BR112020011401A2

BR112020011401A2 - combinação de moduladores de receptor nmda (rapastinel) para uso em tratamento combinado (distúrbio do sono e do snc)

Info

Publication number: BR112020011401A2
Application number: BR112020011401-4A
Authority: BR
Inventors: Pradeep Banerjee; John Donello
Original assignee: Naurex Inc.
Priority date: 2017-12-05
Filing date: 2018-12-04
Publication date: 2020-11-24
Also published as: AU2018380002A1; CA3084437A1; RU2020118505A; WO2019113102A1; CN111670041A; JP2021505668A; KR20200096946A; EP3720464A1; US20200368310A1; US20200197365A1

Abstract

São divulgados métodos de tratamento de um paciente que sofre de (i) uma doença ou transtorno cognitivo, neurológico ou psicológico; e (ii) um transtorno do sono compreendendo a etapa de administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista parcial do receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), em particular rapastinel ou um sal, éster, pró-fármaco ou metabolito farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

"COMBINAÇÃO DE MODULADORES DE RECEPTOR NMDA (RAPASTINEL) PARA USO EM TRATAMENTO COMBINADO (DISTÚRBIO DO SONO E DO SNC)" ANTECEDENTES

[0001] Um receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) é um receptor ionotrópico pós-sináptico que responde, entre outros, aos aminoácidos excitatórios glutamato e glicina e ao composto sintético NMDA. O receptor NMDA (NMDAR) parece controlar o fluxo de íons divalentes e monovalentes na célula neural pós-sináptica através de um canal associado ao receptor e atraiu interesse particular, pois parece estar envolvido em um amplo espectro de transtornos do SNC. O NMDAR tem sido implicado, por exemplo, em transtornos neurodegenerativos, incluindo morte de células cerebrais relacionada a acidente vascular cerebral, transtornos convulsivos, e de aprendizado e memória. O NMDAR também desempenha um papel central na modulação da transmissão sináptica normal, plasticidade sináptica e excitotoxicidade no sistema nervoso É central. O NMDAR está ainda envolvido na Potenciação de Longa Duração (LTP), que é o fortalecimento persistente das conexões neuronais subjacentes ao aprendizado e à memória. O NMDAR tem sido associado a outros transtornos que variam de hipoglicemia e parada cardíaca a epilepsia. Além disso, existem relatórios preliminares indicando o envolvimento de receptores NMDA na neurodegeneração crônica das doenças de Huntington, Parkinson e Alzheimer. A ativação do receptor NMDA demonstrou ser responsável pelas convulsões pós-AVC e, em determinados modelos de epilepsia, a ativação do receptor NMDA demonstrou ser necessária para a geração de convulsões. Além disso, determinadas propriedades dos receptores NMDA sugerem que podem estar envolvidos no processamento de informações no cérebro subjacentes à própria consciência. Além disso, os receptores NMDA também foram implicados em determinados tipos de aprendizado espacial.

[0002] Em vista da associação de NMDAR com vários transtornos e doenças, foram desenvolvidos compostos agonistas e antagonistas de moléculas pequenas moduladoras de NMDA para uso terapêutico. Os compostos receptores NMDA podem exercer efeito duplo (agonista/antagonista) no receptor NMDA através dos locais alostéricos. Esses compostos são tipicamente denominados "agonistas parciais". Na presença do ligante do local principal, um agonista parcial deslocará parte do ligante e, assim, diminuirá o fluxo de Ca** através do receptor. Na ausência do ligante do local principal ou na presença de um nível mais baixo do ligante do local principal, o agonista parcial atua para aumentar o fluxo de Ca** através do canal receptor.

[0003] Recentemente, foi relatado um agonista parcial de NMDAR com a seguinte estrutura (rapastinel ou GLYX-13): Doe o DA º or OX (Fórmula 1).

[0004] O documento PCT/US2017/015851 descreve um processo para síntese de compostos peptídicos, incluindo rapastinel.

[0005] O transtorno depressivo maior (MDD) está associado à qualidade anormal do sono, incluindo diminuição do sono de ondas lentas (SWS) e sono do movimento rápido dos olhos (REM) desregulado. A maioria dos antidepressivos aprovados atualmente interrompe o sono SWS e REM, provavelmente devido ao aumento dos níveis de serotonina sináptica. (Nutt D, Wilson S, Paterson L. Sleep disorders as core symptoms of depression. Dialogues Clin Neurosci. 2008;10(3): 329 a 336). O aumento do SWS está correlacionado com a plasticidade sináptica aprimorada e é considerado um correlato eletrofisiológico da melhora do humor. (Raven F, Van der Zee EA, Meerlo P, Havekes R. The role of sleep in regulating structural plasticity and synaptic strength: Implications for memory and cognitive function. Sleep Med Rev. 2017). Os métodos para tratar a depressão e, em particular, o MDD sem afetar significativamente a qualidade do sono são vantajosos.

SUMÁRIO

[0006] São fornecidos métodos de tratamento de um paciente que sofre de (i) uma doença ou transtorno cognitivo, neurológico ou psicológico; e (ii) um distúrbio ou transtorno do sono compreendendo a etapa de administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista parcial do receptor de ácido N-metil-D- aspártico (NMDA). Em algumas modalidades, o agonista parcial do receptor NMDA é um composto de fórmula: De o DA º On OX ou um sal, éster, metabolito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0007] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de pacientes que sofrem de doença ou transtorno cognitivo, neurológico ou psicológico, em que os ditos pacientes experimentam distúrbios ou transtornos do sono. Em algumas modalidades, os distúrbios e transtornos do sono são causados pela administração de um ou mais agonistas parciais do receptor não NMDA usados para o tratamento de doenças ou transtornos cognitivos, neurológicos ou psicológicos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS OE», VI, OI» oO un) sochMeoH — cm COMT, NMM, DCM à: CL a ——— s ——— NAS TT) UOH.HO o NX o ou 0º “oc, A = à x Am vo nO 5 ( o Soc, ç o vor 0 om 0º on Pn Ph om mm m oH O Me;BuSio O NH; Na Nela Pro, NH Corformato de sobutia — Axo o m/s, EtoH 8º as, ———— : - f e Ko EDCHOBT DCM, NMM Spn oH qu ou NMMEtOH o r Yu EN, THE ONA 0 um o 1HEPAC EO nm É E af o e safe o E” FUOFLZAÇÃO — o SJ NMo Pa P “osteune, o, ro A, ? HOPLZAÇÃO mão Sem OH Ph ow oH Zu, NH (Xxia) Dum n [E t——=" c a«<«:Rae >: .NN=== . « ....o mn —

[0008] Figura 1: Efeito de Rapastinel, Cetamina e Zolpidem na Latência para sono SWS e REM. Figura 1 (A): Latência média para SWS na linha de base e após o tratamento. Figura 1 (B): Latência média para sono REM no início e após o tratamento. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 versus linha de base. REM, movimento rápido dos olhos; SWS, sono de ondas lentas.

[0009] Figura 2: Efeitos de Rapastinel, Cetamina e Zolpidem na Duração (A) e Profundidade (B) do SWS. Figura 2 (A): Duração média do SWS durante o período claro e escuro. Figura 2 (B) Profundidade média do SWS durante o período claro e escuro. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 versus linha de base. SWS, sono de ondas lentas.

[0010] Figura 3: Efeitos de Rapastinel, Cetamina e Zolpidem na Duração do Sono REM. *P<0,05, ***P<0,001 versus linha de base. REM, movimento rápido dos olhos.

[0011] Figura 4: Efeitos de Rapastinel, Cetamina e Zolpidem na vigília. Figura 4 (A): Duração média da vigília na linha de base e após o tratamento. Figura 4 (B): porcentagem média de vigília ativa na linha de base e após o tratamento. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 versus linha de base.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0012] São fornecidos no presente documento métodos de tratamento de um paciente que sofre de (i) uma doença ou transtorno cognitivo, neurológico ou psicológico; e (ii) um distúrbio ou transtorno do sono compreendendo a etapa de administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista parcial do receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) . Em algumas modalidades, o agonista parcial do receptor NMDA é um composto de fórmula: Det om Ss. ” CC / ou um sal, éster, metabolito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0013] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de pacientes que sofrem de doença ou transtorno cognitivo, neurológico ou psicológico, em que os ditos pacientes experimentam distúrbios ou transtornos do sono. Em algumas modalidades, os distúrbios e transtornos do sono são causados pela administração de um ou mais agonistas parciais do receptor não NMDA usados para o tratamento de doenças ou transtornos cognitivos, neurológicos ou psicológicos. São fornecidos métodos para o tratamento de pacientes submetidos a tratamento para depressão que também sofrem de distúrbios do sono e transtornos do sono resultantes de tratamentos para depressão. Em algumas modalidades, os pacientes são tratados para transtorno depressivo maior ou depressão refratária.

[0014] Em algumas modalidades, o paciente está em tratamento com um ou mais agentes selecionados dentre um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI), inibidor da recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRI) modulador e estimulador de serotonina (SMS), antagonista da serotonina e inibidor da recaptação (SARI), inibidor da recaptação da norepinefrina (NRI), inibidor da recaptação da norepinefrina-dopamina (NDRI), antidepressivo tricíclico (TCA), antidepressivo tetracíclico (TeCA), inibidor de monoamina oxidase (MAOI) e antipsicótico atípico.

[0015] Por exemplo, o SSRI pode ser selecionado dentre SSRI é selecionado dentre citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina e sertralina. Em algumas modalidades, Oo paciente sofreu distúrbios do sono ou transtornos do sono como resultado do tratamento com SSRI.

[0016] Por exemplo, o SNRI pode ser selecionado dentre desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran, milnaciprano e venlafaxina. Em algumas modalidades, o paciente sofreu distúrbios do sono ou transtornos do sono como resultado do tratamento com SNRI.

[0017] Por exemplo, o SMS pode ser selecionado dentre vilazodona e vortioxetina. Em algumas modalidades, o paciente sofreu distúrbios do sono ou transtornos do sono como resultado do tratamento com SMS.

[0018] Por exemplo, antipsicóticos atípicos podem ser selecionados dentre amisulprida, aripiprazol, lurasidona, quetiapina, olanzapina, risperidona e ziprasidona. Em algumas modalidades, oO paciente sofreu distúrbios do sono ou transtornos do sono como resultado do tratamento com antipsicóticos atípicos.

[0019] Em uma modalidade preferida, são fornecidos métodos para o tratamento de transtorno depressivo maior ou depressão refrativa, em que o dito paciente experimenta distúrbios do sono ou transtornos do sono. Em algumas modalidades, o paciente está em tratamento com escetamina e interrompeu o tratamento com escetamina e sofreu distúrbios do sono ou transtornos do sono.

[0020] "Tratamento" inclui qualquer efeito, por exemplo, diminuição, redução, modulação ou eliminação, que resulta na melhoria da afecção, doença, transtorno e similares. "Indivíduo", "paciente" ou "sujeito" são usados de forma intercambiável e incluem qualquer animal, incluindo mamíferos, preferencialmente camundongos, ratos outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelhas, cavalos, ou primatas, e mais preferencialmente humanos.

[0021] O termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade do componente em questão, por exemplo, GLYX- 13 (ou uma composição que contém GLYX-13) que provocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurado pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.

[0022] O GLYX-13 pode ser obtido por métodos recombinantes ou sintéticos, tais como os descritos nas Patentes US 5.763.393 e 4.086.196 incorporadas no presente documento a título de referência. Também são contemplados polimorfos, hidratos, homólogos, solvatos, bases livres e/ou formas de sal adequadas de GLYX 13, tais como, porém sem limitação, sal de acetato. O peptídeo pode estar na forma ciclizada ou não ciclizada, como descrito adicionalmente em US 5.763.393. Em algumas modalidades, um análogo de GLYX-13 pode incluir uma inserção ou exclusão de uma porção química em um ou mais dos grupos Thr ou Pro, como uma exclusão da porção química CH», OH ou NHo. Em outras modalidades, o GLYX-l13 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogênios, C1-C; alquila

(opcionalmente substituído por halogênio ou amino), hidroxila e/ou amino. Outros compostos contemplados para uso no presente documento incluem agonistas parciais do local da glicina do NMDAR divulgados em US 5.763.393, US

6.107.271 e Wood et al., Neuro. Report, 19, 1.059 a 1.061, 2008, cujo conteúdo completo é incorporado no presente documento a título de referência.

[0023] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de GLYX-13 para tratamento humano adulto administrada, por exemplo, durante um período de indução, está na faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de

1.000 mg/kg por administração (por exemplo, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg por dia, cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg por administração, por exemplo, uma vez por semana, duas vezes por semana ou três vezes por semana e/ou conforme descrito no presente documento). A dosagem de GLYX-13 pode estar em qualquer dosagem incluindo, porém sem limitação, cerca de 1 nug/kg, 25 pa/kg, 50 pg/kg, 75 ug/kg, 100 pg/kg, 125 pog/kg, 150 pg/kg, 175 ug/kg, 200 pg/kg, 225 uvg/kg, 250 pg/kg, 275 nug/kg, 300 upg/kg, 325 ug/kg, 350 ug/kg, 375 pupg/kg, 400 ug/kg, 425 upog/kg, 450 ug/kg, 475 ug/kg, 500 upg/kg, 525 ug/kg, 550 upg/kg, 575 unug/kg, 600 upg/kg, 625 v1pg/kg, 650 ug/kg, 675 ug/kg, 700 ug/kg, 725 ug/kg, 750 pg/kg, 775 uvg/kg, 800 upg/kg, 825 ug/kg, 850 ug/kg, 875 v1pg/kg, 900 ug/kg, 925 po/kg, 950 ug/kg, 975 ug/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg,

mg/kg, 40 ma/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 ma/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, ou 100 mg/kg. Em determinadas modalidades, o GLYX-13 pode ser terapeuticamente eficaz para depressão com uma faixa (por exemplo, uma faixa de doses intravenosas) de cerca de 1 a cerca de 10 mg/kg, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 10 mg/kg, por exemplo cerca de 1 mg/kg, cerca de 5 mg/kg ou cerca de 10 mg/kg.

[0024] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de GLYX-13 para tratamento humano adulto administrada, por exemplo, durante um período de indução (período de administração) de tempo pode ser uma dose fixa de cerca de 1.000 mg a cerca de 200 mag ou 900 mg a cerca de 100 maq, por exemplo, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, por exemplo, 50 mg, 100 mg, 225 mg, 250 mg, 200 mg, 300 mg, 350 ma, 450 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 700 ma, 750 mg e/ou dose unitária de 900 mg. Será observado que uma dose de manutenção pode ser menor que a dose de indução.

[0025] Em algumas modalidades, qualquer uma das dosagens de GLYX-13 descritas no presente documento pode ser administrada em uma base menos que diária, por exemplo, em dias alternados (por exemplo, a cada dois dias); uma ou duas vezes por semana; uma, duas ou três vezes por semana; duas ou três vezes por semana; duas vezes por semana (por exemplo, a cada 3 dias, a cada 4 dias, a cada 5 dias, a cada 6 dias ou, por exemplo, administrado com uma faixa de cerca de 2 a cerca de 3 dias entre as doses); a cada três a quatro dias; uma vez por semana; uma vez a cada duas semanas (quinzenalmente); duas vezes por mês; uma vez por mês ou até com menos frequência. Em determinadas modalidades, o GLYX-13 é administrado em uma frequência de uma vez por semana, duas vezes por semana, uma vez a cada duas semanas ou qualquer combinação dos mesmos.

[0026] Em determinadas modalidades, o GLYX-13

(rapastinel) é administrado em uma faixa (por exemplo, uma faixa de doses intravenosas) de cerca de 1 a cerca de 10 mg/kg, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 10 mg/kg, por exemplo. cerca de 1 mg/kg, cerca de 5 mg/kg ou cerca de 10 mg/kg, e/ou GLYX-13 é administrado na frequência de uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, ou qualquer combinação dos mesmos.

[0027] Em algumas modalidades, os métodos e esquemas incluem dois ou mais ciclos de tratamento (por exemplo, ciclos contínuos), nos quais cada ciclo inclui um período de tempo de indução e um período de tempo de descanso. Como o especialista na técnica observará, cada um dos ciclos de tratamento pode variar independentemente entre si em termos de dosagem, frequência, duração do período de indução, duração do período de descanso, etc.

ADMINISTRAÇÃO E FORMULAÇÕES

[0028] GLYX-13, bem como qualquer outro agente farmacológico (por exemplo, um ou mais outros agentes antidepressivos) da presente invenção podem ser administrados por vários meios, dependendo do uso pretendido, como é bem conhecido na técnica. Por exemplo, se as composições da presente invenção devem ser administradas por via oral, as mesmas podem ser formuladas como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou xaropes. Alternativamente, as formulações da presente invenção podem ser administradas parentericamente como injeções (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), preparações para infusão de gota ou supositórios. Para aplicação pela via da membrana mucosa oftálmica, as composições da presente invenção podem ser formuladas como colírios ou pomadas para os olhos. Essas formulações podem ser preparadas por meios convencionais e, se desejado, as composições podem ser misturadas com qualquer aditivo convencional, como um excipiente, um aglutinante, um agente de desintegração, um lubrificante, um corretor, um agente solubilizante, um auxiliar de suspensão, um agente emulsificante ou um agente de revestimento.

[0029] Em algumas modalidades, o GLYX-13 no presente documento pode ser administrado parentericamente a um paciente, incluindo, porém sem limitação, de modo subcutâneo, intramuscular, e intravenoso. Em algumas modalidades, um ou mais dos componentes das combinações descritas no presente documento também podem ser administrados via infusão d.Vv. ou liberação de um dispositivo de implante.

[0030] Nas formulações da presente invenção, agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como corantes, liberadores, agentes de revestimento, adoçantes aromatizantes e perfumes, conservantes e antioxidantes podem estar presentes nos agentes formulados.

[0031] As composições em questão podem ser adequadas para administração oral, intranasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, aerossol e/ou parentérica. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na arte da farmácia. A quantidade de composição que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma dose única varia dependendo do indivíduo a ser tratado e do modo particular de administração.

[0032] os métodos de preparação destas formulações incluem a etapa de associar composições da presente invenção ao carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando de maneira uniforme e íntima agentes de associação com carreadores líquidos, Ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto.

[0033] As formulações adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos ou como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou água em óleo, ou como elixir ou xarope ou como pastilhas (usando uma base inerte, como gelatina e glicerina, Ou sacarose e acácia), cada um contendo uma quantidade predeterminada de uma composição em questão do mesmo como um ingrediente ativo. As composições da presente invenção também podem ser administradas como um bolus, electuário ou pasta.

[0034] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além da composição em questão, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (em especial sementes de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos sorbitano, ciclodextrinas e misturas dos mesmos.

[0035] As suspensões, além da composição em questão, podem conter agentes de suspensão como, Ppor exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.

[0036] As composições farmacêuticas desta invenção adequadas para administração parenteral compreendem uma composição em questão em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões ou pós-estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes da utilização, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do destinatário pretendido ou com agentes de suspensão ou espessantes.

[0037] "Farmaceuticamente ou farmacologicamente aceitável" incluem entidades e composições “moleculares que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra reação indesejável quando administradas a um animal ou humano, conforme apropriado. Para administração humana, as preparações devem atender aos padrões de esterilidade, pirogenicidade, segurança geral e pureza, conforme exigido pelos padrões do Escritório de Biologia da FDA. O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável", conforme utilizado no presente documento, refere-se a todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimentos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção, e similares, que sejam compatíveis com a administração farmacêutica. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecida na técnica. As combinações descritas no presente documento também podem conter outros compostos ativos que proporcionam funções terapêuticas suplementares, adicionais ou aprimoradas. Exemplos de transportadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, como azeite e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etila e ciclodextrinas. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e pelo uso de surfactantes.

[0038] os compostos divulgados podem ser fornecidos como parte de uma formulação líquida ou sólida, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes e/ou elixires. As composições também podem ser formuladas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos, incluindo, porém sem limitação, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos não aquosos e conservantes. O agente de suspensão inclui, porém sem limitação, xarope de sorbitol, metilcelulose, xarope de glicose/açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e gorduras comestíveis hidrogenadas. Os agentes emulsificantes incluem, porém sem limitação, lecitina, monooleato de sorbitano e acácia. Os veículos não aquosos incluem, porém sem limitação, óleos comestíveis, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, propilenoglicol e álcool etílico. Os conservantes incluem, porém sem limitação, hidroxibenzoato de metila ou propila e ácido sórbico. Os compostos contemplados também podem ser formulados para administração parentérica, incluindo, porém sem limitação, por injeção ou infusão contínua. As formulações para injeção podem estar na forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação incluindo, porém sem limitação, agentes de suspensão, estabilização e dispersão. A composição também pode ser fornecida na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado incluindo, porém sem limitação, água estéril, livre de pirogênio. Por exemplo, as formulações farmacêuticas de rapastinel são divulgadas nas Publicações de Patente U.S. Nos. 20170296616 e 20170049844, incorporadas no presente documento a título de referência.

[0039] A presente invenção tem múltiplos aspectos, ilustrados pelos seguintes exemplos não limitativos.

EXEMPLOS: CIRURGIA DO ROEDOR E PROCEDIMENTO DE TESTE

[0040] Ratos machos foram anestesiados e implantados cirurgicamente com 2 eletrodos de superfície no córtex frontoparietal e 2 eletrodos de profundidade na região CAl do hipocampo (AP+5,0 mm, Lt+2,5 mm, V+7,0 mm). Após 210 dias de recuperação, os transmissores telemétricos foram conectados aos eletrodos para gravações eletroencefalográficas (EEG). No dia do experimento, os ratos foram injetados no início da fase leve com rapastinel (3, 10 ou 30 mg/kg, IV), cetamina (30 mg/kg, IP) ou zolpidem de controle positivo (12 mg/kg, PO) usando um esquema de tratamento baseado em um desenho cruzado (n=9- 10/dose/grupo) no qual os ratos receberam zolpidem ou rapastinel na sessão 1 e depois rapastinel e/ou cetamina nas sessões 2-4. Solução salina fisiológica foi utilizada como controle de veículo.

ANÁLISE DO CICLO DE VIGÍLIA-SONO

[0041] Os ciclos de vigília-sono foram medidos continuamente após o tratamento com rapastinel pelas próximas 23 horas e foram analisados com base em uma análise espectral de potência. As latências para a primeira ocorrência de sono SWS e REM, bem como a porcentagem de tempo gasto no sono SWS, REM e vigília, foram calculadas para o total de sessões de gravação (23 horas), os semiciclos (0-12 e 12-23 horas) e 5 segmentos de tempo (0- 4, 4-8, 8-12, 12-18 e 18-23 horas). A profundidade do SWS (definida como a razão entre a potência espectral alfa e delta) também foi calculada. As diferenças entre o veículo e os medicamentos de teste foram calculadas para todas as variáveis, para cada animal e para as médias dos animais por grupo de tratamento, e analisadas usando um teste t pareado.

RESULTADOS

[0042] O rapastinel (3 mg/kg) diminuiu leve mas significativamente a latência para o início do SWS (- 33%; P<0,05) (Figura 1A).

[0043] Doses mais altas de rapastinel (10 e 30 mg/kg) não tiveram efeito significativo.

[0044] A cetamina aumentou significativamente (+ 393%; P<0,001) e o zolpidem diminuiu significativamente (-50%; P<0,05) a latência para o início do SWS (Figura 1A).

[0045] O rapastinel (3, 10 e 30 mg/kg) não teve efeito significativo na latência para o início do sono REM, enquanto a cetamina e o zolpidem aumentaram significativamente a latência no início do sono REM (cetamina: + 104%, P<0,001; zolpidem : + 67%; P<0,01) (Figura 1B).

[0046] Nenhum medicamento teve qualquer efeito significativo no número de períodos REM (P>0,05 para todos).

[0047] Oo rapastinel não teve efeito significativo na duração ou profundidade do SWS durante toda a sessão de gravação (Figura 2).

[0048] A cetamina diminuiu a duração do SWS (Figura 2A) com uma diminuição concomitante na razão alfa/delta 0-4 horas após a dose (ambas, P<0,001); 12-23 horas após o período de dose, a cetamina aumentou significativamente a duração do SWS (P<0,05) (Figura 2B).

[0049] O zolpidem aumentou significativamente a profundidade do SWS>8 horas após a dose (P<0,05) (Figura 2B).

[0050] O rapastinel (3, 10 e 30 mg/kg) não teve um efeito significativo na duração do sono REM (Figura 3).

[0051] A cetamina diminuiu a duração do sono REM 0-4 horas após a dose (P<0,001), seguida por um aumento compensatório no sono REM 12-23 horas após a dose (P<0,05) (Figura 3).

[0052] O zolpidem diminuiu significativamente a duração do sono REM 4-8 horas após a dose (P<0,05) (Figura 3).

[0053] O rapastinel (3, 10 ou 30 mg/kg) e o zolpidem não tiveram efeito na duração da vigília, enquanto a cetamina aumentou significativamente a duração da vigília durante as primeiras 4 horas após a dose (P<0,001); 12-23 horas após a dose, os ratos tratados com cetamina exibiram uma pequena mas significativa diminuição no despertar (P<0,01) (Figura 4A).

[0054] O rapastinel não teve efeito sobre a porcentagem de vigília ativa, com exceção de uma pequena mas significativa diminuição entre 8-12 horas (P<0,01) e entre 18-23 horas (P<0,05) pós-dose em 30 mg/kg (Figura 4B).

[0055] A cetamina e o zolpidem diminuíram significativamente a porcentagem de vigília ativa 12-23 horas (P<0,05) e 00-12 horas (P<0,05) após a dose, respectivamente (Figura 4B).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento de um paciente que sofre de (i) uma doença ou transtorno cognitivo, neurológico ou psicológico; e (ii) um transtorno do sono ou distúrbios do sono, caracterizado por compreender a etapa de administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista parcial do receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) .

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o dito transtorno do sono ser selecionado dentre uma insônia, uma insônia primária, uma insônia idiopática; uma insônia associada à depressão, transtornos emocionais/de humor, envelhecimento, doença de Alzheimer ou comprometimento cognitivo; interrupções do sono REM; um transtorno do sono relacionado à respiração; apneia do sono; um transtorno de movimentos periódicos dos membros, uma síndrome das pernas inquietas; um transtorno do sono de ritmo circadiano; um transtorno do sono por trabalho em turnos; e uma síndrome de jet lag.

3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a dita doença ou o transtorno cognitivo, neurológico ou psicológico ser selecionado a partir do grupo que consiste em deficiência de memória, intelecto ou capacidade de aprendizado e lógica; redução de qualquer funcionamento do indivíduo em particular em um ou mais aspectos cognitivos; declínio cognitivo relacionado à idade; demência; doença de Alzheimer; demência multi-infarto; demência "alcoólica ou outra demência relacionada a drogas; demência associada a tumores intracranianos ou trauma cerebral; demência associada à doença de Huntington ou à doença de Parkinson; demência relacionada à AIDS; delírio; transtorno amnésico; retardo mental; um transtorno de aprendizagem incluindo transtorno de leitura, transtorno de matemática ou transtorno de expressão escrita; transtorno de déficit de atenção/hiperatividade; esquizofrenia, esquizofrenia que inclui sintomas negativos; transtorno esquizofreniforme; transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizoafetivo do tipo ilusório, transtorno esquizoafetivo do tipo depressivo; transtorno delirante; transtorno psicótico induzido por substância; transtorno de personalidade do tipo paranoico; transtorno de personalidade do tipo esquizoide; síndrome do pânico; fobias; transtorno obsessivo-compulsivo; transtornos de estresse; transtorno de ansiedade generalizada; transtornos de movimento envolvendo a doença de Huntington; discinesia associada à terapia com agonista da dopamina; doença de Parkinson; síndrome das pernas inquietas; transtornos que compreendem como um sintoma dos mesmos uma deficiência na cognição.

4, Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o dito paciente estar em tratamento com um ou mais agentes que melhoram a liberação, produção e/ou funcionamento de neurotransmissores de serotonina, dopamina, epinefrina, norepinefrina e glutamato para o tratamento do dito uma doença ou um transtorno cognitivo, neurológico ou psicológico.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o dito paciente estar em tratamento com um ou mais agentes selecionados dentre inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI), agonistas da serotonina, antagonistas e moduladores, inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina (SNRIs).

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o dito paciente estar em tratamento com um ou mais agentes selecionados dentre agonistas de opiáceos, antagonistas de opiáceos, agonistas parciais de opiáceos, antagonistas de canal de cálcio, agonistas ou antagonistas de receptores completos ou parciais de 5HT, 5-HTIA, agonistas ou antagonistas de receptor completo ou parcial de S5-HT2A, agonistas Ou antagonistas de receptor completo ou parcial de 5-HT3, antagonistas de canal de sódio, antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), inibidores seletivos de COX-2 antagonistas de receptor 1 de neurocinina (NK1), medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI) e/ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina (SSNRI), medicamentos antidepressivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina, lítio, valproato, inibidores de recaptação de norepinefrina, inibidores de monoamina oxidase (MAOIs), inibidores reversíveis de monoamina oxidase (RIMAS), antagonistas alfa- adrenorreceptores, antidepressivos atípicos, benzodiazepinas, antagonistas do fator de liberação de corticotropina (CRF), neurontina (gabapentina) e pregabalina.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o dito paciente estar em tratamento com lítio ou valproato.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o dito paciente estar em tratamento com cetamina ou escetamina.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o dito paciente estar em tratamento com um ou mais agentes selecionados dentre um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI), inibidor da recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRI) modulador e estimulador de serotonina (SMS), antagonista da serotonina e inibidor da recaptação (SARI), inibidor da recaptação da norepinefrina (NRI), inibidor da recaptação da norepinefrina-dopamina (NDRI), antidepressivo tricíclico (TCA), antidepressivo tetracíclico (TeCA), inibidor de monoamina oxidase (MAOI) e antipsicótico atípico.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o dito SSRI ser selecionado dentre citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina e sertralina.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o dito SNRI ser selecionado dentre desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran, milnaciprano e venlafaxina.

12. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o dito SMS ser selecionado dentre vilazodona e vortioxetina.

13. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o dito SARI ser selecionado dentre nefazodona e trazodona.

14. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o dito NRI ser selecionado dentre reboxetina, Teniloxazina e viloxazina.

15. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o dito NDRI ser selecionado dentre bupropiona, amineptina, lisdexamfetamina e metilfenidato.

16. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o dito TCA ser selecionado dentre amitriptilina, amitriptilinóxido, clomipramina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, doxepina, imipramina, lofepramina, melitraceno, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pipofezina, protriptilina e trimipramina.

17. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o dito TeCA ser selecionado dentre amoxapina, maprotilina, mianserina, mirtazapina, setiptilina.

18. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o dito antipsicótico atípico ser selecionado dentre amisulprida, aripiprazol, lurasidona, quetiapina, olanzapina, risperidona e ziprasidona.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado — por fo) dito transtorno do sono ser selecionado dentre insônia, interrupções do sono REM, transtornos do sono relacionados à respiração, apneia do sono, transtornos de movimentos periódicos dos membros, síndromes das pernas inquietas, transtornos do sono de ritmo circadiano e transtornos do sono por trabalho em turnos.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19 caracterizado por a dita insônia ser uma insônia primária, uma insônia idiopática ou uma insônia associada à depressão.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a dita doença ou o transtorno cognitivo ser selecionado dentre: deficiência de memória, intelecto ou capacidade de aprendizado e lógica; redução de qualquer funcionamento do indivíduo em particular em um ou mais aspectos cognitivos; declínio cognitivo relacionado à idade; demência; doença de Alzheimer; demência multi- infarto; demência alcoólica ou outra demência relacionada a drogas; demência associada a tumores intracranianos Ou trauma cerebral; demência associada à doença de Huntington ou à doença de Parkinson; demência relacionada à AIDS; delírio; transtorno amnésico; retardo mental; um transtorno de aprendizagem incluindo transtorno de leitura, transtorno de matemática ou transtorno de expressão escrita; transtorno de déficit de atenção/hiperatividade; esquizofrenia que inclui sintomas negativos; transtorno esquizofreniforme; transtorno esquizoafetivo incluindo do tipo ilusório ou do tipo depressivo; transtorno delirante; transtorno psicótico induzido por substância; transtorno de personalidade do tipo paranoico; transtorno de personalidade do tipo esquizoide; síndrome do pânico; fobias; transtorno obsessivo- compulsivo; transtornos de estresse; transtorno de ansiedade generalizada; transtornos de movimento envolvendo a doença de Huntington; discinesia associada à terapia com agonista da dopamina; doença de Parkinson: síndrome das pernas inquietas; transtornos que compreendem como um sintoma dos mesmos uma deficiência na cognição.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o dito agonista parcial do receptor de NMDA ser um composto de fórmula: Deo fe NÃ, " CC / ou um sal, éster, metabolito ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o dito composto ser administrado a uma dose de cerca de 5 mg/kg ou cerca de 10 mg/kg ou cerca de 15 mg/kg semanalmente ou a cada duas semanas durante seis a doze semanas.

24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o dito composto ser administrado na dosagem de cerca de 200 mg a cerca de 1000 mg por semana ou a cada duas semanas durante pelo menos quatro semanas em um ciclo seguido por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, dois meses ou mais quando o dito composto não é administrado.

25. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o dito composto ser administrado na dosagem de cerca de 225 mg por semana ou a cada duas semanas durante pelo menos quatro semanas em um ciclo seguido por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, dois meses ou mais quando o dito composto não é administrado.

26. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o dito composto ser administrado na dosagem de cerca de 450 mg por semana ou a cada duas semanas durante pelo menos quatro semanas em um ciclo seguido por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, dois meses ou mais quando o dito composto não é administrado.

27. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o dito composto se administrado na dosagem de cerca de 900 mg por semana ou à cada duas semanas durante pelo menos quatro semanas em um ciclo seguido por pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, dois meses ou mais quando o dito composto não é administrado.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27, caracterizado por o dito composto ser administrado por via intravenosa.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 19 ou 20 ou 22 a 28, caracterizado por o dito transtorno do sono ser causado pela administração de um ou mais agentes selecionados dentre agonistas de opiáceos, antagonistas de opiáceos, agonistas parciais de opiáceos antagonistas de canal de cálcio, agonistas ou antagonistas de receptores completos ou parciais de 5HT, 5-HT1A, agonistas ou antagonistas de receptor completo ou parcial de 5-HT2A, agonistas ou antagonistas de receptor completo ou parcial de 5-HT3, antagonistas de canal de sódio, antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), inibidores seletivos de COX-2, antagonistas de receptor 1 de neurocinina (NK1) medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI) e/ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina (SSNRI), medicamentos antidepressivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina, lítio, valproato,

inibidores de recaptação de norepinefrina, inibidores de monoamina oxidase (MAOIs), inibidores reversíveis de monoamina oxidase (RIMAS), antagonistas alfa- adrenorreceptores, antidepressivos atípicos, benzodiazepinas, antagonistas do fator de liberação de corticotropina (CRF), neurontina (gabapentina) e pregabalina.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 19 ou 20 ou 22 a 28, caracterizado por o dito transtorno do sono ser causado pela administração de lítio ou valproato.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 19 ou 20 ou 22 a 28, caracterizado por o dito transtorno do sono ser causado pela administração de cetamina ou escetamina.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 19 ou 20 ou 22 a 28, caracterizado por o dito transtorno do sono ser causado pela administração de um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI), inibidor da recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRI) modulador e estimulador de serotonina (SMS), antagonista da serotonina e inibidor da recaptação (SARI), inibidor da recaptação da norepinefrina (NRI), inibidor da recaptação da norepinefrina-dopamina (NDRI), antidepressivo tricíclico (TCA), antidepressivo tetracíclico (TeCA), inibidor de monoamina oxidase (MAOI) e antipsicótico atípico.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o dito SSRI ser selecionado dentre citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina e sertralina.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o dito SNRI se selecionado dentre desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran, milnaciprano e venlafaxina.

35. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o dito SMS ser selecionado dentre vilazodona e vortioxetina.

36. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o dito SARI ser selecionado dentre nefazodona e trazodona.

37. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o dito NRI ser selecionado dentre reboxetina, Teniloxazina e viloxazina.

38. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o dito NDRI ser selecionado dentre bupropiona, amineptina, lisdexamfetamina e metilfenidato.

39. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o dito TCA ser selecionado dentre amitriptilina, amitriptilinóxido, clomipramina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, doxepina, imipramina, lofepramina, melitraceno, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pipofezina protriptilina e trimipramina.

40. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o dito TeCA ser selecionado dentre amoxapina, maprotilina, mianserina, mirtazapina, setiptilina.

41. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o dito antipsicótico atípico ser selecionado dentre amisulprida, aripiprazol, lurasidona, quetiapina, olanzapina, risperidona e ziprasidona.

42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o dito transtorno do sono ser selecionado dentre insônia, interrupções do sono REM, transtornos do sono relacionados à respiração, apneia do sono, transtornos de movimentos periódicos dos membros, síndromes das pernas inquietas, transtornos do sono de ritmo circadiano e transtornos do sono por trabalho em turnos.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por os ditos distúrbios ou transtornos do sono estarem correlacionados com um aumento na serotonina sináptica, em que o dito aumento é causado pela administração de um agente usado para o tratamento de um transtorno neurológico, psicológico Ou cognitivo.

44, Método, de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado por a dita doença Ou transtorno neurológico, psicológico ou cognitivo ser depressão, MDD ou depressão refratária.