CN103889408A - S1p受体调节剂或激动剂的剂量方案 - Google Patents

S1p受体调节剂或激动剂的剂量方案 Download PDF

Info

Publication number
CN103889408A
CN103889408A CN201280051765.7A CN201280051765A CN103889408A CN 103889408 A CN103889408 A CN 103889408A CN 201280051765 A CN201280051765 A CN 201280051765A CN 103889408 A CN103889408 A CN 103889408A
Authority
CN
China
Prior art keywords
blood lymphocytes
importing
patient
approximately
agonist
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280051765.7A
Other languages
English (en)
Inventor
E·瓦尔斯特伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47022722&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103889408(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN103889408A publication Critical patent/CN103889408A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及在需要该治疗的哺乳动物(优选人类)患者中治疗多发性硬化症的方法，其包括根据参考该患者的血液淋巴细胞计数所确定的给药方案向该人类施用S1P受体调节剂或激动剂。

Description

S1P受体调节剂或激动剂的剂量方案
技术领域
本发明涉及S1P受体调节剂或激动剂的剂量方案。更具体地，本发明涉及利用S1P受体调节剂或激动剂治疗患有自身免疫疾病或病症(例如多发性硬化症)的患者的剂量方案。
背景技术
S1P受体调节剂或激动剂是作为一或多种神经鞘胺醇-1-磷酸酯受体(例如S1P1至S1P8)的激动剂传导信号的化合物。激动剂与S1P受体的结合可使得(例如)细胞内异三聚体G-蛋白解离成Gα-GTP及Gβγ-GTP，及/或增加被激动剂占据的受体的磷酸化，及/或激活下游信号传导通路/激酶。
S1P受体调节剂或激动剂是可用于治疗哺乳动物(尤其人类)的多种病况的治疗性化合物。例如，已在大鼠(皮肤、心脏、肝脏、小肠)、狗(肾)及猴(肾)模型中证实S1P受体调节剂或激动剂在防止移植排斥中的功效。此外，由于其免疫调节功效，S1P受体调节剂或激动剂也可用于治疗炎性及自身免疫疾病。已在人类中证实化学名为2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的S1P受体激动剂(芬戈莫德(fingolimod))在治疗多发性硬化症中的功效，多发性硬化症是年轻人的神经失能及最常见的中枢神经系统脱髓鞘病症的主要原因。Mehling M等人，“FTY720Therapy Exerts Differential Effects on T Cell Subsets in MultipleSclerosis”，Neurology,2008,71(16):1261-7；及Kappos L等人，“Oral Fingolimod(FTY720)for Relapsing Multiple Sclerosis”，New England Journal of Medicine,2006年9月14日;355(11):1124-40)。
S1P受体调节剂或激动剂可在治疗剂量下产生负性频率效应(negativechronotropic effect)，即其可降低心节律，如在例如Schmouder R.等人，“FTY720:Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in HealthySubjects”，J.Clin.Pharmacol.2006;46;895中所述。施用1.25mg FTY720可诱导心率减少大约8次/分钟。由于此副作用，S1P调节剂或激动剂疗法可能需要在密切的医学监视下开始以检查心节律维持在可接受的水平。这可涉及患者住院，其使得治疗更加昂贵且复杂。
对于作为S1P受体调节剂或激动剂的药物而言，和一般药物一样，需要以最低有效量向患者施用该药物，以便将药物的任何已知副作用以及任何未知副作用最小化。若且在一定程度上基于接受药物的个体患者的特定性质确定最低有效剂量(即，若依照个性化给药方案施用药物)，则将大大增加对接受此药物的具体患者的益处。
本发明涉及施用S1P受体调节剂或激动剂用于治疗自身免疫疾病(例如多发性硬化症)的个性化给药方案。
发明内容
本发明涉及在需要该治疗的哺乳动物患者(优选人类)中治疗自身免疫疾病的方法，其包括依照参考该患者的血液淋巴细胞计数确定的个性化给药方案向患者施用作为S1P受体调节剂或激动剂的化合物或其药学上可接受的盐或前药。此方法在下文中称作“本发明方法”。
本发明的更具体实施方案涉及本发明方法，其中该自身免疫疾病是多发性硬化症。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中若需要，调节参考患者的血液淋巴细胞计数所确定的日剂量，以使其不小于约0.5mg/天且不大于约5.0mg/天。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中若需要，调节参考患者的血液淋巴细胞计数所确定的日剂量，以使其不小于约0.2mg/天且不大于约5.0mg/天。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中若需要，调节参考患者的血液淋巴细胞计数所确定的日剂量，以使其不小于约0.25mg/天且不大于约5.0mg/天。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中若患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则增加S1P受体调节剂或激动剂的日剂量，且若患者的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则减少该日剂量。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中若患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则增加S1P受体调节剂或激动剂的日剂量，且若患者的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则减少该日剂量，且其中血液淋巴细胞目标水平是大于0.2×10e9/L且小于0.5×10e9/L的血液淋巴细胞计数。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中若患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则增加S1P受体调节剂或激动剂的日剂量，且若患者的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则减少该日剂量，且其中血液淋巴细胞目标水平大于0.2×10e9/L且小于1.0×10e9/L的血液淋巴细胞计数。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中通过由以下方法步骤“a”至“e”组成的方法来确定欲向患者施用的维持剂量：
(a)以介于约1.0mg/天与约2.0mg/天之间的导入剂量(Introductory Dosage)向患者施用S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药并持续整个导入期(Introductory Period)；
(b)比较在导入期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平；
(c)(i)若在导入期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数等于血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与导入剂量大约相同的维持剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂；或者，
(ii)若在导入期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量(Post-Introductory Dosage)向个体施用S1P受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期(Post-Introductory Period)，该导入后剂量是(A)比导入剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者，
(iii)若在导入期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期，该导入后剂量是(A)比导入剂量多约90%与约110%之间及(B)约5.0mg/天中的较小者；
(d)若在导入后时期期间，以依照上述步骤(c)(ii)或步骤(c)(iii)所确定的导入后剂量向患者施用S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药，则比较在导入后时期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平；
(e)(i)若在导入后时期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数等于血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与导入后剂量大约相同的维持剂量向患者施用S1P受体调节剂或激动剂；或者，
(ii)若在导入后时期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂，该维持剂量是(A)比导入后剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者，
(iii)若在导入后时期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂，该维持剂量是(A)比导入后剂量多约90%与约110%之间及(B)约5.0mg/天中的较小者。
本发明的另一更具体实施方案涉及上述发明方法，其包括步骤“a”至“e”，其中导入期为约14天，且其中导入后时期为约14天。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中，若步骤“b”中所涉及的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则在导入后时期期间依照步骤(c)(ii)以比导入剂量少约50%的剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中，若步骤”b”中所涉及的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则在导入后时期期间依照步骤(c)(iii)以比导入剂量多约100%的剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中导入剂量为约1.0mg/天。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中导入剂量为约1.0mg/天至约2.0mg/天。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中在导入期结束时与患者的血液淋巴细胞计数比较(即，如上述步骤“c”中所实施)的血液淋巴细胞目标水平不同于在导入后时期结束时与患者的血液淋巴细胞计数比较(即，如上述步骤“e”中所实施)的血液淋巴细胞目标水平。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中在导入期结束时与患者的血液淋巴细胞计数比较(即，如上述步骤“c”中所实施)的血液淋巴细胞目标水平是大于约0.2×10e9/L且小于约0.5×10e9/L的血液淋巴细胞计数，且在导入后时期结束时与患者的血液淋巴细胞计数比较(即，如上述步骤“e”中所实施)的血液淋巴细胞目标水平是大于约0.2×10e9/L且小于约1.0×10e9/L的血液淋巴细胞计数。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中步骤(c)中所用的血液淋巴细胞目标水平及步骤(e)中所用的血液淋巴细胞目标水平各自独立地处于以下范围之一：
(A)大于约0.2×10e9/L且小于约1.0×10e9/L；
(B)大于约0.2×10e9/L且小于约0.5×10e9/L；
(C)大于约0.2×10e9/L且小于约0.7×10e9/L；
(D)大于约0.3×10e9/L且小于约0.7×10e9/L；及
(E)大于约0.3×10e9/L且小于约1.0×10e9/L。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中S1P受体调节剂或激动剂是式Ia或Ib的化合物，
Figure BDA0000494030630000051
其中：
A   选自-C(O)OR5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)2、-S(O)2OR5、-P(O)(R5)OR5及1H-四唑-5-基；其中每一R5独立地选自氢及C1-6烷基；
W   选自键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基；
Y   选自C6-10芳基及C2-9杂芳基；其中Y的任一芳基或杂芳基可任选地经1个至3个选自以下的基团取代：卤素、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、经卤素取代的C1-6烷基及经卤素取代的C1-6烷氧基；
Z   选自：
Figure BDA0000494030630000061
其中Z的左侧及右侧星号分别表示式Ia或Ib的-C(R3)(R4)-与A之间的连接点；R6选自氢及C1-6烷基；且J1及J2独立地是亚甲基或选自S、O及NR5的杂原子；其中R5选自氢及C1-6烷基；且Z的任一亚烷基可进一步经一至三个选自卤素、羟基、C1- 6烷基的基团取代；或R6可连接至Y的碳原子从而形成5-7元环；
R1选自C6-10芳基及C2-9杂芳基；其中R1的任一芳基或杂芳基任选地经选自以下的基团取代：C6-10芳基C0-4烷基、C2-9杂芳基C0-4烷基、C3-8环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基或C1-6烷基；其中R1的任一芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选地经一至五个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、经卤素取代的C1-6烷基及经卤素取代的C1-6烷氧基；且R1的任一烷基可任选地具有经选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-及-O-的原子或基团替代的亚甲基；其中R5选自氢或C1-6烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及经卤素取代的C1-6烷基；
R3及R4独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、经卤素取代的C1- 6烷基及经卤素取代的C1-6烷氧基；及其N-氧化物衍生物、经保护的衍生物、各异构体及异构体的混合物；及这些化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)及前药。
上述式Ia及Ib的化合物可含有手性中心，且因此可以不同对映异构体及非对映异构体形式存在。可在制备终产物或中间体时通过已知方法(例如光学解析、光学选择性反应或层析分离)获得各异构体。上述式Ia及Ib包括式I化合物的所有光学异构体及所有立体异构体，包括这些化合物的外消旋混合物及各对映异构体及非对映异构体，以及其混合物。
上述式Ia及Ib也包括同位素标记的化合物，除了一或多个原子由原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子代替外，其与在式Ia及Ib中列举的化合物相同。可结合入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
如果式Ia及Ib的化合物具有酸性或碱性部分，则其能够以游离酸或游离碱的形式存在，且也能够与多种无机及有机酸或碱形成众多种不同盐。尽管这些盐对于施用动物而言必须是药学上可接受的，但实践中经常期望初始作为药学上不可接受的盐从反应混合物分离游离碱或游离酸，然后通过用碱性或酸性试剂处理而将其转化为游离碱或游离酸，其后将游离酸或碱转化为药学上可接受的酸或碱加成盐。用以制备上述式Ia及Ib碱化合物的药学上可接受酸加成盐的酸是那些形成无毒性酸加成盐的酸，所述酸加成盐例如含药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或二酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(例如1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。用以制备上述式Ia及Ib的酸化合物的药学上可接受碱加成盐的碱是那些形成无毒性碱加成盐的碱，所述碱加成盐例如，金属(例如钠、钾、钙及铝)盐、与胺(例如三乙基胺)形成的盐及与二元氨基酸(例如，赖氨酸)形成的盐。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中S1P受体调节剂或激动剂是1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中S1P受体调节剂或激动剂是1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐。
本发明也涉及用于在需要该治疗的哺乳动物患者(优选人类)中治疗多发性硬化症的含有S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药的药物日单位的试剂盒，其中S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的日剂量通过参考患者的血液淋巴细胞计数来确定。
本发明的更具体实施方案涉及如上所述的试剂盒，其中S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药的日剂量是使用以下方法确定的维持剂量：
(a)以介于约1.0mg/天与约2.0mg/天之间的导入剂量向患者施用S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药并持续整个导入期；
(b)比较在导入期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平；
(c)(i)若在导入期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数等于血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与导入剂量大约相同的维持剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂；或者，
(ii)若在导入期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期，该导入后剂量是(A)比导入剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者，
(iii)若在导入期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期，该导入后剂量是(A)比导入剂量多约90%与约110%之间及(B)约5.0mg/天中的较小者；
(d)若在导入后时期期间，以依照上述步骤(c)(ii)或步骤(c)(iii)确定的导入后剂量向患者施用S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药，则比较在导入后时期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平；
(e)(i)若在导入后时期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数等于血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与导入后剂量大约相同的维持剂量向患者施用S1P受体调节剂或激动剂；或者，
(ii)若在导入后时期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂，该维持剂量是(A)比导入后剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者，
(iii)若在导入后时期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂，该维持剂量是(A)比导入后剂量多约90%与约110%之间及(B)约5.0mg/天中的较小者。
本发明的另一更具体实施方案是如上所述的试剂盒，其中S1P受体调节剂或激动剂是1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的另一更具体实施方案涉及如上所述的试剂盒，其中S1P受体调节剂或激动剂是1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐。
本发明的另一更具体实施方案涉及如上所述的试剂盒，其中S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药的日剂量是使用上述步骤“a”至“e”确定的维持剂量，且其中步骤“a”、“b”及“c”中所涉及的导入期为约14天，且其中步骤“c”、“d”及“e”中所涉及的导入后时期为约14天。
本发明的另一更具体实施方案涉及如上所述的试剂盒，其中S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量如上述步骤“a”至“e”中所述来确定，且其中，若步骤“b”中所涉及的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则在导入后时期期间依照步骤(c)(ii)以比导入剂量少约50%的剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂。
本发明的另一更具体实施方案涉及如上所述的试剂盒，其中S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量是如上述步骤“a”至“e”中所述来确定，且其中，若步骤“b”中所涉及的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则在导入后时期期间依照步骤(c)(iii)以比导入剂量多约100%的剂量向个体施用S1P受体调节剂或激动剂。
本发明的另一更具体实施方案涉及如上所述的试剂盒，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中导入剂量为约1.0mg/天。
本发明的另一更具体实施方案涉及如上所述的试剂盒，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中在导入期结束时与患者的血液淋巴细胞计数比较的血液淋巴细胞目标水平(即，如上述步骤“c”中所规定)不同于在导入后时期结束时与患者的血液淋巴细胞计数比较的血液淋巴细胞目标水平(即，如上述步骤“e”中所规定)。
本发明的另一更具体实施方案涉及如上所述的试剂盒，其中步骤(c)中所用血液淋巴细胞目标水平及步骤(e)中所用血液淋巴细胞目标水平各自独立地处于以下范围之一：
(A)大于约0.2×10e9/L且小于约1.0×10e9/L；
(B)大于约0.2×10e9/L且小于约0.5×10e9/L；
(C)大于约0.2×10e9/L且小于约0.7×10e9/L；
(D)大于约0.3×10e9/L且小于约0.7×10e9/L；及
(E)大于约0.3×10e9/L且小于约1.0×10e9/L。
本发明的另一更具体实施方案涉及如上所述的试剂盒，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中在导入期结束时与患者的血液淋巴细胞计数比较的血液淋巴细胞目标水平(即，如上述步骤“c”中所规定)是大于0.2×10e9/L且小于0.5×10e9/L的血液淋巴细胞计数，且在导入后时期结束时与患者的血液淋巴细胞计数比较的血液淋巴细胞目标水平(即，如上述步骤“e”中所规定)是大于0.2×10e9/L且小于1.0×10e9/L的血液淋巴细胞计数。
本发明也涉及S1P受体调节剂或激动剂在制备用于治疗哺乳动物(包括人类)患者的自身免疫疾病的药物中的用途，其中依照参考该患者的血液淋巴细胞计数确定的给药方案向该患者施用该药物。
本发明的更具体实施方案涉及S1P受体调节剂或激动剂在制备用于治疗哺乳动物(包括人类)患者的自身免疫疾病的药物中的用途，其中依照参考该患者的血液淋巴细胞计数确定的给药方案向该患者施用该药物，且其中S1P受体调节剂或激动剂是1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐，且其中使用上述步骤“a”至“e”的方法来确定欲向患者施用的维持剂量。
可用于本发明方法及不限于使用具体S1P受体调节剂或激动剂的本发明的更具体实施方案中的其他S1P受体调节剂或激动剂包括(但不限于)在以下参考文献中所提及的S1P受体调节剂或激动剂：WO04/103306、WO05/000833及WO05/103309，这些参考文献以全文引用方式并入本文中。
可用于本发明方法及试剂盒中的优选S1P受体调节剂或激动剂包括(例如)除S1P结合性质外也具有加速淋巴细胞归巢性质的化合物。例如，这些化合物可诱发因淋巴细胞自循环系统至二级淋巴组织的重新分布(其优选是可逆的)所造成的淋巴球减少而不引起全身性免疫抑制。适宜地，将隔离原初细胞，且来自血液的CD4/CD8T细胞及B细胞经刺激以迁移至淋巴结(LN)及派尔集合淋巴结(Peyer'spatch，PP)中。
在本发明的详细说明中提供进一步的方面及实施方案。
本发明的详细说明
本发明人已惊奇地发现，需要利用S1P受体调节剂或激动剂的治疗来治疗多发性硬化症的患者的血液淋巴细胞计数与疾病的状态或进展有关，且具体而言，与MRI扫描中所观察到的损伤数量有关，且可利用此关系来改良这些患者的治疗获益-风险比。使这些药物的给药方案个性化将可能通过使用最低有效剂量降低患者间对治疗的反应的个体差异，同时提高药物的安全性。
以下定义明确某些术语在被用于本申请中时的含义。
除非另有说明，本文所用术语“烷基”包括具有直链、支链或环状部分或其组合的饱和单价烃基。“烷基”的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰基等。
除非另有说明，本文所用术语“烷氧基”意指“烷基-O-”，其中“烷基”如上所定义。“烷氧基”的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。
除非另有说明，本文所用术语“烯基”包括具有一或多个连接两个碳原子的双键的不饱和烃基，其中该烃基可具有直链、支链或环状部分或其组合。“烯基”的实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及二甲基戊烯基，且包括(若适当)E及Z形式。
除非另有说明，本文所用术语“炔基”包括具有一或多个连接两个碳原子的三键的不饱和烃基，其中该烃基可具有直链、支链或环状部分或其组合。“炔基”的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及二甲基戊炔基。
除非另有说明，本文所用术语“芳基”包括不含杂原子的芳香族环系统，例如苯基或萘基，其可未经取代或经一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、任选地经一个至三个氟原子取代的(C1-C4)烷基及任选地经一个至三个氟原子取代的(C1-C4)烷氧基。
本文所用术语“环烷基”意指饱和环状烃部分。
除非另有说明，本文所用术语“杂芳基”包括含有五个或六个环成员(其中1个至4个可以是独立地选自N、S及O的杂原子)的芳香族杂环，且这些环可未经取代，经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：卤素、(C1-C4)烷基及任选地经一个至三个氟原子取代的(C1-C4)烷氧基；
除非另有说明，本文所用术语“杂环烷基”意指环烷基部分，其中一或多个碳原子经独立地选自N、S及O的杂原子替代。
本文所用术语“杂环”意指具有1个至3个选自S、O及N的杂原子的5至7元杂环基。这些杂环基的实例包括如上所述的杂芳基及对应于部分或完全氢化的杂芳基的杂环化合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮呯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-恶二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯啶基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、恶唑啶基、异恶唑啶基、四氢噻唑基或吡唑啶基。优选的杂环基是5或6元杂芳基，且最优选的杂环基是吗啉基、硫吗啉基或哌啶基。
除非另有说明，本文所用术语“卤”及“卤素”包括氟、氯、溴及碘。
本文所用术语“亚甲基”意指-CH2-。
本文所用术语“亚烷基”意指-(CH2)n-，其中n大于或等于1。
本文所用术语“亚烯基”意指含至少两个碳原子的亚烷基，其中一或多对相邻碳原子彼此通过双键连接且不与另一碳原子双键连接。
本文所用术语“前药”意指以非活性或显著较弱活性形式施用给患者的物质，其在活体内经由代谢转化为活性或显著较强活性形式。前药包括为相应药物官能团的可逆衍生物的官能团。通常，这些前药通过水解转化成活性药物。实例如下：
Figure BDA0000494030630000121
前药也包括可通过氧化或还原反应转化成活性药物的化合物。将前药转化成其相应活性药物的氧化活化反应的实例是N-及O-去烷基化反应、氧化去氨反应、N-氧化反应及环氧化反应。将前药转化成其相应活性药物的还原活化反应的实例是偶氮还原反应、二硫化物还原反应、生物还原性烷基化反应及硝基还原反应。作为前药的代谢活化，也包括核苷酸活化反应、磷酸化活化反应及去羧活化反应。额外信息参见“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”，R BSilverman(尤其第8章，第497至546页)，其以引用方式并入本文中。
本文所用术语“治疗(treating)”是指逆转、缓解、抑制该术语所针对的病症或病况的进展或预防该病症或病况，或预防该病况或病症的一或多种症状。本文所用术语“治疗(treatment)”是指如上文刚刚定义的“治疗(treating)”的行为。
本文所用术语“血液淋巴细胞目标水平”意指期望与S1P受体调节剂或激动剂的期望功效相关联的血液淋巴细胞计数或血液淋巴细胞计数的范围。
本文所用术语“导入期”意指如下的时期：在此整个时期间患者以导入剂量服用S1P受体调节剂或激动剂，且在淋巴细胞血液值经过时间已变得稳定之后的一时间点结束，此时首次比较患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平以确定是否需要改变剂量。导入期无需以患者初始服用S1P受体调节剂或激动剂开始。例如，给予患者的S1P受体调节剂或激动剂的初始剂量可极低，例如约0.25mg，且随后作为旨在减轻有时与S1P受体调节剂或激动剂相关联的心率降低的滴定方案(titration regimen)的一部分，稍微增加每日给药。此方案并不界定导入期。在与本发明相关联的导入期期间，仅向患者施用一个剂量，且在此时期间，淋巴细胞血液值有时间变得稳定。
本文所用术语“导入剂量”意指作为参考患者的血液淋巴细胞计数确定的个性化给药方案的一部分(即，作为本发明方法的一部分)向患者施用的S1P受体调节剂或激动剂的初始剂量。指定依照本发明的个性化给药方法(即，本发明方法)接受S1P受体调节剂或激动剂的个性化给药的患者有可能已依照另一给药方案接受S1P受体调节剂或激动剂的给药，由此患者所接受的日剂量小于约1.0mg/天或大于约2.0mg/天。对于此类患者而言，导入剂量将是患者先前所接受的剂量经调节后以开始本发明方法的初始剂量。
本文所用术语“导入后剂量”意指依照本发明的个性化给药方法的上述步骤“a”至“e”在导入后时期期间向患者施用的S1P受体调节剂或激动剂的剂量。
本文所用术语“导入后时期”意指如下的时期：在导入期之后，自患者使用基于为确定是否应建议剂量调节而进行患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平的第一比较所确定的剂量首次服用S1P受体调节剂或激动剂开始，且于此后为确定是否应建议剂量调节而进行患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平的第一比较时结束。
本文所用术语“维持剂量”意指依照本发明的个性化给药方法的上述步骤“a”至“e”确定的特定患者所应维持的剂量。依照上述步骤“a”至“e”，维持剂量将是：(A)在使淋巴细胞计数稳定且此后经确定患者的血液淋巴细胞计数等于血液淋巴细胞目标水平或在其范围内的足够长的时期期间向患者施用的S1P受体调节剂或激动剂的剂量；或(B)约0.5mg/天；或(C)约4.0mg/天。维持剂量优选是最低治疗有效剂量，即，有效治疗目标疾病或病况(即，以使个体显示欲治疗或预防的疾病的病征或症状减轻，或优选无疾病的病征及症状)所必需的S1P受体调节剂或激动剂的最低剂量。
可用于本发明的目的的式Ia及Ib的具体化合物的实例包括：
Figure BDA0000494030630000141
Figure BDA0000494030630000151
及其药学上可接受的盐、溶剂化物及前药。
可用于本发明方法及试剂盒的式Ia及Ib的化合物的其他实例是阐述于WO2004/103306(其内容以引用方式并入本文中)的表1中的实例的化合物。这些化合物可使用阐述于该参考文献中的合成方法来制备。
用于本发明方法及试剂盒中的S1P受体激动剂或调节剂可对S1P1受体具有选择性。例如，化合物对S1P1受体的选择性超过对S1P3受体至少20倍(例如100倍、500倍、1000倍或2000倍)，如通过如使用35S-GTPγS结合分析所确定的对S1P1受体的EC50相比对S1P3受体的EC50的比率所测定，且其中如通过35S-GTPγS结合分析所评估，该化合物结合至S1P1受体的EC50为100nM或更少。
35S-GTPγS结合分析阐述于WO03/097028及DS.Im等人，Mol.Pharmacol.2000;57:753中。简言之，使用25μg来自经瞬时转染的HEK293细胞的膜制备物在GTP结合缓冲液(以mM计：50HEPES、100NaCl、10MgCl2，pH7.5)中测量配体介导的GTPγS与G-蛋白的结合。在10μM GDP及0.1nM[35S]GTPγS(1200Ci/mmol)存在下将配体添加至膜中并在30℃下培育30分钟。使用Brandel收获器(Gaithersburg,MD)将结合的GTPγS与未结合的GTPγS分离，并用液体闪烁计数器计数。
用于本发明方法及试剂盒中的S1P受体调节剂及激动剂可经由经口、非肠道(例如皮下、静脉内、肌内、胸骨内及输注技术)、直肠、鼻内或局部途径施用。
用于本发明化合物的方法及试剂盒中的S1P受体调节剂及激动剂可经由先前所述的任一途径单独或与药学上可接受的载体或稀释剂组合施用，且可以单次或多次剂量进行该施用。其可以各种不同剂量形式施用，即，其可与多种药学上可接受的惰性载体组合成片剂、胶囊、锭剂、喉锭、硬糖锭、粉剂、喷雾、乳膏、软膏、栓剂、凝胶剂、凝胶、膏糊、洗剂、油膏、水性悬浮液、可注射溶液、酏剂、糖浆等形式。这些载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质及多种无毒有机溶剂等。此外，可适当使口服药物组合物变甜及/或调味。
对于口服施用而言，含有多种赋形剂(例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙及甘氨酸)的片剂可与多种崩解剂(例如淀粉(且优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、海藻酸及某些复合硅酸盐)连同制粒粘合剂(如聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、明胶及阿拉伯胶)一起使用。另外，润滑剂(例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉)通常对于片剂制备非常有用。相似类型的固体组合物也可作为明胶胶囊中的填充剂；就此而言，优选材料也包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当期望口服施用水性悬浮液及/或酏剂时，活性成份可与多种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料及(若期望)乳化剂及/或悬浮剂以及与诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其多种类似组合等稀释剂一起组合。
对于非肠道施用而言，可采用本发明化合物在芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液。若需要，水性溶液应适当地经缓冲(优选pH大于8)，且液体稀释剂首先应呈现等渗性。这些水性溶液适用于静脉内注射目的。油性溶液适用于关节内、肌内及皮下注射目的。通过本领域技术人员熟知的标准制药技术可容易地实现所有这些溶液在无菌条件下的制备。

Claims (34)

1.一种在需要该治疗的哺乳动物患者、优选人类中治疗自身免疫疾病的方法，其包括依照参考该患者的血液淋巴细胞计数所确定的给药方案向该患者施用为S1P受体调节剂或激动剂的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
2.如权利要求1的方法，其中该自身免疫疾病是多发性硬化症。
3.如权利要求1的方法，其中若该患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则增加该S1P受体调节剂或激动剂的日剂量，且若该患者的血液淋巴细胞计数低于该血液淋巴细胞目标水平，则减少该S1P受体调节剂或激动剂的日剂量。
4.如权利要求3的方法，其中若需要，对参考该患者的血液淋巴细胞计数所确定的该日剂量进行调节以使其不小于约0.5mg且不大于约5.0mg。
5.如权利要求4的方法，其中若需要，对参考该患者的血液淋巴细胞计数所确定的该日剂量进行调节以使其不小于约0.2mg且不大于约5.0mg。
6.如权利要求4的方法，其中若需要，对参考该患者的血液淋巴细胞计数所确定的该日剂量进行调节以使其不小于约0.25mg且不大于约5.0mg。
7.如权利要求3的方法，其包括：
(a)以介于约1.0mg/天与约2.0mg/天之间的导入剂量向该患者施用该S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药并持续整个导入期；
(b)将在该导入期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平进行比较；
(c)(i)若在该导入期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数等于该血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与该导入剂量大约相同的维持剂量向该个体施用该S1P受体调节剂或激动剂；或者，
(ii)若在该导入期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数低于该血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量向该个体施用该S1P受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期，该导入后剂量是(A)比该导入剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者，
(iii)若在该导入期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数高于该血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量向该个体施用该S1P受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期，该导入后剂量是(A)比该导入剂量多约90%与约110%之间及(B)约5.0mg/天中的较小者；
(d)若在该导入后时期期间，以依照上述步骤(c)(ii)或步骤(c)(iii)所确定的导入后剂量向该患者施用该S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药，则将在该导入后时期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数与该血液淋巴细胞目标水平进行比较；
(e)(i)若在该导入后时期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数等于该血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与该导入后剂量大约相同的维持剂量向该患者施用该S1P受体调节剂或激动剂；或者，
(ii)若在该导入后时期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数低于该血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向该个体施用该S1P受体调节剂或激动剂，该维持剂量是(A)比该导入后剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者，
(iii)若在该导入后时期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数高于该血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向该个体施用该S1P受体调节剂或激动剂，该维持剂量是(A)比该导入后剂量多约90%与约110%之间及(B)约5.0mg/天中的较小者。
8.如权利要求7的方法，其中步骤(c)(ii)(B)及(e)(ii)(B)中所述的日剂量是0.2mg/天而非0.5mg/天。
9.如权利要求7的方法，其中步骤(c)(ii)(B)及(e)(ii)(B)中所述的日剂量是0.25mg/天而非0.5mg/天。
10.如权利要求7、8或9中任一项的方法，其中该导入剂量是约1.0mg/天。
11.如权利要求7、8或9中任一项的方法，其中该导入期是约14天。
12.如权利要求7、8或9中任一项的方法，其中该导入后时期是约14天。
13.如权利要求4至12中任一项的方法，其中该血液淋巴细胞目标水平是大于约0.2×10e9/L且小于约0.5×10e9/L的血液淋巴细胞计数。
14.如权利要求4至12中任一项的方法，其中该血液淋巴细胞目标水平是大于约0.3×10e9/L且小于约0.7×10e9/L的血液淋巴细胞计数。
15.如权利要求7至12中任一项的方法，其中若步骤“b”中所涉及的该血液淋巴细胞计数低于该血液淋巴细胞目标水平，则在该导入后时期期间依照步骤(c)(ii)以比该导入剂量少约50%的剂量向该个体施用该S1P受体调节剂或激动剂。
16.如权利要求7至12中任一项的方法，其中若步骤“b”中所涉及的该血液淋巴细胞计数高于该血液淋巴细胞目标水平，则在该导入后时期期间依照步骤(c)(iii)以比该导入剂量多约100%的剂量向该个体施用该S1P受体调节剂或激动剂。
17.如权利要求7至12中任一项的方法，其中如步骤“c”中所规定的在该导入期结束时与该患者的血液淋巴细胞计数进行比较的血液淋巴细胞目标水平不同于如步骤”e”中所规定的在该导入后时期结束时与该患者的血液淋巴细胞计数进行比较的血液淋巴细胞目标水平。
18.如权利要求7至12中任一项的方法，其中如步骤“c”中所规定的在该导入期结束时与该患者的血液淋巴细胞计数进行比较的血液淋巴细胞目标水平是大于0.2×10e9/L且小于0.5×10e9/L的血液淋巴细胞计数，且如步骤“e”中所规定的在该导入后时期结束时与该患者的血液淋巴细胞计数进行比较的血液淋巴细胞目标水平是大于0.2×10e9/L且小于1.0×10e9/L的血液淋巴细胞计数。
19.如前述权利要求中任一项的方法，其中该S1P受体调节剂或激动剂是式Ia或Ib的化合物，
Figure FDA0000494030620000041
其中：
A   选自-C(O)OR5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)2、-S(O)2OR5、-P(O)(R5)OR5及1H-四唑-5-基；其中每一R5独立地选自氢及C1-6烷基；
W   选自键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基；
Y   选自C6-10芳基及C2-9杂芳基；其中Y的任一芳基或杂芳基可任选地经1个至3个选自以下的基团取代：卤素、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、经卤素取代的C1-6烷基及经卤素取代的C1-6烷氧基；
Z   选自：
Figure FDA0000494030620000042
其中Z的左侧及右侧星号分别表示式Ia或Ib的-C(R3)(R4)-与A之间的连接点；R6选自氢及C1-6烷基；且J1及J2独立地是亚甲基或选自S、O及NR5的杂原子；其中R5选自氢及C1-6烷基；且Z的任一亚烷基可进一步经一个至三个选自卤素、羟基、C1-6烷基的基团取代；或R6可连接至Y的碳原子以形成5至7元环；
R1选自C6-10芳基及C2-9杂芳基；其中R1的任意芳基或杂芳基任选地经选自以下的基团取代：C6-10芳基C0-4烷基、C2-9杂芳基C0-4烷基、C3-8环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基或C1-6烷基；其中R1的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选地经一个至五个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、经卤素取代的C1-6烷基及经卤素取代的C1-6烷氧基；且R1的任意烷基可任选地具有经选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-及-O-的原子或基团替代的亚甲基；其中R5选自氢或C1-6烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及经卤素取代的C1-6烷基；
R3及R4独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、经卤素取代的C1- 6烷基及经卤素取代的C1-6烷氧基；及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、经保护的衍生物、各异构体及异构体的混合物；及这些化合物的药学上可接受的盐及溶剂化物。
20.如前述权利要求中任一项的方法，其中该S1P受体调节剂或激动剂是1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐或前药。
21.如前述权利要求中任一项的方法，其中该S1P受体调节剂或激动剂是1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐。
22.一种用于在需要该治疗的哺乳动物患者、优选人类中治疗多发性硬化症的含有S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药的药物日单位的试剂盒，其中参考该患者的血液淋巴细胞计数来确定该S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药的日剂量。
23.如权利要求22的试剂盒，其中该S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药的日剂量是使用以下方法确定的维持剂量：
(a)以介于约1.0mg/天与约2.0mg/天之间的导入剂量向该患者施用该S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药并持续整个导入期；
(b)将在该导入期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平进行比较；
(c)(i)若在该导入期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数等于该血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与该导入剂量大约相同的维持剂量向该个体施用该S1P受体调节剂或激动剂；或者，
(ii)若在该导入期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数低于该血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量向该个体施用该S1P受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期，该导入后剂量是(A)比该导入剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者，
(iii)若在该导入期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数高于该血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量向该个体施用该S1P受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期，该导入后剂量是(i)比该导入剂量多约90%与约110%之间及(ii)约5.0mg/天中的较小者；
(d)若在该导入后时期期间，以依照上述步骤(c)(ii)或步骤(c)(iii)确定的导入后剂量向该患者施用该S1P受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药，则将在该导入后时期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平进行比较；
(e)(i)若在该导入后时期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数等于该血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与该导入后剂量大约相同的维持剂量向该患者施用该S1P受体调节剂或激动剂；或者，
(ii)若在该导入后时期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数低于该血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向该个体施用该S1P受体调节剂或激动剂，该维持剂量是(A)比该导入后剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者，
(iii)若在该导入后时期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数高于该血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向该个体施用该S1P受体调节剂或激动剂，该维持剂量是(A)比该导入后剂量多约90%与约110%之间及(B)约5.0mg/天中的较小者。
24.如权利要求22或23的试剂盒，其中该S1P受体调节剂或激动剂是1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐或前药。
25.如权利要求22、23或24的试剂盒，其中该S1P受体调节剂或激动剂是1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐。
26.如权利要求22至25中任一项的试剂盒，其中如步骤“c”中所规定的在该导入期结束时与该患者的血液淋巴细胞计数进行比较的血液淋巴细胞目标水平是大于0.2×10e9/L且小于0.5×10e9/L的血液淋巴细胞计数，且如步骤“e”中所规定的在该导入后时期结束时与该患者的血液淋巴细胞计数比较的血液淋巴细胞目标水平是大于0.2×10e9/L且小于1.0×10e9/L的血液淋巴细胞计数。
27.如权利要求7至9或权利要求11至21中任一项的方法，其中该导入剂量是约2.0mg/天。
28.如权利要求7至9或13至21中任一项的方法，其中该导入期是约7天。
29.如权利要求7至9或13至21中任一项的方法，其中该导入后时期是约7天。
30.如权利要求7至9或13至21中任一项的方法，其中该导入期及该导入后时期的长度独立地是约7天至约14天。
31.如权利要求4至12中任一项的方法，其中该血液淋巴细胞目标水平是大于约0.2×10e9/L且小于约1.0×10e9/L的血液淋巴细胞计数。
32.如权利要求4至12中任一项的方法，其中该血液淋巴细胞目标水平是大于约0.3×10e9/L且小于约1.0×10e9/L的血液淋巴细胞计数。
33.如权利要求4至12中任一项的方法，其中该血液淋巴细胞目标水平是大于约0.2×10e9/L且小于约0.7×10e9/L的血液淋巴细胞计数。
34.如权利要求7的方法，其中用于步骤(c)中的血液淋巴细胞目标水平及用于步骤(e)中的血液淋巴细胞目标水平独立地处于以下范围之一：
(A)大于约0.2×10e9/L且小于约1.0×10e9/L；
(B)大于约0.2×10e9/L且小于约0.5×10e9/L；
(C)大于约0.2×10e9/L且小于约0.7×10e9/L；
(D)大于约0.3×10e9/L且小于约0.7×10e9/L；及
(E)大于约0.3×10e9/L且小于约1.0×10e9/L。
CN201280051765.7A 2011-10-21 2012-10-18 S1p受体调节剂或激动剂的剂量方案 Pending CN103889408A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161549847P 2011-10-21 2011-10-21
US61/549,847 2011-10-21
PCT/EP2012/070692 WO2013057212A1 (en) 2011-10-21 2012-10-18 Dosage regimen for an s1p receptor modulator or agonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103889408A true CN103889408A (zh) 2014-06-25

Family

ID=47022722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280051765.7A Pending CN103889408A (zh) 2011-10-21 2012-10-18 S1p受体调节剂或激动剂的剂量方案

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20150218090A1 (zh)
EP (1) EP2768494A1 (zh)
JP (1) JP2014530835A (zh)
KR (1) KR20140084041A (zh)
CN (1) CN103889408A (zh)
AU (1) AU2012324867B2 (zh)
BR (1) BR112014009141A8 (zh)
CA (1) CA2852142A1 (zh)
CL (1) CL2014000991A1 (zh)
IL (1) IL231945A0 (zh)
MX (1) MX2014004813A (zh)
RU (1) RU2014120411A (zh)
SG (2) SG10201602279PA (zh)
TN (1) TN2014000132A1 (zh)
TW (1) TW201320998A (zh)
WO (1) WO2013057212A1 (zh)
ZA (1) ZA201402283B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022037525A1 (zh) * 2020-08-20 2022-02-24 南京明德新药研发有限公司 苯乙酮肟类化合物及其应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL305337A (en) * 2014-04-10 2023-10-01 Novartis Ag A therapeutic regimen containing an immediate release dose of an S1P modulator
EP3168237A1 (en) * 2015-11-10 2017-05-17 Dow Global Technologies LLC High pressure, free radical polymerizations to produce ethylene-based polymers
US11629124B2 (en) 2017-03-09 2023-04-18 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof
AU2020372647A1 (en) 2019-10-31 2022-06-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a CXCR7 antagonist with an S1P1 receptor modulator

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1791395A (zh) * 2003-05-19 2006-06-21 Irm责任有限公司 免疫抑制剂化合物及组合物
CN101478961A (zh) * 2006-06-27 2009-07-08 诺瓦提斯公司 用于治疗多发硬化症的s1p受体调节剂
CN101820916A (zh) * 2007-10-12 2010-09-01 诺瓦提斯公司 包含鞘氨醇1磷酸(s1p)受体调节剂的组合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04011384A (es) 2002-05-16 2005-02-14 Novartis Ag Uso de agentes de union del receptor edg en cancer.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AR044402A1 (es) 2003-05-19 2005-09-14 Irm Llc Compuestos heterociclicos y su uso como inmunodepresores. composiciones farmaceuticas que los contienen.
UA74941C2 (en) 2004-04-26 2006-02-15 Fos Internat S A A metal-thermal process for producing magnesium and vacuum induction furnace for realizing the same
BRPI0518674A2 (pt) * 2004-11-29 2008-12-02 Novartis Ag regime de dosagem de um agonista de receptor s1p
CA2747992C (en) * 2008-12-22 2017-11-07 Novartis Ag Dosage regimen of an s1p receptor agonist
EP2482810A2 (en) * 2009-09-29 2012-08-08 Novartis AG Dosage regimen of an s1p receptor modulator

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1791395A (zh) * 2003-05-19 2006-06-21 Irm责任有限公司 免疫抑制剂化合物及组合物
CN101478961A (zh) * 2006-06-27 2009-07-08 诺瓦提斯公司 用于治疗多发硬化症的s1p受体调节剂
CN101820916A (zh) * 2007-10-12 2010-09-01 诺瓦提斯公司 包含鞘氨醇1磷酸(s1p)受体调节剂的组合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022037525A1 (zh) * 2020-08-20 2022-02-24 南京明德新药研发有限公司 苯乙酮肟类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20150218090A1 (en) 2015-08-06
AU2012324867B2 (en) 2015-09-10
WO2013057212A1 (en) 2013-04-25
RU2014120411A (ru) 2015-11-27
ZA201402283B (en) 2015-03-25
TW201320998A (zh) 2013-06-01
KR20140084041A (ko) 2014-07-04
TN2014000132A1 (en) 2015-07-01
BR112014009141A8 (pt) 2017-06-20
BR112014009141A2 (pt) 2017-06-13
NZ623571A (en) 2016-03-31
IL231945A0 (en) 2014-05-28
CL2014000991A1 (es) 2014-08-22
JP2014530835A (ja) 2014-11-20
MX2014004813A (es) 2014-05-20
SG11201401065RA (en) 2014-09-26
AU2012324867A1 (en) 2014-05-08
CA2852142A1 (en) 2013-04-25
EP2768494A1 (en) 2014-08-27
SG10201602279PA (en) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0299602B1 (en) Use of indolone derivatives for the preparation of medicaments for the treatment of parkinsons disease
BRPI0618918B1 (pt) uso de um primeiro composto e um segundo composto para tratar uma condição de glicose sanguínea
JP2002538176A (ja) トラマドール物質および選択的ｃｏｘ−２阻害薬を含んで成る組成物
CN105213372A (zh) S1p受体激动剂的给药方案
US20110070319A1 (en) Bifeprunox doses for treating schizophrenia
CN103889408A (zh) S1p受体调节剂或激动剂的剂量方案
US20170065608A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome
US11897875B2 (en) Deuterated Alpha5 subunit-selective negative allosteric modulators of gamma-aminobutyric acid type a receptors as fast acting treatment for depression and mood disorders
US20220296584A1 (en) Membrane Active Molecules
CN105658634B (zh) 作为TCR-Nck相互作用的抑制剂的被醇盐取代的色烯衍生物
US20020147206A1 (en) Combination treatment of multiple sclerosis (MS), other demyelinating conditions and peripheral neuropathy, especially painful neuropathies and diabetic neuropathy
BG65735B1 (bg) Приложение на алфа-липоева киселина или нейни прозводни за лечение на мигрена
JPH09500375A (ja) パーキンソン病の治療を目的とする医薬品の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用
EP1406627B1 (fr) Derives de pyridin-2-yl-methylamine pour le traitement de la dependance aux opioides
JP2002541224A (ja) うつ病の治療のためのｇａｂａ類縁体と三環系化合物の組合わせ
EA041547B1 (ru) Модуляторы рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа a против расстройств настроения
WO2023235326A1 (en) Compositions and methods for treating hepatic porphyrias with glycine transport inhibitors
Sear Intravenous hypnotics: propofol, ketamine, and eltanolone
AU2015255205A1 (en) Dosage regimen for an S1P receptor modulator or agonist
NZ623571B2 (en) Dosage regimen for an s1p receptor modulator or agonist
US20100227844A1 (en) Cannabinoid-1 receptor modulators useful for the treatment of alzheimer's disease
CN104546827A9 (zh) 丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140625