NO312459B1 - Trisykliske forbindelser med aktivitet spesifikk for integriner, i s¶rdeleshet <alfa>v<beta>3-integriner, fremgangsmåtefor fremstilling av disse, mellomprodukter ved fremgangsmåten,anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler og - Google Patents

Trisykliske forbindelser med aktivitet spesifikk for integriner, i s¶rdeleshet <alfa>v<beta>3-integriner, fremgangsmåtefor fremstilling av disse, mellomprodukter ved fremgangsmåten,anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler og Download PDF

Info

Publication number
NO312459B1
NO312459B1 NO19984352A NO984352A NO312459B1 NO 312459 B1 NO312459 B1 NO 312459B1 NO 19984352 A NO19984352 A NO 19984352A NO 984352 A NO984352 A NO 984352A NO 312459 B1 NO312459 B1 NO 312459B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hydrazono
hexahydro
dimethoxy
benz
Prior art date
Application number
NO19984352A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984352D0 (no
NO984352L (no
Inventor
Serge Bernard
Denis Carniato
Jean-Francois Gourvest
Jean-Georges Teutsch
Jochen Knolle
Hans-Ulrich Stilz
Volkmar Wehner
Sarah C Bodary
Thomas R Gadek
Robert S Mcdowell
Robert M Pitti
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9603437A external-priority patent/FR2746394B1/fr
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of NO984352D0 publication Critical patent/NO984352D0/no
Publication of NO984352L publication Critical patent/NO984352L/no
Publication of NO312459B1 publication Critical patent/NO312459B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/12—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/04—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/10—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/12—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/14—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye trisykliske forbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og mellomprodukter ved fremgangsmåten og farmasøytiske preparater inneholdende disse.
Oppfinnelsen angår således forbindelser som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel (I):
hvori Rx betegner en -0- [A] - [B] -COR6- eller en -CH2CO-[A] - [B] -COR6-gruppe, der -[A]- betegner en bivalent alkylen-gruppe inneholdende 1-8 karbonatomer,
[B] betegner et CH[Z]-radikal eller en enkeltbinding, Z betegner et hydrogenatom, en av de følgende
grupper: -NH-S02-Rc eller -NH-C02-Rc,
Rc betegner et (CH2) 0-3-Ar-radikal, hvori Ar betegner en fenylgruppe, et (CH2) 0-3-Het-radikal, hvori Het betegner en kinolinylgruppe eller en dihydroimidazolgruppe som eventuelt er substituert med en pyridylgruppe,
- R6 betegner et hydroksylradikal eller et 0-Ci-C6-alkylradikal som eventuelt kan være substituert med én eller flere 0H-grupper, - R2 og R3, identiske eller forskjellige, betegner et 0-Ci-C6-alkylradikal, eller R2 og R3 danner sammen en ring av -0-(CRdRe)n-O-typen, der n er et helt tall fra 1 til 5, og Rd og Re uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende 1-6 karbonatomer, eller et fenyl-radikal,
- G betegner
enten et radikal med formel Gl
N — (Het' )
I
Rh
hvori Rh er et hydrogenatom, og (Het') er en heterosyklisk gruppe med generell formel:
// ^
C (H)
hvori (H) sammen med N=C-NH-enheten danner en dihydroimidazolgruppe som eventuelt er substituert med en oksogruppe, en tetrahydrodiazepinylgruppe, en heksahydrobenzimidazolgruppe eller en tetrahydropyrimidylgruppe, - eller et -NH-C(=X)-NHH-radikal (radikal G4), hvori X er et svovel- eller oksygenatom, eller NH, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
Med forbindelse med formel (I) er det ment alle de mulige geometriske isomerer og stereoisomerer, sett indi-viduelt eller som en blanding.
Foreliggende oppfinnelse omfatter naturligvis saltene av forbindelser med formel (I), slik som for eksempel saltene dannet når forbindelsene med formel (I) inneholder en amino-eller aminoguanidinfunksjon, med de følgende syrer: saltsyre, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, maursyre, propionsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, oksal-syre, glyoksylsyre, asparaginsyre, alkansulfonsyrer, slik som metan- eller etansulfonsyre, aromatiske sulfonsyrer, slik som benzen- eller paratoluensulfonsyre, og arylkarboksylsyrer, eller når forbindelsene med formel (I) inneholder en syre-funksjon, med alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter eller eventuelt substituerte ammoniumsalter.
I en første foretrukket gruppe omfatter oppfinnelsen forbindelser med generell formel (I), som definert ovenfor, tilsvarende generell formel (I'):
H
hvor R'i betegner en av de følgende grupper: -0-[A<1>]-[B']-C0R'6 eller -CH2C0- [A ■ ] - [B] -COR' 6, der - [A'] - betegner et bivalent alkylenradikal inneholdende 1-6 karbonatomer, [B<1>] betegner et CH(Z<1>)-radikal eller en enkeltbinding,
Z' betegner et hydrogenatom, en av de følgende grupper: -NH-S02-Rc eller -NH-C02-Rc, der Rc er som definert i krav 1,
R<1>6 betegner et OH-radikal eller et 0-Ci-C6-alkylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere OH-radi-kaler,
R'2 og R'3 betegner et metoksyradikal, og G er som definert ovenfor, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
I en tredje foretrukket gruppe omfatter oppfinnelsen forbindelser med generell formel (I), som definert ovenfor, hvori Ri betegner en 0- (CH2) 0-6-CH (Z ' ) -C00H- eller - (CH2) 0-7-CH (Z ')-COOH-gruppe, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
I en fjerde foretrukket gruppe omfatter oppfinnelsen forbindelser med generell formel (I), som definert ovenfor, hvori (Z<1>) er et hydrogenatom, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
I en femte foretrukket variant omfatter oppfinnelsen forbindelser med generell formel (I), som definert ovenfor, hvori (Z') er en (CH2) 0-6-NH-CO2-Rc- eller (CH2) 0-6-NHRb-gruppe, og Rb og Rc er som definert ovenfor, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
I en sjette foretrukket gruppe omfatter oppfinnelsen forbindelser med generell formel (I), som definert ovenfor, hvori Rb og Rc er en (CH2)0-3-Ar- eller (CH2) 0-3-Alk-gruppe, der .Ar og Alk er som definert i krav 1, og kan være substituert eller usubstituert, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
I en sjuende foretrukket gruppe omfatter oppfinnelsen forbindelser med generell formel (I), som definert ovenfor, hvori G er en G4-gruppe med formel -NH-C(=NH)-NHRc, der Rc er som definert ovenfor, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
I en åttende foretrukket gruppe omfatter oppfinnelsen forbindelser med generell formel (I), som definert ovenfor, hvori G er en G4-gruppe med formel -NH-C(=NH)-NH2/ så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
I en niende foretrukket gruppe omfatter oppfinnelsen forbindelser med generell formel (I), som definert ovenfor, hvori G er en -NH-Het'-gruppe, som definert ovenfor, og spesielt
— m~ i — HN-^
N H
der p er 4, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
I en tiende foretrukket gruppe omfatter oppfinnelsen forbindelser med generell formel (I), som definert ovenfor, hvori G er gruppen
der p er 4, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
I en ellevte foretrukket gruppe omfatter oppfinnelsen forbindelser med formel (I), som definert ovenfor, hvilke forbindelser er: 4- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)butansyre,
5- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyre,
5- ((4-((aminoiminometyl) hydrazono)-8,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-9-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyre ,
6- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)heksansyre,
7- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)heptansyre,
5-((9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-8-benz(e)azulenyl)oksy)-pentansyre,
etyl-5-((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l, 2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-pentanoathydroklorid,
4- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-10-benz(e)azulenyl)oksy)butansyre,
5- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-10-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyre,
5-((4-(((amino)karbonyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyre,
5- ((4-(((amino)tiokarbonyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)pentan-,syre,
4- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-8,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-9-benz(e)azulenyl)oksy)butansyre,
6- ((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-heksansyre,
5- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)- 9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-3,3-dimetyl-4-oksopentansyre,
5-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-3,3-dimetyl-4-oksopentansyre,
5-((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyrehydro-klorid,
4- ((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-butansyre,
5- ((8-((aminoiminometyl)hydrazono)-6,7,8,9,10,11-heksahydroazuleno(5,6-d)-1,3-benzodioksol-4-yl)oksy)pentansyre,
5-((8-((aminoiminometyl)hydrazono)-2,2-difenyl-6,7,8,9,10,11-heksahydroazuleno(4,5-e)-(l,3)-benzodioksol-4-yl)oksy)pentansyre,
4-((9,10-dimetoksy-4-((1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl) hydrazono) -1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)-oksy)butansyre,
2-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9 ,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-etansyre,
3- ((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-propansyre,
4- ((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)butansyre,
4-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)butansyre,
0-[4- [ (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz[e]azulenyl]-N-[(fenylmetoksy)karbonyl]-DL-homoserin,
- 0-[4[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz[e]azulenyl]-N-[(fenylmetoksy)-karbonyl]-DL-homoserin, - 0-[4-[(1,2,3,4-tetrahydro-6-pyrimidinyl)hydrazono]-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz[e]azulenyl]-N-[(fenylmetoksy)karbonyl]-DL-homoserin, (2,3-dihydroksypropyl)ester av 0-(9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-4-[(1,4,5,6-tetrahydro 2-pyrimidinyl)-hydrazono]]-8-benz(e)azulenyl]-N-[(fenylmetoksy)karbonyl]-DL-homoserin, 0-[4-[ (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro 8-benz(e)azulenyl]-N-[(kinolinyl)sulfonyl]-DL-homoserin, monohydroklorid av 0-[4-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz-(e)azulenyl]-N-[[3-[4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]prop-oksy]karbonyl]-DL-homoserin, - 5-[[4-[(4,5-dihydro 4-okso lH-imidazol-2-yl)-hydrazono]-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)-azulenyl]oksy]pentansyre, 0-[9,10-dimetoksy 1,2,3,4,5,6-heksahydro-4 - [(4,5,6,7-tetrahydro 1H-1,3-diazepin-2-yl)hydrazono]-8-benz-(e)azulenyl]-N-[(fenylmetoksy)karbonyl]-DL-homoserin, - 0-[9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-4-[(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-benzimidazol-2-yl)hydrazono]-8-benz(e)azulenyl]-N-[(fenylmetoksy)karbonyl]-DL-homoserin.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremstillings-fremgangsmåte for forbindelser med generell formel (I), kjennetegnet ved at kjennetegnet ved at en forbindelse med formel (II):
hvori R2, R3, R4 og R5 er som definert i krav 1, med unntak av hydroksyl, enten omsettes med en forbindelse med formel (Fl) i nærvær av en base eller en forbindelse med formel (F'i) i nærvær av et fosfin og dietylazodikarboksylat: hvori Hal er et halogenatom, [A] , [B] og R6 er som definert ovenfor, [B] kan også representere der P er en beskyttende gruppe for aminfunksjonen, for å danne en forbindelse med formel (Illa): eller omsettes med en aktiverende gruppe og deretter med en forbindelse med formel (F2) i nærvær av en katalysator: for å danne en forbindelse med formel (Illb): etterfulgt av at forbindelsene med formel (Illa) eller (Illb) omsettes med en forbindelse med formel (F3): hvori G er som definert i krav 1, for å danne forbindelser med formlene (IVa) og (IVb), som tilsvarer visse produkter med formel (I): etterfulgt av at disse forbindelser, hvis formålstjenlig, underkastes én eller flere av de følgende reaksjoner i en passende rekkefølge: -omsetning med en base eller en syre for å spalte esteren og danne den tilsvarende syre, -omsetning med et reduksjonsmiddel som er egnet for delvis eller total reduksjon av umettethetene, -omsetning med et hydreringsmiddel for trippelbindingen,
-omsetning med et dealkyleringsmiddel,
-omsetning med et avbeskyttelsesmiddel for NH-P-funksjonen i beta-posisjon på CO-R6 når [B] representerer CH-NHP-gruppen, -dannelse av NH-S02Rc-, NH-C02Rc-, NHCORc-, NH-S02-NH-Rc-, NH-CO-NHRc-gruppen fra det tilsvarende amin i beta-posisjon på COR6 for å danne de tilsvarende forbindelser med formel (I), som, hvis formålstjenlig, omsettes med en syre eller en base for å danne de tilsvarende salter, eller omsettes med et forestringsmiddel for å danne de tilsvarende estere.
Omsetning med forbindelsen med formel Hal-[A]-[B]-COR6 (Fl) utføres fortrinnsvis i nærvær av en mineralbase, slik som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, i nærvær av et aprotisk, dipolart løsningsmiddel, slik som dimetylformamid. Hal er fortrinnsvis et klor- eller bromatom.
Omsetning med forbindelsen med formel HO-[A]-[B]-COR6 (F'l) utføres i nærvær av et fosfin, slik som trifenylfosfin, og et middel som dietylazodikarboksylat (DEAD), i et aprotisk løsningsmiddel, slik som metylenklorid.
Omsetning med forbindelsen med formel H-CsC-[A]-[B]-COR6 (F2) forutgås av omsetning med en aktiverende gruppe, slik som triflic-anhydrid med formel (CF3S02)20, i nærvær av en base, slik som pyridin, for å danne det tilsvarende triflat med formel (OS02CF3) , og reaksjonen utføres deretter i nærvær av et palladiumderivat (Pd<0>), slik som Pd(PPh3)4.
Omsetningen med NH2-G (F3) utføres enten uten løsningsmiddel eller i et alkoholisk løsningsmiddel, slik som etanol eller butanol. NH2-G anvendes eventuelt i form av et salt, slik som hydrokloridet eller hydrobromidet.
Forsåpningsreaksjonen av esterfunksjonen utføres for eksempel ved virkning av en base, slik som soda eller pottaske, i tetrahydrofuran eller en lavere alkohol, slik som metanol eller etanol. Esteren kan også spaltes i et surt medium i overensstemmelse med metoder kjent for en fagperson.
Reduksjonen av umettethetene kan enten utføres fullstendig ved virkning av hydrogen i nærvær av en katalysator, slik som palladium på aktivt karbon, eller en rhodiumkatalysa-tor, slik som Wilkinsons reagens, eller delvis (alkynylen blir alkenylen) ved virkning av en "forgiftet" katalysator, slik som palladium på bariumsulfat forgiftet med pyridin eller trietylamin.
Hydreringsreaksjonen som tillater at en -CH2CO-[A]-[B]-COR6-gruppe erholdes fra -C=C-[A]-[B]-CORg, utføres fortrinnsvis ved virkning av vann i nærvær av kvikksølvsulfat.
Dealkyleringsreaksjonen som tillater fremstilling av produktene med formel (I) , der R2, R3, R4 eller R5 betegner hydroksylgrupper, utføres i nærvær av aluminiumklorid eller bortribromid.
Funksjonaliseringen av NH2 i alfa-stilling på COR6, der [B] betegner CH-NH2 eller CH-NH2/ HCl, utføres i overensstemmelse med standardmetoder i den organiske kjemi.
Dannelsen av NHS02Rc fra det tilsvarende amin utføres fortrinnsvis ved virkning av RcS02Hal i nærvær av en base, for eksempel trietylamin.
Dannelsen av NHC02Rc fra det tilsvarende amin utføres fortrinnsvis ved virkning av RcOH i overensstemmelse med metoden beskrevet i J. Org. Chem., 61, 3929-3934, etter at trifosgenet tidligere er blitt omsatt i nærvær av natriumbikarbonat for intermediært å danne isocyanatet.
Saltdannelsesreaksjonene kan utføres under vanlige betingelser. For eksempel for å danne salt av den terminale C02H-gruppe på Ri utføres reaksjonen i nærvær av et natrium-salt, slik som natriumkarbonat eller natrium- eller kalium-syrekarbonat.
Saltdannelsen av aminet eller aminoguanidinet som kan representeres ved G, med en syre, utføres likeledes under de vanlige betingelser. Reaksjonen utføres for eksempel med saltsyre, for eksempel i en eterløsning.
Den eventuelle forestring av produktene utføres under standardbetingelser kjent for en fagperson.
Reaksjonen utføres vanligvis ved omsetning av syren med formel (I), eller et funksjonelt derivat, med et reagens som kan innføre en estergruppe, og en ikke-uttømmende liste for slike er gitt ovenfor under definisjonen av R6.
Produktene med generell formlene (Fl), (F'l), (F2), (F3) er kjente eller fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåter kjent for en fagperson.
Rekkefølgen for anvendelse av de forskjellige reagenser kan også reverseres, det vil si at en forbindelse med formel (II) omsettes med en forbindelse med formel F3 for intermediært å danne produktet med formel (Ille):
som omsettes med en forbindelse med formel (Fl), (F'l) eller (F2) for å erholde de tilsvarende produkter med formlene (IVa) og (IVb).
I dette tilfellet kan det være nødvendig å tilveie-bringe beskyttelse av G-gruppen i produktet med formel (Ille) og deretter, etter innføring av (Fl), (F'l) eller (F2), avbeskyttelse i overensstemmelse med fremgangsmåter kjent for en fagperson (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 1991).
Avbeskyttelsesreaksjonen av NH-P-gruppen i beta-stilling på CO-Rs, der [B] representerer CH-NHP-gruppen, ut-føres også i overensstemmelse med fremgangsmåter kjent for en fagperson, spesielt når P representerer C02tBu-gruppen, ved en dekarboksyleringsreaksjon, slik som for eksempel ved virkning av saltsyre.
Ben utsettes konstant for en dynamisk prosess som inkluderer benresorpsjon og bendannelse. Disse prosesser formidles via spesialiserte celler. Bendannelse er resultatet av at osteoblaster avsetter en mineralmatriks, og benresorpsjon er resultatet av at denne benmatriks oppløses av osteoklaster. Osteoporose er kjennetegnet ved et tørrtap av denne benmatriks. En aktivert moden osteoklast resorberer ben etter adhérens til benmatriksen ved sekresjon av proteolytiske enzymer og protoner på innsiden av adherenssonen, hvilket fører til fordypninger eller hull i benoverflaten som viser seg på det tidspunkt når osteoklasten løsner fra benet.
Forbindelsene med formel (I), så vel som deres farma-søytisk akseptable addisjonssalter, har nyttige farmakologiske egenskaper. Disse forbindelser inhiberer benresorpsjon som formidles via osteoklaster.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor anvendelige ved behandling av sykdommer forårsaket av tap av benmatriks, nærmere bestemt osteoporose, malign hyperkalsemi, osteopeni på grunn av benmetastaser, periodontitt, hyperpara-tyreoidisme, periartikulære erosjoner ved reumatoid artritt, Pagets sykdom, osteopeni indusert ved immobilisering, gluko-kortikoidbehandlinger eller mangler på mannlige eller kvinne-lige kjønnshormoner.
De kan også anvendes for behandling av inflamma-toriske, cancerøse og kardiovaskulære sykdommer, inkludert aterosklerose, tilbakevendende stenose.
Til sist kan de anvendes som angiogeneseinhibitorer og derfor ved behandling av tumorer ved inhibering av deres neovaskularisering, diabetiske retinopatier og nefropatier.
Nylige undersøkelser har vist at fiksering av osteoklaster til ben formidles av reseptorer: integrinene.
Integrinene er en superfamilie av reseptorer som for-midler celle-/celle- og nærmere bestemt celle-/matriks-adherensprosesser, spesielt inkludert a2bp"3 som en blodplate-reseptor (fibrinogen) og av{33 som en reseptor for vitronektin og bensialoproteiner, slik som osteopontin og trombospondin.
Disse reseptorer, som er proteinheterodimerer sammen-satt av to subenheter, a og p, har fikseringsseter for di-valente ioner, slik som spesielt Ca<2+>, og et gjenkjennelsessete for deres ligand som er forhåndsdefinert ved kvaliteten av deres subenheter.
av{33-reseptoren er et transmembranglykoprotein som uttrykkes i et stort antall celler, inkludert endotelceller, glatte muskelceller, osteoklaster og cancerøse celler, hvilket derfor gjør at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har et mangfoldig potensial.
avp3-reseptorene uttrykt på osteoklastmembraner er basis for adherens/resorpsjonsprosessen, bidrar til organi-seringen av det cellulære cytoskjelett og er implisert i osteoporose (Ross et al., J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703).
av^3-reseptorene uttrykt i cellene i den glatte muskulatur i aorta stimulerer deres vandring mot neointima, hvilket forårsaker dannelse av aterosklerose og den postangio-plastiske tilbakevendelse av stenose (Brown et al., Cardio-vascular Res. (1994), 28, 1815).
Endotelcellene utskiller vekstfaktorer som er mito-gene for endotelet og kan bidra til dannelse av nye blodkar (angiogenese). Angiogen stimulering forårsaker dannelse av nye blodkar. Antagonister av integrinet av|33 kan derfor forårsake en regresjon av cancerøse tumorer ved å indusere apoptose av de angiogene blodkar (Brook et al., Cell (1994), 79, 1157).
De naturlige ligander av integrinet av{33 inneholder alle RGD-enheten (Arg-Gly-Asp). Peptidene inneholdende denne RGD-enhet, så vel som anti-av]33-antistoffer, er kjent for deres evne til å inhibere resorpsjonen av dentin for å for-hindre adherensen av osteoklaster på de mineraliserte matrikser (Horton et al., Exp. Cell. Res. (1991), 195, 368).
Peptidet echistatin isolert fra slangegift, som også inneholder en RGD-enhet, er beskrevet som en inhibitor av adherensen av osteoklaster til ben, og er derfor en kraftig inhibitor av benresorpsjon i vev dyrket in vi tro (Sato et al., J. Cell. Biol. (1990), 111, 1713) og in vivo i en rotte (Fisher et al., Endocrinology (1993), 132, 1441).
Forbindelsene med formel (I), så vel som deres farma-søytisk akseptable addisjonssalter og estere, kan spesielt ha en affinitet vis-å-vis vitronektinreseptoren av|33, eller vis-å-vis andre integriner som inneholder vitronektin som en ligand (av£l, av]35, a2b£3) , ved å inhibere binding til deres naturlige ligand.
Denne egenskap gjør derfor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for forebyggelse eller behandling av sykdommer der den underliggende patologi er forårsaket av ligander eller celler som reagerer med vitronektinreseptoren.
Disse forbindelser kan også være aktive vis-å-vis andre integriner som reagerer med deres ligand via RGD-tri-peptidsekvensen og gir dem farmakologiske egenskaper som kan anvendes for å behandle patologier forbundet med disse reseptorer .
Denne aktivitet vis-å-vis integriner gjør derfor forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige ved behandling av mange sykdommer, slik som dem nevnt ovenfor eller i oversikten av Dermot Cox DN&P, 8(4) mai 1995, 197-205, som er inkorporert i foreliggende patentsøknad.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor anvendelse av forbindelser med formel (I) for fremstilling av medikamenter, så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter.
Blant medikamentene ifølge oppfinnelsen kan det spesielt nevnes forbindelsene beskrevet i den eksperimentelle del.
Blant disse produkter angår foreliggende oppfinnelse mer spesielt, som medikamenter, de ovenfor oppførte forbindelser med formel (I).
Dosen varierer, alt etter sykdommen som skal behandles og administreringsmåten: Den kan for eksempel variere fra 1 mg til 1000 mg pr. dag for en voksen ved oral admini-strering .
Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel minst ett medikament, som definert ovenfor.
Forbindelsene med formel (I) anvendes oralt, parente-ralt eller lokalt, for eksempel perkutant. De kan foreskrives i form av vanlige eller sukkerbelagte tabletter, kapsler, granuler, suppositorier, pessarer, injiserbare preparater, salver, kremer, geler, mikrokuler, nanokuler, implantater, plastre, som fremstilles i overensstemmelse med vanlige metoder.
Den aktive bestanddel, eller bestanddeler, kan inkorporeres sammen med eksipienser som vanligvis benyttes i disse farmasøytiske preparater, slik som talkum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige vehikler, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, parafinderivater, glykoler, forskjellige fuktemidler, dispergeringsmidler eller emulger-ingsmidler, konserveringsmidler.
Produktene med formel (II), hvori hydroksyradikalet befinner seg i posisjon 10, R2 i posisjon 8 og R3 i posisjon 9 representerer en 0-(Alk) - eller 0- (CH2) 0-3-Ar-gruppe, og R4 og R5 er hydrogenatomer, fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0729933 og i den eksperimentelle del i det etterfølgende (fremstilling 2).
De to andre stillingsisomerer kan fremstilles på følgende måte:
En forbindelse med formel (IIA):
omsettes med et alkyleringsreagens for å danne en forbindelse med formel (IIB):
etterfulgt av at denne forbindelse med formel (IIB)
enten omsettes med et diolbeskyttende reagens i et basisk medium for selektivt å oppnå produktet med formel
(IIC):
hvori P representerer resten av et diolbeskyttende reagens, etterfulgt av at denne forbindelse omsettes med et fenolbeskyttelsesreagens, et diolavbeskyttelsesreagens, et alkyleringsmiddel og deretter et fenolavbeskyttelsesmiddel for å oppnå en forbindelse med formel (IID), som tilsvarer det trisubstituerte produkt med formel (II) med OH i stilling 8: eller etterfølges av omsetning med et fenolbeskyttelsesreagens, et alkyleringsmiddel etterfulgt av et avbeskyttelsesmiddel for å oppnå en forbindelse med formel (IIE), som tilsvarer det trisubstituerte produkt med formel (II) med OH i stilling 9:
Med dealkyleringsreagens er det fortrinnsvis ment midler slik som bortribromid eller aluminiumklorid.
Beskyttelsesreagenset for diolene som omsettes med produktene med formel (IIB), kan være et borderivat, slik som borsyre, et trialkylborat, for eksempel et trimetyl- eller trietylborat, eller også boraks.
Med beskyttelsesmiddel for fenolen er det spesielt ment et halogenid, slik som mesyl- eller tosylklorid eller -bromid, eller også et benzylert derivat som benzyltosylat eller -mesylat.
Med avbeskyttelsesreagens for diolene er det spesielt ment en sterk syre, slik som saltsyre, svovelsyre eller paratoluensulfonsyre, eller også et oksidasjonsmiddel, for eksempel hydrogenperoksid, i tilfellet med beskyttelse med et borderivat.
Med alkyleringsmiddel er det ment ethvert standard-middel som er kjent for en fagmann for alkylering av fenoler. Det kan for eksempel nevnes et alkylhalogenid, slik som metyl-eller etylklorid, et alkylsulfat, slik som metyl- eller etyl-sulfat, eller også diazometan.
Med avbeskyttelsesmiddel er det ment en base som soda, pottaske- eller også natrium- eller kaliumkarbonat.
De monosubstituerte produkter med formel (II) , hvori R2, R3, R4 og R5 representerer et hydrogenatom, fremstilles i overensstemmelse med en metode analog med metoden beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0729933:
(i) en forbindelse med formel (a):
hvori O-(Alk) befinner seg i meta- eller parastilling på alkylkarboksylgruppen, der (Alk) er som definert ovenfor, omsettes med et halogeneringsmiddel for å danne det tilsvarende acylhalogenid, (ii) som omsettes med et reagens med formel (b): hvori R(I) og R(II), identiske eller forskjellige, representerer en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer, eller R(I) og R(II) representerer, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en mettet eller umettet, heterosyklisk gruppe med 5 eller 6 atomer som eventuelt inneholder et annet heteroatom valgt fra 0 og N, for å danne en forbindelse med formel (c): (iii) som omsettes med et halogeneringsmiddel for å danne en forbindelse med formel (d):
hvori Hali representerer et halogenatom,
(iv) som omsettes med en Lewis-syre for å danne en forbindelse med formel (e): (v) som omsettes med et dealkyleringsmiddel for å danne produktet med formel (IIF), som tilsvarer det forventede monosubstituerte produkt med formel (II):
De disubstituerte produkter med formel (II), hvori R2 representerer 0-(Alk) eller 0- (CH2) 0-3-Ar, R3/ R4 og R5 er hydrogenatomer, og OH og R2 befinner seg i posisjon 8, 9 eller 10, fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet ovenfor med start fra forbindelsen med formel (a'): hvori 0-(Alk) og R2 befinner seg i meta- eller parastilling på alkylkarboksylgruppen, og R2 er en 0-(Alk) - eller 0- (CH2) 0-3-Ar - gruppe, etterfulgt av at denne forbindelse suksessivt underkastes reaksjoner (i), (ii), (iii), (iv) og (v), og det dannes produkter med formel (IIG), som tilsvarer de forventede bisubstituerte produkter med formel (II):
Halogeneringsmidlet som omsettes med forbindelsen med formel (a) eller (a<1>), er for eksempel tionylklorid, oksalylklorid eller ethvert annet middel kjent for en fagperson for fremstilling av et syrehalogenid.
Reagenset med formel (b) fremstilles med start fra syklopentanon og et sekundært amin, for eksempel dietylamin, piperidin, piperazin eller fortrinnsvis morfolin. Reaksjonen utføres i nærvær av en sterk syrekatalysator, for eksempel paratoluensulfonsyre.
Virkningen av enaminet med formel (b) på syrehalo-genidet utføres fortrinnsvis i nærvær av et tertiært amin, slik som trietylamin eller pyridin.
Halogeneringsmidlet som omsettes med forbindelsen med formel (c), eller dets disubstituerte ekvivalent med formel (C), kan for eksempel være tionylklorid, fosgen, fosforoksy-klorid eller fortrinnsvis oksalylklorid.
Lewis-syren anvendt for syklisering av forbindelsen med formel (d), eller dens disubstituerte ekvivalent med formel (d'); er for eksempel aluminiumklorid, titantetraklorid eller fortrinnsvis jern(III)klorid, eller tinntetraklorid. Reaksjonen, slik som de foregående, kan for eksempel utføres i et halogenert løsningsmiddel som metylenklorid, kloroform eller dikloretan.
Dealkyleringsreagenset for forbindelsen med formel (e) eller dens disubstituerte ekvivalent med formel (e<1>) er, for å oppnå de tilsvarende fenoler, fortrinnsvis aluminiumklorid eller bortribromid.
Produktene med formel (II) hvori R4 er forskjellig fra hydrogen, fremstilles ved hjelp av standardfremgangsmåter for aromatisk elektrofil og nukleofil substitusjon.
Produktene med formel (II) hvori R5 er forskjellig fra hydrogen, fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåter kjent for en fagperson, og spesielt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0729933, det vil si ved halogenering, etterfulgt av virkning av vann eller en egnet alkohol.
Produktene med formel (II) hvori R5 er et hydrogenatom og det er en dobbeltbinding i posisjon 1-2, fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåter kjent for en fagperson, og spesielt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0729933, det vil si ved dehydrering eller dealkoksylering i vannfritt, surt medium.
Produktene med formel (II) hvori bindingen mellom ringen i posisjon 5 og ringen i posisjon 7 er mettet, fremstilles i overensstemmelse med standardhydrogeneringsmetoder, spesielt i nærvær av palladium på aktivt karbon, av den tilsvarende dobbeltbinding.
Innføringen av R4, R5, så vel som hydrogenerings-reaksjonen, utføres på forbindelser med formel (IIA), (IID), (IIE), (IIF) eller (IIG).
Produktene med formel (II) hvori R2 og R3, begge i ortostilling, danner en ring av -O-(CRdRe)n-0-type, som definert ovenfor, fremstilles også i overensstemmelse med fremgangsmåter kjent for en fagperson, og spesielt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i det etterfølgende i den eksperimentelle del.
Foreliggende oppfinnelse angår således også, som mellomprodukter, produkter med formlene (Illa), (Illb), (Ille) og (II), idet det er underforstått at forbindelsene med formel (IIC) og de følgende forbindelser: 2,3,5,6-tetrahydro-9,10-dimetoksy-8-hydroksybenz-[e]azulen-4(1H)-on og
2,3,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoksy-10-hydroksybenz-[e]azulen-4(1H)-on
er ekskludert. Fremstillingen av disse to forbindelser fremgår av den etterfølgende eksperimentelle del.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling 1
2, 3, 5, 6- tetrahydro- 8, 9, 10- trihydroksybenz[ e] azulen- 4( 1H)- on
Trinn A
3, 4, 5- trimetoksybenzenpropansyre
6,8 g kaliumkarbonat tilsettes til en oppløsning av 21,44 g 3,4,5-trimetoksyfenylpropensyre og 45 ml vann, og deretter hydrogeneres mediet i 1 time under et trykk på 1200-1300 mbar i nærvær av 1,8 g aktivert karbon med 10 % palladium, på denne måten absorberes 2,1 1 hydrogen. Reaksjonsmediet filtreres, etterfulgt av vask med vann og surgjøring med 50 ml saltsyre (2 N). Etter separasjon vaskes resten med vann og tørkes under redusert trykk ved omgivelsestemperatur.
På denne måten oppnås 19,8 g av det forventede produkt (smp. = 102-103 °C) .
> Trinn B
3, 4, 5- trimetoksybenzenpropanoylklorid
En oppløsning av 6 g av produktet fra trinn A i 21 ml metylenklorid tørkes med 1,5 g magnesiumsulfat, etter filtrering avkjøles reaksjonsmediet til 5 °C, og 2,2 ml tionylklorid ) tilsettes, og deretter omrøres løsningen i 20 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningen inndampes til tørrhet under redusert trykk under to tilsetninger av sykloheksan, og på denne måten oppnås 6,46 g av det søkte produkt (smp. = 60 °C) .
5 Trinn C
2-[ 3-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- 1- oksopropyl] syklopentanon
En oppløsning av 4,27 g av produktet fra trinn B i 15 ml metylenklorid tilsettes i løpet av 1 time 30 minutter ved +5 °C til en løsning nedkjølt til 5 °C, av 2,4 ml 1-(N-morfolinyl)syklopenten fremstilt som beskrevet i det etter-følgende, 2,31 ml trietylamin og 15 ml metylenklorid. Reaksjonsmediet omrøres i 1 time ved +5 °C, og mens temperaturen tillates å stige tilsettes 10 ml 2 N saltsyre, etterfulgt av omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur, dekantering, vask med vann og deretter med en mettet løsning av natriumbikarbonat, tørking, filtrering og inndamping til tørr-het under redusert trykk. Det oppnås 5 g av det forventede produkt. Råproduktet renses ved oppløsning i 10 volumer etylacetat, ekstraheres med en 1 N sodaløsning, den alkaliske fase vaskes med etylacetat, surgjøring utføres til pH 1 med konsentrert saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med metylenklorid, tørking og inndamping til tørrhet under redusert trykk. Det oppsamles 2,75 g renset produkt.
IR-spektrum (CHC13) :
Fremstilling av 1-( N- morfolinyl) syklopenten anvendt i trinn C
En oppløsning av 100 ml sykloheksan, 20 ml syklopentanon, 50 ml morfolin og 100 mg paratoluensulfonsyre om-røres i 4 timer 3 0 minutter under tilbakeløpskoking og eliminering av det dannede vann. Etter avdamping av løsnings-midlet under redusert trykk utføres destillasjon under et trykk på 12-13 mbar, og det oppsamles 2 7,44 g av det søkte produkt (kp. = 83 °C) .
Trinn D
1-( 2- klor- l- syklopenten- l- yl)- 3-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) propan-1- on
13 ml oksalylklorid tilsettes ved omgivelsestemperatur til en løsning av 23 g av produktet fremstilt i trinn C og 230 ml kloroform. Reaksjonsmediet omrøres i 3 timer ved omgivelsestemperatur og konsentreres under redusert trykk og med to tilsetninger av sykloheksan. Det oppnås 2 8 g råprodukt som rekrystalliseres fra en blanding av 50 ml sykloheksan og 50 ml diisopropyleter etter partiell konsentrasjon. Krystallene
separeres, vaskes med diisopropyleter og tørkes under trykk. Det oppnås 16,24 g av det forventede produkt (smp. = 93 °C) . IR-spektrum (CHC13) :
1659 cm"<1>: karbonyl
1599 cm"<1>
1586 cm"<1>: C=C + aromatisk
1508 cm"<1>
NMR-spektrum (CDC13) :
1,93 (m): sentralt CH2
2,69 (m) - 2,81 (m) : C-CH2-C= fra syklopentenet 2,85 (t, j = 7,5) - 3,08 (t, j = 7,5): den andre =C-CH2-C 2,44: CH3-C=
3,68-3,81: 0CH3-ene
6,59-6,68 (d, J = 2): de metakoblede, aromatiske CH=
7,31-7,80 (d, j = 8): de aromatiske grupper.
i
Trinn E
2, 3, 5, 6- tetrahydro- 8, 9, 10- trimetoksybenz[ e] azulen- 4( 1H)- on
900 mg av produktet fremstilt i trinn D, 9 ml 1,2-dikloretan og 0,9 ml tinn(IV)klorid omrøres i 2 0 timer ved
i omgivelsestemperatur. 9 ml vann og is tilsettes deretter, og blandingen dekanteres, vaskes med vann, ekstraheres på nytt én gang med metylenklorid, etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat, filtrering og fordamping til tørrhet under redusert
trykk for å oppnå 1 g av det forventede (rå) produkt, som renses ved kromatografi på silisiumoksid under eluering med sykloheksan med 10 % etylacetat og deretter med 25 % etylacetat. Etter konsentrering oppsamles 700 mg produkt som krystal-liseres fra 5 ml n-heksan, etterfulgt av nedkjøling til 0 °C, separering, vask med den minimale mengde n-heksan og tørking under redusert trykk ved omgivelsestemperatur for å oppnå
630 mg av det forventede produkt (smp. = 101-102 °C) . NMR-spektrum (CDC13) :
Trinn F
2, 3, 5, 6- tetrahydro- 8, 9, 10- trihydroksybenz[ e] azulen- 4( 1H)- on
Ved å gå frem som i trinn B for fremstilling av forbindelse la, oppnås det forventede demetylerte produkt.
Fremstilling la
2, 3, 5, 6- tetrahydro- 8, 9, 10- trihydroksybenz[ e] azulen- 4( 1H)- on
Trinn A
2, 3, 5, 6- tetrahydro- 8, 9, 10- trimetoksybenz[ e] azulen- 4( 1H)- on
60 g av produktet fremstilt i fremstilling 2, 600 ml 1,2-dikloretan, 342 ml 2 N soda, 1,2 g tetrabutylammoniumbromid og 33 ml dimetylsulfat omrøres i 2 timer 3 0 minutter ved 2 0 °C. 3 9 ml trietylamin innføres deretter for å nedbryte
overskudd av dimetylsulfat, og blandingen omrøres i 1 time ved 20 °C + 2 °C. 342 ml demineralisert vann tilsettes, etterfulgt av omrøring i 15 minutter ved 20 °C ± 2 °C og dekantering, den vandige fase reekstraheres to ganger med 12 0 ml 1,2-dikloretan hver gang. 1,2-dikloretanfåsene kombineres og vaskes med 4 x 240 ml demineralisert vann, deretter med 1 x 300 ml N-saltsyre, deretter med 3 x 24 0 ml demineralisert vann (inntil nøytralitet oppnås). De kombinerte organiske faser tørkes over
natriumsulfat, filtreres og konsentreres under vanlig trykk ved 83 °C til et restvolum på 480 ml.
Trinn B
2, 3, 5, 6- tetrahydro- 8, 9, 10- trihydroksybenz[ e] azulen- 4( 1H)- on
480 ml av løsningen oppnådd under (A) oppvarmes under tilbakeløpskoking i 1 time med 102,3 g vannfritt aluminiumklorid. Mediet avkjøles til 0 °C ± 2 °C, deretter tilsettes en blanding av 600 ml demineralisert vann og 192 ml ren svovelsyre (konsentrert), på forhånd avkjølt til ca. 0 °C, i løpet av 2 timer under opprettholdelse av temperaturen i reaksjonsmediet under 2 0 °C. 3 00 ml demineralisert vann innføres i løpet av 5 minutter ved 2 0 °C + 2 °C, og omrøring utføres i 16 timer ved 20 °C + 2 °C, etterfulgt av separasjon, vask to ganger med 60 ml 1,2-dikloretan, deretter med demineralisert vann, tørking under redusert trykk, og det oppnås 52,2 g av det søkte produkt.
Fremstilling 2
8, 9- dimetoksy- 10- hydroksy- 2, 3, 5, 6- tetrahydrobenz[ e] azulen-4( 1H)- on
Trinn A
3, 4- dimetoksy- 5-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl] oksy] benzenpropansyre
Reaksjonen utføres som i trinn A under fremstilling 1 ved anvendelse av 29,76 g 3,4-dimetoksy-5-[[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]oksy]fenyl]kanelsyre, fremstillingen av denne forbindelse er vist i det etterfølgende, 43,5 g kaliumkarbonat, 60 ml metanol og 1,48 g aktivert karbon med 10 % palladium. På denne måten oppnås 28,23 g av det søkte produkt i form av fargeløse krystaller (smp. = 148-149 °C) .
UV-spektrum (EtOH):
Trinn B
3, 4- dimetoksy- 5-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl] oksy] benzenpropanoyl-klorid
Reaksjonen utføres som i trinn A under fremstilling 1 ved anvendelse av 1,9 g av produktet fra trinn A, 9,5 ml metylenklorid og 0,7 ml tionylklorid. Det oppnås 2,24 g av det søkte produkt, som anvendes som sådant i det følgende trinn.
Trinn C
2-[ 3-[ 3, 4- dimetoksy- 5-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl] oksy] fenyl]- 1-oksopropyl] syklopentanon
Reaksjonen utføres som i trinn C under fremstilling 1 med start med 2,24 g av syrekloridet oppnådd i trinn B og ved anvendelse av 770 mg 1-(N-morfolinyl)syklopenten (fremstilt i trinn C under fremstilling 1), 6 ml metylenklorid og 0,77 ml trietylamin. Etter rekrystallisering fra diisopropyleter oppnås 1,2 7 g av det søkte produkt (smp. = 84 °C) .
IR-spektrum (CHC13) :
UV-spektrum:
Trinn D 1-( 2- klor- l- syklopenten- l- yl)- 3-[ 3, 4- dimetoksy- 5-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl] oksy] fenyl] propan- l- on Reaksjonen utføres som i trinn D under fremstilling 1 ved anvendelse av 8,7 g av produktet fremstilt i trinn C, 70 ml kloroform og 3,5 ml oksalylklorid. Etter krystallisering fra diisopropyleter oppnås 7,75 g av det søkte produkt (smp. = 73 °C) . Dette produkt anvendes som sådant i det etterfølgende trinn.
En analytisk prøve ble fremstilt ved rekrystallisering fra 2,5 volumer metylenklorid og 5 volumer diisopropyleter, etterfulgt av konsentrering til 3 volumer, separering, vask med diisopropyleter og tørking under redusert trykk ved omgivelsestemperatur (smp. = 77-78 °C) .
IR-spektrum (CHC13) :
karbonyl: {1659 cm"<1>
aromatisk C=C: {1599 cm"<1> - 1586 cm"<1> - 1508 cm"<1>
UV-spektrum (EtOH):
Trinn E 8, 9- dimetoksy- 10- [ [( 4- metylfenyl) sulfonyl] oksy]- 2, 3, 5, 6- tetrahydrobenz[ e] azulen- 4( 1H)- on 1,65 g 98 % jern(III)klorid tilsettes ved omgivelsestemperatur til en oppløsning av 2,32 g av produktet fremstilt i trinn C i 50 ml 1,2-dikloretan. Blandingen omrøres i 4 8 timer ved omgivelsestemperatur og helles deretter i en blanding av vann og is. Kraftig omrøring utføres i 15 minutter, etterfulgt av ekstraksjon med metylenklorid, og ekstraktene vaskes med vann, deretter med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Etter tørking og inndamping til tørrhet under redusert trykk oppnås 2,15 g av råproduktet som kromatograferes under eluering med sykloheksan med 50 % etylacetat. 1,8 g produkt oppsamles og kromatograferes på nytt og rekrystalliseres fra en kloroform-/diisopropyleterblanding for å oppnå 720 mg av det søkte produkt (smp. = 138 °C) . IR-spektrum (CHC13) :
Trinn F
8, 9- dimetoksy- 10- hydroksy- 2, 3, 5, 6- tetrahydrobenz [ e] azulen- 4-( 1H)- on
En blanding av 350 g av produktet fremstilt i trinn E ovenfor, 1750 ml metanol, 350 ml demineralisert vann og 350 ml ren kaustisk sodalut (konsentrert) oppvarmes under tilbake-løpskoking i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til ca. 2 °C ± 2 °C, og 467 ml konsentrert saltsyre tilsettes i løpet av 45 minutter under opprettholdelse av temperaturen ved 2 °C ± 2 °C. 1645 ml demineralisert vann tilsettes deretter i løpet av 10 minutter under opprettholdelse av temperaturen ved 2 °C ± 2 °C, deretter omrøres reaksjonsmediet i 3 0 minutter, frem-deles ved 2 °C ± 2 °C. De dannede krystaller separeres, vaskes fem ganger med 700 ml demineralisert vann ved 20 °C og tørkes deretter ved 40 °C under redusert trykk for å oppnå 199,1 g av det søkte produkt.
Fremstilling av 3, 4- dimetoksy- 5-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl]-oksy] kanelsyre anvendt ved starten av fremstilling 2
Trinn A
Metyl- 3, 4- dimetoksy- 5-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl] oksy] benzoat
303 ml trietylamin tilsettes i løpet av 10 minutter ved omgivelsestemperatur til en omrørt blanding av 200 g metylgallat og 2 1 metylenklorid. Etter oppløsning avkjøles reaksjonsmediet til 0-5 °C, og 130 ml diklordimetylsilan tilsettes ved denne temperatur i løpet av 1 time, og omrøring utføres i ytterligere 30 minutter ved denne temperatur. Under opprettholdelse av temperaturen ved 0-5 °C tilsettes 303,2 ml trietylamin i løpet av 25 minutter, og deretter tilsettes 227,6 g tosylklorid i løpet av 15 minutter. Omrøringen fortsettes i 1 time ved 0-5 °C, og 200 ml eddiksyre og deretter
500 ml demineralisert vann tilsettes i løpet av 10 minutter under omrøring mens temperaturen tillates å stige til 20-22 °C, og omrøringen fortsettes i 15 minutter ved 2 0 °C. Metylenkloridet avdestilleres ved konstant volum (3,3 1) under redusert trykk, idet metylenkloridet erstattes med demineralisert vann, omrøringen utføres i 2 timer ved 2 0 °C, etterfulgt av separasjon og vask med demineralisert vann for å oppnå 523 g (våtvekt) metyl-3,4-dihydroksy-5-[[(4-metylfenyl)sulfonyl] oksy] benzoat (metyl-3-tosylgallat) . Det fuktige produkt oppløses i 2,17 1 soda (2 N) og 2,17 1 metylenklorid. Omrøring utføres ved 20 °C inntil oppløsningen er fullstendig, deretter tilsettes 18 g tetrabutylammoniumbromid ved 20 °C, og deretter tilsettes i løpet av 15 minutter ved 2 0 °C 23 7 ml dimetyl-sulf at. Reaksjonsblandingen omrøres i 1,5 time ved 2 0-22 °C. 78 ml trietylamin tilsettes ved 20-22 °C, og omrøringen ut-føres over natten ved 20-22 °C, etterfulgt av dekantering og vask med 4 00 ml demineralisert vann. 2 0 ml ren eddiksyre tilsettes til den organiske fase, etterfulgt av omrøring i 15 minutter, tilsetning av 400 ml demineralisert vann og deretter dekantering. De kombinerte organiske faser konsentreres til tørrhet, først under atmosfærisk trykk og deretter under redusert trykk ved 4 00 mmHg og 60 °C ytre temperatur. Ekstraksjon utføres med 400 ml metanol, og deretter oppløses den tørre ekstrakt i 600 ml metanol, oppvarmes under tilbakeløps-koking inntil produktet er fullstendig oppløst, etterfulgt av avkjøling til 0-5 °C og omrøring i 1 time ved denne temperatur. Etter separasjon, to gangers vask med 2 00 ml metanol ved -10 °C og tørking ved 40 °C under redusert trykk oppsamles således 430,4 g metyl-3,4-dimetoksy-5-[[(4-metylfenyl)sulfonyl] oksy] benzoat . Råproduktet renses ved rekrystallisering fra 330 ml toluen. Etter 2 timers omrøring ved -10 °C utføres separasjon, etterfulgt av to gangers vask med 82 ml toluen, avkjøling til -15 °C og tørking under redusert trykk ved 40 °C for å oppnå 23 0,3 g av det rensede søkte produkt.
Trinn B
3, 4- dimetoksy- 5-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl] oksy] kanelsyre
a) 600 ml toluen avkjøles til 0 °C, og 202 ml av en 70 % "Vitrid"-løsning i toluen tilsettes ved 0 °C, og 67,6 ml
morfolin tilsettes i løpet av 1 time ved 0-2 °C, og temperaturen tillates å stige til 18 °C. Den således dannede løsning anvendes umiddelbart i det etterfølgende trinn.
b) 200 g metyl-3,4-dimetoksy-5-[[(4-metylfenyl)sulfonyl] oksy]benzoat fremstilt i trinn A og 1400 ml toluen omrøres
1 10 minutter ved 20-22 °C inntil det er oppnådd en fullstendig oppløsning. Den oppnådde reaksjonsløsning under trinn A ovenfor tilsettes i løpet av 1 time ved 10 °C. Omrøringen fortsettes i 1 time mens temperaturen tillates å stige til 18 °C. En løsning nedkjølt til 10 °C bestående av 200 ml konsentrert svovelsyre og 1000 ml demineralisert vann tilsettes i løpet av 1 time ved 10 °C. Omrøringen utføres i 16 timer ved 20 °C, og deretter dekanteres den organiske fase, vaskes med 5 x 200 ml demineralisert vann, tørkes, filtreres og vaskes med 3 x 100 ml metylenklorid. Aldehydløsningen som således oppnås som mellomprodukt, anvendes som sådant i det etterfølgende trinn. c) Aldehydmellomproduktløsningen oppnådd ovenfor, 2 00 ml 2-pikolin, 12 0 g malonsyre og 2 0 ml piperidin oppvarmes i 16 timer ved 70 °C ± 2 °C (under eliminering av metylenkloridet under vanlig trykk). Reaksjonsmediet avkjøles til 20-22 °C, og under opprettholdelse av denne temperatur tilsettes en løsning av 200 ml konsentrert saltsyre og 400 ml demineralisert vann i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i 2 timer ved 20-22 °C og deretter avkjøling til 0 °C separeres de dannede krystaller, vaskes med demineralisert vann og tørkes under redusert trykk ved 40 °C for å oppnå 171,7 g av den forventede 3,4-dimetoksy-5-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]kanelsyre. Fremstilling 3 9, 10- dimetoksy- 8- hydroksy- 2, 3, 5, 6- tetrahydrobenz[ e] azulen- 4-( 1H)- on Trinn A 9, 10- dihydroksy- 8-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl] oksy]- 2, 3, 5, 6-tetrahydrobenz[ e] azulen- 4( 1H)- on 30 g 2,3,5,6-tetrahydro-8,9,10-trihydroksybenz[e]-azulen-4(1H)-on oppnådd i overensstemmelse med fremstilling 1 eller la, 300 ml tetrahydrofuran, 60 ml trietylamin og 12,9 ml trimetylborat omrøres i 1 time 3 0 minutter ved 2 0 °C ± 2 °C. 30 g tosylklorid tilsettes, og omrøringen utføres i 16 timer ved 20 °C ± 2 °C og deretter i 10 minutter ved 20 °C ± 2 °C. Reaksjonsmediet helles over i en omrørt blanding av 90 0 ml demineralisert vann og 150 ml konsentrert saltsyre, deretter tilsettes 90 ml tetrahydrofuran og 60 ml metylenklorid. Den oppnådde løsning omrøres i 1 time ved 20 °C, deretter tilsettes 150 ml metylenklorid, og omrøringen fortsettes i 15 minutter, etterfulgt av dekantering og reekstraksjon med 2 x 75 ml metylenklorid. De kombinerte organiske faser vaskes med 4 x
150 ml demineralisert vann og reekstraheres med 75 ml metylenklorid etter konsentrering under et redusert trykk på 2 0 mbar, inntil destillasjonen har stanset ved 50 °C for å oppnå 47,6 g av det søkte produkt.
Trinn B
9, 10- dimetoksy- 8-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl] oksy]- 2, 3, 5, 6-tetrahydrobenz[ e] azulen- 4( 1H)- on
47,6 g av produktet oppnådd ovenfor, 300 ml metylenklorid, 300 ml soda (2 N), 0,6 g tetrabutylammoniumbromid og 3 0 ml dimetylsulfat omrøres i 16 timer ved 2 0 °C. 3 0 ml trietylamin tilsettes deretter for å nedbryte overskuddet av di-metylsulf at, reaksjonsmediet omrøres i ytterligere 1 time ved 20 °C ± 2 °C, deretter tilsettes 150 ml demineralisert vann, omrøringen fortsettes i 15 minutter, etterfulgt av dekantering. Den vandige fase reekstraheres med 2 x 75 ml metylenklorid, og de kombinerte organiske faser vaskes med 3 x 12 0 ml demineralisert vann og deretter med 120 ml 1 N saltsyre og 3 x
120 ml demineralisert vann, de organiske faser kombineres og tørkes over natriumsulfat, deretter tilsettes 120 g kiselgel (60 mesh) i løpet av 1 time ved 2 0 °C ± 2 °C under omrøring, og omrøringen utføres i ytterligere 1 time ved 20 °C, etterfulgt av filtrering, vask med metylenklorid og konsentrering til tørrhet under redusert trykk vd 50 °C for å oppnå 47,4 g av det søkte produkt. Råproduktet renses ved rekrystallisering fra 390 ml etanol, etter avdestillering av 90 ml etanol om-røres blandingen i 3 timer ved 0 °C ± 2 °C. Resten separeres, vaskes med 30 ml etanol ved 0 °C, tørkes deretter under redusert trykk ved 4 0 °C for å oppnå 41,1 g av det søkte produkt (smp. = 129 °C).
Trinn C
9, 10- dimetoksy- 8- hydroksy- 2, 3, 5, 6- tetrahydrobenz[ e] azulen- 4-( 1H)- on
4,5 g pottaske og deretter 10 ml trietylamin tilsettes til en suspensjon inneholdende 10 g 9,10-dimetoksy-8-(((4-metylfenyl)sulfonyl)oksy)-2,3,5,6-tetrahydrobenz[e]-azulen-4-(1H)-on, fremstilt under trinn B, og 100 ml metanol. Reaksjonsmediet oppvarmes under tilbakeløpskoking i 1 time, surgjøres ved tilsetning av 20 ml eddiksyre, og deretter tilsettes 2 0 ml vann. Ekstraksjonen utføres med diklormetan, ekstraktene vaskes med vann, løsningsmidlet avdampes ved 40 °C under redusert trykk, og det oppsamles 5,7 g av det forventede produkt.
Fremstilling 4
2, 3, 5, 6- tetrahydro- 8- hydroksy- 9- metoksybenz[ e] azulen- 4( 1H)- on og 2, 3, 5, 6- tetrahydro- 9- hydroksy- 8- metoksybenz[ e] azulen- 4( 1H)-on
Reaksjonen utføres på ekvivalent måte med fremstilling 2, trinnene B, C, D, E og F, men med start med 3-(3,4-dimetoksyfenyl)propionsyre, og det oppnås 1,08 g råprodukt som inneholder en blanding av monohydroksylert produkt (8-OH/9-OMe og 9-OH/8-OMe), som separeres ved kromatografi på silisiumoksid ved anvendelse av en sykloheksan-/etylacetatblanding
(7/3) som elueringsmiddel. På denne måten oppnås de følgende to regioisomerer: 8-OH/9-OMe, 0,494 g, Rf (sykloheksan/etylacetat 6/4) = 0,42,
8-OMe/9-OH, 0,041 g, Rf (sykloheksan/etylacetat 6/4) = 0,33.
Fremstilling 5
2, 3, 5, 6- tetrahydro- 8- hydroksy- 10- metoksybenz[ e] azulen- 4( 1H)- on og 2, 3, 5, 6- tetrahydro- 10- hydroksy- 8- metoksybenz[ e] azulen- 4-( 1H)- on
Reaksjonen utføres på ekvivalent måte med fremstilling 2, trinnene B, C, D, E og F, men med start med 3-(3,5-dimetoksyfenyl)propionsyre, og det oppnås 1,428 g av et produkt som inneholder en blanding av monohydroksylerte produkter (8-OH/10-OMe og 10-OH/8-OMe), og dihydroksylerte produkter (8-OH/10-OH), som separeres ved kromatografi på silisiumoksid ved anvendelse av en sykloheksan-/etylacetatblanding (7/3) .
Fremstilling 6
2, 3, 5, 6- tetrahydro- 9- hydroksybenz[ e] azulen- 4( 1H)- on
Reaksjonen utføres på ekvivalent måte med fremstilling 2, trinnene B, C, D, E og F, men med start med 3-(4-metoksyfenyl)propionsyre, og det oppnås 0,448 g av det forventede produkt. Demetylering utføres ved anvendelse av bortribromid.
(Rf = 0,15 sykloheksan/etylacetat 7/3).
Fremstilling 7
2, 3, 5, 6- tetrahydro- 8- hydroksybenz[ e] azulen- 4( 1H)- on
Reaksjonen utføres på ekvivalent måte med fremstilling 2, trinnene B, C, D, E og F, men med start med 10,0 g 3-(3-metoksyfenyl)propionsyre, og det oppnås 2,9 g av det forventede produkt. Demetylering utføres ved anvendelse av bortribromid.
(Rf = 0,15 diklormetan/etylacetat 95/5).
Fremstilling 8
Metylesteren av ( DL)- 4- brom- 2-( fenylmetoksykarbonylamino)-butansyre 25 g 2-amino-4-butyrolaktonhydrobromid i 200 ml eddiksyre med 24 % gassformig hydrobromsyre omrøres i 18 timer ved 120 °C i et lukket kammer. Reaksjonsmediet avkjøles til omgivelsestemperatur, trykket reduseres til atmosfærisk trykk, mediet konsentreres under redusert trykk, resten oppløses i 200 ml metanol, og deretter bobles en strøm av saltsyre gjennom løsningen i 2 timer under opprettholdelse av temperaturen lavere enn 35 °C. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, og det oppnås metylesteren av 2-amino-4-brombutansyre, som oppløses i 250 ml aceton og 100 ml vann. Løsningen nøytraliseres med 2 N soda, og deretter tilsettes langsomt 35 ml benzylklorformiat. Omrøringen fortsettes i 48 timer, etterfulgt av filtrering og ekstraksjon med etylacetat. Løsningsmidlet avdampes, resten kromatograferes på silisiumoksid (elueringsmiddel: sykloheksan-etylacetat 7-3), og det gjenvinnes 2 7,9 g av det forventede produkt.
Smp. = 90 °C.
Fremstilling 9
Metylesteren av 4- brom- 2-( terbutoksykarbonylamino) butansyre
5,7 g av metylesteren av 2-amino-4-brombutansyre, fremstilt som i fremstilling 8, omrøres i 48 timer ved omgivelsestemperatur i 12 0 ml metanol med 24 ml trietylamin og 9 g diterbutyldikarbonat. Løsningsmidlene avdampes, resten oppløses i vann og diklormetan, etterfulgt av filtrering og ekstraksjon med diklormetan. Løsningsmidlene avdampes, resten kromatograferes på silisiumoksid (elueringsmiddel: sykloheksan-ACOEt-TEA 7-3-0,5), og det oppnås 1,575 g av det forventede produkt, Rf = 0,52.
Fremstilling 10
4-( 3- pyrimidinyl)- lH- imidazol- l- propanol
505 mg natriumetylat blandes med 12,5 ml dimetylformamid, 1 g 3-(lH-imidazol-4-yl)pyridin, og deretter tilsettes 0,64 ml klorpropanol, og omrøringen utføres i 16 timer ved 55 °C. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, resten kromatograferes (elueringsmiddel: CH2Cl2-MeOH 98-2), og 1,015 g av det forventede produkt gjenvinnes.
IR-spektrum (CHC13) :
OH 3626 cm"<1> + assosiert
heterosyklisk 1601, 1578, 1551, 1499 cm"<1>.
Fremstilling 11
Heksahydro- 2H- 1, 3- diazepin- 2- onhydrazon
En suspensjon inneholdende 3,3 g nitroguanidin, 7 ml vann, 3,47 g pottaske og 5 g diamindihydroklorid oppvarmes ved 65-70 °C i 1 time; 10,5 g sink tilsettes, omrøringen fortsettes i 30 minutter ved omgivelsestemperatur, deretter tilsettes 2 ml eddiksyre, blandingen oppvarmes i 1 time ved 4 0 °C, etterfulgt av filtrering og tilsetning av 3 g ammoniumklorid og deretter 4 g natriumbikarbonat. Ekstraksjon utføres med diklormetan, løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, resten kromatograferes på silisiumoksid (elueringsmiddel: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8-4-2), og det gjenvinnes 1,650 g forventet produkt.
Fremstilling 12
3a, 4, 5, 6, 7, 7a- heksahydro- 2-( propyltio)- lH- benzimidazolmono-hydrobromid 1 g oktahydro-2H-benzimidazol-2-tion og 1,3 ml brom-propan i 20 ml etanol oppvarmes under tilbakeløpskoking inntil fullstendig oppløsning er oppnådd. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, resten oppløses i en minimal mengde diklormetan, isopropyleter tilsettes, løsningsmidlene avdampes under redusert trykk, resten rekrystalliseres fra isopropyleter, det forventede produkt separeres og tørkes med et utbytte på 95 %.
Smp. = 13 6 °C.
Eksempel 1
7-(( 4-((( amino) iminometyl) hydrazono)- 9, 10- dimetoksy-1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydrobenz( e) azulen- 8- yl) oksy) heptansyre
Trinn A
Metylesteren av 7-( 4- okso)- 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydrobenz ( e) azulen- 8- yl) oksy) heptansyre
En suspensjon inneholdende 0,684 g 2,3,5,6-tetrahydro-8-hydroksy-9,10-dimetoksybenz[e]azulen-4(1H)-on (fremstilling 3), 12 ml dimetylformamid (DMF), 12 ml tetrahydrofuran (THF), 0,7 g kaliumkarbonat og 0,835 g metyl-7-brom-heptanat omrøres ved 4 0 °C i 4 timer. Etter inndamping under redusert trykk kromatograferes råproduktet på silisiumoksid under eluering med en metylenklorid (CH2C12) -/acetonblanding (95/5). På denne måten oppnås 1,000 g renset produkt i form av en gul olje.
Rf CH2Cl2/aceton 95/5: 0,5
IR (CHC13) :
C=0 1732 cm"<1>
OMe 1438 cm"<1>
konjugert keton 1641 cm"<1>
C=C 1592 cm"<1>, 1557 cm"<1>, 1492 cm"<1> + aromatisk
Trinn B
Metylesteren av 7-(( 4-((( amino) iminometyl) hydrazono)- 9, 10- dimetoksy- l , 2, 3, 4, 5, 6- heksahydrobenz( e) azulen- 8- yl) oksy) heptan-syjre
En suspensjon av 0,5 g av produktet fra det foregående trinn A, 5 ml etanol og 0,330 g aminoguanidinhydroklorid omrøres i 48 timer ved omgivelsestemperatur, løsnings-midlet avdampes under redusert trykk, og råproduktet renses ved kromatografi på silisiumoksid under eluering med en CH2-Cl2-/metanol(MeOH)-/ammoniumhydroksidblanding (80/20/4). På denne måten oppnås 0,466 g renset produkt i form av et hvitt skum.
Rf CH2Cl2/metanol(MeOH)/ammoniumhydroksid 80/20/4: 0,8
IR (Nujol) :
NH/NH2 3495 cm"<1>, 3155 cm"<1>+ assosiert
C=0 1731 cm"<1>
C=N 1674 cm"<1>
C=C 1625 cm"<1>
aromatisk 1595 cm"<1> (F)
NH/NH2 1534 cm"<1>, 1491 cm"<1>.
Trinn C
7-(( 4-((( amino) iminometyl) hydrazono)- 9, 10- dimetoksy-1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydrobenz( e) azulen- 8- yl) oksy) heptansyre
En løsning inneholdende 0,44 g av produktet fra det foregående trinn, 5 ml etanol og 2 ml 1 N soda omrøres i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen nøytraliseres deretter med 2 ml 1 N saltsyre. Etter inndamping under redusert trykk renses råproduktet ved kromatografi på silisiumoksid under eluering med en CH2C12-/metanol (MeOH)-/ammoniumhydroksidblanding (80/20/4). På denne måten oppnås 0,192 g renset produkt, rekrystallisert fra metanol.
Rf CH2Cl2/metanol(MeOH)/ammoniumhydroksid 80/20/4: 0,17
NMR (D20 + 1 dråpe 1 N soda)
Ved å gå frem på en ekvivalent måte med eksempel 1, trinnene A, B og C, med start med 2,3,5,6-tetrahydro-8-hydroksy-9,10-dimetoksybenz[e]azulen-4(1H)-on (fremstilling 3) , med forskjellige alkyleringsgrupper og G-NH2-grupper, ble de følgende produkter med formel (I) fremstilt: Eksempel 2
4-((4-(((amino)iminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydrobenz(e)azulen-8-yl)oksy)butansyre
Eksempel 3
4- ((4-(((amino)iminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydrobenz (e)azulen-8-yl)oksy)pentansyre
Eksempel 4
5- ((4-(((amino)karbonyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyre
Eksempel 5
6- ((4-(((amino)iminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)heksansyre
Eksempel 6
5-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-4-(4,5-dihydro-lH-imidazolin-2-yl)hydrazono)-8-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyre
Eksempel 7
5- ((4-(((amino)tiokarbonyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyre
Eksempel 8
6- (4-((4,5-dihydro-lH-imidazolin-2-yl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l, 2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)heksansyre
Eksempel 9
5-((4-(((amino)iminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5, 6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-3,3-dimetyl-4-oksopentansyre
Eksempel 10
5-(4-((4,5-dihydro-lH-imidazolin-2-yl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l, 2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-3,3-dimety1-4 -oksopentansyre
Eksempel 11
4-(4-((4,5-dihydro-lH-imidazolin-2-yl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l, 2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)butansyre
Eksempel 12
4-((9,10-dimetoksy-4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-hydrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-butansyre
Eksempel 13
2- (4-((4,5-dihydro-lH-imidazolin-2-yl)hydrazono) -9,10-dimetoksy-l, 2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)etansyre
Eksempel 14
3- (4-((4,5-dihydro-lH-imidazolin-2-yl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l, 2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)propansyre
Eksempel 15 5-(( 4-((( amino) iminometyl) hydrazono)- 9, 10- dimetoksy-1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydrobenz( e) azulen- 8- yl) oksy) pentansyre-hydroklorid 86 mg av produktet fra eksempel 3 blandes med 2 ml vann og 4 1 0,1 N saltsyre, og etter noen få minutter lyofili-seres mediet. Det oppnås 91 mg av det forventede salt.
Eksempel 16
4- ((4-(((amino)iminometyl)hydrazono)-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-10-benz(e)azulenyl)oksy)butansyre
Eksempel 17
5- (( 4-((( amino) iminometyl) hydrazono)- 8, 9- dimetoksy-1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 10- benz( e) azulenyl) oksy) pentansyre
Reaksjonen utføres som i eksempel 1, trinnene A, B og C, men med start med 2,3,5,6-tetrahydro-10-hydroksy-8,9-di-metoksybenz[e]azulen-4(1H)-on (fremstilling 2).
Eksempel 18
4- ((4-(((amino)iminometyl)hydrazono)-8,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-9-benz(e)azulenyl)oksy)butansyre
Eksempel 19
5- (( 4-((( amino) iminometyl) hydrazono)- 8, 10- dimetoksy-1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 9- benz( e) azulenyl) oksy) pentansyre
Reaksjonen utføres som i eksempel 1, trinnene A, B og C, men med start med 2,3,5,6-tetrahydro-9-hydroksy-8,10-di-metoksybenz[e]azulen-4(1H)-on.
Eksempel 2 0
4-(( 4-(( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- yl) hydrazono)- 1, 2, 3, 4, 5, 6-heksahydro- 9- benz( e) azulenyl) oksy) butansyre
Trinn A
Etylesteren av 4-((( 4- okso)- 1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydrobenz( e)-azulen- 9- yl) oksy) butansyre
En suspensjon inneholdende 0,6 g 2,3,5,6-tetrahydro-9-hydroksybenz[e]azulen-4(1H)-on (fremstilling 6), 12 ml dimetylformamid (DMF), 12 ml tetrahydrofuran (THF), 0,7 g kaliumkarbonat og 0,7 ml g etylbrombutyrat omrøres ved omgivelsestemperatur over natten. Etter inndamping under redusert trykk kromatograferes råproduktet på silisiumoksid under eluering med en metylenkloridblanding (diklormetan/aceton 95/5). På denne måten oppnås 0,608 mg renset produkt i form av en gul olje.
IR (CHC13) :
Trinn B
Etylesteren av 4-(( 4-(( 4, 5- dihydro- lH- imidazolin- 2- yl) hydrazono) - 1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydrobenz( e) azulen- 9- yl) oksy) butansyre
608 mg av produktet fra foregående trinn A, 10 ml butanol og 600 mg av det følgende sykliske aminoguanidinhydrobromid: (4,5-dihydro-lH-imidazolin-2-yl)hydrazin omrøres under tilbakeløpskoking i 24 timer. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, og råproduktet renses ved kromatografi på silisiumoksid under eluering med en CH2Cl2-/metanol-
(MeOH)-/ammoniumhydroksidblanding (80/20/4). På denne måten oppnås 0,604 g av det forventede produkt.
IR (CHCI3) :
=C-NH- 3451 cm"<1>
C=0 1728 cm"<1> (ester)
C=N + C=C + aromatiske: 1627 cm"<1> (F), 1568 cm"<1>, 1548 cm"<1>, 1497 cm"<1>, 1488 cm"<1>
Trinn C
7-(( 4, 5- dihydro- lH- imidazolin- 2- yl) hydrazono)- 1, 2, 3, 4, 5, 6-heksahydrobenz( e) azulen- 9- yl) oksy) butansyre
En løsning inneholdende 0,604 g av produktet fra det foregående trinn, 8 ml etanol, 5 ml tetrahydrofuran og 2 ml 2 N soda omrøres i 4 timer ved omgivelsestemperatur og nøytraliseres deretter med 2 ml saltsyre. Etter inndamping under redusert trykk renses råproduktet ved kromatografi på silisiumoksid under eluering med en diklormetan(CH2-Cl2)-/metanol(MeOH)-/ammoniumhydroksidblanding (80/20/4). På denne måten oppnås 0,2 98 g renset produkt, rekrystallisert fra metanol.
Rf (diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid 80/20/4): 0,2
NMR (D20 + 1 dråpe 1 N soda)
Eksempel 21
4-( 4-(( 4, 5- dihydro- lH- imidazolin- 2- yl) hydrazono)- 1, 2, 3, 4, 5, 6-heksahydro- 8- benz( e) azulenyl) oksy) butansyre
Reaksjonen utføres som i eksempel 20, men med start med 0,856 g 2,3,5,6-tetrahydro-8-hydroksybenz[e]azulen-4(1H)on (fremstilling 7), og det oppnås 0,299 g forventet produkt.
Rf (diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid 80/20/4): 0,2.
Eksempel 22
5-(( 8-((( amino) iminometyl) hydrazono)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- heksahydro-azuleno( 5, 6- d)- 1, 3- benzodioksol- 4- yl) oksy) pentansyre
Trinn A
Etylesteren av 5-((( 4- okso)- 9, 10- dihydroksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydrobenz ( e) azulen- 9- yl) oksy) pentansyre
1) Beskyttelse
4,42 ml trimetoksyborat og 20,4 ml trietylamin tilsettes til en oppløsning under en inert atmosfære av 10 g 2,3,5,6-tetrahydro-8,9,10-trihydroksybenz[e]azulen-4(1H)-on (fremstilling 1) i 100 ml tetrahydrofuran under opprettholdelse av temperaturen mellom 37 og 39 °C, og deretter om-røres reaksjonsmediet ved omgivelsestemperatur i 3 timer.
2) Alkylering og avbeskyttelse
9,7 ml etylbrom-5-valerat, 100 ml dimetylformamid og 8,4 g kaliumkarbonat tilsettes deretter, og blandingen omrøres i 2 dager ved 60 °C. Reaksjonsblandingen behandles deretter med 12 0 ml vann og 50 ml 3 6 N konsentrert saltsyre, omrøring utføres i 1 time, etylacetat tilsettes, de organiske og vandige faser separeres. Den organiske fase vaskes deretter, tørkes og inndampes under redusert trykk. Det dannes et råprodukt som renses ved kromatografi på silisiumoksid under eluering med en sykloheksan-/etylacetatblanding (70/30). Det oppnås 5,2 g forventet rent produkt.
Rf (diklormetan/metanol 95/5) = 0,82
Rf (sykloheksan/etylacetat 70/30) = 0,23.
Trinn B
Etylesteren av 5-((( 8- okso)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- heksahydro- azuleno-( 5, 6- d)- 1, 3- benzodioksol- 4- yl) oksy)) pentansyre
2,5 g av produktet fra det foregående trinn, 17 ml dimetylformamid, 3,6 g CsF og 1,4 ml dibrommetan blandes sammen under en inert atmosfære ved 60 °C i 1 time. Etter filtrering og skylling med metanol inndampes blandingen under redusert trykk, og råproduktet renses ved kromatografi på silisiumoksid under eluering med en sykloheksan-/etylacetat-
blanding (85/15). Det oppnås 1,73 g forventet rent produkt (smp. = 118 °C) .
Rf (sykloheksan/etylacetat 80/20) = 0,25.
Trinn C
Etylesteren av 5-(( 8-((( amino) iminometyl) hydrazono)-6, 7, 8, 9, 10, 11- heksahydro- azuleno( 5, 6- d)- 1, 3- benzodioksol- 4-yl) oksy) pentansyre
551 mg av produktet oppnådd i det foregående trinn og 4 67 mg aminoguanidinhydroklorid blandes sammen over natten ved 12 0 °C, og rensingen utføres deretter ved kromatografi under eluering med en diklormetan-/metanol-/ammoniumhydroksidblanding (80/20/4). Det oppnås 174 mg av det forventede produkt.
Rf (diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid 80/20/4): 0,98.
Trinn D
5-(( 8-((( amino) iminometyl) hydrazono)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- heksahydro-azuleno ( 5, 6- d)- 1, 3- benzodioksol- 4- yl) oksy) pentansyre
274 mg av produktet oppnådd i det foregående trinn og 1,86 ml 1 N soda blandes sammen ved omgivelsestemperatur i 1 time 3 0 minutter, deretter nøytraliseres blandingen ved hjelp av en 1 N saltsyreløsning og inndampes under redusert trykk. Råproduktet renses ved kromatografi under eluering med en diklormetan-/metanol-/ammoniumhydroksidblanding (80/20/4). Det oppnås 141 mg av det forventede produkt.
Rf (diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid 80/20/4): 0,23.
NMR (DMSO):
Eksempel 23
5-(( 8-((( amino) iminometyl) hydrazono)- 2, 2- difenyl-6, 7, 8, 9, 10, 11- heksahydroazuleno( 4, 5- e)- 1, 3- benzodioksol- 4- yl)-oksy) pentansyre
Reaksjonen utføres som i det foregående eksempel med start med 374 mg av produktet fra trinn A i det foregående eksempel og 0,19 ml difenyldiklormetan. Det oppnås 198 mg av det forventede produkt.
Rf (diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid 80/20/4): 0,17.
Eksempel 24
0-[ 4-[( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- yl) hydrazono]- 9, 10- dimetoksy-1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 8- benz( e) azulenyl]- N-[( fenylmetoksy)-karbonyl]- DL- homoserin
Trinn A
Metylesteren av O-[( 4- okso- 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 8- benz( e) azulenyl]- N-[( fenylmetoksy) karbonyl]- DL- homoserin
0,6 g 2,3,5,6-tetrahydro-8-hydroksy-9,10-dimetoksy-benz [e] azulen-4 ( 1H) -on (fremstilling 3), 10 ml dimetylformamid (DMF), 10 ml tetrahydrofuran, 1 g kaliumkarbonat og 0,867 g av metylesteren av (DL)-4-brom-2-(fenylmetoksykarbonylamino)-butansyre, fremstilt som angitt under fremstilling 8, omrøres over natten ved omgivelsestemperatur. Etter inndamping under redusert trykk kromatograferes råproduktet på silisiumoksid under eluering med en metylenklorid(CH2C12)-/acetonblanding (95/5). På denne måten oppnås 1,166 g renset produkt i form av en gul olje.
IR (CHC10 :
Trinn B
Metylesteren av 0-[ 4-[( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- yl) hydrazono) - 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 8- benz( e) azulen-yl] - N-[( fenylmetoksy) karbonyl]- DL- homoserin 53 9 mg av produktet fra det foregående trinn A, 15 ml butanol og 600 mg av det følgende sykliske aminoguanidinhydrobromid: (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazin omrøres i 24 timer ved 12 0 °C. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, og råproduktet renses ved kromatografi på silisiumoksid under eluering med en CH2C12-/metanol (MeOH) -/ammoniumhydroksidblanding (8 0/2 0/4). På denne måten oppnås 0,641 g av det forventede produkt.
IR (CHC13) :
=C-NH- 3451 cm"<1> + assosiert
C=0 1740 cm"<1> (sh) , 1720 cm"<1> (maks.)
C=N + C=C + aromatisk + amid II: 1667 cm"<1> (F), 1606 cm"<1>,
1508 cm"<1>, 1490 cm"<1>.
Trinn C
0-[ 4-[( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- yl) hydrazono)- 9, 10- dimetoksy-1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydrobenz( e) azulenyl]- N-[( fenylmetoksy) karbonyl] - DL- homoserin
En løsning inneholdende 0,6 av produktet fra det foregående trinn, 10 ml etanol og 2 ml 2 N soda omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur og nøytraliseres deretter med 2 ml saltsyre. Etter inndamping under redusert trykk renses råproduktet ved kromatografi på silisiumoksid under eluering med en CH2C12-/metanol(MeOH)-/ammoniumhydroksidblanding (80/20/4). På denne måten oppnås 0,349 g renset produkt, rekrystallisert fra metanol.
Rf CH2Cl2/metanol(MeOH)/ammoniumhydroksid 80/20/4: 0,37.
Eksempel 25
0-[ 4-[( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- yl) hydrazono)- 1, 2, 3, 4, 5, 6-heksahydrobenz( e) azulenyl]- N-[( fenylmetoksy) karbonyl]- DL- homoserin
Reaksjonen utføres på samme måte som i eksempel 24, men med start med 0,428 g 2,3,5,6-tetrahydro-9-hydroksybenz-[e]azulen-4(1H)on (fremstilling 7). Det oppnås 245 mg av det forventede produkt.
Rf CH2Cl2/metanol(MeOH)/ammoniumhydroksid 80/20/4): 0,5.
Eksempel 26
O-[ 4-[( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 6- pyrimidinyl) hydrazono]- 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 8- benz[ e] azulenyl]- N-[( fenylmetoksy) karbonyl]- DL- homoserin
Trinn A
Monohydrobromidet av metylesteren av 0-[ 9, 10- dimetoksy-1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 4-[( 1, 4, 5, 6- tetrahydro- 2- pyrimidinyl)-hydrazono]- 8- benz( e) azulenyl]- N-[( fenylmetoksy) karbonyl]- DL-homoserin
Reaksjonen utføres som i eksempel 24, trinn B, med start med 2 00 mg av produktet fra eksempel 24, trinn A, i 2 ml butanol og 74,5 mg tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonhydrazonmono-hydrobromid og oppvarming under tilbakeløpskoking i 16 timer, i Reaksjonsmediet tillates å avkjøles til omgivelsestemperatur, ekstraksjon utføres med diklormetan, ekstraktene tørkes, løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, og det oppnås 152 mg av det forventede produkt.
i Trinn B
O-[ 4-[( 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 6- pyrimidinyl) hydrazono]- 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 8- benz[ e] azulenyl]- N-[( fenylmetoksy) karbonyl] - DL- homoserin
Reaksjonen utføres som i eksempel 24, trinn C, ved
i anvendelse av 131 mg av produktet fra trinn A ovenfor i en oppløsning av 1,3 ml etanol og 0,43 ml 1 N soda. Reaksjonsmediet nøytraliseres ved tilsetning av 1 N saltsyre, løsnings-midlet avdampes, og etter filtrering og tørking oppnås 78 mg
av det forventede produkt. Smp. = 172 °C.
) NMR-spektrum (CDC13) :
Eksempel 27
( 2, 3- dihydroksypropyl) esteren av O-( 9, 10- dimetoksy-1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 4-[( 1, 4, 5, 6- tetrahydro- 2- pyrimidinyl)-hydrazono]- 8- benz( e) azulenyl]- N-[( fenylmetoksy) karbonyl]- DL-homoserin
Trinn A
[( 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksolan- 4- yl) metyl] ester av 0-( 9, 10- dimetoksy- l , 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 4 -[( 1, 4, 5, 6- tetrahydro- 2- pyrimidinyl) hydrazono] - 8- benz( e) azulenyl]- N-[( fenylmetoksy) karbonyl]- DL- homoserin
0,3 g av produktet fremstilt som i eksempel 26 i 1 ml dimetylformamid og 1 ml diklormetan, 96 mg 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid og 68 mg 1-hydroksybenzo-triazolhydrat avkjøles til 0 °C. Blandingen omrøres i 30 minutter ved omgivelsestemperatur, 0,06 ml solketal inn-føres, og omrøringen fortsettes i 3 timer 3 minutter. Reaksjonsmediet fortynnes med vann, ekstraksjon utføres med diklormetan, og det gjenvinnes 0,6 g råprodukt som renses ved kromatografi på silisiumoksid (elueringsmiddel: CH2Cl2-MeOH 90-10). Det oppnås 0,352 g av det forventede produkt. IR-spektrum (CHC13) : NH 3400 cm"<1>
C=0 1745 (sh) , 1719 cm"<1>
C=N, C=C }
aromatisk, amid II} 1672 (F), 1645, 1597, 1565 (f), 1507,
1492 cm"<1>.
Trinn B
( 2, 3- dihydroksypropyl) esteren av O-( 9, 10- dimetoksy-1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 4-[( 1, 4, 5, 6- tetrahydro- 2- pyrimidinyl)-hydrazono]- 8- benz( e) azulenyl]- N-[( fenylmetoksy) karbonyl]- DL-homoserin
0,320 g av produktet fra trinn A omrøres i 6 timer ved omgivelsestemperatur i 3 ml etanol og 1 ml 2 N saltsyre. Etter avdamping av løsningsmidlene og kromatografi på silisiumoksid (elueringsmiddel: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 80-20-4) oppnås 0,112 g av det forventede produkt.
Eksempel 2 8
0-[ 4-[( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- yl) hydrazono]- 9, 10- dimetoksy-1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 8- benz( e) azulenyl]- N-[( 8- kinolinyl)-sulfonyl]- DL- homoserin
Trinn A
Metylesteren av O-( 9, 10- dimetoksy- 1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 4-okso- 8- benz( e) azulenyl)- N-[( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl]- DL-homoserin
4,1 g av produktet fremstilt i fremstilling 3 og 5 g av esteren fremstilt i fremstilling 9 omrøres ved omgivelsestemperatur i 65 timer i 50 ml dimetylformamid og 50 ml tetra-hydrof uran i nærvær av 5 g kaliumkarbonat og dimetylaminopyri-din. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, resten renses ved kromatografi på silisiumoksid (elueringsmiddel: CH2Cl2-aceton 95-5), og det gjenvinnes 7,3 g av det forventede produkt.
IR-spektrum (CHC13) :
=C-NH 3430 cm"<1>
Trinn B
Monohydrokloridet av metylesteren av 0-( 9, 10- dimetoksy-1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 4- okso- 8- benz( e) azulenyl)- DL- homoserin 10 ml saltsyre i etylacetat tilsettes i tre porsjoner til 6 g av produktet fremstilt i trinn A i 10 ml etylacetat, og blandingen omrøres deretter i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, og det oppnås 0,656 g av det forventede produkt, som anvendes som sådant i det følgende trinn.
Trinn C
0-( 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 4- okso- 8- benz( e)-azulenyl)- N-[( kinolinyl) sulfonyl]- DL- homoserin
0,656 g av produktet fremstilt ovenfor oppløses i
5 ml diklormetan, 1 ml trietylamin og 0,638 g 8-klorsulfonyl-kinolin tilsettes, og blandingen omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Etter avdamping av løsningsmidlene under redusert trykk og kromatografi på silisiumoksid (elueringsmiddel: CHCl2-MeOH 95-5) oppnås 0,956 g av det forventede produkt.
Trinn D
Metylesteren av O-[ 4-[( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- yl) hydrazono] - 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 8- benz( e) azulen-yl] - N-[( 8- kinolinyl) sulfonyl]- DL- homoserin
0,9 g av produktet fra det foregående trinn A, 5 ml butanol og 0,6 g av det følgende sykliske aminoguanidinbromid:
(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazin omrøres i 16 timer ved 120 °C. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, og det oppnås 0,786 g av det forventede produkt, som anvendes som sådant i det følgende trinn. Trinn E O-[ 4-[( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- yl) hydrazono]- 9, 10- dimetoksy-1, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 8- benz( e) azulenyl]- N-[( 8- kinolinyl)-sulfonyl]- DL- homoserin Løsningen inneholdende 0,786 g av produktet fra det foregående trinn, 5 ml metanol og 2 ml 2 N soda omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur, blandingen nøytraliseres deretter med 2 ml 2 N saltsyre, og omrøringen fortsettes i 10 minutter. Etter inndamping under redusert trykk renses råproduktet ved kromatografi på silisiumoksid under eluering med en CH2Cl2-metanol-ammoniumhydroksidblanding (80-20-4) . Det oppnås 0,438 g av det forventede produkt etter rekrystallisering fra metanol.
Rf = 0,40 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 80-20-4) .
NMR-spektrum (DMSO):
Eksempel 2 9
Monohydrokloridet av 0-[ 4-[( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- yl)-hydrazono]- 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 8- benz( e)-azulenyl]- N-[[ 3-[ 4-( 3- pyridinyl)- lH- imidazol- l- yl] propoksy]-karbonyl]- DL- homoserin
Trinn A
Metyl- 4-[[ 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 4- okso- 8- benz-( e) azulenyl] oksy]- 2- isocyanatobutanoat
450 mg av aminet fra trinn B i eksempel 28 omrøres i 10 minutter ved 0 °C i 10,2 ml av en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og 10,2 ml diklormetan. 2 04 mg trifosgen oppløst i 2 ml diklormetan tilsettes til den organiske fase i reaksjonsmediet, omrøring utføres i 10 minutter, etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan, ekstraktene tørkes, løsnings-midlet avdampes under redusert trykk, og det oppnås 43 0 mg av det forventede produkt, som anvendes som sådant i det følgende trinn.
Trinn B
O-[ 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 4- okso- 8- benz( e)-azulenyl]- N-[[ 3-[ 4-( 3- pyridinyl)- lH- imidazol- l- yl] propoksy]-karbonyl]- DL- homoserin 43 0 mg av produktet fra trinn A i 20 ml diklormetan avkjøles til 0 °C og tilsettes 414 mg av alkoholen fremstilt i fremstilling 10 i 10 ml diklormetan. Temperaturen i reaksjonsmediet tillates å stige til omgivelsestemperatur, blandingen opprettholdes under omrøring i 4 8 timer, løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, resten kromatograferes på aluminiumoksid (elueringsmiddel: CH2Cl2-MeOH) , og det gjenvinnes 298 mg av det forventede produkt.
Trinn C
Monohydrobromidet av 0-[ 4-[( 4, 5- dihydro- lH- imidazol- 2- yl)-hydrazono]- 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 8- benz( e)-azulenyl]- N-[[ 3-[ 4-( 3- pyridinyl)- lH- imidazol- l- yl] propoksy]-karbonyl]- DL- homoserin
Reaksjonen utføres som i eksempel 24, trinn B, med start med 277 mg av produktet fra trinn B ovenfor og 164 mg syklisk aminoguanidinhydrobromid i 13 ml butanol. Etter kromatografi på aluminiumoksid (elueringsmiddel: CH2Cl2-MeOH 95-5) oppnås 289 mg av det forventede produkt.
IR-spektrum (CHC13) :
C=0 1746 (sh) , 1723 (maks.) cm"<1>
Trinn D
Monohydrokl oridst av 0-[ 4-[( 4, 5- dihydro- 1H- imidazol- 2- yl)~ hydrazono]- 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 8- benz( e)-azulenyl]- N-[[ 3-[ 4-( 3- pyridinyl)- lH- imidazol- 1- yl] propoksy]-karbonyl]- DL- homoserin
0,3 ml 1 N soda tilsettes til 277 mg av produktet fra trinn C ovenfor i 10 ml etanol, omrøring utføres i 3 0 minutter, 10 ml vann tilsettes, reaksjonsmediet surgjøres til pH 2,5 ved anvendelse av 1 N saltsyre, løsningsmidlene avdampes under redusert trykk, resten kromatograferes på silisiumoksid (elueringsmiddel: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 40-10-2), filtratet inndampes under redusert trykk, resten oppløses i isopropyleter, bunnfallet filtreres fra, tørkes, og det oppsamles 126 mg av det forventede produkt.
NMR-spektrum (DMSO):
Eksempel 3 0 5-[[ 4-[( 4, 5- dihydro- 4- okso- lH- imidazol- 2- yl) hydrazono]- 9, 10-dimetoksy- l , 2 , 3, 4, 5, 6- heksahydro- 8- benz( e) azulenyl] oksy]-pentansyre 3 00 mg av produktet fra trinn A i eksempel 3 i 6 ml etanol blandes ved omgivelsestemperatur med 61 mg natriumbikarbonat og 0,7 ml etylbromacetat. Løsningsmidlene avdampes, resten kromatograferes på silisiumoksid (elueringsmiddel: CH2-Cl2-MeOH 95-5), og det oppnås 139 mg av etylestermellomproduk-tet. 110 mg av denne ester blandes i 2 timer ved omgivelsestemperatur med 1 ml etanol i nærvær av 0,5 ml 2 N soda. Etter nøytralisering av reaksjonsmediet ved anvendelse av 2 N saltsyre avfUtreres det dannede bunnfall, tørkes, og det gjenvinnes 44 mg av det forventede produkt.
NMR-spektrum (DMSO):
Eksempel 31 O-[ 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 4-[( 4, 5, 6, 7- tetrahydro- lH- 1, 3- diazepin- 2- yl) hydrazono]- 8- benz( e) azulenyl]- N-[( fenylmetoksy) karbonyl]- DL- homoserin 1 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 24, trinn A, i 5 ml butanol og 0,9 g syklisk aminoguanidin, fremstilt i fremstilling 11, blandes i 16 timer ved 130 °C. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, resten kromatograferes på silisiumoksid (elueringsmiddel: CH2Cl2-MeOH 90-10), og det oppnås 0,8 g av et estermellomprodukt, som omrøres ved rom-temperatur i 1 time 3 0 minutter i 3 ml metanol med 2 ml 2 N soda. Etter nøytralisering av reaksjonsmediet ved anvendelse av 2 N saltsyre og avdamping av løsningsmidlene under redusert trykk kromatograferes resten på silisiumoksid (elueringsmiddel: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-15-2), og det gjenvinnes 0,22 g av det forventede produkt.
Eksempel 32
O-[ 9, 10- dimetoksy- l, 2, 3, 4, 5, 6- heksahydro- 4 -[( 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-heksahydro- lH- benzimidazol- 2- yl) hydrazono]- 8- benz( e) azulenyl]-N-[( fenylmetoksy) karbonyl]- DL- homoserin
Reaksjonen utføres som i trinnene B og C i eksempel 24, med start med 200 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 24, trinn A, og 176 mg syklisk aminoguanidin, fremstilt i fremstilling 12. Det gjenvinnes 102 mg av estermellomprodukt, 100 mg av dette anvendes ved forsåpningsreaksjonen. Det oppnås 59 mg av det forventede produkt.
Rf = 0,24 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 85-15-3).
Farmasøytiske preparater
Det ble fremstilt tabletter som tilsvarer de følgende formulering:
Farmakologisk undersøkelse av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse 1 - Undersøkelse av produktene ifølge oppfinnelsen med hensyn til forskyvning av bindingen: vitronektin/ vitronektinreseptor
(av<p>3)
Protokoll
MaxiSorp 96-brønners plater belegges over natten ved 4 °C med 100 pl humant vitronektin (se Yatohgo et al., Cell, Structure and fraction 13: 281-292 (1988)) i en konsentrasjon på 2 pg/ml (fortynning i beleggingsbuffer).
Den neste dag tømmes brønnene, og ligandene (vitronektin) fikseres deretter (se fikseringsbuffer) i 1 time ved omgivelsestemperatur under forsiktig omristing.
Brønnene vaskes seks ganger (se vaskebuffer), og deretter tilsettes de følgende materialer til hver brønn og i denne rekkefølge:
4 0 ul inkubasjonsbuffer,
10 ul av fortynningen av produktet som skal testes (produktene fortynnes i en 50/50-blanding av DMSO-H20) , 50 ul human avj33-reseptor (se Pytela et al., Methods Enzymol
(1987), 144:475) (fortynning i inkubasjonsbuffer som tilpasses i overensstemmelse med reseptorporsjonen og liganden).
Liganden, den humane avp3-reseptor, og produktene som skal undersøkes, inkuberes i 3 timer ved omgivelsestemperatur under forsiktig omristing.
Brønnene vaskes på nytt seks ganger og inkuberes deretter i 2 timer ved omgivelsestemperatur under forsiktig omristing, i nærvær av 100 ul antireseptor, 4B12-HRP-antistoff koplet til en peroksidase (4B12-HRP-antistoffer er fortynnet i en inkubasjonsbuffer. Fortynningen tilpasses i overensstemmelse med reseptorporsjonen).
Brønnene vaskes deretter seks ganger før ligand-reseptorbindingen måles ved hjelp av et peroksidasepåvisnings-sett (TMB Microwell Peroxidase Substrate System, Kirkegaard: ref. kat. 50-76-00) .
Dette sett inneholder en flaske A med substrat
(0,4 g/l 3,3',5,5'-tetrametylbenzidin) og en flaske B (0,02 % H202 i en sitrat-/sitronsyrebuffer). Et volum A blandes med et volum B, og deretter fordeles reaksjonsblandingen i en mengde på 100 ul/brønn. Den enzymatiske reaksjon utvikles i 12 timer for vitronektin/avp3, og deretter stanses utviklingen ved tilsetning av 100 ul 1 M fosforsyre. Den optiske tetthet måles ved 450 nm.
Buffere
beleggingsbuffer: karbonat 0,05 M, NaOH, pH 9,6 fikseringsbuffer: PBS inneholdende 0,5 % BSA (pH 7,4) vaskebuffer: PBS inneholdende 0,05 % Tween 20 (pH 7,4) inkubasjonsbuffer:
• 50 mM TRIS, pH 7,4
0,5 % BSA
0,05 % Tween 2 0
1 mM MnCl2
50 uM CaCl2
50 uM MgCl2
100 mM NaCl.
Angivelse av resultatene
Den følgende kurve opptegnes: prosentvis binding av det humane vitronektin som en funksjon av logaritmen av konsentrasjonen av hvert testede produkt.
For hvert produkt bestemmes IC50 i overensstemmelse med den følgende formel:
IC50 = (BO + Bmin) /2
BO = maksimal binding i fravær av noe produkt
Bmin = minimum binding i nærvær av den høyeste konsentrasjon
av produkt.
2 - Test på hodeskalle hos mus
Prinsipp
Injeksjon av en spordose 45Ca (CaCl2) til drektige hunnmus for å studere benresorpsjon ved å måle frigivelsen av <45>Ca fra skallelokkene hos nyfødte mus.
Formål
Bestemmelse av aktiviteten av et molekyl på benresorpsjon, undersøkelse eks vivo.
Produkter
1) Testprodukt:
Vehikkel: DMSO, H20/BSA (0,1 %)
Dose: variabel (10 uM ved screening).
2) Referanseprodukter:
Echistatin (ref. H-9010-BACHEM)
Vehikkel: H20/BSA
Dose: 10 uM.
3) Radioaktiv tracer:
<45>Ca i form av en vandig løsning av CaCl2 - ref. CES3 AMERSHAM eller NEZ-013 NEN
Vehikkel: fysiologisk serum
Dose: 45 uCi/mus/0,4 ml
Kulturmedium:
CMRL 1066 med fenolrødt (ref. 041-01535 M/GIBCO) supplert med 0,1 % BSA og penicillin/streptomycin.
Metode
1) Injeksjon av <45>Ca til gravide mus ( 0F1, stamme:
Swiss)
a) Fremstilling av den merkede løsning:
190 ul av stamløsningen av kalsium på 2 mci/ml tilsettes til 6 ml fysiologisk serum.
b) Inj eksj on:
På den 17. dag i graviditeten mottar musene 400 ul av
denne løsning ved intravenøs injeksjon, det vil si 25 uCi/mus.
2) Fjerning av vev ( skallelokk) ( calvarium))
Seks dager etter fødselen blir de nyfødte mus dekapi-tert, hodet fjernes deretter, og huden snittes fra nakkegropen til fronten. Skallelokket fjernes ved å klippe det ut med en saks, og ved anvendelse av et hullstempel fjernes nøyaktig identiske calvariahalvparter (én på venstre side og én på høyre side) fra issebenene. Én del vil tjene som kontroll, og den andre vil anvendes for å teste produktet som skal under-søkes .
3) " Skylle"- fase
Hver calvariumhalvpart plasseres i en brønn på en 24-brønners plate inneholdende 1 ml medium på et 100 pm poly-etylen- og nylexstøttemateriale for å unngå all kontakt med bunnen av brønnen.
Etter 24 timer blir polyetylenstøttematerialene som inneholder calvariene, overført til nye 24-brønners plater inneholdende 1 ml friskt medium og testproduktene eller deres løsningsmidler. 200 ul medium fra de første plater fjernes fra hver brønn, og en første telling av radioaktiviteten utføres (verdi A).
Dette skifte av medium tillater eliminering av all mekanisk belastning forbundet med fjerningen.
4) " Resorpsjons"- fase
48 timer etter at vevene er blitt brakt i kontakt med de undersøkte produkter, fjernes 2 00 ul medium fra hver brønn og telles (verdi B) for å bestemme mengden <45>Ca frigjort fra mediet under den såkalte resorpsjonsfase.
Calvariet blir deretter fullstendig demineralisert i 1 ml 5 % trikloreddiksyre, og etter nedbrytningen blir 200 ul også fjernet og tellet for å bestemme mengden av resterende kalsium i benmaterialet (verdi C).
Angivelse av resultatene
Prosent benresorpsjon beregnes for hver calvariumhalvpart (hver brønn) på følgende måte:
% benresorpsjon = dpm B/dpm (A+B+C) x 100
Summen av dpm A+B+C representerer mengden <45>Ca inkorporert i hver bendel på fjerningsdagen.
For å måle effekten av et produkt blir forholdet mellom prosent benresorpsjon i brønnen med behandlet materiale og prosenten i den tilsvarende kontrollbrønn beregnet for hvert punkt. Den målte verdi, betegnet resorpsjonsindeks, ligger mellom 0 og 1 hvis produktet inhiberer benresorpsjon og er > 1 hvis produktet potensialiserer benresorpsjon. Gjennom-snittet av de 6 verdier (fordi det er 6 punkter/gruppe) blir deretter beregnet og gir én indeks/produkt. Hvis denne indeks subtraheres fra verdien 1, erholdes produktets inhibitoriske kraft som kan uttrykkes som en prosent.
Videre utføres en statistisk test (Student T-test) ved å sammenligne punkt for punkt de individuelle resorpsjons-verdier.

Claims (21)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har den generelle formel (I): hvori Rx betegner en -0-[A] - [B]-COR6- eller en -CH2C0-[A]-[B]-C0R6-gruppe, der -[A]- betegner en bivalent alkylen-gruppe inneholdende 1-8 karbonatomer, [B] betegner et CH[Z]-radikal eller en enkeltbinding, Z betegner et hydrogenatom, en av de følgende grupper: -NH-S02-Rc eller -NH-C02-Rc, Rc betegner et (CH2)0.3-Ar-radikal, hvori Ar betegner en fenylgruppe, et (CH2)0_3-Het-radikal, hvori Het betegner en kinolinylgruppe eller en dihydroimidazolgruppe som eventuelt er substituert med en pyridylgruppe, - R6 betegner et hydroksylradikal eller et 0-C^-Cg-alkylradikal som eventuelt kan være substituert med én eller flere OH-grupper, - R2 og R3, identiske eller forskjellige, betegner et O-C-i-Cg-alkylradikal, eller R2 og R3 danner sammen en ring av -0-(CRdRe)n-0-typen, der n er et helt tall fra 1 til 5, og Rd og Re uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende 1-6 karbonatomer, eller et fenyl-radikal, - G betegner enten et radikal med formel Gl hvori Rh er et hydrogenatom, og (Het<1>) er en heterosyklisk gruppe med generell formel: hvori (H) sammen med N=C-NH-enheten danner en dihydroimidazol - gruppe som eventuelt er substituert med en oksogruppe, en tetrahydrodiazepinylgruppe, en heksahydrobenzimidazolgruppe eller en tetrahydropyrimidylgruppe, - eller et -NH-C(=X)-NHH-radikal (radikal G4), hvori X er et svovel- eller oksygenatom, eller NH, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
2. Forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at de har den generelle formel (I'): hvor R'i betegner en av de følgende grupper: -0-[A' ] - [B ' ]-COR'6 eller -CH2CO-[A<1>]-[B]-COR<1>6, der -[A<1>]- betegner et bivalent alkylenradikal inneholdende 1-6 karbonatomer, [B'] betegner et CH(Z')-radikal eller en enkeltbinding, Z' betegner et hydrogenatom, en av de følgende grupper: -NH-S02-Rc eller -NH-C02-Rc, der Rc er som definert i krav 1, R'6 betegner et OH-radikal eller et 0-C1-C6-alkylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere OH-radi-kaler, R'2 og R' 3 betegner et metoksyradikal, og G er som definert ovenfor, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
3. Forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R6 betegner en av de følgende grupper: -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -0-(CH2)2-0H, -0-CH2-CH-CH,OH, I OH så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
4. Forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at Rj betegner en 0-(CH2)0.6-CH(Z' )-COOH- eller -(CH2)0.7-CH(Z')-COOH-gruppe, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
5. Forbindelser med generell formel (I) ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert ved at (Z<1>) er et hydrogenatom, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
6. Forbindelser med generell formel (I) ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert ved at (Z' ) betegner en (C<H>2)0,6-NH-CO2-Rc- eller (CH2)0.6-NHRb-gruppe, der Rb og Rc er som definert i krav 1, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
7. Forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 6, karakterisert ved at Rb og Rc er en (CH2) 0-3-Ar- eller (CH2) 0-3-Alk-gruppe, der Ar og Alk er som definert i krav 1, og kan være substituert eller usubstituert, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
8. Forbindelser med generell formel (I) ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at G er en G4-gruppe med generell formel -NH-C(=NH)-NHRc, der Rc er som definert i krav 1, så vel som addisjonssalter med syrer og baser.
9. Forbindelser med generell formel (I) ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at G er en -NH-(Het')-gruppe, der (Het<1>) er som definert i krav 1.
10. Forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 9, karakterisert ved at G betegner de følgende heterosykliske grupper: der p er et helt tall på 2, 3 eller 4, og disse heterosykliske grupper er substituert eller usubstituert, så vel som addisjonssalter med syrer og baser, og estere.
11. Forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 9 eller 10, karakterisert ved at G er gruppen der p er 4, så vel som addisjonssalter med syrer og baser, og estere.
12. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at de har følgende betegnelser: 4 -((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)butansyre, 5-((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyre, 5- ((4-((aminoiminometyl) hydrazono)-8,10-dimetoksy-l , 2,3,4,5,6-heksahydro-9-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyre , 6- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)heksansyre, 7- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)heptansyre, - 5-((9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-8-benz(e)azulenyl)oksy)-pentansyre, etyl-5-((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l, 2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-pentanoathydroklorid, 4- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-10-benz(e)azulenyl)oksy)butansyre, 5- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-10-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyre, 5-((4-(((amino)karbonyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyre, 5- ((4-(((amino)tiokarbonyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l, 2, 3, 4, 5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyre, 4- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-8,10-dimetoksy 1,2,3,4,5,6-heksahydro-9-benz(e)azulenyl)oksy)butansyre, - 6- ((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-heksansyre, 5- ((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-3,3-dimetyl-4-oksopentansyre, - 5-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-3,3-dimetyl-4-oksopentansyre, 5-((4-((aminoiminometyl)hydrazono)-9,10-dimetoksy 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)pentansyrehydro-klorid, - 4-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-butansyre, 5-((8-((aminoiminometyl)hydrazono)-6,7,8,9,10,11-heksahydroazuleno(5,6-d)-l,3-benzodioksol-4-yl)oksy)pentansyre, 5-((8-((aminoiminometyl)hydrazono)-2,2-difenyl-6,7,8,9,10,ll-heksahydroazuleno(4,5-e)-(1,3)-benzodioksol-4-yl)oksy)pentansyre, - 4-((9,10-dimetoksy-4-((1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)hydrazono)-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)-oksy)butansyre, - 2-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-etansyre, - 3- ((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)-propansyre, - 4- ((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)butansyre, - 4- ((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)azulenyl)oksy)butansyre, - 0-[4-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz[e]azulenyl]-N-[(fenylmetoksy)karbonyl]-DL-homoserin, - 0-[4[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz[e]azulenyl]-N-[(fenylmetoksy)-karbonyl]-DL-homoserin, - 0-[4-[(1,2,3,4-tetrahydro-6-pyrimidinyl)hydrazono]-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz[e]azulenyl]-N-[(fenylmetoksy)karbonyl]-DL-homoserin, (2,3-dihydroksypropylJester av 0-(9,10-dimetoksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-4-[(1,4,5,6-tetrahydro 2-pyrimidinyl)-hydrazono]]-8-benz(e)azulenyl]-N-[(fenylmetoksy)karbonyl]-DL-homoserin, 0-[4-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro 8-benz(e)azulenyl]-N-[(kinolinyl)sulfonyl]-DL-homoserin, monohydroklorid av 0-[4-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-9,10-dimetoksy-l,2,3,4, 5,6-heksahydro-8-benz-(e)azulenyl]-N-[[3-[4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]prop-oksy] karbonyl] -DL-homoserin, - 5- [[4-[(4,5-dihydro 4-okso lH-imidazol-2-yl)-hydrazono]-9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-benz(e)-azulenyl]oksy]pentansyre, - 0-[9,10-dimetoksy 1,2,3,4, 5,6-heksahydro-4-[(4,5,6,7-tetrahydro 1H-1,3-diazepin-2-yl)hydrazono]-8-benz-(e)azulenyl]-N-[(fenylmetoksy)karbonyl]-DL-homoserin, - 0-[9,10-dimetoksy-l,2,3,4,5,6-heksahydro-4-[(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-benzimidazol-2-yl)hydrazono]-8-benz(e)azulenyl]-N-[(fenylmetoksy)karbonyl]-DL-homoserin.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II): R5 > hvori R2, R3, R4 og R5 er som definert i krav 1, med unntak av hydroksyl, enten omsettes med en forbindelse med formel (Fl) nærvær av en base eller en forbindelse med formel ( <F>\) i nærvær av et fosfin oc dietylazodikarboksylat: hvori Hal er et halogenatom, [A], [B] og R6 er som definert ovenfor, [B] kan også representere -CH-gruppen, der P er en NH-P > beskyttende gruppe for aminfunksjonen, for å danne en for bindelse med formel (Illa): I eller omsettes med en aktiverende gruppe og deretter med en forbindelse med formel (F2) i nærvær av en katalysator: for å danne en forbindelse med formel (Illb): D etterfulgt av at forbindelsene med formel (Illa) eller (Illb) omsettes med en forbindelse med formel (F3):5 hvori G er som definert i krav 1, for å danne forbindelser med formlene (IVa) og (IVb), som tilsvarer visse produkter med formel (I): etterfulgt av at disse forbindelser, hvis formålstjenlig, underkastes én eller flere av de følgende reaksjoner i en passende rekkefølge: - omsetning med en base eller en syre for å spalte esteren og danne den tilsvarende syre, - omsetning med et reduksjonsmiddel som er egnet for delvis eller total reduksjon av umettethetene, - omsetning med et hydreringsmiddel for trippelbindingen, omsetning med et dealkyleringsmiddel, - omsetning med et avbeskyttelsesmiddel for NH-P-funksjonen i beta-posisjon på CO-R6 når [B] representerer CH-NHP-gruppen, - dannelse av NH-S02Rc-, NH-C02Rc-, NHCORc-, NH-S02-NH-Rc-, NH-CO-NHRc-gruppen fra det tilsvarende amin i beta-posisjon på COR6 for å danne de tilsvarende forbindelser med formel (I), som, hvis formålstjenlig, omsettes med en syre eller en base for å danne de tilsvarende salter, eller omsettes med et forestringsmiddel for å danne de tilsvarende estere.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) på forhånd omsettes med en forbindelse med formel (F3) for å danne en forbindelse med formel (Ille): etterfulgt av at forbindelse med formel (Ille), hvis formålstjenlig, omsettes, etter beskyttelse av G, med en forbindelse med formel (Fl), (F'l) eller (F2), etterfulgt av en avbeskyttelse av G for å danne de tilsvarende forbindelser med formlene (IVa) og (IVb), hvilke deretter, hvis formålstjenlig, underkastes de forskjellige reaksjoner definert i krav 14, idet forbindelsene med formlene (II), (Fl), (F'l), (F2), (F3), (IVa) og (IVb) er som definert i krav 13.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av produkter med formel (II) ifølge krav 13, hvori R2, R3, R4 og R5 er hydrogenatomer, og OH befinner seg i posisjon 8, 9 eller 10, karakterisert ved at (i) en forbindelse med formel (a): hvori O-(Alk) befinner seg i meta- eller parastilling for alkylkarboksylgruppen, og (Alk) er som definert i krav 1, omsettes med et halogeneringsmiddel for å danne det tilsvarende acylhalogenid, (ii) etterfulgt av at denne forbindelsen omsettes m< et reagens med formel (b): hvori R(I) og R(II), identiske eller forskjellige, betegner e alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer, eller R(I) og R(II representerer, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en mettet eller umettet, heterosyklisk gruppe med 5 eller 6 medlemmer som eventuelt inneholder et annet heteroatom vale fra 0 og N, for å danne en forbindelse med formel (c): (iii) etterfulgt av at denne forbindelse omsettes m et halogeneringsmiddel for å danne en forbindelse med formel (d): hvori Hal-j^ betegner et halogenatom, (iv) etterfulgt av at denne forbindelse omsettes med en Lewis-syre for å danne en forbindelse med formel (e): (v) etterfulgt av at denne forbindelse omsettes med et dealkyleringsmiddel for å danne produktet med formel (IIF), som tilsvarer det forventede monosubstituerte produkt med formel (II):
16. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (II) ifølge krav 13, og hvori R2 enten er en OAlk-gruppe eller en 0-(CH2)0_3-Ar-gruppe, og R3, R4 og R5 er hydrogenatomer, og OH og R2 befinner seg i posisjon 8, 9 eller 10, karakterisert ved at en forbindelse med formel (a'): hvori R2 og O-Alk befinner seg i meta- eller parastilling for alkylkarboksylgruppen, suksessivt underkastes reaksjonene (i), (ii), (iii), (iv) og (v) for å danne et produkt med formel (IIG), som tilsvarer det forventede bisubstituerte produkt med i formel (II):
17. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (II) ifølge krav 13, og hvori R2 og R3 betegner en O-(Alk)- eller en O-(CH2)0_3-Ar-gruppe, R4 og R5 er hydrogenatomer, og OH befinner seg i posisjon 9, karakterisert ved at en forbindelse med i formel (IIA): omsettes med et alkyleringsmiddel for å danne en forbindelse i med formel (IIB): etterfulgt av at denne forbindelse med formel (IIB) enten omsettes med et diolbeskyttelsesmiddel i et basisk medium for selektivt å danne et produkt med formel (IIC): hvori P betegner resten av et diolbeskyttelsesreagens, etterfulgt av at denne forbindelse suksessivt omsettes med et fenolbeskyttelsesreagens, et diolavbeskyttelsesreagens, et alkyleringsmiddel og deretter et fenolavbeskyttelsesmiddel for å danne en forbindelse med formel (IID), som tilsvarer det trisubstituerte produkt med formel (II) med OH i posisjon 8: eller omsettes suksessivt med et fenolbeskyttelses-middel, et alkyleringsmiddel og deretter et avbeskyttelsesmiddel for å danne en forbindelse med formel (IIE), som tilsvarer det trisubstituerte produkt med formel (II) med OH i posisjon 9:
18. Medikamenter, karakterisert ved at de inneholder forbindelser med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1-11, så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter og deres estere.
19. Medikamenter, karakterisert ved at de inneholder forbindelser med formel (I) ifølge krav 12.
20. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de som aktiv bestanddel inneholder minst ett av medikamentene ifølge krav 18 eller 19.
21. Nye mellomprodukter, karakterisert ved at de er representert ved forbindelsene med generelle formler (Illa), (Illb), (Ille) og (II) ifølge et av kravene 13-17, idet det er underforstått at forbindelsene med formel (Ile) og forbindelsene: 2,3,5,6-tetrahydro-9,10-dimetoksy-8-hydroksybenz-[e]azulen-4(1H)-on og 2,3,5,6-tetrahydro-8,9-dimetoksy-10-hydroksybenz-[e]azulen-4(lH)-on er utelukket.
NO19984352A 1996-03-20 1998-09-18 Trisykliske forbindelser med aktivitet spesifikk for integriner, i s¶rdeleshet <alfa>v<beta>3-integriner, fremgangsmåtefor fremstilling av disse, mellomprodukter ved fremgangsmåten,anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler og NO312459B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9603437A FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1996-03-20 Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/FR1997/000487 WO1997034865A1 (fr) 1996-03-20 1997-03-20 COMPOSES TRICYCLIQUES AYANT UNE ACTIVITE VIS-A-VIS DES INTEGRINES NOTAMMENT VIS-A-VIS DE L'INTEGRINE ALPHA vBETA3, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES INTERMEDIAIRES DE CE PROCEDE, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984352D0 NO984352D0 (no) 1998-09-18
NO984352L NO984352L (no) 1998-11-19
NO312459B1 true NO312459B1 (no) 2002-05-13

Family

ID=26232597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984352A NO312459B1 (no) 1996-03-20 1998-09-18 Trisykliske forbindelser med aktivitet spesifikk for integriner, i s¶rdeleshet <alfa>v<beta>3-integriner, fremgangsmåtefor fremstilling av disse, mellomprodukter ved fremgangsmåten,anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler og

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6221907B1 (no)
EP (1) EP0888292B1 (no)
JP (1) JP4091983B2 (no)
KR (1) KR20000064710A (no)
AP (1) AP806A (no)
AT (1) ATE207889T1 (no)
AU (1) AU728852B2 (no)
BG (1) BG63569B1 (no)
BR (1) BR9708231A (no)
CA (1) CA2249471A1 (no)
DE (1) DE69707843T2 (no)
DK (1) DK0888292T3 (no)
EA (1) EA002271B1 (no)
EE (1) EE9800317A (no)
GE (1) GEP20012516B (no)
LV (1) LV12207B (no)
NO (1) NO312459B1 (no)
NZ (1) NZ331778A (no)
SI (1) SI9720021A (no)
SK (1) SK282894B6 (no)
WO (1) WO1997034865A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2768736B1 (fr) * 1997-09-24 2000-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2768734B1 (fr) * 1997-09-24 2000-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
TW538046B (en) 1998-01-08 2003-06-21 Hoechst Marion Roussel Inc Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof
FR2786181B1 (fr) 1998-11-24 2001-10-26 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives d'iminoguanidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19916837A1 (de) * 1999-04-14 2000-10-19 Merck Patent Gmbh Dibenzoazulenderivate
AU1305201A (en) * 1999-11-18 2001-06-04 Ajinomoto Co., Inc. Novel intermediate for sweetener with high sweetness and process for producing the same
NZ521028A (en) 2000-03-16 2004-07-30 F Carboxylic acid derivatives as IP antagonists
MXPA03009683A (es) 2001-04-24 2004-02-12 Merck Patent Gmbh TERAPIA EN COMBINACIoN USANDO AGENTES ANTIANGIOGENICOS Y FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA.
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
BRPI0706540A2 (pt) 2006-01-18 2011-03-29 Merck Patent Gmbh terapia especìfica usando ligantes de integrina para tratar cáncer
CA2676185C (en) * 2006-12-26 2013-03-12 Centro De Inmunologia Molecular Pharmaceutical composition, comprising an anti-cd6 monoclonal antibody used in the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis
CN101588812A (zh) 2007-01-18 2009-11-25 默克专利有限公司 使用整联蛋白配体治疗癌的特异疗法和药物
BRPI0822447A2 (pt) 2008-03-14 2015-06-16 Biocon Ltd Anticorpo monoclonal e método do mesmo
SG176103A1 (en) 2009-05-25 2011-12-29 Merck Patent Gmbh Continuous administration of cilengitide in cancer treatments
CN102603743B (zh) * 2012-02-24 2014-05-28 南京天易生物科技有限公司 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
JP6530391B2 (ja) 2013-07-23 2019-06-12 バイオコン・リミテッド Ｃｄ６結合パートナーの使用およびそれに基づく方法
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
EP3529274B1 (en) 2016-10-21 2024-04-17 Biocon Limited A monoclonal antibody and a method of use for the treatment of lupus
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996006087A1 (en) * 1994-08-22 1996-02-29 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds
FR2731217B1 (fr) * 1995-03-03 1997-06-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives tricycliques, leur preparation, leur application a la preparation de la colchicine et de la thiocolchicine optiquement actives ou racemiques et d'analogues ou derives et intermediaires

Also Published As

Publication number Publication date
SI9720021A (sl) 1999-04-30
DE69707843T2 (de) 2002-05-16
LV12207A (lv) 1999-01-20
EA199800837A1 (ru) 1999-06-24
WO1997034865A1 (fr) 1997-09-25
SK282894B6 (sk) 2003-01-09
AU728852B2 (en) 2001-01-18
EP0888292A1 (fr) 1999-01-07
KR20000064710A (ko) 2000-11-06
US6221907B1 (en) 2001-04-24
EA002271B1 (ru) 2002-02-28
JP4091983B2 (ja) 2008-05-28
NO984352D0 (no) 1998-09-18
DK0888292T3 (da) 2002-02-18
BR9708231A (pt) 1999-08-03
LV12207B (lv) 1999-03-20
BG63569B1 (bg) 2002-05-31
SK124998A3 (en) 1999-08-06
CA2249471A1 (fr) 1997-09-25
GEP20012516B (en) 2001-08-27
AP9801342A0 (en) 1998-09-30
ATE207889T1 (de) 2001-11-15
BG102778A (en) 1999-05-31
AU2296697A (en) 1997-10-10
DE69707843D1 (de) 2001-12-06
NZ331778A (en) 2000-02-28
EE9800317A (et) 1999-04-15
NO984352L (no) 1998-11-19
EP0888292B1 (fr) 2001-10-31
JP2000506879A (ja) 2000-06-06
AP806A (en) 2000-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312459B1 (no) Trisykliske forbindelser med aktivitet spesifikk for integriner, i s¶rdeleshet &lt;alfa&gt;v&lt;beta&gt;3-integriner, fremgangsmåtefor fremstilling av disse, mellomprodukter ved fremgangsmåten,anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler og
KR20010033281A (ko) 골흡수 억제제 및 비트로넥틴 수용체 길항제인 신규 아실구아니딘 유도체
US6339082B1 (en) Tricyclic compounds, preparation method and said method intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same
US6277845B1 (en) Hydrazono-benzazulene derivatives, pharmaceutical compositions and intermediates
US6459001B1 (en) Tricyclic compounds, their preparation process and the intermediates of this process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
EP1240161B1 (en) Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
JP4522586B2 (ja) 新規のベンゾフラン誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
MXPA98007529A (en) Triciclic compounds that have an activity against the integrines, especially in front of the integrina alfavbeta3, their preparation procedure and the intermediaries of this procedure, suaplication as medicines and the composition
LT4535B (lt) Tricikliai junginiai, pasižymintys specifiniu aktyvumu integrinams, būtent 3 integrinui, jų gavimo būdas, tarpiniai jungiai šiems junginiams gauti, jų panaudojimas vaistams ir farmacinės kompozicijos, į kurias įeina šie junginiai
US6500815B1 (en) Substituted 11.beta steroid derivatives, method for preparing same and intermediates of said method, use as medicine and compositions containing them
JP2003532732A (ja) ビトロネクチン受容体の新規な拮抗薬誘導体
KR100893394B1 (ko) 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
JP4578685B2 (ja) イミノグアニジン誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees