JP3523198B2 - ムスカリン受容体拮抗剤として２−アリールエチル−（ピペリジン−４−イルメチル）アミン誘導体 - Google Patents

ムスカリン受容体拮抗剤として２−アリールエチル−（ピペリジン−４−イルメチル）アミン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１３】
【０００３】〔式中、Ｒ1は、それぞれ独立して、水
素、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、ハロゲンア
ルキル又はアミノであり；Ｒ2は、それぞれ独立して：
（１）アルキル、 （２）アルキルオキシ、（３）ハ
ロゲン、（４）ハロゲンアルキル、（５）ニトロ、
（６）ヘテロシクリル（場合により、オキソで置換され
ている）、（７）−Ｏ（ＣＨ2）pＸ（ここで、ｐは、０
〜６であり、そしてＸは、独立して、ハロゲンアルキル
又はアリールから選択される）、（８）−ＮＲ7Ｒ8、
（９）−ＮＲ6ＣＯＲ9、（１０）−ＮＲ6ＣＯＮＲ
7Ｒ8、（１１）−ＮＲ6ＣＳＲ9、（１２）−ＮＲ6ＣＳ
ＮＲ7Ｒ8、（１３）−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ9、（１４）−ＮＲ6
ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、（１５）−ＳＲ9、（１６）−ＳＯ
Ｒ9、（１７）−ＳＯ2Ｒ9、又は（１８）−ＳＯ2ＮＲ7
Ｒ8であるか、あるいはＲ1及びＲ2は、それらが結合す
る環と一緒になって、５−若しくは６−員の、飽和又は
不飽和の単環（これは、場合により窒素、酸素若しくは
硫黄から独立に選択される０、１若しくは２個のヘテロ
原子を含む）を形成し、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立し
て、低級アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであ
り、Ｒ5は、それぞれ独立して、（１）水素、（２）−
ＣＯＲ9、（３）−ＣＯＯＲ7、（４）−ＣＯＮＲ7Ｒ8、
（５）−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＯＲ9、（６）−ＣＯ（Ｃ
Ｈ2）nＳＯ2Ｒ9、（７）−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＯＮＲ
7Ｒ8、（８）−ＣＯ（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、（９）
−ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ6ＣＯＲ9、（１０）−ＣＯ（ＣＨ
2）nＮＲ6ＳＯ2Ｒ9、（１１）−ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ6Ｃ
ＯＮＲ7Ｒ8、（１２）−ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ6ＳＯ2ＮＲ
7Ｒ8、（１３）−ＣＳＲ9、（１４）−ＣＳＮＲ7Ｒ8、
（１５）−ＳＯ2Ｒ9、（１６）−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、（１
７）−ＳＯ2（ＣＨ2）nＮＲ6ＳＯ2Ｒ9、又は（１８）−
ＳＯ2ＮＲ6（ＣＨ2）nＣＯＯＲ7であり；ここで、ｎ
は、１〜６であり、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、
水素又は低級アルキルであり；Ｒ8は、それぞれ独立し
て、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、
又はヘテロアリールであり；Ｒ9は、それぞれ独立し
て、（１）アルキル、（２）シクロアルキル、（３）ア
リールアルキル、（４）アリール、あるいは非置換又は
モノ−、ジ−若しくはトリ−置換アリール（置換基は、
独立して、低級アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、
ハロゲンアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、
−ＣＯＲ7、−ＣＯＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＣＯＲ9、
−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、又は−Ｏ（ＣＨ2）pＸ
（ここで、ｐは、０〜６であり、そしてＸは、ハロゲン
アルキル又はアリールである）、（８）ヘテロシクリル
（場合により、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキ
シアルキル、オキソ、−ＣＯＲ7、又は−ＣＯＯＲ7から
選択される１個又は２個の置換基により置換されてい
る）、又は（９）ヘテロアリール（場合により、低級ア
ルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、ハロゲンアルキ
ル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＣＯＲ7、−
ＣＯＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＣＯＲ9、−ＳＯ2Ｒ9、−
ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、又は−Ｏ（ＣＨ2）pＸ（ここで、ｐ
は、０〜６であり、そしてＸは、ハロゲンアルキル又は
アリールである）から選択される１個又は２個の置換基
により置換されている）である〕で示される化合物、及
びそれぞれの異性体又はそのラセミ若しくは非−ラセミ
混合物、あるいは製薬学的に許容し得るその塩に関す
る。
【０００４】本発明の化合物は、ムスカリン様受容体の
拮抗剤である。
【０００５】ムスカリン様受容体の拮抗剤は、平滑筋、
心臓筋、及び腺細胞上神経効果器部位、末消神経節、及
び中枢神経系でのムスカリン様のコリン作用性受容体へ
のその結合をブロックすることによりアセチルコリンの
効果を阻害し、そして主として副交感神経系活性の効果
を阻害する。したがって、ムスカリン様受容体の拮抗剤
は、生理学的効果に遅く到達し、ムスカリン様受容体と
選択的に相互作用する医薬は、治療的投与の配列を有す
る。例えば、ムスカリン様受容体の拮抗剤は、胃腸経
路、尿生殖路、呼吸経路、心臓血管系、中枢神経系での
種々の疾患に処置に用いられ、そして麻酔及び眼科にお
いても有用であることが示されている。
【０００６】ムスカリン様受容体の拮抗剤は、胃腸経路
の増大した痙攣及び運動性、例えば下痢を含む、種々の
状態を含む種々な胃腸疾患の処置に有用であることが示
されている。状態が過度の平滑筋収縮のためであるなら
ば、これらの医薬は、状態及び運動性を減ずることがで
きる。
【０００７】ムスカリン様受容体の拮抗剤は、種々の尿
生殖路疾患の処置に有用であることが示されている。こ
れらの医薬は、膀胱内圧力を低下させ、膀胱容量を増大
させ、そしてこの器官の副交感神制御を拮抗させること
により尿の膀胱収縮の頻度を減少させる。
【０００８】ムスカリン様受容体の拮抗剤は、種々の呼
吸経路疾患、特に上部及び下部呼吸経路の両方で分泌を
減少させ、そして気管支拡張を誘導するそれらの状態を
含む種々の呼吸経路疾患の処置に有用であることが示さ
れている。これらの医薬は、空気路の閉塞が関連すると
き、例えば慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支喘
息又は気腫、に有利な効果を有することができる。
【０００９】ムスカリン様受容体の拮抗剤は、例えば迷
走神経の状態がシナス又は結節性の徐脈をもたらすそれ
らの状態を含む種々の心臓血管経路の疾患に有用である
ことが示されている。
【００１０】ムスカリン様受容体の拮抗剤は、中枢神経
系の処置に有用であることが示されている。これらの医
薬は、予備失調又はパーキンソン症状に効果的であり、
そして乗り物酔いに非常に有用であることが示されてい
る。
【００１１】ムスカリン様受容体の拮抗剤は、麻酔学、
特に一般的な麻酔薬の投与により誘発される、過度の、
唾液過多及び呼吸器経路の分泌、及びそれらの付随する
気管支拡張作用を阻止することで有用であることが示さ
れている。それらは、眼に局所的に投与したとき、瞳孔
拡大又は毛様筋麻痺をもたらすので眼科において有用で
あることが示されている。
【００１２】これら及び他の治療的有用性は、Goodman
& Gillman's The PharmacologicalBasis of Therapeuti
cs, ninth edition, McGroaw-Hill, New York, 1996; C
hapter 7, pages 148-160に記載されている。
【００１３】ある種のピペリジン化合物は、化学特許に
例示されている。例えば、米国特許番号、5,310,743;
5,541,195；及び5,646,144は、Ｐ−サブスタンス拮抗特
性を有する１−アシル−Ｎ−（２−クロロフェニル）エ
チル−４−ピペリジン誘導体を開示している。他のピペ
リジン誘導体は、米国特許番号5,286,735（Bonnaud and
Bigg）に、セレトニン様受容体リガンドとして及び不
安又はうつ病の処置のとして；米国特許番号5,089,507
（Vecchietti et al.）に、苦痛又は低ナトリウム血疾
患状態の処置として；ヨーロッパ公開出願番号EP 532 3
98（Synthelaboへ譲渡）に、精神病、不安、高血圧及び
片頭痛の処置として；及びＰＣＴ公開出願番号WO 97/10
212（Neurosearch A/Sへ譲渡）に、発作、酸素欠乏症、
片頭痛、精神病、てんかん又は他の痙攣性の疾患の処置
として記載されている。
【００１４】本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び製
薬学的に許容し得るその塩、ラセミ混合物及びそれらの
相当するエナンチオマー、上述の化合物の製造、それら
を含む医薬及びそれらの製造、並びに病気の予防及び処
置、特に上記に関連する病気及び疾患の予防及び処置、
又は相当する医薬の製造での使用である。
【００１５】特に断らない限り、明細書中及び請求項で
用いられた以下の用語は、以下に与えらている意味を有
する。
【００１６】「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を
有する一価の分岐又は直鎖の炭化水素基を意味し、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、１−エチルプロピル、
２−プロピル、ブチル、tert−ブチル、n−オクチル、n
−ノニルなどを意味する。
【００１７】「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子
を含むアルキル基を意味ずる。
【００１８】「アルキルオキシ」は、Ｒが上記と同義の
−Ｏ−Ｒ基を意味する。
【００１９】「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素
原子を有する、一価の飽和炭素環基を意味し、例えばシ
クロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブ
チル、３−エチルシクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。
【００２０】「アルケニル」は、二重結合を有する、２
〜６個の炭素原子を有する直鎖の一価炭化水素基又は３
〜６個の炭素電子を有する分岐の一価炭化水素基を意味
し、例えばエテニル、アリル、１−プロペニル、２−ブ
テニルなどを意味する。
【００２１】「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロ
モ又はヨードを意味する。
【００２２】「ハロゲンアルキル」は、いかなる位置に
おいても上記と同義の１、２若しくは３個のハロゲン原
子で置換された上記と同義のアルキル基を意味し、例え
ば１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロ
ピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル、２，２，２−トリクロロメチルなどを意味す
る。
【００２３】「ヒドロキシアルキル」は、１、２又は３
個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味し、例
えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒ
ドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシブチルなどを意
味する。
【００２４】「アリール」は、芳香族単環又は９〜１４
環員の二環若しくは三環系（その少なくとも一つは、芳
香族の性質を有する）を意味する。アリール基の例は、
限定はされないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
ジフェニルメチル、９Ｈ−フルオレニル、インダニルな
どである。
【００２５】「アリールアルキル」は、基ＲaＲb−（こ
こで、Ｒaは、上記と同義のアリールであり、そしてＲb
−は、上記と同義のアルキルである）を意味し、例えば
ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルなど
を意味する。
【００２６】「ヘテロアリール」は、環中に窒素、酸素
及び硫黄から選択される、１、２又は３個のヘテロ原子
を含む、芳香族単環又は９〜１４員の二環（その少なく
とも一つは、芳香族性である）を意味する。ヘテロアリ
ールの例は、限定はされないが、フリル、３，３−ジメ
チル−２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾフリル、
２，３−ジヒドロベンゾフリル、ピラニル、ベンゾ
〔１，３〕ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ
〔１，４〕ジオキソニル、インドリル、２，３−ジヒド
ロインドリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、キ
ノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、イソ
キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ル、ピロリル、イミダゾリル、１，２，３，４−テトラ
ヒドロ〔１，５〕ナフチリジル、２Ｈ−ナフチリジル、
２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾ〔１，４〕オキサジン、
チエニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニルなどを含む。
【００２７】「ヘテロシクリル」は、その１個又は２個
が、窒素、酸素又は硫黄から選択される、５、６又は７
員の一価飽和炭素環を意味する。ヘテロアリール基の例
は、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、テトラ
ヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ
リノ、チオモルホリノ、１，１−ジオキソ−チオモルホ
リノ、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−
２−オン、ピロリジン−２，３−ジオンなどを含む。
【００２８】「アミノ−保護基」又は「Ｎ−保護基」
は、合成中に所望しない反応に対して窒素原子を保護す
ることを意図するそれらの有機基に関する保護基を意味
し、限定はされないが、ベンジル、ベンジルオキシカル
ボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキ
シベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）、トリフルオロアセチルなどを含む、アミノ−保護
基としてＢＯＣ又はＣＢＺを用いるのが好ましく、それ
は除去が比較的容易、例えばＢＯＣの場合、緩和な酸に
より、例えば酢酸エチル中トリフルオロ酢酸又は塩酸に
より；又はＣＢＺの場合接触水素化により除くことがで
きるためである。
【００２９】「場合による」又は「場合により」は、記
載された事象又は環境が起こることができるか、又は起
こる必要がないを意味し、そして記載が、事象又は環境
が起こる例及び起こらない例を含むことを意味する。例
えば、「場合により置換されたアリール」は、アリール
部分が置換されているか、又は置換されていないことが
できること、そして記載が置換アリール及び非置換アリ
ールの両方を含むことを意味する。
【００３０】「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」
は、ここで関連して記載されている反応条件下で不活性
である溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム（ＣＨ
Ｃｌ3）、メチレンクロリド又はジクロロメタン（ＣＨ2
Ｃｌ2）、ジエチルエーテル、エチルアセタート、アセ
トン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、
ジオキサン、ピリジンなどを含む。特に断らない限り、
本発明の反応で用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【００３１】本発明の化合物は、１個以上の非対称中心
を有することができ；そのような化合物は、したがっ
て、立体異性体の混合物としてか又はそれぞれの単離さ
れたか若しくは純粋の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異
性体として製造することができる。それぞれのエナンチ
オマーは、中間体のラセミ体若しくは非−ラセミ体混合
物を、合成のある適切な段階で分割し、続いてそのキラ
リティを保存する方法で合成を完成することによるか、
又は慣用の方法により式（Ｉ）の化合物の分割により得
ることができる。それぞれのエナンチオマー及びそれの
ラセミ若しくは非ラセミ混合物は本発明の範囲に含ま
れ、それらのすべては、特に断らない限り、この明細書
の構造により描かれるべきと意図されている。置換基に
先立つ記号「（Ｒ）」又は「（Ｓ）」の使用は、Cahn−
Ingold−Prelog rules (Cahn et al.Angew. Chem. Inte
r. Edit. 1966, 5, 385; errata 51 1 : Cahn et a〕.
Angew. Chem. 1966, 78, 4i3; Cahn and Ingoid J. Che
m. Soc. (London) 1951, 612;Cahn et al. Experientia
1956, 12, 81; Cahn. J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)
による、その置換基の絶対立体化学を表す。
【００３２】「製薬学的に許容し得る担体」は、組成物
の他の成分と一般的に適合し得る製薬学的組成物を調製
するのに有用であり、受容者に有害でなく、生物学的に
望ましくないものでもない担体を意味し、獣医学的に及
びヒトの製薬学的使用に許容である担体を含む。明細書
及び請求項で用いられている「製薬学的に許容し得る担
体」は、そのような担体の一つ及び一つ以上の両方を含
む。
【００３３】化合物の「製薬学的に許容し得る塩」は、
製薬学的に許容し得、そして親化合物の所望の製薬学的
活性を有する塩を意味する。そのような塩は、 （１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのよ
うな無機酸で形成された酸付加塩；又は酢酸、プロピオ
ン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリ
コール酸、ピルビン酸、イタコン酸、マロン酸、シュウ
酸、マリック酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）
安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−
ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−
〔２．２．２〕オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グ
ルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒド
ロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプ
ロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウ
リル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフ
トエ酸、サルシル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのよ
うな有機酸で形成された酸付加塩；又は
【００３４】（２）親化合物に存在する酸性プロトンが
金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類
金属イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置き換
えられるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチル
グルカミンなどのようなの有機塩基で配位されたときに
形成される塩を含む。好適な製薬学的に許容し得る塩
は、塩酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、及びジベンゾイ
ル−Ｌ−酒石酸から形成された塩である。
【００３５】「哺乳動物」は、ヒト及びすべての飼いな
らされた動物及び野生動物を含み、限定することなく、
例えば家畜、馬、ブタ、羊、山羊、犬、猫などを含む。
【００３６】疾患の、「処置すること」又は「処置」
は、 （１）疾患を予防すること、すなわち疾患に曝されてい
るか又は素地を与えることができるがまだ疾患の症状を
経験していないか、又は示していない哺乳動物に疾患の
診断まで発展させないようにすること、 （２）疾患を阻害すること、すなわち疾患の進展又はそ
の診断的症状の進行を阻止すること、又は （３）疾患を和らげること、すなわち疾患又はその診断
症状の回復をもたらすことを含む。
【００３７】「治療的有効量」は、疾患を処置するため
に哺乳動物へ投与したとき、疾患のそのような処置に効
果をもたらすに十分な量を意味する。「治療的有効量」
は、化合物及び処置される疾患状態、処置すべき疾患の
重篤度、患者の年齢及び相対的な健康、投与の経路及び
形態、担当医の判断及び他の要因により変わる。
【００３８】本発明の命名及び番号付けは、下記に示さ
れている。
【００３９】
【化１４】
【００４０】一般的に、本出願で用いた命名及び番号付
けは、ＩＵＰＡＣの系統的命名法のためのAutoNom, a B
eilstein Institute のコンピュータ化システムに基づ
いている。しかしながら、これらの勧告への厳密な固執
は、単に一つの置換基が変えられたとき、実質的な名前
の変化をもたらすので、化合物は、分子の基本構造の一
定性を維持する形で命名されている。
【００４１】例えば、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がトリフル
オロメチルであり、Ｒ3がメチルであり、Ｒ4がシクロプ
ロピルメチルであり、そしてＲ5がメタンスルホニルで
ある式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔２−（４−トリフルオ
ロフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−シクロプロピ
ルメチル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イ
ルメチル）アミンと命名されている。
【００４２】例えば、Ｒ1とＲ2が、それらが結合する環
と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−
イルを形成、Ｒ3がメチルであり、Ｒ4がエチルであり、
そしてＲ5がジメチルアミノカルボニルである式（Ｉ）
の化合物は、Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（ジメチルアミノカルボニル）−ピペリジン−４
−イルメチル〕アミンと命名されている。
【００４３】例えば、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が４−メト
キシフェニルカルボニルアミノであり、Ｒ3がメチルで
あり、Ｒ4がプロピルであり、そしてＲ5がモルホリン−
４−カルボニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−｛２−
〔３−（４−メトキシフェニルカルボニルアミノ）フェ
ニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−
（モルホリン−４−カルボニル）ピぺリジン−４−イル
メチル〕アミンと命名されている。
【００４４】本発明の化合物のファミリーのうち、式
（Ｉ）のある化合物は、好適である。例えば、式（Ｉ）
の好適な化合物は、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立して、
低級アルキル又はシクロアルキルであり、更に好適には
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立して、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル又はシクロプロピルメチルであ
り、最も好適にはＲ3が、メチルであり、そしてＲ4が、
それぞれ独立して、エチル、プロピル、イソプロピル又
はシクロプロピルメチルであるそれらを含む。
【００４５】このカテゴリーのなかで、好適な群は、Ｒ
5が、−ＳＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9が、アルキルであり、更
に好適にはＲ9が、メチル、エチル、又はプロピルであ
り、最も好適にはメチルである）であり、Ｒ5が、−Ｃ
ＯＲ9（ここで、Ｒ9が、ヘテロシクリル又はヘテロアリ
ールであり、更に好適にはモルホリノ、ピペリジノ、又
は１，２，３，４−テトラヒドロ〔１，５〕ナフチリジ
ニルである）であり、Ｒ5が、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここ
で、Ｒ7Ｒ8が、それぞれ独立して、低級アルキルであ
り、更に好適には、メチル、エチル、又はプロピルであ
る）であり、Ｒ5が、−ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ6ＳＯ2Ｒ
9（ここで、ｎが１〜６であり、Ｒ6が水素であり、そし
てＲ9が、低級アルキルであり、更に好適には、メチ
ル、エチル、又はプロピルである）ある、化合物を含
む。
【００４６】別の好適な群は、Ｒ1及びＲ2が、それらが
結合する環と一緒になって、５−若しくは６−員の、飽
和又は不飽和の単環（場合により、窒素、酸素若しくは
硫黄から独立に選択される０、１若しくは２個のヘテロ
原子を含む）であり、そして環は、非置換であるか、又
は場合により低級アルキル若しくはオキソによりモノ−
又はジ−置換されており、更に好適にはＲ1及びＲ2が、
それらが結合する環と一緒になって、５−若しくは６−
員の、飽和の単環（場合により、酸素ヘテロ原子の、
０、１若しくは２個を含む）であり、そして環は、場合
により低級アルキル若しくはオキソによりモノ−又はジ
−置換されており；更に好適にはＲ1及びＲ2が、それら
が結合する環と一緒になって、インダニル、２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−６−イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒ
ドロフラン−５−イル、３，３−ジメチル−２，３−ジ
ヒドロフラン−６−イル、又は２，３−ジヒドロベンゾ
〔１，４〕ジオキシン−６−イルを形成するそれらであ
る。
【００４７】別の好適な群は、Ｒ1が、水素であり、そ
してＲ2が、アルキルオキシ、ハロゲン又はハロゲンア
ルキルであり、更に好適にはＲ2が、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメ
チルであり、Ｒ2が、−ＮＲ7ＣＯＲ9（ここで、Ｒ6は、
ハロゲンであり、そしてＲ9は、アリール、非置換又は
低級アルキル、アリキルオキシ、ハロゲン、又はハロゲ
ンアルキルから選択される、１〜３個の置換基により置
換されている）であり；更に好適にはＲ7が、水素であ
り、そしてＲ9が、フェニル（これは、場合により、メ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、又はトリ
フルオロメチルから選択される、１〜３個の置換基によ
り置換されている）であるそれらである。
【００４８】別の好適な群は、製薬学的に許容し得る塩
が、塩酸、トリフルオロ酢酸又はジベンゾイル−Ｌ−酒
石酸から形成され、更に好適にはその塩が塩酸又はリン
酸から形成される、本発明の化合物の製薬学的に許容し
得る塩を含む。
【００４９】例示的な特に好適な化合物は：Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニル−
ピペリジン−４−イルメチル）アミン；Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニル
−ピペリジン−４−イルメチル）アミン；Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４
−カルボニル）−ピペリジンー４−イルメチル〕アミ
ン；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−
イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチ
ル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン
−４−イルメチル〕アミン；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−
Ｎ−エチル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−
ピペリジン−４−イルメチル〕アミン；Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４
−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン；
Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキ
シン−６−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン；（Ｓ）−Ｎ−｛３−〔４−
（｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝メチル）−ピ
ペリジン−１−イル〕−３−オキソプロピル｝メタンス
ルホンアミド；Ｎ−〔２−（インダン−５−イル）−１
−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニ
ルピペリジン−４−イルメチル）−アミン；Ｎ−〔２−
（インダン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プ
ロピル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル
メチル）−アミン；Ｎ−〔２−（３，３−ジメチル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（モルホリン−４−カ
ルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン；Ｎ−
〔２−（２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−６−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）
アミン；Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジメチルアミノカ
ルボニル）ピペリジン−４−イルメチル）アミン；Ｎ−
〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジメチルアミノカル
ボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミン；Ｎ−
〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ピペリジン−１−カ
ルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミン；Ｎ
−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ピペリジン−１−
カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミン；
Ｎ−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−
メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジメチルアミノ
カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミン；
Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−
メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（モルホリン−４
−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミ
ン；Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（１，２，
３，４−テトラヒドロ〔１，５〕ナフチリジン−１−カ
ルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン；Ｎ−
〔２−（３−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−
Ｎ−エチル−〔１−（ピペリジン−１−カルボニル）−
ピペリジン−４−イルメチル〕アミン；Ｎ−〔２−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕
−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニ
ル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミン；Ｎ−｛２
−〔３−（４−メトキシフェニルカルボニルアミノ）フ
ェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−
（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル
メチル〕アミン；及びＮ−｛２−〔３−（４−メトキシ
フェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエ
チル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カル
ボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミンである。
【００５０】式（Ｉ）の本発明の化合物及びそれらの製
薬学的に許容し得る塩は、当分野で既知の方法、例えば
下記の方法： ａ）式（１９）：
【００５１】
【化１５】
【００５２】の化合物を還元剤で還元し、式（Ｉａ）：
【００５３】
【化１６】
【００５４】の化合物を得るか、又は ｂ）式（２０）：
【００５５】
【化１７】
【００５６】の化合物を脱保護し、式（Ｉａ）：
【００５７】
【化１８】
【００５８】の化合物を得るか、又は ｃ）式（４）：
【００５９】
【化１９】
【００６０】の化合物を、式（２３）：
【００６１】
【化２０】
【００６２】の化合物と反応させ、式（Ｉｂ）：
【００６３】
【化２１】
【００６４】の化合物を得るか、又は ｄ）式（Ｉａ）：
【００６５】
【化２２】
【００６６】の化合物を、下記式：
【００６７】
【化２３】
【００６８】の化合物と反応させ、式（Ｉｂ）：
【００６９】
【化２４】
【００７０】の化合物を得、 ｅ）式（Ｉａ）：
【００７１】
【化２５】
【００７２】（上記式中、Ｒ1〜Ｒ5、請求項１と同義で
ある）のピペリジン環の１位のＨ−原子を、Ｒ5の基で
置き換えるか、又はｆ）上述の定義のＲ1〜Ｒ5置換基の
１個以上を修飾し、そして所望ならば、得られた化合物
を、製薬学的に許容し得るその塩へ転換することを特徴
とする方法により、製造することができる。
【００７３】これらの化合物の調製に用いた出発物質及
び試薬は、Aldrich Chemical Co.,のような市場の供給
者から入手し得るか、又はFieser and Fieser's Reagen
ts for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York,
1991, Volumes 1-15; Rodd'sChemistry of Carbon Comp
ounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes
1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiie
y & Sons: New York,1991, Volumes 1-40sのよな文献に
記載されている当業者に既知の方法により調製される。
これらのスキームは、本発明の化合物がこの方法により
合成できるできること単に説明しており、それらのスキ
ームへの種々な変法が可能であり、この開示を知る当業
者に示唆している。
【００７４】この反応の出発物質及び中間体は、単離す
ることができ、所望ならば慣用の方法、限定するもので
はないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなど
を用いて精製することができる。そのような材料は、物
理定数及びスペクトルデータを含む慣用の方法により特
徴付けることができる。
【００７５】特に断らない限り、ここで述べる反応は、
雰囲気圧、約−７８℃〜約１５０℃、更に好適には約０
℃〜約１２５℃、そして最も好適にはほぼ室温（又は、
周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。
【００７６】一般的に、式（Ｉ）の化合物は、アルデヒ
ド（ピペリジン−４−カルボキサルデヒド）をＲ4−置
換アミンと、還元的アミノ化条件で反応させ、相当する
エチル−ピペリジン−４−イルメチルアミンを得るか、
又はアシル化条件下でＲ4−置換アミンをアシル化し、
続いて還元することにより調製される。スキームＡ及び
Ｂは、Ｒ4−置換アミン及びピペリジン−４−カルボキ
サルデヒドを得る方法をそれぞれ記載している。スキー
ムＣ〜Ｋは、種々のＲ5を有する式（Ｉ）の化合物の製
造を記載している。スキームＬ〜Ｐは、種々のＲ2を有
する式（Ｉ）の化合物の製造を記載している。
【００７７】スキームＡ スキームＡは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、上記と同義で
ある式４の相当するＲ4−置換アミンから、式（Ｉ）の
化合物の調製方法を記載している。
【００７８】
【化２６】
【００７９】ルート（ａ）において、Ｒ4−置換アミン
４は、相当するアルデヒド１から、当業者に既知の方法
により調製することができる。アルデヒド１は、商業的
に入手し得るか、又は当業者により調製することができ
る。ニトロスチレン２は、相当するアルデヒド１をニト
ロアルカンと、Knoevenagel又はHenry反応条件下で、例
えばHass and Riley Chem. Reviews 1943, 22, 406に記
載されたように、反応させることで調製することができ
る。第一アミン３は、ニトロスチレン２を飽和アミンへ
還元することにより調製することができる。適切な還元
条件は、ジエチルエーテル中のリチウムアルミニウムヒ
ドリド、又はテトラヒドロフラン中のボラン／水酸化ナ
トリウムを含む。
【００８０】Ｒ4−置換アミン４は、化合物３をアルデ
ヒドＲ4ＣＨＯと、還元的アミノ化条件で反応させる
か；又はＬが脱離基（例えばクロロ）であるアシル化剤
Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｌとアルキル条件下で反応させ、次いで還
元することにより調製することができる。
【００８１】ルート（ａａ）において、ケトン７は、例
えばブロモ化合物５から調製することができる。ブロモ
化合物５は、有機金属化合物、例えばグリニア試薬へ、
当業者に既知の方法により変換することができる。反応
は、例えばマグネシウム、亜鉛又はアルミニウムのよう
な金属、好適にはマグネシウム、及び１，２−ジブロモ
エタンのような活性化剤の存在で進行する。この反応の
ための適切な不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、ベン
ゼン、トルエンなど、好適にはテトラヒドロフランを含
む。アルケン化合物６は、有機金属化合物をアルケニル
ハライド、例えば３−ブロモ−２−メチルプロパンと結
合させることにより調製される。ケトン７は、アルケン
化合物６の酸化、例えばオゾン分解、続いてチオウレ
ア、ジメチルスルフィド、トリメチルホスファイト、好
適にはチオウレアのような還元剤で処理することにより
形成される。この反応は、ジクロロメタンとメタノール
のような適切な有機溶媒の混合物中で実施される。代替
方法として、ケトン７は、商業的に入手し得るか、又は
当業者により調製することができ、例えばStoemer and
Stroh Chemische Berichte 1935, 68, 2112に記載され
ている。
【００８２】別の方法として、ルート（ｂ）において、
Ｒ4−置換アミン４又はそのエナンチオ的に純粋な異性
体は、相当するケトン７から、化学文献、例えば Nicho
ls et al. J. Med. Chem. 1973, 16, 480-483; J. Med.
Chem. 1986, 29, 2009-2015; and J. Med. Chem. 1 99
1, 34, 1662-1668に記載された方法により調製すること
ができる。
【００８３】Ｗが脱離し得るキラル支援基である化合物
８は、相当するケトンと１−フェニルエチル−アミン又
は１−（２−ナフタレニル）エチルアミンのようなキラ
ル支援基を、還元条件下で反応させることにより形成さ
れる。適切な還元条件は、例えば水素とラネーニッケ
ル、白金又はパラジウム触媒（例えば、ＰｔＯ2又はＰ
ｄ／Ｃ）のような水素化触媒、又はナトリウムシアノボ
ロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、
ナトリウムボロヒドリドなどのような他の還元剤を含
む。ナトリウムシアノヒドリドのための適切な溶媒は、
メタノール又はエタノール、好適にはエタノールを含
む。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのための適
切な溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン、アセトニトリル又はジクロロエタンを含む。
【００８４】Ｒ4−置換化合物９は、アミン化合物９を
アルデヒドと、還元的アミノ化条件で反応させるか、ア
シル化剤と反応させ続いての還元によるか、又はアルキ
ル化剤と反応させることにより調製される。
【００８５】Ｒ4−置換アミン４は、キラル支援基Ｗ
を、化合物９から接触還元により除去することにより調
製される。適切な接触還元条件は、水素供与体、例えば
アンモニウムホーマートの存在下での白金又はパラジウ
ム触媒を含む。この反応のための適切な溶媒は、メタノ
ール又はエタノールのようなアルコール性溶媒を含む。
【００８６】別の方法として、ルート（ｃ）において、
Ｒ4−置換アミン４は、相当するケトン７から化学文献
で一般に既知の方法により調製することができる。ケト
ン７は、エタノールアミンのような第一アミンＲ4ＮＨ2
と還元的アミノ化条件下で反応させる。適切な還元的
アミノ化方法は、化学文献に記載されている。例えば、
Magid, A. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-386
は、還元剤としてナトリウムトリアセトキシボロヒドリ
ドを用いる方法を記載しており、Borch. R. etal. J. A
m. Chem. Soc. 1971, 93, 2897-2904は、還元剤として
ナトリウムシアノボロヒドリドを用いる方法を記載して
いる。
【００８７】スキームＡ、ルート（ａａ）に記載された
反応条件を用いる式７の化合物の製造例は、調製１に与
えられ；ルート（ｂ）及び（ｃ）で記載された化合物４
は、調製２にそれぞれ与えられている。
【００８８】スキームＢ スキームＢは、Ｐがアミノ保護基である式１３又は１７
の相当するピペリジン−４−カルボキサルデヒドから式
（Ｉ）の化合物を調製する方法である。
【００８９】
【化２７】
【００９０】ピペリジンカルボン酸１０、Ｎ−保護の活
性化誘導体１２及びピペリジンカルボン酸エステル１４
は、商業的に入手し得るか、又は当業者により調製する
ことができる。
【００９１】ルート（ａ）において、Ｐがアミノ保護基
であるＮ−保護ピペリジン−４−カルボン酸１１は、ベ
ンジル、tert-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はカル
ボベンジルオキシ（ＣＢＺ）のようなアミノ保護基を、
４−ピペリジンカルボン酸１０へ当業者に既知の方法で
付加することにより調製される。この反応のための適切
な溶媒は、ジクロロメタン、 ジクロロエタン、キシレ
ンなどを含む。
【００９２】Ｌが、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メトキシアミノ
のような脱離基であるＮ−保護活性化誘導体１２は、化
合物１１をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロ
クロリドと当業者に既知の方法で処理することにより調
製される。
【００９３】Ｎ−保護ピペリジン−４−カルボキサルデ
ヒド１３は、化合物１２を、リチウムアルミニウムヒド
リド、ナトリウムアルミニウムヒドリド又はジイソブチ
ルアルミニウムヒドリドのような還元剤で処理すること
により調製される。この反応ための適切な溶媒は、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
ような非プロトン性溶媒である。
【００９４】別の方法として、ルート（ｂ）において、
Ｎ−置換４−ピペリジンカルボン酸エステル１５は、化
合物１４を、スルホニル化剤、Ｒ5ＳＯ2Ｌ又はアシル化
剤Ｒ5ＣＯＬ（ここで、Ｌは、ハロ、好適にはクロロの
ような脱離基である）で処理することにより調製され
る。反応は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、二硫化炭素など、好
適にはジクロロメタンのような適切な不活性有機有機溶
媒中で実施される。
【００９５】Ｎ−置換４−ヒドロキシメチルピペリジン
１６は、化合物１５を、リチウムアルミニウムヒドリ
ド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムトリ
ボロヒドリド、好適にはリチウムアルミニウムヒドリド
のような還元剤で処理することにより調製される。この
反応のための適切な有機溶媒は、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフランなどのような非プロトン
性有機溶媒を含む。
【００９６】Ｎ−置換ピペリジン−４−カルボキサルデ
ヒド１７は、４−ヒドロキシメチルピペリジン１７を、
オキザリルクロリドの存在下でのジメチル−スルホキシ
ドのような酸化剤で処理することにより調製される。反
応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えば
ジクロロメタン又はジクロロエタンのような不活性有機
溶媒を含む。
【００９７】スキームＢに記載された反応条件を用いる
式１３及び１７の化合物の製造例は、調製４及び５に与
えられている。
【００９８】スキームＣ スキームＣは、一般的に、Ｒ5が水素である式（Ｉ）の
化合物を調製する方法を記載している。この化合物は、
式（Ｉａ）として示されている。
【００９９】
【化２８】
【０１００】ルート（ａ）において、Ｐがアミノ保護
基、好適にはＣＢＺである、Ｎ−保護ピペリジン−４−
カルボキサミド１８は、Ｒ4−置換アミン４を、Ｌがク
ロロである活性化誘導体１２と、アシル化条件下で反応
させることにより調製される。反応は、水性炭酸カリウ
ム又は水性炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に進行
する。反応のための適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、トルエン又はエチルアセタート、好適に
はトルエンのような不活性有機溶媒を含む。
【０１０１】ピペリジン−４−カルボキサミド１９は、
化合物１８からＮ−保護基を除去することにより調製さ
れる。Ｎ−保護基が、ＣＢＺであるとき、化合物１９
は、メタノール又はエタノールのようなアルコール性溶
媒中、ラネーニッケル又は白金若しくはパラジウム触媒
のような水素化条件下で調製される。Ｎ−保護基がＢＯ
Ｃであるとき、化合物１９は、ハロゲン化炭化水素、例
えばジクロロメタン又はジクロロエタン、好適にはジク
ロロメタンのような不活性有機溶媒中、トリフルオロ酢
酸のような強酸で処理することにより調製される。
【０１０２】式（Ｉａ）の化合物は、化合物１９を、リ
チウムアルミニウムヒドリド、ジボランなど、好適には
リチウムアルミニウムヒドリドのような還元剤で処理す
ることにより調製される。反応は、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランなど、好適にはテトラ
ヒドロフランのような不活性有機溶媒中、還流温度で進
行する。
【０１０３】別の方法として、ルート（ｂ）において、
Ｐが好適にはＢＯＣであるＮ−保護ピペリジン−４−ピ
ペリジン−４−イルメチルアミン２０は、Ｒ4−置換ア
ミン４をピペリジン−４−カルボキサルデヒド１３と、
還元的アミノ化反応条件下で調製される。反応は、ナト
リウムトリアセトキシボロヒドロリドのような還元剤の
存在下に進行する。反応のための適切な溶媒は、ハロゲ
ン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はジクロロエタ
ン、好適にはジクロロエタンのような不活性有機溶媒で
ある。
【０１０４】式（Ｉａ）の化合物は、トリフルオロ酢酸
のような強酸の存在下に化合物２０を脱保護することに
より調製される。反応は、周囲温度で進行する。反応の
ための適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン
など、好適にはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化
水素を含む。
【０１０５】スキームＣで記載した反応条件を用いての
式（Ｉａ）の化合物の製造例は、実施例１に与えられて
いる。
【０１０６】スキームＤ スキームＤは、Ｒ5が水素である式（Ｉ）の化合物を製
造するための別の方法を記載している。この化合物は、
式（Ｉａ）の化合物として示されている。
【０１０７】
【化２９】
【０１０８】ケトン７は、スキームＡ、ルート（ａａ）
で先にのべたように、調製することができる。
【０１０９】Ｐがアミノ保護基、特にＢＯＣである、Ｎ
−保護４−アミノメチルピペリジン２１は、Prugh, J.
D. Synth. Commun. 1992, 22, 2357-2360に記載の方法
により調製される。
【０１１０】Ｎ−保護アミン２２は、ケトン７と化合物
２１を還元的アミノ化条件で結合して調製される。反応
は、ナトリウムシアノボロヒドリドのような還元剤の存
在下に進行する。反応のための適切な溶媒は、メタノー
ル又はエタノールのようなアルコール性溶媒である。
【０１１１】Ｒ4−置換アミン２０は、化合物２２とア
ルデヒドＲ4ＣＨＯを、トリアセトキシボロヒドリドの
ような還元剤の存在下に還元的アミノ化条件で処理する
ことにより調製される。反応のための適切な溶媒は、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン又
はアセトニトリルのような不活性有機溶媒を含む。
【０１１２】式（Ｉａ）の化合物は、化合物２０からＮ
−保護基を除去することにより調製される。Ｎ−保護基
がＣＢＺであるとき、化合物２０は、メタノール又はエ
タノールのようなアルコール性溶媒中、ラネーニッケル
又は白金若しくはパラジウム触媒のような水素化条件下
で調製される。Ｎ−保護基がＢＯＣであるとき、化合物
２０は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又
はジクロロエタン、好適にはジクロロメタンのような不
活性有機溶媒中、トリフルオロ酢酸のような強酸で処理
することにより調製される。反応は、周囲温度で進行す
る。
【０１１３】スキームＤに記載された反応条件を用いる
式（Ｉａ）の化合物の製造例は、実施例２に与えられ
る。
【０１１４】スキームＥ スキームＥは、Ｒ5が−ＣＯＲ9又は−ＣＳＲ9である式
（Ｉ）の化合物を調製する方法を記載している。この化
合物は、式（Ｉｂ）の化合物として示されている。
【０１１５】
【化３０】
【０１１６】ルート（ａ）において、式（Ｉｂ）の化合
物は、Ｒ4−置換アミン４とピペリジン−４−カルボキ
サルデヒド２３を、スキームＣで記載した還元的アミノ
化条件下で反応させて調製される。
【０１１７】別の方法として、ルート（ｂ）において、
式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物とＬが脱離
基、特にクロロであるＲ9Ｃ（Ｏ）Ｌ／Ｒ9Ｃ（Ｓ）Ｌの
アシル化剤と反応させることにより調製される。反応
は、芳香族炭化水素、例えばトルエン、ベンゼンなどの
ような不活性有機溶媒中、水性炭酸ナトリウム又は水性
炭酸カリウムのような塩基の存在下に実施される。
【０１１８】スキームＥに記載された反応条件を用いる
式（Ｉｂ）の化合物の製造例は、実施例３に与えられ
る。
【０１１９】スキームＦ スキームＦは、Ｒ5が−ＣＯＮＲ7Ｒ8又は−ＣＳＮＲ7Ｒ
8である式（Ｉ）の化合物を調製する別の方法を記載し
ている。この化合物は、式（Ｉｃ）の化合物として示さ
れている。
【０１２０】
【化３１】
【０１２１】ルート（ａ）において、式（Ｉｃ）の化合
物は、式（Ｉａ）の化合物とホスゲン又はホスゲン等価
物、例えばトリホスゲンと反応させ、続いて第一又は第
二アミンと反応させることにより調製される。反応は、
周囲温度で生起する。適切な溶媒は、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのような非プ
ロトン性有機溶媒を含む。
【０１２２】別の方法として、ルート（ｂ）において、
式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物とカルバミ
ル／チオカルバミルハライドと反応させることにより調
製される。反応は、周囲温度で生起する。適切な溶媒
は、ジクロロエタン又はジクロロメタンのようなハロゲ
ン化炭化水素を含む。
【０１２３】別の方法として、ルート（ｃ）において、
式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物とイソシア
ナート／イソチオシアナートと、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、トルエンなどの非プロトン性溶媒中
で反応させることにより調製される。
【０１２４】別の方法として、ルート（ｄ）におて、式
（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物と、カリウム
シアナート／チオシアナート又はナトリウムシアナート
／チオシアナートのようなシアナート／チオシアナート
塩の水性溶液と、Wohler反応条件下で反応させることに
より調製される。
【０１２５】スキームＦに記載された反応条件を用いる
式（Ｉｃ）の化合物の製造例は、実施例４に与えられ
る。
【０１２６】スキームＧ スキームＧは、Ｒ5が−ＣＯＯＲ7である式（Ｉ）の化合
物を調製する方法を記載している。この化合物は、式
（Ｉｄ）の化合物として示されている。
【０１２７】
【化３２】
【０１２８】式（Ｉｄ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合
物とアシル化剤Ｒ7ＯＣ（Ｏ）Ｃｌを反応させることに
より調製される。反応は、周囲温度で、トリメチルアミ
ンのような塩基の存在下に生起する。反応の適切な溶媒
は、ジクロロエタン、ジクロロメタンなどのようなハロ
ゲン化炭化水素を含む。
【０１２９】スキームＧに記載された反応条件を用いる
式（Ｉｄ）の化合物の製造例は、実施例４に与えられ
る。
【０１３０】スキームＨ スキームＨは、Ｒ5が、−ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ6ＳＯ2Ｒ9
又は−ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ6ＣＯＲ9（ここで、Ｒ6は、
水素である）である式（Ｉ）の化合物を調製するための
方法を記載している。この化合物は、式（Ｉｅ）の化合
物として示されている。
【０１３１】
【化３３】
【０１３２】式２４のＮ−保護化合物は、式（Ｉａ）の
化合物とＮ−保護アミノ酸を、カルボニルジイミダゾー
ルのようなペプチド結合剤の存在下に反応させることに
より調製される。この反応は、周囲温度で生起する。反
応のための適切な溶媒は、ジクロロメタン又はジクロロ
エタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。
【０１３３】式２５の脱保護化合物は、アミノ保護基が
ＢＯＣであるとき、周囲温度でトリフルオロ酢酸のよう
な強酸で化合物２４を処理するか、又はアミノ保護基が
ＣＢＺであるとき、水素化条件を用いてかのいずれかで
調製される。
【０１３４】式（Ｉｅ）の化合物は、化合物２５をスル
ホニルハライド又はアシルハライドと、ジイソプロピル
エチルアミンのような塩基の存在下に、処理することに
より調製される。反応のための適切な溶媒は、ジクロロ
メタン、ジクロロエタンなどのようなハロゲン化有機溶
媒を含む。
【０１３５】スキームＨに記載された反応条件を用いる
式（Ｉｅ）の化合物の製造例は、実施例６に与えられ
る。
【０１３６】スキームＩ スキームＩは、Ｒ5が−ＳＯ2Ｒ9である式（Ｉ）の化合
物を調製する方法を記載している。この化合物は、式
（Ｉｆ）の化合物として示されている。
【０１３７】
【化３４】
【０１３８】ルート（ａ）において、式（Ｉｆ）の化合
物は、Ｒ4−置換アミン４をピペリジン−４−カルボキ
サルデヒド２６と、スキームＣで記載した還元的アミノ
化条件を用いて調製される。
【０１３９】別の方法として、ルート（ｂ）において、
カルボキサミド２８は、Ｒ4−置換アミン４とＬが脱離
基、特にクロロである活性化誘導体２７を、トリエチル
アミンのような塩基の存在下に反応させて調製される。
反応の適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン
又はピリジンを含む。
【０１４０】式（Ｉｆ）の化合物は、化合物２８をリチ
ウムアルミニウムヒドリド又はジボランのような還元剤
と処理することにより調製される。反応は、不活性雰囲
気下、約０℃の温度で進行する。反応のための適切な溶
媒は、ジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロ
フランのような非プロトン性有機溶媒を含む。
【０１４１】別の方法として、ルート（ｃ）において、
式（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物とスルホニ
ルハライドＲ9ＳＯ2Ｌ（ここで、Ｌは、脱離基、特にク
ロロである）と反応させることにより調製される。スル
ホニルハライドは、商業的に入手し得るか、又は Lange
r, R.F. Can. J. Chem. 1983, 61, 1 583-1 592; Avet
a, R. et al. Gazetta Chimica Italiana 1986, 116, 6
49-652; King. J.F. and Hillhouse, J.H. Can. J. Che
m. 1976, 498; and Szymonifka, M.J. and Heck, J.V.
Tetrahedron Lett. 1989, 2860-2872に記載のそれらの
方法により調製することができる。この反応は、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタンなどのような適切な溶媒中、
トリエチルアミンのような塩基の存在下に実施される。
【０１４２】スキームＩに記載された反応条件を用いる
式（Ｉｆ）の化合物の製造例は、実施例６に与えられ
る。
【０１４３】スキームＪ スキームＪは、Ｒ5が−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8又は−ＳＯ2ＮＲ6
（ＣＨ2）nＣＯＯＲ7である式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法を記載している。これらの化合物は、式（Ｉｇ）
及び（Ｉｇ′）としてそれぞれ示されている。
【０１４４】
【化３５】
【０１４５】スルホン化化合物２９は、式（Ｉａ）の化
合物をクロロスルホン酸と反応させ、続いて５塩化リン
と反応させることにより調製される。反応は、トリエチ
ルアミンのような塩基の存在下に進行する。反応のため
の適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど
のようなハロゲン化炭化水素を含む。
【０１４６】式（Ｉｇ）の化合物は、化合物２９と第一
又は第二アミンと反応させることにより調製される。反
応は、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在
下に生起する。反応のための適切な溶媒は、テトラヒド
ロフラン、メチレンクロリドなどのような非プロトン性
溶媒を含む。
【０１４７】場合により、式（Ｉｇ′）の化合物は、化
合物２９をアミノ酸と反応させることにより調製され
る。反応は、アルキルシリルシアニドの存在下に還流温
度で進行する。反応のための適切な溶媒は、アセトニト
リル、テトラヒドロフランなどのような非プロトン性極
性溶媒を含む。
【０１４８】スキームＪに記載された反応条件を用いる
式（Ｉｇ）又は（Ｉｇ′）の化合物の製造例は、実施例
８に与えられる。
【０１４９】スキームＫ スキームＫは、Ｒ5が−ＳＯ2（ＣＨ2）2ＮＲ6ＳＯ2Ｒ9
（ここで、Ｒ6は、水素である）である式（Ｉ）の化合
物を調製する方法を記載している。これらの化合物は、
式（Ｉｈ）として示されている。
【０１５０】
【化３６】
【０１５１】ビニルスルホンアミド化合物３０は、式
（Ｉａ）の化合物を、ジクロロメタン又はジクロロエタ
ンのような適切な溶媒中で２−クロロエチルスルホニル
クロリドのようなスルホニル化剤と反応させることによ
り調製される。
【０１５２】式（Ｉｈ）の化合物は、化合物３０とスル
ホンアミドＨ2ＮＳＯ2Ｒ9を、ナトリウムヒドリドのよ
うな強塩基の存在下に反応させることにより調製され
る。
【０１５３】スキームＫに記載された反応条件を用いる
式（Ｉｈ）の化合物の製造例は、実施例９に与えられ
る。
【０１５４】スキームＬ スキームＬは、Ｒ2が、−ＮＲ6ＣＯＲ9（ここで、Ｒ
6は、水素である）である式（Ｉ）の化合物を調製する
別の方法を記載している。この化合物は、式（Ｉｊ）の
化合物として示されている。
【０１５５】
【化３７】
【０１５６】一般的に、式（Ｉｉ）又は式（９′）の化
合物は、スキームＡに記載した反応条件を用いて、ニト
ロ基をアミノ基へ還元することにより調製することがで
きる。
【０１５７】ルート（ａ）において、式（Ｉｊ）の化合
物は、式（Ｉｉ）のアニリンをアシル化試薬Ｒ9Ｃ
（Ｏ）Ｌ（ここで、Ｌは、脱離基、特にクロロである）
と、スキームＥに記載された反応条件を用いて、調製さ
れる。
【０１５８】別の方法として、ルート（ｂ）において、
式（Ｉｊ）の化合物は、式（Ｉｉ）の化合物とカルボン
酸誘導体Ｒ9ＣＯＯＨを、Ｎ，Ｎ′−カルボニル−ジイ
ミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシル−カルボジイ
ミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤ
Ｃｌ）のような結合試薬の存在下に、結合させることに
より調製される。反応は、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールヒドラートのような添加剤と協力して進行する。
反応のための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような非プロトン性有
機溶媒を含む。
【０１５９】別の方法として、ルート（ｃ）において、
式（４′）の化合物は、化合物９″からキラル支援基Ｗ
を、スキームＡ、ルート（ｂ）に記載された反応条件を
用いて、除去することにより調製される。式（Ｉｊ）の
化合物は、次いでアミン４′とピペリジン−４−カルボ
キサルデヒド１７を、スキームＣ、ルート（ｃ）に記載
の還元的アミノ化条件を用いて反応させることにより、
調製される。
【０１６０】スキームＬに記載された反応条件を用いる
式（Ｉｊ）の化合物の製造例は、実施例１０に与えられ
る。
【０１６１】スキームＭ スキームＭは、Ｒ2が、−ＮＲ6ＣＯＮＲ7Ｒ8又は−ＮＲ
6ＣＳＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ6は、水素である）である式
（Ｉ）の化合物を調製する方法を記載している。この化
合物は、式（Ｉｋ）の化合物として示されている。
【０１６２】
【化３８】
【０１６３】ルート（ａ）において、式（Ｉｋ）の化合
物は、式（Ｉｉ）のアニリン化合物をカルバミル／チオ
カルバミルハライドと、スキームＦ、ルート（ｂ）に記
載の方法を用いて調製された。
【０１６４】別の方法として、ルート（ｂ）において、
式（Ｉｋ）の化合物は、式（Ｉｉ）の化合物をイソシア
ナート／イソチオシアナートと、スキームＦ、ルート
（ｃ）に記載の反応条件を用いて、調製された。
【０１６５】別の方法として、ルート（ｃ）において、
式（Ｉｋ）の化合物は、式（Ｉｉ）のアニリン化合物を
カリウムシアナート／チオシアナートのようなシアナー
ト／チオシアナート塩の水性溶液と、スキームＦ、ルー
ト（ｄ）に記載の反応条件を用いて反応させることによ
り調製された。
【０１６６】スキームＭに記載された反応条件を用いる
式（Ｉｋ）の化合物の製造例は、実施例１１に与えられ
る。
【０１６７】スキームＮ スキームＮは、Ｒ2が−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ
6は、水素である）である式（Ｉ）の化合物を調製する
方法が記載されている。この化合物は、式（Ｉｌ）の化
合物として示されている。
【０１６８】
【化３９】
【０１６９】式（Ｉｌ）の化合物は、式（Ｉｉ）のアニ
リン化合物をスルホン化試薬Ｒ9ＳＯ2Ｌ（ここで、Ｌ
は、脱離基、とくにクロロである）と、スキームＩ、ル
ート（ｃ）に記載の反応条件を用いて反応させることに
より調製される。
【０１７０】スキームＮに記載された反応条件を用いる
式（Ｉｌ）の化合物の製造例は、実施例１２に与えられ
る。
【０１７１】スキームＯ スキームＯは、Ｒ2が−ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8（ここで、
Ｒ6は水素である）である式（Ｉ）の化合物を調製する
方法を記載している。この化合物は、式（Ｉｍ）の化合
物として示されている。
【０１７２】
【化４０】
【０１７３】式（Ｉｍ）の化合物は、式（Ｉｉ）のアニ
リン化合物をスルホニル化剤Ｒ8Ｒ7ＮＳＯ2Ｌ（ここ
で、Ｌは、脱離基、特にクロロである）と、スキームＪ
に記載されている反応条件を用いて反応させることによ
り調製された。
【０１７４】スキームＯに記載された反応条件を用いる
式（Ｉｍ）の化合物の製造例は、実施例１３に与えられ
る。
【０１７５】スキームＰ スキームＰは、Ｒ2が、−ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7及びＲ
8は、それぞれメチルである）である式（Ｉ）の化合物
を調製する方法が記載されている。この化合物は、式
（Ｉｎ）として示されている。
【０１７６】
【化４１】
【０１７７】式（Ｉｎ）の化合物は、式（Ｉｉ）のアニ
リン化合物をギ酸とホルムアルデヒドと、還元的メチル
化条件、例えば Eschweiler-Clarke 条件下で反応させ
ることにより調製された。反応は、５〜１２０℃の温度
で進行する。
【０１７８】スキームＰに記載された反応条件を用いる
式（Ｉｎ）の化合物の製造例は、実施例１４に与えられ
る。
【０１７９】一般的有用性 ムスカリン様受容体が、中枢神経系及び副交感神経系に
より刺激された末しょう組織でのアセチルコリンの細胞
作用を仲介している（Caufield M.P. Pharmacol Ther.
1993, 58, 319-379）。ムスカリン様受容体は、低尿生
殖器、胃腸及び呼吸経路の平滑筋の働きを制御する鍵の
役割を担っている（Eglen, R.M. et al.Pharmacol. Re
v. 1996、48、531-565）。したがって、ムスカリン様受
容体拮抗薬（例えば本発明に記載されているそれら）
は、ムスカリン様受容体をブロックすることにより改良
することができる状態の処置に有用である。そのような
状態は、改変された運動性及び／又は胃腸管経路、尿生
殖路及び呼吸経路の平滑筋の状態に関連する疾患及び病
気を含む。
【０１８０】本発明の化合物で処置し得る胃腸管経路の
疾患は、特に、過敏性腸症候群、憩室疾患、噴門痙攣、
胃腸管過敏症及び下痢を含み；本発明の化合物で処置し
得る尿生殖路疾患は、特に、過活発膀胱（及びその緊急
性、頻度及び強迫失禁のような症状）及び緊張性失禁を
含み；本発明の化合物で処置し得る呼吸経路疾患は、特
に、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び肺線維症を含む。
【０１８１】更に、心臓のムスカリン様受容体が、洞律
動を制御するのに鍵の役割を果たすので、本発明の化合
物は、洞性徐脈を含む徐脈型不整脈の種々な形態の処置
に有用であると期待される。ムスカリン様受容体が、中
枢神経系でのシナプス伝達の仲介に重要な役割を果たす
ので、本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイ
マー型痴呆及び乗り物酔いを含む神経系の処置に有用で
あると期待される。最後に、本発明の化合物は、麻酔、
例えば麻酔前投薬として、並びに散瞳及び毛様筋麻痺を
もたらす眼科において有用であると期待される。
【０１８２】試験 本発明の化合物は、ムスカリン様受容体拮抗薬である。
試験化合物のムスカリン様受容体親和性は、組換え体ヒ
ト・ムスカリン様受容体（ｍ1−ｍ5）を発現するチャイ
ニーズハムスターの卵巣細胞からの細胞膜調製物を利用
する試験管内の結合試験により決定することができ、こ
れは、更に詳細に実施例１６に記載されている。
【０１８３】試験化合物のムスカリン様受容体拮抗薬特
性は、麻酔されたラットでの、ムスカリン受容体仲介の
膀胱収縮及び唾液分泌に対する阻害活性を測定する生体
内検定により同定することができ、これは、更に詳細に
実施例１７に記載されている。
【０１８４】試験化合物のムスカリン様受容体拮抗薬特
性は、 麻酔されたイヌでの、ムスカリン受容体仲介の
膀胱収縮及び唾液分泌に対する阻害活性を測定する生体
内検定により同定することができ、これは、更に詳細に
実施例１８に記載されている。
【０１８５】投与及び製薬学的組成物 本発明は、本発明の化合物又はその製薬学的に許容し得
る塩若しくは誘導体を、製薬学的に許容し得る担体、及
び場合により他の治療的及び／又は予防的成分と一緒に
含む製薬学的組成物を含む。
【０１８６】一般に、本発明の化合物は、同様の有用性
を示す剤のための投与のいかなる許容される形態におい
ても、治療的有効量で投与される。適切な投薬量範囲
は、処置されるべき疾患の重篤度、患者の年齢及び相対
的健康、用いられる化合物の性能、投与の経路及び形
態、投与に対する指示、関与する担当医の好み及び経験
のような種々な要因により、１〜５００mg毎日、好適に
は１〜１００mg毎日、最も好適には１〜３０mg毎日であ
る。そのような疾患を処置する通常の当業者は、過度の
実験なしで、個人の知識及び本出願の開示を信頼して、
与えられた疾患のための本発明の化合物の治療的有効量
を確かめることができる。
【０１８７】一般に、本発明の化合物は、経口（頬及び
舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣又は非経口（筋
肉内、動脈内、鞘内、皮下及び静脈内を含む）投与に適
切なそれら又は吸入若しくは注入での投与に適切な形態
を含む製薬学的組成物として投与される。投与の好適な
方法は、苦痛の程度により調節できる、好都合な毎日の
投与養生法を用いる経口投与である。
【０１８８】本発明の化合物は、慣用の賦形剤、担体、
又は希釈剤と一緒に、製薬学的組成物及び単位投薬量形
態中に配置することができる。製薬学的組成物及び単位
投薬量形態は、更なる活性化合物又は要素と共にか又は
なしで、慣用の比率の慣用の成分からなり、そして単位
投与形態は、用いるべく意図された毎日の投薬量範囲に
適当な活性成分のいかなる適切な有効量をも含むことが
できる。製薬学的組成物は、錠剤、充填されたカプセル
のような固体、半固体、粉末、持続放出製剤、又は溶
液、懸濁液、乳濁液、エリキシルのような液体、又は経
口使用のための充填されたカプセル；又は直腸若しくは
膣投与のための座薬の形態、又は非経口使用のための無
菌注射液の形態で用いることができる。１錠当たり活性
成分の１ミリグラム、更に広くは０．０１〜１００ミリ
グラムを含む配合物は、したがって、適切な代表的投薬
量形態である。
【０１８９】本発明の化合物は、多種多様な経口投薬量
形態で処方されることができる。製薬学的組成物及び投
薬量形態は、活性成分として、本発明の化合物又はその
製薬学的に許容し得るその塩を含むことができる。製薬
学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであ
ることができる。固体形態の組成物は、粉末、錠剤、丸
薬カプセル、カシェ剤、坐薬及び分散可能な粒剤を含
む。固体の担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑
剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセ
ル化剤として働く１種以上の物質であることができる。
粉末中で、担体は、微細に粉砕された活性成分と混合す
る微細に粉砕された固体である。錠剤中で、活性成分
は、適切な割合で内容を結合するに必要な担体と一緒に
混合され、所望の形態と大きさに詰められている。粉末
及び錠剤は、好適には、活性物質の１〜約７０％を含
む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デ
キストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、低融点ワックス、カカオバターなどである。用語
「組成物」は、活性物質が、担体と共にか又は担体なし
で、担体に囲われているカプセル（それに関連してい
る）を提供する担体としてのカプセル化物質との活性物
質の組成物を含むことを意図している。同様に、カシェ
剤及びロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、カ
シェ剤及びロゼンジは、経口投与に適切な固体形態であ
ることができる。
【０１９０】経口投与に適切な他の固体形態は、エマル
ション、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液、
又は使用直前に液体組成物に変換することを意図してい
る固体組成物を含む。エマルションは、水性プロピレン
グリコール溶液で溶液に調製することができるか、又は
レシチン、ソルビタンモノオレアート、又はアカシアの
ような乳化剤を含むことができる。水性溶液は、活性成
分を水に溶解し、適切な着色剤、香味、安定化剤及び増
粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸
濁液は、微細に粉砕された活性成分を、粘性材料、例え
ば天然又は合成ゴム、ゴム、樹脂、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤と一
緒に、水中に分散することにより調製することができ
る。固体形態の組成物は、溶液、懸濁液及び乳濁液を含
み、活性成分に加えて、着色剤、香味、安定剤、緩衝
剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤な
どを含むことができる。
【０１９１】本の化合物は、非経口投与（例えば、注
射、例えばボーラス注射又は連続注射により）のために
処方することができ、アンプルでの投薬量単位、予め満
たされた注射器、少量注入物、又は加えられた保存剤を
有する多投薬量容器の形態であることができる。組成物
は、懸濁液、溶液又は油若しくは水性ビヒクル中の乳濁
液、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のよう
な形態をとることができる。油又は非水担体、希釈剤、
溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、植物性油（例えばオリーブ油）、
及び注射可能な有機エステル（例えばエチルオレアー
ト）を含み、保存剤、湿潤、乳化又は懸濁剤、安定化及
び／又は分散剤を含むことができる。別の方法として、
活性成分は、無菌の固体の無菌単離により、又は使用の
前に構成するための、適切なビヒクル、例えば無菌の発
熱物資を含まない水と一緒に溶液の凍結乾燥により得ら
れる粉末形態であることができる。
【０１９２】本発明の化合物は、軟膏、クリーム若しく
はローションとして、又は経皮パッチとして表皮への局
所投与のために処方することができる。軟膏及びクリー
ムは、例えば適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加し
て水性又は油性ベースで処方することができる。ローシ
ョンは、水性及び油性ベースで処方することができ、一
般に、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は
着色剤の１種以上を含む。口での局所投与に適切な組成
物は、活性物質を香味ベース、通常スクロース及びアカ
シア中に含むロゼンジ；活性物質を、ゼラチン及びグリ
セリンのような非活性ベース、又はスクロース及びアカ
シアに含む香錠；及び活性物質を適切な液体担体に含む
口洗剤を含む。
【０１９３】本発明の化合物は、座薬としての投与のた
めに処方することができる。低融点ワックス、例えば脂
肪酸グリセリドの混合物又はカカオバターを、先ず融解
し、活性物質は、例えば攪拌により均一に分散される。
溶融した均一な混合物は、好都合な寸法の成形用型に注
がれ、放置し、冷却させ固形化する。
【０１９４】本発明の化合物は、膣投与のために処方す
ることができる。ペッサール、タンポン、クリーム、ゲ
ル、ペースト、フォーム又はスプレーは、活性成分に加
えて、当分野で適切であると知られている担体を含む。
【０１９５】本発明の化合物は、経鼻投与のために処方
することができる。溶液又は懸濁液は、好都合な手段、
例えば滴びん、ピペット又はスプレーで、鼻腔に直接塗
布される。組成物は、単回又は多回投与形態で提供され
ることができる。滴びん又はピペットの後者の場合、こ
れは、溶液又は懸濁液の適切な所定の容量を患者の投与
により行うことができる。スプレーの場合、これは、例
えば計量噴霧ポンプにより行うことができる。
【０１９６】本発明の化合物は、特に呼吸経路、及び経
鼻投与のためのエアロゾル投与組成物であることができ
る。化合物は、例えば一般に５ミクロン以下のオーダー
の粒径を有する。そのような粒径は、当分野で既知の方
法、例えば微粒子化により得ることができる。活性成分
は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロ
ロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジ
クロロテトラフルオロエタン、炭酸ガス又は他の適切な
ガスのような適切な推進剤を有する気圧調節されたパッ
クで提供される。エアロゾルは、好都合には、レシチン
のような界面活性剤を含むことができる。薬の投薬量
は、計量バルブで制御される。別の方法として、活性成
分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、スターチ、スタ
ーチ誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な
粉末ベースの化合物の粉末混合物の形態で提供されるこ
とができる。粉末担体は、鼻腔でゲルを形成する。粉末
組成物は、例えば粉末が吸気の手段により投与されても
よいゼラチン又は発泡膏包装形態の、例えばカプセル又
はカートリッジである単位投薬量形態で存在することが
できる。
【０１９７】所望ならば、組成物は、活性成分の持続又
は制御された放出に適応する腸溶被覆で調製することが
できる。
【０１９８】製薬学的に許容し得るその塩は、好適に
は、単位投薬量形態である。そのような形態において、
組成物は、活性成分の適当な量を含む単位投薬量に再分
割される。単位投薬量形態は、包装された組成物である
ことができ、包装は、包装された錠剤、カプセル、及び
バイアル又はアンプル中の粉末の分離された量を含む。
また、単位投薬量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤若
しくはロゼンジであり得るか、又はそれは、包装された
形態でのそれらの適切ないかなる数でもあることができ
る。
【０１９９】他の適切な製薬学的担体及びそれらの組成
物が、 Remington, The Science and Practice of Phar
macy 1995, edited by E. W. Martin Mack Publishing
Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載
されている。本発明の化合物を含む体表的な製薬学的組
成物は、実施例１５に記載されている。
【０２００】
【実施例】以下の調製及び実施例は、当業者が本発明を
より明確に理解し、実施することができるように提供さ
れるものである。それらは、発明の範囲を制限するもの
と見なされるべきではなく、単にその例示及び代表例で
あるものと見なされるべきである。
【０２０１】調製１ スキームＡに記述されるようにしての式７の化合物の調
製 Ａ．１−(２−メチルアリル)−２,３−ジヒドロベンゾ
フラン テトラヒドロフラン（２５０ml）中の５−ブロモ−２，
３−ジヒドロベンゾフラン（５０グラム、０．２５１モ
ル）及び１，２−ジブロモエタン（２．２ml）の溶液
を、テトラヒドロフラン（５０ml）中のマグネシウム削
片（７．５グラム、０．３１グラム原子）の攪拌懸濁物
に、４５分間で滴下添加した。添加中、反応温度を３０
℃に維持した。該溶液を氷浴にて冷却し、３−ブロモ−
２−メチルプロペンを一度に全て添加した。一夜攪拌
後、反応を冷２％塩酸にて停止させ、該混合物をエーテ
ルにて抽出した。溶媒の蒸発は、５−（２−メチルアリ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾフランを油状物（４３．
４グラム、９９％）として与えた。Ｍ+１７４
【０２０２】Ｂ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン
−５−イル）プロパン−２−オン メチレンクロライド（４５０ml）及びメタノール（１５
０ml）中の５−（２−メチルアリル）−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン（５６グラム、０．３３３モル）及びピ
リジン（２７ml）の溶液を、ドライアイス／アセトン浴
中で冷却し、オゾン流を１．０時間通気した。チオ尿素
（１８グラム、０．２４モル）を添加し、該混合物を室
温まで温めた。得られた沈殿を濾過し、母液を蒸発させ
て油状物を得、これを減圧下で蒸留して１−（２，３，
−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロパン−２−オ
ン（３２グラム、５４％）、沸点１１０℃、１２０ｍＴ
を得た。
【０２０３】調製２ スキームＡに記述されるようにしての式４の化合物の調
製 式４の化合物は、Nichols et al., J. Med. Chem. 197
3, 16, 480-483; J. Med. Chem. 1986, 29, 2009-2015;
及びJ. Med. Chem. 1991, 34, 1662-1668により記述さ
れる手法を使用して調製された。
【０２０４】Ａ．（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕
−１−フェニルエチルアミン塩酸塩 （Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（１７．５
ml、０．１３６モル）を、ベンゼン（３００ml）中の１
−（２，３，−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロ
パン−２−オン（３２グラム、０．１８モル）の攪拌溶
液に添加し、水を分離しつつ４時間還流した。該溶液を
油状物となるまで蒸発させ、得られたイミンをエタノー
ル（３００ml）に溶解させた。活性化ラネーニッケル触
媒（６グラム）を添加し、該混合物を５０ｐｓｉにて２
４時間水素添加した。触媒を濾去し、溶液をエーテル中
の１．０M塩化水素にて酸性化した。塩を濾過し、乾燥
して（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−１−フェニ
ルエチルアミン塩酸塩（２６グラム）、融点１５１℃を
得た。
【０２０５】Ｂ．（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕
−Ｎ−エチル−（１−フェニルエチル）アミン ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６グラム、
０．１２３モル）を、ジクロロエタン（３００ml）及び
トリエチルアミン（１１．５ml）中の（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−
〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−
１−メチルエチル〕−１−フェニルエチルアミン塩酸塩
（２６グラム、０．０８モル）の懸濁物に添加した。５
分間攪拌後、アセトアルデヒド（４．８ml、０．０８６
モル）を添加し、該混合物を更に２時間攪拌した。５％
炭酸ナトリウム水溶液（４００ml）を添加し、該混合物
をメチレンクロライドにて抽出した。溶媒の蒸発は、
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
（１−フェニルエチル）アミン（２３グラム、９１
％）、Ｍ+３０９を与えた。
【０２０６】Ｃ．（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕エチ
ルアミン エタノール（３００ml）中の（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−フェニルエチル）ア
ミン（２３グラム、０．０７４モル）及びギ酸アンモニ
ウム（３０グラム、０．４８モル）ならびに１０％炭素
上パラジウム（３．７グラム）の混合物を、還流下で２
時間加熱した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて残渣
を得、これを５％水酸化ナトリウム及びエーテルの間で
分配した。有機相の蒸発は、（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，
３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエ
チル〕エチルアミンを油状物（１４グラム、９２％）、
Ｍ+２０５として与えた。
【０２０７】調製３ スキームＡに記述されるようにしての式４の化合物の別
の調製
【０２０８】Ａ．〔２−（１−メチル−２−（３−ニト
ロフェニル）エチル〕エチルアミン塩酸塩 ジクロロメタン（５０ml）中に、１−（３−ニトロフェ
ニル）プロパン−２−オン（１．４４グラム、８ミリモ
ル）、エチルアミン塩酸塩（０．４２グラム、８ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（１．１ml、１１ミリモル）
を合わせた。該混合物を窒素雰囲気下、室温にて３０分
間攪拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒド
リド（２．５グラム、１１．７ミリモル）をひとまとめ
に添加した。該混合物を窒素雰囲気下で１８時間攪拌し
た。追加のエチルアミン塩酸塩（０．４グラム）を添加
した。更に１８時間後、該混合物をエチルエーテルにて
希釈し、１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ml）にて洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下
で除去して油状物を得た。この油状物をメタノール中に
取り、エーテル中の１M塩酸にて酸性化し、更にエーテ
ルを追加して塩を沈殿させた。得られた固体を濾過し、
空気乾燥して〔２−（１−メチル−２−（３−ニトロフ
ェニル）エチル〕エチルアミン塩酸塩（１．４グラム、
８５％）、融点１７３−１７５℃、Ｍ+Ｈ２０８を得
た。
【０２０９】Ｂ．〔２−（４−ブロモフェニル）−１−
メチルエチル〕エチルアミン塩酸塩 メタノール（１００ml）中の１−（４−ブロモフェニ
ル）プロパン−２−オン（５グラム、２３．５ミリモ
ル）、エチルアミン塩酸塩（１９グラム、０．２３ミリ
モル）及びナトリウムシアノボロヒドリド（２．２２グ
ラム、０．０３５モル）の混合物を２２℃にて１６時間
攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１．０Ｎ
水酸化ナトリウム（２５ml）及びエチルエーテル（６０
ml）の間で分配した。有機相を乾燥し（無水硫酸マグネ
シウム）、減圧下で濃縮した。油状の塩基を塩酸塩に変
換し、エタノール／エチルエーテルからの再結晶は、
〔２−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル〕エ
チルアミン塩酸塩（３．８グラム、５８％）、融点１７
５−１７６℃を与えた。
【０２１０】Ｃ．同様に、１−（４−ブロモフェニル）
プロパン−２−オン又は１−（３−ニトロフェニル）プ
ロパン−２−オンを他のケトン類に置き換え、及び場合
によりエチルアミンを他のアミンに置き換え、上記調製
３Ｂに記述される方法に従って、式４の下記化合物が調
製された：
【０２１１】〔２−（２−フルオロフェニル）−１−メ
チルエチル〕エチルアミン塩酸塩、融点１４６℃；
（Ｓ）−〔２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエ
チル〕プロピルアミン塩酸塩、融点１８４−１８５℃；
（Ｒ）−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
１−メチルエチル〕プロピルアミン塩酸塩、融点１８０
−１８１℃；〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，
４〕ジオキシン−６−イル）−１−メチルエチル〕プロ
ピルアミン塩酸塩、融点１５１−１５２℃。
【０２１２】調製４ スキームＢに記述されるようにしての式１３の化合物の
調製 Ａ．１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４
−カルボン酸 ３Ｎ水酸化ナトリウム（５２ml）、水（４８ml）及びジ
オキサン（１００ml）中のピペリジン−４−カルボン酸
（１０グラム、０．０８モル）の溶液に、ジ−tert−ブ
チルジカルボン酸（１８．６グラム、０．０８５モル）
及び酸化マグネシウム（３．４グラム、０．０８４モ
ル）を添加した。該混合物を室温にて１６時間攪拌し
た。該混合物を濾過し、濾液を重硫酸ナトリウムにて酸
性化し、ジクロロメタンにて抽出した。有機相を硫酸マ
グネシウムにて乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（tert
−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を
白色固体（１７．７ｇ、９９％）として得た。
【０２１３】Ｂ．１−（tert−ブトキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−カルボ
キサミド
【０２１４】ジクロロメタン（２００ml）中の１−（te
rt−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
（１７．７グラム、０．０８モル）の溶液に、Ｎ，Ｏ−
ジメチルヒドロキシル−アミン塩酸塩（９．２グラム、
０．０９４モル）、ジイソプロピルエチルアミン（１
２．１７グラム、０．０９４モル）、ジクロロヘキシル
カルボジイミド（１６．２グラム、０．０７９モル）及
びジメチルアミノピリジン（４．８グラム、０．０４８
モル）を添加した。該混合物を室温にて１６時間攪拌し
た。不溶性固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃
縮して残渣を残し、これをヘキサン中の４０％酢酸エチ
ルにて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、１−（tert−ブトキシカルボ
ニル）ピペリジン−４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）
−カルボキサミドを油状物（１７．５１グラム８２
％）、Ｍ+Ｈ２７３として得た。
【０２１５】Ｃ．１−（tert−ブトキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−カルボキシアルデヒド 乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中の１−（tert−ブ
トキシカルボニル）ピペリジン−４−（Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル）−カルボキサミド（７．０グラム、０．０
２６モル）の冷却溶液に、リチウムアルミニウムヒドリ
ド（２．５グラム、０．０６６モル）を０℃にて少量づ
つ添加した。該反応混合物を３０分間攪拌し、次いでエ
チルエーテル（１００ml）、続いて２０％クエン酸（１
００ml）を添加した。攪拌を更に３０分間継続した。有
機層を分離し、水性層をエチルエーテルにて抽出した。
合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、水、１０
％クエン酸及び水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥
し、減圧下で濃縮して１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドを油状物
（５．０２グラム、９２％）、Ｍ+Ｈ＝２１３として得
た。
【０２１６】調製５ スキームＢに記述されるようにしての式１７の化合物の
調製 Ａ．１−メタンスルホニルピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル ジクロロメタン（５０ml）中のメタンスルホニルクロラ
イド（２８ml、０．３６モル）の溶液を、ジクロロメタ
ン（３５０ml）中のピペリジン−４−カルボン酸エチル
エステル（５０グラム、０．３２モル）及びトリエチル
アミン（５３ml、０．３８モル）の溶液に０℃にて滴下
添加した。該反応混合物を０−５℃にて３時間攪拌し
た。該溶液を２×１００mlの水にて洗浄し、乾燥し（無
水硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。固体残渣を
１００mlエチルエーテルにて破砕し、濾過により集め、
乾燥して１−メタンスルホニルピペリジン−４−カルボ
ン酸エチルエステル（６８グラム、９０％）、融点９１
−９２℃を得た。
【０２１７】Ｂ．１−メタンスルホニルピペリジン−４
−メタノール テトラヒドロフラン中の１．０Mリチウムアルミニウム
ヒドリド（２００ml、０．２モル）の溶液を、テトラヒ
ドロフラン（５００ml）中の１−メタンスルホニルピペ
リジン−４−カルボン酸エチルエステル（６８グラム、
０．２９モル）に約＋５℃にて滴下添加した。該反応混
合物を５−１０℃にて１５分間攪拌した。水（１０ml）
を滴下添加し、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、５０％エチルエーテル−ヘキサンにて破砕した。得
られた白色固体を集め、乾燥して１−メタンスルホニル
ピペリジン−４−メタノール（４６グラム、８２％）、
融点９６−９７℃を得た。
【０２１８】Ｃ．１−メタンスルホニルピペリジン−４
−カルボキシアルデヒド ジクロロメタン（３００ml）中のジメチルスルホキシド
（３９ml、０．５５モル）の溶液を、ジクロロメタン７
００ml）中のオキサルクロライド（２２．７ml、０．２
６４モル）の溶液に、−６０℃にてゆっくり添加した。
１０分後に、ジクロロメタン（５００ml）中の１−メタ
ンスルホニルピペリジン−４−メタノール（４６グラ
ム、０．２３８モル）の溶液をゆっくり添加した。−６
０℃にて３０分後、トリエチルアミン（１６７ml）を添
加した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル
（１．２リットル）及び水（２００ml）の間で分配し
た。有機相を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、減圧下
で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
し、１−メタンスルホニルピペリジン−４−カルボキシ
アルデヒド（３４グラム）、融点９７℃を得た。
【０２１９】Ｄ．メタンスルホニルクロライドを他の塩
化物に置き換え、上記の調製５Ａに記述される方法に従
って、次の式１７の化合物を調製した：
【０２２０】１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペ
リジン−４−カルボキサルデヒド、融点７８−７９℃；
及び１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４
−カルボキサルデヒド。Ｍ+ ２２３。
【０２２１】実施例１ スキームＣの記述に従った式１ａの化合物の調製 ルート（ａ） １Ａ．Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−（ピペリジン−４−イルメチ
ル）アミンジヒドロクロライド半水和物 トルエン（７５ml）及び水（５０ml）中のＮ−〔２−
（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕エチル
アミン塩酸塩（２．０グラム、８．７１モル）及び炭酸
ナトリウム（３．２グラム、３０モル）の混合物に、ト
ルエン（２５ml）中の１−ベンジルオキシカルボニルピ
ペリジン−４−カルボニルクロライド（２．６７グラ
ム、９．５ミリモル）の溶液を滴下添加した。該反応混
合物を２２度にて１６時間攪拌した。該混合物を酢酸エ
チル（１００ml）にて希釈し、有機相を乾燥し（無水硫
酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサ
ン中の３０％酢酸エチルにて溶出するシリカゲル上での
フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。Ｎ−
〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕
−Ｎ−エチル−〔１−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−イルカルボニル〕アミンを、油状物
（３．５グラム、９５％）；Ｍ+Ｈ４３９として得た。
【０２２２】エタノール（４０ml）中のＮ−〔２−（４
−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチ
ル−〔１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−
４−イルカルボニル〕アミン（３．５グラム、８．３ミ
リモル）及び１０％炭素上パラジウム（０．７グラム）
の混合物を、２２℃、５０ｐｓｉにて２．５時間水素添
加した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮
し、Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル〕−Ｎ−エチル−（ピペリジン−４−イルカルボ
ニル）アミンをシロップ（２．１１グラム、８４％）、
Ｍ+Ｈ３０５として得た。
【０２２３】テトラヒドロフラン（１２０ml）中のリチ
ウムアルミニウムヒドリド（３０ミリモル）の溶液を還
流下で加熱した。テトラヒドロフラン（４０ml）中のＮ
−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−Ｎ−エチル−（ピペリジン−４−イルカルボニ
ル）アミン（７．８グラム、２５．６ミリモル）の溶液
を滴下添加した。３０分後に、過剰量の水を２２℃にて
添加した。該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
て、Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル〕−Ｎ−エチル−（ピペリジン−４−イルメチ
ル）アミンを得、これをアセトニトリルから塩酸塩とし
て単離した（７．０グラム、７５％）、融点１４４−１
４６℃、Ｍ+Ｈ４０５。
【０２２４】１Ｂ．同様にして、Ｎ−〔２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミン塩酸
塩を（Ｓ）−Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕−Ｎ−エチルアミン塩酸塩に置き換
え、上記実施例１Ａに記述された方法に従って（Ｓ）−
Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−Ｎ−エチル−（ピペリジン−４−イルメチル）ア
ミン、Ｍ+Ｈ２９１を得た。
【０２２５】ルート（ｂ） １Ｃ．（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
（ピペリジン−４−イルメチル）アミン ジクロロメタン（２０ml）中の（Ｓ）−Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕−エチルアミン（２．３８グラム、１１．
６ミリモル）及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−カルボキシアルデヒド（２．４７グラ
ム、１１．６ミリモル）の溶液に、ナトリウムトリアセ
トキシボロヒドリド（３．６７グラム、１７．４ミリモ
ル）を添加した。該反応混合物を室温にて１６時間攪拌
した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン及
び飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配させた。有機層
を水にて洗浄し、炭酸カリウムにて乾燥し、減圧下で濃
縮して残渣を残し、これをヘキサン中の３０％酢酸エチ
ルを使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィーにて精製した。適切なフラクションを合わせ、濃
縮して（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−
イルメチル〕アミンを、油状物（３．７８ｇ、８２
％）、Ｍ+Ｈ４０３として得た。
【０２２６】（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エ
チル−〔１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルメチル〕アミン（３．７８グラム、９．４ミ
リモル）に、ジクロロメタン中の２０％トリフルオロ酢
酸（５０ml）を添加した。溶液を室温にて４時間攪拌し
た。該溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン及
び１N水酸化ナトリウムの間で分配した。有機層を水に
て洗浄し、炭酸カリウムにて乾燥し、濃縮して（Ｓ）−
Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（ピペリジン
−４−イルメチル）アミンを、油状物（２．４２グラ
ム、８５％）、Ｍ+Ｈ３０３として得た。
【０２２７】実施例２ スキームＤの記述に従った式１ａの化合物の調製の別法 ２Ａ．Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（tert−ブトキシカ
ルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン メタノール（５０ml）中のナトリウムシアノボロヒドリ
ド（１．０７グラム、１７ミリモル）、４−アミノメチ
ル−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン
（３．０グラム、１４．３ミリモル）及び１−（４−メ
トキシフェニル）プロパン−２−オン（２．３５グラ
ム、１４．３１ミリモル）の溶液を、２２℃にて１７時
間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エ
チル及び水の間で分配させた。乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）させた有機層を減圧下で濃縮し、Ｎ−〔２−（４
−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕−〔１−
（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメ
チル〕アミンを油状物（４．２８グラム、８２％）；塩
酸塩、融点１９８−１９９℃（メタノールエチルエーテ
ル）、Ｍ+Ｈ３９１として得た。
【０２２８】１，２−ジクロロエタン（２５ml）中のＮ
−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−〔１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルメチル〕アミン（０．８７グラム、２．４ミ
リモル）、プロピオンアルデヒド（０．２ml、２．５ミ
リモル）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
（０．７６３グラム、３．６ミリモル）の混合物を２２
℃にて１６時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、
残渣を１００mlのエチルエーテル及び２５mlの１０％炭
酸ナトリウム水溶液の間で分配した。乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）及び濃縮した有機層を１０％酢酸エチル／
ヘキサンにて溶出するシリカゲル２３０−４００メッシ
ュ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。生成
物のフラクションを減圧下で濃縮し、Ｎ−〔２−（４−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピ
ル−〔１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−
４−イルメチル〕アミンを、シロップ（０．９３グラ
ム、９５％）、Ｍ+Ｈ４０５として得た。
【０２２９】２Ｂ．同様にして、プロピオンアルデヒド
をアセトアルデヒドに置き換え、上記実施例２Ａに記述
される方法に従ってＮ−〔２−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル −〔１−（ter
t−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミンを調製した。
【０２３０】実施例３ スキームＥの記述に従った式１ｂの化合物の調製 ３Ａ．Ｎ−〔２−（４−フルオロフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（シクロヘキサンカル
ボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミンジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸塩半水和物 １，２−ジクロロエタン（２０ml）中のＮ−〔２−（４
−フルオロフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミ
ン（０．５グラム、２．７６ミリモル）、１−（シクロ
ヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシアル
デヒド（０．６１６グラム、２．７６ミリモル）及びナ
トリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８８グラ
ム、４．１５ミリモル）の混合物を１６時間攪拌した。
該溶液を減圧下で濃縮し、残渣を１．０Ｎ水酸化ナトリ
ウム（２０ml）及び酢酸エチル（５０ml）の間で分配し
た。有機相を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、減圧下
で濃縮した。生成物は、エチルエーテルからジベンゾイ
ル−Ｌ−酒石酸塩として、Ｎ−〔２−（４−フルオロフ
ェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−
（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イルメ
チル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩半水和物
（１．９グラム、９２％）、融点１２１−１２３℃を得
た。
【０２３１】３Ｂ．同様にして、Ｎ−〔２−（４−フル
オロフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミンを式
４の他の化合物に置き換え、場合により１−（シクロヘ
キサンカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシアルデ
ヒドを式２３の他の化合物に置き換え、上記実施例３Ａ
に記述される方法に従って以下の式１ｂの化合物を調製
した：
【０２３２】Ｎ−〔２−（３−フェノキシフェニル）−
１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（シクロヘキ
サンカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン
塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４６３；Ｎ−〔２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−ブチル−〔１−（シ
クロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４２９；Ｎ−〔２−（３，４
−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチ
ル−〔１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−
４−イルメチル〕アミンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩半
水和物、Ｍ+Ｈ ４３９；Ｎ−〔２−（３−クロロフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（シク
ロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕
アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩半水和物、Ｍ+Ｈ
４０５；Ｎ−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（シク
ロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕
アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩半水和物、Ｍ+Ｈ
４３９；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，
４〕ジオキシン−６−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ
−エチル−〔１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリ
ジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４２９；
Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−Ｎ−エチル−〔１−（モルホリン−４−カルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン ジベンゾイ
ル−Ｌ−酒石酸塩半水和物、Ｍ+Ｈ ４０４；Ｎ−｛２−
〔４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（シ
クロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩半水和物、Ｍ+
Ｈ ４８３；Ｎ−｛２−〔４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−
エチル−〔１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジ
ン−４−イルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石
酸塩半水和物、Ｍ+Ｈ ４８３；Ｎ−〔２−（４−フェノ
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−
イルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩半水
和物、Ｍ+Ｈ ４６３；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベ
ンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−１−メチルエ
チル〕−Ｎ−エチル−〔１−（モルホリン−４−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ
+Ｈ ４３２；Ｎ−〔２−（トリフルオロメチルフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（モル
ホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４４２；Ｎ−〔２−（３−ク
ロロフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４０８；Ｎ−〔２
−（３−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−
シクロプロピルメチル−〔１−（モルホリン−４−カル
ボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、
Ｍ+Ｈ ４３４；Ｎ−〔２−（３−ニトロフェニル）−１
−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン
−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミ
ン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４１９；Ｎ−〔２−（３−アミノフェ
ニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−
（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル
メチル〕アミン二塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４０３；Ｎ−〔２−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ
+Ｈ ４５６；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−６−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４１６；Ｎ−〔２
−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１−
メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−
４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン
塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４３０；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−
エチル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリ
ジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４１６；
（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−
（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル
メチル〕アミン塩酸塩、〔α〕D 25 ＋１５°（ｃ １．
０ ＣＨＣｌ3）、Ｍ+Ｈ ４１６；Ｎ−〔２−（２，３−
ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチ
ル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ
+Ｈ ４２９；Ｎ−〔２−（３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ
〔１，４〕オキサジン−６−イル）−１−メチルエチ
ル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ
+Ｈ ４５９；Ｎ−〔２−（４−ニトロフェニル）−１−
メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−
４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミ
ン、Ｍ+Ｈ ４３３；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（３−ニトロフ
ェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−
（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル
メチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４１９；Ｎ−〔２−
（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
６−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−
（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル
メチル〕アミン塩酸塩、融点２０３−２０４℃；及び
（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−
Ｎ−エチル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピ
ペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４４
４；
【０２３３】ルート（ｂ） ３Ｃ．Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（シクロヘキサンカル
ボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミンジ−ｐ−
トルイル−Ｌ−酒石酸塩水和物 トリフルオロ酢酸（５ml）中のＮ−〔２−（４−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１
−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル
メチル〕アミン（０．２８グラム、０．７２ミリモル）
の溶液を減圧下で濃縮した。残渣を１０％炭酸ナトリウ
ム水溶液（１５ml）、トルエン（１０ml）及びシクロヘ
キサンカルボニルクロライド（０．１３４ml、１．０ミ
リモル）と混合した。該混合物を２２℃にて１５時間反
応させ、酢酸エチル（２５ml）にて抽出した。有機相を
乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。
生成物をジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩として単離
し、Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（シクロヘキサンカルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン ジ−ｐ−
トルイル−Ｌ−酒石酸塩水和物（０．２９グラム、５１
％）、融点１１９−１２０℃、Ｍ+Ｈ４０１を得た。
【０２３４】３Ｄ．（Ｓ）−Ｎ−〔２−（４−メトキシ
フェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−
（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イルメ
チル〕アミン塩酸塩 トルエン（５０ml）及び水（３０ml）中の（Ｓ）−Ｎ−
〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕
−Ｎ−エチル−（ピペリジン−４−イルメチル）アミン
（１．５４グラム、５．３ミリモル）及び炭酸ナトリウ
ム（１．６グラム、１５ミリモル）の混合物に、シクロ
ヘキサンカルボニルクロライド（０．７４ml、５．５ミ
リモル）を添加した。１６時間後、反応混合物を酢酸エ
チル（１００ml）にて抽出し、有機相を乾燥し（無水硫
酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エ
チル／エチルエーテルから塩酸塩として単離し、（Ｓ）
−Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエ
チル〕−Ｎ−エチル−〔１−（シクロヘキサンカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩（１．
２５グラム、５４％）、融点１５９−１６０℃を得た。
【０２３５】３Ｅ．同様にして、（Ｓ）−Ｎ−〔２−
（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−
エチル−（ピペリジン−４−イルメチル）アミンを式１
ａの他の化合物に置き換え、場合によりシクロヘキサン
カルボニルクロライドを他のカルボニルクロライドに置
き換え、上記実施例３Ｄに記述される方法に従って以下
の式１ｂの化合物を調製した：
【０２３６】Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−イソブチリルピ
ペリジン−４−イルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ
−酒石酸塩水和物、融点１１９−１２０℃（エチルエー
テル）；Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（シクロペンタンカ
ルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミン ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩水和物、融点１２１−１２３
℃（エチルエーテル）；Ｎ−〔２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（テ
トラヒドロピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩水
和物、融点１１６−１１８℃（エチルエーテル）；Ｎ−
〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕
−Ｎ−エチル−（１−アセチルピペリジン−４−イルメ
チル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩半水和物、
融点１１４−１１５℃（エチルエーテル）；Ｎ−〔２−
（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−
エチル−〔１−（ジフェニルメチルカルボニル）ピペリ
ジン−４−イルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒
石酸塩水和物、Ｍ+Ｈ ４８５；Ｎ−〔２−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エ
チル−〔１−（シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジ
ン−４−イルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石
酸塩水和物、Ｍ+Ｈ ４３９；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒ
ドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（テトラヒドロピラ
ン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕ア
ミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４３１；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒ
ドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（テトラヒドロピラ
ン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕ア
ミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩水和物、Ｍ+Ｈ ４３
１；Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（テトラヒド
ロピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４４１；Ｎ−〔２−（３−ク
ロロフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）−ピペ
リジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４０
７；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−
イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチ
ル−〔１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピ
ペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４４
２；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−
イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチ
ル−〔１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピ
ペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４４
２；Ｎ−〔２−（４−ニトロフェニル）−１−メチルエ
チル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（tert−ブトキシカルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ
+Ｈ ４２０；Ｎ−〔２−（４−ニトロフェニル）−１−
メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（ピペリジン−
４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン
二塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４３１；Ｎ−〔２−（４−ニトロフ
ェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−
（１−トリフルオロアセチルピリジン−４−カルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン 二塩酸塩、
Ｍ+Ｈ ５２７；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルカルボニル）ピ
ペリジン−４−イルメチル〕アミン トリフルオロ酢酸
塩、Ｍ+Ｈ ４５１；Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチ
ルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチル
エチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（４−メタンスルホニ
ルフェニルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕
アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ６３２；Ｎ−｛２−〔３−（４−
tert−ブチルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−
１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（フラン−
２−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン
トリフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５４４；Ｎ−｛２−〔３
−（４−tert−ブチルフェニルカルボニルアミノ）フェ
ニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−
（エトキシジカルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン トリフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５５０；Ｎ−
｛２−〔３−（４−tert−ブチルフェニルカルボニルア
ミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル
−〔１−（ピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン トリフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５
５５；Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチルフェニルカ
ルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ
−プロピル−〔１−（tert−ブチルカルボニル）ピペリ
ジン−４−イルメチル〕アミン トリフルオロ酢酸塩、
Ｍ+Ｈ ５３４；Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチルフ
ェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（シクロヘキシルカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン トリフルオ
ロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５６０；Ｎ−｛２−〔３−（４−tert
−ブチルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−
メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（ピリジン−３
−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン
トリフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５５５；Ｎ−｛２−〔３−
（４−tert−ブチルフェニルカルボニルアミノ）フェニ
ル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−（１−アセ
チルピペリジン−４−イルメチル〕アミン トリフルオ
ロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ４９２；Ｎ−｛２−〔３−（４−tert
−ブチルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−
メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（エチルカルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン トリフル
オロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５０６；Ｎ−｛２−〔３−（４−te
rt−ブチルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１
−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（２−メチル
フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕ア
ミン トリフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５６８；Ｎ−｛２−
〔３−（４−tert−ブチルフェニルカルボニルアミノ）
フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１
−（シクロブチルカルボニル）ピペリジン−４−イルメ
チル〕アミン トリフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５３２；Ｎ
−｛２−〔３−（４−tert−ブチルフェニルカルボニル
アミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピ
ル−〔１−（４−シアノフェニルカルボニル）ピペリジ
ン−４−イルメチル〕アミン トリフルオロ酢酸塩、Ｍ
+Ｈ ５７９；Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチルフェ
ニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（イソブチルカルボニル）
ピペリジン−４−イルメチル〕アミン トリフルオロ酢
酸塩、Ｍ+Ｈ ５３４；及びＮ−｛２−〔３−（４−tert
−ブチルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−
メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（イソキサゾー
ル−５−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕ア
ミン トリフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５４５。
【０２３７】実施例４ ルート（ａ）の記述に従った式１ｃの化合物の調製 ４Ａ．Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル−１−メチル
エチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ピロリジン−１−カル
ボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミンジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸塩水和物 エチルエーテル（２０ml）中の２Mホスゲン／トルエン
（２．０ml、４ミリモル）の溶液に、エチルエーテル
（３０ml）中のＮ−〔２−（４−メトキシフェニル−１
−メチルエチル）−Ｎ−エチル−（ピペリジン−４−イ
ルメチル）アミン（０．２３グラム、０．７９ミリモ
ル）を添加した。３０分後、沈殿を濾過により集め、真
空下で乾燥してＮ−〔２−（４−メトキシフェニル−１
−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−クロロカルボニ
ルピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩（０．２
３８グラム、７７％）、融点１４４−１４５℃を得た。
【０２３８】エチルエーテル（１０ml）中のＮ−〔２−
（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−
エチル−（１−クロロカルボニルピペリジン−４−イル
メチル）アミン塩酸塩（０．１グラム、０．２５７ミリ
モル）の懸濁物に、ピロリジン（０．１ml、１．２ミリ
モル）を添加した。該混合物を２２℃にて１５時間攪拌
した。該混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０m
l）を用いて振とうし、有機相を乾燥し（無水硫酸マグ
ネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルにて
溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにかけた。生成物を、エチルエーテルからジベ
ンゾイル−Ｌ−酒石酸塩として単離し、Ｎ−〔２−（４
−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチ
ル−〔１−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン
−４−イルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
塩水和物（０．０８７グラム、４５％）、融点１１０−
１１２℃を得た。
【０２３９】４Ｂ．同様にして、Ｎ−〔２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
（ピペリジン−４−イルメチル）アミンを式１ａの他の
化合物に置き換え、場合によりピロリジンを他のアミン
に置き換え、上記実施例４Ａに記述される方法に従って
以下の式１ｃの化合物を調製した：
【０２４０】（Ｓ）−Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（３−
ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−
４−イルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩
水和物、融点１０１−１０２℃；Ｎ−〔２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１
−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩水和物、融点１０８−１０
９℃、Ｍ+Ｈ ５０３；Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ
+Ｈ ４７０；及び（Ｓ）−Ｎ−〔２−（３−クロロフェ
ニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ピ
ロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ３９２。
【０２４１】ルート（ｂ） ４Ｃ．Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジイソプロピルアミ
ノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩半水和物 ジクロロメタン（２５ml）中のＮ−〔２−（４−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（ピ
ペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩（０．２０５
グラム、０．５６４ミリモル）、トリエチルアミン
（０．５ml、３．６ミリモル）及びジイソプロピルカル
バモイルクロライド（０．１１５グラム、０．７ミリモ
ル）の溶液を、２２℃にて１５時間攪拌した。減圧下で
の濃縮により得られた残渣を、５％炭酸ナトリウム水溶
液及びエチルエーテルの間で分配した。乾燥し（無水硫
酸マグネシウム）、濃縮した有機相から得られた遊離の
塩基は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩に変換し、Ｎ−
〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕
−Ｎ−エチル−〔１−（ジイソプロピルアミノカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン ジベンゾイ
ル−Ｌ−酒石酸塩半水和物（０．３グラム、６９％）、
融点１０５−１０６℃を得た。
【０２４２】４Ｄ．同様にして、Ｎ−〔２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
（ピペリジン−４−イルメチル）アミンを式１ａの他の
化合物に置き換え、場合によりジイソプロピルカルバモ
イルクロライドを他のカルバモイルクロライドに置き換
え、上記実施例４Ｃに記述される方法に従って以下の式
１ｃの化合物を調製した：
【０２４３】Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジメチルアミ
ノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩
酸塩、Ｍ+Ｈ ３６２；Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジメ
チルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕
アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩半水和物、Ｍ+Ｈ
３６２；Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−プロパノイルピペリ
ジン−４−イルメチル）アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒
石酸塩、融点１０６−１０７℃、Ｍ+Ｈ ３４７；Ｎ−
〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕
−Ｎ−エチル−〔１−（イソプロピルアミノカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチルアミン、融点１２３−
１２４℃；Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジメ
チルアミノカルボニル）−ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、Ｍ+Ｈ ４０
０；Ｎ−〔２−（４−トメトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジエチルアミノカル
ボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、
融点６８−７０℃；Ｎ−〔２−（２,３−ジヒドロベン
ンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−１−メチルエ
チル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジエチルアミノカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+
Ｈ ４１８；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンンゾ
〔１，４〕ジオキシン−６−イル〕−１−メチルエチ
ル）−Ｎ−エチル−〔１−（ジメチルアミノカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+
Ｈ ３９０；Ｎ−｛２−〔４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−
プロピル−〔１−（ジメチルアミノカルボニル）ピペリ
ジン−４−イルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒
石酸塩、Ｍ+Ｈ ４４４；Ｎ−｛２−〔４−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−エチル−〔１−（ジメチルアミノカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン ジベンゾイ
ル−Ｌ−酒石酸塩、Ｍ+Ｈ ４３０；Ｎ−〔２−（４−メ
トキシフェニル）−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル
−〔１−（ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、
融点１０９−１１０℃；Ｎ−〔２−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４４０；Ｎ−〔２
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエ
チル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ピペリジン−１−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸塩、Ｍ+Ｈ ４４０；Ｎ−〔２−（３−
クロロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エ
チル−〔１−（ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン
−４−イルメチル〕アミンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
塩、Ｍ+Ｈ ３６６；Ｎ−〔２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１
−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イ
ルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、Ｍ+
Ｈ ４４０；Ｎ−〔２−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジ
メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、Ｍ+Ｈ ４０
０；Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（tert−ブチルアミノカ
ルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン融点９
６−９７℃；Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ピ
リジン−３−メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン 二塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４６３；Ｎ−
〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（１，２，３，４−テ
トラヒドロ〔１，５〕ナフチリジン−１−カルボニル）
ピペリジン−４−イルメチル〕アミン 二塩酸塩、Ｍ+
Ｈ ４８６；Ｎ−〔２−（３−クロロフェニル）−１−
メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ピペリジン−１
−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩
酸塩、Ｍ+Ｈ ４０６；Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−
カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ４８８；Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１
−（３，４−ジヒドロキノリン−２Ｈ−ベンゾ〔１，
４〕オキサジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イ
ルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４９０；及びＮ−〔２
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエ
チル〕−Ｎ−エチル−〔１−（２−メチルカルボキシル
ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イルメ
チル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４９８；Ｎ−｛２−〔３−
（４−tert−ブチルフェニルカルボニルアミノ）フェニ
ル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（４
−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン 二塩酸塩、融点１８２−１８３
℃、Ｍ+Ｈ ５７６；Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチ
ルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチル
エチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−チオモルホリン−４−
カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸
塩、融点１３７−１３８℃、Ｍ+Ｈ５７９；Ｎ−｛２−
〔３−（４−tert−ブチルフェニルカルボニルアミノ）
フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１
−（ジエチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イル
メチル〕アミン トリフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５４９；
Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチルフェニルカルボニ
ルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロ
ピル−〔１−（ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン
−４−イルメチル〕アミン トリフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ
５２１；Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチルフェニ
ルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝
−Ｎ−プロピル−〔１−（ジイソプロピルアミノカルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン トリフル
オロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５７７；及びＮ−｛２−〔３−（４
−tert−ブチルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕
−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（フェニ
ルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕ア
ミン トリフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５６９；
【０２４４】ルート（ｃ） ４Ｅ．Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（メチルアミノカルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン エチルエーテル（１０ml）中のＮ−〔２−（４−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（ピ
ペリジン−４−イルメチル）アミン（０．２３グラム、
０．７９ミリモル）の溶液に、メチルイソシアネート
（０，２ml、３．４ミリモル）を添加した。２２℃にて
１時間後、該溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエチルエー
テル／ヘキサンから再結晶して、Ｎ−〔２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イ
ルメチル〕アミン（０．２４９グラム、９１％）、融点
９７−９８℃を得た。
【０２４５】４Ｆ．同様にして、Ｎ−〔２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
（ピペリジン−４−イルメチル）アミンを式１ａの他の
化合物に置き換え、場合によりメチルイソシアネートを
他のイソシアネートに置き換え、上記実施例４Ｅに記述
される方法に従って以下の式１ｃの化合物を調製した：
【０２４６】Ｎ−〔２−（３−クロロフェニル）−１−
メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（イソプロピルア
ミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、Ｍ+Ｈ ３８０；Ｎ−
〔２−（３−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−
Ｎ−エチル−〔１−（シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミンジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸塩、Ｍ+Ｈ ４２０；Ｎ−〔２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（メチルアミノチオカルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、
Ｍ+Ｈ ３６４；Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチルフ
ェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（tert−ブチルアミノカル
ボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン 融点１
５５−１６０℃、Ｍ+Ｈ ５４９；Ｎ−｛２−〔３−（４
−tert−ブチルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕
−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（tert−
ブチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン トリフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５４９；Ｎ−
｛２−〔３−（４−tert−ブチルフェニルカルボニルア
ミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル
−〔１−（イソプロピルアミノカルボニル）ピペリジン
−４−イルメチル〕アミン トリフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ
５３５；及びＮ−｛２−〔３−（４−tert−ブチルフ
ェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（メチルアミノカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン トリフルオ
ロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５０７。
【０２４７】ルート（ｃ） ４Ｇ．Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−アミノカルボニルピペ
リジン−４−イルメチル）アミン 水（５ml）中のＮ−〔２−（４−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（ピペリジン−４−
イルメチル）アミン塩酸塩（０．４２グラム、１．１６
ミリモル）及びカリウムシアネート（１．５グラム、１
８．５ミリモル）の混合物を、還流下で約２０分間加熱
した。冷却により形成された白色固体を集め、クロロホ
ルム／ヘキサンから再結晶してＮ−〔２−（４−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１
−アミノカルボニルピペリジン−４−イルメチル）アミ
ン（０．３グラム、７７％）、融点１０４−１０５℃を
得た。
【０２４８】４Ｈ．Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（４−
アセチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル）アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩水
和物 トリフルオロ酢酸（２．０ml）中のＮ−〔２−（４−メ
トキシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１
−イルカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミ
ン（０．３２５グラム、０．６５ミリモル）の溶液を、
２２℃に４５分間維持した。該溶液を減圧下で濃縮し、
残渣を１N水酸化ナトリウム及びエチルエーテルの間で
分配した。乾燥（無水硫酸マグネシウム）した有機相
を、減圧下で濃縮した。残渣をピリジン（５ml）及び無
水酢酸（１．０ml）の混合物に溶解し、該溶液を２２℃
にて１５時間維持した。該溶液を減圧下で濃縮し、０．
５Ｎ水酸化ナトリウム及びエチルエーテルの間で分配し
た。有機相を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し
た。生成物をジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の形態で単離
し、Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（４−アセチルピペラジ
ン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル）ア
ミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩水和物（０．１３グ
ラム、２６％）、融点１１７−１１９℃、Ｍ+Ｈ４４５
を得た。
【０２４９】４Ｉ．同様にして、Ｎ−〔２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
（ピペリジン−４−イルメチル）アミンを式１ａの他の
化合物に置き換え、上記実施例４Ｈに記述される方法に
従って以下の式１ｃの化合物を調製した：
【０２５０】Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチルフェ
ニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（カルバモイルピペリジン
−４−イルメチル〕アミン、融点１８２−１８３℃、Ｍ
+Ｈ ４９３；及びＮ−｛２−〔３−（４−tert−ブチル
フェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエ
チル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（１，１−ジオキソ−チ
オモルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル
メチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ６１１。
【０２５１】実施例５ スキームＧの記述に従った式１ｄの化合物の調製 ５Ａ．Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル−１−メチル
エチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（イソプロピルオキシカ
ルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミンジベン
ゾイル−Ｌ−酒石酸塩 ジクロロメタン（１０ml）中のＮ−〔２−（４−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（ピ
ペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩（０．２グラ
ム、０．５５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４
ml、２．９ミリモル）の混合物に、トルエン中の１．０
Mイソプロピルクロロホルメート（０．８３ml、０．８
３ミリモル）を添加した。該反応混合物を２２℃にて１
６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エ
チル（２０ml）及び５％重炭酸ナトリウム水溶液（２０
ml）の間で分配した。乾燥（無水硫酸マグネシウム）し
た有機相を、減圧下で濃縮し、残渣を０．５％の水酸化
アンモニウムを含むクロロホルム中の１％メタノールに
より溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにかけた。生成物をジベンゾイル−Ｌ−酒
石酸塩（エチルエーテル）の形態で単離し、Ｎ−〔２−
（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−
エチル−〔１−（イソプロピルオキシカルボニル）ピペ
リジン−４−イルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸塩（０．３４５グラム、８５％）、融点９６−９
８℃、Ｍ+Ｈ３７７を得た。
【０２５２】５Ｂ．同様にして、Ｎ−〔２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
（ピペリジン−４−イルメチル）アミンを式１ａの他の
化合物に、またイソプロピルクロロホルメートを他のク
ロロホルメートに置き換え、上記実施例５Ａに記述され
る方法に従って以下の式１ｄの化合物を調製した：Ｎ−
｛２−〔３−（４−tert−ブチルフェニルカルボニルア
ミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル
−〔１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル
メチル〕アミン トリフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５２２。
【０２５３】実施例６ スキームＨの記述に従った式１ｅの化合物の調製 ６Ａ．（Ｓ）−Ｎ−｛３−〔４−（｛〔２−（２，３−
ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチ
ル〕エチルアミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル〕−
３−オキソプロピル｝メタンスルホンアミド ジクロロメタン（５ml）中のＮ−tert−ブトキシカルボ
ニル−β−アラニン（０．３１グラム、１．６５ミリモ
ル）の溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
（０．３ml、１．８５ミリモル）を添加した。該反応混
合物を室温にて２時間攪拌した。該反応混合物に、ジク
ロロメタン（２ml）中の（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−
ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチ
ル〕−Ｎ−エチル（ピペリジン−４−イルメチル）アミ
ン（０．５グラム、１．６５ミリモル）の溶液を添加し
た。該反応混合物を１６時間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むジクロ
ロメタン中の２％メタノールを使用するシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切
なフラクションを合わせ、濃縮して（Ｓ）−３−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−１−〔４−（｛〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕エチルアミノ｝メチル）ピペリジン−１−
イル〕プロパン−１−オンを固体（０．７６グラム、９
７％）として得た。
【０２５４】（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−〔４−（｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−５−イル）−１−メチルエチル〕エチルアミ
ノ｝メチル）ピペリジン−１−イル〕プロパン−１−オ
ン（０．７６グラム、１．６０ミリモル）に、２０％ト
リフルオロ酢酸（２０ml）を添加した。該混合物を減圧
下で濃縮し、残渣をジクロロメタン及び１N水酸化ナト
リウムの間で分配した。有機層を水にて洗浄し、炭酸カ
リウムにて乾燥し、濃縮して（Ｓ）−３−アミノ−１−
〔４−（｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５
−イル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝メチル）
ピペリジン−１−イル〕プロパン−１−オンを油状物
（０．５９グラム、９９％）、Ｍ+Ｈ３７３として得
た。
【０２５５】ジクロロメタン（１０ml）中の（Ｓ）−３
−アミノ−１−〔４−（｛〔２−（２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕エチルア
ミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル〕プロパン−１−
オン（０．４グラム、１．０７ミリモル）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（０．２１グラム、１．６２ミリモ
ル）に、メタンスルホニルクロライド（０．１６グラ
ム、１．３９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室
温にて３時間攪拌した。該混合物を水にて洗浄し、炭酸
カリウムにて乾燥し、濃縮して残渣を得、これを０．１
％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中の３％メ
タノールを使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合
わせ、蒸発させて（Ｓ）−Ｎ−｛３−〔４−（｛〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕エチルアミノ｝メチル）ピペリジン−１−
イル〕−３−オキソプロピル｝メタンスルホンアミドを
油状物（０．３２グラム、６６％）、Ｍ+Ｈ４５２とし
て得た。塩酸塩の元素分析％：測定値；Ｃ、５１．８
３；Ｈ、７．３８；Ｎ、７．８７．理論値；Ｃ、５１．
８２；Ｈ、７．５６；Ｎ、７．８８。
【０２５６】６Ｂ．同様にして、（Ｓ）−Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル（ピペリジン−４−イルメチ
ル）アミンを式１ａの他の化合物に置き換え、場合によ
りメタンスルホニルクロライドを他のクロライドに置き
換え、上記実施例６Ａに記述される方法に従って以下の
式１ｅの化合物を調製した：
【０２５７】Ｎ−｛１−〔４−（｛〔２−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルア
ミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル〕−３−オキソ−
プロピル｝−メタンスルホンアミド塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４７
８。Ｎ−｛１−〔４−（｛〔２−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝メ
チル）ピペリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピ
ル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩、Ｍ+
Ｈ ４９２。Ｎ−｛１−〔４−（｛〔２−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕エチルア
ミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル〕−３−オキソ−
プロピル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド
塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５０７。（Ｓ）−Ｎ−｛１−〔４−
（｛〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−
メチルエチル〕エチルアミノ｝メチル）ピペリジン−１
−イル〕−３−オキソ−プロピル｝−４−メチルフェニ
ルスルホンアミド塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５５４。Ｎ−｛１−
〔４−（｛〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝−メチル）ピペリ
ジン−１−カルボニル〕−２−メタンスルホニル−エチ
ル｝−メタンスルホンアミド塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５７１；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−〔４−（｛〔２−（３−クロロフェ
ニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝メチル）ピ
ペリジン−１−カルボニル〕−３−メタンスルホニル−
プロピル｝メタンスルホンアミド塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５３
６；（Ｓ）−Ｎ−｛１−〔４−（｛〔２−（３−クロロ
フェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝メチ
ル）ピペリジン−１−カルボニル〕−３−メタンスルフ
ィニル−プロピル｝−メタンスルホンアミド塩酸塩、Ｍ
+Ｈ ５２０；（Ｓ）−Ｎ−｛１−〔４−（｛〔２−（３
−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕エチルアミ
ノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボニル〕−３−メタ
ンスルホニル−プロピル｝メタンスルホンアミド塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ５３６；及び（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔４−
（｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝メチル）ピペ
リジン−１−イル〕−１，１−ジメチル−２−オキソ−
エチル｝−メチルフェニルスルホンアミド塩酸塩、Ｍ+
Ｈ ４６６。
【０２５８】実施例７ スキームＩの記述に従った式１ｆの化合物の調製 ルート（ａ） ７Ａ．（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチ
ル）アミン （Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）−１−メチルエチル〕−エチルアミン（２４
グラム、０．１１７モル）をジクロロエタン（３００m
l）に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
（３７．２グラム、０．１７６モル）を添加した。５分
間攪拌後、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カ
ルボキシアルデヒド（２２．４グラム、０．１１７モ
ル）を添加し、該混合物を更に２時間攪拌した。５％炭
酸ナトリウム（６００ml）を添加し、該混合物をジクロ
ロメタンにより抽出した。溶媒の蒸発は、油状物を与
え、これをエーテルから再結晶して（Ｓ）−Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニルピ
ペリジン−４−イルメチル）アミン（２８グラム、６３
％）、融点９９−１０１℃を得た。
【０２５９】７Ｂ．（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−
Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４
−イルメチル）アミン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−
メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミ
ン（０．９１３グラム、２．４ミリモル）を、温メタノ
ール（２０ml）に溶解した。この溶液に、エチルエーテ
ル中の１．０M塩化水素（２．５ml）を添加した。溶媒
を減圧下で除去した。残渣を温２−ブタン（３．０ml）
に溶解した。２２℃にて１５時間後、結晶を集め、真空
中で乾燥して（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エ
チル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメ
チル）アミン塩酸塩（０．９９グラム、９９％）、融点
１１２−１１４℃、Ｍ+Ｈ３８１を得た。
【０２６０】７Ｃ．（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−
Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４
−イルメチル）アミンリン酸塩 （Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−
メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン
（０．４グラム、１．０５ミリモル）を、温１０％エタ
ノール水溶液（１０ml）に溶解した。この溶液に、８５
％リン酸（０．１２２グラム、１．０６ミリモル）を添
加した。該溶液を２２℃にて１６時間保存した。沈殿し
た結晶を集め、真空中、７０℃にて乾燥して（Ｓ）−Ｎ
−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）
−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスル
ホニルピペリジン−４−イルメチル）アミンリン酸塩
（０．４５４グラム、９７％）、融点２０９−２１０℃
を得た。
【０２６１】７Ｄ．同様にして、（Ｓ）−Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル（ピペリジン−４−イルメチ
ル）アミンを式４の他の化合物に置き換え、場合により
メタンスルホニルクロライドを他のクロライドに置き換
え、上記実施例７Ａ、７Ｂ、又は７Ｃに記述される方法
に従って以下の式１ｆの化合物を調製した：
【０２６２】Ｎ−｛２−〔４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−
プロピル−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−
イルメチル）アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩水和
物、Ｍ+Ｈ ４５１；Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１
−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）ア
ミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４０７；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルエチル〕−
Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４
−イルメチル）アミン塩酸塩、〔α〕D 25 ＋１０．２°
（ｃ １．０ ＣＨ3ＯＨ）；Ｍ+Ｈ ４０７；（Ｒ）−Ｎ
−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニル−
ピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、〔α〕D
25 −８．８６°（ｃ １．０ ＣＨ3ＯＨ）；Ｍ+Ｈ ４
０７；Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスル
ホニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミン ジベン
ゾイル−Ｌ−酒石酸塩水和物、Ｍ+Ｈ ４０７；Ｎ−〔２
−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６
−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メ
タンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミン
塩酸塩、Ｍ+Ｈ ３９７；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−
ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−１
−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニ
ルピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、〔α〕
D 25 ＋１１．２°（ｃ １．０ ＣＨ3ＯＨ）；Ｍ+Ｈ ３
９７；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕
ジオキシン−６−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エ
チル−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル
メチル）アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩半水和
物、Ｍ+Ｈ ３９７；Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１
−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミ
ン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩水和物、Ｍ+Ｈ ４０
７；Ｎ−〔２−（３−クロロフェニル）−１−メチルエ
チル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニルピペリジ
ン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ３７３；
（Ｓ）−Ｎ−〔２−（３−クロロフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニル−ピ
ペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、〔α〕D 25
＋１１．２°（ｃ １．３６ ＣＨ3ＯＨ）、Ｍ+Ｈ ３７
３；（Ｒ）−Ｎ−〔２−（３−クロロフェニル）−１−
メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニル
ピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、〔α〕D
25 −９．４°（ｃ ０．４２ ＣＨ3ＯＨ）、Ｍ+Ｈ ３
７３；Ｎ−〔２−（３−アミノスルホニル−４−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−
〔１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−
イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４８４；Ｎ−〔２−
（３−ニトロフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プ
ロピル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル
メチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ３８４；Ｎ−〔２−（３
−アミノスルホニル−４−メトキシフェニル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニル
−ピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ
４６２；（Ｒ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル
−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチ
ル）アミン（２８ｇ、６３％）、〔α〕D 25 −９°（ｃ
１．０ ＣＨ3ＯＨ）、Ｍ+Ｈ ３８１；Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチル−（１−メタ
ンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ４０７；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロ
ピル−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル
メチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ３９５；（Ｓ）−Ｎ−
〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−
１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−（１−メタンスル
ホニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、
Ｍ+Ｈ ３９５；Ｎ−〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ル−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）
アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ３８３；Ｎ−〔２−（２，３−ジ
ヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−１−
メチルエチル〕−Ｎ−イソプロピル−（１−メタンスル
ホニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、
Ｍ+Ｈ ４１１；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−６−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル
−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチ
ル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ３９５；Ｎ−〔２−（２，３
−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１−メチルエチ
ル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニル−ピペリジ
ン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ３８１；Ｎ
−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）
−１−メチルエチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチル−
（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）
アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４０７；Ｎ−〔２−（３−オキソ
−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−６−イル）−１
−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニ
ルピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ
４２４．１；Ｎ−〔２−（４−メチルチオフェニル）−
１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホ
ニルピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、融点
７１−７２℃；Ｎ−〔２−（インダン−５−イル）−１
−メチルエチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチル−（１−
メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン
塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４０５；Ｎ−〔２−（インダン−５−イ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタン
スルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ３７９；Ｎ−〔２−（インダン−５−イル）
−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−（１−メタンス
ルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、
Ｍ+Ｈ ３９３；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１
−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミ
ン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ３９９；Ｎ−〔２−（４−ニトロフェ
ニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−（１−メ
タンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン塩
酸塩、Ｍ+Ｈ ３９８；Ｎ−〔２−（３，３−ジメチル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニル−ピ
ペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、融点６７−
６９℃；Ｎ−〔２−（３−ニトロフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニルピペ
リジン−４−イルメチル）アミン、Ｍ+Ｈ ３８４；
（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−
Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−
イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４０９；Ｎ−〔２−
（ベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ
−エチル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イ
ルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ３７９；Ｎ−〔２−
（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタン
スルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ３９３；Ｎ−〔２−（ナフタレン−２−イ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタン
スルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ３８９；及びＮ−〔２−（クロマン−６−イ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタン
スルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ３９５；
【０２６３】ルート（ｂ） ７Ｅ．（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）
アミン塩酸塩の別法による調製 ジクロロメタン（１０ml）中の１−メタンスルホニルピ
ペリジン−４−カルボニルクロライドの溶液を、ジクロ
ロメタン（１０ml）中の（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−
ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチ
ル〕−エチルアミン塩酸塩（１．２１グラム、５ミリモ
ル）の懸濁物に添加した。混合物を０℃に冷却し、トリ
エチルアミン（１．７ml、１２．２ミリモル）を滴下添
加した。添加完了時に、混合物を室温に加温し、約１時
間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ml）を添加
し、分離した有機層をジクロロメタン（２０ml）により
１回抽出した。合わせた有機層を１N塩酸（２５ml）、
飽和重炭酸ナトリウム（２５ml）にて洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにより乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニルピ
ペリジン−４−イルカルボニル）アミンを灰白色泡状物
（２．２１ｇ）として得た。
【０２６４】テトラヒドロフラン（５ml）中の（Ｓ）−
Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタン
スルホニルピペリジン−４−イルカルボニル）アミン
（２．２１ｇ、５ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフ
ラン（１０ml）中のリチウムアルミニウムヒドリド
（０．３８ｇ、１０ミリモル）の懸濁物に０℃、窒素雰
囲気下で滴下添加した。該混合物を還流温度にて２時間
加熱し、室温に冷却した。該混合物に、水（３８０m
l）、引き続いて１５％水酸化ナトリウム（３８０ml）
及び追加の水（１５５０μｌ）を滴下添加した。該混合
物を室温にて約１５分間攪拌し、濾過した。濾液をジク
ロロメタンにて洗浄し、すすいだ。溶媒の蒸発は、無色
の油状物を与え、これは静置して固化した。酢酸エチル
／ヘキサン（１：１）からの再結晶は、（Ｓ）−Ｎ−
〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−
１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホ
ニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミンを無色結晶
（１．０２ｇ）として与えた。
【０２６５】ルート（ｃ） ７Ｆ．Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−イソプロピルスルホニ
ルピペリジン−４−イルメチル）アミン ジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸塩 ジクロロメタン（１０ml）中のＮ−〔２−（４−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（ピ
ペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩（０．２グラ
ム、０．５５ミリモル）の混合物に、トリエチルアミン
（０．４ml、３ミリモル）及びイソプロピルスルホニル
クロライド（０．１ml、０．８９ミリモル）を添加し
た。該反応混合物を２２℃にて１６時間攪拌した。残渣
を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び５％重炭酸ナトリウ
ム溶液の間で分配した。乾燥（無水硫酸マグネシウム）
した有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、０．５％水酸
化アンモニウムを含む５０％酢酸エチル／ヘキサンによ
り溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー
にかけた。生成物はジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩として
得られ、Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−イソプロピルスルホ
ニルピペリジン−４−イルメチル）アミン ジベンゾイ
ル−Ｌ−酒石酸塩（０．２１１グラム、５１％）を与え
た。
【０２６６】７Ｇ．同様にして、Ｎ−〔２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル（ピ
ペリジン−４−イルメチル）アミンを式１ａの他の化合
物に置き換え、場合によりイソプロピルスルホニルクロ
ライドを他のスルホニルクロライドに置き換え、上記実
施例７Ｆに記述される方法に従って以下の式１ｆの化合
物を調製した：
【０２６７】Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニ
ル−ピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、融点
８５−８６℃；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタ
ンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミン塩
酸塩、〔α〕D 25 ＋１１．８°（ｃ １．０ ＣＨ3Ｏ
Ｈ）；（Ｒ）−Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホ
ニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、
〔α〕D 25 −１２．０°（ｃ １．０ ＣＨ3ＯＨ）；Ｎ
−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニル−ピペリジ
ン−４−イルメチル）アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石
酸塩、融点１１９−１２０℃；Ｎ−〔２−（４−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１
−トリフルオロメチルスルホニルピペリジン−４−イル
メチル）アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、Ｍ+Ｈ
４２３；Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−イソプ
ロピルスルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、Ｍ+Ｈ ４３５；Ｎ−〔２
−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６
−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−イ
ソプロピルスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）
アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、Ｍ+Ｈ ４２５；
Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチルフェニルカルボニ
ルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロ
ピル−〔１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリ
ジン−４−イルメチル〕アミン トリフルオロ酢酸塩、
Ｍ+Ｈ ６０４；Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチルフ
ェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−（１−イソプロピルスルホニル）
ピペリジン−４−イルメチル）アミン トリフルオロ酢
酸塩、Ｍ+Ｈ ５５６；及びＮ−｛２−〔３−（４−tert
−ブチルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−
メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル）アミン トリフルオ
ロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５２８。
【０２６８】７Ｈ．Ｎ−〔２−（４−メタンスルホニル
フェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−
メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン
塩酸塩 ３０％メタノール水溶液（７ml）中のＮ−〔２−（４−
メチルチオフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチ
ル−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメ
チル）アミン塩酸塩（０．２５グラム、０．６ミリモ
ル）の溶液を、水（１０ml）中のオキソン（Oxone：登
録商標）（０．７３グラム、１．２ミリモル）の溶液に
０℃にて添加した。０℃にて２時間後、体積を１０mlま
で低減させ、該溶液を３Ｎ水酸化ナトリウムにより強塩
基性とした。該混合物をエチルエーテル（５０ml）によ
り抽出した。有機相を乾燥し（無水硫酸マグネシウ
ム）、減圧下で濃縮した。生成物をエチルエーテルから
塩酸塩として単離し、Ｎ−〔２−（４−メタンスルホニ
ルフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１
−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミ
ン塩酸塩（０．２５グラム、９２％）、融点９２−９３
℃を与えた。
【０２６９】実施例８ スキームＪの記述に従った式１ｇの化合物の調製 ８Ａ．（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
〔１−（モルホリン−４−スルホニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン ジクロロメタン（４ml）中の（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，
３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエ
チル〕−Ｎ−エチル−（ピペリジン−４−イルメチル）
アミン（０．２グラム、０．６６ミリモル）及びトリエ
チルアミン（０．１５グラム、１．４８ミリモル）の溶
液に、０℃において、ジクロロメタン（０．５ml）中の
クロロスルホン酸（０．０８グラム、０．６６ミリモ
ル）の溶液を滴下添加した。該混合物を、室温にて１６
時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に、ベンゼ
ン（４ml）及び５塩化リン（０．１４グラム、０．６７
ミリモル）を添加した。混合物を還流下で２時間加熱し
た。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及び１N
水酸化ナトリウムの間で分配した。有機層を食塩水にて
洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して（Ｓ）−
Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−クロロ
スルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミンを粘性
油状物（０．１８グラム、７０％）、Ｍ+Ｈ４０１とし
て得た。
【０２７０】テトラヒドロフラン（１０ml）中の（Ｓ）
−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−クロロ
スルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン（０．
１８グラム、０．４５ミリモル）、モルホリン（０．０
４グラム、０．４５ミリモル）及びジイソプロピルエチ
ルアミン（０．１２グラム、０．９３ミリモル）の混合
物を、室温にて１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去
し、残渣をジクロロメタン及び水の間で分配した。有機
層を炭酸カリウムにて乾燥し、蒸発して残渣を得、これ
をヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
適切なフラクションを合わせ、蒸発して（Ｓ）−Ｎ−
〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−
１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（モルホリン
−４−スルホニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミ
ンを油状物（０．１７ｇ、８５％）、Ｍ+Ｈ４５２とし
て得た。塩酸塩としての元素分析％：実験値：Ｃ、５
４．０６；Ｈ、７．６２；Ｎ、８．２４．理論値：Ｃ、
５４．０１；Ｈ、８．００；Ｎ、８．２２。
【０２７１】８Ｂ．同様にして、（Ｓ）−Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル（ピペリジン−４−イルメチ
ル）アミンを式１ａの他の化合物に置き換え、場合によ
りモルホリンを他のアミンに置き換え、上記実施例８Ａ
に記述される方法に従って以下の式１ｇの化合物を調製
した：
【０２７２】Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジ
メチルアミノスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、Ｍ+Ｈ ４３
６；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジ
オキシン−６−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチ
ル−〔１−（ジメチルアミノスルホニル）ピペリジン−
４−イルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
塩、Ｍ+Ｈ ４２６；Ｎ−〔２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１
−（ジメチルアミノスルホニル）−ピペリジン−４−イ
ルメチル〕アミン ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、Ｍ+Ｈ
４３６；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチ
ル−〔１−（ピロリジン−１−スルホニル）ピペリジン
−４−イルメチル〕アミン塩酸塩。元素分析：実測値：
C, 57.01; H, 7.93; N, 8.53。計算値：C, 56.99; H,
8.19; N, 8.67, Ｍ+Ｈ ４３６；（Ｓ）−Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（１，１−ジオキソ
チオモルホリン−４−スルホニル）ピペリジン−４−イ
ルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５００；（Ｓ）−Ｎ−
〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−
１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（チオモルホ
リン−４−スルホニル）ピペリジン−４−イルメチル〕
アミン塩酸塩。元素分析：実測値：C, 53.47; H, 7.56;
N, 8.08；計算値：C, 53.46; H, 7.69; N, 8.13, Ｍ+
Ｈ ４６８；及びＮ−｛２−〔３−（４−tert−ブチル
フェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエ
チル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（ジメチルアミノスルホ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン トリフル
オロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５５７。
【０２７３】８Ｃ．３−〔４−（｛〔２−（２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕
エチルアミノ｝メチル）ピペリジン−１−スルホニルア
ミノ〕プロピオン酸 アセトニトリル中のβ−アラニン（０．０５グラム、
０．５６ミリモル）及びトリメチルシリルシアニド
（０．１１グラム、１．１５ミリモル）の混合物を還流
下で１時間加熱した。アセトニトリル中の（Ｓ）−Ｎ−
〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−
１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−クロロスルホ
ニルピペリジン−４−イルメチル）アミン（０．２グラ
ム、０．５０ミリモル）を添加し、該混合物を還流下で
更に５時間加熱した。該反応混合物をメタノールにより
反応停止し、蒸発させて残渣を残し、これを０．１％の
トリフルオロ酢酸を含む５−６５％水／アセトニトリル
の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ、ＶｙｄａｃＣ４カラム
により精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発さ
せて、（Ｓ）−３−〔４−（｛〔２−（２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕エチ
ルアミノ｝メチル）ピペリジン−１−スルホニルアミ
ノ〕プロピオン酸を、トリフルオロ酢酸塩（０．１４グ
ラム、５１％）、Ｍ＋Ｈ４５４として得た。元素分析
％：実験値：Ｃ、４８．２２；Ｈ、５．８８；Ｎ、７．
００．理論値：Ｃ、４８．０８；Ｈ、５．８９；Ｎ、
６．７３。
【０２７４】実施例９ スキームＫの記述に従った式１ｈの化合物の調製 ９Ａ．（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔４−（｛〔２−（２，３−
ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチ
ル〕エチルアミノ｝メチル）ピペリジン−１−スルホニ
ル〕エチル｝メタンスルホンアミド ジクロロメタン（５ml）中の２−クロロエチルスルホニ
ルクロライド（０．３２グラム、１．９９ミリモル）の
冷却溶液に、ジクロロメタン（２ml）中の（Ｓ）−Ｎ−
〔１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−
１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（ピペリジン−４−
イルメチル）アミン（０．６０グラム、１．９９ミリモ
ル）の溶液を滴下添加した。該反応混合物を室温にて１
６時間攪拌し、水にて洗浄し、炭酸カリウムにて乾燥
し、溶媒を蒸発させて残渣を残した。残渣を、酢酸エチ
ル中の２５−５０％ヘキサンの勾配により溶出するシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて（Ｓ）
−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−エテン
スルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミンを油状
物（０．３６グラム、４６％）として得た。
【０２７５】ジメチルホルムアミド（２ml）中のメタン
スルホンアミド（０．１８グラム、１．８４ミリモル）
の溶液に、鉱油中の６０％ナトリウムヒドリド（０．０
４８グラム、１．２ミリモル）を添加した。該反応混合
物を１２０℃にて３０分間加熱し、１００℃まで冷却し
た。ジメチルホルムアミド中の（Ｓ）−Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メ
チルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−エテンスルホニルピ
ペリジン−４−イルメチル）アミン（０．３６グラム、
０．９２ミリモル）の溶液を、全量一度に添加した。該
反応混合物を１００℃にて４０分間加熱した。溶媒を減
圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び水の間で分
配した。有機層を炭酸カリウムにて乾燥し、蒸発させて
残渣を残し、これを酢酸エチルを使用するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクション
を合わせ、蒸発させて（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔４−
（｛〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）−１−メチルエチル〕エチルアミノ｝メチル）ピペ
リジン−１−スルホニル〕エチル｝メタンスルホンアミ
ドを油状物（０．３２グラム、７１％）、Ｍ+Ｈ４８８
として得た。元素分析％：実験値：Ｃ、４８．２６；
Ｈ、７．０９；Ｎ、８．１０．理論値：Ｃ、４８．５
９；Ｈ、７．４２；Ｎ、７．７３。
【０２７６】９Ｂ．同様にして、２−クロロエチルスル
ホニルクロライドを３−クロロプロピルスルホニルクロ
ライドに置き換え、上記実施例９Ａに記述される方法に
従って（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔４−（｛〔２−（２，３−
ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチ
ル〕エチルアミノ｝メチル）ピペリジン−１−スルホニ
ル〕プロピル｝メタンスルホンアミドを調製した：
【０２７７】実施例１０ スキームＬの記述に従った式１ｉの化合物の調製 ルート（ａ） １０Ａ．Ｎ−｛２−〔３−（フラン−２−カルボニルア
ミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル
−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチ
ル）アミン Ｎ−〔２−（３−ニトロフェニル）−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニルピペリジ
ン−４−イルメチル）アミン（５００mg）及び１０％炭
素上パラジウム（５０mg）をエタノール（２５ml）と合
わせ、４０ｐｓｉにて１８時間水素添加した。得られた
溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エ
チル（１０ml）に溶解し、水（５ml）中の炭酸カリウム
（５００mg）溶液を添加した。混合物を氷浴にて冷却し
た。２−フロイルクロライド（０．０７ml）を添加し、
全混合物を３時間攪拌した。層を分離し、有機層を硫酸
マグネシウムにより乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。
得られた油状物をイソプロパノール中に取り、エーテル
中の１M塩酸（１．５ml）を添加した。得られた塩を濾
過し、デシケータ内で乾燥してＮ−｛２−〔３−（フラ
ン−２−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエ
チル｝−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニルピペリ
ジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４６２を
得た。
【０２７８】１０Ｂ．同様にして、Ｎ−〔２−（３−ニ
トロフェニル）−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−
（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）
アミンを他のアミンに置き換え、場合により２−フロイ
ルクロライドを他のカルボニルクロライドに置き換え、
上記実施例１０Ａに記述される方法に従って以下の式１
ｉの化合物を調製した：
【０２７９】Ｎ−｛２−〔３−（シクロヘキサンカルボ
ニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プ
ロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリ
ジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５１３；
Ｎ−｛２−〔３−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１
−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝
−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+
Ｈ ４８５；Ｎ−｛２−〔４−（シクロヘキサンカルボ
ニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プ
ロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリ
ジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５１３；
Ｎ−｛２−〔４−（エチルカルボニルアミノ）フェニ
ル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モ
ルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４５９；Ｎ−｛２−〔４−
（モルホリン−４−カルボニルアミノ）フェニル〕−１
−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン
−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミ
ン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５１６；Ｎ−｛２−〔３−（３−メト
キシフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチ
ルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−
カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン、Ｍ
+Ｈ ５３７；Ｎ−｛２−〔３−（４−メトキシフェニル
カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−
Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）
ピペリジン−４−イルメチル〕アミン、Ｍ+Ｈ ５３７；
Ｎ−｛２−〔３−（２−メトキシフェニルカルボニルア
ミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル
−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−
４−イルメチル〕アミン、Ｍ+Ｈ ５３７；Ｎ−｛２−
〔３−（フラン−２−カルボニルアミノ）フェニル〕−
１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリ
ン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕ア
ミン、Ｍ+Ｈ ４９７；Ｎ−｛２−〔３−（ナフタレン−
２−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン、Ｍ+Ｈ ５
５７；Ｎ−｛２−〔３−（チオフェン−２−カルボニル
アミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピ
ル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン
−４−イルメチル〕アミン、Ｍ+Ｈ ５１３；Ｎ−｛２−
〔３−（ナフタレン−１−カルボニルアミノ）フェニ
ル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モ
ルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン、Ｍ+Ｈ ５５７；Ｎ−｛２−〔３−（４−ニ
トロフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチ
ルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−
カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン ト
リフルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５５１；Ｎ−｛２−〔３−
（フェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチル
エチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カ
ルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン トリ
フルオロ酢酸塩、Ｍ+Ｈ ５０７；Ｎ−｛２−〔３−（４
−クロロフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−
メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−
４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミ
ン、Ｍ+Ｈ ５４１；Ｎ−｛２−〔３−（４−ブロモフェ
ニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン、Ｍ+Ｈ ５
８５；Ｎ−｛２−〔３−（４−メチルフェニルカルボニ
ルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロ
ピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジ
ン−４−イルメチル〕アミン、Ｍ+Ｈ ５２１；Ｎ−｛２
−〔３−（イソプロピルカルボニルアミノ）フェニル〕
−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−（１−メタンス
ルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ４３８；Ｎ−｛２−〔３−（フェニルエチル
カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−
Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４
−イルメチル）アミン、Ｍ+Ｈ ５００；Ｎ−｛２−〔３
−（ブチルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチル
エチル｝−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニル−ピ
ペリジン−４−イルメチル）アミン、Ｍ+Ｈ ４５２；Ｎ
−｛２−〔３−（フラン−２−カルボニルアミノ）フェ
ニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−（１−メ
タンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン、
Ｍ+Ｈ ４６２；Ｎ−｛２−〔３−（４−フルオロフェニ
ルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝
−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニルピペリジン−
４−イルメチル）アミン、Ｍ+Ｈ ４９０；Ｎ−｛２−
〔３−（ノニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メ
チルエチル｝−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニル
−ピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ
５２２；Ｎ−｛２−〔３−（シクロヘキサンカルボニル
アミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−エチル
−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチ
ル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４６４；Ｎ−｛２−〔４−
（シクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル〕−１−
メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニ
ルピペリジン−４−イルメチル）アミン、Ｍ+Ｈ ４７
８；Ｎ−｛２−〔４−（フラン−２−カルボニルアミ
ノ）−フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル
−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチ
ル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４６２；及びＮ−｛２−〔３
−（フラン−２−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−
メチルエチル｝−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニル
ピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４
４８。
【０２８０】ルート（ｂ） １０Ｃ．Ｎ−｛２−〔３−（４−スルファモイルフェニ
ルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝
−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン Ｎ−〔２−（３−アミノフェニル）−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリノ−４−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン（７８mg）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ml）に溶解
し、４−スルファミド安息香酸（４０mg）を添加した。
この溶液に、４−メチルモルホリン（０．０３ml）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg）及び１−
〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（４０mg）を順に添加した。得られた
混合物を室温、窒素雰囲気下で１８時間攪拌し、次いで
水及び酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、硫
酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をジ
クロロメタン中の５％メタノールにて溶出するシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーにかけ、Ｎ−｛２−〔３−
（４−スルファモイルフェニルカルボニルアミノ）フェ
ニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−
（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル
メチル〕アミン（７０mg）、Ｍ+Ｈ５８６を得た。
【０２８１】１０Ｄ．同様にして、Ｎ−〔２−（３−ア
ミノフェニル）−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−
〔１−（モルホリノ−４−カルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミンを式１ｉの他のアミンに置き換
え、４−スルファミド安息香酸を他の安息香酸誘導体に
置き換えて、上記実施例１０Ｃに記述される方法に従っ
て以下の式１ｉの化合物を調製した：
【０２８２】Ｎ−｛２−〔３−（４−スルファモイルフ
ェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ
+Ｈ ５８６；Ｎ−｛２−〔３−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メ
チルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４
−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩
酸塩、Ｍ+Ｈ ５４１；Ｎ−｛２−〔３−（１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチル
エチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カ
ルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ４９７；Ｎ−｛２−〔３−（１−オキサイド
−ピリジン−４−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−
メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−
４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン
塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５２４；Ｎ−｛２−〔３−（２，３−ジ
ヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−カルボニルア
ミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル
−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−
４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ５６５；Ｎ−
｛２−〔３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−
Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）
ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４
９８；（Ｒ）−Ｎ−｛２−〔３−（４−スルファモイル
フェニル−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチル
エチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（イソプロピルアミノ
カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ５５８；及び（Ｒ）−Ｎ−｛２−〔３−（イ
ミダゾール−４−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−
メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（イソプロピル
カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ４６９。
【０２８３】ルート（ｃ） １０Ｅ．（Ｒ）−Ｎ−｛２−〔３−（４−メトキシフェ
ニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン （Ｒ，Ｒ）−Ｎ−〔２−（４−ニトロフェニル）−１−
メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−（１−フェニルエチ
ル）アミン塩酸塩をエタノール（１００ml）及び水（１
６ml）に溶解した。この溶液に、鉄粉（２．４４ｇ）及
びギ酸アンモニウム（２．２５ｇ）を添加した。該混合
物を還流下で３時間加熱し、室温まで冷却し、グラスフ
ァイバーフィルタを通して濾過した。濾液を真空中で蒸
発させ、残渣を酢酸エチル及び希水酸化ナトリウムの間
で分配した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過
し、溶媒を真空下で除去して（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−〔２−
（４−アミノフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プ
ロピル−（１−フェニルエチル）アミンを黄色シロップ
（２．９ｇ）として得た。
【０２８４】（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−〔２−（４−アミノフェ
ニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−（１−フ
ェニルエチル）アミンを酢酸エチル（５０ml）及び飽和
炭酸カリウム溶液（５０ml）に溶解した。この混合物を
氷浴にて冷却し、４−メトキシベンゾイルクロライド
（０．５５ｇ）を添加した。該混合物を１８時間攪拌
し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥
し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をイソプロ
パノールに溶解し、１M塩酸（１当量）を添加した。エ
ーテルのゆっくりした添加は結晶化を誘発した。結晶を
濾過し、デシケータ中で１８時間乾燥して、（Ｒ，Ｒ）
−Ｎ−｛２−〔３−（４−メトキシフェニルカルボニル
アミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピ
ル−（１−フェニルエチル）アミン塩酸塩（０．９８
ｇ）、Ｍ+Ｈ４３１を得た。
【０２８５】（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−｛２−〔３−（４−メト
キシフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチ
ルエチル｝−Ｎ−プロピル−（１−フェニルエチル）ア
ミン（０．９８ｇ）をエタノール（１００ml）に溶解
し、１０％炭素上パラジウム（０．１ｇ）を添加した。
この混合物に、ギ酸アンモニウム（１．２ｇ）を添加
し、混合物を還流下で２時間加熱し、室温まで冷却して
濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル
及び希水酸化ナトリウムの間で分配した。有機層を硫酸
ナトリウムにて乾燥し、溶媒を真空下で除去して（Ｒ）
−Ｎ−｛２−〔３−（４−メトキシフェニルカルボニル
アミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−プロピルア
ミンを得た。
【０２８６】（Ｒ）−Ｎ−｛２−〔３−（４−メトキシ
フェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエ
チル｝−プロピルアミン（０．３２ｇ）、ジクロロメタ
ン（２０ml）及び１−（モルホリン−４−カルボニル）
ピペリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．３２ｇ）
を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。ナトリウムトリア
セトキシボロヒドリド（０．５ｇ）を添加し、該混合物
を室温にて約７２時間攪拌した。該混合物を、ジエチル
エーテル（５０ml）及び１０％水酸化ナトリウム溶液
（２０ml）により希釈した。有機層を硫酸ナトリウムに
より乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣
をクロマトグラフィーにかけてメタノール／ジクロロメ
タンにより溶出させて、（Ｒ）−Ｎ−｛２−〔３−（４
−メトキシフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１
−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン
−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミ
ン、（０．４２ｇ）〔α〕D 25−４２°（ｃ１．０ＣＨ3
ＯＨ）；Ｍ+Ｈ５３７を得た。
【０２８７】１０Ｆ．同様にして、（Ｒ）−Ｎ−｛２−
〔３−（４−メトキシフェニルカルボニルアミノ）フェ
ニル〕−１−メチルエチル｝−プロピルアミンを式４′
の他のアミンに置き換え、場合により１−（モルホリン
−４−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシアルデ
ヒドを式１７の他の化合物に置き換えて、上記実施例１
０Ｅに記述される方法に従って以下の式１ｉの化合物を
調製した：
【０２８８】（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔３−（シクロヘキサ
ンカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝
−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、
〔α〕D 25 ＋１６．２°（ｃ １．０ ＣＨＣｌ3）、Ｍ+
Ｈ ５１３；（Ｒ）−Ｎ−｛２−〔３−（シクロヘキサ
ンカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝
−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、
〔α〕D 25 −３０°（ｃ １．０ ＣＨＣｌ3）、Ｍ+Ｈ
５１３；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔３−（フラン−２−カル
ボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−
プロピル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イ
ルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４６２；（Ｓ）−Ｎ−
｛２−〔３−（４−フルオロフェニルカルボニルアミ
ノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−
（１−メタンスルホニルピペリジン−４―イルメチル）
アミン、Ｍ+Ｈ ４９０；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔３−（テ
トラヒドロフラン−２−カルボニルアミノ）フェニル〕
−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−（１−メタンス
ルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、
Ｍ+Ｈ ４６６；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔３−（テトラヒド
ロフラン−２−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メ
チルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４
−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩
酸塩、Ｍ+Ｈ ５０１；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔３−（４−
フルオロフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−
メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−
４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル）アミ
ン、Ｍ+Ｈ ５２５；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔３−（シクロ
ヘキサンカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエ
チル｝−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニルピペリ
ジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４７８；
（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔３−（４−フルオロフェニルカル
ボニルアミノ）−４−メトキシフェニル〕−１−メチル
エチル｝−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニルピペ
リジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５０
２；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔３−フルオロフェニルカルボ
ニルアミノ）−４−メトキシフェニル〕−１−メチルエ
チル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カル
ボニル）ピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、
Ｍ+Ｈ ５３７；Ｎ−｛２−〔３−（モルホリン−４−カ
ルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ
−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピ
ペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５１
６；Ｎ−｛２−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン、Ｍ+Ｈ ５
９７；Ｎ−｛２−〔３−（３，５−ジクロロフェニルカ
ルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ
−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピ
ペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５７
５；Ｎ−｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ
+Ｈ ５５１；Ｎ−｛２−〔３−（４，−トリフルオロメ
チルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチ
ルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−
カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ５７５；Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチ
ルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチル
エチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カ
ルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ５６３；Ｎ−｛２−〔３−（４−メタンスル
ホニルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メ
チルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４
−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩
酸塩、Ｍ+Ｈ ５８５；Ｎ−｛２−〔３−（シクロヘキサ
ンカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝
−Ｎ−エチル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）
ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４
９９；Ｎ−｛２−〔３−（４−メチルフェニルカルボニ
ルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−エチ
ル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン
−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５０７；Ｎ−
｛２−〔３−（４−メトキシフェニルカルボニルアミ
ノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−エチル−
〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５２３；Ｎ−｛２
−〔３−（フラン−２−カルボニルアミノ）フェニル〕
−１−メチルエチル｝−Ｎ−エチル−〔１−（モルホリ
ン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕ア
ミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４８３；（Ｒ）−Ｎ−｛２−〔３−
（４−メタンスルホニルフェニルカルボニルアミノ）フ
ェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−（１−
メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミン
塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５５０；Ｎ−｛２−〔３−（ピリジン−
３−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン二塩酸塩、
Ｍ+Ｈ ５０８；Ｎ−｛２−〔３−（４−トリフルオロメ
トキシフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メ
チルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４
−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩
酸塩、Ｍ+Ｈ ５９１；Ｎ−｛２−〔３−（４−エチルフ
ェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチ
ル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ
+Ｈ ５３５；Ｎ−｛２−〔３−（ビフェニルカルボニル
アミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピ
ル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン
−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５８３；
（Ｒ）−Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチルフェニル
カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−
Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４
−イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５２８；（Ｒ）−
Ｎ−｛２−〔３−（４−トリフルオロメチルフェニルカ
ルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ
−プロピル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−
イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５４０；Ｎ−｛２−
〔３−（４−シアノフェニルカルボニルアミノ）フェニ
ル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モ
ルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５３２；Ｎ−｛２−〔３−
（４−プロピルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕
−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホ
リン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕
アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５４９；Ｎ−｛２−〔３−（４−
ブチルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メ
チルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４
−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩
酸塩、Ｍ+Ｈ ５６３；（Ｒ）−Ｎ−｛２−〔３−（４−
シアノフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メ
チルエチル｝−Ｎ−プロピル−（メタンスルホニルピペ
リジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４９
７；Ｎ−｛２−〔３−（４−tert−ブチルフェニルカル
ボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−
ブチル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリ
ジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５７７；
Ｎ−｛２−〔３−（４−メトキシフェニルカルボニルア
ミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−ブチル−
〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５５１；Ｎ−｛２
−〔３−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニ
ル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−ブチル−〔１−（モル
ホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５２７；Ｎ−｛２−〔３−
（フラン−２−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メ
チルエチル｝−Ｎ−ブチル−〔１−（モルホリン−４−
カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ５１１；Ｎ−｛２−〔３−（ベンゾ〔１，
３〕ジオキソール−５−カルボニルアミノ）フェニル〕
−１−メチルエチル｝−Ｎ−ブチル−〔１−（モルホリ
ン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕ア
ミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５６５；Ｎ−｛２−〔３−（４−メ
トキシフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−メ
チルエチル｝−Ｎ−ペンチル−〔１−（モルホリン−４
−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩
酸塩、Ｍ+Ｈ ５６５；Ｎ−｛２−〔３−（ピリジン−４
−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝
−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+
Ｈ ５０８；Ｎ−｛２−〔３−（ベンゾ〔１，３〕ジオ
キソール−５−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メ
チルエチル｝−Ｎ−アリル−〔１−（モルホリン−４−
カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸
塩、Ｍ+Ｈ ５４９；Ｎ−｛２−〔３−（４−トリフルオ
ロメチルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕−１−
メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（イソプロピル
アミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミ
ン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５４７；Ｎ−｛２−〔３−（４−メト
キシカルボニルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕
−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホ
リン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕
アミン、Ｍ+Ｈ ５３７；Ｎ−｛２−〔３−（４−ヒドロ
キシカルボニルフェニルカルボニルアミノ）フェニル〕
−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホ
リン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕
アミン、Ｍ+Ｈ ５６５；Ｎ−｛２−〔３−（２，３−ベ
ンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−ルカルボニルアミ
ノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−（１−エチ
ルプロピル）−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）
ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５
７９；Ｎ−｛２−〔３−（６−オキソ−１，４，５，６
−テトラヒドロピリダジン−３−カルボニルアミノ）フ
ェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−
（ジエチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメ
チル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５１３；Ｎ−｛２−〔３−
（４−フルオロフェニルカルボニルアミノ）−４−メト
キシフェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−
〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン塩酸塩、融点９６−１０２℃、Ｍ
+Ｈ ５５５；（Ｒ）−Ｎ−｛２−〔３−（４−フルオロ
フェニルカルボニルアミノ）−４−メトキシフェニル〕
−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホ
リン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕
アミン塩酸塩、融点８６−９２℃、Ｍ+Ｈ ５５５；Ｎ−
｛２−〔３−（４−メタンスルホニルフェニルカルボニ
ルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−イソ
プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペ
リジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５８
５；Ｎ−｛２−〔３−（２，３−ベンゾ〔１，３〕ジオ
キソール−５−カルボニルアミノ）フェニル〕−１−メ
チルエチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−〔１−（ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン
−４−イルメチル〕アミン イソプロピオニル化、Ｍ+Ｈ
５３５；及びＮ−｛２−〔３−（２，３−ベンゾ
〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニルアミノ）フェ
ニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−〔１−
（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４９５。
【０２８９】実施例１１ スキームＭの記述に従った式１ｋの化合物の調製 ルート（ａ） １１Ａ．Ｎ−｛２−〔４−（モルホリン−４−カルボニ
ルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロ
ピル−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル
メチル）アミン Ｎ−〔２−（４−アミノフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニルピペリジ
ン−４−イルメチル）アミン（６０mg）を、酢酸エチル
（１ml）及び飽和炭酸カリウム（１ml）に溶解した。該
混合物を氷浴にて０℃まで冷却し、モルホリン−４−カ
ルボニルクロライド（０．０３ml）を添加した。３０分
間攪拌後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムに
て乾燥し、濾過し、溶媒を除去してＮ−｛２−〔４−
（モルホリン−４−カルボニルアミノ）フェニル〕−１
−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホ
ニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミン（９０mg）
を泡状物、Ｍ+Ｈ４８１として得た。
【０２９０】ルート（ｂ） １１Ｂ．Ｎ−〔２−（３−イソプロピルウレイドフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（１−メタン
スルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸
塩 ジクロロメタン（１２ml）中のＮ−〔２−（３−アミノ
フェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−（ピペ
リジン−４−イルメチル）アミン（０．２ｇ、０．５６
７ミリモル）の溶液に、イソプロピルイソシアネート
（０．７６５ミリモル）を添加した。該反応混合物を２
２℃にて１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。
生成物を塩酸塩として単離し、Ｎ−〔２−（３−イソプ
ロピルウレイドフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−
エチル−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イ
ルメチル）アミン塩酸塩（０．２０５ｇ、７６％）、Ｍ
+Ｈ４３９を得た。
【０２９１】ルート（ｃ） １１Ｃ．Ｎ−〔２−（３−カルバモイルアミノフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−（１−メタ
ンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミン 水（０．５ml）中のシアン酸カリウム（９mg）の溶液
を、水（２ml）及び酢酸（１ml）中のＮ−〔２−（３−
アミノフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル
−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチ
ル）アミン（４０mg）の溶液に添加した。該混合物を周
囲温度にて約７２時間攪拌し、次いで１０％水酸化ナト
リウムにてpH９に塩基性化した。該溶液をジクロロメタ
ンにて抽出し、有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾
過し、真空下で蒸発させて、Ｎ−〔２−（３−カルバモ
イルアミノフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロ
ピル−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル
メチル）アミン（３５ｇ）、Ｍ+Ｈ ４１１．２を得た。
【０２９２】１１Ｄ．同様にして、Ｎ−〔２−（３−ア
ミノフェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
（ピペリジン−４−イルメチル）アミンを他のアミンに
置き換え、イソプロピルイソシアネートを他のイソシア
ネートに置き換えて、上記実施例１０Ｂに記述される方
法に従って以下の式１ｋの化合物を調製した：
【０２９３】Ｎ−｛２−〔３−（３−フェニルウレイ
ド）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−
〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４
−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ５５９；及びＮ−
｛２−〔３−（３−フェニルウレイド）フェニル〕−１
−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホ
ニルピペリジン−４−イルメチル）アミン塩酸塩、Ｍ+
Ｈ ４８７。
【０２９４】実施例１２ スキームＮの記述に従った式１ｌの化合物の調製 以下の式１ｌの化合物を、式１ｉの化合物と同様な方法
において、但し、２−フロイルクロライドをスルホニル
クロライドに置き換えて、上記実施例１０Ａに記述され
る方法に従って調製した：
【０２９５】Ｎ−〔２−（３−メタンスルホニルアミノ
フェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１
−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イ
ルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４８１；Ｎ−〔２−
（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−１−メチル
エチル〕−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニル−ピ
ペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４４
５；Ｎ−｛２−〔３−（４−メチルフェニルスルホニル
アミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピ
ル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチ
ル）アミン、Ｍ+Ｈ ５２２；Ｎ−〔２−（４−メタンス
ルホニルアミノフェニル）−１−メチルエチル−Ｎ−プ
ロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリ
ジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４８１；
Ｎ−｛２−〔４−（４−メタンスルホニルアミノ）フェ
ニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−（１−メ
タンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミン
塩酸塩、Ｍ+Ｈ ４４６；及びＮ−｛２−〔３−（ベンゼ
ンスルホニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝
−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−カルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン塩酸塩、Ｍ+
Ｈ ５４３。
【０２９６】実施例１３ スキームＯの記述に従った式１ｍの化合物の調製Ｎ−｛２−〔４−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）
フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル−（１
−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）ア
ミン Ｎ−〔２−（４−アミノフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニルピペリジ
ン−４−イルメチル）アミン（５０mg）を、ジクロロメ
タン（２ml）及びピリジン（０．０１ml）に溶解した。
該混合物を氷浴にて冷却し、ジメチルスルファモイルク
ロライド（０．０１５ml）を添加した。該混合物を５℃
にて約７２時間維持し、飽和重炭酸ナトリウムにて洗浄
した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を
真空下で除去して、Ｎ−｛２−〔４−（ジメチルアミノ
スルホニルアミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−
Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４
−イルメチル）アミンを油状物（１９mg）、Ｍ+Ｈ ４７
５を得た。
【０２９７】実施例１４ スキームＰの記述に従った式１ｎの化合物の調製Ｎ−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−
カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミン
二塩酸塩 ギ酸（１．０ml）及び３７％ホルムアルデヒド（１．０
ml）中のＮ−〔２−（４−アミノフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−４−
カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミン
（０．２５６ミリモル）の溶液を、１００℃にて６時間
加熱した。反応混合物を、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を
用いてpH１０とし、酢酸エチル（２５ml）により抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下
で濃縮した。生成物をエチルエーテルから塩酸塩の形態
で単離し、Ｎ−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）
−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホ
リン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチ
ル〕アミン 二塩酸塩（０．０９ｇ、７７％）、Ｍ+Ｈ
４３１を得た。
【０２９８】実施例１５ 以下は、式１の化合物を含む代表的医薬剤形である。
【０２９９】錠剤剤形 以下の成分を最初に混合し、単一刻線錠に打錠した。
【０３００】
【表１】
【０３０１】カプセル剤形 以下の成分を最初に混合し、硬質ゼラチンカプセル中に
充填した。
【０３０２】
【表２】
【０３０３】懸濁液剤形 以下の成分を混合し、経口投与のための懸濁物を形成し
た。
【０３０４】
【表３】
【０３０５】注射剤形 以下の成分を混合し、注射剤形を形成した。
【０３０６】
【表４】
【０３０７】局所剤形 局所剤形を、以下の成分を用いて調製した。
【０３０８】
【表５】
【０３０９】水を除く上記の全ての成分を合わせ、攪拌
しつつ６０−７０℃に加熱した。次いで、十分量の水を
６０℃にて激しく攪拌しつつ添加して、成分を乳化し、
次いで水を全量が１００ｇとなる量をもって添加した。
【０３１０】坐剤剤形 全重量２．５ｇの坐剤を、本発明の化合物とWitepsol
（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物性脂肪酸のトリグリセ
リド；Riches-Nelson, Inc., New York）とを混合する
ことにより調製し、下記の組成を有する。
【０３１１】
【表６】
【０３１２】点鼻スプレー剤形 ０．０２５−０．５パーセントの活性化合物を含む数種
の水性懸濁物を、点鼻スプレー剤形として調製した。剤
形は、選択的に微結晶セルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、デキストロース等の不活性成分を
含む。pHを調整するために塩酸を含んでよい。点鼻スプ
レー剤形は、典型的に１動作当たりに５０−１００マイ
クロリットルを吐出する点鼻スプレー計量ポンプを介し
て放出投与され得る。
【０３１３】実施例１６ 放射性リガンド結合研究 本発明の化合物のインビトロにおける阻害活性が、Hegd
e, S.S. et al., Br.J. Pharmacol., 1997, 120, 1409-
1418に記述される方法の変法を使用して決定された。
【０３１４】組換えヒトムスカリン受容体（m1-m5）を
発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞由来の細胞膜
が使用された。アッセイは、最終体積０．２５mlのトリ
ス−クレブス（Tris-Krebs）緩衝溶液中において、放射
性リガンド〔3Ｈ〕Ｎ−メチルスコポラミン（０．４n
M、比活性８４Ｃｉ・mmol-1）を用いて行われた。非特
異的結合は、１μMアトロピンにより定義された。アッ
セイは、シンチレーション近接アッセイ技術を使用して
行われた。競合−置換曲線は、試験化合物の１０種の濃
度を使用して作成され、４パラメータ記号論理式への反
復曲線合致により解析された。ｐＩＣ50値（ＩＣ50の−
ｌｏｇ）を、Cheng-Prusoff方程式を使用してｐＫｉ値
に変換した。本発明の化合物は、このアッセイにおいて
活性であった。
【０３１５】実施例１７ 麻酔ラットにおける抗−ムスカリン活性 本発明の化合物のインビボにおけるムスカリン受容体阻
害活性が、Hegde, S.S. et al Proceedings of the 26t
h Annual Meeting of the International Continence S
ociety (August 27th -30th) 1996、アブストラクト126
に記述される方法の変法を使用して、ラットにおいて決
定された。
【０３１６】雌スプラグ−ドウリーラットをウレタンに
より麻酔し、薬剤の静脈内投与のため、及び場合により
動脈圧、心拍速度及び膀胱内圧測定の装備を施した。体
積−誘導膀胱収縮及びオキソトレモリン−誘導唾液分泌
に対する試験化合物の効果を、動物の別の群について測
定した。体積−誘導反射膀胱収縮は、膀胱を食塩水で満
たすことにより誘発した。試験化合物を、１０分間隔で
蓄積的な態様にて静脈内に投与した。アトロピン（０．
３mg／kg、iv）を陽性対照として試験の最後に投与し
た。動物の別の群において、動物が試験化合物の単一投
与を静脈内的に受けた後に、オキソトレモリン（０．１
mg／kg、iv）に対する唾液分泌応答が、１０分間測定さ
れた。唾液生産は、予め計量されたコットンパッドを動
物口内に置き、オキソトレモリン投与１０分後にこれら
のパッドを再計量して測定した。本発明の化合物は、こ
のアッセイにおいて活性であった。
【０３１７】実施例１８ 麻酔された犬における抗−ムスカリン活性 インビボにおける本発明の化合物のムスカリン受容体阻
害活性を、犬においてNewgreen, D.T. et al., J. Uro
l., 1996, 155 (Suppl. 5), 1156に記述される方法の変
法を用いて測定した。
【０３１８】雌犬をペントバルビタールを用いて麻酔
し、動脈圧、心拍速度ならびに骨盤−神経媒介膀胱収縮
及び声帯−舌神経媒介唾液分泌測定の装備を施した。骨
盤及び声帯−舌神経は、各一連の刺激の間の最小１０分
間の間隔をもって、それぞれ２０秒間及び２分間刺激を
受けた。２回の一致する対照応答が得られた後、試験化
合物を、骨盤及び声帯−舌神経の各刺激の３分間前に蓄
積的態様にて投与した。アトロピン（１．０mg／kg、i
v）を、陽性対照として試験の最後に投与した。このア
ッセイにおいて、本発明の化合物は活性であった。
【０３１９】
【表７】
【０３２０】上記本発明は、特定の実施態様を参照して
記述されたが、本発明の真の精神及び範囲を離れること
なく、種々の変更を行い、また均等物が置換されうるこ
とが当業者には理解されるべきである。加えて、多くの
修飾が、特定の状況、材料、ものの組み合わせ、工程、
工程の段階を、本発明の目的、精神及び範囲に対して受
け入れるべくなされうる。このような全ての修飾は、個
々に添付される請求の範囲の範囲内にあることが意図さ
れている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/06 1/06 1/08 1/08 1/12 1/12 9/06 9/06 11/00 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 25/04 25/04 25/16 25/16 25/28 25/28 27/08 27/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/96 Ｃ０７Ｄ 211/96 401/06 401/06 401/12 401/12 405/06 405/06 405/12 405/12 405/14 405/14 413/06 413/06 (72)発明者 クラーク，ロビン・ダグラス アメリカ合衆国、カリフォルニア 94306、パロ・アルト、コロンビア・ス トリート 2025 (72)発明者 ディロン，マイケル・パトリック アメリカ合衆国、カリフォルニア 94040、マウンテン・ビュー、ヘザース トーン・ウェイ 877、アパートメント 210 (72)発明者 ハリス，ラルフ・ニュー・ザサード アメリカ合衆国、カリフォルニア 94062、レッドウッド・シティー、クリ ントン・ストリート 65−ディー (72)発明者 ヘッジ，シャラスチャンドラ・スレンド ラ アメリカ合衆国、カリフォルニア 94087、サニーベール、クレーター・レ ーク・コート 525 (72)発明者 リン，クララ・チュー・チェン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94301、パロ・アルト、ケロッグ・アベ ニュー 136 (72)発明者 マーグ，ハンス アメリカ合衆国、カリフォルニア 94025、メンロー・パーク、スタンフォ ード・アベニュー 745 (72)発明者 レプケ，デビッド・ブルース アメリカ合衆国、カリフォルニア 95035、ミルピタス、サウス・テンプ ル・ドライブ 406 (56)参考文献 特開 平２−262548（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／013766（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (36)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、それぞれ独立して、 水素、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、ハロゲン
    アルキル又はアミノであり； Ｒ2は、それぞれ独立して： （１）アルキル、
    （２）アルキルオキシ、（３）ハロゲン、 （４）ハロゲンアルキル、 （５）ニトロ、 （６）ヘテロシクリル（場合により、
    オキソで置換されている）、 （７）−Ｏ（ＣＨ2）pＸ（ここで、ｐは、０〜６であ
    り、そしてＸは、独立して、ハロゲンアルキル又はアリ
    ールから選択される）、 （８）−ＮＲ7Ｒ8、 （９）−ＮＲ6ＣＯＲ9、 （１０）−ＮＲ6ＣＯＮＲ7Ｒ8、 （１１）−ＮＲ6ＣＳＲ9、 （１２）−ＮＲ6ＣＳＮＲ7Ｒ8、 （１３）−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ9、 （１４）−ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、 （１５）−ＳＲ9、 （１６）−ＳＯＲ9、 （１７）−ＳＯ2Ｒ9又は （１８）−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、であるか、あるいは Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する環と一緒になって、５
    −若しくは６−員の、飽和又は不飽和の単環（これは、
    場合により窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択され
    る、０、１若しくは２個のヘテロ原子を含む）を形成
    し、そして該環は、非置換であるか、又は場合により低
    級アルキル若しくはオキソによりモノ−又はジ−置換さ
    れており、 Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、低級アルキル、アル
    ケニル又はシクロアルキルであり、 Ｒ5は、それぞれ独立して、 （１）水素、 （２）−ＣＯＲ9、 （３）−ＣＯＯＲ7、 （４）−ＣＯＮＲ7Ｒ8、 （５）−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＯＲ9、 （６）−ＣＯ（ＣＨ2）nＳＯ2Ｒ9、 （７）−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＯＮＲ7Ｒ8、 （８）−ＣＯ（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、 （９）−ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ6ＣＯＲ9、 （１０）−ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ6ＳＯ2Ｒ9、 （１１）−ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ6ＣＯＮＲ7Ｒ8、 （１２）−ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、 （１３）−ＣＳＲ9、 （１４）−ＣＳＮＲ7Ｒ8、 （１５）−ＳＯ2Ｒ9、 （１６）−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、 （１７）−ＳＯ2（ＣＨ2）nＮＲ6ＳＯ2Ｒ9、又は （１８）−ＳＯ2ＮＲ6（ＣＨ2）nＣＯＯＲ7であり； ここで、ｎは、１〜６であり、 Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素又は低級アルキ
    ルであり； Ｒ8は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、シク
    ロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり； Ｒ9は、それぞれ独立して、 （１）アルキル、 （２）シクロアルキル、 （３）アリールアルキル、 （７）アリール、あるいは非置換又はモノ−、ジ−若し
    くはトリ−置換アリール（置換基は、独立して、低級ア
    ルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、ハロゲンアルキ
    ル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＣＯＲ7、−
    ＣＯＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＣＯＲ9、−ＳＯ2Ｒ9、−
    ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、又は−Ｏ（ＣＨ2）pＸ（ここで、ｐ
    は、０〜６であり、そしてＸは、ハロゲンアルキル又は
    アリールである）である）、 （８）ヘテロシクリル（場合により、低級アルキル、ヒ
    ドロキシル、ヒドロキシアルキル、オキソ、−ＣＯ
    Ｒ7、又は−ＣＯＯＲ7から選択される１個又は２個の置
    換基により置換されている）、又は （９）ヘテロアリール（場合により、低級アルキル、ア
    ルキルオキシ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、
    ニトロ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＣＯＲ7、−ＣＯＯＲ7、−
    ＮＲ7Ｒ8、−ＮＣＯＲ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ
    7Ｒ8、又は−Ｏ（ＣＨ2）pＸ（ここで、ｐは、０〜６で
    あり、そしてＸは、ハロゲンアルキル又はアリールであ
    る）から選択される１個又は２個の置換基により置換さ
    れている）である〕で示される化合物、及びそれぞれの
    異性体又はそのラセミ若しくは非−ラセミ混合物、ある
    いは製薬学的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立して、低級
    アルキル又はシクロアルキルである、請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立して、メチ
    ル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロプロピ
    ルメチルである、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が、メチルであり、そしてＲ4が、そ
    れぞれ独立して、エチル、プロピル、イソプロピル又は
    シクロプロピルメチルである、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ5が、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯＲ9、−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、又は−ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ6ＳＯ2Ｒ9であ
    る、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ5が、−ＳＯ2Ｒ9である、請求項５記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ9が、アルキルである、請求項６記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ9が、メチル、エチル、又はプロピル
    である、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ5が、−ＣＯＲ9である、請求項５記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ9が、ヘテロシクリル又はヘテロア
    リールである、請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ9が、モルホリノ、ピペリジニル、
    又は１，２，３，４−テトラヒドロ〔１，５〕ナフチリ
    ジニルである、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ5が、−ＣＯＮＲ7Ｒ8である、請求
    項５記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立して、低
    級アルキルである、請求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立して、メ
    チル、エチル、又はプロピルである、請求項１３記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ5が、−ＣＯ（ＣＨ2）nＮＲ6ＳＯ2
    Ｒ9である、請求項５記載の化合物。
  16. 【請求項１６】ｎが、１〜４であり、Ｒ6が、水素であ
    り、そしてＲ9が、アルキルである、請求項１５記載の
    化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ9が、メチル、エチル、又はプロピ
    ルである、請求項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する環と
    一緒になって、５−若しくは６−員の、飽和又は不飽和
    の単環（場合により、窒素、酸素若しくは硫黄から独立
    に選択される、０、１若しくは２個のヘテロ原子を含
    む）であり、そして環は、場合により低級アルキル若し
    くはオキソによりモノ−又はジ−置換されている、請求
    項８記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する環と
    一緒になって、５−若しくは６−員の、飽和の単環（場
    合により、酸素ヘテロ原子の、０、１若しくは２個を含
    む）であり、そして環は、場合により低級アルキル若し
    くはオキソによりモノ−又はジ−置換されている、請求
    項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する環と
    一緒になって、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフ
    ラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−
    イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン−５
    −イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン−
    ６−イル、又は２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオ
    キシン−６−イルを形成する、請求項１９記載の化合
    物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する環と
    一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラニルであ
    り、Ｒ3が、メチルであり、Ｒ4がエチルであり、そして
    Ｒ9が、メチルである、請求項２０記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1が、水素であり、そしてＲ2が、ア
    ルキルオキシ、ハロゲン又はハロゲンアルキルである、
    請求項５記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ2が、メトキシ、エトキシ、プロポ
    キシ、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルであ
    る、請求項２２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ1が、水素であり、そしてＲ2が、−
    ＮＲ7ＣＯＲ9である、請求項５記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ7が、水素であり、Ｒ9が、アリール
    （これは、場合により、低級アルキル、アルキルオキ
    シ、ハロゲン、又はハロゲンアルキルから選択される、
    １〜３個の置換基により置換されている）である、請求
    項２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ9が、フェニル（場合により、メチ
    ル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、又はトリフ
    ルオロメチルから選択される、１〜３個の置換基により
    置換されている）である、請求項２５記載の化合物。
  27. 【請求項２７】Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフ
    ラン−５−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
    （１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチ
    ル）アミン； Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
    ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−（１−メタ
    ンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミン； Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イ
    ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モ
    ルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
    ル〕アミン； Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イ
    ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−シクロプロピルメチル
    −〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−
    ４−イルメチル）アミン； Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
    ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（モル
    ホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチ
    ル）アミン； Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
    ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モ
    ルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチ
    ル〕アミン； Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキ
    シン−６−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−
    〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４
    −イルメチル〕アミン； （Ｓ）−Ｎ−｛３−〔４−（｛〔２−（２，３−ジヒド
    ロベンゾフラン−５−イル）−１−メチルエチル〕エチ
    ルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル〕−３−
    オキソプロピル｝−メタンスルホンアミド； Ｎ−〔２−（インダン−５−イル）−１−メチルエチ
    ル〕−Ｎ−エチル−（１−メタンスルホニルピペリジン
    −４−イルメチル）アミン； Ｎ−〔２−（インダン−５−イル）−１−メチルエチ
    ル〕−Ｎ−プロピル−（１−メタンスルホニルピペリジ
    ン−４−イルメチル）アミン； Ｎ−〔２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベン
    ゾフラン−６−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチ
    ル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン
    −４−イルメチル〕アミン； Ｎ−〔２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベン
    ゾフラン−６−イル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチ
    ル−（１−メタンスルホニルピペリジン−４− イルメチル）アミン；Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニ
    ル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジメ
    チルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕
    アミン； Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−
    メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジメチルアミノ
    カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミン； Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−
    メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ピペリジン−１
    −カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミ
    ン； Ｎ−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−
    メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ピペリジン−１
    −カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミ
    ン； Ｎ−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−
    メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ジメチルアミノ
    カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミン； Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−
    メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（モルホリン−４
    −カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミ
    ン； Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−
    メチルエチル〕−Ｎ−エチル−〔１−（１，２，３，４
    −テトラヒドロ〔１，５〕ナフチリジン−１−カルボニ
    ル）ピペリジン−４−イルメチル〕アミン； Ｎ−〔２−（３−クロロフェニル）−１−メチルエチ
    ル〕−Ｎ−エチル−〔１−（ピペリジン−１−カルボニ
    ル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミン； Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−
    メチルエチル〕−Ｎ−プロピル−〔１−（モルホリン−
    ４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕アミ
    ン； Ｎ−｛２−〔３−（４−メトキシフェニルカルボニルア
    ミノ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル
    −〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−
    ４−イルメチル〕アミン；又は Ｎ−｛２−〔３−（４−メチルフェニルカルボニルアミ
    ノ）−フェニル〕−１−メチルエチル｝−Ｎ−プロピル
    −〔１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−
    ４−イルメチル〕アミン から選択される、式（Ｉ）の化合物。
  28. 【請求項２８】 製薬学的に許容し得る塩が、塩酸、リ
    ン酸、トリフルオロ酢酸又はジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
    から形成された塩である、請求項１又は２７記載の化合
    物。
  29. 【請求項２９】 １〜２８のいずれか１項記載の化合物
    の１種以上及び製薬学的に許容し得る賦形剤を含む医
    薬。
  30. 【請求項３０】 ムスカリン様受容体をブロックするこ
    とにより、改良することができる疾患の処置のための、
    請求項２９記載の医薬。
  31. 【請求項３１】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造するための方法であって、式（１９）： 【化２】 の化合物を還元剤で還元し、式（Ｉａ）： 【化３】 （上記式中、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１と同義である） の化合物を得ることを特徴とする方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造するための方法であって、式（２０）： 【化４】 の化合物を脱保護し、式（Ｉａ）： 【化５】 （上記式中、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１と同義であり、Ｐ
    は、アミノ保護基である） の化合物を得ることを特徴とする方法。
  33. 【請求項３３】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造するための方法であって、式（４）： 【化６】 の化合物を、式（２３）： 【化７】 の化合物と反応させ、式（Ｉｂ）： 【化８】 （上記式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＲ9は、請求項１と同義であ
    る） の化合物を得ることを特徴とする方法。
  34. 【請求項３４】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造するための方法であって、式（Ｉａ）： 【化９】 の化合物を、下記式： 【化１０】 の化合物と反応させ、式（Ｉｂ）： 【化１１】 （上記式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＲ9は、請求項１と同義であ
    り、Ｌは、脱離基である） の化合物を得ることを特徴とする方法。
  35. 【請求項３５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造するための方法であって、式（Ｉａ）： 【化１２】 のピペリジン環の１位のＨ−原子を、Ｒ5の基で置き換
    える（上記式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１と同義である）
    ことを特徴とする方法。
  36. 【請求項３６】 ムスカリン様受容体をブロックするこ
    とにより、改良することができる疾患の処置のための医
    薬の製造のための、請求項１〜２８のいずれか１項記載
    の化合物の使用。
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