SI9720021A - Triciklične spojine s specifično aktivnostjo za integrine, zlasti za integrine alfavbeta3, postopki za njihovo pripravo in intermediati teh postopkov, njihova aplikacija kot zdravila in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo - Google Patents

Triciklične spojine s specifično aktivnostjo za integrine, zlasti za integrine alfavbeta3, postopki za njihovo pripravo in intermediati teh postopkov, njihova aplikacija kot zdravila in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo Download PDF

Info

Publication number
SI9720021A
SI9720021A SI9720021A SI9720021A SI9720021A SI 9720021 A SI9720021 A SI 9720021A SI 9720021 A SI9720021 A SI 9720021A SI 9720021 A SI9720021 A SI 9720021A SI 9720021 A SI9720021 A SI 9720021A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
formula
benz
hexahydro
hydrazono
dimethoxy
Prior art date
Application number
SI9720021A
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Bernard
Denis Carniato
Jean-Francois Gourvest
Jean-Georges Teutsch
Jochen Knolle
Hans-Ulrich Stilz
Volkmar Wehner
C.Sarah Bodary
R. Thomas Gadek
S. Robert Mcdowell
M. Robert Pitti
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Genentech Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9603437A external-priority patent/FR2746394B1/fr
Application filed by Hoechst Marion Roussel, Genentech Inc. filed Critical Hoechst Marion Roussel
Publication of SI9720021A publication Critical patent/SI9720021A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/12—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/04—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/10—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/12—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/14—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Izum se nanaša na produkte s formulo (I), kjer so R1, R2, R3, R4, R5 in G takšni, kot so bili definirani v opisu, pikčaste črte pa predstavljajo eventuelno drugo vez, kot tudi na adicijske soli s kislinami in bazami in estri le-teh, na postopek za pripravo le-teh, na intermediate v tem postopku, na njihovo aplikacijo kot zdravila in na farmacevtske sestavke, ki jih vsebujejo.ŕ

Description

TRICIKLIČNE SPOJINE S SPECIFIČNO AKTIVNOSTJO ZA INTEGRINE, ZLASTI ZA INTEGRINE ALFAvBETA3, POSTOPKI ZA NJIHOVO PRIPRAVO IN INTERMEDIATI TEH POSTOPKOV, NJIHOVA APLIKACIJA KOT ZDRAVILA IN FARMACEVTSKI SESTAVKI, KI JIH VSEBUJEJO
Predloženi izum se nanaša na nove triciklične spojine, na postopke za pripravo le-teh in na intermediate tega postopka, na aplikacijo le-teh kot zdravila in na farmacevtske sestavke, ki jih vsebujejo.
Predmet predloženega izuma so spojine s splošno formulo (I)
kjer Ri predstavlja skupino -C=C-[A] - [Β] - COR6, -CH=CH - [Α] - [Β] COR6, -(CH2)2’[AHB]-COR6, -O-[A]-[B]-COR6, -CH2CO-[A]-[B}-COR6, -[Al· pa predstavlja
- ali dvovalentni hidrokarboniran radikal, izvirajoč iz nerazvejane ali razvejane strukture, nasičen ali nenasičen, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika in od 1 do 6 heteroatomov izbranih med atomi kisika, dušika ali žvepla,
- ali dvovalentni radikal, izvirajoč iz acikličnega ogljikovodika, nerazvejan ali razvejan, nasičen ali nenasičen, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika, [Β] predstavlja fenil radikal, radikal CH(Z), ali enostavno vez,
Z predstavlja vodikov atom, skupino (D)o-6-NRaRb, (D)o-6-NH-S02-Rc, (D)0-6-NH-CO2-Rc, (D)0.6-NH-CO-Rc, (D)o-6NH-S02-NH-Rc, (D)0-6-NH-CO-NH-Rc, (D)o.6-C02-Rc, (D)o-6-S02-Rc, (D)0-6-CO-Rc ali (D)o^-Rc, kjer je (D)o-6 dvovalentni radikal, izvirajoč iz acikličnega ogljikovodika, nerazvejan ali razvejan, nasičen aii nenasičen, ki vsebuje od 1 do 6 atomov ogljika,
Ra, Rb in Rc predstavljajo vodikov atom, radikal (CH2)o-3-Ar, kjer je Ar aril karbociklična skupina, ki vsebuje od 6 do 18 ogljikovih atomov, radikal (CH2)o_ 3-Het, kjer je Het radikal, izvirajoč iz aromatskega ali nearomatskega heterocikla, nasičen ali nenasičen, ki vsebuje od 1 do 9 ogljikovih atomov in od 1 do 5 heteroatomov izbranih med atomi kisika, dušika in žvepla, radikal (CH2)o-3-Alk, kjer je Alk radikal, izvirajoč iz ogljikovodika, nearomatski, nerazvejan, razvejan ali cikličen, nasičen ali nenasičen, ki vsebuje od 1 do 12 ogljikovih aomov, radikali Het, Ar in Alk pa so lahko substituirani ali pa nesubstituirani, ali še, Ra in Rb predstavljata skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana azotirani heterocikel, aromatski ali nearomatski, nasičen ali nenasičen, ki eventuelno vsebuje enega ali več heterotomov izbranih med atomi kisika, dušika ali žvepla, pri čemer je radikal lahko substituiran ali nesubstituiran,
- R6 predstavlja hidroksil radikal, radikal O-Alk, Ο-Ar, NH2, NH-Alk, N(Alk)2 ali ostanek aminokisline L ali D, pri čemer sta Alk in Ar takšna, kot sta bila predhodno definirana in sta lahko substituirana ali nesubstituirana,
- R2 in R3, enaka ali različna, predstavljata bodisi en vodikov atom, hidroksil radikal, radikal Ο-Alk ali radikal O-(CH2)0-3-Ar, pri čemer sta Alk in Ar takšna, kot sta bila predhodno definirana, bodisi R2 in R3 skupaj tvorita obroč tipa -0(CRdRe)n-O-, pri čemer je n celo število od 1 do 5, Rd in Re pa neodvisno drug od drugega predstavljata vodikov atom, alkil radikal z 1 ogljikovim atomom do 6 ogljikovih atomov, ali fenil radikal,
- R4 predstavlja vodikov atom, halogenov atom, hidroksilno skupino, amino, nitro, ciano, CF3, acil ali aciloksi, ki vsebuje od 1 do 12 alkil, alkenil, alkinil, alkiltio, alkoksi, alkilamino, dialkilamino, dialkilaminoalkil, dialkilaminoalkiloksi ogljikovih atomov, kjer izraz alkil pomeni od 1 do 6 ogljikovih atomov,
- R5 predstavlja vodikov atom, hidroksil radikal, halogenov atom, radikal O-Alk ali radikal 0-(CH2)o-3-Ar, pri čemer sta Alk in Ar enaka, kot predhodno definirano,
- G predstavlja.
bodisi radikal s formulo G1 — N — (Het’)
I
Rh kjer je Rh vodikov atom ali skupina (Alk), kot je bilo predhodno definirano. (Het’) pa je heterocikel s splošno formulo:
-Z (H)
V kjer predstavlja (H), s sekvenco N=C-NH-, ostanek aromatskega ali nearomatskega heterocikla, mono ali dvocikličen, nasičen ali nenasičen, ki vsebuje od 1 do 9 ogljikovih atomov in od 2 do 5 heteroatomov, ki so lahko atomi kisika, dušika ali žvepla, pri čemer je radikal lahko substituiran ali nesubstituiran,
- bodisi radikal NRaRb (radikal G2), pri čemer sta Ra in Rb takšna, kot definirano zgoraj,
- bodisi radikal (Het) (radikal G3), kot je bil definiran zgoraj,
- bodisi radikal -NRh-C(=X)-NHRc (radikal G4), kjer je X žveplov atom, kisikov atom ali NH, Rh in Rc pa sta takšna, kot je bilo predhodno definirano,
- bodisi radikal -NRh-SOsRc, (radikal G5), kjer sta Rh in Rc takšna, kot je bilo predhodno definirano, točkasta črta pa predstavlja eventuelno drugo vez, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri,
R-ι, R2 in R3 so lahko na položajih tricikla 8, 9 ali 10.
S spojino s formulo (I) označujemo vse geometrične izomere in možne stereoizomere upoštevane posamično ali v zmesi.
S skupino -[A]- , ki predstavlja dvovalentni radikal izvirajoč iz nerazvejane ali razvejane strukture, nasičen ali nenasičen, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika in od 1 do 6 heteratomov izbranih med atomi kisika, dušika ali žvepla, označujemo zlasti radikale izvirajoče iz alkanov, pri katerih so nekateri ogljiki zamenjani z atomi kisika, žvepla ali s skupinami C=O, SO, SO2, NH, N(Alk), NH-CO, N(Alk)-CO, CO-NH, CO-N(Alk), SO2-NH, SO2-N(Alk), pri čemer je bil (Alk) že predhodno definiran. Lahko gre torej za sledeče radikale -CH2-CH2-OCH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-CH2-CH2, -CH2-C(O)C(Me)2-CH2.
Ko -[A]- predstavlja dvovalentni radikal izvirajoč iz acikličnega ogljikovodika, nerazvejan ali razvejan, nasičen ali nenasičen, ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika, označujemo z njim zlasti radikale alkilene s formulo (CH2)n-> kjer n predstavlja celo število med 1 in 12, kot so -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ali -CH2CH2CH2CH2-, ali radikale alkilene ali alkinilene kot CH=CH-CH2- ali -C=C-CH2-.
Kadar so dvovalentni radikali razvejani, gre lahko za radikale kot -CH2(CH3)-, -C(Me)2-, -CH2-C(Me)2-, -C(Et)-, -CH(OCH)- ali -C(C=CH) (Et)-.
Ko [Β] predstavlja dvovalentni radikal -Ph-, je skupina COR6 na položaju orto, meta ali para. Položaj para izkazuje nekatere prednosti.
Ko je (D)o$ dvovalentni radikal izvirajoč iz acikličnega ogljikovodika, nerazvejan ali razvejan, nasičen ali nenasičen, ki vsebuje od 0 do 6 atomov ogljika, je (D)o-e izbran izmed vrednosti za A, omenjenimi zgoraj. Pod (D)o je mišljena odsotnost tega radikala, kar se povrne ponovno v to, da ima enostavno kovalentno vez. (D) bo prednostno enostavna vez ali skupina (CH2)n, pri čemer je n celo število izbrano med 1, 2 ali 3.
Ko Ra, Rb in Rc predstavljajo skupine (CH2)o-3-Ar, (CH2)o-3-Het, (CH^o-3Alk, predstavlja (CH^^ bodisi enostavno vez v primeru (CH2)o, bodisi radikal -CH2-, -(CHzh- ali -(CH2)3-.
izraz (Ar), ki predstavlja arilkarbociklično skupino, ki vsebuje od 6 do 18 ogljikovih atomov, pomeni radikal izvirajoč iz aromatskega cikličnega ogljikovodika, kot so fenil, naftil, fenantrenil, ali tudi radikal izvirajoč iz kondenziranega bicikličnega ali tricikličnega ogljikovodika, ki vsebuje benzenski obroč kot indanil, indenil, dihidronaftil, tetrahidronaftil ali fluorenil. Vezava poteka na nivoju benzenskega obroča. Gre predvsem za fenil.
Z izrazom (Het), ki predstavlja radikal izvirajoč iz aromatskega ali nearomatskega heterocikla, nasičen ali nenasičen, ki vsebuje od 1 do 9 ogljikovih atomov in od 1 do 4 heteroatome izbrane med atomi kisika, dušika ali žvepla, označujemo zlasti:
- monociklične heterociklične radikale, na primer radikale tienil, furil, piranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tiazolil, oksazolil, furazanil, pirolinil, imidazolinil, pirazolinil, tiazolinil, triazolil tetrazolil,
- kondenzirane heterociklične obroče, na primer benzofuranil, benzotienil, benzoimidazolil, benzotiazolil, nafto [2,3-b]tienil, tiantrenil, izobenzofuranil, kromenil, ksantenil, fenoksatiinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, indolil, indazolil, purinil, kinolizinil, izokinolil, kinolil, ftalazinil, naftiridinil, kinoksalinil, kinazolilnil, cinolinil, pteridinil, karbozolil, beta-karbolinil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, indolinil, izoindolinii, imidazopiridil, imidazopirimidinil in tudi kondenzirane policiklične sisteme sestavljene iz monocikličnih heterocikličnih, kot je tu zgoraj definirano, kot na primer furo[2,3-b] pirol ali tieno[2,3-bj furan,
- ali nasičene heterocikle kot pirolidin, piperidin, morfolin.
Ta izraz (Het) obsega med drugim vrednosti (Het’), tako kot predhodno definirano.
Z izrazom (Alk), ki predstavlja radikal izvirajoč iz nearomatskega ogljikovodika, nerazvejan, razvejan ali cikličen, nasičen ali nenasičen, označujemo v primeru acikličnih ogljikovodikov alkil radikale kot metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert-butil, n-pentil, n-heksil, 2-metilpentil, 2,3dimetilbutil, n-heptil, 2-metilheksil, 2,2-dimetilpentil, 3,3-dimetilpentil, 3-etilpentil, noktil, 2,2-dimetilheksil, 3,3-dimetilheksil, 3-metil-3-etilpentil, nonil, 2,4-dimetilheptil ali n-decil, alkenil radikale kot vinil, propenil, izopropenil, alil, 2-metilalil, butenil ali izobutenil, ali alkinil radikale kot etinil, propinil, propargil, butinil ali izobutinil, in v primeru cikličnih radikalov, cikloalkil radikale kot ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ali adamantil.
Ko Ra in Rb predstavljata skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, azotirani heterocikel, gre zlasti za sledeče nasičene heterocikle : morfolin, piperidin, piperazin, pirolidin ali za nenasičene heterocikle kot pirimidin, piridin ali pirazin.
Ko R2, R3, R4 in R5 predstavljajo radikal O-(Alk), ki vsebuje od 1 do 12 atomov ogljika, gre predvsem za radikale kot metoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi, butiloksi, aleniloksi ali propargiloksi. Ko R2, R3, R4 in R5 predstavljajo radikal 0-(CH2)o-3-Ar pomeni to predvsem radikala feniletoksi in fenilpropiloksi.
Ko R2 in R3 tvorita skupaj obroč vrste -O-(CRdRe)nO-, kjer je n celo število od 1 do 5, gre zlasti za radikale -O-CH2O, 0-C(Me2)O, O-C(Ph2)-O. R2 in R3 sta obvezno na položaju orto drug glede na drugega.
Ko radikal R6 predstavlja radikal Ο-Alk ali Ο-Ar, pri čemer sta Alk in Ar substituirana ali ne, gre zlasti za sledeče radikale: (Ci-C8) alkoksi, (Ci-Cu)-aril(Ci-Cs)-alkoksi, (C8-Ci4) ariloksi, (Ci-C8) alkilkarboksiloksi, (Ci-C8) dialkilaminokarbonilmetoksi, (C8-Ci4) aril (Ci-C8) dialkildiaminokarbonilmetoksi.
Ko R6 predstavlja radikal NH-alk, NH(alk)2 ali NH-Ar, gre zlasti za radikale (C-|-C8) alkilamino, di-(Ci-C8) alkilamino, (C6-C14) aril (C2-C8) alkilamino, (C6-C14) arilamino.
Ko R6 predstavlja ostanek aminokisline, gre lahko za L ali D aminokislino.
Aminokisline L ali D so lahko naravne ali ne. Prednostne so aaminokisline. Na primer tiste, opisane v Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 in 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974:
Aad, Abu, YAbu, Abz, 2abz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, βΑΙβ, Aala, Alg, Ali, Arna, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGIn, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, pLys, Alys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, Apro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤήί, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert-butilglicin (Tbg), Neopentilglicin (Npg), Cikloheksilglicin (Chg), Cikloheksilalanin (Cha), 2-Tienilalanin (Thia), 2,2-difenilamino ocetna kislina, 2-(ptolil) 2-fenilamino ocetna kislina, 2-(p-klorofenil) amino ocetna kislina, dalje še
2- pirol idin ocetna kislina, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 3-ocetna kislina, dekahidroizokinolin 3-ocetna kislina, oktahidroizoindol 2-ocetna kislina, dekahidrokinolin 2-ocetna kislina, oktahidrociklopenta [b] pirol 2-karboksilna kislina, 2-azabiciklo [2,2,2] oktan-3-karboksilna kislina, 2-azabiciklo [2,21] heptan3- karboksilna kislina, 2-azabiciklo [3,1,0] heksan-3-karboksilna kislina, 2-azaspiro [4,4] nonan-3-karboksilna kislina, 2-azaspiro [4,5] dekan-3-karboksilna kislina, spiro (biciklo [2,2,1] heptan)-2,3-pirolidin-5-karboksilna kislina, spiro (biciklo [2,2,2] oktan-2,3-pirolidin-5-karboksilna kislina, 2-azatriciklo [4,3,0,16·9] dekan-3karboksilna kislina, dekahidrociklohepta [b] pirol-2-karboksilna kislina, dekahidrociklookta [c] pirol-2-karboksilna kislina, oktahidrociklopenta [c] pirol-2karboksilna kislina, oktahidroizoindol-1-karboksilna kislina, 2,3,3a,4,6a,heksahidrociklopenta (b) pirol-2-karboksilna kislina, 2,3,3a,4,5,7a-heksahidroindol8
2-karboksilna kislina, tetrahidrotiazol-4-karboksilna kislina, izoksazolidin-3karboksilna kislina, pirazolidin-3-karboksilna kislina, hidroksipirolidin-2-karboksilna kislina, ki jih po potrebi lahko substituiramo (glej naslednje formule):
HO
H,
CO10
Ostanki heterociklov, ki so bili opisani zgoraj, so poznani iz naslednjih patentov ali patentnih prijav:
US-A-4.344.949; US-A-4.374.847; US-A-4.350.704; EP-A-29.488; EP-A-31.741; EP-A-46.953; EP-A-49.605; EP-A-49.658; EP-A-50.800; EP-A-51.020; EP-A-52.870; EP-A-79.022; EP-A-84.164; EP-A-89.637; EP-A-90.341; EP-A-90.362; EP-A-105.102; EP-A-109.020; EP-A-111.873; EP-A-271.865 in EP-A-344.682.
Vrhu tega so aminokisline lahko v obliki estra ali amida, kot na primer metilester, etilester, izopropilester, izobutilester, tert-butilester, benzilester, etilamid, semikarbazid ali ω-amino ^-Cgfalkilamid.
Končno lahko zaščitimo funkcionalne skupine. Primerne zaščitne skupine, kot zaščitne skupine uretanov, zaščitne skupine karboksila ali zaščitne skupine stranskih verig so opisane v Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, št. 3, str. 14-23 in v Buellesbach, Kontakte (Merck), št. 1, str. 23-35.
Lahko omenimo na primer Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terbutil, Obzl, Onbzl, Ombzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
V primeru, da je G radikal s formulo G1 — N — (Het’)
I
Rh in je (Het’) heterocikel s splošno formulo:
hK // λ
-C (H) kjer (H) tvori s sekvenco N=C-NH- aromatski ali nearomatski heterocikel, mono ali bicikličen, nasičen ali nenasičen, ki vsebuje od 1 do 9 atomov ogljika in od 2 do 5 heteroatomov izbranih izmed atomov kisika, dušika in žvepla, pri čemer ta radikal lahko substituiramo ali ne substituiramo, G1 pa predstavlja zlasti naslednje heterocikle:
kjer p predstavlja celo število od 1 do 4.
V primeru da je G radikal -NRaRb (označen z G2), sta Ra in Rb lahko atom vodika, radikal (CH2)o-3-Ar, (CH2)&-3-Het ali (CH2)&-3-Alk. Skupine Ar, Het in Alk prav tako lahko substituiramo s skupinami, kot je opisano spodaj.
G2 je lahko predvsem skupina NH2, NH-Alk, kot NHMe, NHEt, N(Alk)2, kot tudi NMe2, NEt2, NMeEt, NH-(CH2)o-rAr, kot tudi NHPh, NHCH2Ph in tudi NHCH2Het, kot tudi NHCH2-pirol-2-il.
V primeru da je Ra vodikov atom ali skupina (Alk) in da je Rb skupina (Het’) dobimo vrednosti za G1.
Če Ra in Rb tvorita skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, azotirani heterocikel, opisan zgoraj, ju lahko substituiramo ali pa ne.
V primeru, da je G radikal (Het) (radikal G3), lahko ta radikal substituiramo ali tudi ne, gre pa zlasti za heterocikle navedene zgoraj in še posebej za heterocikle s splošno formulo (Het’), ki je bila definirana zgoraj, če je ta heterocikel vezan na nivoju svojega dušikovega atoma, dobimo vrednosti za G2, kjer Ra in Rb tvorita z dušikovim atomom, ki jih nosi, heterocikel.
Ko je G radikal -NRh-C(=X)-NHRc (radikal G4) ali NRhSC^Rc (radikal G5), kjer je X žveplov ali kisikov atom ali NH, sta Rh in Rc takšna, kot sta bila definirana zgoraj. Gre zlasti za skupine -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=O)-NH2 ali -NH-C(=S)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH2-Ar tako kot -NH-C(=NH)-NHCH2Ph, -NHC(=NH)-NHCH2-Het, -NH-C(=NH)-NHCH2-Het’, -NH-C(=NH)-NH-Alk tako kot -NHC(=NH)-NHCH3 ali -NH-SO2Ph, pri čemer so skupine Ar, Het, Het’ ali Alk substituirane ali pa ne.
Možni substituenti radikalov (Alk), (Ar), (Het), (Het’) ali NRaRb, ki tvorijo keterocikel, so zlasti naslednji radikali:
- halogeni: fluor, klor, brom, jod
- alkil, alkenil, alkinil, ki vsebujejo od 1 do 12 ogljikovih atmov, tako kot metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert-butil, vinil ali alenil. Te iste radikale lahko eventuelno substituira en atom ali več halogenovih atomov, na primer fluor tako kot trifluorometil.
- okso, ciano, nitro, formil, karboksi in karboksialkil, ki vsebuje od 1 do 6 ogljikovih atomov, karboksamid,
- alkoksi, ki vsebuje od 1 do 12 ogljikovih atomov tako kot metoksi, etoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi, butiloksi,
- alkiltio, ki vsebuje od 1 do 12 ogljikovih atomov, tako kot metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio,
- amino, alkilamino, ki vsebuje od 1 do 12 ogljikovih atomov, tako kot metilamino ali etilamino, dialkilamino, ki vsebuje od 2 do 24 ogljikovih atomov, tako kot dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, pri čemer je lahko vsak od teh dialkilaminskih radikalov eventuelno v oksidirani obliki,
- aminoalkil, ki vsebuje od 1 do 12 ogljikovih atomov, tako kot aminometil ali aminoetil,
- dialkilaminoalkil, ki vsebuje od 3 do 25 ogljikovih atomov, tako kot metil ali etil dimetilamino,
- dialkilaminoalkiloksi, ki vsebuje od 3 do 25 ogljikovih atomov, tako kot dimetilaminoetiloksi,
- eventuelno acilirani hidroksil, ki vsebuje od 1 do 12 ogljikovih atomov, na primer acetoksi,
- acil, ki vsebuje od 1 do 12 ogljikovih atomov, tako kot formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, sukcinil, pivaloil benzoil, ki je eventuelno substituiran na primer s klorovim, jodovim ali fluorovim atomom. Navedemo lahko radikale kloroacetil, dikloroacetil, triloroacetil, bromoacetil ali trifluoroacetil,
- karbociklični ali heterociklični aril tako kot fenil, furil, tienil, piridinil ali arilalkil tako kot benzil, pri čemer so ti radikali sami eventuelno substituirani s halogenovim, alkil, alkoksi, alkiltio, amino alkil ali dialkilamino radikali, ki so bili omenjeni zgoraj.
Seveda je lahko prisoten en substituent ali več substituentov, enakih ali različnih. V primeru (Het)-a so lahko substituenti na nivoju skupine NH ali ogljikovega atoma.
Ti substituenti prav tako ponazarjajo definicijo R4.
Seveda, kadar R1f R2, R3, R4, R5, R6> Ra, Rb, Rc vsebujejo skupino alkil, aril ali heterocikel, tako kot definirano zgoraj, so le-ti kahko enaki ali različni, neodvisno drug od drugega.
Izum se nanaša seveda tudi na soli spojin s formulo (I), kot na primer na soli, ki v primeru, ko spojine s formulo (I) vsebujejo amino ali amino gvanidinsko funkcijo, tvorijo soli s klorovodikovo kislino, z bromovodikovo kislino, dušikovo (V) kislino, žveplovo (VI) kislino, fosforjevo (V) kislino, ocetno kislino, trifluoroocetno kislino, mravljinčno kislino, propionsko kislino, benzojsko kislino, maleinsko kislino, fumarinsko kislino, sukcinsko kislino, vinsko kislino, citronsko kislino, oksalno kislino, glioksilno kislino, aspartinsko kislino, z alkansulfonskimi kislinami kot so metan ali etansulfonska kislina, arensulfonskimi kislinami kot so benzenska ali paratoluensulfonska kislina in arilkarboksilna kislina, ali v primeru, ko spojine s formulo (I) vsebujejo kislinsko funkcijo, s solmi kovinskih alkalij ali zemeljskih alkalij ali z amonijevimi eventuelno substituiranimi solmi.
Izum se prav tako nanaša na estre spojin s formulo (I).
Pri prvi prednostni skupini so predmet izuma spojine s splošno formulo (I), tako kot so bile predhodno definirane, ki ustrezajo splošni formuli (Γ) :
kjer R’i predstavlja skupino
-C=C-[A’] - [B’] - COR’6i - CH=CH- [A’] - [B’] - COR’6,
-(CH2)2 - [A'] - [B’l - COR’6i -O-[A’] - [B’] -COR’e,
-CH2CO - [A’] - [B’j - COR’6, pri čemer [A’j predstavlja dvovalentni radikal alkilen, alkenilen, ali alkinilen, ki vsebuje od 1 do 6 ogljikovih atomov, [B’j pa predstavlja radikal CH(Z’) ali enostavno vez,
Z’ predstavlja vodikov atom, skupino (CHz^-NRaRb, (CH^-NH-SO^Rc, (CH^^-NH-COrRc, (CH2)ws-NH-CO-Rc, (CH2)o6-NH-S02-NH-Rc, (CH2)o-6-NH-CO-NH-Rc, (CH2)o^-C02-Rc, (CHata-SOrRc, (CHJo^-CO-Rc ali (CH^o^-Rc, pri čemer so Ra, Rb in Rc takšni, kot so bili predhodno definirani, R’6 predstavlja radikal OH, amino ali alkoksi, ki vsebuje od 1 do 8 ogljikovih atomov, eventuelno substituiran z enim ali več radikalov izbranih med radikali hidroksi, amino, fenil, alkilamino ali dialkilamino, R’2 in R’3 pa predstavljata vodikov atom ali metoksi radikal, G pa je isti, kot je bil predhodno definiran, pikčaste črte pa predstavljajo eventuelno drugo vez, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
Pri drugi prednostni skupini so predmet izuma spojine s splošno formulo (I), kot je bila predhodno definirana, kjer R6 predstavlja skupine -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CH-CH2OH, -O-(CH2)2-NH2
OH
-O-(CH2)2-N-(CH3)2, -NH2 ali -O-iCH^-fenil, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
Pri tretji prednostni skupini so predmet izuma spojine s splošno formulo (I), kot je bila predhodno definirana, kjer R-ι predstavlja skupino O-iCH^o-eCHiZj-COOH ali -(CH2)o7-CH(Z’)-COOH, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
Pri četrti prednostni skupini so predmet izuma spojine s splošno formulo (I), kot je bila predhodno definirana, kjer je (Z’) vodikov atom, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
Pri peti prednostni skupini so predmet izuma spojine s splošno formulo (I), kot je bila poprej definirana, kjer je (Z’) skupina (CH2)o-6-NH-C02-Rc ali (CH2)o-6-NHRb, pri čemer sta Rb in Rc takšna, kot sta bila poprej definirana, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
Pri šesti prednostni skupini, so predmet izuma spojine s splošno formulo (I), kot je bila poprej definirana, kjer Rb in Rc predstavljata skupino (CH^o-e-Ar, pri čemer je Ar takšen, kot je bil poprej definiran in ga lahko substituiramo ali ne, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
Predmet izuma sedme prednostne skupine so spojine s splošno formulo (I), ki je bila poprej definirana, kjer je G skupina G4 s formulo -NH-C(=NH)NHRc, pri čemer je Rc takšen, kot je bil poprej definiran, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
Predmet izuma osme prednostne skupine so predmet izuma spojine s splošno formulo (I), kot je bila poprej definirana, kjer je G skupina G4 s formulo NH-C(=NH)-NH2, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
Pri deveti prednostni skupini so predmet izuma spojine s splošno formulo (I), kot je bila definirana poprej, kjer je G skupina -NH-(Het’), ki je bila poprej že definirana in zlasti
O
—HN kjer je p celo število enako 2, 3 ali 4, ti heterocikli pa so lahko substituirani ali ne, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
Predmet izuma desete prednostne skupine so spojine s splošno formulo (I), ki je bila definirana poprej, kjer je G skupina kjer je p celo število enako 2, 3 ali 4, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
Pri enajsti prednostni skupini so predmet izuma spojine s formulo (I), kot je bila definirana poprej, z naslednjimi imeni:
- 4-((-4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6,-heksahidro-8-benz(e) azulene-il)oksi)-butanoiska kislina,
- 5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e) azulen-il)-pentanoiska kislina,
- 5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-9-benz(e) azulen-il)oksi)-pentanoiska kislina,
- 6-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e) azulenil)oksi)-heksanojska kislina,
- 7-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e) azulenil)oksi)-heptanojska kislina,
- 5-((9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)8-benz(e)azulenil)oksi)-pentanojska kislina,
- klorhidrat 5-((4-(aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro -8-benz(e)azulenil)oksi)-etilpentanoata,
- 4-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-10-benz(e) azulenil)oksi)butanojska kislina,
- 5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-l O-benz(e) azulenil)oksi)-pentanojska kislina,
- 5-((4-(((amino)karbonil)hidrazono-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e) azulenil)oksi)-pentanojska kislina, • 5-((4-(((amino)tiokarbonil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6--heksahidro-8-benz (e)azulenil)oksi)-pentanojska kislina,
- 4-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,10-dimetoksi-1, 2,3,4,5,6-heksahidro-9-benz(e) azulen-il)oksi)-butanojska kislina,
6-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il) hidrazono) -9,10,-dimetoksi-1, 2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-heksanojska kislina,
- 5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1, 2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e) azulenil)oksi)-3,3-dimetil-4-okso-pentanojska kislina,
- 5-((4-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1, 2,3,4,5,6-heksahidro -8-benz(e)azulenil)oksi)-3,3-dimetil-4-okso-pentanojska kislina,
- klorhidrat 5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1, 2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-pentanojske kisline,
- 4-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1, 2,3,4,5,6-heksahidro -8-benz(e)azulenil)oksi)-butanojska kislina,
- 5-((8((aminoiminometil)hidrazono)-6,7,8,9,10,11 -heksahidro-azuleno (5,6-d)-1,3benzodioksol-4-il)oksi)-pentanojska kislina,
- 5-((8((aminoiminometil)hidrazono)-2,2-difenil-6,7,8,9,10,11-heksahidro-azuleno (4,5e)-(1,3)-benzodioksol-4-il)oksi)-pentanojska kislina,
- 4-((9,10-dimetoksi-4-((1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)hidrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-pentanojska kislina,
- 2-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro8-benz(e)azulenil)oksi)-etanojska kislina,
- 3-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro8-benz(e)azulenil)oksi)propanojska kislina,
4-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol)-2-il)hidrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azu19 lenil)oksi)-butanojska kislina,
- 4-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-butanojska kislina,
- O-[4[(4,5~dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,1 0-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro8-benz[e]azulenil}-N-[(fenil-metoksi)karbonil}-DL-homoserin,
- O-[4[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz[e]azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoserin,
- O-[4-[(1,2,3,4-tetrahidro 6-pirimidinil)hidrazono] 9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6heksahidro 8-benz(e)azulenil) N-[(fenilmetoksi)karbonil] DL-homoserin,
- (2,3-dihidroksipropilni) ester 0-(9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4-[(1,4,5,6tetrahidro 2-pirimidil)hidrazono]-8-benz(e)azulenil] N-[(fenilmetoksi)karbonil] DLhomoserina,
- O-[4-[(4,5-dihidro 1H-imidazol-2-il)hidrazono] 9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 8-benz(e)azulenil] N-[(8-kinoleinil) sulfonilj DL-homoserin,
- monoklorhidrat O-[4-[(4,5-dihidro 1 H-imidazol-2-il)hidrazono] 9,10-dimetoksi
1,2,3,4,5,6-heksa-hidro 8-benz(e)azulenil] N-[[3-[4-(3-piridinil) 1 H-imidazol-1 -il]propoksijkarbonil] DL-homoserina,
- 5-[[4-[(4,5-dihidro 4-okso 1H-imidazol-2-il)hidrazono] 9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6heksahidro 8-benz(e)azulenil]oksi] pentanojska kislina,
- 0-[9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4-[(4,5,6,7-tetrahidro 1H-1,3-diazepin-2-il) hidrazono] 8-benz(e)azulenil] N-[(fenilmetoksi) karbonil] DL-homoserin,
- 0-[9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4-[(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro 1H-benzimidazol-2-il) hidrazono] 8-benz(e)azutenil] N-[(fenilmetoksi)karbonil] DL-homoserin,
Predmet izuma je prav tako postopek za pripravo spojin s splošno formulo (I), označen s tem, da spojina s formulo (II) reagira :
kjer so R2, R3, R4, in R5 isti, kot so bili opisani poprej z izjemo vrednosti hidroksila, bodisi s spojino s formulo (F1) v prisotnosti baze,
Hal -[Α] - [Β] - COR6 (F1) ali s spojino s formulo (F’1) v prisotnosti fosfina ali dietilazodikarboksilata :
HO -[Α] - [Β] - COR6 (F,) kjer je Hal halogenov atom, [Al [Β] in R6 so takšni, kot so bili poprej opisani, pri čemer lahko [Β] prav tako predstavlja skupino -CH- , P pa je zaščitna
NH-P skupina aminske funkcije, tako da dobimo spojino s formulo (lila) O R.
Re— c—H-—°
R.
(lila) bodisi z aktivacijsko skupino iz spojine s formulo (F2) v prisotnosti katalizatorja:
H-CsC- [Α] - [Β] -C- R6 (F2) tako da dobimo spojino s formulo (Hib) :
spojine s formulo (lila) ali (lllb), ki jih pustimo reagirati s spojino s formulo (F3);
H2N - G (F3) kjer je G takšen, kot je bil opisan poprej, tako da dobimo spojine s formulo (IVa) in (IVb), ki ustrezajo nekaterim produktom s formulo (I):
N —θ (IVa)
ki jih po potrebi prepustimo, v primernem vrstnem redu,
- učnkovanju baze ali kisline, da bi cepili ester in dobili odgovarjajočo kislino,
- učinkovanju redukcijskega sredstva, ki je sposobno deloma ali popolnoma reducirati nenasičenosti,
- učinkovanju sredstva za hidratacijo trojne vezi,
- učinkovanju dealkilirnega sredstva,
- učinkovanju sredstva za odstranitev zaščite funkcje NH-P na beta skupine ΟΟΉθ, ko [Β] predstavlja skupino CH-NHP,
- tvorbi skupine NH-SO2RC, NH-CO2Rc, NHCORc, NH-SO2-NH-RC, NH-CO-NHRc izhajajoč iz odgovarjajočega amina na položaju beta skupine C0R6, da dobimo odgovarjajoče spojine s formulo (I), ki jih po potrebi podvržemo učinkovanju kisline ali baze, da bi dobili odgovarjajoče soli ali učinkovanju sredstva za zaestrenje, tako da dobimo odgovarjajoče estre.
Učinkovanje spojine s formulo Hal- [Α] -[BJ-COR6 (F1) poteka prednostno v prisotnosti mineralne baze kot kalijevega karbonata ali natrijevega karbonata v prisotnosti aprotičnega dipolarnega topila kot dimetilformamida. Hal je prednostno klorov ali bromov atom.
Učinkovanje spojine s formulo HO-[Aj-[B]-COR6 (F’·,) poteka v prisotnosti fosfina kot trifenilfosfina in sredstva kot dietil azodikarboksilata (DEAD) v aprotičnem topilu kot metilen kloridu.
Pred učinkovanjem spojine s formulo H-CsC-[A]-[B]-COR6 (F2) poteka reakcija z aktivacijsko skupino kot trifličnim anhidridom s formulo (CF3SO2)2O v prisotnosti baze kot piridina, tako da dobimo odgovarjajoči triflat s formulo (OSO2CF3), ki nastane nato v prisotnosti derivata paladija (Pd°) kot Pd(PPh3)4.
Učinkovanje NH2-G (F3) poteka bodisi brez topila ali v alkoholnem topilu kot etanolu ali butanolu. Sinton NH2G eventuelno uporabimo v obliki soli kot hidroklorid ali hidrobromid.
Reakcija umiljenja estrske funkcije poteka na primer pri reakciji med alkalijsko bazo kot natrijevim hidroksidom ali kalijevim hidroksidom in tetrahidrofuranom ali nižjim alkoholom kot metanolom ali etanolom. Prav tako lahko cepimo ester v kislem mediju po postopkih, ki so znani strokovnjaku.
Redukcijo nenasičenosti lahko izvedemo bodisi na popoln način z delovanjem vodika v prisotnosti katalizatorja kot paladija na oglju ali radijevega katalizatorja kot VVilkinsonovega reagenta ali deloma (iz alkinilena nastane alkenilen) z učinkovanjem zastrupljenega katalizatorja kot paladija na barijevem sulfatu zastrupljenim s piridinom ali trietilaminom.
Reakcija hidratacije, ki omogoča pristop k skupini -CH2CO-[A]-[B}-COR6 izhajajoč iz -CsC-[A]-[BFC0R6 poteka prednostno z učinkovanjem vode v prisotnosti živosrebrovega sulfata.
Reakcija dealkilacije, ki omogoča pristop k produktom s formulo (I) z R2, r3> r4 al· R5> ki predstavljajo hidroksile, poteka v prisotnosti aluminijevega klorida ali borovega tribramida.
Funkcionalizacija NH2 v alfi skupine COR6, pri čemer [Β] predstavlja CHNH2 ali CH-NH2, Hcl, poteka po klasičnih postopkih znanih iz organske kemije.
Tvorba NHSO2RC, izhajajoč iz odgovarjajočega amina, poteka prednostno z učinkovanjem RcSO2Hal v prisotnosti baze, na primer trietilamina.
Tvorba NHC02rc> izhajajoč iz odgovarjajočega amina, poteka prednostno z delovanjem RCOH po postopku opisanem v J. Org. Chem., 61, 3929-3934 potem, ko pustimo predhodno delovati trifosgen v prisotnosti natrijevega bikarbonata, da bi vmesno dobili izocianat.
Reakcije za pretvarjane v soli lahko potekajo pod običajnimi pogoji. Reakcijo, na primer za pretvorbo končne skupine CO2H pri Ri v sol, izvajamo v prisotnosti natrijeve soli kot natrijevega karbonata ali kislega natrijevega ali kalijevega karbonata.
Prav tako poteka pod običajnimi pogoji pretvarjanje amina ali aminogvanidina, ki lahko predstavljajo G, v sol, s pomočjo kisline. Vzamemo na primer klorovodikovo kislino, na primer v eterni raztopini.
Eventuelno zaestrenje produktov izvedemo pod klasičnimi pogoji, ki jih pozna strokovnjak.
Postopek poteka tako, da pustimo reagirati kislino s formulo (I) ali funkcionalni derivat z reaktantom, ki lahko vgradi esterno skupino iz neizčrpnega seznama prikazanega zgoraj pri definicij R6.
Produkti s splošno formulo (F1), (F’i), (F2), (F3) so znani ali pripravljeni po postopkih, ki jih strokovnjak v tej stroki obvlada.
Prav tako lahko obrnemo vrstni red cepitve raznih reaktantov, t.j., spojino s formulo (II) podvržemo učinkovanju spojine s formulo F3, tako da intermediarno nastane produkt s formulo (lile) :
R
HC
N —G (Hlc) *2 ki ga podvržemo učinovanju spojine s formulo (F1), (F’1) ali (F2), tako da dobimo odgovarjajoče produkte s formulo (IVa) in (IVb).
V primeru, da bi se pokazala potreba, je treba predvideti zaščito skupine G produkta s formulo (lile) in nato, po vgradnji (F1), (F’1) ali (F2), odstranitev zaščite po postopkih, ki jih strokovnjak iz te stroke pozna. (T.W. GREENE Protective groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons Inc. 1991).
Reakcija odstranitve zaščite skupine NH-P na položaju beta skupine C0-R6, pri čemer (B) predstavlja skupino CH-NHP, poteka prav tako po postopkih, ki jih strokovnjak iz te stroke pozna, zlasti v primeru, da P predstavlja skupino CO2tBu, z reakcijo dekarboksiliranja, kot na primer pri delovanju klorovodikove kisline.
Kost je stalno podvržena dinamičnemu procesu, ki vključuje kostno resorpcijo in kostno tvorbo. Te procese posredujejo specializirane celice. Tvorba kosti je rezultat deponiranja mineralne osnove s strani osteoblastov, kostna resorpcija pa je rezultat raztapljanja te kostne osnove s strani osteoklastov. Osteoporozo označuje suha izguba te kostne osnove. Aktiviran zrel osteoklast resorbira kost po prilepljenju na kostno osnovo prek sekrecije proteolitičnih encimov in protonov v notranjosti adhezijske cone, ki se dotika vdolbin ali izboklin na površini kosti, ki se pojavijo v trenutku, ko se osteoklast odtrga od kosti.
Spojine s formulo (I) tako kot njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli kažejo zanimive farmakološke lastnosti. Te spojine preprečujejo kostno resorpcijo, ki jo povzročajo osteoklasti.
Spojine v skladu z izumom so koristne tudi pri zdravljenju bolezni, ki jih povzroča izguba kostne osnove, zlasti osteoporoze, malignostne hiperkalcemije, osteopenije zaradi kostnih metastaz, parodontitisa, hiperparatiroidizma, periartikularne erozije pri revmatoidnem artritisu, Pagetove bolezni, osteopenije nastale zaradi imobilizacije, pri zdravljenju z glukokortikoidi ali pomanjkanju moških ali ženskih spolnih hormonov.
Prav tako lahko uporabljamo spojine za zdravljenje vnetnih motenj in rakastih ali kardiovaskularnih motenj vključno z aterosklerozo in restenozo.
Končno lahko uporabimo spojine kot preprečevalce angiogeneze, torej pri zdravljenju tumorjev, z inhibicijo neovaskularizacije le-teh, in pri zdravljenju diabetične retinopatije in nefropatij.
Novejše raziskave so pokazale, da pritrditev osteoklasta na kost omogočata dva receptorja: integrini.
Integrini so veledružina receptorjev, ki omogočajo proces prilepljenja celice na celico in, še posebej, celice na matriks, pri čemer vključujejo zlasti a2b|33 kot receptorja krvnih ploščic (fibrinogeni) in ανβ3 kot receptorja vitronektina in kostnih sialoproteinov kot osteopontina in trombospondina.
Ti receptori, ki so proteinski heterodimeri sestavljeni iz dveh podenot a in β, vsebujejo mesta za pritrditev dvovalentnih ionov kot zlasti Ca2+ in mesto za razpoznavanje njihovih ligandov, vnaprej določeno na osnovi lastnosti njihovih podenot.
Receptor ανβ3 je transmembranski glikoprotein, ki se izraža v velikem številu celic, vključno z endotelijskim celicami, s celicami gladkih mišic, z osteoklastom in v rakastih celicah, kar potegne za seboj množico potencialnosti glede na spojine v skladu z izumom.
Receptorji ανβ3, izraženi na nivoju membrane osteoklastov, so podlaga adhezijsko/resorpcijskega procesa, prispevajo k organizaciji celičnega citoskeieta in so udeleženi pri osteoporozi (Ross in ostali, J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703).
Receptorji ανβ3 izraženi na nivoju celic gladkih mišic aorte stimulirajo njihovo migracijo proti neointimi, kar povleče za seboj nastanek ateroskleroze in nepričakovani nastop post-angioplastične restenoze (Brown in ostali, Cardiovascular Res. (1994), 28, 1815).
Endotelijske celice izločajo faktorje rasti, ki so mitogenske za endotelij in lahko prispevajo k nastanku novih krvnih žil (Angiogeni). Angiogenska stimulacija povzroča nastanek novih krvnih žil.
Antagonisti integrina ανβ3 imajo tako lahko za posledico regresijo rakastega tumorja in inducirajo apoptozo angiogenskih krvnih žil. (Brook in ostali, Celi (1994) 79, 1157).
Naravni Ugandi integrina ανβ3 vsebujejo vse sekvence RGD (Arg-GliAsp). Peptidi, ki vsebujejo to sekvenco RGD, tako kot antitelesa anti ανβ3, so znani po tem, da zmorejo inhibirati resorpcijo dentina in ovirati adhezijo osteoklastov na mineralizirano osnovo (Horton in ostali, Exp. Celi. Res. (1991), 195, 368). Peptid ehistatin, ki ga izolirajo iz kačjega strupa in ki vsebuje prav tako sekvenco RGD, opisujejo kot inhibitorja adhezije osteoklastov na kost in je torej močan inhibitor kostne resorpcije v tkivih kultur in vitro (Sato in ostali, J. Celi. Biol. (1990), 111, 1713) in in vivo pri podganah (Fisher in ostali, Endocrinology (1993), 132, 1441).
Spojine s formulo (I), tako kot farmacevtsko sprejemljive adicijske soli leteh in farmacevtsko sprejemljivi estri le-teh, lahko imajo afiniteto do receptorja vitronektina ανβ3 ali do drugih integrinov, ki imajo vitronektin (ανβ1, ανβ5, a2b33) za ligand in pri tem inhibirajo vez z njihovim naravnim ligandom.
Zaradi te lastnosti so tako spojine v skladu z izumom uporabne za preprečitev ali zdravljenje bolezni, nerešeno patologijo katerih povzročajo ligandi ali celice, ki sodelujejo z receptorjem vitronektina.
Te spojine prav tako izkazujejo aktivnost do drugih integrinov, ki medsebojno delujejo s svojimi ligandi prek RGD tripeptidne sekvence, pri čemer jim dajo farmakološke lastnosti, ki so uporabne za zdravljenje patologiji v povezavi s temi receptorji.
Ta aktivnost za integrine omogoča, da so spojine v skladu z izumom uporabne pri zdravljenju številnih bolezni, takšnih, ki smo jih omenili zgoraj ali v reviji Dermot Cox DN&P 8(4), maj 1995, 197-205, čigar vsebina je vključena v predloženo prijavo.
Predmet izuma so torej spojine s formulo (I) za zdravila, tako kot farmacevtsko sprejemljive adicijske soli le-teh ali farmacevtsko sprejemljivi estri le-teh.
Med zdravili v skladu z izumom lahko omenimo še posebej spojine opisane v eksperimentalnem delu.
Med temi produkti so predmet izuma za zdravilstvo zlasti spojine s formulo(l) navedene predhodno.
Odmerjanje varira v odvisnosti od obolenja, ki ga zdravimo in glede na način dajanja: na primer, odmerjanje lahko varira od 1 mg do 1000 mg na dan pri odraslih pri oralnem jemanju.
Izum obsega tudi farmacevtske sestavke, ki vsebujejo kot aktivno osnovo najmanj eno zdravilo izmed zgoraj definiranih.
Spojine s formulo (I) se uporabljajo oralno, parenteralno ali lokalno, na primer perkutano. Lahko se predpišejo v obliki navadnih tablet ali dražejev, želatinskih kapsul, v zrnati obliki, v obliki svečk, v obliki jajčec, v obliki pripravljeni za vbrizganje, v obliki mazil, krem, gelov, mikrokroglic, nanokroglic, implantatov, samolepljivih nalepk, pripravljenih po običajnih postopkih.
Aktivno osnovo ali osnove lahko vgradimo v ekscipiente, ki se običajno uporabljajo v teh farmacevtskih sestavkih, tako kot smukec, gumi arabicum, laktoza, škrob, magnezijev stearat, kakavovo maslo, vodni vehikel ali ne, živalska ali rastlinska maščoba, derivati parafina, glikoli, razna mehčalna sredstva, razpršilna ali emulzijska sredstva, konzervansi.
Produkti s formulo (II), v kateri je hidroksil radikal na položaju 10, R2 na položaju 8 in R3 na položaju 9, pri čemer predstavljajo skupino O-(Alk) ali 0-(CH2)o-3-Ar, R4 in R5 pa sta vodikova atoma, se pripravljajo po postopku opisanem v prijavi evropskega patenta št. 0729933 in v eksperimentalnem delu spodaj (priprava 2).
Druga dva izomerna položaja lahko pripravimo na naslednji način:
podvržemo delovanju reagentu za dealkiliranje, tako da dobimo spojino s formulo (IIB) :
spojino s formulo (IIB) pa podvržemo :
bodisi reakciji z zaščitnim reagentom diolov v bazičnem mediju, tako da selektivno dobimo produkt s formulo (IIC):
kjer P predstavlja ostanek zaščitnega reagenta diolov, ki jo nato podvrežemo učinkovanju zaščitnega reagenta fenolov, reagenta za odstranitev zaščitee diolov, dealkilimega sredstva in sredstva za odstranitev zaščitev fenola, tako da dobimo spojino s formulo (110), ki ustreza produktu s formulo (II), trisubstituiranemu z OH na položaju 8 :
ali nato učinkovanju zaščitnega sredstva fenola, alkilirnega sredstva in nato sredstva za odstranitev zaščite, tako da dobimo spojino s formulo (IIE), ki ustreza produktu s formulo (II) trisubstituiranemu z OH na položaju 9:
Kot reagent za dealkilranje se prednostno uporablja borov tribromid ali aluminijev klorid.
Reagent za zaščito diolov, ki reagira s produktom s formulo (IIB), je lahko borov derivat kot borova kislina, trialkil borat, na primer trimetil ali trietil ali tudi boraks.
Kot sredstvo za zaščito fenola so zlasti primerni halogenidi kot mezil ali tožil klorid ali bromid in še benziliran derivat kot benzil tozilat aii benzil mezilat.
Kot reagent za odstranitev zaščite diolov je zlasti primerna močna kislina kot klorovodikova kislina, žveplova (VI) kislina ali paratoluensulfonska kislina ali še oksidant, na primer vodikov peroksid, v primeru zaščite z derivatom bora.
Kot reagent za alkiliranje so primerna vsa klasična sredstva, ki jih strokovnjak iz te stroke pozna v primeru alkiliranja fenolov. Lahko omenimo, na primer, alkilhalogenid kot metilklorid ali etilklorid, alkilsulfat kot metil ali etil sulfat in še diazometan.
Kot sredstvo za odstranitev zaščite je primerna baza kot natrijev hidroksid ali kalijev hidroksid in še natrijev ali kalijev karbonat.
Produkte s formulo (II), monosubstituirane, kjer so R2, R3, R4 in R5 vodikovi atomi, pripravimo po postopku, podobnem postopku, opisanem v evropski patentni prijavi št. 0729933:
(i) Spojino s formulo (a); O
kjer je skupina O-(Alk) na položaju meta ali para alkilkarboksilne skupine, (Alk) je bil definiran zgoraj, podvržemo reakciji s halogenirnim sredstvom, da dobimo ustrezni acilhalogenid, (ii) ki ga podvržemu delovanju reagenta s formulo (b):
(b) kjer sta R(l) in R(ll) enaka ali različna in predstavljata alkilno skupino, ki vsebuje od 1 do 6 ogljikovih atomov ali kjer R(l) in R(ll) skupaj z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, predstavljata heterocikel s 5 ali 6 členi, nasičen ali nenasičen, ki eventuelno vsebuje še en heteroatom izbran med O in N, da dobimo spojino s formulo (c):
(iii) ki jo podvržemo učinkovanju halogenirnega sredstva, da dobimo spojino s formulo (d) :
kjer je Hah halogenov atom, (iv) ki jo podvržemo delovanju Levvisove kisline, pri čemer dobimo spojino s formulo (e) :
(Alk)O (θ) (v) ki jo podvržemo reakciji dealkiliranja, pri Čemer dobimo produkt s formulo (IIF), ki spričo tega ustreza pričakovanemu monosubstituiranemu produktu s formulo (II) :
Disubstituirane produkte s formulo (II), kjer R2 predstavlja O-(Alk) ali 0(CH2)o_3-Ar, R3, R4 in R5 pa so vodikovi atomi, pri čemer sta OH in R2 na položajih 8, 9 ali 10, pripravimo po postopku, ki je opisan zgoraj izhajajoč iz spojine s formulo (a’) :
kjer sta O-(Alk) in R2 na položaju meta ali para na alkilkarboksilni verigi, R2 je skupina O-(Alk) ali -(ΟΗ^ο^-Αγ, po reakcijah (i), (ii), (iii), (iv) in (v) pa dobimo produkte s formulo (IIG), ki ustrezajo, kot pričakovano, produktom s formulo (II):
Halogenirno sredstvo, ki ga pustimo reagirati s spojino s formulo (a) ali (a’), je na primer tionilklorid, oksalilklorid ali vsa ostala sredstva, ki jih strokovnjak v tej stroki pozna za pripravo kislinskega halogenida.
Reaktant s formulo (b) pripravimo izhajajoč iz ciklopentanona in iz sekundarnega amina, na primer iz dietilamina, piperidina, piperazina, ali, prednostno, iz morfolina. Reakcija poteka v prisotnosti močno kislega katalizatorja, na primer paratoluensulfonske kisline.
Reakcija enamina s formulo (b) s kislinskim halogenidom poteka prednostno v prisotnosti terciarnega amina kot trietilamina ali piridina.
Halogenirno sredstvo, ki ga pustimo reagirati s spojino s formulo (c) ali z njenim disubstituiranim ekvivalentom s formulo (c’), je lahko na primer tionilklorid, fosgen, fosforjev oksiklorid ali prednostno, oksalilklorid.
Lewi$ova kislina, ki se uporablja za cikiizacijo spojine s formulo (d), ali njenega disubstituiranega ekvivalenta s formulo (d’), je na primer aluminijev klorid, titanov tetraklorid, ali prednostno feriklorid ali kositrov tetraklorid. Reakcija, kot predhodne reakcije, lahko poteka, na primer v halogeniranem topilu kot metilenkloridu, kloroformu ali dikloretanu.
Reagent za dealkiliranje spojine s formulo (e), ali njenega disubstituiranega ekvivalenta s formulo (e’), za pridobivanje ustreznih fenolov, je prednostno aluminijev klorid ali borov tribromid.
Produkte s formulo (II), kjer se R4 razlikuje od vodikovega atoma, pripravimo po klasičnih postopkih z elektrofilno substitucijo ali aromatskimi nukleofilnimi substitucijami, ki jih strokovnjak v tej stroki pozna.
Produkte s formulo (II), kjer se R5 razlikuje od vodikovega atoma, pripravimo po strokovnjakom znanih postopkih in zlasti po postopku opisanem v prijavi za evropski patent št. 0729933, t.j., s halogeniranjem, ki mu sledi učinkovanje vode ali primernega alkohola.
Produkte s formulo (II), kjer je R5 vodikov atom in kjer je na položaju 1 - 2 dvojna vez, pripravimo po strokovnjakom znanih postopkih in zlasti po postopku opisanem v prijavi za evropski patent št. 0729933, t.j., z dehidriranjem ali dealkoksiliranjem v brezvodnem kislem mediju.
Produkte s formulo (II), kjer je vez med obročem pri 5 in obročem pri 7 nasičena, pripravimo po klasičnih metodah s hidriranjem ustrezne dvojne vezi zlasti v prisotnosti paladija na oglju.
Uvajanje R4, R5 tako kot reakcija hidriranja, poteka prednostno na spojinah s formulo (HA), (IID), (IIE), (IIF) ali (IIG).
Produkte s formulo (II), v katerih R2 in R3, na položaju orto drug z ozirom na drugega, tvorita obroč tipa -O-(CRdRe)n-O, kot je bil poprej definiran, prav tako pripravimo po strokovnjakom znanih postopkih, zlasti po postopku, ki bo kasneje opisan v eksperimentalnem delu.
Predmet izuma so prav tako, kot vmesni produkti, produkti formule (lila), (Illb), (lile) in (II), ki jih upoštevamo kot spojine s formulo (Ilc), naslednje spojine:
- 2,3,5,6-tetrahidro-9,10-dimetoksi-8-hidroksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on, in 2,3,5,6-tetrahidro-8,9-dimetoksi-10-hidroksi-benz[e]azulen-4(1H)-on pa so izključene. Priprava teh dveh spojin bo opisana kasneje v eksperimentalnem delu.
Naslednji primeri ponazarjajo izum, vendar pa ga ne omejujejo.
PRIPRAVA 1 : 2,3,4,5,6-tetrahidro-8,9,10-trihidroksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on
Faza 1 : 3,4,5-trimetoksi-benzenpropanojska kislina Raztopini 21,44 g 3,4,5-trimetoksifenilpropenojske kisline v 45 ml vode dodamo 6,8 g kalijevega karbonata, nato eno uro hidrogeniramo pod tlakom 1200-1300 mbarov v prisotnosti 1,8 g aktivnega oglja z 10% paladija, absorbira se 2,1 I vodika. Filtriramo, speremo z vodo nakisano s 50 ml klorovodikove kisline (2N). Sušimo na zraku, speremo z vodo in sušimo pri zmanjšanem tlaku na sobni temperaturi. Dobimo 19,8 g pričakovanega produkta (Tališče = 102-103°C). Spekter I.R. (CHCI3)
Karbonil: {1712 cnr1 (maks) aromatski: {1592 cm’1 {1740 cm'1 (ep) {1510 cm-1
Spekter R.M.N. (CDCI3) 2,69 (t) } =C-CH2-CH2-CO
II
3,83 (s) } 3 H3CO-C2,91 (t) } I
3,85 (S) }
6,43 (s) 2H aromatski
10,50 (m) 1H premični
Faza B: 3,4,5-trimetoksi-benzenpropanoil g produkta, dobljenega v fazi A, raztopljenega v 21 ml metilenklorida sušimo z 1,5 g magnezijevega sulfata, filtriramo, ohladimo na 5°C in dodamo 2,2 ml tionilklorida, nato stresamo raztopino 20 ur pri sobni temperaturi. Izparimo do suhega pri zmanjšanem tlaku, pri nadaljnem dvakratnem spiranju s cikloheksanom pa tako naberemo 6,46 g iskanega produkta. (Tališče = 60° C).
Faza C: 2-[3-(3,4,5-trimetoksifenil)-1 -oksopropilj-ciklopentanon
Zmesi 2,4 ml 1-(N-morfolinil)ciklopentena, dobljenega tako,kot bo opisano kasneje, 2,31 ml trietilamina in 15 ml metilenklorida, ohlajeni na 5°C, dodajamo 1,30 ure pri +5° C raztopino 4,27 g produkta dobljenega v fazi B v 15 ml metilenklorida. Stresamo 1 uro pri +5°C, nato pustimo, da se temperatura dvigne, dodamo 10 ml klorovodikove kisline, stresamo 1 uro pri sobni temperaturi, dekantiramo, speremo z vodo, nato z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata, sušimo, filtriramo in sušimo do suhega pri zmanjšanem tlaku. Dobimo 5 g pričakovanega produkta. Produkt čistimo, tako da ga raztopimo v 10 volumnih etilacetata, ekstrahiramo z raztopino natrijevega hidroksida N, speremo alkalno fazo z etilacetatom, nakisamo do pH 1 s koncentrirano klorovodikovo kislino, ekstrahiramo z metilenkloridom, sušimo in izparimo do suhega pri zmanjšanem tlaku. Dobimo 2,75 g očiščenega produkta.
Spekter I.R. (CHCI3):
Karbonil: {1741 cm'1 aromatski {1592 cm·1 {1709 cm-1 {1509 cm-1
Karbonil: {1658 cm’1 + C=C {-1610 cm'1 z OH v kelatni obliki
Spekter R.M.N. (CDCI3)
6,41 (s) 2H arom. (baza integracije)
3,81 (s) 3,82 (s) ) 9H vseh
3,83 (s) 3,85 (s) 4 tipi CH3O-C=
1,86 (m) CH2-CH2-CH2 =1,5 H
I, 95 do 2,95 (m) «7,5 H vseh iz =C-CH2 več vrst
3,26 (t) «0,4H CO-CH-CH2
I co
II, 2 (m širok) H premičen
Priprava 1 -(N-morfolinil)-ciklopentena za uporabo v fazi C:
ure 30 minut stresamo pod refluksom z odstranjevanjem nastale vode, zmes 100 ml cikloheksana, 20 ml ciklopentanona, 50 ml morfolina in 100 mg paratoluensulfonske kisline. Po izparitvi topila pri zmanjšanem tlaku, destiliramo pri 12- 13 mbarih tlaka, tako da dobimo 27,44 g iskanega produkta (Vrelišče = 83° C)
Faza D: 1 -(2-kloro-1 -ciklopenten-1 -il)-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-propan-1 -on
Raztopini 23 g produkta, dobljenega v fazi C v 230 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 13 ml oksalilklorida. Stresamo tri ure pri sobni temperaturi, koncentriramo pri zmanjšanem tlaku, pri čemer spiramo dvakrat s cikoheksanom. Dobimo 28 g surovega produkta, ki ga rekristaliziramo v zmesi 50 ml cikloheksana in 50 ml diizopropiletra po delni koncentraciji. Sušimo na zraku, speremo z diizopropiletrom in sušimo pri zmanjšanem tlaku. Dobimo 16,24 g pričakovanega produkta. (Tališče = 93° C)
Spekter I.R. (CHCI3)
1659 cm'1 : karbonil
1599 cm'1
1586 cm'1 : C=C + aromatski
1508 cm'1
Spekter R.M.N. CDCI3
1,93 (m) : centralni CH2
2,69 (m)-2,81 (m) : C-CH2-C= ciklopentena
2,85 (t,j=7,5) - 3,08 (t,j=7,5) : drugi =C-CH2-C
2,44 : CH3-C=
3,68 - 3,81 : OCH3
6,59-6,68 (d,j=2) : CH= aromatski vezani na položaju meta
7,31-7,80 (d,j=8) : aromatski.
Faza E: 2,3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trimetoksi-benz[e]azulen-4-(1 H)-on
900 mg produkta dobljenega v fazi D, 9 ml 1,2-dikloroetana in 0,9 ml staniklorida stresamo 20 ur pri sobni temperaturi. Nato dodamo 9 ml ledene vode in oddekantiramo, speremo z vodo, enkrat reekstrahiramo z metilenkloridom, sušimo na magnezijevem sulfatu, filtriramo in izparimo do suhega pri zmanjšanem tlaku, da dobimo 1 g pričakovanega produkta (surovega), ki ga čistimo s kromatografijo na silicijevem dioksidu in eluiramo s cikloheksanom z 10% etilacetata, nato s 25% etilacetata. Po koncentraciji dobimo 700 g produkta, ki ga kristaliziramo v 5 ml n-heksana, nato ohladimo na 0°C, sušimo na zraku, speremo z minimalno količino n-heksana, sušimo pri zmanjšanem tlaku pri sobni temperaturi, da dobimo 630 mg pričakovanega produkta. (Tališče = 101-102°C)
Spekter RMN (CDCI3)
1,86 (m) centralni CH2
2,65 (dd) 2H } 3,84}
2,72 (t) 2H } ostali CH2 3,86} OMe
2,84 (dd) 2H } 3,90}
3,06 2H }
6,59 (s) H aromatski
Faza F: 2,3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trihidroksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on
Delamo tako kot v fazi B priprave 1bis, tako da dobimo pričakovani demetilirani produkt.
Priprava 1 bis: 2,3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trihidroksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on Faza A: 2,3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trimetoksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on.
g produkta, dobljenega pri pripravi 2, 600 ml 1,2-dikloroetana, 342 ml 2N natrijevega hidroksida, 1,2 g tetrabutilamonijevega bromida in 33 ml dimetilsulfata stresamo 2 uri 30 minut pri 20°C. Nato dodamo 39 ml trietilamina za razkroj prebitka dimetilsulfata in stresamo eno uro pri 20°C ± 2°C. Dodamo 342 ml demineralizirane vode, stresamo 15 minut pri 20°C ± 2°C, dekantiramo, reekstrahiramo vodno fazo dvakrat, vsakokrat s 120 ml 1,2-dikloroetana. Faze 1,2-dikloroetana združimo in speremo 4 x s po 240 ml demineralizirane vode, nato še 1x s 300 ml N klorovodikove kisline, nato 3x s po 240 ml demineralizirane vode (do nevtralne reakcije). Združene organske faze sušimo nad natrijevim sulfatom, tiltriramo in koncentriramo pod atmosferskim tlakom pri 83°C do rezidualnega volumna 480 ml.
Faza B: 2,3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trihidroksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on
480 ml raztopine dobljene v (A) segrevamo 1 uro s 102,3 g brezvodnega aluminijevega klorida. Zmes ohladimo na 0°C ± 2°C, nato dodajamo v teku dveh ur zmes 600 ml demineralizirane vode in 192 ml čiste (koncentrirane) žveplove (VI) kisline, predhodno ohlajene na približno 0°C in vzdržujemo temperaturo zmesi pod 20°C. Nato dodamo, v 5 minutah pri 20°C, 300 ml demineralizirane vode in stresamo 16 ur pri 20°C ± 2°C, sušimo na zraku, speremo dvakrat s po 60 ml 1,2-dikloroetana, nato z demineralizirano vodo, sušimo pri zmanjšanem tlaku in dobimo 52,2 g iskanega produkta.
PRIPRAVA 2 : 8,9-dimetoksi-10-hidroksi-2,3,5,6-tetrahidro-benz[e]azulen-4(1 H)-on Faza A : 3,4-dimetoksi- 5-[[(4-metilfenil)-sulfonil]oksi]-benzenpropanoiska kislina
Delamo po postopku iz faze A iz priprave 1, tako da uporabimo 29,76 g 3,4-dimetoksi-5-[[[(4-metilfenil)-sulfonil]oksi]fenil]-cimetove kisline, pripravo katere bomo opisali kasneje, 43,5 g kalijevega karbonata, 60 ml metanola in 1,48 g aktivnega oglja z 10% paladija. Tako dobimo 28,23 g iskanega produkta v obliki brezbarvnih kristalov (Tališče = 148-149°C).
Spekter U.V. (EtOH)
Za M maks = 380,4 226nm ε 22100
infl 263nm ε = 2000
infl 269nm ε a 2400
maks 274nm ε = 2800
infl 279nm ε = 2500
infl 307nm ε — 450
Spekter R.M.N. (CDCI3)
2,45 (s) CH341
2,61 (m) =C-CH2-CH2-C= 3,68 (s) 2 CH3O-C=
2,86 (m) 3,81 (s)
6,61 (d, j=2) 7,32 (dl) H3 H5
6,65 (d, j =2) H4 H6 7,80 (dl) H2 H6
Faza B : 3,4-dimetoksi 5-[[(4-metilfenil)-sulfoniljoksij-benzenpropanoil klorid
Delamo po postopku iz priprave 1 opisanem v fazi B, tako da uporabimo 1,9 g produkta, dobljenega v fazi A, 9,5 ml metilenklorida in 0,7 ml tionilklorida. Dobimo 2,24 g iskanega produkta, ki ga bomo uporabili tudi v naslednji fazi.
Faza C : 2-[3-[3,4-dimetoksi-5-[[(4-rnetilfenil)-sulfonil]oksi}-fenil]-1 -oksopropilj-ciklopentanon
Delamo po postopku iz priprave 1, opisanem v fazi C, izhajajoč iz 2,24 g kislinskega klorida, dobljenega v fazi B, in uporabimo 770 mg l-(N-morfolinil)ciklopentena (dobljenega v pripravi 1 v fazi C), 6 ml metilenklorida in 0,77 ml tretilamina. Po rekristalizaciji v diizopropiletru dobimo 1,27 g iskanega produkta. (Tališče = 84°C)
Spekter I.R. (CHCI3)
Karbonil : (1742cm'1 {1709cnr1 O-SO2 1178cnr1 {1374cm-1 1658crrr1
C=C + arom. {1608cm‘1 1599 cm’1 1586 cm'1 1508 cm-1
Spekter R.M.N. (CDCI3)
2,44 (s) CH3-0
3,67 (s) } 2 OCH3
3,79 (S) 3,81 (s) 6,59 do 6,65 (m) 7,32 (dl) H3 H5 7,89 (dl) H2 H6 2H arom. na orto O-ja.
13,58 (m širok) OH v obliki enola
1,8 do 3,4 (m) 10 do 11 H drugi protoni
Spekter U,V
- EtOH (+ dioksan) za M = 446,52 maks 225nm ε = 23000 maks 282nm ε = 7900 infl 270, 277, 290, 300, 313 nm
- EtOH (NaOH 0,1 N) maks 310nm ε = 21600 infl 268, 272, 276 nm
Faza D : 1 -(2-kloro-1 -ciklopenten-1 -il)-3-[3,4-dimetoksi-5-[[(4-metilfenil)sulfonil]oksi]fenil]-propan-1-on
Delamo po postopku iz priprave 1, opisanem v fazi D, tako da uporabimo 8,7 g produkta, dobljenega v fazi C, 70 ml kloroforma in 3,5 ml oksalilklorida. Po kristalizaciji v diizopropiletru dobimo 7,75 g iskanega produkta (Tališče = 73°C). Ta produkt bomo uporabili tudi v naslednji fazi.
Vzorec za analizo smo dobili z rekristalizacijo v 2,5 volumnih metilenklorida in 5 volumnih diisopropiletra, zmanjšanih s sledečim koncentriranjem na 3 volumne, sušimo na zraku, speremo z diizopropiletrom in sušimo pri zmanjšanem tlaku pri sobni temperaturi (Tališče = 77 - 78°C) Spekter I.R. (CHCI3)
Karbonil : { 1659 cm*'
C=C arom. { 1599 cm’1
Spekter U.V. (EtOH)
maks 227nm ε = 26100
infl 248nm ε = 12800
infl
272nm ε
5300
1586 cm-1 - 1508 cm’1 infl 280nm ε = 3200 infl 320nm
Spekter R.M.N. (CDCI3)
1,93 (m) -C-CH2-C- centralen }
2,69 (m) ) skupine C-CH2-C= }
2.81 (m) }
2,85 (t, j=7,5) ) ostale =C-CH2-C
3,08 (t, j =7,5) )
2,44 CH3-C=
3.68 } skupine OCH3
3.81 }
6,59 (d, j =2) skupine CH aromatske
6.68 (d, j =2) meta dvojice
7,31 (d, j =8)
7,80 (d, j=8)
Faza E: 8,9-dimetoksi-10-[[(4-metilfenil)sulfonil]oksi]-2,3,5,6-tetrahidro-benz[e]azulen4(1H)-on
Raztopini 2,32 g produkta, dobljenega v fazi C, v 50 ml 1,2dikloeroetana dodamo 1,65 g 98% feriklorida pri sobni temperaturi. Stresamo 48 ur pri sobni temperaturi, nato prelijemo na zmes ledu in vode, močno stresamo 15 minut in ekstrahiramo z metilenkloridom, speremo z vodo, nato pa še z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida. Po sušenju in izparevanju do suhega pri zmanjšanem tlaku dobimo 2,15 g surovega produkta, ki ga očistimo s kromatografijo z eluiranjem s cikloheksanom s 50% etilacetata, tako da dobimo 1,8 g produkta, ki ga ponovno kromatografiramo in rekristaliziramo v zmesi kloroforma in diizopropiletra, da dobimo 720 mg iskanega produkta (Tališče = 138°C).
Spekter I.R. (CHCI3)
Karbonil : {1650 cm'1 {1599 cm-1
c=c + {1556 cm'1
arom. {1512 cm'1 - 1498
Spekter U.V.
maks 230nm ε = 25300
infl 254nm ε = 9400
maks 323nm ε = 10300
Spekter R.M.N. (CDCI3)
- 1,61 (m) (2H) CH2 centralni
- 2,41 Ph-CH3
- 2,50 do 2,80 CH2-C=
3,88 (s) } skupine OCH3
3,90 (s)
6,74 H4
7,21 (d) } C-Ph-SO2
7,64 (d) }
Faza F : 8,9-dimetoksi-10-hidroksi-2,3,5,6-tetrahidro-benz[e]azulen-4(1 H)-on
Zmes 350 g produkta, dobljenega v fazi C zgoraj, 1750 ml metanola,
350 ml demineralizirane vode in 350 ml čistega (koncentriranega) natrijevega hidroksida segrevamo pod refluksom 2 uri. Reakcijsko zmes ohladimo na približno 2°C ± 2°C in dodajamo po porcijah v teku 45 minut 467 ml koncentrirane klorovodikove kisline, pri čemer vzdržujemo temperaturo pri 2°C ± 2° C. Nato dodajamo 1645 ml demineralizirane vode v teku 10 minut in vzdržujemo temperaturo pri 2°C + 2°C, nato stresamo reakcijsko zmes 30 minut stalno pri 2°C + 2°C. Pri zračnem sušenju nastale kristale petkrat speremo zaradi čiščenja, vsakokrat s 700 ml demineralizirane vode pri 20°C, nato sušimo pri 40°C pri zmanjšanem tlaku, da dobimo 199,1 iskanega produkta.
Priprava 3.4-dimetoksi δ-ΙΐΝ-ηΐθίίΙίθηίυ-ευΙΐοηίΙΜείΙ-οίιτίθίονθ kisline za uporabo kot izhodni produkt pri pripravi 2.
Faza A : 3,4-dimetoksi-5-[[(4-metilfenil)-sulfonil]oksi]-metilbenzoat.
303 ml trietilamina dodajamo v teku 10 minut pri sobni temperaturi stresani zmesi 200 ml metilgalata in 2 litrov metilenklorida. Po raztapljanju ohladimo na 0 - 5°C, nato dodajamo 1 uro pri tej temperaturi 130 ml diklorodimetilsilana in stresamo še 30 minut pri isti temperaturi. Temperaturo vzdržujemo na 0-5°C in dodajamo v teku 25 minut 303,2 ml trietilamina in nato v teku 15 minut 227,6 g tosilklorida. Stresamo še eno uro pri 0-5°C in dodamo med stresanjem v teku 10 minut in pustimo, da se temperatura dvigne na 20 - 22°C, 200 ml ocetne kisline, nato 500 ml demineralizirane vode in stresamo še 15 minut pri 20°C. Metilenklorid destiliramo do konstantnega volumna (3,3I) pri zmanjšanem tlaku, pri čemer ga nadomestimo z demineralizirano vodo, stresamo 2 uri pri 20°C, speremo z demineralizirano vodo, da dobimo 523 g (vlažna masa) 3,4-dihidroksi-5-[[(4-metilfenil)-sulfoniljoksijmetilbenzoata (metil 3-tosilgalat). Dobljenemu vlažnemu produktu ponovno dodamo 2,171 2N natrijevega hidroksida in 2,17 I metilenklorida. Stresamo pri 20°C, dokler se raztopi, nato dodamo pri 20°C 18 g tetrabutilamonijevega bromida in nato v teku 15 minut pri 20°C 237 ml dimetilsulfata. Reakcijsko zmes stresamo 1,5 ure pri 20-22°C. Dodamo pri 20-22°C 78 ml trietilamina in stresamo preko noči pri 20-22° C, nato dekantiramo in speremo s 400 ml demineralizirane vode in dodamo organski fazi 20 ml čiste ocetne kisline, stresamo 15 minut, dodamo 400 ml demineralizirane vode, nato dekantiramo. Združene organske faze koncentriramo do suhega, sprva pri atmosferskem tlaku, nato pa pri zmanjšanem tlaku 40 mm Hg in pri zunanji temperaturi 60°C. Obdelamo s 400 ml metanola in nato ponovno zberemo suhi ekstrakt dobljen v 600 ml metanola, segrevamo pod refluksom do popolnega raztapljanja produkta in, ohlajenega nato na 0-5°C, stresamo eno uro pri tej temperaturi. Sušimo na zraku in dvakrat speremo s 200 ml metanola pri -10°C in sušimo pri 40°C pri zmanjšanem tlaku in dobimo tako 330,4 g 3,4-dimetoksi-5-[[(4metilfenil)-sulfonil]oksi}-metilbenzoata. Surovi produkt očistimo z rekristalizacijo v 330 ml toluena. Po 2 urah stresanja pri -10°C sušimo na zraku, dvakrat speremo z 82 ml toluena, ohlajenega na -15°C in sušimo pri zmanjšnem tlaku pri 40°C, da dobimo 230,3 g iskanega očiščenega produkta.
Faza B : 3,4-dimetoksi 5-[[(4-metilfenil)-sulfonil]oksi]-cimetova kislina
a) Ohladimo na 0°C 600 ml toluena in dodamo 202 ml 70% raztopine VitridaR v toluenu pri 0°C in dodamo v teku ene ure 67,6 ml morfolina pri 0-2°C in pustimo, da temperatura naraste na 18°C. Tako dobljeno raztopino takoj uporabimo za naslednjo stopnjo.
b) Stresamo 10 minut pri 20-22°C 200 g 3,4-dimetoksi-5-[[(4-metilfenil)sulfoniljoksij-metilbenzoata dobljenega v fazi A in 1400 ml toluena, do popolnega raztapljanja. Dodamo v teku ene ure pri 10°C zgoraj dobljeno raztopino reagenta. Stresamo še eno uro in pustimo, da temperatura naraste na 18°C.
V teku ene ure dodajamo, pri 10°C, na 10°C ohlajeno raztopino 200 ml koncentrirane žveplove (VI) kisline in 1000 ml demineralizirane vode. Stresamo 16 ur pri 20°C in oddekantiramo organsko fazo, speremo 5x s po 200 ml demineralizirane vode, sušimo, filtriramo in speremo 3x s po 100 ml metilenklorida. Tako dobljeno raztopino intermediarnega aldehida, uporabimo kot takega v naslednji stopnji.
c) Raztopino intermediarnega aldehida dobljenega zgoraj segrevamo 16 ur pri 70°C ± 2°C (pri čemer odstranimo pri atmosferskem tlaku metilenklorid) z 200 mi 2-pikolina, 120 g malonske kisline in 20 ml piperidina.
Ohladimo na 20-22°C in pri tej temperaturi dodajamo v teku 15 minut raztopino 200 ml koncentrirane klorovodikove kisline in 400 ml demineralizirane vode. Stresamo 2 uri pri 20-22°C, nato ohladimo na 0°C, sušimo nastale kristale na zraku, speremo z demineralizirano vodo, sušimo pri zmanjšanem tlaku pri 40°C, da dobimo 171,7 g želene 3,4-dimetoksi 5-[[(4-metilfenil)-sulfonil)oksi]fenil]cimetove kisline.
PRIPRAVA 3 : 9,10-dimetoksi-8-hidroksi-2,3,5,6-tetrahidro-benz[e]azulen-4(1 H)-on. JFgza_A_9,10-dihidroksi'8-[[(4-metilfenil)-sulfonil]oksi]-2,3,5,6-tetrahidro-benz[e]azulen -4(lH)-on g 2,3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trihidroksi-benz[e]azulen-(1H)-ona, dobljenega po postopku iz priprave 1 ali 1bis, 300 ml tetrahidrofurana, 60 ml trietilamina in 12,9 ml trimetilborata stresamo 1 uro 30 minut pri 20°C ± 2°C. Dodamo 30 g tosilklorida in stresamo 16 ur pri 20°C ± 2°C, nato zlijemo reakcijsko zmes v teku 10 minut pri 20°C ± 2°C na stresano zmes 900 ml demineralizirane vode in 150 ml koncentrirane klorovodikove kisline, nato dodamo 90 ml tetrahidrofurana in 60 ml metilenklorida. Dobljeno raztopino stresamo eno uro pri 20°C, nato dodamo 150 ml metilenklorida in stresamo še 15 minut, dekantiramo in reekstrahiramo 2x s po 75 ml metilenklorida. Združene organske faze speremo 4x s po 150 ml demineralizirane vode in reekstrahiramo s 75 ml metilenklorida po koncentriranju pri zmanjšanem tlaku 20 mbarov do prenehanja destilacije pri 50°C, da dobimo 47,6 želenega produkta.
Faza B : 9.10 dimetoksi-8-[[(4-metilfenil)sulfonil]oksi]-2,3,5,6-tetrahidro-benz[e]azulen-4-(1 H)-on
47,6 g zgoraj dobljenega produkta, 300 ml metilenklorida, 300 ml natrijevega hidroksida (2N), 0,6 g tetrabutilamonijevega bromida in 30 ml dimetilsulfata stresamo 16 ur pri 20°C. Nato dodamo 30 ml trietilamina, da bi uničili prebitek dimetilsulfata, reakcijsko zmes stresamo še eno uro pri 20°C + 2°C, nato dodamo 150 ml demineralizirane vode in stesamo še 15 minut, nakar dekantiramo. Vodno fazo reekstrahiramo dvakrat s po 75 ml metilenklorida, združene organske faze pa speremo 3x s po 120 ml demineralizirane vode in 120 ml klorovodikove kisline N in 3x s po 120 mi demineralizirane vode, združene organske faze nato sušimo nad natrijevim sulfatom, nato dodajamo v teku ene ure 120 g silikagela (60 Mesh) pri 20°C + 2°C med stalnim stresanjem in stresamo še eno uro pri 20°C, filtriramo, speremo z metilenkloridom in koncentriramo do suhega pri zmanjšanem tlaku pri 50°C, da dobimo 47,4 želenega produkta.
Surovi produkt očistimo z rekristalizacijo v 390 ml etanola po destilaciji 90 ml etanola, stresamo 3 ure pri 0°C + 2°C. Sušimo na zraku, speremo s 30 ml etanola pri 0°C, nato sušimo pri zmanjšanem tlaku pri 40°C, da dobimo 41,1 g želenega produkta (Tališče = 129°C).
Faza C : 9,10-dimetoksi 8-hidroksi 2,3,5,6-tetrahidrobenz[e]azulen-4(1H)-on
4,5 g kalijevega hidroksida in 10 ml trietilamina dodamo suspenziji z 10 g 9,10-dimetoksi 8-(((4-metilfenil)sulfonil)oksi) 2,3,5,6-tetrahidro-benz[e]azulen-4(1H)ona, dobljenega tako kot v fazi B in z 100 ml metanola. Segrevamo 1 uro pod refluksom, nakisamo z dodatkom 20 ml ocetne kisline, nato dodamo 20 ml vode. Ekstrahiramo z diklorometanom, speremo z vodo, izparimo topilo pri 40°C pri zmanjšanem tlaku in zberemo 5,7 g želenega produkta.
PRIPRAVA 4 : 2,3,5,6-tetrahidro-8-hidroksi-9-metoksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on in
2.3.5.6- tetrahidro-9-hidroksi-8-metoksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on
Delamo po enakih postopkih kot pri pripravi 2, faze B, C, D, E in F, vendar pa izhajamo iz 3-(3,4-dimetoksi-fenil) propionske kisline, tako da dobimo 1,08 g surovega produkta, ki vsebuje zmes monohidroksiliranih produktov (8OH/9-OMe in 9-OH/8-OMe), ki ju ločimo s kromatografijo na silicijevem dioksidu, tako da uporabimo kot eluirno zmes, zmes cikloheksan/etilacetata 7/3. Dobimo dva sledeča regioizomera:
8-OH/9-Me, 0,494 g Rf (cikloheksan/etilacetat 6/4)=0,42
8-OMe/9-OH 0,041 g Rf (cikloheksan/etilacetat 6/4)=0,33
PRIPRAVA 5 : 2,3,5,6-tetrahidro-8-hidroksi-10-metoksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on in
2.3.5.6- tetrahidro-10-hidroksi-8-metoksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on
Delamo po postopkih opisanih v pripravi 2, v fazah B, C, D, E in F, vendar pa izhajamo iz 3-(3,5-dimetoksi-fenil)propionske kisline, pri čemer dobimo 1,428 g produkta, ki vsebuje zmes monhidroksiliranih produktov (8-OH/10-OMe in 10-OH/8-OMe) in dihidroksiliranih (8-OH/10-ΘΗ), ki jih ločimo s kromatografijo na silicijevem dioksidu, pri čemer uporabljamo kot eluirno zmes, zmes cikloheksan/etilacetat 7/3.
PRIPRAVA 6 : 2,3,5,6-tetrahidro-9-hidroksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on
Delamo po enakih postopkih kot pri pripravi 2, faze B, C, D, E in F, le da izhajamo iz 3-(4-metoksi-fenil)propionske kisline. Demetiliranje izvedemo s borovim tribromidom.
(Rf = 0,15 cikloheksan/etilacetat 7/3)
PRIPRAVA 7 : 2,3,5,6-tetrahidro-8-hidroksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on
Delamo po enakih postopkih kot pri pripravi 2, faze B, C, D, E in F, le da izhajamo iz 10,0 g 3-(-metoksifenil) propionske kisline in dobimo 2,9 g želenega produkta. Demetiliranje opravimo z borovim tribromidom.
(Rf = 0,15 diklorometan/etilacetat 95/5.
PRIPRAVA 8 : Metilester (DL)-4-bromo 2-(fenilmetoksikarbonilamino) butanojske kisline.
V zaprti posodi stresamo 18 ur pri 120°C 25 g bromhidrata 2-amino 4butirolaktona v 200 ml ocetne kisline s 24% plinaste bromovodikove kisline. Ohladimo na sobno temperaturo, izenačimo z atmosferskim pritiskom, koncentriramo pri zmanjšanem tlaku, ostanek zberemo v 200 ml metanola, nato pustimo skozi zmes 2 uri tok mehurčkov klorovodikove kisline, pri čemer vzdržujemo temperaturo pod 35°C. Izparimo topilo pri zmanjšanem tlaku in dobimo metilester 2-amino-4-bromo butanojske kisline, ki ga zberemo v 250 ml acetona in 100 ml vode, nevtraliziramo s pomočjo natrijevega hidroksida 2N, nato dodajamo polagoma 35 ml benzil kloroformiata. Stresamo 48 ur, filtriramo, ekstrahiramo z etilacetatom, izparimo topilo, ostanek kromatografiramo na silicijevem dioksidu (eluent: cikloheksan - etilacetat 7-3) in pridobimo 27,9 g želenega produkta. Tališče = 90°C
PRIPRAVA 9 : metilester 4-bromo 2-(terbutoksikarbonilamino) butanojske kisline.
5,7 g metilestra 2-amino 4-bromo butanojske kisline, pripravljenega po postopku v pripravi 8, v 120 ml metanola stresamo 48 ur s 24 ml trietilamina in 9 g diterbutildikarbonata. Izparimo topilo, ostanku dodamo vodo in diklorometan, filtriramo, ekstrahiramo z diklorometanom, izparimo topila, ostanek kromatografiramo na silicijevem dioksidu (eluent: cikloheksan-ACOEt-TEA 7-3-0,5) in dobimo 1,575 g želenega produkta z rf = 0,52.
PRIPRAVA 10 : 4-(3-pirimidinil) 1H-imidazol 1-propanol.
505 mg natrijevega etilata mešamo s 12,5 ml dimetilformamida, dodamo 1 g 3-(1 H-imidazol-4-il) piridina in 0,64 ml kloropropanola in stresamo 16 ur pri 55°C. Izparimo topila pri zmanjšanem tlaku, kromatografiramo ostanek (eluent: CH2Cl2-MeOH 98-2) in dobimo 1,015 g želenega produkta.
Spekter IR (CHCI3)
OH 3626 cm'1 + asocirani heterocikel 1601, 1578, 1551, 1499 cm'1
PRIPRAVA 11 : Heksahidro-2H-1,3-diazepin-2-onov hidrazon.
3,3 g nitrogvanidina, 7 ml vode, 3,47 g kalijevega hidroksida in 5 g diamin dihidroklorida segrevamo pri 65-70°C eno uro. Dodamo 10,5 g zinka, stresamo 30 minut pri sobni temperaturi, nato dodamo 2 ml ocetne kisline, segrevamo 1 uro pri 40°C, dodamo 3 g amonijevega klorida in 4 g natrijevega bikarbonata. Ekstrahiramo z diklorometanom, izparimo topilo pri zmanjšanem tlaku, kromatografiramo ostanek na silicijevem dioksidu (eluent: CH2CI2-MeOHNH4OH 8-4-2) in pridobimo 1,650 g želenega produkta.
PRIPRAVA 12 : Monobromhidrat 3a,4,5,6,7,7a-hek$ahidro 2-(propiltio) 1Hbenzimidazola.
g oktahidro 2H-benzimidazol-2-tiona in 1,3 ml bromopropana v 20 ml etanola segrevamo pod refluksom do popolnega raztapljanja. Topilo izparimo pri zmanjšanem tlaku, ostanek zberemo v minimalni količini diklorometana, dodamo nekoliko izopropiletra, izparimo topilo pri zmanjšanem tlaku, rekristaliziramo v izoproliletru, sušimo na zraku in posušimo pričakovani produkt pri 95% izplenu. Tališče : 136°C.
PRIMER 1 : 7-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidrobenz(e)azulen-8-il)oksi)-heptanojska kislina.
Faza A: Metilester 7-(4-okso)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidrobenz(e) azulen-8-il)oksi)-heptanojske kisline.
Suspenzijo, ki vsebuje 0,684 g 2,3,5,6-tetrahidro-8-hidroksi-9,10-dimetoksibenz[e]azulen-4(1H)-ona (priprava 3), 12 ml dimetilformamida (DMF), 12 ml tetrahidrofurana (THF), 0,7 g kalijevega karbonata in 0,835 g 7-bromometil enantata stresamo 4 ure pri 40°C. Po izparevanju pri zmanjšanem tlaku, kromatografiramo surovi rpodukt na silicijevem dioksidu, pri čemer eluiramo z zmesjo metilenklorida (CH2CI2)/ aceton 95/5. Dobimo 1,000 g očiščenega produkta v obliki rumenega olja.
Rf CH2CI2/aceton 95/5 : 0,5
IR (CHCI3)
C=O 1732 cm'1
OMe 1438 cm'1 konjugirani ceton 1641 cm'1
C=C 1592 cm'1, 1557cm'1, 1492 cm'1 + aromatski
Faza B : Metilester 7-((4-(((amino)imino-metil)hidrazono)-9,10-1,2,3,4,5,6-heksahidro -benz(e)azulen-8-il)-heptanojske kisline.
Suspenzijo z 0,5 g produkta iz prejšnje faze A, 5 ml etanola in 0,330 g amino gvanidin klorhidrata stresamo 48 ur pri sobni temperaturi, izparimo topilo pri zmanjšanem tlaku, očistimo surovi produkt s kromatografijo na silicijevem dioksidu in eluiramo z zmesjo CH2Cl2/metanol (MeOH)/amonjak 80/20/4. Dobimo 0,466 g očiščenega produkta v obliki bele pene.
Rf CHaCl^metanol (MeOH)/amonijak 80/20/4 : 0,8
IR (Nujol)
NH/NH2 3495 cm'1, 3155 cm'1, + asocirani
C=O 1731 cm'1
C=N 1674 cm'1
C=C 1625 cm'1 aromatski 1595 cm'1 (F)
ΝΗ/ΝΗ2 1534 cm-1, 1491 cm'1
Faza C : 7-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro benz(e)azulen-8-il)oksi)-heptanojska kislina.
Raztopino 0,44 g prudkta dobljenega v predhodni fazi, 5 ml etanola in 2 ml natrijevega hidroksida 1N stresamo 3 ure pri sobni temperaturi, nato nevtraliziramo z 2 ml klorovodikove kisline 1 N. Po izparevanju pri zmanjšanem tlaku očistimo surovi produkt s kromatografijo na silicijevem oksidu, pri čemer eluiramo z zmesjo CH2Cl2/metanol (MeOH)/amonjak 80/20/4. Dobimo 0,192 g očiščenega produkta rekristaliziranega iz metanola.
Rf CH2Cl2/metanol (MeOH)/amonjak 80/20/4 : 0,17
RMN (D2O + kaplja natrijevega hidroksida 1N
3,92 tl 2H CHa-O
2,17 t 2H ChrCOOH
1,34 m 4H
1,55 m 2H
1,70 m 4H
2,50 do 2,90 m 8H
6,62 s 1H H7 aromatski
3,64 s 3H OCH3
3,73 s 3H OCH3
CH2 centralni + CH2-C=
Mikroanaliza izračunani % dobljeni %
C 62,86 H 7,47 N 12,21
C 62,9 H 7,5 N 12,1
Pri uporabi enakega postopka kot pri primeru 1, faze A, B in C, izhajajoč iz 2,3,5,6-tetrahidro-8-hidroksi-9,10-dimetoksi-benz[e]azulen -4(1H)-ona (priprava 3), toda z različnimi alkilirnimi skupinami in različnimi skupinami GNH2, so bili pripravljeni naslednji produkti s formulo(l) :
Primer 2 : 4-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksa54 hidrobenz(e)azulen-8-il)oksi)-butanojska kislina
Primer 3 : 4-((-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidrobenz(e)azulen-8-il)oksi)-pentanojska kislina
Primer 4: 5-((4-(((amino)karbonil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro8-benz(e)azulenil)oksi)-pentanojska kislina
Primer 5 : 6-((4-(((amino)iminometii)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-heksanojska kislina
Primer 6 : 5-(9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-8-benz(e)azulenil)oksi)-pentanojska kislina
Primer 7: 5-((4-(((amino)tiokarbonil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-pentanojska kislina
Primer 8: 6-(4((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-heksanojska kislina
Primer 9: 5-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-3,3-dimetil-4-okso-pentanojska kislina
Primer 10: 5-(4((4,5-dihid ro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-3,3-dimetil-4-okso-pentanojska kislina
Primer 11: 4-(4((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-butanojska kislina
Primer 12 : 4-((9,10-dimetoksi-4-((1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)hidrazono)1,2,3,4,5, 6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)butanojska kislina
Primer 13: 2-(4((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-etanojska kislina
Primer 14: 3-(4((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-propanojska kislina.
Primer Izhodni produkt Alkilirni produkt g-nh2 Rf. d)
2 P3 Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HCI 0,12
3 P3 Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HCI 0,12
4 P3 Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH-C(=O)-NH2.HC 0,18
5 P3 Br-(CH2)5-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HCI 0,17
6 P3 Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH- 't .HBr 0,27
7 P3 Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C(=S)-NH2.HCI 0,25
8 P3 Br-(CH2)5-CO2Et * 0,6
Η2Ν-ΝΗ- * J .HBr
9 P3 Br-CH2C(O)C(Me)2- CH2CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HCI 0,3
10 P3 BrCH2C(O)C(Me)2- CH2COEt h2n-nh- c z' Ί .HBr 0,5
11 P3 Br-(CH2)3-CO2Et h2n-nh- '' J .HBr 0,3
12 P3 Br-(CH2)3-CO2Et MM h2n-nh- e > h2n-nh- /' Ί .HBr 0,63
13 P3 Br-(CH2)-CO2Et .HBr 0,3
14 P3 Br-(CH2)2-CO2Et h2n-nh- J .HBr 0,22
HM (1 )diklorometan/metanol/amoniak 80/20/4
Primer 15: Klorhidrat 5-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi1,2,3,4,5,6-heksahidrobenz(e)azulen-8-il)oksi)-pentanojske kisline
Reakcijsko zmes 86 mg produkta iz primera 3 z 2 ml vode in 4 ml klorovodikove kisline 0,1 N, po nekoliko minutah, odkar je bila pripravljena, liofiliziramo. Dobimo 91 mg želene soli.
Primer 16: 4-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-10-benz(e)azuienil)oksi)-butanojska kislina
Primer 17: 5-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro -10-benz(e)azulenii)oksi)-pentanojska kislina
Uporabimo enak postopek kot v primeru 1, faze A, B in C, le da
izhajamo iz (priprava 2). 2,3,5,6-tetrahidro-10-hidroksi-8,9-dimetoksi-benz[e]azulen-4(1 H)-ona
Primer Izhodni Alkilirni g-nh2 Rf
produkt produkt
16 (H)a Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH-C-(=NH)-NH2.HCI 0,07
17 (H)a Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C-(=NH)-NH2.HCI 0,07
Primer 18 : 4-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-8,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6,-heksa-
hidro-9-benz(e)azulenil)oksi)-butanojska kislina
Primer 19 : 5-((4-(((amino)iminometil)hidrazono)-8,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-9-benz(e)azulenil)oksi)-pentanojska kislina
Delamo po postopku opisanem v primeru 1, faze A, B in C, le da izhajamo iz 2,3,5,6-tetrahidro-9-hidroksi-8,10-dimetoksi-benz[e]azulen-4(1 H)-ona
Primer Izhodni Alkilirni g-nh2 Rf
produkt produkt
18 (H)ei Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HCI 0,10
19 (H)ei Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HCI 0,07
Primer 20 : 4-((4((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahidro9-benz(e)azulenil)oksi)-butanojska kislina
Faza A : Etilester 4-(4-okso)-1,2,3,4,5,6-heksahidrobenz(e)azulen-9-il)oksi)butanojske kisline
Suspenzijo, ki vsebuje 0,6 g 2,3,5,6-tetrahidro-9-hidroksi-benz[e]azulen4(1H)-ona (priprava 6), 12 ml dimetilformamida (DMF), 12 ml tetrahidrofurana (THF), 0,7 g kalijevega karbonata in 0,7 ml etilbromobutirata stresamo preko noči pri sobni temperaturi. Po izparevanju pri zmanjšanem tlaku kromatografiramo surovi produkt na silicijevem dioksidu, pri čemer eluiramo z zmesjo metilenklorida (diklorometan/aceton 95/5). Dobimo 0,608 g očiščenega produkta v obliki rumenega olja.
IR (CHCI3)
C=O 1728 cm-1 konjugurani ceton 1641 cm1
C=C aromatski 1610 cm'1, 1590 cm-1, 1569 cm'1, 1499 cm'1
Faza B : Etilester 4-((4-((4,5-dihidro-1H-imidazolin-2-il)hidrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahidrobenz(e)azulen-9-il)-oksi) butanojske kisline
Stresamo 24 ur pod refluksom 608 mg produkta, dobljenega v predhodni fazi A, 10 ml butanola in 600 mg sledečega cikličnega amino gvanidin bromhidrata: (4,5-dihidro-1H-imidazolin-2-il)-hidrazina, izparimo topilo pri zmanjšanem tlaku in očistimo surovi produkt s kromatografijo na silicijevem dioksidu, pri čemer eluiramo z zmesjo CH2Cl2/metanol (MeOH)/amoniak 80/20/4. Dobimo 0,604 g želenega produkta.
IR (CHCI3) =C-NH- 3451 cm1
C=O 1728 cm'1 (ester)
C=N + C=C + aromatski :1627 cm’1 (F), 1568 cnrr1, 1548 cm-1, 1497 cm-1, 1488 cm'1
Faza C : 7-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-l ,2,3,4,5,6-heksahidrobenz(e)azulen-9-il)oksi)-butanojska kislina
Stresamo 4 ure pri sobni temperaturi raztopino, ki vsebuje 0,604 g produkta, dobljenega v predhodni fazi, 8 ml etanola, 5 ml tetrahidrofurana in 2 ml natrijevega hidroksida 2 N, nato nevtraliziramo z 2 ml klorovodikove kisline. Po izparevanju pri zmanjšanem tlaku, očistimo surovi produkt s kromatografijo na silicijevem dioksidu, pri čemer eluiramo z zmesjo diklorometana (CH2Cl2)/metanola (MeOH)/amoniaka 80/20/4. Dobimo 0,298 g očiščenega in v metanolu rekristaliziranega produkta.
Rf (diklorometan/metanol/amoniak 80/20/4) : 0,2
RMN (D2O + 1 kaplja 1N natrijevega hidroksida)
1,71 (D 2H O-CH2’CH2-CH2-CO
1,96 (m) 2H CH2- v 2 (cikopenten)
2,30 (t) 2H CH2-CO
2,50 do 2,75 8H CH2-C=
3,45 (sl) 4H ci±>-n=
3,89 (tl) 2H Ph-O-Ctb-C
6,70 (m) 2H H10 in H8
7,00 (d, J=8) H7
Primer 21 : 4-(4((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono-1,2,3,4,5,6-heksahidro -8-benz(e)azulenil)oksi)-butanojska kislina
Delamo tako kot pri primeru 20, le da izhajamo iz 0,856 g 2,3,5,6tetrahidro-8-hidroksi-benz(e)azulen-4(1H)-ona (priprava 7) in dobimo 0,299g pričakovanega produkta.
Rf (diklorometan/metanol/amoniak 80/20/4) : 0,27
Primer 22 : 5- ((8-(((amino)iminometil)hidrazono)-6,7,8,9,10,11-heksahidroazuleno(5,6-d)-1,3-benzodioksol-4-il)oksi)-pentanojska kislina
Faza A : Etilester 5-(((4-okso)-9,10-dihidroksi-1,2,3,4,5,6-heksahidrobenz(e)azuien9-il)oksi)-pentanojska kislina
1) zaščita
Raztopini, pod inertno atmosfero, 10 g 2,3,5,6-tetrahidro-8,9,10-trihidroksibenz[e]azulen-4(1H)-ona (priprava 1) v 100 ml tetrahidrofurana dodamo 4,42 ml trimetoksiborata in 20,4 ml trietilamina, pri čemer vzdržujemo temperaturo med 37 in 39°C, nato stresamo pri sobni temperaturi 3 ure.
2) alkiliranje in odstranitev zaščite
Zatem dodamo 9,7 ml etil bromo-5valerata, 100 ml dimetilformamida in 8,4 g kalijevega karbonata in stresamo 2 dni pri 60°C. Nato dodamo 120 ml vode in 50 ml koncentrirane 36N klorovodikove kisline, stresamo eno uro, znova dodamo nekoliko etilacetata, ločimo organske in vodne faze. Nato speremo organsko fazo, jo sušimo in izparimo pri zmanjšanem tlaku. Dobimo surovi produkt, ki ga očistimo s kromatografijo na silicijevem dioksidu, pri čemer eluiramo z zmesjo cikloheksan/etilacetat 70/30. Dobimo 5,2 g želenega produkta.
Rf (diklorometan/metanol 95/5) = 0,82
Rf (cikloheksan/etilacetat 70/30) = 0,23
Faza B : Etilester 5-(((8-okso)-6,7,8,9,10,11-heksahidro-azuleno(5,6-d)-1,3-benzodioksol-4-il)oksi))-pentanojske kisline
Mešamo 1 uro, pod inertno atmosfero, pri 60°C 2,5 g produkta, dobljenega v prejšnji fazi, 17 ml dimetilformamida, 3,6 g CsF in 1,4 ml dibromometana. Nato filtriamo in speremo z metanolom, izparimo pri zmanjšanem tlaku in očistimo surovi produkt s kromatografijo na silicijevem dioksidu, pri čemer eluiramo z zmesjo cikloheksan/etilacetat 85/15. Dobimo 1,73 g želenega produkta (T = 118°C)
Rf (cikloheksan/etilacetat 80/20) = 0,25
Faza C : Etilester 5-((8-(((amino)iminometil)hidrazono)-6,7,8,9,10,11 -heksahidroazuleno(5,6-d)-1,3-benzodioksol-4-il)oksi)-pentanojske kisline.
Mešamo preko noči pri 120°C 551 g produkta, dobljenega v prejšnji fazi in 467 mg aminogvanidinovega klorhidrata, nato očistimo s kromatografijo, pri čemer uporabimo za eluiranje zmes dikorometana/metanola/amoniaka 80/20/4. Dobimo 174 g želenega produkta.
Rf (diklorometan/metanol/amoniak 80/20/4) = 0,98
Faza D : 5-((8-(((amino)iminometil)hidrazono)-6,7,8,9,10,11 -heksahidro-azuleno(5,6-d)-1,3-benzodioksol-4-il)oksi)-pentanojska kislina
Mešamo 1 uro 30 min pri sobni temperaturi 274 mg produkta, dobljenega v prejšnji fazi in 1,86 ml 1N natrijevega hidroksida, nato nevtraliziramo z raztopino klorovodikove kisline 1N in izparimo pri zmanjšanem tlaku. Surovi produkt čistimo s kromatografijo, pri čemer uporabimo kot eluent zmes diklorometana/metanola/amoniaka 80/20/4. Dobimo 141 mg želenega produkta.
Rf (diklorometan/metanol/amoniak 80/20/4) = 0,23
RMN (Dl MSO)
1,55 do 1,9 (m) 4H
1,55 do 1,9 (m) 2H
2,26 (t) 2H
2,65 do 3,00 (m) 8H
4,07 (t) 2H
5,95 (s) 2H
6,61 (s) 1H
H pr emii Sni (m širok)
O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO CH2 v 2 (ciklopenten) CH2-CO CH2-C=
O-CH2-CH2-O-CHo-O
H8
NH-C(=NH)-NH2
Primer 23 : 5-((8-(((amino)iminometil)hidrazono)-2,2-difenil-6,7,8,9,10,11-heksahidro-azuleno(4,5-e)-1,3-benzodioksol-4-il)oksi)-pentanojska kislina
Delamo tako, kot je opisano v predhodnem primeru, tako da izhajamo iz produkta, dobljenega v fazi A iz prejšnjega primera in 0,19 ml difenildiklorometana. Dobimo 198 mg želenega produkta.
Rf (diklormetan/metanol/amoniak 80/20/4) = 0,17
Primer 24 : O-[4-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil}-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homserin.
Faza A : Metilester O-[(4-okso)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil}-N-[(fenilmetoksi)-karbonil]-DL-homoserina.
Stresamo preko noči pri sobni temperaturi 0,6 g 2,3,5,6-tetrahidro-8hidroksi-9,10-dimetoksi-benz[e]azulen-4(1H)-ona (priprava 3), 10 ml dimetilformamida, 10 ml tetrahidrofurana, 1 g kalijevega karbonata in 0,867 g metilestra (DL)-4-bromo-2-(fenilmetoksi-karbonilamino) butanojske kisline pripravljene po postopku v pripravi 8. Nato izparimo pri zmanjšanem tlaku, surovi produkt pa kromatografiramo na silicijevem dioksidu, pri čemer uporabimo kot eluent zmes metilenklorida (CH2Cl2)/acetona 95/5. Dobimo 1,166 g očiščenega produkta v obliki rumenega olja.
IR (CHCI3)
C=O 1740 cm1 (ep.), 1721 cm1 konjugirani ceton 1642 cm1
C=C aromatski 1593 cm'1, 1559 cm1, 1508 cm'1, 1493 cm'1
Faza B: Metilester O-[4-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil}-N-[(fenilmetoksi)karbonill-DL-homoserin.
Stresamo 24 ur pri 120°C 539 g produkta iz prejšnje faze A, 15 ml butanola in 600 mg sledečega cikličnega aminogvanidin bromhidrata : (4,5dihidro-1H-imidazol-2-il)-hidrazina, izparimo topilo pri zmanjšanem tlaku in očistimo surovi produkt s kromatografijo na silicijevem dioksidu, pri čemer eluiramo z zmesjo CH2CI2/metanol (MeOH)/amoniak 80/20/4. Dobimo 0,641 g želenega produkta.
IR (CHCI3) =C-NH- 3451 cm1 + asocirani
C=O 1740 cm1 (ep.) 1720 cm'1 (maks)
C=N + C=C + aromatski + amid II : 1667 cm'1 (F),
1606 cm'1, 1508 cm'1, 1490 cm'1.
Faza C: 0-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6heksahidro-8-benz(e)azulenil]-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoserin.
Raztopino 0,6 g produkta, dobljenega v prejšnji fazi, v 2 ml 2N natrijevega hidroksida stresamo 2 uri pri sobni temperaturi, nato nevtraliziramo z 2 ml klorovodikove kisline. Po izparevanju pri zmanjšanem tlaku, očistimo surovi produkt s kromatografijo na silicijevem dioksidu, kot eluent pa služi zmes CH2CI2/metanol (MeOH)/amoniak 80/20/4. Dobimo 0,349 g očiščenega, v metanolu rekristaliziranega produkta.
Rf CH2CI2/metanol (MeOH)/amoniak 80/20/4 : 0,37
Primer 25 : O-[4-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8benz(e)azulenilJ-N-[(fenilmetoksi)-karbonilFDL-homoserin.
Delamo po postopku iz primera 24, le da izhajamo iz 0,428 g 2,3,5,6tetrahidro-9-hidroksi-benz[e]azulen-4(lH)-ona (priprava 7). Dobimo 245 mg želenega produkta.
Rf CH2CI2/metanol (MeOH)/amoniak 80/20/4 : 0,5.
Primer 26 : O-[4-[(1,2,3,4-tetrahidro 6-pirimidinil)hidrazono] 9,10-dimetoksi
1,2,3,4,5,6-heksahidro 8-benz[e]azulenil)-N-[(fenilmetoksi) karbonil] DL-homoserin.
Faza A : Monobromhidrat metilestra O-[9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 463 [(1,4,5,6-tetrahidro 2-pirimidinil) hidrazono] 8-benz(e)azulenil]-N-[(fenilmetoksi) karbonil] DL-homoserina.
Delamo tako kot v primeru 24, faza B, pri čemer uporabimo kot izhodni produkt 200 mg produkta, dobljenega po postopku iz primera 24, faza A, v 2 ml butanola in 74,5 mg monobromhidrata tetrahidro-2(1H)-pirimidinon hidrazona in segrevamo pod refluksom 16 ur. Pustimo, da se temperatura povrne na sobno temperaturo, ekstrahiramo z diklorometanom, sušimo, izparimo topilo pod zmanjšanim tlakom in dobimo 152 mg želenega produkta.
Faza B: O-[4-[(1,2,3,4,-tetrahidro 6-pirimdinil) hidrazono] 9,10-dimetoksi
1,2,3,4,5,6-heksahidro 8-benz[e]azulenil] N-[(fenilmetoksi) karbonil] DL-homoserin.
Delamo tako kot v primeru 24, faza C, pri čemer uporabimo 131 mg produkta, dobljenega v fazi A tu zgoraj, raztopljenega v 1,3 ml etanola in 0,43 ml natrijevega hidroksida N. Nevtraliziramo z dodatkom N klorovodikove kisline, izparimo topilo, filtriramo, in posušimo 78 mg pričakovanega produkta. T : 172°C.
Spekter RMN (CDCI3)
1,90 (m) (2H) CH2 v 9
2,03 (m) CH2 centralni
2,36 (m) (2H)
2,60 do 3,00 (8H) skupine =C-CH2
3,48 (m) (4H) skupine =N-CH2
3,77 (s) 3,78 (S) (9H) skupine =C-OMe
4,01 (m) (1H) 4,17 φ-ο-οη2
4,67 (P) =C-CH-N-C=
5,14 (sl) ΟΟΟ-ΟΗ2-Φ
6,13 (d) =C-NH-CH
6,49 (sl) h4
= 7,36 (m) (5H) Φ-C
Primer 27 : (2,3-dihidroksipropil) ester 0-9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4[(1,4,5,6-tetrahidro 2-pirimidinil) hidrazono]-8-(e)azulenil] N-[(fenilmetoksi)karbonil] DL-homoserina.
Faza A : [(2,2-dimetil 1,3-dioksolan-4-il)metil] ester 0-(9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6heksahidro 4-[(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil) hidrazono] 8-benz(e)azulenil] N-[(fenilmetoksi) karbonil] DL-homoserina.
Zmes 0,3 g produkta, pripravljenega kot v primeru 26, v 1 ml dimetilformamida in 1 ml diklorometana, 96 mg 1-(3-dimetilaminopropil) 3etilkarbodiimid klorhidrata in 68 mg 1-hidroksi benzotriazolhidrata ohladimo na 0°C. Stresamo 30 minut pri sobni temperaturi, dodamo 0,06 ml solketala in nadaljujemo 3 ure in pol s stresanjem. Reakcijsko zmes razredčimo z vodo, ekstrahiramo z diklorometanom in pridobimo 0,6 surovega produkta, ki ga očistimo s kromatografijo na silicijevem dioksidu (eluent: CHCl2-MeOH 90-10). Dobimo 0,352 g želenega produkta.
Spekter IR (CHCI3)
NH 3400 cm-1
C=O 1745 (ep), 1719 cm1
C=N, C=C } aromatski, amid II }
1672 (F), 1645, 1597, 1565 (f), 1507, 1492 cm-1
Faza B : (2,3-dihidroksipropil) ester 0-(9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4[(1,4,5,6-tetrahidro 2-pirimidinil)hidrazono]-8-benz(e)azulenil] N-[(fenilmetoksi) karbonil] DL-homoserina.
0,320 g produkta, dobljenega v fazi A, v 3 ml etanola in 1 ml klorovodikove kisline 2N stresamo 6 ur pri sobni temperaturi. Po izparevanju topila in kromatografiranju na silicijevem dioksidu (eiuent: ΟΗ2ΟΙ2-ΜθΟΗ-ΝΗ4ΟΗ 80-20-4), dobimo 0,112 g pričakovanega produkta.
Spekter RMN (CDCI3)
1,88 (m) (2H) }
1,98 } CH2 centralni
2,36 }
2,60 do 3,10 (8H) =c-ch2
3,43 (m) (4H) =n-n-ch2
3,79 (s) }
3,81 } Φ-OMe
3,60 do 3,90 0-CH2-CH-0
=4,00 do 4,30 } coo-ch2-ch
} 0-O-CH2-CH2
4,64 (m) (1H) =C-CH-N-C=
5,13 (s) COO-CH2-<D
6,53 (s) h4
7,20 do 7,38 skupine Φ-C
Primer 28 : O-[4-[(4,5-dihidro 1 H-imidazol-2-il) hidrazono] 9,10-dimetoksi
1,2,3,4,5,6-heksahidro 8-benz(e)azulenil] N-[(8-kinoleinil) sulfonilj DL-homoserin.
Faza A : Metilester 0-(9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4-okso 8-benz(e)azulenil) N-[(1,1-dimetiletoksi) karbonil] DL-homoserina.
4,1 g produkta, pripravljenega tako kot v pripravi 3, in 5 g estra, pripravljenega kot v pripravi 9, v 50 ml dimetilformamida in 50 ml tetrahidrofurana v prisotnosti 5 g kalijevega karbonata in dimetilaminopiridina, stresamo pri sobni temperaturi 65 ur. Izparimo topilo pri zmanjšanem tlaku, očistimo produkt s kromatografijo na silicijevem dioksidu (eluent: CH2Cl2-aceton 95-5) in dobimo 7,3 pričakovanega produkta.
Spekter IR (CHCI3) =C-NH 3430 cm'1
C=O 1744 cm'1 (metilester)
1710 cm-1 (NH-BOC)
1648 cm'1 (konjugirani ceton) aromatiski + amid II 1593, 1559, 1493 cnr1
Faza B : Monoklorhidrat metilestra 0-(9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4okso 8-benz(e)azulenil) DL-homoserina.
Produktu (6 g), pripravljenemu v fazi A, v 10 ml etilaceta, v treh procijah dodamo 10 ml klorovodikove kisline v etilacetatu in stresamo 16 ur pri sobni temperaturi. Izparimo topilo pri zmanjšanem tlaku in dobimo 0,656 g pričakovanega produkta, ki ga uporabimo v naslednji fazi.
Faza C : 0-(9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4-okso-8-benz(e)azulenil) N[(8-kinoleinil) sulfonil] DL-homoserin.
0,656 g produkta, dobljenega zgoraj, prenesemo v 5 ml diklorometana, dodamo 1 ml trietilamina in 0,638 g 8-klorosulfonil kinoieina in stresamo 2 ure pri sobni temperaturi. Po izparevanju topila pri zmanjšanem tlaku in kromatografiranju na silicijevem dioksidu (eluent: CHCfe-MeOH 95-5) dobimo 0,956 g pričakovanega produkta.
Faza D : metilester O-[4-[(4,5-dihidro 1 H-imidazol-2-il) hidrazono] 9,10-dimetoksi
1,2,3,4,5,6-heksahidro 8-benz(e)azulenil] N-[(8-kinoleinil) sulfonil] DL-homoserin.
Stresamo 16 ur pri 120°C 0,9 g produkta iz predhodne faze A, 5 ml butanola in 0,6 g sledečega bromhidrata cikličnega aminogvanidina: (4,5-dihidro
H-imidazol-2-il) hidrazin, izparimo topilo pri zmanjšanem tlaku in dobimo 0,786 g pričakovanega produkta, ki ga uporabimo v naslednji fazi.
Faza E : O-[4-[(4,5-dihidro 1 H-imidazol-2-il) hidrazono] 9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6heksahidro 8-benz(e)azulenil] N-[(8-kinoleinil) sulfonilj DL-homoserin.
Raztopino, ki vsebuje 0,786 g produkta, dobljenega v prejšnji fazi, 5 ml metanola in 2 ml 2N natrijevega hidroksida, stresamo 2 uri pri sobni temperaturi, nato nevtraliziramo z 2 ml 2N klorovodikove kisline in stresamo še 10 minut. Po izparevanju pri zmanjšanem tlaku, očistimo surovi produkt s kromatografijo na silicijevem dioksidu, pri čemer eluiramo z zmesjo CH2CI2metanol-amoniak 80-20-4. Dobimo 0,438 g pričakovanega produkta po rekristalizaciji v metanolu.
Rf = 0,40 (CH2CI2-MeOH-NH4OH 80-20-4).
Spekter RMN (DMSO)
1,81 (sl) CH2 na 9
2,40 do 3,20 skupine -C-CH2
3,35 (I) skupine =N-CH2
3,55 (sl) skupine =C-OMe
6,63 (sl) h4
7,58 (dd) H’3
7,67 (t) H’6
8,19 (d), 8,29 (d) H’5 in H’7
8,45 (d) h4
8,90 (d) 7,31 (Sl) } h2
7,97 } H premični
10,40 (f) }
12,62 }
Primer 29 : Monoklorhidrat O-[4-[(4,5-dihidro 1 H-imdazol-2-il) hidrazono] 9,10dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 8-benz(e)azulenl] N-[(3-(4-(3-piridinil) 1H-imidazol -1-il] propoksi] karbonil] DL-homoserina.
Faza A : Metil 4-[(9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4-okso 8-benz(e)azulenil) oksi] 2-izocianato butanoat.
Stresamo 10 minut pri 0°C 450 mg amina, dobljenega v fazi B primera 28, v 10,2 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata in 10,2 ml diklorometana. Organski fazi reakcijske zmesi dodamo 204 mg trifosgena raztopljenega v 2 ml diklorometana, stresamo 10 minut, ekstrahiramo z diklorometanom, sušimo, izparimo topilo pri zmanjšanem tlaku in dobimo 430 mg pričakovanega produkta, ki ga kot takega uporabimo v naslednji fazi.
Faza B : 0-[9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4-okso 8-benz(e)azulenil] N[[3-[4-(3-piridinil) 1H-imidazol-1-il] propoksi] karbonil] DL-homoserin.
Ohladimo na 0°C 430 mg produkta, dobljenega v fazi A, v 20 ml diklorometana in dodamo 414 mg alkohola, pripravljenega tako kot pri pripravi 10 v 10 ml diklorometana. Pustimo, da se temperatura povrne na sobno temperaturo, vzdržujemo stresanje 48 ur, izparimo topilo pri zmanjšanem tlaku, kromatografiramo ostanek na aluminijevem oksidu (eluent: CfLC^-MeOH) in pridobimo 298 mg pričakovanega produkta.
Faza C : Monobromhidrat O-[4[(4,5-dihidro 1 H-imidazol-2-il) hidrazono] 9,10dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 8-benz(e)azulenilj N-[[3-[4-(3-piridinil) 1h-imidazol1-il] propoksi] karbonil] DL-homoserina.
Delamo tako kot v primeru 24, faza B, tako da uporabimo kot izhodni produkt 277 mg produkta, dobljenega v gornji fazi B, in 164 mg bromhidrata cikličnega aminogvanidina v 13 ml butanola. Po kromatografiji na aluminijevem oksidu (eluent: CH2Cl2-MeOH- 95-5), dobimo 289 mg pričakovanega produkta. Spekter IR (CHCI3)
C=O
1746 (ep) 1723 (maks) cm-1 konjugirani sistem } + aromatski } + amid II }
OH
1668, 1625(F), 1599(ep), 1551, 1509, 1489 cm'1
3618 cm'1
Faza D : Monoklorhidrat O-[4-[(4,5-dihidro 1 H-imidazol-2-il) hidrazonoj 9,10dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 8-benz(e)azulenil] N-[[3-[4-(3-piridinil) 1H-imidazol1-il] propoksij karbonil] DL-homoserina.
277 g produkta, dobljenega v gornji fazi C, v 10 ml etanola dodamo 0,3 ml N natrijevega hidroksida, stresamo 30 minut, dodamo 10 ml vode, reakcijsko zmes nakisamo do pH=2,5 z N klorovodikovo kislino, izparimo topila pri zmanjšanem tlaku, kromatografiramo ostanek na silicijevem dioksidu (eluent: CH2CI2-MeOH-NH4OH 40-10-2), izparimo filtrat pri zmanjšanem tlaku, ostanek prenesemo v izopropileter, filtriramo oborino, jo posušimo in dobimo 126 mg pričakovanega produkta.
Spekter RMN (DMSO)
1,78 (m) (2H) }
1,90 do 2,30 (m) (5H) } skupine 3-CH2
1,60 do 2,90 (m) (8H) skupine CH2-C=
3,53 (sl) HH) n-ch2-ch2-n
3,69 (s), 3,71 (s) ch3o-c=
3,90 do 4,20 (m) (7 do 8H) skupine CH2 in CH
6,73 (s) h4
7,20 (d, širok) CO-NH-CH-
7,35 (dd) H'5
8,04 (d) H’4
8,37 (dl) H’s
8,94 (sl) H’2
7,72 (s), 7,80 (s) CH=imidazol.
Primer 30 : 5-[[4-[(4,5-dihidro 4-okso 1 H-imidazol-2-il) hidrazono] 9,10-dimetoksi
1,2,3,4,5,6-heksahidro 8-benz(e)azulenil] oksi] pentanojska kislina.
Pri sobni temperaturi mešamo 300 mg produkta, pripravljenega v fazi A primera 3, v 6 ml etanola s 61 mg natrijevega bikarbonata in 0,7 ml etilbromoacetata. Izparimo topila, kromatografiramo ostanek na silicijevem dioksidu (eluent: CH2CI2-MeOH 95-5) in dobimo 139 mg vmesnega etilestra. Mešamo 2 uri pri sobni temperaturi 110 mg tega estra v 1 ml etanola v prisotnosti 0,5 ml 2N natrijevega hidroksida. Nato reakcijsko zmes nevtraliziramo z 2N klrovodikovo kislino, filtriramo nastalo oborino, jo posušimo in pridobimo 44 mg pričakovanega produkta.
Spekter RMN (DMSO) -1,73 (m) (6H)
2,30 (t) (2H)
2,30 do 3,20 3,73 (s), 3,75 (s) 3,83 (sl)
4,02 (t)
6,76 (s)
7,20 (sl) (1H) 8,28 (sl) (1H)
12,04 (1H)
CH2 centralno in CH2 na 9 =C-CH2 (veriga) =C-CH2
Φ-OMe =C-N-CH2-C= φό-οη2 h4 }
} H premični }
Primer 31: 0-(9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6,-heksahidro 4-((4,5,6,7-tetrahidro 1H-1.3diazepin-2-il) hidrazono] 8-benz(e)azulenil] N-[(fenilmetoksi) karbonil] DL-homoserin.
g spojine, pripravljene v pripravi 24, faza A, v 5 ml butanola in 0,9 g cikličnega aminogvanidina, pripravljenega tako kot v pripravi 11, mešamo 16 ur pri 130°C. Izparimo topilo pri zmanjšanem tlaku, kromatografiramo ostanek na silicijevem dioksidu (eluent: CH2CL2-MeOH 90-10) in dobimo 0,8 g vmesnega estra, ki ga stresamo pri sobni temperaturi 1 uro in pol v 3 ml metanola z 2 ml 2N natrijevega hidroksida. Nato reakcijsko zmes nevtraliziramo z 2N klorovodikovo kislino in izparimo topila pod zmanjšanim tlakom, kromatografiramo ostanek na silicijevem dioksidu (eluent: CH2CI2-MeOH-NH4OH 90-15-2) in pridobimo 0,22 pričakovanega produkta.
Primer 32 : 0-(9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4-[(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro
1H-benzimidazol-2-il) hidrazono] 8-benz(e)azulenilj N-[(fenilmetoksi) karbonil] DLhomoserin.
Delamo tako kot v fazah B in C iz primera 24, tako da izhajamo iz 200 mg spojine pripravljene v primeru 24, faza A, in 176 mg cikličnega amino gvanidina, pripravljenega kot v pripravi 12. Dobimo 102 mg vmesnega estra, 100 mg katerega uporabimo za reakcijo umiljenja. Dobimo 59 mg pričakovanega produkta.
Rf = 0,24 (CH2CI2-MeOH-NH4OH 85-15-3).
Farmacevtski sestavki
Pripravimo pilule z naslednjo sestavo:
- produkt iz primera 1 50 mg
- ekscipient (smukec, škrob, magnezijev stearat)
QS za pilulo do
120 mg
Farmakološki študij produktov v skladu z izumom
1. Študij premestitve vezi na produktih v skladu z izumom: Vitronektin/receptor (avp3)
Zapisnik:
Plošče s 96 jamicami MaxiSorp prevlečemo preko noči pri 4°C s 100 μΙ humanega Vitronektina (2 μΙ/ml) (cf Yatogo in ostali Celi., Structure and fraction 13 : 281-292 (1988). (Razredčitev v tamponu za prevleko).
Naslednji dan izpraznimo jamice, nato pa ligande (Vitronektin) fiksiramo (glej tampon za fiksiranje) v teku 1 ure pri sobni temperaturi med blagim stresanjem. Jamice šestkrat speremo (glej tampon za spiranje), nato pa dodamo vsaki jamici in po naslednji vrsti :
- 40 μΙ tampona za inkubacijo
- 10 μΙ razredčenega testnega produkta, (produkte razredčimo z zmesjo 50/50 DMSO-H2O)
- 50 ml humanega receptorja alfavbeta3 (cf Pytela in ostali, Method Enzymol (1987) 144:475) (razredčitev v tamponu za inkubacijo, za sledeče prilagajanje deleža receptorja in deleža Uganda).
Ligand, humani receptor ανβ3 in testne produkte inkubiramo za 3 ure pri sobni temperaturi med blagim stresanjem.
Jamice znova šestkrat speremo, nato jih inkubiramo za 2 uri pri sobni temperaturi med blagim stresanjem, v prisotnosti 100 μΙ antiteles 4B12-HRP, anti-receptorja vezanega na peroksidazo (antitelesa 4B12-HRP razredčimo v tamponu za inkubacijo. Razredčitev služi sledeči prilagoditvi deleža receptorja).
Jamice nato šestkrat speremo pred meritvijo vezi ligand-receptor, ki jo izvedemo s pomočjo razvijalne opreme za peroksidazo (TBM Microvvell Peroxidase Substrate Sustem Kirkegaard : Ref. cat. 50-76-00.
Oprema je sestavljena iz steklenice A s substratom (3,3’, 5,5’tetrametilbenzidin 0,4 g/1) in iz steklenice B (H2O2 0,02 % na tamponu citrat/citronska kislina). Pripravimo svežo zmes 1 vol. dela A in 1 vol. dela B, nato reakcijsko zmes porazdelimo po 100 μΙ na jamico. Encimatska reakcija se razvije v 12 minutah za Vitronektin/ovfo, nato prekinemo razvoj z dodatkom 100 μΙ fosforjeve (V) kisline 1M.
Optično gostoto merimo pri 450 nm.
Tamponi:
- tampon za prevleko : 0,05 M karbonat, NaOH s pH 9,6
- tampon za fiksiranje : PBS z 0,5 % BSA (pH 7,4)
- tampon za spiranje : PBS z 0,05 % Tween-a 20 (pH 7,4)
- tampon za inkubacijo :
- 50 mM TRIS-a pH 7,4
- 0,5 % BSA
- 0,05 % Tween-a 20
- 1 mM MnCI2
- 50 μΜ Ca CL2
- 50 μΜ MgCI2
- 100 mM NaCI
Prikaz rezultatov
Narišemo sledečo krivuljo : odstotek vezi humanega vitronektina v odvisnosti od logaritma koncentracije vsakega testiranega produkta.
Za vsak produkt določimo IC50 po sledeči formuli:
IC50 = (BO + Bmin)/2
BO = maksimum vezi brez prisotnosti vseh produktov
Bmin = minimum vezi v prisotnosti najvišje koncentracije produkta.
- Test kalvarije miši
Princip
Vbrizganje doze s sledovi 45Ca (CaCl2) v brejo žensko miš, da bi proučevali kostno resorpcijo z merjenjem sproščanja 45Ca izhajajoč iz lobanjskega svoda novorojencev.
CUj
Določitev učinkovanja molekule na kostno resorpcijo, raziskava ex-vivo. Produkti
1) Testni produkt :
Vehikel : DMSO, H20/BSA (0,1 %)
Doza : različne (10 μΜ pri screeningu).
Echistatin (ret. H-9010-BACHEM)
2) Referenčni produkt
Vehikel : H20/BSA
Doza : 10 μΜ.
3) Radioaktivni indikator :
45Ca v obliki vodne raztopine CaCI2-ref. CES3
AMERSHAM ali NEZ-013 NEN
Vehikel : fizioložki serum
Doza : 25 pCi/miš/0,4 ml
Okolje kulture
CMRL 1066 s fenilrdečim (ref. 041-01535 M/GIBCO) z dodatkom 0,1 % BSA in penicilina/streptomicina.
Postopek
1) Vbrizganje 45Ca v brejo miš (OF1, naročilo: Švica)
a) Priprava markirane raztopine:
190 μΙ osnovne raztopine kalcija 2 mci/ml dodamo 6 ml fizioložkega seruma.
b) Vbrizganje :
V 17. dnevu nosečnosti dobijo miši 400 μΙ te raztopine intravenozno, to je 25 gCi/miš.
2) Jemanje tkiva (lobanjski svod (kalvarija))
Šest dni po rojstvu novorojence obglavimo, shranimo glave in nato zarežemo kožo na tilniku spredaj. Lobanjsko kaloto izvlečemo z izrezovanjem s škarjami in s pomočjo klešč za preščipavanje, dve popolnoma enake polovice kalvarije (ena na levi, druga na desni) razdelimo po temenici. Ena bo služila kot dokaz, druga pa bo uporabljena za testiranje raziskovanega produkta.
3) Faza “izplakovanja
Vsako polovico kalvarije položimo na jamico plošče s 24 jamicami, ki vsebuje 1 ml reakcijskega medija, na polietilenski in nilex podlagi 100 μηι, da bi preprečili vsak stik z dnom jamic.
Po 24 urah, polietilenske podlage, ki nosijo kalvarije, prenesemo na nove plošče s 24 jamicami, ki vsebujejo 1 ml svežega medija in testne produkte ali njihova topila. Vzamemo 200 μΙ medija iz vsake jamice prve plošče in izvedemo prvo štetje radioaktivnosti (vrednost A).
Takšna sprememba medija omogoča izločitev vseh mehanskih pretresov pri jemanju vzorca.
4) “Resorpcijska” faza ur po kontaktiranju tkiva z raziskovanimi produkti, vzamemo 200 μΙ reakcijskega medija iz vsake jamice in štejemo (vrednost B), tako da določimo količino 45Ca, sproščenega iz medija med omenjeno resorpcijsko fazo.
Kalvarijo nato popolnoma demineraliziramo v 1 ml 5 % triklorocetne kisline in po digestiji, prav tako odvzamemo 200 μΙ in štejemo, tako da določimo količino preostalega Ca v kosti (vrednost C).
Prikaz rezultatov
Izračunamo odstotek kostne resorpcije za vsako polovico kalvarije (vsaka jamica) na sledeč način :
% kostne resorpcije = dpm B/dpm (A+B+C) x 100
Vsota A+B+C predstavlja količino 45Ca vgrajenega v vsak kos na dan odvzema.
Za meritev učinka produkta izračunamo za vsako točko razmerje odstotka kostne resorpcije obdelanih jamic in odgovarjajočih dokaznih jamic. Dobljena vrednost, imenovana indeks resorpcije, se giblje med 0 in 1, v primeru da produkt ovira kostno resorpcijo, v primeru, da jo ojača, pa je >1. Nato izračunamo srednjo vrednost 6 indeksov (ker je 6 točk/skupino) vsakega produkta, kar daje indeks/produkt. Če odštejemo ta indeks od vrednosti 1, dobimo moč inhibicije produkta, ki jo lahko izrazimo v odstotkih.
V drugačni zvezi lahko izvedemo statistični test (Student-T-test), pri čemer primerjamo točko/točko posamezne indekse resorpcije.
REZULTATI :
Primeri Kompetitivni testi vezava Vn/VR ((avfo) IC50 v μΜ Mišje kalvarije % inhibicije po 10 μΜ
Primer 2 0,45 19
Primer 3 2,1 -
Primer 6 0,11 7,5
Primer 8 2,79 -
Primer 10 0,8 8
Primer 11 0,05 7
Primer 22 2,36 -
Primer 12 0,35 12
Primer 14 0,75 14
Primer 24 0,03 18
Primer 20 0,079 11
Primer 21 0,037 -
Primer 25 0,013 26
Primer 26 0,006 30
Primer 27 0,170 39
Primer 28 0,015 27
Primer 29 0,028 18
Primer 31 0,055 20
Primer 32 0,035 •
Za HOECHST MARION ROUSSEL 1 Terrasse Bellini F-92800 Puteaux
Francija ; At§&1iRANJAN&
tjii n i.‘j an A Resljeva 2* >.(. '.1-236

Claims (22)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojine s splošno formulo (I) :
    kjer Ri predstavlja skupine -CsC-[A)-[B}-COR6, -CH=CH-[A]-[B]-COR6, -(CH2)2-[AHB]-COR6, -O-[A]-[B}-COR6, -CH2CO-LA?[B}-COR6> kjer -[Al· predstavlja
    - bodisi dvovalentni hidrokarbonirani radikal, izvirajoč iz nerazvejane ali razvejane strukture, nenasičen ali nasičen, ki vsebuje od 1 do 12 ogljikovih atomov in od 1 do 6 heteroatomov izbranih med atomi kisika, dušika ali žvepla,
    - ali dvovalentni radikal, izvirajoč iz acikličnega ogljikovodika, razvejan ali nerazvejan, nasičen ali nenasičen, ki vsebuje od 1 do 12 ogljikovih atomov, [Β] pa predstavlja fenil radikal, radikal CH(Z) ali enostavno vez, (Z) predstavlja vodikov atom, skupino (D)og-NRaRb, (D)o^-NH-S02-Rc, (D)o6-NH-C02-Rc, (Dj^-NH-CO-Rc, (D)o-6-NH-S02-NH-Rc, (D)o_6-NH-CO-NH-Rc, (DJo-e-COrRc, (F)o-6-S02-Rc, (D)o-6-CO-Rc ali (D)o^-Rc, kjer je (D)^ dvovalentni radikal, izvirajoč iz acikličnega ogljikovodika, nerazvejan ali razvejan, nasičen ali nenasičen, ki vsebuje od 0 do 6 ogljikovih atomov,
    Ra, Rb in Rc predstavljajo vodikov atom, radikal (CH2)o_3-Ar, kjer Ar predstavlja karbociklično arilno skupino, ki vsebuje od 6 do 18 ogljikovih atomov, radikal (CH2)o3-Het, kjer Het predstavlja radikal, izvirajoč iz aromatskega ali nearomatskega heterocikla, nasičen ali nenasičen, ki vsebuje od 1 do 9 ogljikovih atomov in od 1 do 5 heteroatomov, izbranih med atomi kisika, dušika ali žvepla, radikal (CH2)o-3-Alk, kjer Alk predstavlja radikal, izvirajoč iz ogljikovodika, nearomatski, nerazvejan, razvejan ali cikličen, nasičen ali nenasičen in ki vsebuje od 1 do 12 ogljikovih atomov, radikale Het, Ar in Alk pa lahko substituiramo ali ne, in še, Ra in Rb predstavljata skupaj z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, azotirani heterocikel, aromatski ali nearomatski, nasičen ali nenasičen, ki eventuelno vsebuje enega ali več heteroatomov, izbranih med atomi kisika, dušika ali žvepla, radikal pa je lahko substituiran ali ne,
    - R6 predstavlja hidroksil radikal, radikal O-Alk, Ο-Ar, NH2, NH-Alk, N(AIk)2 ali ostanek L ali D aminokisline, Alk in Ar pa sta takšna, kot sta bila predhodno definirana in sta lahko substituirana ali ne,
    - R2 in R3 enaka ali različna predstavljata bodisi vodikov atom, hidroksil radikal, radikal Ο-Alk ali radikal 0-(CH2)o-3-Ar, pri čemer sta Alk in Ar takšna, kot sta bila predhodno definirana, bodisi to, da R2 in R3 tvorita skupaj obroč tipa -0(CRdRe)n-O-, pri čemer je n celo število od 1 do 5, Rd in Re pa predstavljata neodvisno drug od drugega vodikov atom, alkil radikal, ki vsebuje od 1 do 6 ogljikovih atomov, ali fenil radikal,
    - R4 predstavlja vodikov atom, klorov atom, hidroksilno, amino, nitro, ciano, CF3, acil ali aciloksi skupino, ki vsebuje od 1 do 12 alkil, alkenil, alkiltio, alkoksi, alkilamino, dialkilamino, dialkilaminoalkil, dialkilaminoalkiioksi ogljikovih atomov, kjer izraz alkil pomeni od 1 do 6 ogljikovih atomov,
    - R5 predstavlja vodikov atom, hidroksil radikal, halogenov atom, radikal O-Alk ali radikal 0-(CH2)o-3-Ar, kjer sta Alk in Ar takšna, kot sta bila predhodno definirana,
    -G predstavlja bodisi radikal s formulo G1
    -N—(Het')
    Rh kjer je Rh vodikov atom ali skupina Alk, ki je bila predhodno definirana, (Het*) pa je heterocikel s splošno formulo :
    (H) kjer (H) tvori, s sekvenco N=C-NH-, ostanek aromatskega ali nearomatskega, mono ali dvocikličnega, nasičenega ali nenasičenega heterocikla, ki vsebuje od 1 do 9 ogljikovih atomov in od 2 do 5 heteroatomov izbranih med atomi kisika, dušika ali žvepla, radikal pa je lahko substituiran ali ne,
    - bodisi radikal NRaRb (radikal G2), pri čemer sta Ra in Rb takšna, kot sta bila definirana zgoraj,
    - bodisi radikal (Het) (radikal G3), ki je takšen, kot je bil definiran zgoraj,
    - bodisi radikal -NRh-C(=X)-NHRc (radikal G4), kjer je X žveplov ali kisikov atom, ali NH, Rh in Rc pa sta takšna, kot sta bila predhodno definirana,
    - bodisi radikal -NRh-SOgRc, (radikal G5), kjer sta Rh in Rc takšna, kot sta bila predhodno definirana, pri čemer pomeni pikčasta črta eventuelno drugo vez, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
    R-ι, R2 in R3 so lahko na položajih 8, 9 ali 10 tricikla.
  2. 2. Spojine s splošno formulo (I) v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da ustrezajo splošni formuli (Γ) :
    kjer R’i predstavlja skupino
    -OC-|A’l-IB’l-COR’6, -CH=CH-[A’HB’]-COR’6) -(CH2)2-[A’HB’]-COR’6, -O-[A’]-|B’]-COR’6, -CH2CO-[A’]-[B’]-COR’6, kjer -[A’] predstavlja dvovalentni alkilen, alkenilen ali alkinilen radikal, ki vsebuje od 1 do 6 ogljikovih atomov, [B’j pa predstavlja radikal CH(Z’) ali enostavno vez,
    Z’ predstavlja vodikov atom, skupine (CH2)o_6-NRaRb, (CH2)o-6-NH-S02-Rc, (CH2)o-6-NH-C02-Rc, (CH2)0-6-NH-CO-Rc, (CH^-NH-SCN-NH-Rc, (CH2)o-6-NH-CO-NH-Rc, (CH2)o_6-C02-Rc, (CH2)(>6-S02-Rc, (CH2)o-6-CO-Rc ali (CH2)0-6-Rc, pri čemer so Ra, Rb in Rc takšni, kot so bili definirani v zahtevku 1, R’e pa predstavlja OH, amino ali alkoksi radikal, ki vsebuje od 1 do 8 ogljikovih atomov, eventuelno substituirani z enim ali več radikali izbranimi med hidroksi, amino, fenilalkilamino ali dialkilamino radikali, R’2 in R’3 pa predstavljata vodikov ali metoksi radikal, G pa je takšen, kot je bil definiran v zahtevku 1, pikčaste črte pa predstavljajo eventuelno drugo vez, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
  3. 3. Spojine s splošno formulo (I) v skladu z zahtevkoma 1 ali 2, označene s tem, da R3 predstavlja eno od skupin -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -O-(CH2)2OH, -O-CH2-CH-CH2OH, -O-(CH2)2-NH2i -O-(CH2)2-N-(CH3)2, -NH2 ali
    I
    OH
    -O-(CH2)-fenil, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
  4. 4. Spojine s splošno formulo (I) v skladu z zahtevki 1, 2 ali 3, označene s tem, da Ri predstavlja skupino 0-(CH2)o-6-CH(Z’)-COOH ali -(CH2)o-rCH(Z’) -COOH kot tudi adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
  5. 5. Spojine s splošno formulo (I) v skladu s katerimkoli od zahtevkov od 1 do 4, označene s tem, da je (Z’) vodikov atom kot tudi adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
  6. 6. Spojine s splošno formulo (I) v skladu s katerimkoli od zahtevkov od 1 do 4, označene s tem, da je (Z’) skupina (CH^o^-NH-COgRc ali (CH2)o-6-NH-Rb, pri čemer sta Rb in Rc takšna, kot sta bila definirana v zahtevku 1, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
  7. 7. Spojine s splošno formulo (I) v skladu z zahtevkom 6, označene s tem, da sta Rb in Rc skupine (CH2)o-3-Ar ali (CH2)o.3-Alk, kjer sta Ar in Alk takšna, kot sta bila definirana v zahtevku 1 in sta lahko substituirana ali nesubstituirana, kot tudi adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
  8. 8. Spojine s splošno formulo (I) v skladu s katerimkoli od zahtevkov od 1 do 7, označene s tem, da je G skupina G4 s splošno formulo -NH-C(=NH)NHRc, pri čemer je Rc takšen, kot je bil definiran v zahtevku 1, kot tudi adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
  9. 9. Spojine s splošno formulo (I) v skladu z zahtevkom 8, označene s tem, da je Rc vodikov atom, kot tudi adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
  10. 10. Spojine s splošno formulo (I) v skladu s katerimkoli od zahtevkov od 1 do 7, označene s tem, da je G skupina NH-(Het’), (Het’) pa je takšen, kot je bil definiran v zahtevku 1.
  11. 11. Spojine s splošno formulo (!) v skladu z zahtevkom 10, označene s tem, da G predstavlja naslednje heterocikle:
    pri čemer je p celo število enako 2, 3 ali 4, ti heterocikli so lahko substituirani ali ne, tako kot adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
  12. 12. Spojine s splošno formulo (I) v skladu z zahtevkoma 10 ali 11, označene s tem, da je G skupina kjer je p celo število enako 2, 3 ali 4, kot tudi adicijske soli s kislinami in bazami in estri.
  13. 13. Spojine s formulo (I) v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da imajo naslednja imena:
    - 4-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulen-il)oksi)-butanojska kislina,
    - 5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulen-il)oksi)-pentanojska kislina,
    - 5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-9-benz(e)azulen-il)oksi)-pentanojska kislina,
    - 6-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-heksanojska kislina,
    - 7-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-heptanojska kislina,
    - 5-((9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)8-benz(e)azulenil)oksi)-pentanojska kislina, klorhidrat 5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)-azulenil)oksi)-etilpentanoata,
    - 4-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-10-benz(e)azulenil)oksi)-butanojska kislina,
    - 5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-10-benz(e)azulenil)oksi)-pentanojska kislina,
    - 5-((4-(((amino)karbonil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-pentanojska kislina,
    - 5-((4-(((amino)tiokarbonil) hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-pentanojska kislina,
    - 4-((4-((aminiminometil)hidrazono)-8,1O-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-9-benz(e)azulen-il)oksi)-butanojska kislina,
    - 6-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro8-benz(e)azulenil)oksi)-heksanojska kislina,
    - 5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,1 O-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e) azulenil)oksi)-3,3-dimetil-4-okso-pentanojska kislina,
    - 5-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro -8-benz(e)azulenil)oksi)-3,3-dimetil-4-oksi-pentanojska kislina,
    - klorhidrat 5-((4-((aminoiminometil)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-pentanojske kisline,
    - 4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8 benz(e)azuleni)oksi)-butanojska kislina,
    - 5-((8((aminoiminometil)hidrazono)-6,7,8,9,10,11 -heksahidro-azuleno-(5,6-d)-1,3 -benzodioksol-4-il)oksi)-pentanojska kislina,
    - 5-((8((aminoiminometil)hidrazono)-2,2-difenil-6,7,8,9,10,11 -heksahidro-azuleno(4,5 e)-(1,3)-benzodioksol-4-il)oksi-pentanojska kislina,
    - 4-((9,10-dimetoksi-4-((1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinii)hidrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil)oksi)-butanojska kislina,
    - 2-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono-9,l 0-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro8-benz(e)azulenil)oksi)-etanojska kislina,
    - 3-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro8-benz(e)azulenil)oksi)-propanojska kislina,
    - 4-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azule nil)oksi)-butanojska kislina,
    - 4-((4-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono)-l ,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azule nil)oksi)-butanojska kislina,
    - O-[4[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono}-9,1 O-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro8Φβηζ[β]3ζυΙβηίΐρΝ-[(ίβηίΙηιβ^8ί^3ΐΐ>οηϊΙ]-ΟΙ_-Ι'ΐθΓηο8βΐΊη,
    - O-[4[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)hidrazono]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz[e]azulenil}-N-[(fenilmetoksi)karbonil}-DL-homoserin,
    - O-[4-[(1,2,3,4-tetrahidro 6-pirimidinil)hidrazono] 9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6heksahidro 8-benz[e]azulenil) N-[(fenilmetoksi) karbonil] DL-homoserin,
    - (2,3-dihidroksipropil) ester 0-(9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4-((1,4,5,6tetrahidro 2-pirimidinil)hidrazono}-8-benz(e)azulenil] N-[(fenilmetoksi) karbonil] DLhomoserina,
    - O-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) hidrazono] 9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro- 8-benz(e)azulenil] N-[(8-kinoleinil) sulfonil] DL-homoserin,
    - monoklorhidrat O-[4-[(4,5-dihidro 1 H-imidazol-2-il)hidrazonoj 9,10-dimetoksi
    1,2,3,4,5,6-heksahidro 8-benz(e)azulenil] N-[[3-[4-(3-piridinil) 1 H-imidazol-1 -il] propoksi] karbonil] DL-homoserina
    - 5-[[4-[(4,5-dihidro 4-okso 1H-imidazol-2-il) hidrazono] 9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6heksahidro 8-benz(e)azulenil] oksi] pentanojska kislina,
    - O-[9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4-[(4,5-tetrahidro 1H-1,3-diazepin-2-il) hidrazono] 8-benz(e)-azulenil] N-[(fenilmetoksi) karbonil] DL-homoserin,
    - 0-(9,10-dimetoksi 1,2,3,4,5,6-heksahidro 4-[(3a,4,5,6„7,7a-heksahidro 1H-benzimidazol-2-il) hidrazono] 8-benz(e)azulenil] N-[(fenilmetoksi) karbonil] DL-homoserin.
  14. 14. Postopek za pripravo spojin s formulo(l) v skladu z zahtevkom 1, označen s tem, da podvržemo spojino s formulo(ll) (H) kjer so R2, R3, R4 in R5 takšni, kot so bili definirani v zahtevku 1 z izjemo hidroksila, bodisi reakciji s spojino s formulo (F1) v prisotnosti baze
    Hal-[A]-[B]-COR6 (F1) ali s spoijino s formulo (F’1) v prisotnosti fosfina in dietilazodikarboksilata :
    OH-[Aj-[Bj-COR6 (F’1) kjer je Hal atom halogena, [Α], [Β] in R6 pa so takšni, kot so bili predhodno opisani, [Β] pa lahko prav tako predstavlja skupino -CH , kjer je P
    I
    NH-P zaščitna skupina za aminsko funkcijo, da bi dobili spojino s formulo (lila) :
    bodisi reakciji s aktivacijsko skupino, nato pa spojini s formulo (F2) v prisotnosti katalizatorja :
    O
    H-C=C-[A]-[B]-C-R6 (F2) da dobimo spojino s formulo (Illb):
    spojine s formulo (lila) ali (Illb) pa pustimo reagirati s spojino s formulo (F3):
    H2N-G (F3) kjer je G takšen, kot je bil definiran v zahtevku 1, tako da bi dobili spojine s formulo (IVa) in IVb), ki ustrezajo nekaterim produktom s formulo (I) :
    (IVa) (IVb) ki jih po potrebi podvržemo, v primernem vrstnem redu, eni ali več naslednjih reakcij:
    - učinkovanju baze ali kisline za odcepitev estra in dobivanje ustrezne kisline,
    - učinkovanju redukcijskega sredstva za delno ali popolno redukcijo nenasičenosti,
    - učinkovanju sredstva za hidratacijo trojne vezi
    - učinkovanju dalkilimega reaktiva,
    - učinkovanju sredstva za odstranitev zaščite funkcije NH-P v beta skupine COR6, kadar [Β] predstavlja skupino CH-NHP,
    - tvorbi skupin NH-SO2RC, NH-CO2Rc, NHCORc, NH-SO2-NH-RC> NH-CO-NHRc izhajajoč iz ustreznega amina v beta skupine COR6, da dobimo ustrezno spojino s formulo (I), ki jo po potrebi podvržemo učinkovanju kisline ali baze, da bi dobili ustrezne soli ali učinkovanju sredstva za zaestrenje, da bi dobili ustrezne estre.
  15. 15. Postopek za pridobivanje spojin s formulo (I) v skladu z zahtevkom (I), označen s tem, da predhodno podvržemo spojino s formulo (II) učinkovanju spojine s formulo (F3), da bi dobili spojino s formulo (lile) :
    (Hlc) spojino s formulo (lile) pa podvržemo, potem, ko smo po potrebi izvedli zaščito skupine G, učinkovanju spojine s formulo (F1), (F’1) ali (F2), nato pa po potrebi pa odstranitvi zaščite skupine G, da bi dobili ustrezne spojine s formulo (IVa) in (IVb), ki jih nato po potrebi podvržemo različnim reakcijam, ki so takšne, kot so bile definirane v zahtevku 14, pri čemer so spojine s formulami (II), (F1), (F’1), (F2), (F3), (IVa) in (IVb) takšne, kot so bile definirane v zahtevku 14.
  16. 16. Postopek za pripravo produktov s formulo (II) v skladu z zahtevkom 14, kjer so R2, R3, R4 in R5 vodikovi atomi in je OH na položaju 8, 9 ali 10, označen s tem, da (I) podvržemo spojino s formulo (a) :
    kjer je O-(Alk) na položaju meta ali para alkilkarbociklične skupine, pri čemer je (Alk) takšen, kot je bil definiran v zahtevku 1, učinkovanju halogenirnega sredstva za dobivanje ustreznega acilhalogenida, (ii) ki ga podvržemo učinkovanju reaktanta s formulo (b) :
    kjer R(|) in R(ii), ki sta lahko enaka ali različna, predstavljata alkilno skupino, ki vsebuje od 1 do 6 ogljikovih atomov, ali R(q in R(h) skupaj z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, predstavljata heterocikel s 5 ali 6 členi, nasičen ali nenasičen, ki eventuelno vsebuje še en heteroatom izbran med O in N, da dobimo spojino s formulo (c) :
    (iii) ki jo podvržemo učinkovanju halogenirnega sredstva za dobivanje spojine s formulo (d):
    kjer Hah predstavlja halogenov atom.
    (iv) ki jo podvržemo učinkovanju Lewisove kisline za dobivanje spojine s formulo (e) :
    (v) ki jo podrvržemo učinkovanju reagenta za dealkiliranje, da bi nastal produkt s formulo (IIF), ki ustreza pričakovanemu monosubstituiranemu produktu s formulo (II) :
    (IIF)
  17. 17. Postopek za pripravo spojin s splošno formulo (II) v skladu z zahtevkom 14 in kjer je R2 bodisi skupina OAIk, ali skupina 0-(CH2)o_3-Ar, R3, R4 in R5 pa so vodikovi atomi, pri čemer sta OH in R2 na položajih 8, 9 ali 10, označen s tem, da podvržemo spojino s splošno formulo (a’) :
    (a') kjer sta R2 in O-(Alk) na položaju meta ali para alkilkarbociklične kisline, zaporedoma reakcijam (I), (ii), (iii), (iv) in (v), tako da dobimo produkt s formulo (IIG), ki ustreza pričakovanemu bisubstituiranemu produktu s formulo (II):
  18. 18. Postopek za pripravo spojin s splošno formulo (II), kot so bile definirane v zahtevku 14, kjer predstavljata R2 in R3 skupino O-(Alk) ali O-(CH2)o^-(Ar), R4 in R5 pa so vodikovi atomi, pri čemer je OH na položaju 9, označen s tem, da spojino s formulo (HA) podvržemo :
    učinkovanju dealkilirnega sredstva, da bi dobili spojino s formulo (IIB) :
    spojino s formulo (IIB) pa podvržemo :
    bodisi učinkovanju zaščitnega sredstva dioiov v bazičnem mediju, da bi selektivno dobili produkt s formulo (IIC) :
    kjer P predstavlja ostanek reagenta za zaščito dioiov, ki ga nato zaporedoma podvržemo učinkovanju zaščitnega reagenta dioiov, alkilirnega sredstva in sredstva za odstranitev zaščite fenola, tako da dobimo spojino s formulo (IID), ki ustreza produktu s formulo (II) trisubstituiranemu z OH na položaju 8 :
    ali zaporedoma učinkovanju zaščitnega sredstva fenola, alkilirnega sredstva in sredstva za odtrsanitev zaščite, tako da dobimo spojino s formulo (IIE), ki ustreza produktu s formulo (II) trisubstituiranemu z OH na položaju 9
  19. 19. Spojine s formulo (I) v skladu s katerimkoli zahtevkom od 1 do 12, kot tudi njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli in njihovi estri za zdravila.
  20. 20. Spojine s formulo (I) v skladu z zahtevkom 13 za zdravila.
  21. 21. Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo kot aktivno osnovo najmanj eno izmed zdravil v skladu z zahtevkoma 19 ali 20.
  22. 22. Spojine s splošnimi formulami (lila), (Illb), (lile) in (II) v skladu z zahtevki od 14 do 18, za nove vmesne produkte, pri čemer se razume, da so izključene spojine s formulo (Ilc) in spojine :
    - 2,3,5,6-tetrahidro-9,10-dimetoksi-8-hidroksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on, in 2,3,5,6-tetrahidro-8,9-dimetoksi-10-hidroksi-benz[e]azulen-4(1 H)-on.
SI9720021A 1996-03-20 1997-03-20 Triciklične spojine s specifično aktivnostjo za integrine, zlasti za integrine alfavbeta3, postopki za njihovo pripravo in intermediati teh postopkov, njihova aplikacija kot zdravila in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo SI9720021A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9603437A FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1996-03-20 Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/FR1997/000487 WO1997034865A1 (fr) 1996-03-20 1997-03-20 COMPOSES TRICYCLIQUES AYANT UNE ACTIVITE VIS-A-VIS DES INTEGRINES NOTAMMENT VIS-A-VIS DE L'INTEGRINE ALPHA vBETA3, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES INTERMEDIAIRES DE CE PROCEDE, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9720021A true SI9720021A (sl) 1999-04-30

Family

ID=26232597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9720021A SI9720021A (sl) 1996-03-20 1997-03-20 Triciklične spojine s specifično aktivnostjo za integrine, zlasti za integrine alfavbeta3, postopki za njihovo pripravo in intermediati teh postopkov, njihova aplikacija kot zdravila in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6221907B1 (sl)
EP (1) EP0888292B1 (sl)
JP (1) JP4091983B2 (sl)
KR (1) KR20000064710A (sl)
AP (1) AP806A (sl)
AT (1) ATE207889T1 (sl)
AU (1) AU728852B2 (sl)
BG (1) BG63569B1 (sl)
BR (1) BR9708231A (sl)
CA (1) CA2249471A1 (sl)
DE (1) DE69707843T2 (sl)
DK (1) DK0888292T3 (sl)
EA (1) EA002271B1 (sl)
EE (1) EE9800317A (sl)
GE (1) GEP20012516B (sl)
LV (1) LV12207B (sl)
NO (1) NO312459B1 (sl)
NZ (1) NZ331778A (sl)
SI (1) SI9720021A (sl)
SK (1) SK282894B6 (sl)
WO (1) WO1997034865A1 (sl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2768736B1 (fr) 1997-09-24 2000-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2768734B1 (fr) * 1997-09-24 2000-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
TW538046B (en) 1998-01-08 2003-06-21 Hoechst Marion Roussel Inc Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof
FR2786181B1 (fr) 1998-11-24 2001-10-26 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives d'iminoguanidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19916837A1 (de) * 1999-04-14 2000-10-19 Merck Patent Gmbh Dibenzoazulenderivate
WO2001038297A1 (fr) * 1999-11-18 2001-05-31 Ajinomoto Co., Inc. Nouvel intermediaire pour edulcorant a gout tres sucre et procede de production de cet intermediaire
CN1241909C (zh) * 2000-03-16 2006-02-15 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作ip拮抗剂的羧酸衍生物
CN1247258C (zh) 2001-04-24 2006-03-29 默克专利有限公司 使用抗血管生成剂和TNFα的联合疗法
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US20090130098A1 (en) 2006-01-18 2009-05-21 Merck Patent Gmbh Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
US20100092423A1 (en) * 2006-12-26 2010-04-15 Centro De Inmunolgía Molecular Pharmaceutical composition comprising an anti-cd6 monoclonal antibody used in the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis
ES2399159T3 (es) 2007-01-18 2013-03-26 Merck Patent Gmbh Terapia y medicamento específicos usando ligandos de integrinas para el tratamiento del cáncer
US8524233B2 (en) 2008-03-14 2013-09-03 Biocon Limited & Centro de Immunologia Molecular Monoclonal antibody and a method thereof
SG176103A1 (en) 2009-05-25 2011-12-29 Merck Patent Gmbh Continuous administration of cilengitide in cancer treatments
CN102603743B (zh) * 2012-02-24 2014-05-28 南京天易生物科技有限公司 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
NZ746944A (en) 2013-07-23 2021-07-30 Biocon Ltd Use of a cd6 binding partner and method based thereon
EP3148587B1 (en) 2014-05-30 2021-02-24 Pfizer Inc Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
WO2018073734A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Biocon Limited A monoclonal antibody and a method of use for the treatment of lupus
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10504825A (ja) * 1994-08-22 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式化合物
FR2731217B1 (fr) * 1995-03-03 1997-06-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives tricycliques, leur preparation, leur application a la preparation de la colchicine et de la thiocolchicine optiquement actives ou racemiques et d'analogues ou derives et intermediaires

Also Published As

Publication number Publication date
AP806A (en) 2000-01-28
BG102778A (en) 1999-05-31
DE69707843D1 (de) 2001-12-06
BR9708231A (pt) 1999-08-03
AU2296697A (en) 1997-10-10
NO312459B1 (no) 2002-05-13
DE69707843T2 (de) 2002-05-16
CA2249471A1 (fr) 1997-09-25
SK124998A3 (en) 1999-08-06
JP4091983B2 (ja) 2008-05-28
AP9801342A0 (en) 1998-09-30
ATE207889T1 (de) 2001-11-15
EP0888292B1 (fr) 2001-10-31
LV12207A (lv) 1999-01-20
NZ331778A (en) 2000-02-28
GEP20012516B (en) 2001-08-27
NO984352L (no) 1998-11-19
EP0888292A1 (fr) 1999-01-07
US6221907B1 (en) 2001-04-24
EA002271B1 (ru) 2002-02-28
JP2000506879A (ja) 2000-06-06
SK282894B6 (sk) 2003-01-09
EE9800317A (et) 1999-04-15
LV12207B (lv) 1999-03-20
KR20000064710A (ko) 2000-11-06
AU728852B2 (en) 2001-01-18
EA199800837A1 (ru) 1999-06-24
WO1997034865A1 (fr) 1997-09-25
DK0888292T3 (da) 2002-02-18
NO984352D0 (no) 1998-09-18
BG63569B1 (bg) 2002-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9720021A (sl) Triciklične spojine s specifično aktivnostjo za integrine, zlasti za integrine alfavbeta3, postopki za njihovo pripravo in intermediati teh postopkov, njihova aplikacija kot zdravila in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo
JP4334029B2 (ja) 骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規なイミノ誘導体
JP4077535B2 (ja) 骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規なシクロアルキル誘導体
JP4546584B2 (ja) 新規な骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体のアンタゴニスト
JP4081167B2 (ja) ビトロネクチン受容体拮抗剤、その製造およびその使用
CZ411297A3 (cs) Antagonisté vitronektinových receptorů, jejich příprava a použití
US6339082B1 (en) Tricyclic compounds, preparation method and said method intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same
JP4493839B2 (ja) ヒドラゾノ−ベンゾアズレン誘導体、製薬組成物及び中間体
US6459001B1 (en) Tricyclic compounds, their preparation process and the intermediates of this process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
HRP970163A2 (en) Novel tricyclic compounds, process for the preparation and intermediates thereof, the application thereof as medicaments ans pharmaceutical preparations containing them
MXPA98007529A (en) Triciclic compounds that have an activity against the integrines, especially in front of the integrina alfavbeta3, their preparation procedure and the intermediaries of this procedure, suaplication as medicines and the composition

Legal Events

Date Code Title Description
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20041202