JP2023133571A - 気分障害のための新規ガンマアミノ酪酸型受容体モジュレーター - Google Patents

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Abstract

Figure 2023133571000001
【課題】うつ関連障害の治療のための組成物および方法の提供。
【解決手段】半減期を延長することによりそれらの薬理作用を改善し、うつ関連障害の速効性治療薬としての有用性を付与するために重水素化されている、ＧＡＢＡＡ受容体の新規α５サブユニット選択的ネガティブアロステリックモジュレーター。
【選択図】図２

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１７年８月２８日出願の米国特許仮出願第６２／５５０，８２６号の利益を主張する。この出願の内容全体は、参照によりあたかも本明細書で記載されているかのように本明細書に組み込まれる。
政府の支援
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号第ＭＨ０８６８２８号に基づく政府の支援によりなされた。米国政府は本発明に対し一定の権利を有する。
１．本発明の分野
本発明は、神経学、精神医学、薬理学および薬物の分野に関する。具体的には、本発明は、重要な位置で重水素化されて速効性抗うつ化合物としてのそれらの薬理効果を高めるα５サブユニットを含むガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体に対し選択性のあるネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を用いて、うつおよび／またはその他の精神的および神経学的状態を治療する、予防するまたは回復させるための組成物および方法に関する。重水素化化合物は、重水素化が特に人体中でそれらの半減期を延長するようになされているため、強化された特性を有する。
２．発明の背景
ガンマアミノ酪酸Ａ受容体（ＧＡＢＡＡＲ）は、イオンチャネル型受容体であり、リガンド開口型イオンチャネルである。ＧＡＢＡＡＲは、中枢神経系を有する全ての生物で発見されている。哺乳動物の神経系内でのそれらの広い分布のために、それらは、実質上全ての脳機能に関与する。ＧＡＢＡＡＲの内在性リガンドは、中枢神経系における主要な阻害性神経伝達物質である、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）である。ＧＡＢＡＡＲは、ヘテロ五量体の、リガンド開口型イオンチャネルである。今日までに、１９個のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットが特定されている。ほとんどのＧＡＢＡＡ受容体は、２：２：１の化学量論比でα、β、およびγ２サブユニットを含む。ＧＡＢＡＡＲの一次活性化部位は、ＧＡＢＡに対する、およびムシモール、ガボキサドール、およびビククリンを含むいくつかの薬物に対する結合部位である。隣接するγ２とαサブユニットの間の境界は、チャネル開閉のアロステリックモジュレーターである、ベンゾジアゼピン部位を形成する。αサブユニットの固有の特性が、この部位の薬理学的プロファイルを決定する。α１、α２、またはα３サブユニットを含む受容体は、ベンゾジアゼピン１型アゴニストであるゾルピデムにより増強されるが、α５サブユニットを含む受容体は、ゾルピデムに対し実質的に非感受性である。この部位での薬物の結合は、機能を促進するポジティブアロステリックモジュレーターおよび機能を低減するネガティブアロステリックモジュレーターを含む、ＧＡＢＡＡＲを活性化するＧＡＢＡの能力に影響を与えることができる。最近の研究は、α１サブユニットが鎮静作用、ベンゾジアゼピンの抗けいれん作用および健忘作用を選択的に媒介し、一方、α２およびα３サブユニットが抗不安作用を媒介することを示した。ベンゾジアゼピンの抗不安アゴニストに加えて、ベンゾジアゼピン部位で完全または部分的な逆アゴニストとして作用してＧＡＢＡＡ受容体機能を低減するβ－カルボリンにより例示される、ある種の薬物が存在する。部分的逆アゴニストは、本開示の特定の実施形態では、より広い治療濃度範囲および不安症またはてんかん型放電をもたらすより低い可能性の利点を与える。
α５サブユニットｍＲＮＡは、海馬および皮質（Ａｌｌｅｎ Ｂｒａｉｎ Ａｔｌａｓ）の錐体細胞中で高度に発現され、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体は、シナプスおよびシナプス外部位で、海馬ＣＡ１錐体細胞の樹状突起中に局在化している。抑制解除は長期増強（ＬＴＰ）の誘導を促進するので、およびそれらの選択的前脳局在化のために、α５含有受容体を選択的に阻害する薬物が向知性薬として開発されている。例えば、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体の部分的逆アゴニストが、海馬依存性学習課題で連想記憶獲得を強化することが示されている。
うつ様行動の動物モデルにおけるα５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体の部分的逆アゴニストの抗うつ様効力は、Ｆｉｓｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ（２０１５）により最初に示された。確立された前臨床モデルを用いて示された抗うつ作用の急性発症は、例えば、臨床的観点からは極めて望ましいが、これまで、これらの化合物を用いて試みられたことがなかった。この研究は、α５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体の部分的逆アゴニストが、少なくともうつの治療として有用であることを実証することを可能にする。
うつ病性障害および自殺などのそれらの後遺症は、世界的に重大な問題である。うつの現在のゴールドスタンダード療法である、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は通常、最終的に効力を得るために６～８週間にわたり投与しなければならず、また、これらを使用する患者の約５０％のみに効果がある。現在、ＦＤＡにより承認された速効性抗うつ剤は存在しない。現在開発中のものは、乱用傾向および精神障害様応答を誘導する傾向などの、それらの臨床的有用性を制限する多くの副作用を示す。うつのための代替薬物は存在するが、しかし、これらの多くは同様に、効力を得るまでに長期の治療が必要であり、かつこれらの多くはまた、効果的でないかまたは部分的に効果的であるにすぎない。従って、世界的に、うつ病性障害を治療し自殺発生率を減らすために使用できる新規薬物を特定する必要性がある。
ガンマアミノ酪酸Ａ受容体（ＧＡＢＡＡＲ）は、イオンチャネル型受容体でありかつ、リガンド開口型イオンチャネルである。その内在性リガンドは、中枢神経系における主要な阻害性神経伝達物質である、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）である。ＧＡＢＡＡＲの一次活性化部位は、ＧＡＢＡに対するおよびムシモール、ガボキサドール、およびビククリンを含むいくつかの薬物に対する結合部位である。ＧＡＢＡＡＲの第２の結合部位は、いわゆるベンゾジアゼピン受容体部位である。この部位での薬物の結合は、ＧＡＢＡＡＲを活性化するＧＡＢＡの能力に影響を与え得る（促進するまたは低下させる）。ＧＡＢＡＡＲは、中枢神経系を有する全ての生物で発見されている。哺乳動物の神経系内でのそれらの広い分布のために、それらは、実質上全ての脳機能に関与する。
本発明は、うつ関連障害；不安症関連障害；注意力関連障害；精神障害関連障害；人格障害；摂食障害；認知機能障害（外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後のもの、または非ＴＢＩ関連認知機能障害を含む）；神経障害性疼痛；慢性筋肉または骨疼痛；神経損傷をもたらす糖尿病合併症；筋力低下の全身発作；日中の反復性睡眠エピソード；片頭痛；嗜癖；またはこれらの組み合わせを含む、特定の医学的状態の治療のための組成物および方法に関する。
具体的には、本発明は、式Ｉ：
Figure 2023133571000002
 による重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物を含み、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、ＨまたはＤであり、但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、Ｄであり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、ＨまたはＤである。
いくつかの実施形態では、本発明は、重水素化されている、エチル（Ｓ）－７－メトキシ－９－オキソ－１１，１２，１３，１３ａ－テトラヒドロ－９Ｈ－ベンゾ［ｅ］イミダゾ［５，１－ｃ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１－カルボキシレート（Ｌ－６５５，７０８）；３－ブロモ－１０－（ジフルオロメチル）－９Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン（ＲＯ４９３８５８１）；Ｎ－ベンジル－６－エトキシ－４－オキソ－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド（ＣＰ－４５７，９２０）；３－ｔｅｒｔ－ブチル－７－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イルメトキシ）ピラゾロ（１，５－ｄ）（１，２，４）トリアジン（ＭＲＫ－０１６）；および（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）（６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メタノン（ＲＧ－１６６２）；からなる群より選択されるＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、（３－（４－フルオフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メタノール；６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル－メトキシ）ニコチノニトリル；および６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチン酸、からなる群より選択される化合物に関する。
好ましくは、重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物は、式ＩＩによる。
Figure 2023133571000003
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書で考察される、重水素化バスミサニル関連またはバスミサニル誘導体化合物を含み、この化合物は、（ａ）（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メタノールを重水素ドナーの存在下でまたはそれに重水素ドナーを続けて塩基でもしくは塩基性条件下で処理すること；（ｂ）ステップ（ａ）の生成物を６－クロロニコチノニトリルまたはメチル ６－クロロニコチネートに加えること；（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物をカルボン酸に加水分解すること；および（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物をチオモルホリン １，１－ジオキシドまたはその塩とアミドカップリングすること、により合成される。重水素ドナーは、Ｄ２ＯまたはＣＤ３ＯＤであり得る。
さらなる実施形態では、本発明は、６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチンアミド；および６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチン酸からなる群より選択される化合物を、重水素含有溶媒の存在下にて塩基で処理することを含む、重水素化ＲＧ－１６６２化合物を形成する方法に関する。好ましくは、重水素含有溶媒はＤ２Ｏである。
本発明の特定の実施形態は、哺乳動物に投与された場合、同じ構造の非重水素化化合物に比べて、より長い生物学的半減期を有する請求項１に記載の重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物に関する。
本発明はまた、特定の実施形態では、それを必要とするヒト対象のうつ関連障害を治療する方法にも関し、方法は、本明細書に記載の治療有効量の重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物を対象に投与することを含む。この方法では、重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物は、経口で、皮内で、筋肉内で、腹腔内で、静脈内で、吹送により、または皮膚パッチで投与されてよく、０．５、１、２、３または４日毎に対象に投与されてよい。
いくつかの実施形態では、方法は、重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物がうつの治療または回復のための１つまたは複数の追加の治療法と組み合わせて対象に投与されるものを含む。これらの治療法としては、限定されないが、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン－ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤、トリプル再取り込み阻害剤、ＣＮＳアセチルコリン機能のモジュレーター、刺激薬、抗糖質コルチコイド、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、三環系抗うつ薬、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される抗うつ剤の投与を挙げることができる。うつ関連障害は、一般的うつ病、大うつ病性障害（臨床的うつ病）、気分変調症、自殺傾向、単極性うつ病、双極性うつ病、精神病性うつ病、非定型うつ病、季節性感情障害、月経前不快気分障害、内因性うつ病、緊張病性うつ病、外傷後ストレス障害、産後うつ病、疾病または損傷から生じたうつ病、薬物またはアルコールから生じたうつ病、治療抵抗性うつ病、およびこれらの任意の組み合わせの１つまたは複数から選択することができる。うつ関連障害の定義に含まれる他の障害および状態は、腫瘍、外傷、物質乱用障害、アルコール中毒などのいくつかの他の原発性病状の二次的結果としてこれらの症状が発生するものである。好ましい方法では、重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物は、（３－（４－フルオフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メタノール；６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル－メトキシ）ニコチノニトリル；６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチン酸；および（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）（６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メタドン、からなる群より選択される。また、好ましい方法では、対象はヒトである。
図１Ａ～１Ｆは、以下の実施例１で示すように、構造により示される中間化合物の化学的同一性を確証するＮＭＲ分光測定結果、およびＮＣＧＣ－４３を生成するための合成スキームの最終生成物を示す。 図２は、示した条件下でのショ糖嗜好性試験の結果を示すグラフである。 図３は、示した条件下での社会的相互作用テストの結果を示すグラフである。 図４Ａは、オープンフィールド試験の略図である。 図４Ｂ～４Ｅは、示したオープンフィールド試験の結果を示す棒グラフである。 図５は、示した高架式十字迷路試験の結果を示すグラフである。 図６Ａ～６Ｄは、示した強制水泳試験の結果を示すグラフである（無動時間％（図６Ａ）、無動潜時（図６Ｂ）、無動時間（図６Ｃ）および無動エピソード（図６Ｄ））。 図７は、強制水泳試験におけるＮＣＧＣ－４３の用量反応関係を示すグラフである。
１．定義
特に断らなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または同等の種々の方法および材料を、本発明を実施または試験するために使用することが可能であるが、好適な方法および材料を以下に記載する。しかし、当業者なら、使用され、記載された方法および材料は例示であり、本発明中で使用するために好適な唯一のものではない可能性があることを理解している。さらに、測定値は固有の変動を受け易いので、本明細書で提供される任意の温度、重量、体積、時間間隔、ｐＨ、塩分、容量モル濃度または重量モル濃度、濃度および任意の他の測定値、量または数値表現は、別義が明示的に示されない限り、近似値であると意図されており、正確なまたは決定的な値を意図するものではない。
別に定めのない限り、本明細書で使われる全ての技術科学用語は、本発明が属する当該技術分野および出願の時点において、一般に理解されているものと同じ意味を有することが意図されている。本明細書に記載されているものと類似または同等の種々の方法および材料を、本発明を実施または試験するために使用することが可能であるが、好適な方法および材料を以下に記載する。しかし、当業者なら、使用され、記載された方法および材料は例示されているものであり、本発明中で使用するために好適な唯一のものではない可能性があることを理解するはずである。さらに、測定値は固有の変動を受け易いので、本明細書で提供される任意の温度、重量、体積、時間間隔、ｐＨ、塩分、容量モル濃度または重量モル濃度、濃度および任意の他の測定値、量または数値表現は、別義が明示的に示されない限り、近似値であると意図されており、正確なまたは決定的な値を意図するものではないことも理解されるはずである。従って、本発明に適切な場合には、当業者により理解されるように、特許出願で一般的に用いられる近似的または相対的な用語および程度の用語：例えば、のような寸法、約、ほぼ、実質的に、本質的に、から本質的になる、含む、および有効量などを用いて本発明の種々の態様を記載することは適切である。
本明細書で使用される場合、用語の「約」は、記述した値の±２０％を意味し、例えば、「約０．１２５」は、０．１２５±０．０２５を、および「約１．０」は、１．０±０．２を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「重水素」は、最も一般的な同位体の約２倍の質量を有する水素、すなわち、約２原子質量単位の質量を有する水素の安定同位体を指す。
本明細書で使用される場合、用語の「生物学的半減期」は、生体が投与された物質の半分を正常消失により除去するのに要する時間を指す。
用語の「治療」は、それを必要としている対象への医薬組成物の投与などの疾患への介入を指す。このような治療は、疾患、障害、または状態の１つまたは複数の症状の軽減、緩和または回復；疾患、障害、または状態の程度の低減；疾患、障害または状態の進行の遅延化または緩徐化；疾患、障害、または状態の基準値（統計値）の回復または安定化；または疾患、障害、または状態の治療に有益な別の薬物の効力の助長などを含む、有益なまたは所望の結果を得るためのステップを取ることを含む。
本明細書で使用される場合、用語の「うつ関連障害」は、うつを引き起こす、うつに関連するまたはうつにより定義される任意の障害およびうつ症状を有する任意の障害または状態を含む。本明細書で使用される場合、この用語はまた、認知、記憶、物質乱用、および精神病性障害も含む。うつ病性障害は、限定されないが、一般的うつ病、大うつ病性障害（臨床的うつ病）、気分変調症、自殺傾向、単極性うつ病、双極性うつ病、精神病性うつ病、非定型うつ病、季節性感情障害、月経前不快気分障害、内因性うつ病、緊張病性うつ病、外傷後ストレス障害、産後うつ病、およびこれらの任意の組み合わせを含む。うつ関連障害の定義に含まれる他の障害および状態は、不安症関連障害；快感消失；注意力関連障害；精神障害関連障害；人格障害；睡眠障害；摂食障害；認知機能障害（外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後のもの、または非ＴＢＩ関連認知機能障害を含む）；記憶障害；学習障害；神経障害性疼痛；慢性筋肉または骨疼痛；糖尿病性ニューロパチー；筋力低下の全身発作；日中の反復性睡眠エピソード；片頭痛；嗜癖；またはこれらの組み合わせである。うつ関連障害の定義に含まれる他の障害および状態は、腫瘍、物質乱用障害、アルコール中毒などのいくつかのその他の原発性病状の二次的結果としてこれらの症状が発生するものである。
本明細書で使用される場合、用語の「必要としている対象」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。実験動物、コンパニオンアニマルおよび介助動物、家畜、および動物園の動物がこの定義に含まれる。好ましい動物としては、マウス、ラット、ウサギ、サル、類人猿、およびヒトが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「治療有効量」は、対象に投与される場合に目的の治療効果を有する治療薬の量を意味する。治療効果は、症状の低減または疾患、障害、状態、または症状の発症もしくは再発の遅延化などの疾患、障害もしくは状態、またはその症状の改善を含む、目的の障害または状態を治療する効果である。完全な治療効果は、単回用量の投与により発生するとは限らず、一連の用量の投与後にのみ発生する場合がある。従って、治療有効量は、１回または複数回の投与により投与され得る。
２．概要
特定の実施形態では、病状は、うつ関連障害；不安症関連障害；注意力関連障害；精神障害関連障害；人格障害；摂食障害；認知機能障害（外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後のものまたは非ＴＢＩ関連認知機能障害を含む）；神経障害性疼痛；慢性筋肉または骨疼痛；神経損傷をもたらす糖尿病合併症；筋力低下の全身発作；日中の反復性睡眠エピソード；片頭痛；嗜癖；アルコール中毒；物質使用障害；またはこれらの任意の組み合わせである。具体的には、本発明は、α５サブユニット含有ＧＡＢＡＡＲのネガティブアロステリックモジュレーターとして作用できる速効性重水素化抗うつ剤組成物に関する。
３．本発明の実施形態
Ａ．全般的解説
本発明の実施形態は、特にうつおよび類似の状態を含む、１種または複数の病状の治療のための組成物および方法に関する。状態は任意の種類のものであり得るが、特定の実施形態では、治療される状態は、大うつ病（大うつ病性障害）および／または自殺傾向である。本発明の組成物および方法を用いて、病状の治療は好ましくは、このタイプの疾病の現在既知の治療より迅速に行われ、より多くの患者集団をうまく治療し、有害な副作用がより少ない。
本開示の特定の実施形態では、１種または複数のα５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位の部分的逆アゴニストは、興奮性シナプスの正常な機能を回復することにより単極型および双極型のうつにおいて急速な抗うつ作用をもたらし自殺念慮を低減する。このような考察は、例えば、表面妥当性、構成概念妥当性、および予測妥当性を有するうつのげっ歯類モデルを用いて、急α５選択的ＧＡＢＡ－ＮＡＭの急性投与（２４時間）の作用を特徴付けるために、慢性の予測不可能なストレス（ＣＵＳ）または慢性マルチモーダルストレス（拘束、ストロボライト、およびホワイトノイズ）などにより特徴付け得る。α５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体の部分的逆アゴニストの抗うつ効力は、例えば、ショ糖嗜好性試験および社会性探査試験（Ａｍａｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０）を使って、マウスおよびラットなどの実験動物を用いてインビボで試験できる。電気生理学的および生化学的分析をインビトロで用いて、α５サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体部分的逆アゴニストのストレス誘導うつの電気生理学的相関を回復する能力を決定することも可能であろう。動物モデルでのこれらの効果は、ヒトにおいて急速な抗うつ効力を有することが知られているグルタミン酸受容体遮断薬のケタミンと比較できる（Ｚａｒａｔｅ ｅｔ ａｌ．，２００６）。
本開示の特定の実施形態では、患者は、大うつ病エピソードのためのＤＳＭ－ＩＶ判定基準による標準的な精神的スクリーニングを受け得る。特定の実施形態では、１種または複数のアゴニストを含む食塩水が個体に、例えば、輸注でゆっくりと（約３０～６０分）投与される。うつ関連および他の等級試験、例えば、ハミルトンうつ病評価尺度、ベックうつ病質問票、中毒「高」に対する視覚的アナログスケールスコア、および簡易精神症状評価尺度は、繰り返して実施され得る；単なる１つの例として、それらは、薬物投与後４時間にわたり、および次の７日間にわたり毎日実施され得る。抗うつ効力、ならびに向精神作用または不安惹起反応は、試験スコアの変化時に測定されて、特定の実施形態では、特定の化合物による効力を示す。
本発明の特定の実施形態は、α５サブユニット含有ＧＡＢＡＡＲのネガティブアロステリックモジュレーターを含み、これは、うつに取り組むおよび／または自殺傾向を低減する速効性の抗うつ剤である。好ましくは、これらのモジュレーターは、非重水素化モジュレーターに優る利点を提供する新規重水素化化合物である。これらの利点は、治療患者の長期のバイオアベイラビリティを含み得る。
重水素は、天然に存在する、安定な、水素の非放射性同位元素である。水素は、１つのプロトンから構成される核のまわりの１つの電子からなり、約１．０原子質量単位（ＡＭＵ）の質量を有する。重水素も単一電子を有するが、その核は、１つの中性子と１つのプロトンを含み、約２．０ＡＭＵの原子質量をもたらす。過剰重水素が水素の代わりに分子中に組み込まれる場合、重水素化と呼ばれ、重水素化化合物は全水素化合物に類似している。一般に、重水素化化合物は、それらの全水素類似体とは実質的に識別不能である形状とサイズを有する。さらに、重水素は著しく低い全身性毒性を有する。単細胞生物は、多くの場合、完全重水素化条件下で成長できる。さらに、ヒトは、体液中の高レベルの重水素に耐えることができる。さらに、重水素化化合物は、ヒトにおける代謝および薬物動態学的プローブとしての安全な使用の長い歴史を有する。従って、選択的重水素化を、本明細書で記載のように、医薬化合物および組成物に使用して、未充足の医療ニーズに適合する新規薬物を生成することができる。いくつかの重水素化薬物が臨床評価に入っている。最初の重水素化薬物は、ハンチントン舞踏病用としてＦＤＡにより承認された（Ａｕｓｔｅｄｏ（商標）；デューテトラベナジン）。
ＧＡＢＡＡ α５ネガティブアロステリックモジュレーターは、いくつかのうつマウスモデルで即効性抗うつ剤として作用することが示されている。その後、ＧＡＢＡＡ α５ ＮＡＭの抗うつ剤薬剤としての使用するための使用特許が出願された。うつおよび関連状態の速効性治療用の薬物組成物を設計するために、向知性薬として第２相臨床試験で安全であることが示された（しかし、効能がない）ＧＡＢＡＡ α５選択的ＮＡＭである、（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）（６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メタノン（ＲＧ－１６６２として知られる）をリード化合物として使用した。
一実施形態では、本発明は、ヒト対象においてうつおよび／または自殺傾向、および他のうつ関連障害を治療するおよび／または回復させるための組成物およびこの組成物の使用方法に関し、方法は、治療有効量のα５サブユニット含有重水素化ＧＡＢＡＡＲのネガティブアロステリックモジュレーターを対象に投与することを含む。より好ましい実施形態では、モジュレーターは、以前に第２相臨床試験で安全であることが示されているＧＡＢＡＡ５Ｒネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）である、ＲＧ－１６６２の一つのバージョンであり、これは、人体中のその半減期を延長するために、肝臓での加水分解の部位である１つまたは複数の特定の位置で水素原子の重水素による置換により改変されている。
Figure 2023133571000004
Ｂ．化合物
αサブユニット含有ＧＡＢＡＡＲの選択的ネガティブアロステリックモジュレーター（エチル（１３ａＳ）－７－メトキシ－９－オキソ－１１，１２，１３，１３ａ－テラヒドロ－９Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－カルボキシレート（Ｌ－６５５，７０８）、３－ブロモ－１０－（ジフルオロメチ）－９Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン（ＲＯ４９３８５８１）、Ｎ－ベンジル－６－エトキシ－４－オキソ－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド（ＣＰ－４５７，９２０）、３－ｔｅｒｔ－ブチル－７－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イルメトキシ）ピラゾロ（１，５－ｄ）（１，２，４）トリアジン（ＭＲＫ－０１６）、（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）（６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メタノン（ＲＧ－１６６２）など）は、分解肝臓酵素による加水分解のための基質である分子中の位置で水素イオンを重水素イオンで置換することにより改変できる。この改変は、身体中での化合物の加水分解速度および異化作用を遅らせる。これは、送達経路に関係なく化合物のバイオアベイラビリティを長引かせ、速効性抗うつ剤としてのそれらの臨床的有用性を高める。
既存のＧＡＢＡＡＲのα５サブユニット選択的ネガティブアロステリックモジュレーターは、最も効果的であるとは言えない。理由は、触媒的肝臓酵素による急速な加水分解のために、それらの薬物動態プロファイルは急速過ぎ（短い半減期）、治療的緩和を提供するのに必要な肝心の受容体の位置でのバイオアベイラビリティを低減するためである。代謝加水分解の１つまたは複数の部位での重水素の導入により、異化作用速度が緩徐にされ、それによりバイオアベイラビリティおよび治療効力を高め、薬物の高頻度投与の必要性を減らし、より少ない投与量の使用が、副作用の可能性を低減し、服薬遵守を向上させる。
本発明による化合物は従って好ましくは、重水素化される。化合物中の任意の特定の水素原子での重水素含量は、重水素なし（または重水素の天然存在度）～最大で約９５％重水素以上の範囲であってよい。好ましくは、肝臓代謝中の加水分解の部位の水素原子は、重水素で富化される。これらの部位は最初に、それらの化学的置換を特異的に誘導するように、培養肝細胞を用いてインビトロアッセイで特定された。この重水素化手順がＲＧ－１６６２に対して実施される場合、この化合物は、本明細書ではＮＣＧＣ－４３と呼ばれる。
好ましい化合物は、ＧＲ－１６６２から誘導され、（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メタノール；６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４イル－メトキシ）ニコチノニトリル；６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチン酸；および（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）（６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メタドン（ＮＣＧＣ－４３）、からなる群より選択される。本発明の好ましい実施形態では、重水素化α５サブユニット選択的ＧＡＢＡ－ＮＡＭ化合物は、実施例１に記載の反応／合成法を用いて合成され、重水素化化合物はＮＭＲを使って特性評価される。
本発明による化合物は、ＧＡＢＡ－ＮＡＭ化合物：
を含み、これらは好ましくは、重水素化され、最も好ましくは、化合物中の肝臓代謝が起こる位置で重水素化される。
さらに、本発明は、次の中間化合物を含む。
Figure 2023133571000006
好ましい化合物は下記である。
Figure 2023133571000007
本発明の化合物は、塩基、および薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、酸またはその塩のいずれかを含み、非晶質もしくは任意の結晶形、または油またはワックスとしての形態であり得る。任意の薬学的に許容可能な塩を、都合に応じて使用できる。一般に、これらの塩は、薬学的におよび生物学的に許容可能な無機または有機酸および塩基または金属から誘導される。このような塩の例としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アンモニウム塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロ燐酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マグネシウム塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、カリウム塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）およびウンデカン酸塩が挙げられる。
化合物は、治療薬の任意のまたは全ての立体化学的形態（すなわち、それぞれの不斉中心に対するＲおよび／またはＳ配置）も含む。従って、治療薬の単一エナンチオマー、ラセミ混合物、およびジアステレオマーは、本発明の範囲内にある。また、治療薬の立体異性体および位置異性体も本発明の範囲内である。いくつかの実施形態の治療薬はまた、１つまたは複数の同位体で濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、１つまたは複数の原子が、例えば、重水素、トリチウム、１３Ｃ、１４Ｃ（または当該技術分野において一般的に使用されている任意の同位体標識、例えば、リン、カルシウム、ヨウ素、塩素、臭素、または任意の他の同位体標識に好都合の元素）により置換される治療薬は、本発明の範囲内である。
Ｃ．組成物
好ましい方法の実施形態では、本明細書で記載の化合物は、本明細書で記載の１種または複数の本発明の化合物を含み、および本明細書で記載の１つまたは複数の本発明の化合物を別の種類の抗癌剤などの追加の薬剤と共に含み、薬学的に許容可能な担体および１種または複数の薬剤を含む医薬組成物として処方され、投与される。薬学的に許容可能な担体は、非毒性であり、かつ一緒に処方される治療薬の薬理活性を破壊しないまたは大きくは低減させない任意の好都合な化合物または化合物群を指す。このような薬学的に許容可能な担体またはビークルは、いずれかの標準的薬学的に許容可能な、当該技術分野において既知の、当該技術分野で記載されているものなどの固体、液体、またはガス状担体を包含する。
好適な担体は、医薬組成物に対し意図されている投与経路に依存する。投与経路は、治療される対象の利便性、健康および状態、ならびに治療される状態の部位およびステージに応じて当業者により決定される。
このような経路は、患者、患者の全身状態、および治療される特定の状態などを考慮して、開業医が最も効果的または好都合であると考える任意の経路であり得る。例えば、投与経路は、限定されないが、局所および非経口を含み、これは、経口、局所、経皮、頬側、舌下、経粘膜送達、創傷被覆、吸入、吹送、経直腸、経腟、経鼻、創傷被覆、静脈内注射、筋肉注入、動脈内注射、くも膜下腔内注射、皮下注射、皮内注射、腹腔内注射、直接局所注入、などを含む。投与は、輸血または注入により行われてよく、留置剤、移植ポンプ、または外部ポンプ、または当該技術分野において既知の任意の装置により行われてよい。
従って、医薬組成物が取り得る形態としては、限定されないが、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ剤、糖衣錠、丸薬、顆粒、経口溶液、希釈用粉末、吸入用粉末、蒸気、ガス、注射または注入用の無菌溶液またはその他の液剤、経皮貼付剤、頬側に貼付剤、インサートおよび留置剤、直腸坐剤、腟坐剤、クリーム剤、ローション、オイル、軟膏、局所被覆剤（例えば、創傷被覆剤および包帯）、懸濁剤、乳剤、脂質小胞、などが挙げられる。
担体および賦形剤などの任意の薬学的に許容可能な担体を本発明と共に使用することが意図される。担体としては、例えば、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、コメデンプン）、セルロース（例えば、微結晶セルロース、メチルセルロースなど）糖類（例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、フルクトースなど）、粘土、ミネラル（例えば、滑石など）、ゴム 、調味料、着臭剤および香料、防腐剤、着色剤、矯味剤、甘味料、ゲル、ワックス、脂質（例えば、脂質小胞またはナノ粒子）、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、溶媒（例えば、水または薬学的に許容可能な有機溶媒）、食塩水（例えば、食塩水、電解質溶液、乳酸加食塩水、など）、乳化剤、沈殿防止剤、湿潤剤、充填剤、アジュバント、分散剤、結合剤、ｐＨ調整剤など緩衝液、抗菌薬（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、など）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、など）、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡなど）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムなど）を挙げることができる。化合物または化合物を含む医薬組成物は、ブリスター包装、アンプル、ボトル、プレフィルシリンジ、などの容器中で提供できる。持続放出および徐放性組成物もまた、本発明の実施形態と共に、および本発明の実施形態中で使用するために意図される。従って、好適な担体は、活性成分の遅延放出、持続放出または徐放を達成するための任意の既知成分を含んでよい。好ましくは、医薬組成物は、治療有効量を含む。
Ｄ．投与量
本発明のある実施形態では、ＮＣＧＣ－４３などの重水素化α５選択的ＧＡＢＡ－ＮＡＭは、任意の好都合な投与経路により治療有効量でヒト対象に投与される。本発明の化合物の投与量は、反復投与計画において、０．５、１、２、３日、もしくはそれを超える日毎に、毎週、または任意の好都合な間隔などの、好都合な間隔で対象に投与される。化合物は単剤療法として単独で投与でき、または単一用量または反復投与計画において、同時にまたは異なる時間に提供される、同じ剤形または別々の剤形で、１つまたは複数の他の治療法と組み合わせて投与できる。
治療計画は、単剤投与または対象の寿命の残りの期間の投与を含む、１週間、２週間、数週間、１ヶ月、３０日、６０日、９０日、数カ月、６ヶ月、１年以上を含む、２日以上継続する一連の投与を含む。投与計画は、例えば、１日当たり複数用量、１日または週当たり１用量、または１時間、数時間、丸１日間、またはそれを超える期間継続する長期注入投与を含んでよい。
投与当たりの投与量は、開業医により決定される任意の量を含み、治療される対象の大きさ、対象の健康状態、投与経路、治療または予防される状態、などに依存する。一般に、大部分の対象に対しては、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が好適であり、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、および最も好ましくは約０．２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が有用であると意図される。この用量は、毎週、毎日、または１日に複数回投与されてよい。約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、または１０００ｍｇの用量を投与できる。
好ましくは、治療有効量は、ＧＡＢＡＡＲの機能を少なくとも約１０～７５％低減させるため全てのＧＡＢＡＡＲの１０～７５％に結合するのに十分な濃度での対象の脳脊髄液中の重水素化化合物の存在をもたらす。さらに、好ましい重水素化組成物は、ヒト対象に投与される場合に高められたバイオアベイラビリティおよび増大した半減期を得るために他の重水素原子置換を有する重水素化ＲＧ－１６６２化合物の類似体および誘導体を含み、ヒト対象などの哺乳動物に治療上の目的で投与される場合に長い半減期を有する。
特定の実施形態では、本発明の方法は、別の抗うつ剤と組み合わせた（順次または同時に）治療有効量の重水素化α５サブユニット選択的ＧＡＢＡ－ＮＡＭの投与を含む。抗うつ剤としては、例えば、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン－ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤、トリプル再取り込み阻害剤、ＣＮＳアセチルコリン機能のモジュレーター、刺激薬、抗糖質コルチコイド、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、三環系抗うつ薬、物質乱用障害またはアルコール中毒の欲求および離脱の低減に使用される薬物、およびこれらの任意の組み合わせの１種または複数を挙げることができる。
Ｅ．方法
ＲＧ－１６６２がその構成メンバーであるＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物は、ダウン症候群、双極性障害、病理学的不安症、および自閉症スペクトラム障害などの精神的および神経学的状態の治療における潜在的有用性を有する。これに関し、本発明は、上記で定義のうつ関連障害に罹患している個体の少なくとも１つの症状を治療する、予防する、または回復させる方法に関する。
本発明の方法を「必要としている」と意図される対象は、うつを引き起こす、うつに関連するまたはうつにより定義される任意の障害およびうつ症状を有する任意の障害または状態を含む、うつ関連障害を罹患している任意の動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒト患者を指す。本明細書で使用される場合、この用語はまた、認知、記憶および精神病性障害も含む。うつ病性障害としては、限定されないが、一般的うつ病、大うつ病性障害（臨床的うつ病）、気分変調症、自殺傾向、単極性うつ病、双極性うつ病、精神病性うつ病、非定型うつ病、季節性感情障害、月経前不快気分障害、内因性うつ病、緊張病性うつ病、外傷後ストレス障害、産後うつ病、外傷後ストレス障害、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。うつ関連障害の定義に含まれるその他の障害および状態は、不安症関連障害；快感消失；注意力関連障害；精神障害関連障害；人格障害；睡眠障害；摂食障害；認知機能障害（外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後のもの、または非ＴＢＩ関連認知機能障害を含む）；記憶障害；学習障害；神経障害性疼痛；慢性筋肉または骨疼痛；糖尿病性ニューロパチー；筋力低下の全身発作；日中の反復性睡眠エピソード；片頭痛；嗜癖；またはこれらの組み合わせである。うつ関連障害の定義に含まれる他の障害および状態は、腫瘍、物質乱用障害、アルコール中毒などのいくつかのその他の原発性病状の二次的結果としてこれらの症状が発生するものである。このような対象は、好ましくは凡そ１日、１週、１ヶ月に１回、または必要に応じた基準で投与される約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの量の重水素化ＲＧ－１６６２化合物のＮＣＧＣ－４３または組成物の投与により治療される。好ましい投与経路は、経口、局所、経皮、頬側、舌下、経粘膜送達、創傷被覆、吸入、吹送、経直腸、経腟、経鼻、創傷被覆、静脈内注射、筋肉注入、動脈内注射、くも膜下腔内注射、皮下注射、皮内注射、腹腔内注射、直接局所注入、などである。投与は、輸血または注入により実施でき、留置剤、移植ポンプ、または外部ポンプ、または当該技術分野において既知の任意の装置により実施できる。
４．実施例
本発明は、工程、組成物、または方法は変わり得るので、記載された特定の工程、組成物、または方法に限定されない。説明に用いられる用語は特定の様式または実施形態を記載するためのみのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料を本発明の実施形態の実施または試験のために使用することが可能であるが、好ましい方法、装置、および材料を以下に記載する。本明細書で言及した全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる；本明細書のいずれも、本発明が、先行発明の理由でこのような開示に先行する権利がないことを承認すると解釈されるべきではない。
実施例１：化学的合成方法。
Figure 2023133571000008
ＮＣＧＣ００５０８８４３を、（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メタノールから以下のように合成した。高温度での重水および重水素化メタノールの混合物中の重水酸化ナトリウムとの（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メタノールの処理は、（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メタノールを生じた。これに６－クロロニコチノニトリルでの芳香族求核置換が続いて、６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチノニトリルを得た。また、重水素化溶媒中でのニトリルの酸への加水分解はまた、重水素組み込みを９５％に増加させた。最終的に、チオモルホリン １，１－ジオキシドとのアミドカップリングはＮＣＧＣ－４３を生じた。
重水素化化合物を、市販材料から４ステップで、ＲＧ－１６６２から合成して、（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）（６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メタノン（ＮＣＧＣ００５０８８４３；ＮＣＧＣ－４３）を３３％の全体収率で生成した。重水素取り込みを１Ｈ ＮＭＲにより９５％であると測定した。
Figure 2023133571000009
３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メタノールの合成を次のように行った。３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メタノール（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えたマイクロ波バイアル中に入れた。これに、２．０ｍＬの酸化重水、Ｄ２Ｏ中８．０ｍｌのＣＤ３ＯＤおよび１．０ｍｌの３０％ＮａＯＤを加えた。バイアルを密封し、マイクロ波照射により８５℃に２時間加熱した。その後、バイアルを冷却し、塩化アンモニウム水溶液に加えてクエンチした。化合物を酢酸エチルに抽出し、回転蒸発により溶媒を除去して、さらに精製することなく、標記生成物を白色固体として９９％収率（５０４ｍｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は、約８０％の重水素組み込みを示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ７．９１－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．１８－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，０．６Ｈ，８０％重水素組み込み）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１６８．７，１６３．７（ｄ，Ｊｃ－Ｆ＝２５ｌ．５Ｈｚ，１Ｃ）１６１．７，１３０．４，１３０．３，１２５．２，１１６．１，１１５．９，１１３．０，５３．６，１０．７（ｍ，Ｃ－Ｄスプリッティング）．ＭＳ：予測：２１１．２（Ｍ＋Ｈ）．実測：２１１．１．
Figure 2023133571000010
６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチノニトリルを次のように合成した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５．０ｍＬ）中の３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メタノール（５０４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中１２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、６０％分散液）を０℃で加えた。次に、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６－クロロニコニノニトリル（４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジ経由で加えた。反応物を放置し室温に温め２時間撹拌した。その後、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液に加えてクエンチした。反応物を酢酸エチル中に抽出し、溶媒を回転蒸発によって除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％～１００％酢酸エチル）による精製は標記生成物を白色固体として７５％収率（５６０ｍｇ）で与えた。重水素組み込みを約８０％で維持した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，０．６Ｈ，８０％重水素組み込み）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１７０．３，１６４．８，１６３．８（ｄ，Ｊｃ－Ｆ＝２５０．５Ｈｚ，ＩＣ）１６２．０，１５１．７，１４１．５，１３０．３，１３０．２，１２５．２（ｄ，Ｊｃ＿ｐ＝３．０Ｈｚ，１Ｃ），１１７．０，１１６．２，１１６．０，１１２．２，１０９．１，１０３．３，５７．８，１１．２（ｍ，Ｃ－Ｄスプリッティング）．ＭＳ：予測：３１３．３（Ｍ＋Ｈ）．実測：３１３．１．
Figure 2023133571000011
６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチン酸を次のように合成した。重水（５．０ｍｌ）および重水酸化ナトリウム（Ｄ２Ｏ中２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ、３０重量％）を、ｄ４－メタノール（７．０ｍＬ）中の６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチノニトリル（５６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を含むバイアルに加えた。バイアルを密閉し、反応物を５５℃に加熱し、１６時間撹拌した。その後、バイアルを冷却し、塩酸水溶液でクエンチした。ｐＨを２に調節し、反応物を酢酸エチルで抽出して、粗生成物（５６０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。重水素組み込みは、約９５％組み込みに増加した。
Figure 2023133571000012
（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）（６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メタノン（ＮＣＧＣ００５０８８４３）を次のように合成した。粗製６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチン酸（５６０ｍｇ、１．７ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）に溶解した。これに、チオモルホリン、１，１－ジオキシド塩酸塩（３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、続けて、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（７７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（３５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した。次に、これを水中に注ぎ込み、ジエチルエーテル（３Ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を回転蒸発により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％～１００％酢酸エチル）による精製により目的の生成物を得た。溶媒を除去し、化合物をエタノールに再溶解し、回転蒸発によりエタノールを除去して、目的の生成物を白色固体として４５％収率（３４０ｍｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲにより重水素組み込みが９５％であることを測定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ８．２８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４，０．７Ｈｚ，ｌＨ），７．１８－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，ｌＨ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．２４－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，０．０５Ｈ（９５％重水素））．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ１７１．８，１７０．７，１６５．４，１６５．ｌ（ｄ，Ｊｃ－Ｆ＝２４７Ｈｚ，１Ｃ）１６３．３，１４７．５，１３９．８，１３１．６，１３１．５，１２５．６，１１７．０，１１６．８，１１２．１，１１１．８，１１１．０，５８．１，５２．７，３８．９．ＭＳ：予測：４４９．５（Ｍ＋Ｈ）． 実測：４４９．１．融点：１３２．３℃．
Figure 2023133571000013
 中間化合物のＮＭＲスペクトルについては、図１の標識したスペクトルを参照。最終化合物がＨＣｌ塩として安定でない場合は、別の塩を使用できまたは化合物を遊離塩基として処方できる。
実施例２．抗うつ作用および不安惹起作用の欠如の前臨床試験。
図２は、ショ糖嗜好性試験におけるＮＣＧＣ－４３およびケタミンの比較を示し、ＮＣＧＣ－４３のケタミン様の急速で持続性の抗うつ作用を実証する。ショ糖嗜好性試験では、ラットは、全て毎日の慢性マルチモーダルストレスを継続中にストレスの開始前（ベースライン）、１４日間の慢性マルチモーダルストレスの直後、およびＮＣＧＣ－４３（３ｍｇ／ｋｇ、灰色）、ケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ、オレンジ色）、またはビークル（ＤＭＳＯ溶液、青色）の注射の２４時間、７日、および１４日後に、一晩の２ボトル選択タスク（ここでは、スクロース溶液消費が総消費溶液のパーセンテージとして示される）を与えられた。対照群は、ストレスも薬物も受けなかった（黄色）。慢性ストレスは、快感消失徴候である、スクロース嗜好性を低減させたが、一方、ケタミンまたはＮＣＧＣ－４３の単一注射は、スクロース嗜好性を急速で（２４時間以内）持続的な（最大１４日）様式で回復させた。
ＮＣＧＣ－４３の効果は、ヒトにおいて急速で持続性の抗うつ作用をもたらすことが知られるケタミンと同等であった。
図３は、社会的相互作用テストにおけるＮＣＧＣ－４３およびケタミンの比較を示し、ＮＣＧＣ－４３のケタミン様の急速で持続性の抗うつ作用を実証する。社会的相互作用テストでは、ラットは新しくかごに入れられた幼若ラットがいるチャンバー中で過ごすことと、空のかごのあるチャンバー中で過ごすことの間で選択肢が与えられた。社会的相互作用テストでは、ラットはストレス開始前（ベースライン）、１４日の慢性マルチモーダルストレスの直後、およびＮＣＧＣ－４３（３ｍｇ／ｋｇ、灰色）、ケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ、オレンジ色）、またはビークル（ＤＭＳＯ溶液、青色）の注射の２４時間後に、新しくかごに入れられた幼若ラットがいるチャンバー中で過ごすことと、空のかごのあるチャンバー中で過ごすことの間で選択肢が与えられた。社会的相互作用は、新規動物と共に過ごした時間のパーセントとして計算された。対照群は、ストレスも薬物も受けなかった（黄色）。慢性ストレスは、快感消失徴候である、社会的相互作用を低減させたが、一方、ケタミンまたはＮＣＧＣ－４３の単一注射は、新規動物との相互作用に対するそれらの嗜好性を回復した。
図４は、オープンフィールド試験におけるＮＣＧＣ－４３の効果を示す。図４Ａは、オープンフィールド試験の略図である。図４Ｂは、慢性ストレスも、ＮＣＧＣ－４３またはビークルの注射も全体的自発運動活性に対し何らの有意な効果を有しなかったことを示す。図４Ｃは、慢性ストレスも、ＮＣＧＣ－４３またはビークルの注射も、試験手順中に、コーナーおよび側面で過ごした動物の時間に対し何らの有意な効果を有しなかったことを示し、いずれの状態下でも動物の不安症の状態に変化がなかったことと一致する。図４Ｄは、慢性ストレスも、ＮＣＧＣ－４３またはビークルの注射も、試験手順中に、動物がチャンバーの中央で過ごした時間対コーナーおよび側面で過ごした時間の割合に対し何らの有意な効果も有しなかったことを示し、いずれの状態下でも動物の不安症の状態に変化がなかったことと一致する。図４Ｅは、慢性ストレスも、ＮＣＧＣ－４３またはビークルの注射も、動物が最初にチャンバーの中央に入る前の待ち時間に対し何らの有意な効果も有しなかったことを示し、動物の不安症の状態に変化がなかったことと一致したが、一方、ＮＣＧＣ－４３は、待ち時間をわずかに低減し、わずかな抗不安効果と一致した。行動測定を、ストレス開始前（ベースライン）、１４日の慢性マルチモーダルストレスの直後、およびＮＣＧＣ－４３（３ｍｇ／ｋｇ）またはビークル（ＤＭＳＯ溶液）の注射の２４時間後に実施した。
図５は、高架式十字迷路におけるＮＣＧＣ－４３およびケタミンの比較を示し、ＮＣＧＣ－４３に対する抗不安応答の欠如を実証する。高架式十字迷路試験では、ラットは、１４日間の慢性マルチモーダルストレスの直後、およびＮＣＧＣ－４３（３ｍｇ／ｋｇ）またはケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ）の注射の２４時間後に、高架式十字迷路の２つのアーム（１つのアームはクローズド、もう１つのアームはオープン）の１つで過ごすことでの選択肢を与えられた。対照群は、無ストレスで、ビークル注射（ＤＭＳＯ）を受けた。ケタミンの単一注射は、クローズドアームでのラットの滞在時間のパーセントを増大させ、不安または恐怖の増加と一致する。ストレスもＮＣＧＣもビークル注射も、クローズドアームでの滞在時間に影響を与えず、それらが不安または恐怖を増加させなかったことと一致する。
図６は、強制水泳試験におけるＮＣＧＣ－４３およびケタミンの比較を示す。強制水泳試験では、未処理のラットおよび１４日間の慢性マルチモーダルストレスに供されたラットを、ＮＣＧＣ－４３（３ｍｇ／ｋｇ）、ケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ）、またはビークル（ＤＭＳＯ溶液）の注射の１時間または２４時間後に水を満たしたタンクに置き（５分間）、「行動的絶望」のげっ歯類アナログと呼ばれる行動応答である、動物が無動で過ごした時間（図６Ａ）および動物がもがくのを止め無動になるまでの潜時（図６Ｂ）について監視した。ＮＣＧＣ－４３およびケタミン注射の２４時間後に、ストレスを受けたビークル投与の動物に比べて、動物が無動で過ごす時間の減少（図６Ａ）および動物がもがくのを止め無動になるまでの潜時の増加（図６Ｂ）があった。ＮＣＧＣ－４３およびケタミンの両方は、この試験では抗うつ様応答を示した。１時間および２４時間での応答の比較は、ＮＣＧＣ－４３が、以前にケタミンで記載されたもの（Ｚａｎｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６）に類似の急速で持続的な効果を示すことを示唆する。図６Ｃおよび６Ｄも参照されたい。
図７は、強制水泳試験におけるＮＣＧＣ－４３の用量反応関係を示す。我々は、注射の１時間後または２４時間後に測定されたかに関係なく、腹腔内に送達されたＮＣＧＣ－４３の漸増用量が無動潜時に対するより大きな効果を有し、１および３ｍｇ／ｋｇで有意な効力を示すことを観察した。
実施例３．肝細胞中での代謝安定性試験。
肝臓は、哺乳動物内の主要な代謝臓器である。バスミサニルは以下のように代謝される。
Figure 2023133571000014
下表１は、インビトロのラットおよびヒトの肝臓の肝細胞中でのＲＧ－１６６２の半減期に関するデータを示し、重水素化化合物の半減期の増大を示す。安定性はラット肝細胞に比べてヒト肝細胞でより改善され、肝細胞試験間で変化が存在する。重水素化ＲＧ－１６６２化合物は従って、代謝的により安定である。より長い半減期はまた、投与の頻度を低減することを可能にする。好ましい化合物は、より協力で効果的であり、好ましくは重水素化される。代謝の部位での重水素原子の組み込みが化合物の半減期をより容易に延長するため、重水素化は、代謝の部位で行われるのが好ましい。
Figure 2023133571000015
第２の試験では、安定性試験は、ラット肝細胞中の急速な代謝、およびヒト肝細胞中でのそれほど急速でない代謝を示し、０．３３時間のラット半減期および６時間のヒト半減期であった。代謝物特定試験によりこれらのアッセイを追跡して、加水分解部位を確証した。
参考文献
以下におよび本明細書全体を通して記載の全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
１．Ｆｉｓｃｈｅｌｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２４９９－２５０９，２０１５．
２．国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２３６６７号．
３．Ｚａｎｏｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５３３：４８１－４８６，２０１６．

Claims (13)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2023133571000016
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立に、ＨまたはＤであり、但しＲ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、Ｄであり、および
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、ＨまたはＤである）
    による重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物であって、
    （ａ）重水素ドナーの存在下でまたはそれに重水素ドナーを続けて塩基でまたは塩基性条件下で（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メタノールを処理すること；
    （ｂ）６－クロロニコチノニトリルまたはメチル ６－クロロニコチネートにステップ（ａ）の生成物を加えること；
    （ｃ）カルボン酸へとステップ（ｂ）の生成物を加水分解すること；および
    （ｄ）チオモルホリン １，１－ジオキシドまたはその塩とステップ（ｃ）の生成物をアミドカップリングすること
    により合成される化合物。
  2. 前記重水素ドナーが、Ｄ２ＯまたはＣＤ３ＯＤである、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉ：
    Figure 2023133571000017
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立に、ＨまたはＤであり、但しＲ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、Ｄであり、および
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、ＨまたはＤである）
    による重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物を形成する方法であって、
    重水素含有溶媒の存在下にて塩基で
    ６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
    ６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチンアミド；および
    ６－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ニコチン酸
    からなる群より選択される化合物を処理することを含む、方法。
  4. 前記重水素含有溶媒が、Ｄ２Ｏである、請求項３に記載の方法。
  5. 哺乳動物に投与される場合に同じ構造の非重水素化化合物よりも長い生物学的半減期を有する請求項１に記載の重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物。
  6. それを必要とするヒト対象においてうつ関連障害を治療する方法に使用するための請求項１に記載の重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物であって、
    前記方法が、前記対象に重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物の治療有効量を投与することを含む、重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物。
  7. 経口で、皮内で、筋肉内で、腹腔内で、静脈内で、吹送により、または皮膚パッチで投与される、請求項６に記載の重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物。
  8. ０．５、１、２、３または４日毎に前記対象に投与される、請求項６に記載の重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物。
  9. うつの治療または回復のための１つまたは複数の追加の治療法と組み合わせて対象に投与される、請求項６に記載の重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物。
  10. 前記１つまたは複数の追加の治療法が、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン－ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤、トリプル再取り込み阻害剤、ＣＮＳアセチルコリン機能のモジュレーター、刺激薬、抗糖質コルチコイド、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、三環系抗うつ薬、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される抗うつ剤の投与を含む、請求項９に記載の重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物。
  11. 前記うつ関連障害が、一般的うつ病、大うつ病性障害（臨床的うつ病）、気分変調症、自殺傾向、単極性うつ病、双極性うつ病、精神病性うつ病、非定型うつ病、季節性感情障害、月経前不快気分障害、内因性うつ病、緊張病性うつ病、外傷後ストレス障害、産後うつ病、疾病または損傷から生じたうつ病、薬物またはアルコールから生じたうつ病、治療抵抗性うつ病、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項６に記載の重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物。
  12. 前記うつ関連障害が、腫瘍、外傷、物質乱用障害、アルコール中毒などのいくつかのその他の原発性病状の二次的結果である、請求項６に記載の重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物。
  13. 前記対象が、ヒトである、請求項６に記載の重水素化ＧＡＢＡＡ５－ＮＡＭ化合物。
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