将载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚与磷酰氯在有效条件下合并，以形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；将包括4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的混合物与水在有效条件下合并，以形成固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；和从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶。

在优选实施方案中，所述提供2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(如上所述)包括：提供在包括N，N-二甲基甲酰胺的载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚；将载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚与磷酰氯在有效条件下合并，以形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；将包括4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的混合物与水在有效条件下合并，以形成固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；将分离的固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与包括水混溶性有机液体的载体合并；将载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与异丁胺在有效条件下合并，以形成包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物；将包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物与水合并，以形成固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；和将固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺转化为2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

在一个方面，本发明提供了一种用于制备N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的方法。该方法包括：提供在包括N，N-二甲基甲酰胺的载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚；将载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚与磷酰氯在有效条件下合并，以形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；将包括4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的混合物与水在有效条件下合并，以形成固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；将分离的固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与含四氢呋喃的载体合并；将载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与异丁胺在有效条件下合并，以形成包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物；将包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物与水合并，以形成固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；和从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺。

在一个方面，本发明提供了一种用于制备2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的方法。该方法包括：提供在含甲苯的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺与氢化催化剂和异丙醇合并，以形成混合物；使包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺和氢化催化剂的混合物在有效条件下经受氢气氛，以形成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺；从N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺中除去至少一部分氢化催化剂；从含甲苯的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和异丙醇的混合物中除去至少一部分异丙醇；将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺加热至20℃至55℃的温度；将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺与对甲苯磺酸合并，以形成混合物；将包括N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和对甲苯磺酸的混合物与原乙酸三烷基酯在70℃至100℃的温度下合并；在70℃至100℃的温度下保持足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；将包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的混合物冷却至45℃至55℃的温度；将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与包括过乙酸的氧化剂合并，以形成混合物；将包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶和过乙酸的混合物在45℃至55℃的温度下保持足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；和分离至少一部分2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

在优选实施方案中，所述提供N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺(如上所述)包括：提供在包括N，N-二甲基甲酰胺的载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚；将载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚与磷酰氯在有效条件下合并，以形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；将包括4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的混合物与水在有效条件下合并，以形成固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；将分离的固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与含四氢呋喃的载体合并；将载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与异丁胺在有效条件下合并，以形成包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物；将包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物与水合并，以形成固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；和从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺。

术语“包括”及其变体在所涉及的说明书和权利要求书中不具有限制性含义。

如本文所使用的，所指对象的单数形式、“至少一个”、“至少一部分”和“一个或多个”可以互换使用。

措辞“优选的”和“优选地”是指本发明的实施方案在某种情况下可提供某种有益效果。然而，其它实施方案在相同或其它情况下也可能是优选的。此外，叙述一种或多种优选的实施方案不是暗示其它实施方案是不可用的，也并不意味从本发明范围内排除其它实施方案。

如本文所使用的，术语“烷基”和前缀“烷(alk-)”包括直链和支链基团以及环状基团。除非另外指出，这些基团包含1至20个碳原子。在一些实施方案中，这些基团具有总计高至10个碳原子、高至8个碳原子、高至6个碳原子、或高至4个碳原子。环状基团可以是单环或多环，优选具有3至10个环碳原子。示例性环状基团包括：环丙基、环丙基甲基、环戊基和环己基。

关于“芳基磺酰卤”中的术语“芳基”包括碳环芳环或环系，其可以是未取代的或取代的。芳基的例子包括：苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基。可出现在芳基上的取代基的例子包括：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、芳基、芳氧基和芳基亚烷氧基。

“低级醇”(即C_1-4醇)是指包含一至四个碳原子的直链或支链醇。其例子包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。

上面的本发明简述不是打算描述本发明的各个公开的实施方案或每一种实施方式。下面的描述更具体地例示了说明性实施方案。本文还通过所列举的实施例提供了指导，所述实施例可以各种组合进行使用。在各种情况下，所述的列举仅是代表性的，不应理解成是排除性的。

说明性实施方案详述

可以根据图式I中所示路线来制备2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。这些“步骤”中的每一步是指下面更详细描述的一系列反应和条件，具体如下面的“实施例”部分所述。

应理解，这些“步骤”中的每一步可以与本文所述的其它不同步骤和/或与本文未具体描述的多种其它方法(例如参见美国专利6,194,425号(Gerster等人))一起独立地实施。例如，步骤(1)和(2)可以如本文讨论的那样实施，并可以使用不同的其它方法将步骤2的产物(N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺)转化为步骤5的产物(2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶)，然后可将其用于本文所述的步骤(6)过程中。步骤(1)至(5)中的任一步也可根据美国专利6,194,425号(Gerster，等人)所述的方法实施。

图式I

参照图式1(步骤1)，本发明提供了一种用于制备4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的方法。在一些实施方案中，该方法包括：提供在包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚；将载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚与磷酰氯在有效条件下合并，以形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；将包括4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的混合物与水在有效条件下合并，以形成固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；和从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶。

通常，这种方法在氮气中实施，但是如果需要，也可以使用其它惰性气体(例如氩)。

在这种方法中，DMF不仅用作反应溶剂，而且它通常首先与磷酰氯反应，以形成活性中间体。

在一些实施方案中，所述将3-硝基[1，5]萘啶-4-酚与磷酰氯合并包括：使用至少一当量的磷酰氯。通常，将磷酰氯添加至3-硝基-[1，5]萘啶-4-酚中。优选地，该添加步骤进行得相对缓慢(例如经历至少30分钟)。

在一些实施方案中，形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的有效条件包括：温度为至少15℃。在一些实施方案中，温度为至少20℃。在一些实施方案中，形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的有效条件包括：温度不高于35℃。在一些实施方案中，温度不高于20℃。在一些实施方案中，这些条件包括：时间为至少一小时，如果需要则高至21小时。

然后，该方法包括：使用水来形成固体(即沉淀)4-氯-3-硝基[1，5]萘啶。通常，将包括4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的混合物添加至水中。在一些实施方案中，形成所述固体的条件包括：将含水混合物的温度冷却至低于20℃。在某些实施方案中，温度低于15℃。通常，水被预冷却，在添加过程中将混合物保持在低于20℃的温度下。在某些实施方案中，温度为至少5℃。

在一些实施方案中，所述分离至少一部分固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶包括：从含水混合物中过滤出固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶。然而，本领域技术人员会理解，有许多其它方法用于从混合物中分离固体(即沉淀物)，如倾析法和离心法。在分离之后，可以任选地用水洗涤沉淀物，以除去杂质。

在一些实施方案中，在将包括4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的混合物与水合并之后的小于30分钟内，分离至少一部分固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶。

在一些实施方案中，在固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶制备后的小于4小时内，将其用于下一步骤(图式I的步骤2，例如与异丁胺合并，如下面更详细讨论的)。

参照图式1(步骤2)，本发明提供了一种用于制备N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的方法。这种方法包括：提供在包括水混溶性有机液体的载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；将载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与异丁胺在有效条件下合并，以形成包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物；将包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物与水合并；和从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺。

在一些实施方案中，水混溶性有机液体选自：四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、及其混合物。在一些实施方案中，水混溶性有机液体是四氢呋喃。

在一些实施方案中，将4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与至少二当量的异丁胺合并。所提供的一当量用于清除在反应过程中形成的HCl，另一当量用于与4-氯-3-硝基[1，5]萘啶反应。在一些实施方案中，使用至少2.05当量，在一些实施方案中，如果需要则使用高至2.4当量。

通常，将异丁胺添加至在水混溶性有机液体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶中。这个添加步骤优选进行得相对缓慢(例如经历至少30分钟)。

在一些实施方案中，形成N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的有效条件包括：温度为至少15℃。在一些实施方案中，温度为至少20℃。在一些实施方案中，温度为最高30℃。在一些实施方案中，将该温度保持至少30分钟，在一些实施方案中保持至少3小时。

然后，通常用水来沉淀固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺，尽管在将反应混合物添加至水中或将水添加至反应混合物中之前可形成固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺。

在一些实施方案中，所述分离至少一部分固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺包括：过滤出固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺。然而，本领域技术人员会理解，有许多其它方法用于从混合物中分离固体(即沉淀物)，如倾析法和离心法。

该方法可另外包括，如需要则洗涤和干燥该固体。例如，在分离后，可任选地用水洗涤沉淀物，以除去杂质。本领域技术人员会理解，有许多方法来干燥沉淀物。这包括：例如使用高温、干燥、减压，使用干气氛(例如氮气)等。在一个实施方案中，干燥沉淀物发生在45℃至55℃的温度范围内，同时处于至少部分真空中。在另一种方法中，至少部分地干燥沉淀物发生在至少部分真空中。

参照图式1(步骤3)，本发明提供了一种用于制备N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺的方法。这种方法包括：提供在含非氯化溶剂的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺与氢化催化剂合并，以形成混合物；使包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺和氢化催化剂的混合物在有效条件下经受氢气氛，以形成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺；和从N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺中除去至少一部分氢化催化剂。

在一些实施方案中，非氯化溶剂选自：甲苯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、及其组合。在一些实施方案中，非氯化溶剂为甲苯。

在一些实施方案中，所述将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺与氢化催化剂合并包括：将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺与氢化催化剂和异丙醇合并，以形成混合物。可以同时添加或以任意顺序添加氢化催化剂和异丙醇。

在一些实施方案中，氢化催化剂包括铂，但是据信钯也是有效的。优选地，氢化催化剂是碳载铂。碳载铂的优选负载量为：在碳上有至少1.5wt％铂金属。典型的碳载铂负载量为：在碳上有高至10wt％铂金属。

在一些实施方案中，形成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺的有效条件包括：温度为至少15℃。在一些实施方案中，该温度为至少18℃。在一些实施方案中，形成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺的有效条件包括：温度不高于30℃。在一些实施方案中，该温度不高于25℃。

在一些实施方案中，形成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺的有效条件包括：氢气压力为1×10⁵Pa至3×10⁵Pa(即1巴至3巴)，但是可以使用更高的压力。理想地使用尽可能最低的氢气压力以避免设备问题。

在一些实施方案中，形成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺的有效条件包括：时间为至少3小时。然而，更短的反应时间也是可行的，这可以取决于氢化容器(搅拌器)和操作条件(例如稀释、催化剂量)。更长的反应时间(例如高至22小时)也是可行的。

在一些实施方案中，该方法包括：随后从含甲苯的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和异丙醇的混合物中除去至少一部分异丙醇。

通常，除去氢化催化剂，在一些实施方案中，将N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺无需分离即用于下一步骤(图式I的步骤4，例如与有机酸合并，如下面更详细讨论的)。

参照图式1(步骤4)，本发明提供了一种用于制备2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的方法。该方法包括：在至少18℃的温度下(通常不高于30℃)，提供在含非氯化溶剂的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺；将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺与有机酸合并，以形成混合物；在至少70℃的温度下(通常不高于100℃，优选不高于90℃)，将包括N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和有机酸的混合物与原乙酸三烷基酯合并；和在至少70℃的温度下(通常不高于100℃)保持足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

在一些实施方案中，非氯化溶剂选自：甲苯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、及其组合。在一些实施方案中，非氯化溶剂为甲苯。

在一些实施方案中，有机酸选自：对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙磺酸、及其混合物。在一些实施方案中，有机酸为对甲苯磺酸。

在一些实施方案中，使用至少0.02当量的有机酸。在一些实施方案中，使用高至0.08当量的有机酸。

通常，将有机酸添加至在含非氯化溶剂的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺(例如，来自方案I步骤(3)的物质)中。

在一些实施方案中，原乙酸三烷基酯可以是原乙酸三乙酯或原乙酸三甲酯。在一些实施方案中，原乙酸三烷基酯为原乙酸三乙酯。

在一些实施方案中，使用至少一当量的原乙酸三烷基酯。在一些实施方案中，使用至少1.1当量的原乙酸三烷基酯。在一些实施方案中，使用高至1.4当量的原乙酸三烷基酯。

在一些实施方案中，如下将包括N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和有机酸的混合物与原乙酸三烷基酯合并：将N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和有机酸的混合物加热至70℃至100℃，随后将原乙酸三烷基酯添加至混合物中。通常，这个添加步骤进行得相对缓慢(例如经历至少30分钟)。

在一些实施方案中，所述在70℃至100℃的温度下保持足够长的时间以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶包括：在70℃至100℃的温度下保持至少30分钟。在一些实施方案中，在70℃至100℃的温度下保持至少2小时。在一些实施方案中，在70℃至100℃的温度下保持高至6小时。

在一些实施方案中，该方法还包括如下步骤：将包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的混合物冷却至不高于70℃的温度，优选不高于55℃。通常，该温度为至少25℃，优选至少40℃，更优选至少45℃。

在一些实施方案中，将2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶无需分离即用于所述方法的下一步骤(图式I的步骤5，例如与氧化剂合并)。

参照图式1(步骤5)，本发明提供了一种用于制备2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的方法。这种方法包括：在至少25℃的温度下(通常高至70℃)，提供在含非氯化溶剂的载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与氧化剂合并以形成混合物，将混合物在至少25℃的温度下(通常高至70℃)保持足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；和分离至少一部分2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

在一些实施方案中，非氯化溶剂选自：甲苯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、及其组合。在一些实施方案中，非氯化溶剂为甲苯。

在一些实施方案中，在含非氯化溶剂的载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的温度为至少40℃，在其它实施方案中，温度为至少45℃。在一些实施方案中，在含非氯化溶剂的载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的温度为最高55℃。

在一些实施方案中，氧化剂包括过乙酸，但是如果需要，可以使用其它类似的氧化剂。在一些实施方案中，使用至少一当量氧化剂(优选过乙酸)。在一些实施方案中，使用至少1.2当量氧化剂。

通常，将氧化剂添加至2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶中。

氧化剂的添加通常是放热的。对于过乙酸，如果同时添加所有的酸，则理论绝热温升为29℃。因此，该添加优选以受控方式进行，以将反应混合物保持在希望的温度范围内。优选地，经至少2小时来实施该添加步骤。优选地，用至少4小时实施随后的搅拌步骤。

在一些实施方案中，将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与氧化剂的混合物保持在至少40℃的温度下。在一些实施方案中，将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与氧化剂的混合物保持在至少45℃的温度下。在一些实施方案中，将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与氧化剂的混合物保持在最高55℃的温度下。

在一些实施方案中，用以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的足够长的时间包括：足以使至少80％2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶反应的时间。在一些实施方案中，足以使至少80％2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶反应的时间为至少5小时(通常高至7小时)。

在一些实施方案中，所述分离2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶包括：将包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的混合物先后与还原剂的水溶液和含水的碱合并；冷却混合物以形成固体2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；和从至少一部分混合物中分离至少一部分固体2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

在一些实施方案中，还原剂选自：焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫酸亚铁、及其组合。在一些实施方案中，还原剂是焦亚硫酸钠。

在一些实施方案中，使用至少0.1当量焦亚硫酸钠的水溶液。在一些实施方案中，使用至少0.3当量焦亚硫酸钠的水溶液。

在一些实施方案中，使用足量的含水的碱来调节混合物的pH至大于10。通常，使用4至4.5当量氢氧化钠以达到目标pH。

在一些实施方案中，将六至十毫升水/克2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与八至十二毫升甲苯/克2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的混合物合并。优选地，水与甲苯的体积比为0.8∶1。

在一些实施方案中，冷却步骤包括：冷却到不高于20℃的温度。在一些实施方案中，冷却步骤包括：冷却到不高于7℃的温度。在一些实施方案中，冷却步骤包括：冷却到至少0℃的温度。在一些实施方案中，冷却步骤包括：冷却到至少3℃的温度。

在一些实施方案中，所述分离至少一部分固体2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶包括：通过离心法进行分离。然而，本领域技术人员会理解，有许多其它方法用于从混合物中分离固体(即沉淀物)，如倾析和过滤。

参照图式1(步骤6)，本发明提供了一种用于制备2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺的方法。该方法包括：提供在含低级醇的载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与含氨或铵的试剂和芳基磺酰卤合并，以形成混合物；使混合物的组分反应足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。

通常，这种方法在氮气中实施，但是如果需要，可以使用其它惰性气体(例如氩)。

在一些实施方案中，所述提供在含低级醇的载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶，这一步骤发生在至少20℃的温度下。在一些实施方案中，该温度不高于30℃。

在这种方法的一些实施方案中，优选在添加芳基磺酰卤之前添加含氨或铵的试剂。

在这种方法的一些实施方案中，含氨或铵的试剂包括氢氧化铵的水溶液。在一些实施方案中，含氨或铵的试剂包括小于十当量的氢氧化铵。

在一些实施方案中，所述将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与含氨或铵的试剂合并在至少20℃的温度下实施。在一些实施方案中，该温度不高于30℃。

在一些实施方案中，将含氨或铵的试剂添加至2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶中。该添加步骤优选在连续搅动下进行得相对快速。本领域技术人员会理解，有许多手段用来搅动混合物，如搅拌、振摇和超声处理。

在一些实施方案中，芳基磺酰卤为苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。

在一些实施方案中，所述合并芳基磺酰卤(通常在添加含氨或铵的化合物之后)在至少20℃的温度下实施。在一些实施方案中，该温度不高于30℃。

在一些实施方案中，所述使混合物的组分反应足够长的时间以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，这一步骤在至少20℃的温度下实施。在一些实施方案中，该温度不高于30℃。

在一些实施方案中，用以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺的足够长的时间为至少45分钟。在一些实施方案中，这一时间不多于75分钟。

在一些实施方案中，该方法还包括如下步骤：将混合物与含水的碱合并。通常，添加足够的含水的碱以调节混合物的pH至大于8，优选大于10。

在这种方法的一些实施方案中，含水的碱为含水的氢氧化钠，但是如果需要，也可以使用其它碱金属的氢氧化物(例如，氢氧化钾)或其它含水的碱(例如碳酸钠、碳酸钾)。

在一些实施方案中，该方法还包括如下步骤：将混合物冷却至不高于15℃的温度。在一些实施方案中，该温度为至少15℃。

在一些实施方案中，这种方法可另外包括：从至少一部分混合物中分离至少一部分所得2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，如果需要，另外包括洗涤和至少部分地干燥所得2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。

本领域技术人员会理解，有许多其它方法用于从混合物中分离沉淀物，如倾析法和离心法。在分离后，可任选地用水洗涤沉淀物，以除去杂质。此外，本领域技术人员会理解，有许多方法用于至少部分地干燥沉淀物。这包括例如使用高温、干燥、减压，使用干气氛(例如氮气)等。在一个实施方案中，在25℃至60℃的温度范围内，在至少部分真空中，至少部分地干燥沉淀物。

实施例

通过下面的实施例来进一步说明本发明的目的和优点，但是这些实施例中叙述的具体材料和用量以及其它条件和细节不应解释为过度限制本发明。

实施例1制备N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺

A部分

在氮气氛中，将3-硝基[1，5]萘啶-4-酚(12.00kg，67.78mol)的DMF(49L)悬浮液在20℃至24℃的温度下搅拌30分钟。经53分钟缓慢添加磷酰氯(10.6kg，69.1mol)，同时将温度保持在20.6℃至25.6℃。使用额外的DMF(5L)漂洗加料容器，并添加至反应物中。在20℃至24℃的温度下将反应物搅拌19小时17分钟，然后经四分钟将其快速添加至已冷却到8.4℃的净化水(275L)中。在添加过程中，混合物的温度不超过18℃。使用额外的水(80L)来漂洗初始容器，并快速添加至所得混合物中，所述混合物在该添加过程中的温度在16.6℃至17.2℃范围内。将由添加所得的混合物搅拌30分钟，同时冷却至约10℃。形成固体，将其过滤分离，用冷水(6×33L，10℃)洗涤，以提供20.55kg4-氯-3-硝基[1，5]萘啶，其包含一些水，在过滤后的2.75小时内用于B部分。

B部分

经77分钟将异丁胺(9.4kg，12.8L，130mol)添加至来自A部分的物质(20.55kg)在四氢呋喃(67L)中的搅拌悬浮液中，同时保持反应温度为20℃至27℃。在所述添加异丁胺之后，用四氢呋喃(5L)漂洗。在20℃至24℃的温度下将反应物搅拌190分钟，然后经约一小时添加水(288L)，同时保持反应温度为21.4℃至23.8℃。将所得混合物在20℃至24℃搅拌75分钟，然后过滤。使用已用于漂洗反应容器的水(4×25L)将分离的固体进行洗涤，在真空中抽吸干燥(pulled dry)，另外在45℃至55℃的温度下真空干燥60小时，以提供13.7kg N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺。

实施例2制备N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺

A部分

在氮气氛中，将3-硝基[1，5]萘啶-4-酚(1.00kg，5.23mol)的DMF(4.5L)悬浮液在冰浴中冷却。经一小时缓慢添加磷酰氯(882.5g，5.75mol)，同时保持温度在16℃至20℃之间。在添加结束后，将反应物在20℃至24℃的温度下搅拌三小时，然后在20℃至24℃的温度下快速添加至两份软化水(分别为12.5L)中。在该添加过程中，使混合物的温度达到29.5℃至30.5℃。经60分钟将所得混合物冷却至约10℃的温度。将在各份混合物中形成的固体过滤分离，每份固体用软化水(2×2L和1×1L)洗涤，直至滤液的pH等于软化水的pH。褐色固体产物4-氯-3-硝基[1，5]萘啶包含水，在一小时内用于B部分。

B部分

经45分钟将异丁胺(784g，10.7mol)添加至来自A部分的物质在四氢呋喃(6L)中的搅拌悬浮液中，同时保持反应温度在17℃至27℃之间。当达到添加量的75％时，在溶液中形成黄色针状物。在添加结束后，在21.5℃至22.5℃的温度下将反应物搅拌30分钟，然后在搅拌下添加至两份软化水(分别为12L)中。将所得混合物搅拌30分钟。将在每份混合物中形成的固体过滤分离，用软化水(2×2L)洗涤每份固体，直至滤液的pH等于软化水的pH。然后将固体在过滤漏斗上干燥过夜，以提供1.225kg N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺，为黄色固体。

实施例3制备2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-5-氧化物

A部分

向氢化容器中供给N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺(7.50kg，30.5mol)和甲苯(125.0kg)。将3％碳载铂(0.44kg，约33wt％(w/w)，在水中)在异丙醇(7.0kg)中的悬浮液添加至容器中，随后用甲苯(10.0kg)漂洗。然后将反应混合物在氢气压力(2.4×10⁵Pa，2.4巴)下放置六小时，同时搅拌并保持温度为22℃。然后过滤反应混合物，用甲苯(30.0kg)洗涤滤饼。在约50℃下减压(1×10⁴pa，0.1巴)浓缩滤液，以提供N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺的甲苯(75L，约10mL/g)溶液。

B部分

将来自A部分的溶液(75L)加热至50℃，添加对甲苯磺酸一水合物(0.35kg，1.8mol)。将反应物加热至80℃的温度，在搅拌下经40分钟缓慢添加原乙酸三乙酯(5.70kg，35.1mol)。将反应物在80℃下搅拌两小时，然后冷却至50℃，提供2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的甲苯溶液。

C部分

经60分钟将过乙酸(7.15kg，40％w/w)添加至50℃的来自B部分的溶液中。将反应物在50℃下搅拌六小时，然后冷却至5℃。按顺序小心地添加含水的焦亚硫酸钠(46.2kg，2.5％w/w)和含水的氢氧化钠(19.50kg，25％w/w，以达到pH13)。将所得悬浮液在5℃搅拌一小时，然后离心分离。收集固体，在真空中(2×10³pa，0.02巴)在30℃下干燥24小时，以提供2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-5-氧化物，为黄色固体。

实施例4制备2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺

在氮气氛中，在连续搅拌下将含水的氢氧化铵(四当量)快速添加至2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-5-氧化物在甲醇(6mL/g)中的悬浮液中，同时保持反应温度为20℃至24℃。用甲醇漂洗加料容器，并添加至反应物中。搅拌反应物，直至所有物质都溶解。在连续搅拌下，经15至45分钟添加苯磺酰氯(2当量)，同时保持反应温度在20℃至30℃之间。用甲醇漂洗加料容器，并添加至反应物中。在20℃至24℃下将反应物搅拌45至75分钟。经15至45分钟将含水的氢氧化钠(3当量，10％w/w)添加至反应混合物中，同时保持反应温度在20℃和25℃之间。用水(10L)来漂洗加料容器，并添加至反应混合物中。将所得混合物冷却至10℃，并搅拌2至24小时。出现沉淀物，过滤分离，用去离子水洗涤，直至滤液的pH为7。在50℃下真空干燥固体，以提供2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，为灰白色固体。

实施例5制备2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺

在22℃下，经十分钟将含水的氢氧化铵(5.07kg，30％w/w)添加至2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-5-氧化物(6.00kg，23.4mol)在乙醇(23.2kg)中的悬浮液中。将反应物搅拌五分钟。经30分钟添加苯磺酰氯(8.80kg，49.8mol)。在22℃下将反应物搅拌一小时。在22℃下，经30分钟将含水的氢氧化钠(15.0kg，25％w/w)和水(34.0kg)的溶液添加至反应混合物中，以调节混合物的pH为13。将所得混合物冷却至11℃，在该温度下搅拌三小时，然后离心分离。收集固体，在22℃下用软化水(105.0kg)洗涤，直至滤液pH为7，在45℃下真空(2×10³Pa，0.02巴)干燥24小时，以提供2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。

Claims (67)

1.一种用于制备2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺的方法，该方法包括：

提供在含低级醇的载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；

将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与含氨或铵的试剂和芳基磺酰卤合并，以形成混合物；和

使混合物的组分反应足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。

2.如权利要求1所述的方法，还包括将混合物与含水的碱合并。

3.如权利要求2所述的方法，其中添加足够的含水的碱以调节混合物的pH为大于8。

4.如权利要求2或3所述的方法，其中含水的碱包括含水的氢氧化钠。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中含氨或铵的试剂包括氢氧化铵水溶液。

6.如权利要求5所述的方法，其中含氨或铵的试剂包括小于十当量的氢氧化铵。

7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中芳基磺酰卤为苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。

8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中用以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺的足够长的时间为45分钟至75分钟。

9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述提供在含低级醇的载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与含氨或铵的试剂和芳基磺酰卤合并，以形成混合物；和使混合物的组分反应足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，这些步骤在20℃至30℃的温度下进行。

10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在添加芳基磺酰卤之前，添加含氨或铵的试剂。

11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，还包括：将混合物冷却至5℃至15℃的温度。

12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，还包括：从至少一部分混合物中分离至少一部分2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。

13.如权利要求12所述的方法，还包括：洗涤和至少部分地干燥2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。

14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述提供2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶包括：

在25℃至70℃的温度下，提供在含非氯化溶剂的载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；

将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与氧化剂合并以形成混合物，并将混合物在25℃至70℃的温度下保持足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；和

分离至少一部分2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

15.如权利要求14所述的方法，其中非氯化溶剂选自：甲苯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、及其组合。

16.如权利要求15所述的方法，其中非氯化溶剂为甲苯。

17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中氧化剂包括过乙酸。

18.如权利要求14至17中任一项所述的方法，其中用以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的足够长的时间包括：足以使至少80％的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶反应的时间。

19.如权利要求18所述的方法，其中足以使至少80％的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶反应的时间为5小时至7小时。

20.如权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述分离2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶包括：

将包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的混合物先后与还原剂的水溶液和含水的碱合并；

冷却混合物以形成固体2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；和

从至少一部分混合物中分离至少一部分固体2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

21.如权利要求20所述的方法，其中还原剂选自：焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫酸亚铁、及其组合。

22.如权利要求21所述的方法，其中还原剂为焦亚硫酸钠。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述将包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的混合物先后与焦亚硫酸钠的水溶液和含水的碱合并包括：将混合物先后与0.1当量至0.3当量焦亚硫酸钠的水溶液和足量的含水的碱合并，以调节混合物的pH至大于10。

24.如权利要求22或23所述的方法，其中所述将包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的混合物先后与焦亚硫酸钠的水溶液和含水的碱合并包括：将六至十毫升水/克2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与包括八至十二毫升甲苯/克2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的混合物合并。

25.如权利要求24所述的方法，其中水与甲苯的体积比为0.8∶1。

26.如权利要求20至25中任一项所述的方法，其中所述冷却混合物包括：将混合物冷却至0℃至20℃的温度。

27.如权利要求14至26中任一项所述的方法，其中所述将2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与氧化剂合并包括：将2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与至少一当量过乙酸合并。

28.如权利要求14至27中任一项所述的方法，其中所述提供2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶包括：

在18℃至30℃的温度下，提供在含非氯化溶剂的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺；

将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺与有机酸合并，以形成混合物；

在70℃至100℃的温度下，将包括N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和有机酸的混合物与原乙酸三烷基酯合并；和

在70℃至100℃的温度下保持足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

29.如权利要求28所述的方法，其中有机酸选自：对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙磺酸、及其混合物。

30.如权利要求29所述的方法，其中有机酸为对甲苯磺酸。

31.如权利要求28至30中任一项所述的方法，其中原乙酸三烷基酯为原乙酸三乙酯。

32.如权利要求28至31中任一项所述的方法，其中非氯化溶剂选自：甲苯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、及其组合。

33.如权利要求32所述的方法，其中非氯化溶剂为甲苯。

34.如权利要求28至33中任一项所述的方法，还包括：将包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的混合物冷却至25℃至70℃的温度。

35.如权利要求28至34中任一项所述的方法，其中在将2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与氧化剂合并之前，没有将前者分离。

36.如权利要求28至35中任一项所述的方法，其中所述将N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺与有机酸合并包括：将N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺与0.02当量至0.08当量的有机酸合并。

37.如权利要求28至36中任一项所述的方法，其中所述将包括N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和有机酸的混合物与原乙酸三烷基酯合并包括：将包括N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和有机酸的混合物与至少一当量原乙酸三烷基酯合并。

38.如权利要求28至37中任一项所述的方法，其中所述在70℃至100℃的温度下保持足够长的时间以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶包括：在70℃至100℃的温度下保持至少30分钟。

39.如权利要求28至38中任一项所述的方法，其中所述提供N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺包括：

提供在含非氯化溶剂的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；

将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺与氢化催化剂合并，以形成混合物；

在有效条件下使包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺和氢化催化剂的混合物经受氢气氛，以形成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺；和

从N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺中除去至少一部分氢化催化剂。

40.如权利要求39所述的方法，其中非氯化溶剂选自：甲苯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、及其组合。

41.如权利要求40所述的方法，其中非氯化溶剂为甲苯。

42.如权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺与氢化催化剂合并包括：将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺与氢化催化剂和异丙醇合并，以形成混合物。

43.如权利要求42所述的方法，还包括：从包括甲苯的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和异丙醇的混合物中除去至少一部分异丙醇。

44.如权利要求39至43中任一项所述的方法，其中氢化催化剂包括碳载铂。

45.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中形成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺的有效条件包括：温度为15℃至30℃。

46.如权利要求39至45中任一项所述的方法，其中形成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺的有效条件包括：氢气压力为1×10⁵Pa至3×10⁵Pa。

47.如权利要求39至46中任一项所述的方法，其中形成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺的有效条件包括：时间为至少3小时。

48.如权利要求39至47中任一项所述的方法，其中在将N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺与有机酸合并之前，没有将前者分离。

49.如权利要求39至48中任一项所述的方法，其中所述提供N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺包括：

提供在包括水混溶性有机液体的载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；

在有效条件下将载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与异丁胺合并，以形成包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物；

将包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物与水合并，以形成固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；和

从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺。

50.如权利要求49所述的方法，其中水混溶性有机液体选自：四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、及其混合物。

51.如权利要求50所述的方法，其中水混溶性有机液体是四氢呋喃。

52.如权利要求49至51中任一项所述的方法，其中形成包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物的有效条件包括：温度为15℃至30℃。

53.如权利要求49至52中任一项所述的方法，其中所述将4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与异丁胺合并包括：将4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与至少二当量的异丁胺合并。

54.如权利要求49至53中任一项所述的方法，其中所述分离至少一部分固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺包括：过滤所述固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺。

55.如权利要求54所述的方法，还包括：洗涤和干燥所述固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺。

56.如权利要求49至55中任一项所述的方法，其中所述提供4-氯-3-硝基[1，5]萘啶包括：

提供在包括N，N-二甲基甲酰胺的载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚；

将载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚与磷酰氯在有效条件下合并，以形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；

将包括4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的混合物与水在有效条件下合并，以形成固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；和

从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶。

57.如权利要求56所述的方法，其中形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的有效条件包括：温度为15℃至35℃。

58.如权利要求56或57所述的方法，其中形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的有效条件包括：时间为至少一小时。

59.如权利要求56至58中任一项所述的方法，其中形成固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的有效条件包括：将含水混合物冷却至低于20℃的温度。

60.如权利要求56至59中任一项所述的方法，其中所述将3-硝基[1，5]萘啶-4-酚与磷酰氯合并包括：将3-硝基[1，5]萘啶-4-酚与至少一当量的磷酰氯合并。

61.如权利要求56至60中任一项所述的方法，其中所述分离至少一部分固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶包括：从含水混合物中过滤所述固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶。

62.如权利要求56至61中任一项所述的方法，其中所述分离至少一部分固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶发生在将包括4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的混合物与水合并之后的小于30分钟内。

63.如权利要求56至62中任一项所述的方法，其中将固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶在其制备后的小于4小时内与异丁胺合并。

64.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述提供2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶包括：

提供在包括N，N-二甲基甲酰胺的载体中的3-硝基-1，5-萘啶-4-酚；

将载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚与磷酰氯在有效条件下合并，以形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；

将包括4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的混合物与水在有效条件下合并，以形成固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；

从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；

将分离的固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与包括水混溶性有机液体的载体合并；

将载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与异丁胺在有效条件下合并，以形成包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物；

将包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物与水合并，以形成固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；

从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；和

将固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺转化为2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

65.一种制备N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的方法，该方法包括：

提供在包括N，N-二甲基甲酰胺的载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚；

将载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚与磷酰氯在有效条件下合并，以形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；

将包括4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的混合物与水在有效条件下合并，以形成固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；

从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；

将分离的固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与含四氢呋喃的载体合并；

将载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与异丁胺在有效条件下合并，以形成包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物；

将包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物与水合并，以形成固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；和

从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺。

66.一种制备2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的方法，该方法包括：

提供在含甲苯的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；

将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺与氢化催化剂和异丙醇合并，以形成混合物；

使包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺和氢化催化剂的混合物在有效条件下经受氢气氛，以形成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺；

从N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺中除去至少一部分氢化催化剂；

从包括甲苯的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和异丙醇的混合物中除去至少一部分异丙醇；

将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺加热至20℃至55℃的温度；

将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺与对甲苯磺酸合并，以形成混合物；

将包括N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和对甲苯磺酸的混合物与原乙酸三烷基酯在70℃至100℃的温度下合并；

在70℃至100℃的温度下保持足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；

将包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的混合物冷却至45℃至55℃的温度；

将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与包括过乙酸的氧化剂合并以形成混合物；

将包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶和过乙酸的混合物在45℃至55℃的温度下保持足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；和

分离至少一部分2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

67.如权利要求66所述的方法，其中所述提供N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺包括：

提供在包括N，N-二甲基甲酰胺的载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚；

将载体中的3-硝基[1，5]萘啶-4-酚与磷酰氯在有效条件下合并，以形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；

将包括4-氯-3-硝基[1，5]萘啶的混合物与水在有效条件下合并，以形成固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；

从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；

将分离的固体4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与含四氢呋喃的载体合并；

将载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与异丁胺在有效条件下合并，以形成包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物；

将包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物与水合并，以形成固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；和

从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺。