KR20200096946A

KR20200096946A - 조합된 치료(수면 및 cns 장애)용 nmda 수용체 조절자(라파스티넬) 조합물

Info

Publication number: KR20200096946A
Application number: KR1020207019396A
Authority: KR
Inventors: 프레딥 바네르지; 존 도넬로
Original assignee: 노렉스, 인크.
Priority date: 2017-12-05
Filing date: 2018-12-04
Publication date: 2020-08-14
Also published as: RU2020118505A; JP2021505668A; CN111670041A; EP3720464A1; WO2019113102A1; AU2018380002A1; US20200368310A1; CA3084437A1; BR112020011401A2; US20200197365A1

Abstract

본 발명은 (i) 인지적, 신경학적 또는 심리적 질병 또는 장애; 및 (ii) 수면 장애 또는 수면 방해로 고통받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체 부분 작용제, 특히 라파스티넬 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구 약물 또는 대사산물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

조합된 치료(수면 및 CNS 장애)용 NMDA 수용체 조절자(라파스티넬) 조합물

본 발명은 NMDA 수용체 조절자를 사용한 치료에 관한 것이다.

N-메틸-D-아스파테이트(N-methyl-D-aspartate, NMDA) 수용체는 특히 흥분성 아미노산 글루타메이트 및 글리신 및 합성 화합물 NMDA에 반응하는 시냅스후 이온 성 수용체(postsynaptic, ionotropic receptor)이다. NMDA 수용체 (NMDAR)는 수용체 관련 채널을 통해 시냅스후 신경(neural) 세포로 2가 및 1가 이온의 흐름을 제어하는 것으로 보이며, 광범위한 CNS 장애에 관여하는 것으로 보이기 때문에 특히 관심을 끌고 있다. NMDAR은 예를 들어 뇌졸중-관련 뇌세포 사멸(stroke-related brain cell death), 경련 장애 및 학습 및 기억을 포함하는 신경퇴행성(neurodegenerative) 장애에 연루되어있다. NMDAR은 또한 중추 신경계에서 정상적인 시냅스 전달, 시냅스 가소성(plasticity) 및 흥분 독성(excitotoxicity)을 조절하는데 중심적인 역할을 한다. NMDAR은 학습 및 기억의 기초가 되는 뉴런 연결의 지속적인 강화인 장기 상승작용(Long-Term Potentiation, LTP)에 더 관여한다. NMDAR은 저혈당증(hypoglycemia) 및 심정지에서 간질(epilepsy)에 이르는 다른 장애와 관련이 있다. 또한 헌팅턴병, 파킨슨병 및 알츠하이머병의 만성 신경퇴행에서 NMDA 수용체의 관여를 지적한 예비 보고서가 있다. NMDA 수용체의 활성화는 뇌졸중 후 경련(post-stroke convulsions)에 책임있는 것으로 나타났으며, 특정 간질 모델에서는 NMDA 수용체의 활성화가 발작(seizures)의 발생에 필요한 것으로 나타났다. 또한, NMDA 수용체의 특정 특성은 이들이 의식 자체의 기초가 되는 뇌의 정보 처리에 관여 할 수 있음을 시사한다. 추가로, NMDA 수용체는 또한 특정 유형의 공간 학습에 연루되어 있다.

다양한 장애 및 질병과 NMDAR의 연관성을 고려하여, 치료 용도로 NMDA-조절 소분자 작용제(agonist) 및 길항제(antagonist) 화합물이 개발되고 있다. NMDA 수용체 화합물은 알로스테릭 부위(allosteric sites)를 통해 NMDA 수용체에 이중(작용제/길항제) 효과를 발휘할 수 있다. 이들 화합물은 전형적으로 "부분 작용제"로 지칭된다. 주요 부위 리간드의 존재하에, 부분 작용제는 리간드의 일부를 대체하여 수용체를 통한 Ca⁺⁺ 흐름을 감소시킬 것이다. 주요 부위 리간드의 부재 또는 낮은 수준의 주요 부위 리간드의 존재 하에서, 부분 작용제는 수용체 채널을 통한 Ca⁺⁺ 흐름을 증가시키는 작용을 한다.

최근에,하기 구조를 갖는 NMDAR의 부분 작용제가 보고되었다 (라파스티넬(rapastinel) 또는 GLYX-13) :

(I)

PCT/US2017/015851은 라파스티넬을 포함하는 펩티드 화합물의 합성 방법을 기술한다.

주요 우울 장애 (MDD)는 감소된 서파 수면 (slow-wave sleep, SWS) 및 조절되지 않은 급속 안구 운동 (REM) 수면을 포함하는 비정상적인 수면 질과 관련이 있다. 현재 승인된 대부분의 항우울제는 시냅스 세로토닌의 수준이 높아지기 때문에 SWS와 REM 수면을 모두 방해한다. (Nutt D, Wilson S, Paterson L. Sleep disorders as core symptoms of depression. Dialogues Clin Neurosci. 2008;10(3):329-336). SWS의 증가는 강화된 시냅스 가소성과 관련이 있으며, 개선된 기분의 전기생리학적 상관 관계로 간주된다. (aven F, Van der Zee EA, Meerlo P, Havekes R. The role of sleep in regulating structural plasticity and synaptic strength: Implications for memory and cognitive function. Sleep Med Rev. 2017). 수면 질에 크게 영향을 미치지 않으면서 우울증 및 특히 MDD를 치료하는 방법이 유리하다.

제공되는 것은 (i)인지적, 신경학적 또는 심리적 질병 또는 장애; 및 (ii) 수면 방해 또는 장애(sleep disturbances or disorders)로부터 고통받는 환자를 치료하는 방법이고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA) 수용체 부분 작용제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, NMDA 수용체 부분 작용제는 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물 또는 전구 약물이다 :

일부 구현예에서, 제공되는 것은 인지적, 신경학적 또는 심리적 질환 또는 장애로부터 고통받는 환자를 치료하는 방법이며, 여기서 상기 환자는 수면 방해 또는 장애를 경험한다. 일부 구현예에서, 수면 방해 및 장애는 인지적, 신경학적 또는 심리적 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 하나 이상의 비-NMDA 수용체 부분 작용제의 투여에 의해 야기된다.

도 1은 라파스티넬, 케타민 및 졸피뎀이 SWS 및 REM 수면 잠복기(latency)에 미치는 효과를 나타낸다. 도 1a : 기준선 및 치료 후 SWS에 대한 평균 잠복기. 도 1b: 기준선 및 치료 후 REM 수면에 대한 평균 잠복기. *P <.05, **P <.01, ***P <.001 대 기준선. REM, 급속 안구 운동; SWS, 서파 수면.
도 2는 라파스티넬, 케타민 및 졸피뎀이 SWS의 기간(A) 및 깊이(B)에 미치는 효과를 나타낸다. 도 2a : 낮 기간과 밤 기간 동안 SWS의 평균 기간. 도 2b : 낮 기간과 밤 기간 동안 SWS의 평균 깊이. *P <.05, **P <.01, ***P <.001 대 기준선. SWS, 서파 수면.
도 3은 라파스티넬, 케타민 및 졸피뎀이 REM 수면 기간에 미치는 효과를 나타낸다. *P <.05, ***P <.001 대 기준선. REM, 빠른 안구 운동.
도 4는 라파스티넬, 케타민 및 졸피뎀이 불면(wakefulness)에 미치는 효과를 나타낸다.. 도 4a : 기준선 및 치료 후 평균 불면 기간. 도 4b : 기준선 및 치료 후 활성적 깨어있음의 평균 백분율. *P <.05, **P <.01, ***P <.001 대 기준선.

본 발명에서 제공되는 것은 (i)인지적, 신경학적 또는 심리적 질병 또는 장애; 및 (ii) 수면 방해 또는 장애로부터 고통받는 환자를 치료하는 방법이고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA) 수용체 부분 작용제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, NMDA 수용체 부분 작용제는 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물 또는 전구 약물이다 :

일부 구현예에서, 제공되는 것은 인지적, 신경학적 또는 심리적 질환 또는 장애로부터 고통받는 환자를 치료하는 방법이고, 여기서 상기 환자는 수면 방해 또는 장애를 경험한다. 일부의 구현예에서, 상기 수면 방해 또는 장애는 인지적, 신경학적 또는 심리적 질환 또는 장애의 치료를 위해 사용된 하나 이상의 비-NMDA 수용체 부분 작용제의 투여에 의해 야기된다. 제공되는 것은 우울증 치료로 인한 수면 방해 또는 수면 장애를 경험하는 우울증 치료를 진행하고 있는 환자의 치료 방법이다. 일부 구현예에서, 환자는 주된 우울 장애 또는 불응성(refractory) 우울증에 대해 치료받고 있다. 일부 구현예에서, 환자가 선택적 세로토닌(serotonin) 재흡수 억제제 (SSRI), 세로토닌-노르에피네프린(serotonin-norepinephrine) 재흡수 억제제 (SNRI), 세로토닌 조절제 및 자극제 (SMS), 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제 (SARI), 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NRI), 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 (NDRI), 삼환계(tricyclic) 항우울제 (TCA), 사환계(tetracyclic) 항우울제 (TeCA), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI) 및 비정형 항정신병(atypical antipsychotic) 약물로부터 선택된 하나 이상의 제제로 치료받고 있다. 예를 들어, SSRI는 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 파록세틴(paroxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine) 및 세르트랄린(sertraline)에서 선택된다. 일부의 구현예에서, 상기 환자는 SSRI로 치료의 결과로서 수면 방해 또는 수면 장애를 경험하고 있다. 예를 들어, SNRI은 데스벤라팍신(desvenlafaxine), 듀록섹틴(duloxetine), 레보밀나시프란(levomilnacipran), 밀나시프란(milnacipran) 및 벤락팍신(venlafaxine)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 SNRI로 치료의 결과로서 수면 방해 또는 수면 장애를 경험하고 있다. 예를 들어, SMS는 빌라조돈(vilazodone) 및 보티옥세틴(vortioxetine)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 SMS로 치료의 결과로서 수면 방해 또는 수면 장애를 경험하고 있다. 예를 들어, 비정형 항정신병 약물은 아미술프리드(amisulpride), 아리피프라졸(aripiprazole), 루라시돈(lurasidone), 퀘티아핀(quetiapine), 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone) 및 지프라시돈(ziprasidone)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 비정형 항정신병 약물로 치료의 결과로서 수면 방해 또는 수면 장애를 경험하고 있다.

바람직한 구현예에서, 제공되는 것은 주된 우울 장애 또는 불응성 우울증의 치료 방법이고, 여기서 환자는 수면 방해 또는 수면 장애를 겪는다. 일부 구현예에서, 환자는 에스케타민으로 치료를 받고 있으며, 에스케타민으로 치료를 중단하고 수면 방해 또는 수면 장애를 경험했다.

"치료(treating)"는 상태, 질병, 장애 등의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예를 들어, 완화, 감소, 조절 또는 제거를 포함한다. "개인(individual)", "환자(patient)" 또는 "대상체(subject)"는 상호 교환적으로 사용되며, 포유 동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 포함한 임의의 동물 및 대부분을 포함하며 가장 바람직하게는 인간이다.

용어 "유효량(effective amount)"은 대상 성분, 예를 들어, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 구해지고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 GLYX-13 (또는 GLYX-13을 함유하는 조성물)의 양을 지칭한다.

GLYX-13은 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,763,393호 및 제 4,086,196호에 기재된 것과 같은 재조합 또는 합성 방법에 의해 수득될 수 있다. 또한, 다형체, 수화물, 동족체, 용매화물, 유리 염기 및/또는 이에 제한되지는 않지만 아세테이트 염과 같은 GLYX 13의 적합한 염 형태가 고려된다. 펩티드는 미국특허 제5,763,393호에 추가로 기술된 바와 같이 고리형 또는 비-고리형일 수 있다. 일부 구현예에서, GLYX-13 유사체는 CH₂, OH 또는 NH₂ 모이어티의 결실과 같은 하나 이상의 Thr 또는 Pro 기들상의 모이어티의 삽입 또는 결실을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, GLYX-13은 하나 이상의 할로겐, C₁-C₃ 알킬 (임의로 할로겐 또는 아미노로 임의로 치환됨), 하이드록실 및/또는 아미노로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위해 고려되는 다른 화합물은 미국 특허 제5,763,393호, 미국 특허 제6,107,271호 및 문헌[Wood et al., Neuro. Report, 19, 1059-1061, 2008]에 개시된 NMDAR의 글리신-부위 부분 작용제를 포함하며, 이들 전체 내용은 본 명세서에 에 참조로 포함된다.

일부 구현예에서, 예를 들어 유도 기간 동안 투여된 성인 사람 치료를 위한 치료적 유효량의 GLYX-13은 투여 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 범위 (예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10mg/kg, 약 0.1mg/kg 내지 약 100mg/kg, 약 0.1mg/kg 내지 약 50mg/kg, 약 0.1mg/kg 내지 약 50mg/kg, 약 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg, 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg, 약 1mg/kg 내지 약 50mg/kg, 하루에 약 1mg/kg 내지 약 50mg/kg, 약 1mg/kg 내지 약 10mg/kg, 또는 투여당 약 1mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들어, 주 1 회, 주 2 회 또는 주 3 회 및/또는 본원에 기술 된 바와 같음)이다. GLYX-13의 용량은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 약 1ug/kg, 25ug/kg, 50ug/kg, 75ug/kg, 100uug/kg, 125ug/kg, 150ug/kg, 175ug/kg, 200ug/kg, 225ug/kg, 250ug/kg, 275ug/kg, 300ug/kg, 325ug/kg, 350ug/kg, 375ug/kg, 400ug/kg, 425ug/kg, 450ug/kg, 475ug/kg, 500ug/kg, 525ug/kg, 550ug/kg, 575ug/kg, 600ug/kg, 625ug/kg, 650ug/kg, 675ug/kg, 700ug/kg, 725ug/kg, 750ug/kg, 775ug/kg, 800ug/kg, 825ug/kg, 850ug/kg, 875ug/kg, 900ug/kg, 925ug/kg, 950ug/kg, 975ug/kg, 1mg/kg, 2.5mg/kg, 5mg/kg, 10mg/kg, 15mg/kg, 20mg/kg, 25mg/kg, 30mg/kg, 35mg/kg, 40mg/kg, 45mg/kg, 50mg/kg, 60mg/kg, 70mg/kg, 80mg/kg, 90mg/kg, 또는 100 mg/kg을 포함하는 임의의용량일 수 있다. 특정 구현예에서, GLYX-13은 약 1 내지 약 10 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 약 10 mg/kg의 범위(예를 들어, 정맥 내 용량 범위), 예를 들어 약 5 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg 또는 약 10mg/kg이 우울증에 치료적으로 효과적일 수 있다.

일부 구현예에서, 예를 들어 유도 기간 (투여 기간) 동안 투여되는 성인 사람 치료를 위한 치료적 유효량의 GLYX-13은 약 1000 mg 내지 약 200 mg, 또는 900 mg 내지 약 100mg의 고정 용량 일 수 있고, 예를 들어 약 200mg 내지 약 500mg, 예를 들어 50mg, 100mg, 225mg, 250mg, 200mg, 300mg, 350mg, 450mg, 500mg, 600mg, 700mg, 750mg 및/또는 또는 900 mg 단위 용량일 수 있다. 유지(maintenance) 용량은 유도 용량보다 낮을 수 있다는 것으로 이해 될 것이다.

일부 구현예에서, 본 발명에 기재된 임의의 GLYX-13 용량은 매일 기반 미만에서 투여될 수 있으며, 예를 들어 격일로 (예를 들어, 이틀마다); 일주일에 1, 2 번; 일주일에 1 내지 3번; 일주일에 2, 3번; 매주 2 회 (예를 들어, 3 일마다, 4 일마다, 5 일마다, 6 일마다 또는 예를 들어 용량 사이에 약 2 내지 약 3 일 간격으로 투여 됨); 3 내지 4 일마다; 일주일에 한 번; 2주에 한 번 (2 주마다); 한달 두 번; 한 달에 한 번 또는 덜 자주 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, GLYX-13은 주 1 회, 주 2 회, 2 주마다 1 회, 또는 이들의 임의의 조합의 빈도로 투여된다.

특정 구현예에서, GLYX-13 (라파스티넬)은 약 1 내지 약 10mg/kg의 범위(예를 들어, 정맥 내 용량 범위)로, 예를 들어 약 5 내지 약 10 mg/kg , 예를 들어 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 또는 약 10mg/kg로 투여되고/되거나 GLYX-13은 일주일에 한 번, 2 주에 한 번, 또는 이들의 임의의 조합의 빈도로 투여된다.

일부 구현예에서, 방법 및 요법은 2 개 이상의 치료 주기 (예를 들어, 연속주기)를 포함하고, 여기서 각 주기는 유도 기간 및 휴지 기간을 포함한다. 당업자라면 알 수 있는 바와 같이, 각각의 치료 주기는 투여량, 빈도, 유도 기간, 휴식 기간 등의 측면에서 서로 독립적으로 변할 수 있다.

투여 및 제형

본 발명의 GLYX-13 및 임의의 다른 약리학적 제제 (예를 들어, 하나 이상의 다른 항우울제)는 당업계에 공지된 바와 같이, 의도된 용도에 따라 다양한 방식으로 투여 될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물이 경구 투여되는 경우, 이들은 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제 또는 시럽제로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제형은 주사 (정맥내, 근육내 또는 피하), 점적(drop) 주입 제제 또는 좌제로서 비경구 투여될 수 있다. 안과 점막 경로에 의한 적용을 위해, 본 발명의 조성물은 점안제 또는 안연고로서 제형화될 수 있다. 이들 제형는 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있고, 원한다면, 조성물은 임의의 통상적인 첨가제, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 변성제, 가용화제, 현탁 보조제, 유화제 또는 코팅제와 함께 혼합될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 GLYX-13은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 피하, 근육내 및 정맥내를 포함하여 환자에게 비경구 투여 될 수있다. 일부 구현 예에서, 본 발명에 기술된 조합의 하나 이상의 성분은 또한 느리게 제어된 정맥 내주입을 통해 또는 임플란트 장치로부터의 방출에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 제형에서, 습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 라우릴 설페이트 나트륨 및 스테아르산 마그네슘 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미 제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제가 제형화된 제제에 존재될 수 있다.

대상 조성물은 경구, 비강내, 국소 (협측(buccal) 및 설하(sublingual) 포함), 직장, 질, 에어로졸 및/또는 비경구 투여에 적합 할 수 있다. 제형은 편리하게 단위 투여량 형태로 제공 될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수도 있다. 단일 용량을 생성하기 위해 담체 물질과 조합 될 수 있는 조성물의 양은 치료되는 대상체 및 특정 투여 방식에 따라 다양해질 것이다.

이들 제형을 제조하는 방법은 본 발명의 조성물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 액체 담체 또는 미분화된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합하고, 이어서, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 제형은 캡슐, 카세제(cachets), 환제, 정제, 로젠지(lozenges) (향미 기제, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 분말, 과립제의 형태일 수 있거나, 또는 수성 또는 비-수성 액체중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 패스틸(pastilles)(젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기제 또는 수크로스 및 아카시아 사용)일 수 있으며, 각각은 소정 양의 본 발명의 조성물을 활성 성분으로서 함유한다. 본 발명의 조성물은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트(paste)로서 투여 될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 조성물 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히 면화씨, 땅콩, 옥수수, 검, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르 비탄, 시클로덱스트린 및 이들의 혼합물의 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물에 더하여, 현탁액은 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유 할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약학적 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성 될 수 있는 사용 직전 멸균 분말과 함께 본 발명의 조성물을 포함하며, 이것은 산화방지제, 완충제, 정균제, 제형물을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 또는 현탁화제 또는 증점제을 함유 할 수 있다.

"제약학적 또는 약리학적으로 허용되는"은 동물 또는 인간에게 적절하게 투여 될 때 불리한, 알레르기성 또는 다른 무의미한 반응을 일으키지 않는 분자 실체 및 조성물을 포함한다. 사람 투여의 경우, 제조물로는 FDA 사무국의 생물학 표준에 의해 요구하는 무균성(sterility), 발열성(pyrogenicity), 일반적인 안전성 및 순도 기준을 충족해야 한다. 본 발명에 사용되는 용어 "제약학적으로 허용되는 담체" 또는 "제약학적으로 허용되는 부형제"는 제약학적 투여와 양립되는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 등장성 및 흡수 지연제 및 등등을 지칭한다. 제약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 본 명세서에 기술된 조합물은 또한 보충적, 추가적 또는 향상된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유 할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등등) 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 시클로덱스트린이 포함된다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

개시된 화합물은 액체 또는 고체 제형, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 및/또는 엘릭시르의 일부로서 제공 될 수 있다. 조성물은 또한 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성하기 위한 건조 생성물로서 제형화 될 수 있다. 이러한 액체 제조물은 현탁제, 유화제, 비수성 비히클 및 보존제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 첨가제를 함유 할 수 있다. 현탁제는 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/설탕 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 및 수소화된 식용 지방을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 유화제는 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 및 아카시아를 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 비수성 비히클은 식용 오일, 아몬드 오일, 분별된 코코넛 오일, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 보존제는 메틸 또는 프로필 하이드록시벤조에이트 및 소르브산을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 고려되는 화합물은 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태일 수 있고, 현탁제, 안정화제 및 분산제를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 제형화제를 함유할 수 있다. 조성물은 또한 멸균 무발열 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 비히클로 재구성하기 한 분말 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 라파스티넬의 제약학적 제형은 본 명세서에 참고로 포함 되는 미국 특허 공개 번호 제20170296616호 및 제20170049844호에 개시되어있다.

본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 예시된 다수의 측면을 갖는다.

실시예

설치류 수술 및 테스트 절차

수컷 쥐를 마취하고 전두두정 피질(frontoparietal cortex)에 2 개의 표면 전극 및 해마(hippocampus)의 CA1 영역에 2 개의 깊이 전극 (AP +5.0 mm, L±2.5 mm, V +7.0 mm)으로 외과적으로 이식하였다. ≥10 일 회복 후 원격 측정 송신기(telemetric transmitters)를 뇌파기록장치(electroencephalgraphic, EEG) 기록을 위한 전극에 연결했다. 실험 당일에, 교차 설계(n = 9 내지 10/용량/그룹)에 기초된 치료 스케쥴을 사용하여 라파스티넬 (3, 10, 또는 30 mg/kg, IV), 케타민 (30 mg/kg, IP), 또는 양성 대조군 졸피뎀 (12 mg/kg, PO)을 경상(light phase) 시작 부분에 랫트에 주사하였고, 여기서 래트들은 세션 1에서 졸피뎀 또는 라파스티넬을 받은 후, 세션 2-4에서 라파스티넬 및/또는 케타민을 받았다. 생리식염수를 대조 비히클로 사용하였다.

수면-깨어있음(Sleep-Wake) 사이클 분석

다음 23 시간 동안 라파스티넬 처리 후 수면-깨어있음 주기를 연속적으로 측정하였고, 스펙트럼 파워 분석에 기초하여 분석하였다. 전체 기록 세션 (23 시간), 반주기 (0-12 및 12-23 시간) 및 5번 세그먼트 (0-4, 4-8, 8-12, 12-18 및 18-23 시간)에 대해 SWS 및 REM 수면의 첫 번째 발생에 대한 잠복기와 SWS, REM 수면 및 불면(wakefulness)에 소요된 시간 백분율을 계산했다. SWS의 깊이 (알파와 델타 스펙트럼 파워의 비율로 정의)도 계산하였다. 비히클 및 시험 약물의 차이는 모든 변수에 대해, 각 동물에 대해 및 치료 그룹당 동물의 수단에 대해 계산하고, 쌍을 이룬 t- 검정을 사용하여 분석하였다

결과

라파스티넬 (3mg/kg)은 SWS 시작에 대한 잠복기를 약간이지만 상당히 줄였다 (-33 %; P <.05) (도 1a).

고용량의 라파스티넬 (10 및 30 mg/kg)은 유의한 영향을 미치지 않았다.

케타민은 SWS 시작에 대한 잠복기가 유의적으로 증가하였고 (+ 393 %; P <.001), 졸피뎀은 유의적으로 감소하였다 (-50 %; P <.05) (도 1a).

라파스티넬 (3, 10 및 30 mg/kg)은 REM 수면 시작에 대한 잠복기에 큰 영향을 미치지 않았지만, 반면 케타민과 졸피뎀은 REM 수면 시작에 대한 잠복기를 크게 증가시켰다 (케타민 : + 104 %, P <.001; 졸피뎀 : + 67 %; P <.01) (도 1b).

REM 기간의 수에 유의한 영향을 미치는 약물은 없었다 (P> .05).

라파스티넬은 전체 기록 세션의 과정 동안 SWS의 지속 시간이나 깊이에 큰 영향을 미치지 않았다 (도 2).

케타민은 투여 후 0-4 시간에서 알파/델타 비율에서 수반되는 감소와 함께 SWS의 지속 시간을 감소시켰고 (둘 모두, P <.001)(도 2a); 투여후 12-23 시간에서 케타민이 유의하게 SWS 지속 시간을 증가시켰다 (P <.05) (도 2b).

졸피뎀은 투여 후 8 시간 초과에서 SWS의 깊이를 유의하게 증가시켰다 (P <.05) (도 2b).

라파스티넬 (3, 10 및 30 mg/kg)은 REM 수면 기간에 유의한 영향을 미치지 않았다 (도 3).

케타민은 투여 후 0-4 시간 동안 REM 수면 기간을 감소시켰고 (P <.001), 투여 후 12-23 시간에 REM 수면의 보상 증가 (P <.05)를 나타내었다 (도 3).

졸피뎀은 투여 후 4-8 시간 동안 REM 수면 기간을 유의하게 감소시켰다 (P <.05) (도 3).

라파스티넬 (3, 10 또는 30 mg/kg)과 졸피뎀은 깨어있는 기간에 영향을 미치지 않았지만, 케타민은 투여 후 처음 4 시간 동안의 깨어있는 기간을 유의하게 증가시켰고 (P <.001); 투여 후 12-23 시간 동안, 케타민-처리된 래트는 작지만 유의한 깨어있는 기간의 감소를 나타냈다 (P <.01) (도 4a).

라파스티넬은 작지만, 활성 깨어있음의 비율에는 영향을 미치지 않았지만, 예외적으로 30 mg/kg에서 투약 후 8-12 시간 (P <.01) 및 18-23 시간 (P <.05) 사이에 작지만 유의적인 감소를 나타냈다 (도 4b).

케타민과 졸피뎀은 각각 투약 후 12-23 시간 (P<.05) 및 0-12 시간 (P <.05)동안 활성 깨어있음의 백분율이 유의적으로 줄었다 (도 4b).

Claims

(i) 인지적, 신경학적 또는 심리적 질병 또는 장애; 및 (ii) 수면 장애 또는 수면 방해로 고통받는 환자를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 치료적 유효량의 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체 부분 작용제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 (i) 인지적, 신경학적 또는 심리적 질병 또는 장애; 및 (ii) 수면 장애 또는 수면 방해로 고통받는 환자를 치료하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 수면 장애가 불면증, 1차 불면증, 특발성(idiopathic) 불면증; 우울증, 정서적/기분 장애, 노화, 알츠하이머 질환 또는 인지기능 장애와 관련된 불면증; REM 수면 중단; 호흡 관련 수면 장애; 수면 무호흡증(sleep apea); 주기적 사지 운동 장애(periodic limb movement disorder), 하지 불안 증후군(restless leg syndrome); 일주기 리듬 수면 장애(circadian rhythm sleep disorder); 교대 근무 수면 장애(shift work sleep disorder); 및 시차 증후군(jet-lag syndrome)으로부터 선택되는 것인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 인지적, 신경학적 또는 심리적 질환 또는 장애는 기억력, 지성, 또는 학습 및 논리 능력 결핍; 하나 이상의 인지 측면에서 임의의 특정 개인의 기능 감소; 연령 관련 인지 감소; 치매(dementia); 알츠하이머 병; 다경색(multi-infarct) 치매; 알코올성 치매 또는 다른 약물 관련 치매; 두개내 종양(intracranial tumors) 또는 뇌 외상(cerebral trauma)과 관련된 치매; 헌팅턴병 또는 파킨슨 병과 관련된 치매; 에이즈 관련 치매; 섬망증(delirium); 기억 상실 장애(amnestic disorder); 정신 지체(mental retardation); 읽기 장애, 수학 장애, 또는 서면 표현 장애를 포함하는 학습 장애; 주의 결핍 과잉 행동 장애; 정신 분열증(schizophrenia), 부정적인 증상을 포함한 정신 분열증; 정신 분열병 장애; 정신 분열 정동 장애(schizoaffective disorder), 망상 유형(delusional type)의 정신 분열 정동 장애, 우울 유형의 정신 분열 정동 장애; 망상 장애; 물질 유발 정신병 장애; 편집증 유형(paranoid type)의 성격 장애; 정신 분열증 유형(schizoid type) 의 성격 장애; 공황 장애; 공포증; 강박 장애(obessive-compulsive disorder); 스트레스 장애; 일반 불안 장애; 헌팅턴병과 관련된 운동 장애; 도파민 작용제 요법과 관련된 운동 이상증(dyskinesia); 파킨슨 병 : 하지 불안 증후군; 그것의 증상으로서 인식의 결핍을 포함하는 장애를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 상기 인지적, 신경학적 또는 심리적 질병 또는 장애의 치료를 위하여 세로토닌, 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린 및 글루타메이트 신경 전달 물질의 방출, 생성 및/또는 기능을 향상시키는 하나 이상의 제제로 치료를 진행하는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 세로토닌 작용제, 길항제 및 조절제, 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI)로부터 선택된 하나 이상의 제제로 치료를 진행하는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 아편류 작용제, 아편류 길항제, 아편류 부분 작용제, 칼슘 채널 길항제, 5HT, 5-HT_1A 완전 또는 부분 수용체 작용제 또는 길항제, 5-HT_2A 완전 또는 부분 수용체 작용제 또는 길항제, 5-HT₃ 완전 또는 부분 수용체 작용제 또는 길항제, 나트륨 채널 길항제, N-메틸-D-아스파테이트 (NMDA) 수용체 길항제, COX-2 선택적 억제제, 뉴로키닌 수용체 1 (NK1) 길항제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 및/또는 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SSNRI), 삼환계 항우울제, 노르에피네프린 조절제, 리튬, 발프로에이트, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제 (RIMA), 알파-아드레날린 수용체 길항제, 비정형 항우울제, 벤조디아제핀, 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, 뉴런틴 (가바펜틴) 및 프레가발린으로부터 선택된 하나 이상의 제제로 치료를 진행하는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 리튬 또는 발 프로에이트로 치료를 진행하는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 케타민 또는 에스케타민으로 치료를 진행하는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 세로토닌 조절제 및 자극제 (SMS), 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제 (SARI), 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NRI), 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 (NDRI), 삼환계 항우울제 (TCA), 사환계 항우울제 (TeCA), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI) 및 비정형 항정신병 약물로부터 선택된 하나 이상의 작용제로 치료를 진행하는 것인 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 SSRI가 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 파록세틴(paroxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine) 및 세르트랄린(sertraline)에서 선택되는 것인 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 SNRI는 데스벤라팍신(desvenlafaxine), 듀록섹틴(duloxetine), 레보밀나시프란(levomilnacipran), 밀나시프란(milnacipran) 및 벤락팍신(venlafaxine)로부터 선택된 것인 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 SMS는 빌라조돈(vilazodone) 및 보티옥세틴( vortioxetine)으로부터 선택되는 것인 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 SARI가 네파조돈(nefazodone) 및 트라조돈(trazodone)으로부터 선택되는 것인 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 NRI가 레복세틴(reboxetine), 테닐옥사진(Teniloxazine) 및 빌록사진(viloxazine)으로부터 선택되는 것인 방법.
제 9 항에있어서, 상기 NDRI가 부프로피온(bupropion), 아민프틴(amineptine), 리스덱사페타민(lisdexamfetamine) 및 메틸페니데이트(methylphenidate)로부터 선택되는 것인 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 TCA가 아미트리프틸린 아미트리프틸린옥시드(amitriptyline amitriptylinoxide), 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 디벤제핀(dibenzepin), 디메타크린(dimetacrine), 도술레핀 독세핀(dosulepin doxepin), 이미프라민(imipramine), 로페프라민(lofepramine), 멜리트라센(melitracen), 니트록사제핀(nitroxazepine), 노르트립틸린(nortriptyline), 녹시프틸린(noxiptiline), 오피프라몰(opipramol), 피포페진(pipofezine), 프로트립틸린(protriptyline) 및 트리미프라민(trimipramine)에서 선택되는 것인 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 TeCA가 아목사핀(amoxapine), 마프로틸린(maprotiline), 미안세린(mianserin), 미르타자핀(mirtazapine), 세티틸린(setiptiline)에서 선택되는 것인 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 비정형 항정신병 약물은 아미술프리드(amisulpride), 아리피프라졸(aripiprazole), 루라시돈(lurasidone), 퀘티아핀(quetiapine0, 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone) 및 지프라시돈(ziprasidone)으로부터 선택되는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수면 장애가 불면증, REM 수면 중단, 호흡 관련 수면 장애, 수면 무호흡증, 주기성 사지 운동 장애, 하지 불안 증후군, 일주기 리듬 수면 장애 및 교대 근무 수면 장애로부터 선택되는 것인 방법.
제 19 항에 있어서, 상기 불면증은 일차 불면증, 특발성 불면증 또는 우울증과 관련된 불면증인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인지 질환 또는 장애는 기억력, 지성, 학습, 논리 능력 결핍; 하나 이상의 인지 측면에서 임의의 특정 개인의 기능 감소; 연령 관련인지 감소; 치매; 알츠하이머 병; 다경색 치매; 알코올성 치매 또는 다른 약물 관련 치매; 두개내 종양 또는 뇌 외상과 관련된 치매; 헌팅턴병 또는 파킨슨 병과 관련된 치매; 에이즈 관련 치매; 섬망증; 기억 상실 장애; 정신 지체; 읽기 장애, 수학 장애, 또는 서면 표현 장애를 포함하는 학습 장애; 주의 결핍 과잉 행동 장애; 부정적인 증상을 포함한 정신 분열병; 정신 분열병 장애; 망상형 또는 우울형을 포함하는 정신 분열 정동 장애; 망상 장애; 물질 유발 정신병 장애; 편집증 유형의 성격 장애; 정신 분열증 유형의 성격 장애; 공황 장애; 공포증; 강박 장애; 스트레스 장애; 일반 불안 장애; 헌팅턴병과 관련된 운동 장애; 도파민 작용제 요법과 관련된 운동 이상증; 파킨슨 병; 하지 불안 증후군; 그것의 증상으로서 인지의 결핍을 포함하는 장애로부터 선택되는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 21 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 NMDA 수용체 부분 작용제는 하기 식의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물 또는 전구 약물인 방법:
제 22 항에 있어서, 상기 화합물은 6 주 내지 12 주 동안 매주 또는 격주마다 약 5 mg/kg 또는 약 10 mg/kg 또는 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제 22 항에 있어서, 상기 화합물이 1주기에서 적어도 4 주 동안 매주 또는 격주마다 약 200 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여되고, 이어서 적어도 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일, 2 개월 또는 그 이상 상기 화합물이 투여되지 않는 것인 방법.
제 22 항에 있어서, 상기 화합물이 1주기에서 4 주 이상 동안 매주 또는 격주마다 약 225 mg의 용량으로 투여되고, 이어서 적어도 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일, 2 개월 또는 그 이상 상기 화합물이 투여되지 않는 것인 방법.
제 22 항에 있어서, 상기 화합물이 1주기에서 4 주 이상 동안 매주 또는 격주마다 약 450 mg의 용량으로 투여되고, 이어서 적어도 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일, 2 개월 또는 그 이상 상기 화합물이 투여되지 않는 것인 방법.
제 22 항에 있어서, 상기 화합물이 1주기에서 4 주 이상 동안 매주 또는 격주마다 약 900 mg의 용량으로 투여되고, 이어서 적어도 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일, 2 개월 또는 그 이상 상기 화합물이 투여되지 않는 것인 방법.
제 22 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 정맥내 투여되는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항, 제 19 항 내지 제 20 항 또는 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 장애가 아편류 작용제, 아편류 길항제, 아편류 부분 작용제, 칼슘 채널 길항제, 5HT, 5-HT_1A 완전 또는 부분 수용체 작용제 또는 길항제, 5-HT_2A 완전 또는 부분 수용체 작용제 또는 길항제, 5-HT₃ 완전 또는 부분 수용체 작용제 또는 길항제, 나트륨 채널 길항제, N-메틸-D-아스파테이트 (NMDA) 수용체 길항제, COX-2 선택적 억제제, 뉴로키닌 수용체 1 (NK1) 길항제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 및/또는 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SSNRI), 삼환계 항우울제 , 노르에피네프린 조절제, 리튬, 발프로에이트, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제 의 가역적 억제제(RIMA), 알파-아드레날린 수용체 길항제, 비정형 항우울제, 벤조디아제핀, 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, 뉴런틴 (가바펜틴) 및 프레가발린으로부터 선택된 하나 이상의 제제의 투여에 의해 유발되는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항, 제 19 항 내지 제 20 항 또는 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수면 장애가 리튬 또는 발프로에이트의 투여에 의해 유발되는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항, 제 19 항 내지 제 20 항 또는 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수면 장애가 케타민 또는 에스케타민의 투여에 의해 유발되는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항, 제 19 항 내지 제 20 항 또는 제 22 항 내지 제 28 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 수면 장애는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 세로토닌 조절제 및 자극제 (SMS), 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제 (SARI), 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NRI), 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 (NDRI), 삼환계 항우울제 (TCA), 사환식 항우울제 (TeCA), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI) 및 비정형 항정신병 약물의 투여에 의해 유발되는 것인 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 SSRI가 시탈로프람, 에스시탈로프람, 파록세틴, 플루옥세틴, 플루복사민 및 세르트랄린에서 선택되는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 SNRI가 데스벤라팍신, 듀록섹틴, 레보밀나시프란, 밀나시프란 및 벤락팍신으로부터 선택되는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 SMS는 빌라조돈 및 보티옥세틴으로부터 선택되는 것인 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 SARI가 네파조돈 및 트라조돈으로부터 선택되는 것인 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 NRI가 레복세틴, 테닐옥사진 및 빌록사진으로부터 선택되는 것인 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 NDRI가 부프로피온, 아민프틴, 리스덱사페타민 및 메틸페니데이트로부터 선택되는 것인 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 TCA가 아미트리프틸린 아미트리프틸린옥시드, 클로 미프라민, 데시프라민, 디벤제핀, 디메타크린, 도술레핀 독세핀, 이미프라민, 로페프 라민, 멜리트라센, 니트록사제핀, 노르트립틸린, 녹시프틸린, 오피프라몰, 피포페진, 프로트립틸린 및 트리미프라민에서 선택되는 것인 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 TeCA가 아목사핀, 마프로틸린, 미안세린, 미르타자 핀, 세티틸린에서 선택되는 것인 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 비정형 항정신병 약물은 아미술프리드, 아리피프라졸, 루라시돈, 퀘티아핀, 올란자핀, 리스페리돈 및 지프라시돈으로부터 선택되는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수면 장애가 불면증, REM 수면 중단, 호흡 관련 수면 장애, 수면 무호흡증, 주기적 사지 운동 장애, 하지 불안 증후군, 일주기 리듬 수면 장애, 및 교대 근무 수면 장애으로부터 선택되는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수면 방해 또는 장애가 시냅스 세로토닌에서 증가와 관련되고, 여기서 상기 증가는 신경학적, 심리적 또는 인지적 장애의 치료를 위해 사용된 제제의 투여에 의해 유발되는 것인 방법.
제 30 항 또는 제 31 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경학적, 심리학적 또는 인지적 질병 또는 장애가 우울증, MDD 또는 난치성 우울증인 것인 방법.