TW201320998A - Ｓ１ｐ受體調節劑或促效劑之劑量療法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於治療需要該治療之哺乳動物患者、較佳人類之多發性硬化症之方法，其包含根據參考該患者之血液淋巴細胞計數所測定之給藥療法向該人類投與S1P受體調節劑或促效劑。

Description

S1P受體調節劑或促效劑之劑量療法
本發明係關於S1P受體調節劑或促效劑之劑量療法。更特定而言，本發明係關於利用S1P受體調節劑或促效劑治療患有自體免疫疾病或病症(例如多發性硬化症)之患者之劑量療法。
S1P受體調節劑或促效劑係作為一或多種神經鞘胺醇-1磷酸鹽受體(例如S1P1至S1P8)之促效劑傳導信號之化合物。促效劑至S1P受體之結合可使得(例如)細胞內異源三聚體G-蛋白解離成Gα-GTP及Gβγ-GTP，及/或增加促效劑佔據受體之磷酸化，及/或激活下游信號傳導途徑/激酶。
S1P受體調節劑或促效劑係可用於治療哺乳動物、尤其人類之多種病況之治療化合物。例如，已在大鼠(皮膚、心臟、肝臟、小腸)、狗(腎)及猴(腎)模型中證實S1P受體調節劑或促效劑在防止移植排斥中之功效。此外，由於其免疫調節效能，S1P受體調節劑或促效劑亦可用於治療發炎性及自體免疫疾病。已在人類中證實化學名稱為2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇之S1P受體促效劑Gilenya®(芬戈莫德(fingolimod))在治療多發性硬化症中之功效，多發性硬化症係年輕人之神經失能及最常見之中樞神經系統髓鞘脫失病症之主要原因。MehlingM等人，「FTY720 Therapy Exerts Differential Effects on T Cell Subsets in Multiple Sclerosis」，Neurology,2008,71(16)： 1261-7；及Kappos L等人，「Oral Fingolimod(FTY720)for Relapsing Multiple Sclerosis」，New England Journal of Medicine,2006年9月14日；355(11)：1124-40)。
S1P受體調節劑或促效劑可在治療劑量方面產生負性頻率效應(negative chronotropic effect)，即，其可降低心節律，如(例如)Schmouder R.等人，「FTY720：Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects」，J.Clin.Pharmacol.2006；46；895中所述。投與1.25 mg FTY720可致使心率減少大約8拍/min。由於此副作用，故S1P調節劑或促效劑療法可需要在密切醫學監視下開始以檢查心節律維持在可接受之水準下。此可涉及患者住院，此使得治療更加昂貴且複雜。
就為S1P受體調節劑或促效劑之藥物而言，如一般藥物一樣，需要以最低有效量向患者投與該等藥物，以便最小化藥物之任何已知副作用以及任何未知副作用。若且在一定程度上基於特定針對接受藥物之個別患者之性質測定最低有效劑量(即，若依照個別化給藥療法投與藥物)，則將實質上增加對接受此一藥物之具體患者之益處。
本發明係關於投與S1P受體調節劑或促效劑用於治療自體免疫疾病(例如多發性硬化症)之個別化給藥療法。
本發明係關於治療需要該治療之哺乳動物患者(較佳人類)之自體免疫疾病之方法，其包含依照參考患者之血液淋巴細胞計數測定之個別化給藥療法，向患者投與S1P受 體調節劑或促效劑之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。此方法在下文中稱作「本發明方法」。
本發明之一更具體實施例係關於本發明方法，其中自體免疫疾病係多發性硬化症。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中若需要，調節參考患者之血液淋巴細胞計數所測定之日劑量，以使其不小於約0.5 mg/天且不大於約5.0 mg/天。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中若需要，調節參考患者之血液淋巴細胞計數所測定之日劑量，以使其不小於約0.2 mg/天且不大於約5.0 mg/天。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中若需要，調節參考患者之血液淋巴細胞計數所測定之日劑量，以使其不小於約0.25 mg/天且不大於約5.0 mg/天。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中若患者之血液淋巴細胞計數高於血液淋巴細胞目標值，則增加S1P受體調節劑或促效劑之日劑量，且若患者之血液淋巴細胞計數低於血液淋巴細胞目標值，則減少日劑量。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中若患者之血液淋巴細胞計數高於血液淋巴細胞目標值，則增加S1P受體調節劑或促效劑之日劑量，且若患者之血液淋巴細胞計數低於血液淋巴細胞目標值，則減少日劑量，且其中血液淋巴細胞目標值係大於0.2×10e9/L且小於0.5×10e9/L。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中若 患者之血液淋巴細胞計數高於血液淋巴細胞目標值，則增加S1P受體調節劑或促效劑之日劑量，且若患者之血液淋巴細胞計數低於血液淋巴細胞目標值，則減少日劑量，且其中血液淋巴細胞目標值大於0.2×10e9/L且小於1.0×10e9/L。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中藉由由以下方法步驟「a」至「e」組成之方法來測定欲向患者投與之維持劑量： (a)以介於約1.0 mg/天與約2.0 mg/天間之導入劑量(Introductory Dosage)向患者投與S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥並持續一導入期(Introductory Period)； (b)比較在導入期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數與血液淋巴細胞目標值； (c)(i)若在導入期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數等於血液淋巴細胞目標值或在其範圍內，則以大約與導入劑量相同之維持劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑；或者，(ii)若在導入期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數低於血液淋巴細胞目標值，則以導入後劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑並持續一導入後時期，該導入後劑量係(A)比導入劑量小介於約40%與約60%之間及(B)約0.5 mg/天中之較大者；或者，(iii)若在導入期結束時所測定患者之血液淋巴細胞 計數高於血液淋巴細胞目標值，則以導入後劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑並持續一導入後時期，該導入後劑量係(A)比導入劑量大介於約90%與約110%之間及(B)約5.0 mg/天中之較小者； (d)若在導入後時期期間，以依照上述步驟(c)(ii)或步驟(c)(iii)所測定之導入後劑量向患者投與S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥，則比較在導入後時期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數與血液淋巴細胞目標值； (e)(i)若在導入後時期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數等於血液淋巴細胞目標值或在其範圍內，則以大約與導入後劑量相同之維持劑量向患者投與S1P受體調節劑或促效劑；或者， (ii)若在導入後時期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數低於血液淋巴細胞目標值，則以維持劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑，該維持劑量係(A)比導入後劑量小介於約40%與約60%之間及(B)約0.5 mg/天中之較大者；或者， (iii)若在導入後時期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數高於血液淋巴細胞目標值，則以維持劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑，該維持劑量係(A)比導入後劑量大介於約90%與約110%之間及(B)約5.0 mg/天中之較小者。
本發明之另一更具體實施例係關於上述發明方法，其包 含步驟「a」至「e」，其中導入期為約14天，且其中導入後時期為約14天。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中如上述步驟「a」至「e」中所述來測定S1P受體調節劑或促效劑之維持劑量，且其中，若步驟「b」中所涉及之血液淋巴細胞計數低於血液淋巴細胞目標值，則在導入後時期期間依照步驟(c)(ii)以比導入劑量小約50%之劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中如上述步驟「a」至「e」中所述來測定S1P受體調節劑或促效劑之維持劑量，且其中，若步驟「b」中所涉及之血液淋巴細胞計數高於血液淋巴細胞目標值，則在導入後時期期間依照步驟(c)(iii)以比導入劑量大約100%之劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中如上述步驟「a」至「e」中所述來測定S1P受體調節劑或促效劑之維持劑量，且其中導入劑量為約1.0 mg/天。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中如上述步驟「a」至「e」中所述來測定S1P受體調節劑或促效劑之維持劑量，且其中導入劑量為約1.0 mg/天至約2.0 mg/天。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中如上述步驟「a」至「e」中所述來測定S1P受體調節劑或促效劑之維持劑量，且其中在導入期結束時與患者之血液淋 巴細胞計數比較(即，如上述步驟「c」中所實施)之血液淋巴細胞目標值不同於在導入後時期結束時與患者之血液淋巴細胞計數比較(即，如上述步驟「e」中所實施)之血液淋巴細胞目標值。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中如上述步驟「a」至「e」中所述來測定S1P受體調節劑或促效劑之維持劑量，且其中在導入期結束時與患者之血液淋巴細胞計數比較(即，如上述步驟「c」中所實施)之血液淋巴細胞目標值係大於約0.2×10e9/L且小於約0.5×10e9/L之血液淋巴細胞計數，且在導入後時期結束時與患者之血液淋巴細胞計數比較(即，如上述步驟「e」中所實施)之血液淋巴細胞目標值係大於約0.2×10e9/L且小於約1.0×10e9/L之血液淋巴細胞計數。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中步驟(c)中所用血液淋巴細胞目標值及步驟(e)中所用血液淋巴細胞目標值各自獨立地在以下範圍之一者內：(A)大於約0.2×10e9/L且小於約1.0×10e9/L；(B)大於約0.2×10e9/L且小於約0.5×10e9/L；(C)大於約0.2×10e9/L且小於約0.7×10e9/L；(D)大於約0.3×10e9/L且小於約0.7×10e9/L；及(E)大於約0.3×10e9/L且小於約1.0×10e9/L。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中S1P受體調節劑或促效劑係式Ia或Ib之化合物， 其中：A 係選自-C(O)OR5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)2、-S(O)2OR5、-P(O)(R5)OR5及1H-四唑-5-基；其中每一R5係獨立地選自氫及C1-6烷基；W 係選自鍵、C1-3伸烷基、C2-3伸烯基；Y 係選自C6-10芳基及C2-9雜芳基；其中Y之任一芳基或雜芳基可視情況經1個至3個選自以下之基團取代：鹵基、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、經鹵基取代之C1-6烷基及經鹵基取代之C1-6烷氧基；Z 係選自： 其中Z之左側及右側星號分別表示式Ia或Ib之-C(R3)(R4)-與A之間之附接點；R6係選自氫及C1-6烷基；且J1及J2獨立地係亞甲基或選自S、O及NR5之雜原子；其中R5係選自氫及C1-6烷基；且Z之任一伸烷基可進一步經一至三個選自鹵基、羥基、C1-6烷基之基團取代；或R6可附接至Y之碳原子從而形成5-7員環；R1係選自C6-10芳基及C2-9雜芳基；其中R1之任一芳基或雜芳基視情況經選自以下之基團取代：C6-10芳基C0-4烷基、C2-9雜芳基C0-4烷基、C3-8環烷基C0-4烷基、C3-8雜環烷基C0-4烷基或C1-6烷基；其中R1之任一芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可視情況經一至五個選自以下之基團取代：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、經鹵基取代之C1-6烷基及經鹵基取代之C1-6烷氧基；且R1之任一烷基可視情況具有經選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-及-O-之原子或基團替代之亞甲基；其中R5係選自氫或C1-6烷基；R2係選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及經鹵基取代之C1-6烷基；R3及R4係獨立地選自氫、C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6烷氧基、經鹵基取代之C1-6烷基及經鹵基取代之C1-6烷氧基；及其N-氧化物衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體之混合物；及該等化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物(例如水合物)及前藥。
上述式Ia及Ib之化合物可含有對掌性中心，且因此可以不同對映異構體及非對映異構體形式存在。可在製備終產 物或中間體時藉由已知方法(例如光學離析、光學選擇性反應或層析分離)獲得個別異構體。上述式Ia及Ib包括式I化合物之所有光學異構體及所有立體異構體，既作為該等化合物之外消旋混合物及個別對映異構體及非對映異構體，以及其混合物。
上述式Ia及Ib亦包括同位素標記化合物，除一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子代替外，其與彼等在式Ia及Ib中列舉之化合物相同。可納入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
只要式Ia及Ib之化合物可具有酸性或鹼性部分，則其能夠以游離酸或游離鹼之形式存在，且亦能夠與多種無機及有機酸或鹼形成眾多種不同鹽。儘管該等鹽對於投與動物而言必須係醫藥上可接受的，但實施時經常期望初始作為醫藥上不可接受之鹽自反應混合物分離游離鹼或游離酸，且然後藉由用鹼性或酸性試劑處理而將其轉化為游離鹼或游離酸，且其後將游離酸或鹼轉化為醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽。用以製備上述式Ia及Ib鹼化合物之醫藥上可接受酸加成鹽之酸係彼等形成無毒性酸加成鹽者，例如含醫藥上可接受之陰離子之鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸 鹽或二酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(例如1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。用以製備上述式Ia及Ib之酸化合物之醫藥上可接受鹼加成鹽之鹼係彼等形成無毒性鹼加成鹽者，例如，金屬(例如鈉、鉀、鈣及鋁)鹽、與胺(例如三乙基胺)形成之鹽及與二元胺基酸(例如，離胺酸)形成之鹽。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中S1P受體調節劑或促效劑係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-甲酸或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明之另一更具體實施例係關於本發明方法，其中S1P受體調節劑或促效劑係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽。
本發明亦係關於含有S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥之藥劑之日單元之套組，其用於治療需要該治療之哺乳動物患者、較佳人類之多發性硬化症，其中S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之日劑量係參考患者之血液淋巴細胞計數來測定。
本發明之更具體實施例係關於如上所述之套組，其中S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥之 日劑量係使用以下方法測定之維持劑量：(a)以介於約1.0 mg/天與約2.0 mg/天之間之導入劑量向患者投與S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥並持續一導入期；(b)比較在導入期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數與血液淋巴細胞目標值；(c)(i)若在導入期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數等於血液淋巴細胞目標值或在其範圍內，則以大約與導入劑量相同之維持劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑；或者，(ii)若在導入期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數低於血液淋巴細胞目標值，則以導入後劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑並持續一導入後時期，該導入後劑量係(A)比導入劑量小介於約40%與約60%之間及(B)約0.5 mg/天中之較大者；或者，(iii)若在導入期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數高於血液淋巴細胞目標值，則以導入後劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑並持續一導入後時期，該導入後劑量係(A)比導入劑量大介於約90%與約110%之間及(B)約5.0 mg/天中之較小者；(d)若在導入後時期期間，以依照上述步驟(c)(ii)或步驟(c)(iii)測定之導入後劑量向患者投與S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥，則比較在導入後時期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數與血液淋巴細胞 目標值；(e)(i)若在導入後時期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數等於血液淋巴細胞目標值或在其範圍內，則以大約與導入後劑量相同之維持劑量向患者投與S1P受體調節劑或促效劑；或者，(ii)若在導入後時期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數低於血液淋巴細胞目標值，則以維持劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑，該維持劑量係(A)比導入後劑量小介於約40%與約60%之間及(B)約0.5 mg/天中之較大者；或者，(iii)若在導入後時期結束時所測定患者之血液淋巴細胞計數高於血液淋巴細胞目標值，則以維持劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑，該維持劑量係(A)比導入後劑量大介於約90%與約110%之間及(B)約5.0 mg/天中之較小者。
本發明之另一更具體實施例係如上所述之套組，其中S1P受體調節劑或促效劑係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-甲酸或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
本發明之另一更具體實施例係關於如上所述之套組，其中S1P受體調節劑或促效劑係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽。
本發明之另一更具體實施例係關於如上所述之套組，其 中S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥之日劑量係使用上述步驟「a」至「e」測定之維持劑量，且其中步驟「a」、「b」及「c」中所涉及之導入期為約14天，且其中步驟「c」、「d」及「e」中所涉及之導入後時期為約14天。
本發明之另一更具體實施例係關於如上所述之套組，其中S1P受體調節劑或促效劑之維持劑量係如上述步驟「a」至「e」中所述來測定，且其中，若步驟「b」中所涉及之血液淋巴細胞計數低於血液淋巴細胞目標值，則在導入後時期期間依照步驟(c)(ii)以比導入劑量小約50%之劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑。
本發明之另一更具體實施例係關於如上所述之套組，其中S1P受體調節劑或促效劑之維持劑量係如上述步驟「a」至「e」中所述來測定，且其中，若步驟「b」中所涉及之血液淋巴細胞計數高於血液淋巴細胞目標值，則在導入後時期期間依照步驟(c)(iii)以比導入劑量大約100%之劑量向個體投與S1P受體調節劑或促效劑。
本發明之另一更具體實施例係關於如上所述之套組，其中如上述步驟「a」至「e」中所述來測定S1P受體調節劑或促效劑之維持劑量，且其中導入劑量為約1.0 mg/天。
本發明之另一更具體實施例係關於如上所述之套組，其中如上述步驟「a」至「e」中所述來測定S1P受體調節劑或促效劑之維持劑量，且其中在導入期結束時與患者之血液淋巴細胞計數比較(即，如上述步驟「c」中所規定)之血 液淋巴細胞目標值不同於在導入後時期結束時與患者之血液淋巴細胞計數比較(即，如上述步驟「e」中所規定)之血液淋巴細胞目標值。
本發明之另一更具體實施例係關於如上所述之套組，其中步驟(c)中所用血液淋巴細胞目標值及步驟(e)中所用血液淋巴細胞目標值各自獨立地在以下範圍之一者內：(A)大於約0.2×10e9/L且小於約1.0×10e9/L；(B)大於約0.2×10e9/L且小於約0.5×10e9/L；(C)大於約0.2×10e9/L且小於約0.7×10e9/L；(D)大於約0.3×10e9/L且小於約0.7×10e9/L；及(E)大於約0.3×10e9/L且小於約1.0×10e9/L。
本發明之另一更具體實施例係關於如上所述之套組，其中如上述步驟「a」至「e」中所述來測定S1P受體調節劑或促效劑之維持劑量，且其中在導入期結束時與患者之血液淋巴細胞計數比較(即，如上述步驟「c」中所規定)之血液淋巴細胞目標值係大於0.2×10e9/L且小於0.5×10e9/L之血液淋巴細胞計數，且在導入後時期結束時與患者之血液淋巴細胞計數比較(即，如上述步驟「e」中所規定)之血液淋巴細胞目標值係大於0.2×10e9/L且小於1.0×10e9/L之血液淋巴細胞計數。
本發明亦係關於S1P受體調節劑或促效劑在製造用於治療哺乳動物(包括人類)患者之自體免疫疾病之藥劑中之用途，其中依照參考患者之血液淋巴細胞計數測定之給藥療法向患者投與該藥劑。
本發明之更具體實施例係關於S1P受體調節劑或促效劑在製造用於治療哺乳動物(包括人類)患者之自體免疫疾病之藥劑中之用途，其中依照參考患者之血液淋巴細胞計數測定之給藥療法向患者投與該藥劑，且其中S1P受體調節劑或促效劑係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽，且其中使用上述步驟「a」至「e」之方法來測定欲向患者投與之維持劑量。
可用於本發明方法及不限於使用具體S1P受體調節劑或促效劑之本發明之更具體實施例中之其他S1P受體調節劑或促效劑包括(但不限於)彼等在以下參考文獻中所提及者：WO 04/103306、WO 05/000833及WO 05/103309，該等參考文獻以全文引用方式併入本文中。
可用於本發明之方法及套組中之較佳S1P受體調節劑或促效劑包括(例如)除S1P結合性質外亦具有加速淋巴細胞歸巢(lymphocyte homing)性質之化合物。例如，該等化合物可誘發因淋巴細胞自循環系統至二級淋巴組織之再分配(其較佳係可逆的)所造成之淋巴球減少症，而不引起全身性免疫抑制。適宜地，將隔離原初細胞，且來自血液之CD4/CD8 T細胞及B細胞經刺激以遷移至淋巴結(LN)及派亞氏淋巴叢(Peyer's patch，PP)中。
在本發明之詳細說明中提供其他態樣及實施例。
本發明者已驚奇地發現，需要利用S1P受體調節劑或促 效劑之治療來治療多發性硬化症之患者之血液淋巴細胞計數與疾病之狀態或進展有關，且具體而言，與MRI掃描中所觀察到之損傷數量有關，且可利用此關係來改良該等患者之治療益處-風險比。使該等藥物之給藥療法個別化將可能藉由使用最低有效劑量降低患者之間對治療之反應的個體差異，同時改良藥物之安全性。
以下定義定義某些術語之含義，如同在此申請案中所使用的那樣。
除非另有說明，否則本文所用術語「烷基」包括具有直鏈、具支鏈或環狀部分或其組合之飽和單價烴基。「烷基」之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降莰基及諸如此類。
除非另有說明，否則本文所用術語「烷氧基」意指「烷基-O-」，其中「烷基」如上所定義。「烷氧基」之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。
除非另有說明，否則本文所用術語「烯基」包括具有一或多個連接兩個碳原子之雙鍵之不飽和烴基，其中該烴基可具有直鏈、具支鏈或環狀部分或其組合。「烯基」之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及二甲基戊烯基，且包括(若適當)E及Z形式。
除非另有說明，否則本文所用術語「炔基」包括具有一 或多個連接兩個碳原子之三鍵之不飽和烴基，其中該烴基可具有直鏈、具支鏈或環狀部分或其組合。「炔基」之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及二甲基戊炔基。
除非另有說明，否則本文所用術語「芳基」包括不含雜原子之芳香族環系統，例如苯基或萘基，其可未經取代或經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、視情況經一個至三個氟原子取代之(C1-C4)烷基及視情況經一個至三個氟原子取代之(C1-C4)烷氧基。
本文所用術語「環烷基」意指飽和環狀烴部分。
除非另有說明，否則本文所用術語「雜芳基」包括含有五個或六個環成員(其中1個至4個可係獨立地選自N、S及O之雜原子)之芳香族雜環，且該等環可未經取代，經獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：鹵基、(C1-C4)烷基及視情況經一個至三個氟原子取代之(C1-C4)烷氧基；
除非另有說明，否則本文所用術語「雜環烷基」意指環烷基部分，其中碳原子中之一或多者經獨立地選自N、S及O之雜原子替代。
本文所用術語「雜環」意指具有1個至3個選自S、O及N之雜原子之5至7員雜環基。該等雜環基之實例包括如上所述之雜芳基及對應於部分或完全氫化之雜芳基之雜環化合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮呯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噁 二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、四氫噻唑基或吡唑啶基。較佳之雜環基係5或6員雜芳基，且最佳之雜環基係嗎啉基、硫嗎啉基或六氫吡啶基。
除非另有說明，否則本文所用術語「鹵基」及「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。
本文所用術語「亞甲基」意指-CH2-。
本文所用術語「伸烷基」意指-(CH2)n-，其中n大於或等於1。
本文所用術語「伸烯基」意指含至少兩個碳原子之伸烷基，其中一或多對相鄰碳原子彼此雙鍵結且不與另一碳原子雙鍵結。
本文所用術語「前藥」意指以非活性或顯著較小活性形式投與患者之物質，其在活體內經由代謝轉化為活性或顯著較大活性形式。前藥包括為相應藥物官能基之可逆衍生物之官能基。通常，該等前藥藉由水解轉化成活性藥物。
實例如下：
前藥亦包括可藉由氧化或還原反應轉化成活性藥物之化合物。將前藥轉化成其相應活性藥物之氧化活化反應之實例係N-及O-去烷基化反應、氧化去胺反應、N-氧化反應及環氧化反應。將前藥轉化成其相應活性藥物之還原活化反應之實例係偶氮還原反應、二硫化物還原反應、生物還原性烷基化反應及硝基還原反應。作為前藥之代謝活化，亦包括核苷酸活化反應、磷酸化活化反應及去羧活化反應。額外資訊參見「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」，R B Silverman(尤其第8章，第497至546頁)，其以引用方式併入本文中。
本文所用術語「治療(treating)」係指逆轉、緩解、抑制該術語所應用之病症或病況之進展或預防該病症或病況，或預防該病況或病症之一或多種症狀。本文所用術語「治療(treatment)」係指如上文剛剛定義之「治療(treating)」之行為。
本文所用術語「血液淋巴細胞目標值」意指期望與S1P受體調節劑或促效劑之期望功效相關聯之血液淋巴細胞計數或血液淋巴細胞計數之範圍。
本文所用術語「導入期」意指如下之時期：在整個時期間患者以導入劑量服用S1P受體調節劑或促效劑，且在淋巴細胞血液值已變得穩定之後，當首次比較患者之血液淋 巴細胞計數與血液淋巴細胞目標值以確定是否需要改變劑量時結束。導入期無需以患者初始服用S1P受體調節劑或促效劑開始。例如，給予患者之S1P受體調節劑或促效劑之初始劑量可極低，例如約0.25 mg，且隨後稍微增加每日給藥作為旨在減輕有時與S1P受體調節劑或促效劑相關聯之心率降低之滴定療法(titration regimen)之一部分。此一療法並不界定導入期。在與本發明相關聯之導入期期間，僅投與患者一個劑量，且在此時期間，淋巴細胞血液值有時間變得穩定。
本文所用術語「導入劑量」意指作為參考患者之血液淋巴細胞計數測定之個別化給藥療法之一部分(即，作為本發明方法之一部分)投與患者之S1P受體調節劑或促效劑之初始劑量。可能的是，所指定依照本發明之個別化給藥方法(即，本發明方法)接受S1P受體調節劑或促效劑之個別給藥之患者已依照另一給藥療法投與S1P受體調節劑或促效劑，以使患者所接受之日劑量小於約1.0 mg/天或大於約2.0 mg/天。對於此一患者而言，導入劑量應係患者先前所接受之劑量所調節到的以開始本發明方法之初始劑量。
本文所用術語「導入後劑量」意指在導入期後期間依照本發明之個別化給藥方法之上述步驟「a」至「e」投與患者之S1P受體調節劑或促效劑之劑量。
本文所用術語「導入後時期」意指如下之時期：在導入期之後，自患者使用基於出於測定是否建議劑量調節之目的而進行患者之血液淋巴細胞計數與血液淋巴細胞目標值 之第一比較所測定之劑量首次服用S1P受體調節劑或促效劑開始，且於此後出於測定是否建議劑量調節之目的而進行患者之血液淋巴細胞計數與血液淋巴細胞目標值之第一比較時結束。
本文所用術語「維持劑量」意指依照本發明之個別化給藥方法之上述步驟「a」至「e」測定之劑量，其係特定患者所應維持之劑量。依照上述步驟「a」至「e」，維持劑量將係：(A)在足夠長以使淋巴細胞計數穩定之時期期間且此後經測定患者之血液淋巴細胞計數等於血液淋巴細胞目標值或在其範圍內投與患者之S1P受體調節劑或促效劑之劑量；或(B)約0.5 mg/天；或(C)約4.0 mg/天。維持劑量較佳係最低治療上有效劑量，即，有效治療預期疾病或病況(即，以使個體顯示欲治療或預防之疾病之病徵或症狀減輕，或較佳無疾病之病徵及症狀)所必需之S1P受體調節劑或促效劑之最低劑量。
可用於本發明之目的之式Ia及Ib之具體化合物之實例包括： 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。
可用於本發明之方法及套組之式Ia及Ib之化合物之其他實例係闡述於WO 2004/103306(其內容以引用方式併入本文中)之表1中之實例之化合物。該等化合物可使用闡述於此參考文獻中之合成方法來製備。
用於本發明之方法及套組中之S1P受體促效劑或調節劑可對S1P1受體具有選擇性。例如，化合物對S1P1受體之選擇性超過S1P3受體至少20倍(例如100倍、500倍、1000倍或2000倍)，如藉由如使用35S-GTPγS結合分析所測定之S1P1受體之EC50對S1P3受體之EC50之比率所量測，且其中如藉由35S-GTPγS結合分析所評估，該化合物結合至S1P1受體之EC50為100 nM或更少。
35S-GTPγS結合分析闡述於WO 03/097028及DS.Im等人，Mol.Pharmacol.2000；57：753中。簡言之，使用25 μg來自經短暫轉染HEK293細胞之膜製備物在GTP結合緩衝液(以mM計：50 HEPES、100 NaCl、10 MgCl2，pH 7.5)中量測配體介導之GTPγS至G-蛋白之結合。在10 μM GDP及0.1 nM[35S]GTPγS(1200 Ci/mmol)存在下將配體添加至膜中並在30℃下培育30 min。使用Brandel收穫器(Gaithersburg,MD)將結合GTPγS與未結合者分離，並用液體閃爍計數器計數。
用於本發明之方法及套組中之S1P受體調節劑及促效劑可經由經口、非經腸(例如皮下、靜脈內、肌內、胸骨內及輸注技術)、直腸、鼻內或局部途徑投與。
用於本發明化合物之方法及套組中之S1P受體調節劑及 促效劑可經由先前所述之任一途徑單獨或與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合投與，且可以單一或多劑量實施該投與。該等可以各種不同劑量形式投與，即，其可與多種醫藥上可接受之惰性載劑組合成錠劑、膠囊、菱形錠劑、喉錠、硬糖錠、粉劑、噴霧、乳膏、軟膏、栓劑、凝膠劑、凝膠、膏糊、洗劑、油膏、水性懸浮液、可注射溶液、酏劑、糖漿及諸如此類之形式。該等載劑包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質及多種無毒性有機溶劑等。此外，可適當使經口醫藥組合物變甜及/或調味。
對於經口投與而言，含有多種賦形劑(例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘胺酸)之錠劑可與多種崩解劑(例如澱粉(且較佳玉米、馬鈴薯或木薯澱粉)、海藻酸及某些複合矽酸鹽)連同製粒黏結劑(如聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。另外，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉)通常極可用於壓錠目的。亦採用相似類型之固體組合物作為明膠膠囊中之填充劑；就此而言，較佳材料亦包括乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇。當期望經口投與水性懸浮液及/或酏劑時，活性成份可與多種甜味劑或矯味劑、著色物質或染料及(若期望)乳化劑及/或懸浮劑以及與諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其多種類似組合等稀釋劑一起組合。
對於非經腸投與而言，可採用本發明化合物於芝麻油或花生油或水性丙二醇中之溶液。若需要，水性溶液應適當經緩衝(較佳pH大於8)，且液體稀釋劑首先應呈現等滲 性。該等水性溶液適用於靜脈內注射目的。油性溶液適用於關節內、肌內及皮下注射目的。藉由彼等熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術容易地實現所有該等溶液在無菌條件下之製備。

Claims (34)

  1. 一種治療需要該治療之哺乳動物患者、較佳人類之自體免疫疾病之方法，其包含依照參考該患者之血液淋巴細胞計數所測定之給藥療法，向該患者投與S1P受體調節劑或促效劑之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  2. 如請求項1之方法，其中該自體免疫疾病係多發性硬化症。
  3. 如請求項1之方法，其中若該患者之血液淋巴細胞計數高於血液淋巴細胞目標值，則增加該S1P受體調節劑或促效劑之日劑量，且若該患者之血液淋巴細胞計數低於該血液淋巴細胞目標值，則減少該日劑量。
  4. 如請求項3之方法，其中若需要，調節參考該患者之該血液淋巴細胞計數所測定之該日劑量，以使其不小於約0.5 mg且不大於約5.0 mg。
  5. 如請求項4之方法，其中若需要，調節參考該患者之該血液淋巴細胞計數所測定之該日劑量，以使其不小於約0.2 mg且不大於約5.0 mg。
  6. 如請求項4之方法，其中若需要，調節參考該患者之該血液淋巴細胞計數所測定之該日劑量，以使其不小於約0.25 mg且不大於約5.0 mg。
  7. 如請求項3之方法，其包含：(a)以介於約1.0 mg/天與約2.0 mg/天之間之導入劑量(Introductory Dosage)向該患者投與該S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥並持續一導入期 (Introductory Period)；(b)比較在該導入期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數與該血液淋巴細胞目標值；(c)(i)若在該導入期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數等於該血液淋巴細胞目標值或在其範圍內，則以大約與該導入劑量相同之維持劑量向個體投與該S1P受體調節劑或促效劑；或者，(ii)若在該導入期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數低於該血液淋巴細胞目標值，則以導入後劑量向該個體投與該S1P受體調節劑或促效劑並持續一導入後時期，該導入後劑量係(A)比該導入劑量小介於約40%與約60%之間及(B)約0.5 mg/天中之較大者；或者，(iii)若在該導入期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數高於該血液淋巴細胞目標值，則以該導入後劑量向該個體投與該S1P受體調節劑或促效劑並持續一導入後時期，該導入後劑量係(A)比該導入劑量大介於約90%與約110%之間及(B)約5.0 mg/天中之較小者；(d)若在該導入後時期期間，以依照上述步驟(c)(ii)或步驟(c)(iii)所測定之導入後劑量向該患者投與該S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥，則比較在該導入後時期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數與該血液淋巴細胞目標值；(e)(i)若在該導入後時期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數等於該血液淋巴細胞目標值或在其範 圍內，則以大約與該導入後劑量相同之維持劑量向該患者投與該S1P受體調節劑或促效劑；或者，(ii)若在該導入後時期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數低於該血液淋巴細胞目標值，則以維持劑量向該個體投與該S1P受體調節劑或促效劑，該維持劑量係(A)比該導入後劑量小介於約40%與約60%之間及(B)約0.5 mg/天中之較大者；或者，(iii)若在該導入後時期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數高於該血液淋巴細胞目標值，則以維持劑量向該個體投與該S1P受體調節劑或促效劑，該維持劑量係(A)比該導入後劑量大介於約90%與約110%之間及(B)約5.0 mg/天中之較小者。
  8. 如請求項7之方法，其中步驟(c)(ii)(B)及(e)(ii)(B)中所述之該日劑量係0.2 mg/天而非0.5 mg/天。
  9. 如請求項7之方法，其中步驟(c)(ii)(B)及(e)(ii)(B)中所述之該日劑量係0.25 mg/天而非0.5 mg/天。
  10. 如請求項7、8或9中任一項之方法，其中該導入劑量係約1.0 mg/天。
  11. 如請求項7、8或9中任一項之方法，其中該導入期係約14天。
  12. 如請求項7、8或9中任一項之方法，其中該導入後時期係約14天。
  13. 如請求項4至12中任一項之方法，其中該血液淋巴細胞目標值係大於約0.2×10e9/L且小於約0.5×10e9/L之血液淋 巴細胞計數。
  14. 如請求項4至12中任一項之方法，其中該血液淋巴細胞目標值係大於約0.3×10e9/L且小於約0.7×10e9/L之血液淋巴細胞計數。
  15. 如請求項7至12中任一項之方法，其中若步驟「b」中所涉及之該血液淋巴細胞計數低於該血液淋巴細胞目標值，則在該導入後時期期間依照步驟(c)(ii)以比該導入劑量小約50%之劑量向該個體投與該S1P受體調節劑或促效劑。
  16. 如請求項7至12中任一項之方法，其中若步驟「b」中所涉及之該血液淋巴細胞計數高於該血液淋巴細胞目標值，則在該導入後時期期間依照步驟(c)(iii)以比該導入劑量大約100%之劑量向該個體投與該S1P受體調節劑或促效劑。
  17. 如請求項7至12中任一項之方法，其中如步驟「c」中所規定在該導入期結束時與該患者之血液淋巴細胞計數比較之該血液淋巴細胞目標值不同於如步驟「e」中所規定在該導入後時期結束時與該患者之血液淋巴細胞計數比較之該血液淋巴細胞目標值。
  18. 如請求項7至12中任一項之方法，其中如步驟「c」中所規定在該導入期結束時與該患者之血液淋巴細胞計數比較之該血液淋巴細胞目標值係大於0.2×10e9/L且小於0.5×10e9/L之血液淋巴細胞計數，且如步驟「e」中所規定在該導入後時期結束時與該患者之血液淋巴細胞計數 比較之該血液淋巴細胞目標值係大於0.2×10e9/L且小於1.0×10e9/L之血液淋巴細胞計數。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其中該S1P受體調節劑或促效劑係式Ia或Ib之化合物， 其中：A 係選自-C(O)OR5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)2、-S(O)2OR5、-P(O)(R5)OR5及1H-四唑-5-基；其中每一R5係獨立地選自氫及C1-6烷基；W 係選自鍵、C1-3伸烷基、C2-3伸烯基；Y 係選自C6-10芳基及C2-9雜芳基；其中Y之任一芳基或雜芳基可視情況經1個至3個選自以下之基團取代：鹵基、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、經鹵基取代之C1-6烷基及經鹵基取代之C1-6烷氧基；Z 係選自： 其中Z之左側及右側星號分別表示式Ia或Ib之-C(R3)(R4)-與A之間之附接點；R6係選自氫及C1-6烷基；且J1及J2獨立地係亞甲基或選自S、O及NR5之雜原子；其中R5係選自氫及C1-6烷基；且Z之任一伸烷基可進一步經一個至三個選自鹵基、羥基、C1-6烷基之基團取代；或R6可附接至Y之碳原子以形成5員至7員環；R1係選自C6-10芳基及C2-9雜芳基；其中R1之任一芳基或雜芳基視情況經選自以下之基團取代：C6-10芳基C0-4烷基、C2-9雜芳基C0-4烷基、C3-8環烷基C0-4烷基、C3-8雜環烷基C0-4烷基或C1-6烷基；其中R1之任一芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可視情況經一個至五個選自以下之基團取代：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、經鹵基取代之C1-6烷基及經鹵基取代之C1-6烷氧基；且R1之任一烷基可視情況具有經選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-及-O-之原子或基團替代之亞甲基；其中R5係選自氫或C1-6烷基；R2係選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及經鹵基取代之C1-6烷基； R3及R4係獨立地選自氫、C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6烷氧基、經鹵基取代之C1-6烷基及經鹵基取代之C1-6烷氧基；及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體之混合物；及該等化合物之醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中該S1P受體調節劑或促效劑係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-甲酸或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  21. 如前述請求項中任一項之方法，其中該S1P受體調節劑或促效劑係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽。
  22. 一種含有S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥之藥劑之日單元之套組，其用於治療需要該治療之哺乳動物患者、較佳人類之多發性硬化症，其中該S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥之日劑量係參考該患者之血液淋巴細胞計數來測定。
  23. 如請求項22之套組，其中該S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥之該日劑量係使用以下方法測定之維持劑量：(a)以介於約1.0 mg/天與約2.0 mg/天之間之導入劑量向該患者投與該S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥並持續一導入期； (b)比較在該導入期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數與血液淋巴細胞目標值；(c)(i)若在該導入期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數等於該血液淋巴細胞目標值或在其範圍內，則以大約與該導入劑量相同之維持劑量向該個體投與該S1P受體調節劑或促效劑；或者，(ii)若在該導入期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數低於該血液淋巴細胞目標值，則以導入後劑量向該個體投與該S1P受體調節劑或促效劑並持續一導入後時期，該導入後劑量係(A)比該導入劑量小介於約40%與約60%之間及(B)約0.5 mg/天中之較大者；或者，(iii)若在該導入期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數高於該血液淋巴細胞目標值，則以導入後劑量向該個體投與該S1P受體調節劑或促效劑並持續一導入後時期，該導入後劑量係(i)比該導入劑量大介於約90%與約110%之間及(ii)約5.0 mg/天中之較小者；(d)若在該導入後時期期間，以依照上述步驟(c)(ii)或步驟(c)(iii)測定之導入後劑量向該患者投與該S1P受體調節劑或促效劑或其醫藥上可接受之鹽或前藥，則比較在該導入後時期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數與該血液淋巴細胞目標值；(e)(i)若在該導入後時期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數等於該血液淋巴細胞目標值或在其範圍內，則以大約與該導入後劑量相同之維持劑量向該患 者投與該S1P受體調節劑或促效劑；或者，(ii)若在該導入後時期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數低於該血液淋巴細胞目標值，則以維持劑量向該個體投與該S1P受體調節劑或促效劑，該維持劑量係(A)比該導入後劑量小介於約40%與約60%之間及(B)約0.5 mg/天中之較大者；或者，(iii)若在該導入後時期結束時所測定之該患者之該血液淋巴細胞計數高於該血液淋巴細胞目標值，則以維持劑量向該個體投與該S1P受體調節劑或促效劑，該維持劑量係(A)比該導入後劑量大介於約90%與約110%之間及(B)約5.0 mg/天中之較小者。
  24. 如請求項22或23之套組，其中該S1P受體調節劑或促效劑係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-甲酸或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  25. 如請求項22、23或24之套組，其中該S1P受體調節劑或促效劑係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽。
  26. 如請求項22至25中任一項之套組，其中如步驟「c」中所規定在該導入期結束時與該患者之血液淋巴細胞計數比較之該血液淋巴細胞目標值係大於0.2×10e9/L且小於0.5×10e9/L之血液淋巴細胞計數，且如步驟「e」中所規定在該導入後時期結束時與該患者之血液淋巴細胞計數比較之該血液淋巴細胞目標值係大於0.2×10e9/L且小於 1.0×10e9/L之血液淋巴細胞計數。
  27. 如請求項7至9或請求項11至21中任一項之方法，其中該導入劑量係約2.0 mg/天。
  28. 如請求項7至9或13至21中任一項之方法，其中該導入期係約7天。
  29. 如請求項7至9或13至21中任一項之方法，其中該導入後時期係約7天。
  30. 如請求項7至9或13至21中任一項之方法，其中該導入期及該導入後時期之長度獨立地係約7天至約14天。
  31. 如請求項4至12中任一項之方法，其中該血液淋巴細胞目標值係大於約0.2×10e9/L且小於約1.0×10e9/L之血液淋巴細胞計數。
  32. 如請求項4至12中任一項之方法，其中該血液淋巴細胞目標值係大於約0.3×10e9/L且小於約1.0×10e9/L之血液淋巴細胞計數。
  33. 如請求項4至12中任一項之方法，其中該血液淋巴細胞目標值係大於約0.2×10e9/L且小於約0.7×10e9/L之血液淋巴細胞計數。
  34. 如請求項7之方法，其中用於步驟(c)中之該血液淋巴細胞目標值及用於步驟(e)中之該血液淋巴細胞目標值獨立地在以下範圍之一者內：(A)大於約0.2×10e9/L且小於約1.0×10e9/L；(B)大於約0.2×10e9/L且小於約0.5×10e9/L；(C)大於約0.2×10e9/L且小於約0.7×10e9/L； (D)大於約0.3×10e9/L且小於約0.7×10e9/L；及(E)大於約0.3×10e9/L且小於約1.0×10e9/L。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201607894RA (en) * 2014-04-10 2016-10-28 Novartis Ag S1p modulator immediate release dosage regimen
EP3168237A1 (en) * 2015-11-10 2017-05-17 Dow Global Technologies LLC High pressure, free radical polymerizations to produce ethylene-based polymers
US11629124B2 (en) 2017-03-09 2023-04-18 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof
WO2021084068A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator
CN115884762A (zh) * 2020-08-20 2023-03-31 南京明德新药研发有限公司 苯乙酮肟类化合物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1505959T1 (sl) 2002-05-16 2009-04-30 Novartis Ag Uporaba vezavnih sredstev EDG receptorjev pri raku
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CN1791395B (zh) * 2003-05-19 2012-09-26 Irm责任有限公司 免疫抑制剂化合物及组合物
CL2004001120A1 (es) 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
UA74941C2 (en) 2004-04-26 2006-02-15 Fos Internat S A A metal-thermal process for producing magnesium and vacuum induction furnace for realizing the same
EP1819326B1 (en) * 2004-11-29 2014-07-02 Novartis AG Dosage regimen of an s1p receptor agonist
GB0612721D0 (en) * 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
EP3120833A1 (en) * 2007-10-12 2017-01-25 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
JP5657565B2 (ja) * 2008-12-22 2015-01-21 ノバルティス アーゲー Ｓ１ｐ受容体アゴニストの投与レジメン
CA2773330C (en) * 2009-09-29 2021-11-02 Novartis Ag Dosage regimen of an s1p receptor modulator

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