BR112020004116A2 - novos moduladores do receptor de ácido gama aminobutírico tipo a para distúrbios de humor - Google Patents

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BR112020004116A2
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Scott Thompson
Adam Van Dyke
Craig Thomas
Patrick Morris
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University Of Maryland, Baltimore
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Abstract

  A presente invenção refere-se a novos moduladores alostéricos negativos seletivos de subunidade alfa5 de receptores GABAA que foram deuterados para melhorar suas propriedades medicinais prolongando suas meia-vidas, tornando-os úteis como tratamentos farmacêuticos de ação rápida para distúrbios relacionados à depressão.

Description

“NOVOS MODULADORES DE RECEPTOR DE ÁCIDO AMINOBUTÍRICO GAMA TIPO A PARA DISTÚRBIOS DE HUMOR” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório dos Estados Unidos 62/550. 826, depositado em 28 de agosto de 2017. Todo o conteúdo desses pedidos é aqui incorporado por referência, como se estivesse totalmente descrito aqui.
APOIO AO FINANCIAMENTO DO GOVERNO
[0002] Esta invenção foi feita com apoio do governo de acordo com a Concessão MH086828 outorgada pelo National Institutes of Health. O governo tem determinados direitos sobre a invenção.
FUNDAMENTOS
1. Campo da Invenção
[0003] A presente invenção refere-se aos campos da neurologia, psiquiatria, farmacologia e medicina. Especificamente, a invenção refere-se a composições e métodos para tratar, prevenir ou melhorar a depressão e/ou outras condições psiquiátricas e neurológicas usando moduladores alostéricos negativos (NAM) seletivos para receptores de ácido gama-aminobutírico (GABA) contendo subunidades alfa5 que foram deuteradas em posições chave para aumentar seu valor medicinal como compostos antidepressivos de ação rápida. Os compostos deuterados têm propriedades aprimoradas porque a deuteração foi realizada especificamente para prolongar sua meia-vida no corpo humano.
2. Fundamentos da Invenção
[0004] O receptor de ácido gama-aminobutírico A (GABAAR) é um receptor ionotrópico e um canal de íons bloqueado por ligando. GABAARs são encontrados em todos os organismos com sistema nervoso central. Devido à sua ampla distribuição no sistema nervoso dos mamíferos, eles desempenham um papel em praticamente todas as funções cerebrais. O ligante endógeno do GABAAR é o ácido gama-aminobutírico (GABA), o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central. Os GABAARs são canais de íons heteropentaméricos bloqueados por ligando. Dezenove subunidades do receptor GABAA foram identificadas até o momento. A maioria dos receptores GABAA contém subunidades α, β e γ2 em uma estequiometria 2:2:1. O principal sítio de ativação do GABAAR é o sítio de ligação para GABA e de vários medicamentos, incluindo muscimol, gaboxadol e bicuculina. A interface entre as subunidades γ2 e α adjacentes forma o sítio benzodiazepínico, um modulador alostérico do bloqueio de canais. A identidade da subunidade α determina o perfil farmacológico deste sítio. Receptores contendo subunidades α1, α2 ou α3 são potencializados pelo zolpidem, um agonista do tipo benzodiazepínico 1, enquanto receptores contendo subunidades α5 são essencialmente insensíveis ao zolpidem. A ligação de drogas neste sítio pode afetar a capacidade do GABA de ativar o GABAAR, incluindo moduladores alostéricos positivos que promovem a função e moduladores alostéricos negativos que diminuem a função. Estudos recentes mostraram que as subunidades α1 mediam os efeitos sedativos, anticonvulsivantes e amnésicos dos benzodiazepínicos preferencialmente, enquanto as subunidades α2 e α3 mediam seus efeitos ansiolíticos. Além dos agonistas ansiolíticos das benzodiazepinas, existe uma classe de drogas, exemplificada pelas β- carbolinas que agem como agonistas inversos totais ou parciais no sítio da benzodiazepina para diminuir a função do receptor de GABA A . Agonistas inversos parciais oferecem a vantagem de uma faixa de concentração terapêutica mais ampla e uma menor probabilidade de produzir ansiedade ou secreção epileptiforme, em modalidades específicas da divulgação.
[0005] O mRNA da subunidade α5 é altamente expresso nas células piramidais do hipocampo e córtex (Allen Brain Atlas) e os receptores GABAA contendo α5 estão localizados nos dendritos das células piramidais CA1 do hipocampo em sítios sinápticos e extra-sinápticos. Como a desinibição promove a indução da potenciação de longo prazo (LTP) e devido à sua localização seletiva no cérebro anterior, estão sendo desenvolvidas drogas que inibem seletivamente os receptores contendo α5 como intensificadores cognitivos. Foi demonstrado, por exemplo, que agonistas inversos parciais de receptores de GABAA contendo α5 intensificam a aquisição de memória associativa em tarefas de aprendizado dependentes do hipocampo.
[0006] A eficácia do tipo antidepressivo dos agonistas inversos parciais dos receptores de GABAA contendo subunidades α5 em modelos animais de comportamento semelhante ao da depressão foi demonstrada pela primeira vez por Fishell et al (2015). O rápido início da ação antidepressiva, mostrado usando modelos pré-clínicos estabelecidos, por exemplo, é altamente desejável do ponto de vista clínico e nunca foi tentado com esses compostos. Os estudos permitem demonstrar que os agonistas inversos parciais dos receptores de GABAA contendo subunidades α5 são úteis pelo menos como tratamento para a depressão.
[0007] Os distúrbios depressivos e suas sequelas, como o suicídio, são um problema sério em todo o mundo. A terapia padrão-ouro atual para a depressão, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRls), geralmente deve ser administrada por mais de 6-8 semanas para finalmente alcançar eficácia e é eficaz em apenas 50% dos pacientes que os utilizam. Atualmente, não existem antidepressivos de ação rápida aprovados pela FDA. Os que estão atualmente em desenvolvimento apresentam vários efeitos colaterais que limitam sua utilidade clínica, como a responsabilidade por abuso e a tendência de induzir respostas do tipo psicose. Existem medicamentos alternativos para a depressão, porém muitos deles sofrem da mesma necessidade de tratamento prolongado antes da eficácia, e muitos deles também são ineficazes ou apenas parcialmente eficazes. Portanto, é necessário identificar novos medicamentos que possam ser usados para tratar distúrbios depressivos e reduzir a incidência de suicídio em nível mundial.
[0008] O receptor de ácido gama-aminobutírico A (GABAAR) é um receptor ionotrópico e um canal de íons bloqueado por ligando. Seu ligando endógeno é o ácido gama-aminobutírico (GABA), o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central. O principal sítio de ativação do GABAAR é o sítio de ligação para GABA e de vários medicamentos, incluindo muscimol, gaboxadol e bicuculina. Um segundo sítio de ligação no GABAAR é o chamado sítio receptor da benzodiazepina. A ligação de drogas neste site pode afetar (promover ou prejudicar) a capacidade do GABA de ativar GABA AR. GABAARs são encontrados em todos os organismos com sistema nervoso central. Devido à sua ampla distribuição no sistema nervoso dos mamíferos, eles desempenham um papel em praticamente todas as funções cerebrais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0009] A presente invenção refere-se a composições e métodos para o tratamento de certas condições médicas, incluindo distúrbios relacionados à depressão; distúrbios relacionados à ansiedade; distúrbios relacionados à atenção; distúrbios relacionados à psicose; transtornos de personalidade; distúrbios alimentares; comprometimento cognitivo (incluindo o que segue a lesão cerebral traumática (TBI) ou comprometimento cognitivo não relacionado à TBI; dor neuropática; dor crônica nos músculos ou ossos; complicações diabéticas que resultam em lesão nervosa; ataque generalizado de fraqueza muscular; episódios recorrentes de sono durante o dia ; enxaqueca; dependência; ou uma combinação dos mesmos.
[0010] Especificamente, a invenção compreende um composto GABAA5-NAM deuterado de acordo com a Fórmula I: Fórmula I em que R1, R2, e R3 cada um independentemente é H ou D, com a condição de que pelo menos um de R1, R2 e R3 é D, e em que R4 e R5 cada um independentemente é H ou D.
[0011] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um composto GABAA5-NAM selecionado do grupo que consiste em:etil (S)-7- metoxi-9-oxo-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-benzo[e]imidazo[5,1-c]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepina-1-carboxilato (L-655. 708); 3-bromo-10- (difluorometil)-9H- benzo[f]imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]diazepina (RO4938581); N- benzil-6-etoxi-4-oxo-1H-1,5-naftiridina-3-carboxamida (CP – 457. 920); 3-terc- Butil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-ilmetoxi)pirazolo(1,5- d)(1, 2,4)triazina (MRK-016); e (1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3- (4-fluorofenil)-5- metilisoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona (RG-1662); que é deuterado. Em outras modalidades, a invenção refere-se a um composto selecionado do grupo que consiste em (3-(4-fluofenil)-5-(metil- d3)isoxazol-4il)metanol; 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4il- metoxi)nicotinonitrila; e ácido 6-((3-(4-(fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4- il)metoxi)nicotínico.
[0012] De preferência, o composto GABAA5-NAM deuterado está de acordo com a Fórmula II Fórmula II.
[0013] Em algumas modalidades, a invenção também compreende um composto deuterado relacionado ao Basmisanil ou derivado do Basmisanil, conforme discutido aqui, que é sintetizado por:(a) tratamento de (3-(4-
fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metanol com uma base ou em condições básicas na presença de um doador de deutério ou seguido por um doador de deutério; (b) adição do produto da etapa (a) a 6-cloronicotinonitrila ou 6- cloronicotinato de metil; (c) hidrólise do produto da etapa (b) no ácido carboxílico; e (d) amida que acopla o produto da etapa (c) com 1,1-dióxido de tiomorfolina ou um sal nele. O doador de deutério pode ser D2O ou CD3OD.
[0014] Em modalidades adicionais, a invenção refere-se a um método para formar um composto RG-1662 deuterado, que compreende o tratamento de um composto selecionado do grupo que consiste em 6-((3-(4- fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)nicotinonitrila; 6-((3-(4-fluorofenil)-5- metilisoxazol-4-il)metoxi)nicotinamida; e ácido 6-((3-(4-fluorofenil)-5- metilisoxazol-4-il)metoxi)nicotínico, com base na presença de um solvente contendo deutério. De preferência, o solvente contendo deutério é D2O.
[0015] Certas modalidades da invenção referem-se a um composto GABAA5-NAM deuterado, de acordo com a reivindicação 1, que possui uma meia-vida biológica mais longa quando administrado a um mamífero do que um composto não deuterado da mesma estrutura.
[0016] A invenção também se refere, em certas modalidades, a um método de tratamento de um distúrbio relacionado à depressão em um sujeito humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto GABAA5-NAM deuterado, como aqui descrito ao sujeito. Neste método, o composto GABAA5-NAM deuterado pode ser administrado por via oral, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, via insuflação ou em sistema dérmico, e pode ser administrado ao sujeito a cada 0,5, 1, 2, 3 ou 4 dias.
[0017] Em algumas modalidades, o método envolve aqueles em que o composto GABAA5-NAM deuterado é administrado ao sujeito em combinação com uma ou mais terapias adicionais para o tratamento ou melhoria da depressão. Essas terapias podem incluir, mas não estão limitadas à administração de uma droga antidepressiva selecionada do grupo que consiste em um inibidor da monoamina oxidase, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, um inibidor da recaptação da serotonina-noradrenalina, um inibidor da recaptação tripla, um modulador da função acetilcolina do CNS, um estimulante, um anti-glicocorticoide, um antagonista do receptor de glutamato do tipo NMDA, um antidepressivo tricílico e qualquer combinação dos mesmos. O distúrbio relacionado à depressão pode ser selecionado de um ou mais de depressão é selecionado do grupo que consiste em depressão geral, transtorno depressivo maior (depressão clínica), distimia, suicidalidade, depressão unipolar, depressão bipolar, depressão psicótica, depressão atípica, transtorno afetivo sazonal, distúrbio disfórico pré-menstrual, depressão endógena, depressão catatônica, transtorno de estresse pós-traumático, depressão pós- parto, depressão decorrente de doença ou lesão, depressão decorrente de drogas ou álcool, depressão resistente ao tratamento e qualquer combinação dos mesmos. Outros distúrbios e condições incluídos na definição de distúrbios relacionados à depressão são aqueles nos quais estes sintomas ocorrem como uma consequência secundária de algumas outras condições médicas primárias, tal como tumor, trauma, distúrbio de abuso de substâncias e alcoolismo. Em modalidades preferidas, o composto GABAA5-NAM deuterado é selecionado do grupo que consiste em (3-(4-fluofenil)-5-(metil-d3)isoxazol- 4il)metanol; 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4il-metoxi)nicotinonitrila; 6- ((3-(4-(fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-ácido il)metoxi)nicotínico; e (1,1- dioxotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)piridina-3- il)metadona. Além disso, nos métodos preferidos, o sujeito é um humano.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0018] As FIG. 1A, a FIG. 1B, a FIG. 1C, a FIG. 1D, a FIG. 1E e FIG. 1F mostram os resultados da espectrometria de NMR confirmando a identidade química dos compostos intermediários, conforme indicado pela estrutura, e o produto final do esquema sintético para gerar NCGC-43, como mostrado no Exemplo 1 abaixo.
[0019] A FIG. 2 é um gráfico que mostra os resultados de um teste de preferência de sacarose nas condições indicadas.
[0020] A FIG. 3 é um gráfico que mostra os resultados de um teste de interação social nas condições indicadas.
[0021] A FIG. 4A é um esquema do teste de campo aberto.
[0022] As FIG. 4B, a FIG. 4C, a FIG. 4D e FIG. 4E são gráficos de barras que mostram os resultados do teste de campo aberto, conforme indicado.
[0023] A FIG. 5 é um gráfico que mostra os resultados do teste de labirinto positivo elevado, conforme indicado.
[0024] As FIG. 6A, a FIG. 6B, a FIG. 6C e FIG. 6D são gráficos que mostram os resultados do teste de natação forçada, conforme indicado (% de tempo imóvel (FIG. 6A), latência para imobilidade (FIG. 6B), tempo imóvel (FIG. 6C) e episódios imóveis (FIG. 6D).
[0025] FIG. 7 é um gráfico que mostra a relação dose-resposta de NCGC-43 no teste de natação forçada.
DESCRIÇÃO DETALHADA
1. Definições
[0026] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é comumente entendido por um versado na técnica. Embora vários métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou no teste da presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. No entanto, o versado entende que os métodos e materiais utilizados e descritos são exemplos e podem não ser os únicos adequados para uso na invenção. Além disso, como as medições estão sujeitas a variabilidade inerente, qualquer temperatura, peso, volume, intervalo de tempo, pH, salinidade, molaridade ou molalidade, faixa, concentração e quaisquer outras medições, quantidades ou expressões numéricas fornecidas neste documento devem ser aproximadas e não figuras exatas ou críticas, salvo indicação expressa em contrário.
[0027] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado que é comumente entendido na técnica a que esta invenção se refere e no momento de seu depósito. Embora vários métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos aqui possam ser utilizados na prática ou na testagem da presente invenção, os métodos e materiais adequados são descritos abaixo. No entanto, o versado deveria entender que os métodos e materiais utilizados e descritos são exemplos e podem não ser os únicos adequados para uso na invenção. Além disso, também deve ser entendido que como as medições estão sujeitas a variabilidade inerente, qualquer temperatura, peso, volume, intervalo de tempo, pH, salinidade, molaridade ou molalidade, faixa, concentração e quaisquer outras medições, quantidades ou expressões numéricas fornecidas neste documento devem ser aproximadas e não figuras exatas ou críticas, salvo indicação expressa em contrário. Portanto, onde apropriado à invenção e como entendido pelos versados na técnica, é adequado descrever os vários aspectos da invenção usando termos aproximados ou relativos e termos de grau comumente empregados em pedidos de patente, como: assim dimensionado, cerca de, aproximadamente, substancialmente, essencialmente, consistindo essencialmente em, compreendendo e quantidade eficaz.
[0028] O termo "cerca de", como utilizado neste documento, significa mais ou menos 20 por cento do valor recitado, de modo que, por exemplo, "cerca de 0,125" significa 0,125 ± 0,025, e "cerca de 1,0" significa 1,0 ± 0,2.
[0029] O termo "deutério", como utilizado neste documento, refere- se a um isótopo estável de hidrogênio com uma massa aproximadamente duas vezes maior do que o isótopo mais comum, isto é, uma massa de cerca de 2 unidades de massa atômica.
[0030] O termo "meia-vida biológica", como usado aqui, refere-se ao tempo que um corpo vivo requer para remover metade da quantidade de uma substância administrada através da eliminação normal.
[0031] O termo "tratamento" refere-se a uma intervenção na doença, como administração de uma composição farmacêutica a um sujeito em necessidade. Esse tratamento envolve dar um passo para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos, como mitigação, alívio ou melhoria de um ou mais sintomas de uma doença, distúrbio ou condição; diminuir a extensão da doença, distúrbio ou condição; atrasar ou retardar a progressão de uma doença, distúrbio ou condição; prevenir ou reduzir a chance ou frequência de recorrência de uma doença, distúrbio ou condição; melhorar ou estabilizar uma métrica (estatística) da doença, distúrbio ou condição; ou promover, direta ou indiretamente, a eficácia de outro medicamento com benefício no tratamento da doença, distúrbio ou condição.
[0032] O termo "distúrbio relacionado à depressão", como utilizado neste documento, inclui qualquer distúrbio que cause, relacionado ou definido pela depressão e qualquer distúrbio ou condição com sintomas depressivos. Como utilizado neste documento, este termo também inclui distúrbios cognitivos, de memória, abuso de substâncias e distúrbios psicóticos. Os distúrbios depressivos incluem, mas não estão limitados a, depressão geral, transtorno depressivo maior (depressão clínica), distimia, suicidalidade, depressão unipolar, depressão bipolar, depressão psicótica, depressão atípica, transtorno afetivo sazonal, distúrbio disfórico pré-menstrual, depressão endógena, depressão catatônica, transtorno de estresse pós-traumático, depressão pós-parto e qualquer combinação dos mesmos. Outros distúrbios e condições incluídos na definição de distúrbios relacionados à depressão são distúrbios relacionados à ansiedade; anedonia; distúrbios relacionados à atenção; distúrbios relacionados à psicose; transtornos de personalidade; distúrbios do sono; distúrbios alimentares; comprometimento cognitivo (incluindo o que segue a lesão cerebral traumática (TBI) ou comprometimento cognitivo não relacionado à TBI; comprometimento da memória; distúrbios de aprendizagem; dor neuropática; dores crônicas nos músculos ou ossos;
neuropatia diabética; ataque generalizado de fraqueza muscular; episódios recorrentes de sono durante o dia; enxaqueca; vício; ou uma combinação dos mesmos. Outros distúrbios e condições incluídos na definição de distúrbios relacionados à depressão são aqueles com esses sintomas que ocorrem como consequência secundária de algumas outras condições médicas primárias, como tumor, trauma, distúrbio de abuso de substâncias e alcoolismo.
[0033] O termo "sujeito em necessidade", como utilizado neste documento, refere-se a qualquer animal, preferencialmente um mamífero, e mais preferencialmente um humano. Animais de laboratório, animais de companhia e de serviço, animais de fazenda e animais de zoológico estão incluídos nesta definição. Os animais preferidos incluem camundongos, ratos, coelhos, macacos, símios e seres humanos.
[0034] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como utilizado neste documento, significa uma quantidade de um agente terapêutico que, quando administrado a um sujeito, tem o efeito terapêutico pretendido. Um efeito terapêutico é um efeito que trata o distúrbio ou condição pretendida, incluindo a melhoria da doença, distúrbio ou condição, ou um sintoma do mesmo, incluindo a redução de um sintoma ou o atraso no início ou recorrência da doença, distúrbio, condição ou sintoma. O efeito terapêutico total não ocorre necessariamente por meio da administração de uma dose, e pode ocorrer apenas após a administração de uma série de doses. Desta forma, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações.
2. Visão geral
[0035] Em modalidades específicas, a condição médica é um distúrbio relacionado à depressão; um distúrbio relacionado à ansiedade; um distúrbio relacionado à atenção; um distúrbio relacionado à psicose; um distúrbio de personalidade; um distúrbio alimentar; comprometimento cognitivo (incluindo o que se segue a lesão cerebral traumática (TBI) ou comprometimento cognitivo não relacionado à TBI; dor neuropática; dor crônica nos músculos ou ossos; complicações diabéticas que resultam em lesão nervosa; ataque generalizado de fraqueza muscular; episódios recorrentes de sono durante o dia ; enxaqueca; dependência; alcoolismo; transtorno por uso de substâncias; ou qualquer combinação dos mesmos. Especificamente, a invenção refere-se a composições antidepressivas deuteradas de ação rápida que podem atuar como moduladores alostéricos negativos do GABA AR contendo subunidade alfa5.
3. Modalidades da invenção A. Comentários gerais
[0036] Modalidades da invenção dizem respeito a composições e métodos para o tratamento de uma ou mais condições médicas, em particular incluindo depressão e condições semelhantes. A condição pode ser de qualquer tipo, mas em modalidades específicas a condição a ser tratada é depressão maior (transtorno depressivo maior) e/ou suicidalidade. Usando as composições e métodos da invenção, o tratamento da condição médica ocorre preferencialmente a uma taxa mais rápida do que os tratamentos atualmente conhecidos para este tipo de doença, trata com sucesso uma fração maior da população de pacientes e tem menos efeitos colaterais deletérios.
[0037] Em modalidades particulares da divulgação, um ou mais agonistas inversos parciais do sítio de ligação à benzodiazepina dos receptores de GABAA contendo uma subunidade α5 produzem uma ação antidepressiva rápida nas formas unipolares e bipolares de depressão e reduzem a ideia suicida, restaurando a função normal das sinapses excitatórias. Tais considerações podem ser caracterizadas, por exemplo, usando modelos de depressão em roedores com face, construto e validade preditiva, como estresse crônico imprevisível (CUS) ou estresse multimodal crônico (restrição, luz estroboscópica e ruído branco), para caracterizar as ações de administração aguda (24 horas) de GABA-NAMs seletivos de α5. A eficácia antidepressiva de agonistas inversos parciais de receptores de GABAA contendo subunidade α5 pode ser testada in vivo em animais de laboratório,
como camundongos e ratos, usando os testes de preferência à sacarose e de exploração social (Amat et al., 2010), por exemplo. Pode-se também determinar a capacidade de agonistas inversos parciais de receptores GABA A contendo subunidades α5 de reverter os correlatos eletrofisiológicos da depressão induzida por estresse usando análises eletrofisiológicas e bioquímicas in vitro. Esses efeitos em modelos animais podem ser comparados com a cetamina, um bloqueador do receptor de glutamato que é conhecido por ter rápida eficácia antidepressiva em humanos (Zarate et al., 2006).
[0038] Em certas modalidades desta divulgação, os pacientes podem ser submetidos a triagem psiquiátrica padrão para os critérios do DSM- IV para episódios depressivos maiores. Em modalidades específicas, uma solução salina compreendendo um ou mais dos agonistas é fornecida ao indivíduo, como infundida lentamente (ca. 30-60 min), por exemplo. Testes de avaliação relacionados à depressão e outros, como a Hamilton Depression Rating Scale, o Beck Depression Inventory, o Visual Analog Scales para intoxicação “alta” e o Brief Psychiatric Rating Scale, podem ser repetidos; apenas como exemplo, eles podem ser administrados durante um período de quatro horas após a administração do medicamento e diariamente nos sete dias seguintes. A eficácia antidepressiva, bem como as respostas psicomiméticas ou ansiogênicas, são determinadas mediante alterações nas pontuações do teste, em modalidades específicas para mostrar eficácia com um composto específico.
[0039] Modalidades específicas da invenção envolvem moduladores alostéricos negativos de GABAARs contendo subunidades alfa5, que são antidepressivos de ação rápida que abordam a depressão e/ou reduzem a suicidalidade. De preferência, estes moduladores são novos compostos deuterados que oferecem vantagens distintas sobre os moduladores não deuterados. Essas vantagens podem incluir biodisponibilidade prolongada no sujeito tratado.
[0040] O deutério é um isótopo de hidrogênio estável, natural e não radioativo. O hidrogênio consiste em um elétron em torno de um núcleo composto por um próton e tem uma massa de aproximadamente 1,0 unidade de massa atômica (AMU). O deutério também possui um único elétron, mas seu núcleo contém um nêutron e um próton, resultando em uma massa atômica de aproximadamente 2,0 AMU. Quando o excesso de deutério é incorporado nas moléculas no lugar do hidrogênio, conhecido como deuteração, o composto deuterado é semelhante ao composto totalmente hidrogênio. Em geral, os compostos deuterados têm formas e tamanhos que são essencialmente indistinguíveis de seus análogos totalmente hidrogênio. Além disso, o deutério possui uma toxicologia sistêmica notavelmente baixa. Organismos unicelulares podem frequentemente ser cultivados em condições de deuteração completa. Além disso, os seres humanos podem tolerar altos níveis de deutério nos fluidos corporais. Além disso, os compostos deuterados têm uma longa história de uso seguro em humanos como sondas metabólicas e farmacocinéticas. A deuteração seletiva pode, portanto, ser usada em compostos e composições farmacêuticas para criar novos medicamentos, como aqui descrito, que atendem às necessidades médicas não atendidas. Várias drogas deuteradas entraram em avaliação clínica. A primeira droga deuterada foi aprovada pela FDA (AustedoTM; deutetrabazina) para a coreia de Huntington.
[0041] Os moduladores alostéricos negativos de GABAA alfa-5 demonstram atuar como antidepressivos rápidos em vários modelos de depressão em camundongos. Uma patente de uso foi posteriormente registrada para o uso de GABAA alfa5 NAMs como agentes antidepressivos. Para projetar uma composição de droga para o tratamento de ação rápida da depressão e condições relacionadas, (1,1-Dioxidotiomorfolino)(6-((3-(4- (fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona (conhecida como RG-1662), um NAM seletivo para GABAA alfa5 que demonstrou ser seguro (mas não eficaz) em ensaios clínicos de fase II como no-otrópico, foi usado como líder.
[0042] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição e métodos de uso da composição para tratamento e/ou melhoria da depressão e/ou suicídio em um sujeito humano, e outros distúrbios relacionados à depressão que compreendem administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador alostérico negativo deuterado de GABAARs contendo subunidades alfa5. Em uma modalidade mais preferida, o modulador é uma versão de RG-1662), um modulador alostérico negativo (NAM) de GABAA5R que anteriormente demonstrou ser seguro em ensaios clínicos de fase II, que foi modificado pela substituição do átomo de hidrogênio por deutério em um ou mais sítios específicos que são sítios de hidrólise no fígado, a fim de prolongar sua meia-vida no corpo humano.
RG-1662 (1,1-Dioxidotiomorfolino)6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4- il)metoxi)piridin-3-il)metanona B. Compostos
[0043] Moduladores alostéricos negativos seletivos para GABAARs contendo subunidades de alfas (como etil (13aS)-7-metoxi-9-oxo-11,12,13,13 a-terahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2, 1-c][1,4]benzodiazepina-1-carboxilato (L-
655. 708), 3-bromo-10-(difluorometina)-9H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepina (RO4938581), N-benzil-6-etoxi-4-oxo-1H-1,5-naftiridina-3-carboxamida (CP-
457. 920), 3-terc-butil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- ilmetoxi) pirazolo(1,5-d)(1,2,4)triazina (MRK-016), (1,1-Dioxidotiomorfolino) (6- ((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona (RG-1662)
pode ser modificado substituindo os íons de deutério por íons hidrogênio nas posições nas moléculas que são substratos para hidrólise por enzimas hepáticas degradantes. Essa modificação diminui a taxa de hidrólise e catabolismo dos compostos no organismo. Isso prolonga a biodisponibilidade dos compostos, independentemente da via de distribuição e aumenta sua utilidade clínica como antidepressivos de ação rápida.
[0044] Os moduladores alostéricos negativos seletivos de subunidade alfa5 de GABAAR existentes não são otimamente eficazes porque seus perfis farmacocinéticos são muito rápidos (meia-vida curta) devido à rápida hidrólise pelas enzimas catalíticas do fígado, reduzindo a biodisponibilidade nos receptores críticos necessários para proporcionar alívio terapêutico. Ao introduzir um deutério em um ou mais sítios de hidrólise metabólica, a taxa de catabolismo é reduzida, aumentando a biodisponibilidade e a eficácia terapêutica e reduzindo a necessidade de doses frequentes da droga e o uso de menos doses, diminuindo os efeitos colaterais potenciais e melhorando a conformidade.
[0045] Os compostos de acordo com a invenção são portanto preferencialmente deuterados. O teor de deutério em qualquer átomo de hidrogênio em particular nos compostos pode variar de nenhum deutério (ou a abundância natural de deutério), até cerca de 95% de deutério ou mais. De preferência, os átomos de hidrogênio que são os sítios de hidrólise no metabolismo hepático são enriquecidos em deutério. Esses sítios foram identificados pela primeira vez em ensaios in vitro usando hepatócitos cultivados, de modo a poder direcionar especificamente sua substituição química. Quando este procedimento de deuteração foi realizado no RG-1662, este composto é aqui referido como NCGC-43.
[0046] Os compostos preferidos são derivados de GR-1662 e são selecionados do grupo que consiste em (3-(4-fluofenil)-5-(metil-d3)isoxazol- 4il)metanol; 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4il-metoxi)nicotinonitrila; 6- ((3-(4-(fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-ácido il)metoxi)nicotínico; e (1,1-
dioxotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)piridina-3- il)metadona (NCGC-43). Em modalidades preferidas da invenção, o composto GABA-NAM seletivo da subunidade alfa5 deuterada é sintetizado usando os métodos de reação/síntese descritos no Exemplo 1, e o composto deuterado caracterizado por NMR.
[0047] Os compostos de acordo com a invenção incluem os compostos GABA-NAM:
os quais são preferencialmente deuterados e mais preferencialmente são deuterados no local em que o metabolismo hepático ocorre no composto.
[0048] Além disso, a invenção inclui os compostos intermediários
[0049] O composto preferido é
[0050] Os compostos da invenção incluem a base e qualquer hidrato, solvato, ácido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e podem ser amorfos ou em qualquer forma cristalina, ou como um óleo ou cera. Qualquer sal farmaceuticamente aceitável pode ser usado, conforme for conveniente. Geralmente, estes sais são derivados de ácidos e bases ou metais inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente e biologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem, mas não estão limitados a:sais de acetato, adipato, alginato, amônio, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bicarbonato, bissulfato, butirato, citrato, cânfora, cânforossulfonato, carbonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilssulfato, etanossulfossato, formato, fumarato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2- hidroxietanossulfonato, lactato, magnésio, maleato, malonato, metanossulfonato (mesilato), 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato,picrato, pivalato, potássio, propionato, salicilato, sódio, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato,
toluenossulfonato (tosilato) e undecanoato.
[0051] Os compostos também incluem qualquer uma ou todas as formas estereoquímicas dos agentes terapêuticos (isto é, as configurações R e/ou S para cada centro assimétrico). Portanto, enantiômeros únicos, misturas racêmicas e diastereômeros dos agentes terapêuticos estão dentro do escopo da invenção. Também dentro do âmbito da invenção estão os isômeros estéricos e isômeros posicionais dos agentes terapêuticos. Os agentes terapêuticos de algumas modalidades também devem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, agentes terapêuticos nos quais um ou mais átomos 13 14 são substituídos por, por exemplo, deutério, trítio, C, C (ou quaisquer marcadores isotópicos como comumente usados na técnica, como fósforo, cálcio, iodo, cloro, bromo ou qualquer outro elemento conveniente para marcação isotópica) estão dentro do escopo desta invenção. C. Composições
[0052] Em uma modalidade preferida do método, os compostos aqui descritos são formulados e são administrados como uma composição farmacêutica que inclui um transportador farmaceuticamente aceitável e um ou mais agentes farmacêuticos, incluindo um ou mais dos compostos da invenção aqui descritos e incluindo um ou mais dos compostos inventivos aqui descritos com um agente adicional, tal como uma droga anticâncer de outra classe. Um transportador farmaceuticamente aceitável refere-se a qualquer composto ou grupo de compostos conveniente que não seja tóxico e que não destrua ou diminua significativamente a atividade farmacológica do agente terapêutico com o qual é formulado. Esses transportadores ou veículos farmaceuticamente aceitáveis abrangem qualquer um dos transportadores sólidos, líquidos ou gasosos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica, como os discutidos na técnica.
[0053] Um transportador adequado depende da via de administração contemplada para a composição farmacêutica. As vias de administração são determinadas pela pessoa habilitada de acordo com a conveniência, a saúde e a condição do sujeito a ser tratado e o local e o estágio da condição a ser tratada.
[0054] Tais vias podem ser qualquer rota que o médico considere mais eficaz ou conveniente, usando considerações como o paciente, o estado geral do paciente e o estado específico a ser tratado. Por exemplo, as vias de administração podem incluir, mas não estão limitadas a local e parenteral, incluindo oral, tópica, transdérmica, bucal, sublingual, transmucosa, cobertura de feridas, inalação, insuflação, retal, vaginal, nasal, cobertura de feridas, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intra-arterial, injeção intratecal, injeção subcutânea, injeção intradérmica, injeção intraperitoneal, injeção local direta e semelhantes. A administração pode ser administrada por transfusão ou infusão e pode ser administrada por um implante, uma bomba implantada ou uma bomba externa ou qualquer dispositivo conhecido na técnica.
[0055] Portanto, as formas que a composição farmacêutica pode assumir incluirão, mas não estão limitadas a:comprimidos, cápsulas, pastilhas, drageias, pílulas, grânulos, soluções orais, pós para diluição, pós para inalação, vapores, gases, soluções estéreis ou outros líquidos para injeção ou infusão, adesivos transdérmicos, adesivos bucais, inserções e implantes retais supositórios, supositórios vaginais, cremes, loções, óleos, unguentos, coberturas tópicas (por exemplo, coberturas de feridas e ataduras), suspensões, emulsões, vesículas lipídicas e semelhantes.
[0056] Qualquer transportador farmaceuticamente aceitável é contemplado para uso com a invenção, como os veículos e excipientes conhecidos na técnica. Os transportadores podem incluir, por exemplo, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata, amido de arroz), celuloses (por exemplo, celulose microcristalina, metilcelulose e semelhantes), açúcares (por exemplo, lactose, sacarose, glicose, frutose e semelhantes), argilas, minerais (por exemplo, talco e semelhantes), gomas, aromas, odores e fragrâncias,
conservantes, corantes, mascaradores, adoçantes, géis, ceras, lipídeos (por exemplo, vesículas lipídicas ou nanopartículas), óleos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol, solventes (por exemplo, água ou solventes orgânicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico), soluções salinas (por exemplo, soluções salinas, soluções eletrolíticas, soluções salinas lactadas e semelhantes), emulsificantes, agentes de suspensão, agentes umectantes, agentes de preenchimento, adjuvantes, dispersantes, aglutinantes, ajustadores de pH e tampões, agentes antibacterianos (por exemplo, álcool benzílico, metil parabenos e semelhantes), antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, bissulfito de sódio e semelhantes), agentes quelantes (por exemplo, EDTA e semelhantes), deslizantes (por exemplo, dióxido de silício coloidal), e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio e semelhantes). Os compostos ou composições farmacêuticas que contêm os compostos podem ser fornecidos em recipientes tais como embalagens de bolha, ampolas, frascos, seringas pré-cheias e semelhantes. As composições de liberação prolongada e sustentada também são contempladas para uso com e nas modalidades inventivas. Assim, transportadores adequados podem incluir qualquer um dos ingredientes conhecidos para obter uma liberação retardada, liberação prolongada ou liberação sustentada dos componentes ativos. Preferencialmente, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz. D. Doses
[0057] De acordo com uma modalidade da invenção, GABA-NAMs seletivos de alfa5 deuterados, como NCGC-43, são administrados a um sujeito humano em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer via conveniente de administração. A dose do composto da invenção é administrada ao sujeito em intervalos convenientes, como a cada 0,5, 1, 2, 3 ou mais dias, semanalmente ou em qualquer intervalo conveniente, em regimes de dosagem repetitivos. O composto pode ser administrado sozinho como monoterapia ou em combinação com uma ou mais outras terapias, na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas, fornecidas ao mesmo tempo ou em momentos diferentes, em doses únicas ou em um regime de dosagem repetida.
[0058] Os regimes de tratamento incluem uma única administração ou um curso de administração com duração de dois ou mais dias, incluindo uma semana, duas semanas, várias semanas, um mês, 30 dias, 60 dias, 90 dias, vários meses, seis meses, um ano ou mais, incluindo administração pelo resto da vida do sujeito. O regime pode incluir várias doses por dia, uma dose por dia ou por semana, por exemplo, ou uma administração de infusão longa com duração de uma hora, várias horas, um dia inteiro ou mais.
[0059] As quantidades de dosagem por administração incluem qualquer quantidade determinada pelo médico e dependerão do tamanho do sujeito a ser tratado, do estado de saúde do sujeito, da via de administração, da condição a ser tratada ou prevenida e semelhantes. Em geral, é contemplado que, para a maioria dos sujeitos, é adequada uma dose na faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, preferencialmente cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, mais preferencialmente cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, e mais preferencialmente cerca de 0,2 mg/kg a cerca de 5 mg/kg são úteis. Esta dose pode ser administrada semanalmente, diariamente ou várias vezes ao dia. Pode ser administrada uma dose de cerca de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg ou 1000 mg.
[0060] De preferência, uma dose terapeuticamente eficaz resulta na presença de compostos deuterados no líquido cefalorraquidiano do sujeito a uma concentração suficiente para se ligar a 10 a 75% de todo o GABA AR a fim de reduzir a função do GABAAR em pelo menos cerca de 10 a 75%. Além disso, as composições deuteradas preferidas têm uma meia-vida longa quando administradas terapeuticamente a um mamífero, como um sujeito humano, incluindo análogos e derivados dos compostos RG-1662 deuterados que possuem outras substituições de átomos de deutério para produzir biodisponibilidade aprimorada e aumento da meia-vida quando administradas a um ser humano.
[0061] Em certas modalidades, os métodos da invenção envolvem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de GABA-NAMs seletivos de subunidade alfa5 deuterados em combinação (sequencial ou concomitantemente) com outra droga antidepressiva. As drogas antidepressivas podem incluir, por exemplo, um ou mais de um inibidor da monoamina oxidase, um inibidor seletivo da recaptação de serotonina, um inibidor da recaptação de serotonina-noradrenalina, um inibidor triplo de recaptação, um modulador de recaptação tripla, um modulador da função acetilcolina do CNS, um estimulante, um anti-glicocorticoide, um antagonista do receptor de glutamato do tipo NMDA, um antidepressivo tricílico, uma droga utilizada para reduzir o desejo e a retirada no transtorno de abuso de substâncias ou alcoolismo e qualquer combinação dos mesmos. E. Métodos
[0062] Os compostos GABAA5-NAM, dos quais RG-1662 é um membro, têm utilidade potencial no tratamento de condições psiquiátricas e neurológicas, como síndrome de Down, transtorno bipolar, ansiedade patológica e distúrbios do espectro do autismo. Aqui, a invenção refere-se a métodos para tratar, prevenir ou melhorar pelo menos um sintoma em um indivíduo que sofre de um distúrbio relacionado à depressão, conforme definido acima.
[0063] Os sujeitos contemplados como "em necessidade" dos métodos inventivos se referem a qualquer animal, preferencialmente um mamífero, e mais preferencialmente um paciente humano que sofra de um distúrbio relacionado à depressão, incluindo qualquer distúrbio que cause, relacionado ou definido pela depressão e qualquer distúrbio ou condição com sintomas depressivos. Como utilizado neste documento, este termo também inclui distúrbios cognitivos, de memória, e psicóticos. Os distúrbios depressivos incluem, mas não estão limitados a, depressão geral, transtorno depressivo maior (depressão clínica), distimia, suicidalidade, depressão unipolar, depressão bipolar, depressão psicótica, depressão atípica, transtorno afetivo sazonal, distúrbio disfórico pré-menstrual, depressão endógena, depressão catatônica, transtorno de estresse pós-traumático, depressão pós-parto e qualquer combinação dos mesmos. Outros distúrbios e condições incluídos na definição de distúrbios relacionados à depressão são distúrbios relacionados à ansiedade; anedonia; distúrbios relacionados à atenção; distúrbios relacionados à psicose; transtornos de personalidade; distúrbios do sono; distúrbios alimentares; comprometimento cognitivo (incluindo o que segue a lesão cerebral traumática (TBI) ou comprometimento cognitivo não relacionado à TBI; comprometimento da memória; distúrbios de aprendizagem; dor neuropática; dores crônicas nos músculos ou ossos; neuropatia diabética; ataque generalizado de fraqueza muscular; episódios recorrentes de sono durante o dia; enxaqueca; vício; ou uma combinação dos mesmos. Outros distúrbios e condições incluídos na definição de distúrbios relacionados à depressão são aqueles com esses sintomas que ocorrem como consequência secundária de algumas outras condições médicas primárias, como tumor, trauma, distúrbio de abuso de substâncias e alcoolismo. Tais sujeitos são tratados pela administração do composto RG-1662 NCGC-43 deuterado ou composição numa quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg, de preferência administrada cerca de uma vez por dia, semana, mês ou conforme necessário. As vias de administração preferidas são oral, tópica, transdérmica, bucal, sublingual, transmucosa, cobertura de feridas, inalação, insuflação, retal, vaginal, nasal, cobertura de feridas, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intra-arterial, injeção intratecal, injeção subcutânea, injeção intradérmica, injeção intraperitoneal, injeção local direta e semelhantes. A administração pode ser administrada por transfusão ou infusão e pode ser administrada por um implante, uma bomba implantada ou uma bomba externa ou qualquer dispositivo conhecido na técnica.
4. Exemplos
[0064] Esta invenção não está limitada aos processos, composições ou metodologias particulares descritas, pois elas podem variar. A terminologia usada na descrição tem o objetivo de descrever apenas as versões ou modalidades particulares, e não se destina a limitar o escopo da presente invenção que será limitado apenas pelas reivindicações anexas. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam ser utilizados na prática ou teste de modalidades da presente invenção, os métodos, dispositivos e materiais preferenciais são agora descritos. Todas as publicações mencionadas neste documento são incorporadas por referência na sua totalidade; nada neste documento deve ser interpretado como uma admissão de que a invenção não tem o direito de anteceder essa divulgação em virtude da invenção anterior.
[0065] Exemplo 1:Métodos Químicos Sintéticos.
[0066] NCGC00508843 foi sintetizado a partir de (3-(4-fluorofenil)-5- metilisoxazol-4-il)metanol como se segue. O tratamento de (3-(4-fluorofenil)-5- metilisoxazol-4-il)metanol com deuteróxido de sódio em uma mistura de óxido de deutério e metanol deuterado a temperatura elevada produziu (3-(4- fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metanol. Isto foi seguido por substituição aromática nucleofílica com 6-cloronicotinonitrila para produzir 6-((3-(4- fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)nicotinonitrila. A hidrólise da nitrila no ácido em solventes deuterados também aumentou a incorporação de deutério para 95%. Finalmente, o acoplamento de amida com 1,1-dióxido de tiomorfolina produziu NCGC - 43.
[0067] Os compostos deuterados foram sintetizados a partir de RG- 1662 para produzir (1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil- d3)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona (NCGC00508843; NCGC-43) em quatro etapas de materiais comerciais, com um rendimento total de 33%. A incorporação de deutério foi medida por 1H NMR em 95%.
80% a 94% Incorporação de deutério 95% Incorporação de deutério 95% Incorporação de deutério
[0068] A síntese de (3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4- il)metanol foi realizada como se segue. O (3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol- 4-il)metanol (500 mg, 2,4 mmol) foi colocado em um frasco de micro-ondas com uma barra de agitação. A isto foram adicionados 2,0 mL de óxido de deutério, 8,0 ml de CD3OD e 1,0 ml de 30% de NaOD em D2O. O frasco foi vedado e aquecido a 85°C durante duas horas com irradiação por micro-ondas. O frasco foi então resfriado e extinto por adição de cloreto de amônio aquoso. O composto foi extraído em acetato de etil e o solvente foi removido por evaporação rotativa para dar o produto do título como um sólido branco com um rendimento de 99% (504 mg) sem purificação adicional. A análise por 1H NMR indicou cerca de 80% de incorporação de deutério. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7,91 - 7,68 (m, 2H), 7,18 - 6,98 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 0,6 H, 80% de incorporação de deutério). 13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 168,7, 163,7 (d, Jc-F=25l,5 Hz, 1C) 161,7, 130,4, 130,3, 125,2, 116,1, 115,9, 113,0, 53,6, 10,7 (m, divisão C-D). MS:Esperada:211,2 (M+H). Observada:211,1.
[0069] 6-((3-(4-Fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4- il)metoxi)nicotinonitrila foi sintetizado como se segue. Foi adicionado hidreto de sódio (120 mg, 2,9 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) a uma solução de (3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metanol (504 mg, 2,4 mmol) em tetra- hidrofurano (THF) (5,0 mL) a 0°C. Em seguida, uma solução de 6- cloroniconinonitrila (400 mg, 2,9 mmol) em THF (5,0 mL) foi adicionada via seringa. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por duas horas. Foi então extinta por adição de bicarbonato de sódio aquoso. A reação foi extraída com acetato de etil e o solvente removido por evaporação rotativa. A purificação por cromatografia em sílica gel (0% a 100% de acetato de etil em hexanos) deu o produto do título como um sólido branco com 75% de rendimento (560 mg). A incorporação de deutério foi mantida em cerca de 80%. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8,47 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,19 - 7,05 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 2,57 - 2,51 (m, 0,6 H, 80% de deutério de incorporação). 13 C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 170,3, 164,8, 163,8 (d, Jc-F = 250,5 Hz, IC) 162,0,
151,7, 141,5, 130,3, 130,2, 125,2 (d, Jc_p= 3,0 Hz, 1C), 117,0, 116,2, 116,0, 112,2, 109,1, 103,3, 57,8, 11,2 (m, divisão C-D). MS: Esperada:313,3 (M+H).
Observada: 313,1.
[0070] ácido 6-((3-(4-Fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4- il)metoxi)nicotínico foi sintetizado como se segue. Foi adicionado óxido de deutério (5,0 ml) e deuteróxido de sódio (2,5 g, 18 mmol, 30% em peso de D 2O) a um frasco contendo uma solução de 6-((3- (4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol- 4-il)metoxi)nicotinonitrila (560 mg, 1,8 mmol)) em d4-metanol (7,0 mL). O frasco foi vedado e a reação foi aquecida a 55°C e agitada por 16 horas. O frasco foi então resfriado e extinto com ácido clorídrico aquoso. O pH foi ajustado para 2 e a reação foi extraída com acetato de etil para dar o produto bruto (560 mg), o qual foi utilizado sem purificação adicional. A incorporação de deutério aumentou para cerca de 95%.
[0071] (1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil- d3)isoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona (NCGC00508843) foi sintetizado da seguinte forma. O ácido 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4- il)metoxi)nicotínico (560 mg, 1,7 mol) foi dissolvido em dimetil formamida (DMF) (3,0 mL). A isto foi adicionado tiomorfolina, cloridrato de 1,1-dióxido (350 mg, 2,0 mmol), seguida de hexafluorofosfato azabenzotriazol tetrametil urônio (HATU) (770 mg, 2,0 mmol) e trimetilamina (350 mg, 3,4 mmol). A reação foi agitada por 2 horas. Foi então vertida em água e extraída com éter dietílico (3X). Os extratos orgânicos foram combinados e o solvente removido por evaporação rotativa. A purificação por cromatografia em sílica gel (0% a 100% de acetato de etil em hexanos) deu o produto desejado. O solvente foi removido, o composto foi redissolvido em etanol e o etanol foi removido por evaporação rotativa para dar o produto desejado como um sólido branco, com um rendimento de 45% (340 mg). A incorporação de deutério foi medida em 95% por 1H NMR. lH NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8,28 (dt, J = 2,4, 0,8 Hz, lH), 7,80- 7,72 (m, 2H), 7,70 (ddd, J =8,5, 2,4, 0,7 Hz, lH), 7,18-7,08 (m, 2H), 6,82 (dt, J = 8,6, 0,8 Hz, lH), 5,26 (s, 2H), 4,24 - 3,95 (m, 4H), 3,12-3,02 (m, 4H), 2,55 - 2,50 13 (m, 0,05 H (95% de deutério)). C NMR (101 MHz, cd3od) δ 171,8, 170,7, 165,4, 165,1(d, Jc-F= 247 Hz, 1C) 163,3, 147,5, 139,8, 131,6, 131,5, 125,6, 117,0, 116,8, 112,1, 111,8, 111,0, 58,1, 52,7, 38,9. MS:Esperada:449,5 (M+H). Observada:449,1. MP:132,3°C.
Ver FIG. 1 para espectros de NMR de compostos intermediários, conforme marcado. Quando o composto final não é estável como o sal de HCl, outro sal pode ser usado ou o composto pode ser formulado como a base livre.
[0072] Exemplo 2. Estudos pré-clínicos de ações antidepressivas e falta de ações ansiogênicas.
[0073] A FIG. 2 mostra uma comparação de NCGC-43 e cetamina no teste de preferência de sacarose, demonstrando o efeito antidepressivo rápido e persistente do NCGC-43, semelhante a cetamina. No teste de preferência à sacarose, os ratos receberam uma tarefa noturna de escolha de duas garrafas (na qual o consumo da solução de sacarose é mostrado como uma porcentagem da solução total consumida) antes de iniciar o estresse (linha de base), imediatamente após 14 dias de estresse multimodal crônico e 24 horas, 7 dias e 14 dias após uma injeção de NCGC-43 (3 mg/kg, cinza), cetamina (20 mg/kg, laranja) ou veículo (solução DMSO, azul), enquanto continua com estresse multimodal crônico diário. Um grupo de controle não recebeu estresse nem drogas (amarelo). O estresse crônico diminuiu a preferência pela sacarose, um sinal de anedonia, enquanto uma única injeção de cetamina ou NCGC-43 restaurou a preferência pela sacarose de maneira rápida (em 24 horas) e persistente (até 14 dias).
[0074] Os efeitos do NCGC-43 foram comparáveis à cetamina, que é conhecida por produzir efeitos antidepressivos rápidos e persistentes em humanos.
[0075] A FIG. 3 mostra uma comparação de NCGC-43 e cetamina no teste de interação social, demonstrando o efeito antidepressivo rápido e persistente do NCGC-43, semelhante a cetamina. No teste de interação social, os ratos tiveram a opção de passar o tempo em uma câmara com um novo rato juvenil enjaulado e uma câmara com uma gaiola vazia. No teste de interação social, os ratos tiveram a opção de passar o tempo em uma câmara com um novo rato juvenil enjaulado e uma câmara com uma gaiola vazia antes de iniciar o estresse (linha de base), imediatamente após 14 dias de estresse multimodal crônico e 24 horas após uma injeção de NCGC-43 (3 mg/kg, cinza), cetamina (20 mg/kg, laranja) ou veículo (solução DMSO, azul). Interação social calculada como porcentagem de tempo gasto com o novo animal. Um grupo de controle não recebeu estresse nem drogas (amarelo). O estresse crônico diminuiu as interações sociais, um sinal de anedonia, enquanto uma única injeção de cetamina ou NCGC-43 restaurou sua preferência por interagir com um novo animal.
[0076] A FIG. 4 mostra os efeitos do NCGC-43 no teste de campo aberto. A FIG. 4A é um esquema do teste de campo aberto. A FIG. 4B mostra que nem o estresse crônico nem a injeção de NCGC-43 ou veículo tiveram efeitos significativos na atividade locomotora geral. A FIG. 4C mostra que nem o estresse crônico nem a injeção de NCGC-43 ou veículo tiveram efeitos significativos no tempo que o animal passou nos cantos e lados durante os procedimentos de teste, consistente com nenhuma mudança no estado de ansiedade dos animais sob qualquer condição. A FIG. 4D mostra que nem o estresse crônico nem a injeção de NCGC-43 ou veículo tiveram efeitos significativos na razão entre o tempo que o animal passou no centro da câmara e o tempo gasto nos cantos/lados durante os procedimentos de teste, consistente com mudança no estado de ansiedade dos animais sob qualquer condição. A FIG. 4E mostra que nem o estresse crônico, nem a injeção do veículo NCGC-43 ou do veículo tiveram efeitos significativos na latência antes da entrada dos animais no centro da câmara, consistente com nenhuma alteração no estado de ansiedade dos animais, enquanto o NCGC-43 suavemente diminuiu a latência, consistente com um efeito ansiolítico modesto. As medidas comportamentais foram feitas antes do início do estresse (linha de base), imediatamente após 14 dias de estresse multimodal crônico e 24 horas após uma injeção de NCGC-43 (3 mg/kg) ou veículo (solução DMSO).
[0077] A FIG. 5 mostra uma comparação de NCGC-43 e cetamina no labirinto em cruz elevado, demonstrando a falta de uma resposta ansiolítica ao NCGC-43. No labirinto mais positivo, os ratos tiveram a opção de passar o tempo em um dos dois braços de um labirinto em forma de cruz elevado (um braço fechado e o outro braço aberto), imediatamente após 14 dias de estresse multimodal crônico e 24 horas após uma injeção de NCGC-43 (3 mg/kg) ou cetamina (20 mg/kg). Um grupo controle não sofreu estresse e recebeu uma injeção de veículo (DMSO). Uma única injeção de cetamina aumentou a porcentagem de tempo que o rato passou no braço fechado, consistente com um aumento na ansiedade ou no medo. Nem o estresse, nem o NCGC, nem a injeção do veículo tiveram efeito no tempo gasto no braço fechado, consistente em não aumentar a ansiedade ou o medo.
[0078] A FIG. 6 mostra uma comparação de NCGC-43 e cetamina no teste de natação forçada. No teste de natação forçada, ratos naïve e ratos submetidos a 14 dias de estresse multimodal crônico são colocados em um tanque cheio de água (por 5 minutos), 1 hora ou 24 horas após a injeção de NCGC-43 (3 mg/kg), cetamina (20 mg/kg) ou veículo (solução DMSO) e monitorados durante o tempo em que os animais permaneceram imóveis (Fig. 6A) e a latência até que os animais parassem de lutar e se tornassem imóveis (Fig. 6B), respostas comportamentais que se diz serem análogas de roedores do "desespero comportamental". Vinte e quatro horas após a injeção de NCGC-43 e cetamina, houve uma diminuição no tempo em que os animais permaneceram imóveis (Fig. 6A) e um aumento na latência até que os animais parassem de lutar e se tornassem imóveis (Fig. 6B), em comparação com animais estressados que receberam veículo. NCGC-43 e cetamina exercem uma resposta semelhante a antidepressivo neste teste. A comparação das respostas em 1 hora e 24 horas sugere que o NCGC-43 exerce efeitos rápidos e persistentes semelhantes aos descritos anteriormente para a cetamina (Zanos et al., 2016). Ver também a FIG. 6C e FIG. 6D.
[0079] A FIG. 7 mostra a relação dose-resposta de NCGC-43 no teste de natação forçada. Observamos que doses crescentes de NCGC-43 administradas por via intraperitoneal tiveram maiores efeitos sobre a latência para a imobilidade, independentemente de terem sido medidas 1 ou 24 horas após a injeção, com eficácia significativa em 1 e 3 mg/kg.
[0080] Exemplo 3. Estudos de Estabilidade Metabólica em Hepatócitos.
[0081] O fígado é o principal órgão metabólico dos mamíferos. O basmisanil é metabolizado da seguinte forma.
Metabólitos Secundários
[0082] A Tabela 1 abaixo apresenta dados referentes à meia-vida de RG-1622 em hepatócitos de fígado de ratos e humanos, in vitro, mostrando um aumento na meia-vida dos compostos deuterados. A estabilidade melhorou mais nos hepatócitos humanos em comparação aos hepatócitos de ratos, com variação entre os estudos de hepatócitos. O composto RG-1662 deuterado é, portanto, mais metabolicamente estável. A meia-vida mais longa também permite dosagens menos frequentes. Os compostos preferidos são mais potentes e eficazes e, de preferência, são deuterados. A deuteração está preferencialmente localizada no local do metabolismo, uma vez que a instalação de átomos de deutério no local do metabolismo aumenta mais rapidamente a meia-vida do composto.
Tabela 1. Meia-vida de compostos RG-1662 em hepatócitos in vitro.
Estrutura do composto Nome do Espécie Meia- Porcentagem Composto vida restante em 3 (horas) horas RG-1662 rato 0,6 3,3% RG-1662 humano 12 83,7% RG-1662 rato 0,64 3,9% (NCGC- 43) deuterado RG-1662 humano Estável 100% (NCGC- 43) deuterado
[0083] Em um segundo estudo, estudos de estabilidade mostraram metabolismo rápido em ratos e metabolismo menos rápido em hepatócitos humanos, com meia-vida de rato de 0,33 hora e meia-vida humana de 6 horas. Os estudos de identificação de metabólitos acompanharam esses ensaios para confirmar o local da hidrólise.
REFERÊNCIAS
[0084] Todas as referências listadas abaixo e em todo o relatório descritivo são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
1. Fischelle, et al., Neuropsychopharmacology, 40:2499-2509, 2015.
2. Pedido de Patente Internacional PCT/US2015/023667.
3. Zanos, et al., Nature, 533:481-486, 2016.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto GABAA5-NAM deuterado, de acordo com a Fórmula I: Fórmula I caracterizado pelo fato de que R1, R2, e R3 cada um independentemente são H ou D, com a condição de que pelo menos um de R 1, R2 e R3 é D, e em que R4 e R5 cada um independentemente são H ou D.
2. Composto GABAA5-NAM, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: a. etil (S)-7-metoxi-9-oxo-11,12,13,13a-tetra-hidro- 9H-benzo[e]imidazo[5,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina-1-carboxilato (L-655.708); b. 3-bromo-10-(difluorometil)-9H- benzo[f]imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]diazepina (RO4938581); c. N-benzil-6-etoxi-4-oxo-1H-1,5-naftiridina-3- carboxamida (CP–457.920); d. 3-terc-butil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-ilmetoxi)pirazolo (1,5-d)(1,2,4)triazina (MRK-016); e e. (1,1-dioxidotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5- metilisoxazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metanona (RG-1662); que é deuterado.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em a. (3-(4-fluofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4il)metanol;
b. 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4il- metoxi)nicotinonitrila; e c. Ácido 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4- il)metoxi)nicotínico.
4. Composto GABAA5-NAM deuterado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a Fórmula II Fórmula II.
5. Composto Basmisanil deuterado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é sintetizado por: (a) tratamento de (3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4- il)metanol com uma base ou em condições básicas na presença de um doador de deutério ou seguido por um doador de deutério; (b) adição do produto da etapa (a) a 6- cloronicotinonitrila ou metil 6-cloronicotinato; (c) hidrólise do produto da etapa (b) no ácido carboxílico; e (d) amida que acopla o produto da etapa (c) com 1,1-dióxido de tiomorfolina ou um sal do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o doador de deutério é D2O ou CD3OD.
7. Método para formar um composto RG-1662 deuterado, caracterizado pelo fato de que compreende tratar um composto selecionado do grupo que consiste em
6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4- il)metoxi)nicotinonitrila; 6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4- il)metoxi)nicotinamida; e ácido 6-((3-(4-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4- il)metoxi)nicotínico com base na presença de um solvente contendo deutério.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente contendo deutério é D2O.
9. Composto GABAA5-NAM deuterado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui uma meia-vida biológica mais longa quando administrado a um mamífero do que um composto não deuterado da mesma estrutura.
10. Método para tratar um distúrbio relacionado à depressão em um sujeito humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto GABAA5-NAM deuterado conforme definido na reivindicação 1 ou na reivindicação 4 ao sujeito.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto GABAA5-NAM deuterado é administrado por via oral, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, via insuflação ou em um emplastro dérmico.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto GABAA5-NAM deuterado é administrado ao sujeito a cada 0,5, 1, 2, 3 ou 4 dias.
13. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto GABAA5-NAM deuterado é administrado ao sujeito em combinação com uma ou mais terapias adicionais para o tratamento ou melhoria da depressão.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais terapias adicionais compreende administrar um medicamento antidepressivo selecionado do grupo que consiste em um inibidor da monoamina oxidase, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, um inibidor da recaptação da serotonina-noradrenalina, um inibidor da recaptação tripla, um modulador da função acetilcolina do CNS, um estimulante, um anti-glicocorticoide, um antagonista do receptor de glutamato do tipo NMDA, um antidepressivo tricílico e qualquer combinação dos mesmos.
15. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado à depressão é selecionado do grupo que consiste em depressão geral, transtorno depressivo maior (depressão clínica), distimia, suicidalidade, depressão unipolar, depressão bipolar, depressão psicótica, depressão atípica, transtorno afetivo sazonal, distúrbio disfórico pré-menstrual, depressão endógena, depressão catatônica, transtorno de estresse pós-traumático, depressão pós-parto, depressão decorrente de doença ou lesão, depressão decorrente de drogas ou álcool, depressão resistente ao tratamento e qualquer combinação dos mesmos. Outros distúrbios e condições incluídos na definição de distúrbios relacionados à depressão são aqueles com esses sintomas que ocorrem como consequência secundária de algumas outras condições médicas primárias, como tumor, trauma, distúrbio de abuso de substâncias e alcoolismo.
16. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto GABAA5-NAM deuterado é selecionado do grupo que consiste em (3-(4-fluofenil)-5-(metil-d3)isoxazol- 4il)metanol; 6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4il-metoxi)nicotinonitrila; 6- ((3-(4-(fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-ácido il)metoxi)nicotínico; e (1,1- dioxotiomorfolino)(6-((3-(4-fluorofenil)-5-(metil-d3)isoxazol-4-il)metoxi)piridina-3- il)metadona.
17. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um humano.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3074110A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 University Of Maryland, Baltimore Novel gamma aminobutyric acid type a receptor modulators for mood disorders
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0820112B8 (pt) * 2007-12-04 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de isoxazol-piridina, seu uso e processos de preparação e medicamento
US8222246B2 (en) * 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
US8604062B2 (en) * 2011-10-20 2013-12-10 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy nicotinic acids
US8785435B2 (en) * 2011-10-20 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms
EP3125902B1 (en) 2014-03-31 2020-09-16 University of Maryland, Baltimore Use of negative modulators of gaba receptors containing alpha5 subunits as fast acting antidepressants
KR20180014778A (ko) 2015-06-03 2018-02-09 트리아스텍 인코포레이티드 제형 및 이의 용도
CA2968836A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
CA3074110A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 University Of Maryland, Baltimore Novel gamma aminobutyric acid type a receptor modulators for mood disorders

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