LV12207B - Tricikliski savienojumi - Google Patents

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LV12207B LVP-98-209A LV980209A LV12207B LV 12207 B LV12207 B LV 12207B LV 980209 A LV980209 A LV 980209A LV 12207 B LV12207 B LV 12207B
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LVP-98-209A
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Serge Bernard
Denis Carniato
Jean-Francois Gourvest
Jean-Georges Teutsch
Jochen Knolle
Hans-Ulrich Stilz
Volkmar Wehner
Sarah C. Bodary
Thomas R. Gadek
Robert S. Mcdowell
Robert M. Pitti
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Hoechst Marion Roussel
Genentech, Inc.
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Description

LV 12207 C0MP0SES TRICYCLIQUES ΑΥΑΝΤ UNE ACTIVITE VIS-A-VIS DES INTEGRINES NOTAMMENT VIS-A-VIS DE L'INTEGRINE ALPHAVBETA3, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES INTERMEDIAIRĒS DE CE PROCEDE, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT.
La prēsente invention concerne de nouveaux composēs tricycliques, leur procēdē de prēparation et Ies intermē-diaires de ce procēdē, leur application ā titre de mēdica-ments et Ies compositions pharmaceutiques Ies renfermant. 10 La prēsente invention a pour objet Ies composēs de formulē gēnērale (I) : 15 20
N —G (I) dans laouelle Rļ reprēsente un groupement -OsC- [A] - [B] -CORg, -CH=CH-[A]-[3]-CORg, -(CH2)2-[A]-[B]-CORg, -Ο-[A]-[B]-CORg, 25 -CH2C0-[A]-[B]-CORg, -[A] - representant - soit un radical hydrocarbonē bivalent dērivē d’une struc-ture linēaire ou ramifiēe, saturē ou insaturē, comportant de 1 ā 12 atomes de carbone et de 1 ā 6 hētēroatomes choisis parmi Ies atomes d'oxygēne, d'azote ou de soufre, 30 - soit un radical bivalent dērivē d'un hydrocarbure acycli-que, linēaire ou ramifiē, saturē ou insaturē, comportant de 1 ā 12 atomes de carbone, [B] reprēsentant un radical phēnyle, un radical CH(Z), ou une simple liaison, 35 Z reprēsente un atome d'hydrogēne, un groupement (D)0_g-NRaRb, (D)0.6-NH-SO2-Rc, (D)Q.g-NH-C02-Rc, (D)O.g-NH-C0-Rc, (D)O.g-NH-S02-NH-Rc, (D)0.g-NH-CO-NK-Rc, (D)o-g-C02-Rc, (D)O.g-S02-Rc, (D)0.g-CO-Rc ou (D)0.g-Rc dans i· ·,: lesguels (D)0_g est un radical bivalent dērivē d'un hydro-carbure acyclique, linēaire ou ramifiē, saturē ou insaturē, comportant de 0 ā 6 atomes de carbone,
Ra, Rb et Rc reprēsentent un atome d'hydrogēne, un radical 5 (CH2) q -3 "·Α·Γ dans leguel Ar reprēsente un groupement aryle carbocyclique renfermant de 6 a 18 atomes de carbone, un radical (CH2)Q_3-Het dans leguel Het reprēsente un radical dērivē d'un hētērocycle aromatigue ou non aromatigue, saturē ou non saturē, comportant de 1 ā 9 atomes de carbone et de 1 10 ā 5 hētēroatomes choisis parmi Ies atomes d'oxygēne, d'azote ou de soufre, un radical (CH2)0_3-Alk dans leguel Alk reprēsente un radical dērivē d'un hydrocarbure, non aromatigue, linēaire, ramifiē ou cycligue, saturē ou insaturē, et comportant de 1 ā 12 atomes de carbone, Ies radicaux Het, Ar et Alk 15 pouvant ētre non substituēs ou substituēs, ou encore, Ra et Rb reprēsentent ensemble avec 1'atome d'azote auguel ils sont lies un hētērocycle azotē, aromatigue ou non aromatigue, saturē ou insaturē, renfermant ēventuelle-ment un ou plusieurs hētēroatomes choisis parmi Ies atomes 20 d'oxygēne, d'azote ou de soufre, ce radical pouvant ētre substituē ou non substituē, - Rg reprēsente un radical hydroxyle, un radical Ο-Alk, O-Ar, NH2, NH-Alk, N(Alk)2 ou le reste d'un amino acide L ou D, Alk et Ar ētant tēls gue dēfinis prēcēdemment et pouvant ētre 25 substituēs ou non substituēs, - R2 et R3 identigues ou diffērents reprēsentent ou bien un atome d'hydrogēne, un radical hydroxyle, un radical 0-Alk ou un radical 0-(CH2)0_3-Ar, Alk et Ar ētant tēls gue dēfinis prēcēdemment, ou bien R2 et R3 forment ensemble un cycle du 30 type -0-(CRdRe)n-0-, n ētant un entier de l ā 5, Rd et Re indēpendamment l'un de l'autre reprēsente un atome d'hydro-gēne, un radical alkyle renfermant de 1 ā 6 atomes de carbone, ou un radical phēnyle, - Ra reprēsente un atome a'hydrogēne, un atome d'halogēne, un 35 groupement hydroxyle, amino, nitro, cyano, CF3, acyle ou acyloxy renfermant de 1 ā 12 atomes de carbone alkyle, alkē-nyle, alkynyle, alkylthio, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, dialkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyloxy, dans lesguels le 3 ι ι ι.ιιι:·, LV 12207 terme alkyle renferme de 1 ā 6 atomes ds carbone, - R5 reprēsente un atome d'hydrogēne, un radical hydroxyle, un atome d'halogēne, un radical 0-Alk ou un radical 0-(CH2)g_3-Ar, Alk et Ar ētant tēls que dēfinis prēcēdemment, 5 - G reprēsente, soit un radical de formulē G1 -N —(Het')
I
Rh 10 dans leguel Rh est un atome d*hydrogēne ou un groupement (Alk) tel que dēfini prēcēdemment et (Het1) est un hētērocy-cle de formulē gēnērale : 15 t'K // ' C <H) dans leguel (H) formē, avec le motif N=C-NH-, le reste d'un 20 hētērocycle aromatigue ou non aromatique, mono ou bicyclique, saturē ou non saturē, comportant de 1 ā 9 atomes de carbone et de 2 ā 5 hētēroatomes choisis parmi Ies atomes d'oxygēne, d'azote et de soufre, ce radical pouvant ētre substituē ou non substituē, 25 - soit un radical NRaRb (radical G2), Ra et Rb ētant tēls que dēfinis plus haut, - soit un radical (Het) (radical G3) tel que dēfini plus haut, - soit un radical -NRh-C(=X)-NHRc (radical G4), dans leguel X 30 est un atome de soufre, d'oxygēne ou NH, Rh et Rc sont tēls gue dēfinis prēcēdemment, - soit un radical -NRh-S02Rc, (radical G5), dans leguel Rh et Rc sont tēls gue dēfinis prēcēdemment,
Ies traits en pointillēs reprēsentent une ēventuelle seconde 35 liaison, ainsi gue Ies sels d'adaition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters,
Rl, R2 et R2 peuvent ētre en position 8, 9 ou 10 du tricycle. Par composē de formulē (I) on designe tous Ies isomēres 4 gēomētrigues et Ies stērēoisomēres possibles·pris indivi-duellement ou en mēlange.
Par groupe -[A]- reprēsentant un radical bivalent dērivē d'une structure linēaire ou ramifiēe, saturē ou insaturē, 5 comportant de l ā 12 atomes de carbone et de 1 ā 6 hētēroato-mes· choisis parmi Ies atomes d'oxygēne, d'azote et de soufre, on dēsigne notamment, Ies radicaux dērivēs des alcanes dont certains carbones sont remplacēs par des atomes d'oxygēne, de soufre ou par des groupement C=0, SO, S02, NH, N(Alk), NH-CO, 10 N(Alk)-CO, CO-NH, CO-N(Alk), S02-NH, S02-N(Alk), (Alk) ētant tel que dēfini plus haut. II peut alors s'agir des radicaux suivants -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, CH2-CH2-C(0)-CH2-CH2, CH2-C(0)-C(Me)2-CH2.
Lorsgue - [A] - reprēsente un radical bivalent dērivē d'un 15 hydrocarbure acycligue, linēaire ou ramifiē, saturā ou insaturē, comportant de 1 ā 12 atomes de carbone, on dēsigne notamment Ies radicaux alkylēnes de formulē -(CH2)n-, dans laquelle n reprēsente un entier compris entre 1 et 12, tēls que -CH2-, -CH2 CH2-, -CH2CH2 CH2- ou -CH2CH2CH2CH2-, ou bien 20 Ies radicaux alkēnylēne ou alkynylēne tēls que -CH=CH-CH2- ou -C-C-CH2- .
Lorsque ces radicaux bivalents sont ramifiēs, il peut s'agir de radicaux tēls gue -CH{CH3)-, -C(Me)2, -CH2-C(Me)2-, -CH(Et)-, -CH(C-CH)- ou -C(C-CH)(Et)-. 25 Lorsgue [B] reprēsente un radical bivalent -Ph-, le groupement CORg peut ētre en position ortho, mēta ou para. II se trouve de prēfērence en position para.
Lorsgue (D)q_£ est un radical bivalent·dērivē d'un hydrocarbure acycligue, linēaire ou ramifiē, saturē ou insa-30 tūrē, comportant de 0 ā 6 atomes de carbone, (D)Q.g est choisi parmi Ies valeurs de [A] citēes plus haut. On entend par (D)g l'absence de ce radical ce gui revient ā avoir une simple liaison covalente. (D) sera de prēfērence une simple liaison ou un groupement (CH2)n, n ētant un entier choisi 3 5 parmi 1, 2 ou 3.
Lorsgue Ra, Rb et Rc reprēsentent un groupement (CH2)0.3-Ar, (CH2)0_3-Het, (CH2)o_3-Alk, (CH2)0_3 reprēsente soit une simple liaison dans le cas de (CH2)q< soit Ies 5
I ILIH LV 12207 radicaux -CH2-, -(CH2)2- ou -(CH2)3-.
Par le terīne (Ar) reprēsentant un groupement aryle carbocyclique renfermant de 6 ā 18 atomes de carbone, on entend un radical dērivē d'un hydrocarbure cycligue aromati-que tel aue le radical phēnyle, naphtyle, phēnanthrēnyl ou bien un radical dērivē d'un hydrocarbure bicyclique ou tricy-cligue conaensē comportant un cycle benzēnigue tel gue inda-nyle, indēnyle, aihydronaphtyle, tētrahydronaphtyle ou fluo-rēnyl. La jonction s'effectue au niveau du cycle benzēnique. II s'agit de prēfērence du phēnyle.
Par le terme (Het) reprēsentant un radical dērivē d'un hētērocycle aromatique ou non aromatigue, saturē ou non saturē, comportant de 1 ā S atomes de carbone et de 1 ā 5 hētēroatomes choisis parmi Ies atomes d'oxygēne, d'azote et de soufre, on dēsigne notamment : - Ies radicaux monocyclique hētērocycliques, par exemple Ies radicaux thiēnyle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle/ pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimiainyle, pyridazinyle, th.iazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle, imidazoli-nyle, pyrazolinyle, thiazolinyle, triazolyle, tētrazolyle, - Ies cycles condensēs hētērocyclicrues, par exemple le benzo-furannyle, le benzothiēnyle, le benzimidazolyle, le benzo-thiazolyle, le naphto[2,3-b]thiēnyle, le thianthrēnyle, 11isobenzofurannyle, le chromēnyle, le xanthēnyle, le phē-noxathiinyle, 11indolizinyle, 1'isoindolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, 1'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle; 11isoquinolyle, le auinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridi-nyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, le ptēridinyle, le carbazolyle, le bēta-carbolinyle, l'acridi-nyle, le phēnazinyle, le phenothiazinyie, le phenoxazinyle, 1'indolinyle, 1'isoindolinyle, .1'imidazopyridyle, l'imidazo-pyrimiainyle ou encore Ies svstēmes polycycliques condensēs constitues de monocycliqu.es hētērocycliques tēls que dēfinis ci-dessus coirme par exemple le furo [2,3-b] pyrrole ou le thiēno[2,3-b]furanne, - ou Ies hētērocycles saturēs tēls que pyrrolidine, pipēridi-ne, morpholine.
Ce terme (Het) englobe par ailleurs Ies valeurs de 6 (Het') telles que dēfinies prēcēdemment.
Par le terme (Alk) reprēsentant un radical dērivē d'ur. hydrocarbure, non aromatigue, linēaire, ramifiē ou cycligue, saturē ou insaturē, on designe dans le cas des hydrocarbures 5 acycliques Ies radicaux alkyles tēls gue mēthyle, ēthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-methyl pentyle, 2,3-dimēthyl butyle, n-heptvle, 2-mēthylhexyle, 2,2 -dimēthylpentyle, 3,3 -dimēthyl pentyle, 3-ēthylpentyle, n-octyle, 2,2-dimēthylhexyle, 3,3-10 dimēthylhexyle, 3-mēthyl-3-ēthylpentyle, nonyle, 2,4-dimē-thylheptyle ou n-dēcyle, Ies radicaux alkenyles tēls gue vinyle, propenyle, isopropēnyle, allyle, 2-mēthylallyle, butēnyle ou isobutēnyle, ou Ies radicaux alkynyles tēls que ethynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou isobutynyle, 15 et dans le cas des radicaux cycliques, Ies radicaux cycloal-kyles, tēls gue cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle.
Lorsgue Ra et Rb reprēsentent ensemble avec l'atome d'azote auguel ils sont lies un heterocycle azotē, il s'agit 20 notainment des hētērocycles saturēs suivants morpholine, pipē-ridine, pipērazine, pyrrolidine, ou des hētērocycles insa-turēs tēls gue pyrimidine, pyridine ou pyrazine.
Lorsque R2, R3, R4 et R5 reprēsentent un radical 0-(Alk) renfermant de 1 a 12 atoines de carbone, il s'agit de prēfē-25 rence des radicaux mēthoxy, ēthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, allenyloxy ou propargyloxy. Lorsgue R2, R3, R4 et R5 reprēsentent un radical 0-(CH2)0_3-Ar on entend de prēfe-rence Ies radicaux phēnylēthoxy et phenylpropyloxy.
Lorsgue R2 et R3 forment ensemble un cycle du type 30 -0-(CRdRe)n-0-, n ētant un entier de 1 ā 5, il s'agit notam-ment des radicaux -0-CH2-0, 0-C(Me2)-0, 0-C(Ph2)-O. R2 et R3 sont impērativement en position ortho l'un de 1'autre.
Lorsgue Rg reprēsente un radical 0-Alk ou Ο-Ar, Alk et 35 Ar ētant substituēs ou non substituēs, il s'agit notamment des radicaux suivants : (C^-Cg) alkoxy, -aryl (C^-Cg)- alkoxy, (Cg-C14) aryloxy, (Cļ-Cg) alkylcarboxyloxy, (C1-CQ) dialkylaminocarbonylmēthoxy, (Cg-C^) aryl (C1-Cg) dialkyl- 7 LV 12207 aminocarbonylmēthoxy.
Lorsgue Rg reprēsence un radical NH-alk, NH(alk)2 ou NH-Ar, il s’agit notamment des radicaux (C^-Cg) alkylamino, di-(Ci-Cg) alkylamino, (Cg-C^) aryl (C2-Cg) alkylamino, Cg-C14) 5 arylamino.
Lorsgue Rg reprēsente le reste d'un amino acide il peut s’agir d'amino acide L ou D.
Les amino acides L ou D peuvent ētre naturels ou non naturels. De prēfērence il s’agit des a-amino acides. Par 10 exemple, ceux dēcrits dans Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 et 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 :
Aad, Abu, yAbu, Abz, 2A3z, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, /SAib, Ala, ļSAla, Aala, Alg, Ali, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, 15 Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa,
Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, bGln, hGlu,
His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPbe, hPro, bSer, hThr, bTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, 20 Lsg, Lys, /3Lys, Alys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, 01y,
Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, Apro, Pse, Pya, Pyr,
Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, /3Thi, Thr, Thy, Thx,
Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Vai, tert-butylglycine {Tbg) , Neopentylglycine (Npg), Cyclohexylglycine (Chg), 25 Cyclohexylalanine (Cha), 2-Thienylalanine (Thia), acide 2,2-diphenylaminoacetique, acide 2-(p-tolyl) 2-phēnylamino acēti-que, acide 2-(p-chlorophēnyl) amino aceticue, ou encore l’acide 2-pyrrolidine acētigue, l’acide 1,2,3,4- tētrahydro-30 isoquinoline 3-acetique, l’acide dēcahydroisoquinoline 3-acētique, l’acide octahydroisoindol 2-acētique, l’acide dēca-hydroquinoline 2-acētigue, l'acide octahydrocyclopenta [b] pyrrol 2-carboxyligue, l’acide 2-azabicyclo [2,2,2] octan-3-carboxyligue, l'acide 2-azabicyclo [2,2,1] hepcan-3-carboxy-35 ligue, l'acide 2-azabicyclo [3,1,0] hexan-3-carboxylique, l’acide 2-azaspiro [4,4] nonan-3-carboxylique, l'acide 2-azaspiro [4,5] decan-3-carboxyligue, l’acide spiro (bicyclo [2,2,1] heptan)-2,3-pyrrolidin-5-carboxylique, l'acide spiro (bicyclo [2,2,2] octan-2,3-pyrrolidin-5-carboxylique, l'acide 2-azatricyclo [4,3,0,1®'®] decan-3-carboxylique, l’acide dēcahydrocyclohepta [b] pyrrol-2-carboxylique, l'acide deca-hydrocycloocta [c] pyrrol-2-carboxylicrue, l’acide octahydro-5 cyclopenta [c] pyrrol-2-carboxyligue, l'acide octahydro-isoindol-l-carboxylique, l'acide 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyclo-penta [b] pyrrol-2-carboxylique, l’acide 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-carboxyligue, l'acide tētrahydrothiazol-4-carboxylique, l’acide isoxazolidin-3-carboxyligue, l’acide 10 pyrazolidin-3 -carboxylique, l'acide hydroxypyrrolidin-2-carboxylique, gui le cas ēcheant, peuvent ētre substitues (voir Ies formulēs suivances) : 9 I I IIIΒ LV 12207
10
Les restes hētērocycles tēls gue aēcrits plus haut sont connus par exemple dans les brevets ou demandes de brevets suivants : US-A-4.344.949 ; US-A-4.374.847 ; US-A-4.350.704 ; EP-A-5 29.488 ; EP-A-31.741 ; EP-A-46.953 ; EP-A-49.605 ; EP-A- 49.658 ; EP-A-50.800 ; EP-A-51.020 ; EP-A-S2.870 ; EP-A- 79.022 ; EP-A-84.164 ; EP-A-89.637 ; EP-A-90.341 ; EP-A- 90.362 ; EP-A-105.102 ; EP-A-109.020 ; EP-A-111.873 ; EP-A- 271.865 et EP-A-344.682. 10 De plus les amino acides peuvent ētre sous formē d’ester ou d’amide, comme par exemple, ester mēthylique, ester ēthyli-que, ester isopropylique, ester isobutylique, ester tert-butylique, ester benzylique, ethylamide, semicarbazide ou ω-amino (C2-C0)-alkylamide. 15 Enfin, les groupes fonctionnels de ces amino acides peuvent etre protēgēs. Les groupements protecteurs appropriēs tēls gue les groupements protecteurs des urēthannes, les groupements protecteurs des carboxyle ou les groupements protecteurs des chaines latērales sont decrites par Hubbuch, 20 Kontaktē (Merck) 1979, n° 3, p. 14-23 et par Būllesbach, Kontaktē (Merck) 1980, n° 1, p. 23-35.
On peut citer par exemple Aloc, Pyoc, Pmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(N02), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tertbutyl, Obzl, Onbzl, Ombzl, Bzl, Mob, 25 Pie, Trt.
Lorsgue G est un radical de formulē G1 -N — (Het')
I
Rh 30 et (Het') est un hētērocycle de formulē gēnērale :
dans leouel (H) formē, avec le motif N=C-NH-, un hētērocycle 35 11 LV 12207 aromatigus ou non aromatigue, mono ou bicyclique, sature ou non sature, comportant de 1 ā 9 atomes de carbone et de 2 ā 5 hētēroatomes choisis parmi Ies atomes d'oxygēne, d'azote et de soufre, ce radical pouvant ētre substituē ou non substi-5 tuē, G1 reprēsente notamment des hētērocycles suivants :
25 dans lesauels p reprēsente un entier de 1 ā 4. - Lorsgue G est un radical -NRaRb (nommē G2), Ra et Rb, peuvent ētre un atome d'hydrogene, un radical (CH2)Q_3-Ar, (CH2)q_3-Het ou (CH2)q_3-Alk. Les groupements Ar, Het et Alk pouvant ēgalement ētre substituēs par les groupements tēls 30 gue -dēfinis plus bas. G2 peut ētre notamment un groupement NK2, NH-Alk tel que NHMe, NHEt, N(Alk)2 tel gue NMe2, NEt2, NMeEt, NE-(CH2)0.χ-Ar tel gue NHPh, NHCH2Ph ou bien NHCH2Het tel gue NHCH2-pyrrol-2-yie.
Lorsgue Ra est un atome d’hydrogēne ou un groupement (Alk) et lorsgue Rb est un groupement (Het1) on retrouve les valeurs de Gl.
Lorsgue Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote 35 12 ι·ι auguel ils sont lies un hētērocycle azote, il s'agit notam-ment des groupements hēterocycligues tēls gue dēcrits plus haut, ceux-ci pouvant ētre substituēs ou non substituēs. - Lorsque G est un radical (Het) (radical G3) ce radical pou-5 vant ētre substituē ou non substituē, il s'agit notamment des hētērocycles listēs plus haut et en particulier Ies hētēro-cycles de formulē gēnērale (Het') telle que dēfinie plus haut. Lorsgue cet hētērocycle est reliē au niveau de son atome d'azote, on retrouve Ies valeurs de G2 dans lesguelles 10 Ra et Rb forment avec 1'atome d'azote qui Ies porte un hētē-rocycle. - Lorsgue G est un radical -NRh-C(=X)-NHRc (radical G4) , ou NRhS02Rc (radical G5), dans lesguels X est un atome de sou-fre, d'oxygēne ou NH, Rh et Rc sont tēls gue dēfinis prēcē- 15 demment. II s'agit notamment des groupements -NK-C(=NH) -NH2, -NH-C(-O)-NH2 ou -NH-C(-S)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH2-Ar tel gue -NH-C(-NH)-NHCH2Ph, -NH-C(-NH)-NHCH2-Het, -NH-C(=NH)-NHCK2-Het', -NH-C(-NH)-NH-Alk tel gue -NH-C(=NH)-NHCH3, ou -NH-S02Ph, Ies groupements Ar, Het, Het' ou Alk ētant substituēs 20 ou non substituēs.
Les substituants ēventuels des radicaux (Alk), (Ar), (Het), (Het') ou NRaRb formant un hētērocycle, sont de prefē-rence les radicaux suivants : - halogēne : fluor, chlore, brome, iode, 25 - alkyle, alkēnyle, alkynyle renfermant de 1 ā 12 atomes de carbone tel gue mēthyle, ēthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, vinyl ou alleūyl. Ces radicaux ētant eux mēmes ēventuellement substituēs par un ou plusieurs atome d*halogēne, par exemple le fluor tel gue le trifluoromēthyle. 30 - oxo, cyano, nitro, formyl, carboxy et carboxyalkyl renfermant de 1 ā 6 atomes de carbone, carboxamide, - alkoxy renfermant de 1 ā 12 atomes de carbone tel gue mēthoxy, ēthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, - alkylthio renfermant de 1 ā 12 atomes de carbone tel gue 35 mēthylthio, ēthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, - amino, alkylamino renfermant de 1 ā 12 atomes de carbone tel gue mēthylamino ou ēthylamino, dialkylamino renfermant de 2 ā 24 atomes de carbone tel gue dimēthylamino, diēthylamino, 13 ι iliii·: LV 12207 mēthylēthylamino, chacun de ces radicaux dialkylanu.no ētant ēventuellement sous formē oxydee, - aminoalkyle renfermant de 1 ā 12 atomes de carbone tel crue aminomēthyle ou aminoēthyle, - dialkylaminoalkyle renfermant de 3 ā 25 atomes de carbone tel que dimēthyl amino mēthyle ou ēthyle, - dialkylaminoalkyloxy renfermant de 3 ā 25 atomes de carbone tel que aimēthylaminoēthyloxy, - hydroxyle ēventuellement acylē renfermant de 1 ā 12 atomes de carbone, par exemple acētoxy, - acyle renfermant de 1 ā 12 atomes de carbone tēls gue formyle, acētyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valēryle, isovalēryle, succinyle, pivaloyle benzoyle ēventuellement substituē par exemple par un atome de chlore, d'iode ou de fluor. On peut citer Ies radicaux chloroacētyle, dichloroacētyle, trichloroacētyle, bromoacētyle ou trifluoroacētyle, - aryle carbocycligue ou hētērocycligue tel gue phēnyle, furyle, thiēnyle, pyridinyle ou aralkyle tel gue benzyle, ces radicaux ētant eux-mēmes ēventuellement substituēs par des radicaux halogēne, alkyle, alkoxy, alkylthio, amino alkyle ou dialkylamino indiguēs ci-dessus.
Bien entendu, un ou plusieurs substituants, identigues ou diffērents, peuvent ētre prēsents. Dans le cas de (Het)
Ies substituants peuvent ētre au niveau du groupement NH ou de 1'atome de carbone.
Ces substituants illustrent ēgalement la dēfinition de R4. II est bien entendu que lorsgue R^, R2, R3, R4, Rg, Rg, Ra, R^, Rc renferment un groupement alkyle, aryle ou hētēro-cycle tēls gue dēfinis ci-dessus, ils peuvent ētre identigues ou diffērents indēpendamment Ies uns des autres. L'invention s'ētend naturellement aux sels des composēs de formulē (I), comme par exemple Ies sels formēs, lorsgue Ies composēs de formulē (I) comportent une fonction amino ou amino guanidine, avec Ies acides chlorhydrigue, bromhydrigue, nitrigue, sulfurigue, phosphorique, acētigue, trifluoroacē-tigue, formigue, propionigue, benzoīgue, malēigue, fumarigue, 14 1111 succinigue, tartrigue, citrigue, oxalique, glyoxyligue, aspartigue, alcanesulfoniques tēls gue Ies acides mēthane ou ēthanesulfonigue, arēnesulfonigues, tēls gue Ies acides benzēne ou paratoluēne sulfonigue et arylcarboxyligue, ou 5 lorsgue Ies composēs de formulē (I) comportent une fonction acide, avec Ies sels des mētaux alcalins ou alcalino terreux ou d'ammonium ēventuellement substituē. L’invention s’ētend ēgalement aux esters des composēs de formulē (I). 10 Dans un premier groupe prēfērē, l’invention a pour objet
Ies composēs de formulē gēnērale (I) telle gue definie precē-demment, rēpondant a la formulē gēnērale (!') : 15 20
H
{I *) dans laguelle R'^ reprēsente un groupement -C-C- [A'] - [B' ] -COR’g, -CH=CH- [AT] - [B ' ] -COR'g, 25 - (CH2)2- [A']- [B'] -COR'g, -0-[A'3-[B*]-COR’g, -CH2C0-[A* ]-[B]-COR’g, - [A1 ] - reprēsentant un radical bivalent alkylēne, alkēnylēne ou alkynylēne renfermant de 1 ā 6 atomes de carbone, [B’3 reprēsentant un radical CH(Z') ou une simple liaison, 30 Z’ reprēsente un atome d'hydrogēne, un groupement (ch2)o-g"NRaRb, (CH2)0.g-NK-S02-Rc, (CH2)O.g-NH-C02-Rc, (CH2)0_g-NH-CO-Rc, (CH2)q _ g-NH-S02-NH-Rc, (ch2)o-g-NH-CO-NK-Rc, (CH2)Q.g-C02-Rc, {CH2)Q.g-S02-Rc, (CH2)o-g-CO-Rc ou (CH2)o-6'Rc' Ra' ^ et Rc etant tēls gue 35 dēfinis prēcēdemment, R’g reprēsente un radical OH, amino ou alkoxy renfermant de 1 ā 8 atomes de carbone, ēventuellement substituē par un ou plusieurs radicaux choisis pazmi Ies radicaux hydroxy, amino, phēnyle, alkylamino ou dialkylamino, 15 LV 12207 R'2 et R'3 reprēsentent un atome d'hydrogēne ou un radical mēthoxy, et G est tel gue dēfini prēcēdemment, Ies traits en pointillēs reprēsentent une ēventuelle seconde liaison, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies 5 esters.
Dans un deuxiēme groupe prēfērē l'invention a pour objet Ies composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie prēcēdemment dans laguelle Rg reprēsente un groupement -0H, -OCH3, -OCH2CH3,-0- (CH2)2-Oh- -o-ch2-ch-ch2oh( -0-(CH2)2-nh2, 10 |
OH -0-(CH2)2-N-(CH3)2i *NH2 ou -O-(CH2)-phēnyle, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters.
Dans un troisiēme groupe prēfērē, l’invention a pour 15 objet Ies composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie prēcēdemment dans laguelle R2 reprēsente un groupement 0-(CH2)0.SCH(Z')-C00H ou -(CH2)0.7-CH(Z')-C00H, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters.
Dans un guatriēme groupe prēfērē, l'invention a pour 20 objet Ies composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie prēcēdemment, dans laguelle (Z*) est un atome d'hydrogēne, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters.
Dans un cinguiēme groupe prēfērē, l'invention a pour 25 objet Ies composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie prēcēdemment, dans laguelle (Z1) est le groupement (CH2) Q_g-NH-C02-Rc ou (CH2) g.g-NHRb, Rb et Rc ētant tēls gue dēfinis ā prēcēdemment, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters. 30 Dans un sixiēme groupe prēfērē, l'invention a pour objet
Ies composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie prēcēdemment, dans laguelle Rb et Rc reprēsentent le groupement (CH2)Q.3-Ar, Ar ētant tel gue dēfini prēcēdemment et pouvant ētre substituē ou non substituē, ainsi gue Ies sels a'addi-35 tion avec Ies acides et Ies bases et Ies esters.
Dans un septiēme groupe prēfērē, l'invention a pour objet Ies composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie prēcēdemment, dans laguelle G est un groupement G4 de formulē 16
Eli -NH-C(=NH)-NHRc, Rc ētant tel gue dēfini prēcēdemment, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters.
Dans un huitiēme groupe prēfērē, 1'invention a pour 5 objet Ies composēs de formulē gēnērale (I) telle que dēfinie prēcēdemment, dans laguelle G est un groupement G4 de formulē NH-C(=NH)-NH2, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters.
Dans un neuviēme groupe prēfērē, 1'invention a pour 10 objet Ies composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie prēcēdemment, dans laguelle G est un groupement -NH-(Het') tel gue dēfini prēcēdemment et notamment,
30 p ētant un entier ēgal ā 2, 3 ou 4, ces hētērocycles ētant substituēs ou non substitues, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters. 35 Dans un dixiēme groupe prēfērē, 1'invention a pour objet
Ies composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie prēcēdemment, dans laguelle G est le groupement 17 I 11111:1 ί LV 12207
5 ρ etant un entier egal ā 2, 3 ou 4, ainsi gue Ies sels d'ad-dition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters.
Dans un onziēme groupe prēfērē, l'invention a pour objet 10 Ies composēs de formulē (I) telle gue dēfinie prēcēdemment dont Ies noms suivent: - Acide 4- ((4- {{aminoiminomēthyl)hydrazono) -9,10-dimēthoxy-l, 2.3.4.5.6 -hexahydro-8-benz(e)azulēn-yl)oxy)-butanoigue, - Acide 5- ( (4- ( (aminoiminomēthyl) hydrazono) -9,10-dimēthoxy-l, 15 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulēn-yl)oxy)-pentanoique, - Acide 5-((4-( (amino iminomethyl) hydrazono) - 8,10-dimēthoxy-1, 2.3.4.5.6- hexahydro-9-benz(e) azulēn-yl)oxy)-pentanoigue, - Acide 6-((4-( (aminoiminomēthyl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz (e) azulenyl) oxy) -hexanoique, 20 - Acide 7-((4- ((aminoiminomētliyl) hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-heptanoigue, - Acide 5-((9,10-dimethoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-8-benz(e)azulēnyl)oxy) -pentanoigue, 25 - chlorhydrate de 5-((4-((aminoiminomēthyl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)-pentanoate d'ēthyle, - Acide 4- ( (4- ((aminoiminomēthyl)hydrazono) -8,9-dimēthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-10-benz(e)azulēnyl)oxy)-butanoigue, 30 - Acide 5-((4-((aminoiminomēthyl)hydrazono)-8,9-dimēthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-10-benz(e)azulēnyl)oxy}-pentanoigue, - Acide 5-((4-(((amino)carbonyl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e) azulēnyl)oxy)-pentanoigue, - Acide 5-((4-(((amino)thiocarbonyl)hyarazono)-9,10-dime-35 thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-pentanoigue, - Acide 4-((4-((aminoiminomēthyl)hydrazono)-8,10-dimethoxy-l, 2.3.4.5.6 -hexahydro- 9-benz(e)azulēn-yl)oxy)-butanoigue, 18 - Acide 6-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-hexanoique, - Acide 5-((4-((aminoiminomēthyl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l, 5 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-3,3-dimēthyl-4- oxo-pentanoigue, - Acide 5-{ (4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulšnyl)oxy)-3,3-dimēthyl-4 -oxo-pentanoigue, 10 - Chlorhydrate de l'acide 5-((4-((aminoiminomēthyl)hydrazo-no)-9,10-dimēthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azu-lēnyl)oxy)-pentanoigue, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)- 15 butanoique, - Acide 5 -{(8((aminoiminomēthyl)hydrazono)- 6,7,8,9,10,11-hexahydro-azulēno(5,6-d)-1,3-benzodioxol-4-yl)oxy)-pentanoigue, - Acide 5-((8((aminoiminomethyl)hydrazono)-2,2-diphēnyl- 20 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-azulēno(4,5-e)-(1,3)-benzodioxol-4-yl)oxy)-pentanoigue, - Acide 4-((9,10-dimēthoxy-4- ((1,4,5,6-tētrahydro-2-pyrimi-dinyl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro- 8 -benz(e)azulēnyl) oxy)-butanoigue, 25 - Acide 2-( (4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro- 8-benz (e) azulēnyl) oxy) -ētha-noigue, - Acide 3-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-pro- 30 panoigue, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)- 1.2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-butanoigue, - Acide 4-((4-{(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono) - 1.2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-butanoigue, 35 - O- [4 [ (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-9,10-dimē- thoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz[e]azulenyl]-N-[(phēnyl-mētboxy)carbonyl]-DL-bomoserine, - 0-[4[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-1,2,3,4,5,6- 19 LV 12207 hexahyd.ro- 8-benz [e] azulēnyl] -N- [ (phēnylmēthoxy) carbonyl] -DL-homoserine, - 0-[4-[(l,2,3,4-tētrahydro 6-pyrimiainyl) hydrazono] 9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz[e]azulenyl] N- 5 [(phēnylmēthoxy) carbonyl] DL-homoserine, - ester (2,3-dihydroxypropylique) de 0-{9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6,-hexahydro 4-[(1,4,5,6-tetrahydro 2-pyrimidinyl) hyarazono]-8-benz(e)azulēnyl] N-I(phēnylmēthoxy) carbonyl] DL-homoserine, 10 - O-[4-[ (4,5-dihydro lH-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,10-dimē-thoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulenyl] N-[(8-quino-lēinyl) sulfonyl] DL-homoserine, - monochlorhydrate de O-[4-[(4,5-dihydro lH-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,10-dimethoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e) - 15 azulēnyl] N- [ [3-[4-(3-pyridinyl) lH-imidazol-l-yl] propoxy] carbonyl] DL-homoserine, - Acide 5-[[4-[(4,5-dihydro 4-oxo lH-imidazol-2-yl) hydra-zono] 9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulēnyl] oxy] pentanoioue, 20 - 0-[9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4- [ (4,5,6,7-tētra-hydro 1H-1,3-diazēpin-2-yl) hydrazono] 8-benz(e)-azulēnyl] N-. [(phēnylmēthoxy) carbonyl] DL-homoserine, - 0-[9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5,S-hexahydro 4-[ (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro lH-benzimidazol-2-yl) hydrazono] 8-benz(e)azulēnyl] 25 N-[(phenylmēthoxy) carbonyl] DL-homoserine. L'invention a ēgalement pour objet un procēdē de prēparation des composēs de formulē gēnērale (I) caractērisē en ce gue l'on soumet un composē de formulē (II) :
dans laguelle R2, R3, R4 et R5 sont tēls gue dēcrits prēcē-demment ā l'exception de la valeur hydroxyle, soit ā l'action d'un composē de formulē (Fl) en prēsence d'une base,
Hal-[A]-[B]-CORg (Fl) ou d’un compose de formulē (F'^) en prēsence d'une phosphine et d'azodicarboxylate de diēthyle : <F',) HO- [A] - [B] - CORg 10 dans lesguelles Hal est un atome d'halogēne, [A] , [B] et Rg sont tēls que dēcrits prēcēdemment, [B] pouvant ēgalement reprēsenter le groupement -CH- , P ētant un groupement
15 NH-P protecteur de la fonction amine, afin d'obtenir un compose de formulē (Ilīa) :
soit ā l'action d'un groupement activant puiš d'un compose de 30 formulē (F2) en prēsence d'un catalyseur : 0 (F2) H-OC- [A] - [B] -C-Rg afin d'obtenir un comDosē de formulē (Illb) : 35 21 LV 12207
(iiib) composes de formulē (Illa) ou (Illb) que l'on soumet ā l'action d'un composē de formulē (F3) : (F3) h2n-g 15 dans laquelle G est tel gue decrit precedemment, afin d'ob-tenir Ies composes de formulē (IVa) et (rvb) correspondant ā certains produits de formulē (I) :
(IVa) (IVb) 22 gue l'on soumet le cas echēant, dans un ordre appropriē, - ā l'action d'une base ou d'un acide afin de cliver l'ester et d'obtenir 1'acide correspondant, - a l'action d'un aģent rēducteur apte ā rēduire partielle-ment ou totalement Ies insaturations, - ā l'action d'un aģent d*hydratation de la triple liaison, - ā l'action d'un aģent de dēalkylation, - ā l’action d’un aģent de dēprotection de la fonction NH-P en beta de CO-Rg lorsgue [B] reprēsente le groupe CH-NHP, - ā la formation du groupement NH-S02Rc, NH-C02Rc, N^C0Rc, NH-SO2-NH-RC, NH-CO-NHRc ā partir de l’amine correspondante en beta de CORg, pour obtenir Ies composēs de formulē (I) correspondant gue l'on soumet le cas echēant ā l'action d'un acide ou d'une base afin d'obtenir Ies sels correspondants ou ā l'action d'un aģent d’estērification afin d’obtenir ies esters correspondants. L'action du composē de formulē Hal-[A] - [B]-CORg (Fl) est effectuēe de prēfērence en prēsence d'une base minērale telle que le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium en prēsence d'un solvant dipolaire aprotique tel que le dimēthylformamide. Hal est de prēfērence un atome de chlore ou de brome. L'action du composē de formulē HO-[A]-[B]-CORg (F'ļ) est effectuēe en prēsence d'une phosphine telle gue la triphēnyl-phosphine et d'un aģent tel gue le diēthyl azodicarboxylate (DEAD) dans un solvant aprotigue tel gue le chlorure de mēthylēne. L'action du composē de formulē H-CsC-[A]-[3]-CORg (F2) est prēcēdēe par celle d'un groupement activant tel que l'anhydride trifligue de formulē (CF3S02)20 en prēsence d'une base telle gue la pyridine afin de former le triflate correspondant de formulē (0S02CF3) puis effectuēe en prēsence d'un dērivē du palladium (Pd°) tel gue le Pd(PPh3)4. L'action de NH2-G (F3) s'effectue, soit sāns solvant, soit dans un solvant alcooligue tel gue l'ēthanol ou le butanol. Le synthon NH2-G est ēventuellement utilisē sous la formē d'un sel tel gue le chlorhydrate ou le bromhydrate.
La rēaction de saponification de la fonction ester 23 III III111 LV 12207 s'effectue par exemple par action d'une base alcaline telle gue la soude ou la potasse dans le tētrahydrofuranne ou un alcool infērieur tel que le mēthanol ou l'ēthanol. On peut ēgalement cliver l'ester en milieu acide selon Ies mēthodes 5 connues de l'homme du mētier.
La rēduction des insaturations peut s'effectuer soit de maniere totale par action d'hydrogene en prēsence d'un cata-lyseur tel que le palladium sur charbon ou un catalyseur au rhodium tel gue le reactif de Wilkinson soit de maniere 10 partielle (alkynylēne devient alkēnylēne) par action d’un catalyseur empoisonnē tel que le palladium sur sulfate de baryum empoisonnē par la pyridine ou la triēthylamine.
La rēaction d'hydratation permettant d'accēder ā un groupement -CH2CO-[A]-[B]-CORg ā partir de -C=C-[A]-[B]-CORg 15 s’effectue de prēfērence par action d’eau en prēsence de sulfate de mercure.
La rēaction de dēalkylation permettant d'accēder aux produits de formulē (I) avec R2, R3, R4 ou R5 reprēsentant des hydroxyles s'effectue en prēsence de chlorure d'aluminium 20 ou de tribromure de bore.
La fonctionnalisation de NH2 en alpha de CORg, [B] reprēsentant CH-NH2 ou CH-NH2, Hcl, s’effectue selon Ies mēthodes classigues connues en chimie organigue.
La formation de NHS02Rc a partir de l’amine correspon-25 dante s’effectue de prēfērence par action de RcS02Hal en prēsence d’une base par exemple la triēthylamine.
La formation de NHC02Rc ā partir de l’amine correspondante s’effectue de prēfērence par action de RcOH selon la mēthoae dēcrite dans J. Org. Chem., 61, 3929-3934 30 aprēs avoir fait agir au prēalable le triphosgēne en prēsence de bicarbonate de sodium afin d’obtenir intermēdiairement l'isocyanate ·
Les rēactions de salification peuvent ētre effectuēes dans des conditions usuelles. On opēre par exemple, pour 35 salifier le groupement termiņai C02H de Rn, en prēsence d'un sel de sodium tel gue le carbonate de sodium ou le carbonate acide de sodium ou de potassium.
De mēme, la salification de l'amine ou de l'amino- 24 I 1; 3IIII, guanidine gue peuvent reprēsenter G, par un acide, est rēali-sēe dans Ies conditions usuelles. On opēre par exemple avec 1' acide chlorhydricrue, par exemple en solution ēthērēe. L’estērification ēventuelle des produits est effectuēe 5 dans Ies conditions classiques connues de l'homme du mētier.
On opēre en gēnēral en faisant rēagir l’acide de formulē (I) ou un dērivē fonctionnel avec un rēactif capable d'intro-duire le groupe ester dont une liste non exhaustive figurē ci-dessus dans la dēfinition de Rg. 10 Les produits de formulē gēnērale (Fl) , (F'l), (F2) , (F3), sont connus ou preparēs selon les mēthodes connues de l'homme du mētier.
On peut ēgalement inverser l'ordre de greffage des diffērents rēactifs, ā savoir on soumet le composē de formulē 15 (II) ā l’action d'un composē de formulē F3 afin d'obtenir intermēdiairement le produit de formulē (IIIc) :
que l’on soumet ā l’action d’un composē^de formulē (Fl) , (F'l) ou (F2) afin d'obtenir les produits de formulēs (IVa) et (IVb) correspondants. 30 Dans ce cas, il faudra le cas ēchēant, prēvoir une protection du groupement G du produit de formulē (IIIc) puis, aprēs introduction de (Fl) , (F'l) ou de (F2), une dēprotec- tion selon les mēthodes connues de l'homme du mētier (T.W. GREENE Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and 35 Sons Inc. 1991).
La rēaction de dēprotection du groupement NH-P en bita de CO-Rg, [B] reprēsentant le groupe CH-NHP, s’effectue ēgalement selon les mēthodes connues de l'homme du mētier, 25 LV 12207 notamment lorsgue P reprēsente le groupe C02tBu, par une rēaction de dēcarboxylation telle gue par exemple par action de l'acide chlorhydrigue. L'os est constamment soumis ā un processus dynamigue gui inclut la rēsorption osseuse et la formātiem osseuse. Ces processus sont mēdies via des cellules spēcialisēes. La formation osseuse est le rēsultat du dēpot d'une matrice minērale par Ies ostēoblastes et la rēsorption osseuse est le rēsultat de la dissolution de cette matrice osseuse par Ies ostēoclastes. L'ostēoporose est caractērisēe par une perte sēche de cette matrice osseuse. Un ostēoclaste mature activē rēsorbe l'os aprēs adbēsion ā la matrice osseuse via la sēcrētion d'enzymes protēolytiques, et de protons ā l'intē-rieur de la zone d'adhēsion, aboutissant ā des dēpressions ou des creusements de la surface de l'os gui apparaissent au moment oū 1'ostēoclaste se dētache de l'os.
Les composēs de formulē (I) ainsi que leurs sels d'addi-tion pharmaceutiguement acceptables prēsentent d'intēressan-tes propriētēs pharmacologigues. Ces composēs inhibent la rēsorption osseuse qui est mēdiēe via les ostēoclastes.
Les composēs de l'invention sont ainsi utiles dans le traitement de maladies provoguēes par la perte de la matrice osseuse, notamment, 1'ostēoporose, 1'hypercalcēmie de mali-gnitē, l'ostēopēnie due aux mētastases osseuses, les paro-dontites, 1'hyperparathyroidisme, les ērosions periarticu-laires dans l'arthrite rhumatoide, la maladie de paget, l'ostēopēnie induite par 1'immobilisation, les traitements par les glucocorticoides ou les dēficiences d'hormones sexuelles mālēs ou femelles.
Ils peuvent ēgalement ētre utilisēs pour le traitement des dēsordres inflammatoires, cancēreux et cardiovasculaires ineluant 11athēroselērose, la restēnose.
Ils peuvent enfin ētre utilisēs comme inhibiteurs de 1'angiogenēse et donc dans le traitement des tumeurs, par inhibition de leur nēovascularisation, des rētinopathies diabētigues et des nēphropathies.
Des ētudes rēcentes ont montrē gue la fixation de 1'ostēoclaste ā l'os est mēdiē par des rēcepteurs : les 26 I 1 IIII . intēgrines.
Les intēgrines sont une superfamille de rēcepteurs mēdiant les processus d'adhēsion cellule/cellule et plus particuliērement cellule/matrice, incluant notamment a2b/33 5 comme rēcepteur des plaguettes sanguines (fibrinogēne) et orv/33 comme rēcepteur de la vitronectine, des sialoprotēines osseuses comme 1'ostēopontine et la thrombospondine.
Ces rēcepteurs qui sont des hētērodimēres protēigues composēs de deux sous unitēs α et β, possēdent des sites de 10 fixation d'ions divalents comme le Ca2+ notamment et un site de reconnaissance de leur ligand prēdēfini par la gualitē de leurs sous unitēs.
Le rēcepteur av/33 est une glycoprotēine transmembranaire gui est exprimēe dans un grand nombre de cellules incluant 15 les cellules endothēliales, les cellules du muscle lisse, 1’ostēoclaste et des cellules cancēreuses ce gui entraine ainsi une pluripotentialitē des composēs selon l'invention.
Les rēcepteurs orv/33 exprimes au niveau de la membrane des ostēoclastes sont ā la base du processus 20 d'adhēsion/rēsorption, contribuent ā 11 orgānisātion du cyto-sguelette cellulaire, et sont impliguēs dans 1’ostēoporose (Ross et al., J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703).
Les rēcepteurs arv/33 exprimēs au niveau des cellules du muscle lisse de l'aorte, stimulent leur migration vērs la 25 neointima, ce gui entraine la formation de 11atherosclērose et la survenue de restēnose post-angioplastigue (Brown et al, cardiovascular Res. (1994), 28, 1815).
Les cellules endothēliales secrētent des facteurs de croissance gui sont mitogēnes pour 11endothēlium et peuvent 30 contribuer ā la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (Angiogenēse). La stimulation angiogēnigue provogue la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.
Les antagonistes de 1'intēgrine orv/33 peuvent ainsi entrainer une rēgression des tumeurs cancēreuses en induisant 35 l'apoptose des vaisseaux sanguins angiogēnigues. (Brook et al. Celi (1994) 79, 1157).
Les ligands naturels de lfintēgrine av/33 contiennent tous le motif RGD (Arg-Gly-Asp). Les peptides contenant ce 27
Eli IIII LV 12207 motif RGD ainsi gue des anticorps anti orv.53 sont connus pour leur capacitē d'inhibition de la rēsorption de la dentine, d'empechement de l'adhēsion des ostēoclastes sur Ies matrices minēralisēes (Horton et al. Exp. Celi. Res. (1991), 195, 368) .
Le peptide Echistatine isole du venin de serpent conte-nant ēgalement un motif RGD est decrit comme inhibiteur de l'adhēsion des ostēoclastes ā l'os, et est donc un puissant inhibiteur de la rēsorption osseuse dans Ies tissus en cul-ture in vitro (Sato et al. J. Celi. Biol. (1990), 111, 1713) et in vivo chez le rat (Fisher et al. Endocrinology (1993), 132, 1441).
Les composēs de formulē (I) ainsi que leurs sels d'addi-tion et leurs esters pharmaceutiguement acceptables peuvent possēder notamment une affinitē vis-ā-vis du rēcepteur de la vitronectine ov/33 ou vis-ā-vis d'autres intēgrines ayant pour ligand la vitronectine (av/3l, av/35, a2b/S3) en inhibant la liaison ā leur ligand naturel.
Cette propriētē rend ainsi les composēs de 1'invention utilisables pour la prevention ou le traitement de maladies dont la pathologie sous-jacente est provoguēe par les ligands ou les cellules gui interagissent avec le rēcepteur de la vitronectine.
Ces composēs peuvent possēder ēgalement une activitē vis-ā-vis d'autres intēgrines qui interagissent avec leur ligand via la sēguence tripeptidigue RGD, leur confērant des propriētēs pharmacologigues utilisables pour traiter les pathologies associēes ā ces rēcepteurs.
Cette activitē vis-ā-vis des intēgrines rend ainsi les composēs de 1'invention utilisable dans le traitement de nombreuses maladies telles gue celles mentionnēes plus haut ou dans la revue de Dermot Cox DNScP 8(4) Mai 1995, 197-205 dont le contenu est intēgrē dans la prēsente demande. L'invention a donc pour objet les composēs de formulē (I) ā titre de mēdicaments, ainsi gue leurs sels a'addition ou leurs esters pharmaceutiguement acceptables.
Parmi les mēdicaments de 1'invention, on peut citer particuliērement les composēs dēcrits dans la partie 28 ι ;ιι ιιι expērimentale.
Parmi ces produits, l'invention a plus particuliērement pour objet, ā titre de mēdicaments, Ies composēs de formulē (I) listēs prēcēdemment. 5 La posologie variē en fonction de l'affection ā traiter et de la voie d'administration : elle peut varier par exemple de 1 mg ā 1000 mg par jour chez l'adulte par voie orale. L'invention s'ētend aux compositions pharmaceuticrues renfermant comme principe actif au moins un..mēdicament tel 10 que dēfini ci-dessus.
Les composēs de formulē (I) sont utilisēs par voie digestive, parentērale ou locale, par exemple par voie percutanēe. Ils peuvent ētre prescrits sous formē de compri-mēs simples ou dragēifiēs, de gēlules, de granulēs, de 15 suppositoires, d'ovules, de prēparations injectables, de pommades, de crēmes, de gels, de microsphēres, de nanosphē-res, d'implants, de patchs, lesquels sont prēparēs selon les mēthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y ētre incorporēs ā 20 des excipients habituellement employēs dans ces compositions pharmaceutigues, tēls crue le talc, la gomme arabique, le lactose, 1ramidon/le stēarate de magnēsium, le beurre de cacao, les vēhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vēgētale, les dērivēs paraffiniques, les glycols, 25 les divers aģents mouillants, dispersants ou ēmulsifiants, les conservateurs.
Les produits de formulē (II), dans laguelle le radical hydroxy est en position 10, R2 en position 8 et R3 en posi-tion 9, reprēsentent un groupement 0-(Alk) ou 0-(CH2)Q_3-Ar, 30 R4 et R5 sont des atomes d'hydrogēne, sont prēparēs selon la mēthode dēcrite dans la demande de brevet europēen n° 0729933 et dans la partie experimentale ci-aprēs (prēparation 2).
Les deux autres isomēres de position peuvent ētre prēparēs de la maniere suivante : 35 On soumet un composē de formulē (IIA) : 29 LV 12207
(IIA) ā l'action d'un rēactif de dēalkylation, afin d'obtenir le composē ds formulē (IIB) : 10 15
(IIB) composē de formulē (IIB) gue l'on soumet : soit ā l'action d'un rēactif de protection des diols en milieu basigue, afin d'obtenir sēlectivement le produit de 20 formulē (IIC) :
(IIC) dans laouelle P reprēsente le reste d'un rēactif de protection des diols, 30 que l'on soumet successivement ā l'action d'un rēactif de protection du phēnol, d'un rēactif de aeprotection des diols, d'un aģent d'alkylation puis d'un aģent de dēprotection du phēnol afin d'obtenir le composē de formulē (IID) corresņon-dant au produit de formulē (II) trisubstituē avec OH en 35 position 8 : 30 1 ,1 11111 30 1 ,1 11111
(IID) soit ā l'action successivement d'un aģent de protection du phēnol, d'un aģent d'alkylation puis d'un aģent de dēprotec-10 tion afin d'obtenir le composē de formulē (IIE) correspondant au produit de formulē (II) trisubstituē avec OH en position 9
(IIE) 20 Par rēactif de dēalkylation, on entend de prēfērence des aģents tēls gue le tribromure de bore ou le chlorure d'alumi-nium.
Le rēactif de protection des diols que l'on fait rēagir sur Ies produits de formulē (IIB) peut ētre un dērivē du bore 25 tel gue l'acide borigue, un borate de trialkyle, par exemple de trimēthyle ou de triēthyle, ou encore le borax.
Par aģent de protection du phēnol, on entend notamment un halogēnure tel gue le chlorure ou le bromure de mēsyle ou de tosyle ou encore un dērivē benzylē tel gue le tosylate ou 30 le mesylate de benzyle.
Par rēactif de dēprotection des diols, on entend notam-ment un acide fort tel gue l'acide chlorhydrigue, l'acide sulfurigue ou bien l'acide paratoluēne sulfonigue ou encore un oxydant, par exemple l'eau oxygenēe, dans le cas d'une 35 protection par un dērivē du bore.
Par aģent d'alkylation, on entend tout aģent classigue connu de l'homme du mētier pour alkyler Ies phēnols. On peut citer, par exemple un halogēnure d'alkyle tel gue le chlorure 31 ι; ιι ιιιιι LV 12207 de mēthyle ou d'ēthyle, un sulfate d'alkyle tel gue le sul-fate de mēthyle ou d'ētīiyle, ou encore le diazomēthane.
Par aģent de dēprotection, on entend une base telle gue la soude, la potasse ou encore le carbonate de sodium ou de 5 potassium.
Les produits de formulē (II) monosubstituēs, dans lesguels R2/ R3, R4 et R5 reprēsentent un atome d'hydrogēne, sont preparēs selon une mēthode analogue ā celle dēcrite dans la demande de brevet europēen n° 0729933 : 10 (i) On soumet un composē de formulē (a) :
dans laguelle 0-(Alk) est en position mēta ou para du 20 groupement alkylcarboxylique, (Alk) etant tel gue dēfini prēcēdemment, ā l'action d'un aģent d'halogēnation pour obte-. nir 1'halogēnure d'acyle correspondant, (ii) gue l'on soumet ā l'action d'un rēactif de formulē (b) : 25 R(l) R(H)
(b) 30 dans laguelle R(I) et R(II), identigues ou diffērents reprēsentent un groupement alkyle renfermant de 1 ā 6 atomes de carbone, ou R(I) et R(II) ensemble avec 1'atome d'azote auguel ils sont liēs, reprēsentent un hētērocycle ā 5 ou 6 chainons, saturē ou insaturē, renfermant ēventuellement un 35 autre hētēroatome choisi parmi 0 et N, pour obtenir un composē de formulē (c) : 32 I ,11 .1.111 ..
(c) (iii) que l'on soumet ā l'action d'un aģent d'halogēnation pour obtenir un composē de formulē {d) :
dans laquelle Hal^ reprēsente un atome d'halogēne, (iv) gue l'on soumet ā l'action d'un acide de Lewis, pour obtenir un composē de formulē (e) :
(v) gue l'on soumet ā un rēactif de dealkylation afin d'obtenir le produit de formulē (IIF) correspondant au produit de formulē (II) monosubstituē attendu : 30
(IIF)
Les produits de formulē (II) disubstituēs, dans laguelle R2 reprēsente 0-(Alk) ou 0-(CH2)0.3-Ar, R3, R4 et R5 sont des 35 33 . I. IIIIII LV 12207 en position 8, 9 ou 10, gue decrite ci-dessus ā atomes d'hydrogēne et OH et R2 ētant sont prēparēs selon la mēthode Celle partir du composē de formulē (a') : 5 10 0 (Alk)0
OH (a·) dans laguelle 0-(Alk) et R2 sont en position meta ou para de la chaine alkyle carboxylique, R2 ētant un groupement 0-(Alk) 15 ou -(CH2)Q.3-Ar, successivement aux rēactions (i), (ii) , (iii), (iv) et (v) et on obtient Ies produits de formulē (IIG) correspondant aux produits de formulē (II) bisubstituēs attendus :
L1aģent d'halogēnation gue l'on fait agir sur le composē de formulē (a) ou (a') est par exemple le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle ou tout autre aģent connu de l'homme du mētier pour prēparer un halogēnure d'acide. 30 Le rēactif de formulē (b) est prēparē au dēpart de la cyclopentanone et d'une amine secondaire, par exemple la diēthylamine, la pipēridine, la pipērazine ou, de prēfērence, la morpholine. On opēre en prēsence d'un catalyseur acide fort, par exemple 1’acide paratoluēne sulfonique. 35 L'action de l'ēnamine de formulē (b) sur 1'halogēnure d'acide est rēalisēe de prēfērence en prēsence d'une amine tertiaire telle gue la triēthylamine ou la pyridine. L'aģent d'halogēnation gue l'on fait rēagir sur le 34 I ,11 III,. composē de formulē (c) , ou son ēquivalent disubstituē de formulē (c*), peut ētre par exemple le chlorure de thionyle, le phosgēne, 1'oxychlorure de phosphore ou, de prēfērence, le chlorure d'oxalyle. 5 L'acide de Lewis utilisē pour cycliser le composē de formulē (d), ou son ēguivalent disubstituē de formulē (d') est par exemple le chlorure d'aluminium, le tētrachlorure de titane, ou de prēfērence le chlorure ferrique, ou le tētrachlorure d'ētain. La rēaction, comme celles qui prēcēdent, 10 peut ētre conduite, par exemple, dans un solvant halogēnē tel gue le chlorure de mēthylēne, le chloroforme ou le dichloro-ēthane.
Le rēactif de dēalkylation du composē de formulē (e), ou son ēquivalent disubstituē de formulē (e*) afin d'obtenir Ies 15 phēnols correspondant est de prēfērence le chlorure d’alumi-nium ou le tribromure de bore.
Les produits de formulē (II) dans laguelle R4 est diffē-rent de l'atome d’hydrogēne, sont prēparēs par des mēthodes classigues de substitution ēlectrophile et nuclēophiles 20 aromatigues connues de l'homme du mētier.
Les produits de formulē (II) dans laguelle R5 est diffē-rent de l'atome d'hydrogēne sont prēparēs selon les mēthodes connues de l'homme du mētier et notamment selon la mēthode dēcrite dans la demande de brevet europēen n° 0729933, c'est-25 ā-dire par halogēnation puis action de l'eau ou d'un alcool appropriē.
Les produits de formulē (II) dans laguelle Rs est un atome d'hydrogēne et dans laguelle il y a tīne double liaison en position 1-2 sont prēparēs selon les mēthodes connues de 30 l'homme du mētier et notamment selon la mēthode dēcrite dans la demande de brevet europēen n° 0729933, c'est-ā-dire par dēshydratation ou dēsalcoxylation en milieu acide anhydre.
Les produits de formulē (II) dans laguelle la jonction entre le cycle ā 5 et le cycle ā 7 est saturēe sont prēparēs 35 selon les mēthodes classigues d'hydrogenation notamment en prēsence de palladium sur charbon de la double liaison correspondante. L'introduction de Rd, R5 ainsi gue la rēaction d'hydro- 35
liil III LV 12207 gēnation s'effectue de prēfērence sur Ies composēs de formulē (IIA) , (IID), (IIE) , (IIF) ou (IIG) .
Les produits de formulē (II) dans lesquels R2 et R3, en position ortho l'un de l'autre forment un cycle du type -0-5 (CRdRe)n-0 tel que dēfini prēcēdemment, sont ēgalement preparēs selon les mēthodes connues de l'homme du mētier et notamment selon la mēthode dēcrite ci-aprēs dans la partie expē r iment al e. L'invention a ēgalement pour objet, ā titre de produits 10 intermēdiaires, les produits de formulē (Illa), (Illb), (IIIc) et (II) ētant entendu que les composēs de formulē (IIc) et les composēs suivants : - 2,3,5,6-tētrahydro-9,10-dimēthoxy- 8-hydroxy-benz [e] azulēn-4(1H)-one, 15 et 2,3,5,6-tētrahyaro-8,9-dimēthoxy-lO-hydroxy-benz [e] azulēn-4(1H)-one, sont exclus. La prēparation de ces 2 composēs figurē ci-aprēs dans la partie expērimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sāns 20 toutefois la limiter. PRĒPARATION 1 : 2,3,5,6 - tētrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz [e] azulen-4(1E)-one
Stade A : Acide-3,4,5-trimēthoxy-benzēnepropanoique
On ajoute 6,8 g de carbonate de potassium ā une solution 25 de 21,44 g d'acide 3,4,5-trimēthoxyphēnylepropēnoigue et 45 ml d'eau puis on hydrogēne pendant une heure sous une pression de 1200-1300 mbar en prēsence de 1,8 g de charbon actif ā 10 % de palladium, on absorbē ainsi 2,1 1 d'hydro-gēne. On filtrē, lave ā l'eau et acidifie avec 50 ml d'acide 30 chlorhydrique (2N). On essore, lave ā l'eau et sēche sous pression rēduite a tempērature ambiante. On obtient ainsi 19,8 g du produit attendu (P.F.,= 102-103°C).
Spectre I.R. (CHC13)
Carbonyle : {1712 cm'1 (max) aromatigue: {1532 cm'1 35 {1740 cm'1 (ēp) {1510 cm'1
Spectre R.M.N. (CDC13) 3,83 (s) } 3 H3CO-C-3,85 (s) } 2,69(t)} =C-CH2-CH2-CO 2,91 (t) } ļ 36 6,43(s) 2H aromatigues 10,50(m) 1H mobile
Stade B : Chlorure de 3,4,5-trimēthoxy-benzenepropanoyle
On sēche avec 1,5 g de sulfate de magnēsium une solution 5 de 6 g du produit obtenu au stade A dans 21 ml de chlorure de mēthylēne, aprēs filtration on refroidit ā 5°C et ajoute 2,2 ml de chlorure de thionyle puis agite la solution 20 heures ā tempērature ambiante. On ēvapore ā sec sous pression rēduite en procēdant ā deux entrainements avec du cyclohexane 10 on recueille ainsi 6,46 g du produit recherchē. (P.F. = 60°C) Stade C : 2 -[3 -(3,4,5 -trimēthoxyphenyl)-1-oxopropyl]-cyclo-pentanone A une solution refroidie ā 5°C de 2,4 ml de 1-(N-mor-pholinyl)cyclopentēne obtenu comme dēcrit ci-aprēs, 2,31 ml 15 de triēthylamine et 15 ml de chlorure de mēthylene on ajoute en 1 heure 30 ā +5°C une solution de 4,27 g du produit obtenu au stade B dans 15 ml de chlorure de mēthylēne. On agite 1 heure ā +5°C puis en laissant la tempērature remonter on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 2 N, agite 1 heure ā 20 tempērature ambiante, dēcante, lave ā l'eau puis avec une solution saturēe de bicarbonate de sodium, sēche, filtrē et ēvapore ā sec sous pression rēduite. On obtient 5 g du produit attendu. On purifie le produit brut par dissolution dans 10 volumes d'acētate d'ēthyle, extrait avec une solution de 25 soude N, lave la phase alcaline avec de l'acētate d'ēthyle, on acidifie ā pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentrē, extrait avec du chlorure de mēthylēne, sēche et ēvapore ā sec sous pression rēduite. On recueille 2,75 g de produit purifiē. 30 Spectre I.R. (CHC13) :
Carbonyle: {1741 cm'1 aromatigue: {1592 cm'1 {1709 cm'1 {1509 cm'1 Carbonyle: {1658 cm'1 + 0 11 0 {-1610 cm'1 avec OH sous formē chēlatēe 35 Spectre R.M.N. (CDCI3) 6,41(s) 2H arom. (base d'intēgration) 3,81 (s) 3,82 (s)} 9H en tout 3,83 (s) 3,85 (s)} 4 types de CH30-C= 37
tll IIII LV 12207
1,86 (m) CH2-CH2-CH2 -1,5H I, 95 ā 2,95(m) ~7,5H en tout dont =C-CH2 de plusieurs types 3,26 (t) “0,4H CO-CH-CH2
I co II, 2(m large) H mobile
Prēparation de 1-(N-morphollnvl)-cvclopentene utilise au stāds C :
On agite pendant 4 heures 30 au reflux, en eliminant l'eau formee, une solution de 100 ml de cyclohexane, 20 ml de cyclopentanone, 50 ml de morpholine et 100 mg d'acide parato-luēne sulfonigue. Aprās evaporation du solvant sous pression rēduite, on distilie sous 12 - 13 mbar de pression et recueille 27,44 g de produit recherchē (Eb. - 83°C).
Stade D : 1-(2-chloro-l-cyclopenten-l-yl)-3-(3,4,5-trimē-thoxyphēnyl)-propan-l-one A une solution de 23 g de produit obtenu au stade C et 230 ml de chloroforme, on ajoute ā temperatūre ambiante 13 ml de chlorure d'oxalyle. On agite trois heures ā temperature ambiante, on concentre ā pression reduite en procēdant ā deux entrainements au cyclohexane. On obtient 28 g de produit brut gue l’on recristallise dans un melange de 50 ml de cyclo-hexane et 50 ml d'ēther diisopropylique aprās concentration partielle. On essore, lave avec de l'ether diisopropylique et sēche sous pression reduite. On obtient 16,24 g du produit attendu. (P.F. « 93°C)
Spectre I.R. (CHCI3) : 1659 cm*1 : Carbonyle 1599 cm*1 1586 cm*1 : C=C + aromatigue 1508 cm*1
Spectre R.M.N. CDCI3 1,93(m) : CH2 centra! 2,69(m)-2,81(m) : C-CH2-C= du cyclopentene
2,85 (t,j=7,5) - 3,08(t,j=7,5) : Ies autres =C-CH2-C 2,44 : CH3-C= 3,68 - 3,81 : Ies OCH3 I I IUI . 3Θ 6,59-6,68(d,j=2) : Ies CH= aromatiques couplēs mēta 7,31-7,80(d,j=8) : Ies aromatigues.
Stade E : 2,3,5,6-tētrahydro-8,9,10-trimēthoxy-benz[e] azulēn-4 (1E) - one 5 On agite 20 heures ā tempērature ambiante 900 mg du pro duit obtenu au stade D, 9 ml de 1,2-dichloroēthane et 0,9 ml de chlorure stannigue. On ajoute ensuite 9 ml d'eau et glace et dēcante, lave ā l'eau, rēextrait une fois avec du chlorure de mēthylēne, sēche sur sulfate de magnēsium, filtrē et ēva-10 pore ā sec sous pression rēduite, pour obtenir 1 g du produit attendu (brut) que l'on purifie par chromatographie sur silice en ēluant avec du cyclohexane ā 10 % d'acētate d'ēthyle, puis ā 25 % d'acētate d'ēthyle. Aprēs concentration on recueille 700 mg de produit gue l'on cristallise dans 5 ml 15 de n-hexane, puis refroidit ā. 0°C, essore, lave avec le minimum de n-hexane, sēche sous pression rēduite ā tempērature ambiante pour obtenir 630 mg de produit attendu. (P. F. = 101-102°C).
Spectre RMN (CDC13) 20 l,86(m) le CH2 centra! 2,65(dd) 2H } 3,84} 2,72 (t) 2H } Ies autres CH2 3,86} Les OMe 2,84(dd) 2H } 3,90} 3,06 2H } 25 6,59(s) H aromatigue
Stade F : 2,3,5,6 -tētrahydro-8,9,10 -trihydroxy-benz[e]azulēn-4(1H)-one
En opērant comme au stade B de la prēparation Ibis, on obtient le produit dēmēthylē attendu. 3 0 PRĒPARATION lbis : 2,3,5,6 - tētrahydro-8,9,10 - trihydroxy-benz [e] azulen-4 (1Ξ) -one
Stade A : 2,3,5,6-tētrahydro-8,9,10-trimēthoxy-benz[e]azulēn-4(1H)-one
On agite pendant 2 heures 30 ā 20°C, 60 g du produit 35 obtenu ā la prēparation 2, 600 ml de 1,2-dichloroēthane, 342 ml de soude 2N, 1,2 g de bromure de tētrabutylammonium et 33 ml du sulfate dimēthylique. On introduit alors, 39 ml de triēthylamine afin de dētruire 11excēs de sulfate dimēthyli- 39 iii ιιιι LV 12207 que et agite une heure ā 20°C ± 2°C. On ajoute 342 ml d'eau dēminēralisēe, agite 15 minūtes ā 20°C ± 2°C, dēcante, rēextrait la phase agueuse deux fois avec ā chaque fois 120 ml de 1,2-dichloroēthane. Les phases 1,2-dichloroēthane 5 sont rēunies et lavēes par 4 x 240 ml d'eau dēmineralisee, puis par 1 x 300 ml d'acide chlorhydrique N, puis par 3 x 240 ml d'eau dēmineralisee (jusgu'ā la neutralitē) . Les phases organiques rēunies sont sēchēes sur sulfate de sodium, filtrēes et concentrēes ā pression ordinaire ā 83°C jusgu'ā 10 un volume rēsiduel de 480 ml.
Stade B : 2,3,5,6-tētrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz [e] azulēn-4 (1H) -one
On chauffe au reflux, pendant une heure, 480 ml de la solution obtenue en (A) avec 102,3 g de chlorure d'aluminium 15 anhydre. On refroidit le milieu ā 0°C ± 2°C puis ajoute en deux heures un mēlange de 600 ml d'eau dēminēralisēe et 192 ml d'acide sulfurigue pur (concentrē) prēalablement refroidi vērs 0°C en maintenant la tempērature du milieu rēactionnel infērieure ā 20°C. On introduit, en 5 minūtes ā 20 20°C ± 2°C, 300 ml d'eau dēminēralisēe et agite 16 heures ā 20°C ± 2°C, essore, lave deux fois avec ā chague fois 60 ml de 1,2-dichloroēthane, puis ā l'eau dēminēralisēe, sēche sous pression rēduite et obtient 52,2 g du produit recherchē. PRSPĀPATION 2 : 8,9 - dimēthoxy-10 -hydroxy-2,3,5,6 - tētrahydro-25 benz[e]azulen-4(1Ξ)-one
Stade A : Acide 3,4-dimēthoxy 5-[ [ (4-mēthylphēnyl)-sulfo-nyl]oxy]-benzenepropanoique
On opēre comme au stade A de la prēparation 1 en utili-sant 29,76 g de 1'acide 3,4-dimēthoxy-5-[ [ [ (4-mēthylphēnyl)-30 sulfonyl] oxy]phēnyl]-cinnamigue dont la prēparation est donnēe ci-aprēs, 43,5 g de carbonate de potassium, 60 ml de mēthanol et 1,48 g de charbon actif palladiē ā 10 %. On obtient ainsi 28,23 g du produit recherchē sous formē de cristaux incolores (P. F. = 148-149°C). 35 Spectre U.V. (EtOH)
Pour M = 380,4 max 226nm ε- 22100 infl 263nm ε= 2000 40 40 infl 269nm £= 2400 max 274nm £= 2800 infl 279nm ε= 2500 infl 307nm ε- 450 3,68(s) 2 CH30-C= 3,81 (s) 7,32 (dl) H3 H5 7, 80 (dl) H2 Hg =c-ch2-ch2-c= 5 Spectre R.M.N. (CDCI3) 2,45(s) CH3-2,61(m) 2,86(m) 6,61(d,j=2) 10 6,65(d,j=2) H4 Hg
Stade B : Chlorure de 3,4-dimēthoxy 5-[[(4-mēthylphēnyl)-sulfonyl]oxy]-ben2ēnepropanoyle
On opēre comme au stade B de la prēparation 1 en utilisant 1,9 g au produit obtenu au stade A, 9,5 ml de 15 chlorure de mēthylēne et 0,7 ml de chlorure de thionyle. On obtient 2,24 g du produit recherchē utilisē tel guel pour le stade suivant.
Stade C : 2 -[3 -[3,4-dimēthoxy-5-[[(4-mēthylphēnyl)-sulfonyl]oxy]-phēnyl]-l-oxopropyl]-cyclopentanone 20 On opēre comme au stade C de la prēparation 1 ā partir de 2,24 g du chlorure d'acide obtenu au stade B et en utilisant 770 mg de 1-(N-morpholinyl)-cyclopentēne (preparē au stade C de la prēparation 1), 6 ml de chlorure de mēthylēne et 0,77 ml de triēthylamine. Aprēs recristallisation dans 25 l'ēther diisopropylique on obtient 1,27 g du produit recherchē (P. F. = 84°C).
Spectre I.R. (CHC13)
Carbonyle : {1742 cm-1 0-S02 {1374 cm"1 30 {1709 cm"1 1178 cm"1 1658 cm"1 C=C + aromatique {1608 cm"1 1599 cm"1 1586 cm"1 1508 cm'1 Spectre R.M.N (CDC13) 2,44(s) CE3-0 3,67(s) } 2 OCH3 35 3,79(S) 3,81(s) } 6,59 ā 6,65(m) 2H arom. en ortho des 0. 7,32(dl) H3 H5 7,89(dl) H2 Hg 41 II, ΙιϊΒΙ LV 12207 13,58(m large) OH formē ēnol 1,8 ā 3,4(m) 10 ā 11 H autres protons
Spectre U.V. 1 - EtOH (+ dioxane) pour M = 446,52 5 max 225nm e= 23000 max 282nm e = 7900 infl 270, 277, 290, 300, 313 nm 2 - EtOH (NaOH 0,1N) max 310 nm 6= 21600 10 infl 268, 272, 276 nm
Stade D : 1-(2-chloro-l-cyclopenten-l-yl)-3-[3,4-dimēthoxy-5-[ [ (4-mēthylphēnyl)sulfonyl]oxy]-phēnyl]-propan-l-one
On opēre comme au stade D de la prēparation 1 en utili-sant 8,7 g du produit obtenu au stade C, 70 ml de chloroforme 15 et 3,5 ml de chlorure d'oxalyle. Aprēs cristallisation dans l'ēther diisopropylique on obtient 7,75 g du produit recher-chē (P. F. = 73°C). Ce produit est utilisē tel quel pour le stade suivant.
Un echantillon analytique a ētē obtenu par recristalli- 20 sation dans 2,5 volumes de chlorure de mēthylēne et 5 volumes d'ēther diisopropyligue suivie par concentration ā. 3 volumes, essorage, lavage ā l'ether diisopropyligue et sēchage sous pression rēduite ā tempērature ambiante (P.F. = 77 - 78°C). Spectre I.R. (CHC13) 25 Carbonyle : {1659 cm-1 C=C aromatigue : {1599 cm-1 - 1586 cm-1 - 1508 cnf1
Spectre U.V. (EtOH) max 227nm e= 26100 infl 248nm e= 12800 30 infl 272nm €= 5300 infl 280nm e = 3200 infl 320nm
Spectre R.M.N. (CDCI3) 1,93(m) -C-CE^-C- central } 35 2,69(m)} Ies C-CH2-C= }
} Ies autres =C-CH2-C 2,81 (m}} 2,85(t,j =7,5) } 3,08(t,j-7,5) } 42 I .11 1111 2,44 CH3-C= 3,68} Ies OCH3 3,81} 6,59 (d,j=2) Ies CH aromatiques 5 6,68 (d,j=2) couplēs mēta 7,31 (d,j=8)} 7,80 (d,j =8)}
Staae E : 8,9-dimēthoxy-10-[[(4-mēthylphenyl)sulfonyl]oxy]-2,3,5,6-tētrahydro-benz[e]azulēn-4(1H)-one 10 A une solution de 2,32 g du produit obtenu au stade C dans 50 ml de 1,2-dichloroēthane on ajoute ā tempērature ambiante 1,65 g de chlorure ferrigue ā 98 %. On agite 48 heures ā tempērature ambiante puis coule sur un mēlange d'eau et glace, agite ēnergiguement pendant 15 mn et extrait avec 15 du chlorure de mēthylēne, lave a l'eau, puis avec une solution aqueuse saturēe de chlorure de sodium. Aprēs sēchage et ēvaporation ā sec sous pression rēduite on obtient 2,15 g du produit brut que l'on chromatographie en ēluant avec du cyclohexane ā 50 % d'acētate d'ēthyle, on recueille 1,8 g de 20 produit que l'on chromatographie ā nouveau et recristallise dans le mēlange chloroforme/ēther diisopropylique pour obte-nir 720 mg du produit recherchē (P.F. = 138°C).
Spectre I.R. (CHCI3)
Carbonyle : {1650 cm'1 25 {1599 cm*1 C=C + {1556 cm*1 aromatigue {1512 cm'1 - 1498 cm*1 Spectre U.V. (EtOH) max 230nm e= 25300 30 infl 254nm €= 9400 max 323nm €= 10300 Spectre R.M.N. (CDC13) ~1,61(m) (2H) CH2 Central -2,41 Ph-CH3 35 -2,50 ā 2,80 CH2-C= 3,88 (s) } Ies OCH3 3,90 (S) } 43 I. II 111 LV 12207 6,74 H4 7,21(d)} C-Ph-S02 7,64(d) }
Stade F : 8,9-dimēthoxy-10-hydroxy-2,3,5,6-tētrahydro-benz 5 [e]azulēn-4(IK)-one
On chauffe au reflux pendant 2 heures un mēlange de 350 g du produit obtenu au stade E ci-dessus, 1750 ml de mēthanol, 350 ml d'eau dēminēralisēe et 350 ml de lessive de soude pure (concentrēe). On refroidit le milieu rēactionnel 10 vērs 2°C ± 2°C et introduit en 45 minūtes 467 ml d'acide chlorhydrique concentrē en maintenant la tempērature a 2°C ± 2°C. On ajoute alors 1645 ml d'eau dēminēralisēe en 10 mn et en maintenant la tempērature ā 2°C ± 2°C, puis le milieu rēactionnel est aģitē 30 minūtes toujours ā 2°C ± 2°C. 15 On essore Ies cristaux formēs, lave par clairpages ā 5 repri-ses avec ā chaque fois 700 ml d'eau dēminēralisēe ā 20eC puis sēche ā 40°C sous pression rēduite pour obtenir 199,1 g du produit recherchē.
Prēparation de l'Acide 3,4-dimethoxv 5-C Γ (4-mēthvlūhēnvl) -20 sulfonvl] oxv] -η·ί nna-mfrpiA utilisē au dēpart de la prēparation 2.
Stade A : 3,4-dimēthoxy-5-[ [ (4-mēthylphēnyl)-sulfonyl] oxy] -benzoate de mēthyle.
On ajoute en 10 minūtes ā tempērature ambiante 303 ml de 25 triēthylamine ā un mēlange aģitē de 200 g de gallate de methyle et 2 litres de chlorure de mēthylēne. Aprēs dissolu-tion on refroidit ā 0-5°C puis ajoute en 1 heure ā cette tempērature 130 ml de dichlorodimēthylsilane, agite encore 30 minūtes ā cette tempērature. En maintenant la tempērature ā 30 0-5°C on ajoute en 25 minūtes 303,2 ml de triēthylamine puis en 15 minūtes 227,6 g de chlorure de tosyle. On agite encore une heure ā 0-5°C, et ajoute en 10 minūtes sous agitation et en laissant ēvoluer la tempērature jusqu'ā 20-22°C, 200 ml d'acide acētique, puis 500 ml d'eau dēminēralisēe, on agite 35 encore 15 minūtes ā 20°C. On distille le chlorure de mēthy-lēne ā volume constant (3,3 1) sous pression rēduite en remplapant par de l'eau dēminēralisēe, on agite 2 heures ā 20°C, essore, lave avec de l'eau dēminēralisēe pour obtenir 44 523 g (poids humide) de 3,4-dihydroxy-5-[ [ (4-mēthylphēnyl) -sulfonyl]oxy]-benzoate de mēthyle (3-tosylgallate de mēthyle). Le produit humide obtenu est repris par 2,17 1 de soude (2N) et 2,17 1 de chlorure de mēthylēne. On agite ā 5 20°C jusqu'ā dissolution puis ajoute ā 20°C, 18 g de bromure de tētrabutylammonium puis, en 15 minūtes ā 20°C, 237 ml de sulfate aimēthylique. Le milieu rēactionnel est agite 1,5 heure ā 20-22°C. On ajoute, ā 20-22°C, 78 ml de triēthyl-amine et agite une nuit ā 20-22°C, puis dēcante et lave avec 10 400 ml d'eau dēminēralisēe et ajoute 20 ml d'acide acetigue pur ā la phase organigue agite 15 minūtes, ajoute 400 ml d'eau demineralisēe, puis dēcante. On concentre ā sec Ies phases organigues rēunies, d'abord ā pression atmosphērigue puis sous pression rēduite ā 40 mm Hg et 60°C extērieur. On 15 entraine avec 400 ml de mēthanol puis, reprend 11extrait sec obtenu avec 600 ml de mēthanol chauffe au reflux jusgu'ā dissolution totale du produit, puis refroidit ā 0-5°C agite une heure ā cette tempērature. On essore et lave par deux fois avec 200 ml de mēthanol ā -10°C et sēche ā 40°C sous 20 pression rēduite on recueille ainsi 330,4 g de : 3,4-dimē-thoxy-5- [ [ (4-mēthylphēnyl) -sulfonyl] oxy] -benzoate de mēthyle. Le produit brut est purifiē par recristallisation dans 330 ml de toluēne. Aprēs 2 heures d'agitation ā -10°C on essore, lave par deux fois 82 ml de toluēne refroidi ā -15°C et sēche 25 sous pression rēduite ā 40°C pour obtenir 230,3 g du produit . purifiē recherchē.
Stade B : acide 3,4 -dimēthoxy 5 - [ [ (4-mēthylphēnyl) -sulfonyl]oxy]-cinnamigue a) On refroidit ā 0°C, 600 ml de toluēne et ajoute 202 ml 30 d'une solution de Vitride ā 70 % dans le toluēne a 0°C et ajoute en une heure 67,6 ml de morpholine ā 0-2°C, on laisse remonter la tempērature jusgu’ā 18°C. On utilise la solution ainsi obtenue immēdiatement pour l'ētape suivante. b) On agite 10 minūtes ā 20-22°C, 200 g de 3,4-dimēthoxy-5-35 [[ {4-mēthylphēnyl)-sulfonyl] oxy]-benzoate de methyle obtenu au stade A et 1400 ml de toluēne jusqu'ā dissolution totale. On ajoute en une heure ā 10°C la solution du rēactif obtenue ci-dessus. On agite encore une heure en iaissant la tempera- 45
Eli Jlllll LV 12207 tūre remonter ā 18°C.
On introduit en une heure, š 10°C, une solution refroidie ā 10°C de 200 ml d'acide sulfurigue concentrē et 1000 ml d'eau dēminēralisēe. On agite 16 heure9 ā 20°C puis dēcante la phase organigue, lave par 5 x 200 ml d'eau dēminēralisēe, sēche, filtrē et lave par 3 x 100 ml de chlorure de mēthy-lēne. La solution d'alaēhyde intermēdiaire ainsi obtenue est utilisēe telle guelle ā l'ētape suivante. c) On chauffe 16 heures ā 70°C ± 2°C (en ēliminant, ā pres-sion ordinaire, le chlorure de mēthylēne) la solution d'aldē-hyde intermediaire obtenue ci-dessus, 200 ml de 2-picoline, 120 g d'acide malonigue et 20 ml de piperidine.
On refroidit ā 20-22°C, et en maintenant cette tempērature on ajoute en 15 minūtes une solution de 200 ml d'acide chlorhy-drigue concentrē et 400 ml d'eau dēminēralisēe. On agite 2 heures ā 20-22°C, puis refroidit ā 0°C, essore Ies cristaux formēs, lave ā l'eau dēminēralisēe, sēche sous pression rēduite ā 40°C pour obtenir 171,7 g de l'acide 3,4-dimēthoxy 5-[[(4-mēthylphēnyl)-sulfonyl]oxy}phēnyl]-cinnamique attendu. PREPĀSATION 3 : 9,10-dimēthoxy-8-hydroxy-2,3,5,6-tētrahydro-benz[e]azulen-4(1H)-one
Stade A : 9,10-dihydroxy-8-[[(4-mēthylphēnyl)sulfonyl]oxy]- 2.3.5.6- tētrahydro-benz[e]azulēn-4(1H)-one
On agite pendant 1 heure 30 a 20°C + 2°C, 30 g de 2.3.5.6- tētrahydro-8,9,10 -trihydroxy-benz[e]azulēn-4(1H)-one obtenu selon la prēparation 1 ou lbis, 300 ml de tētrahydro-furanne, 60 ml de triēthylamine et 12,9 ml de trimēthylbo-rate. On ajoute 30 g de chlorure de tosyle et agite 16 heures ā 20°C ± 2°C puis en 10 minūtes ā 20°C ± 2°C verse le milieu rēactionnel sur un mēlange aģitē de 900 ml d'eau dēminēralisēe et 150 ml d'acide chlorhydrique concentrē, puis on ajoute 90 ml de tētrahydrofuranne et 60 ml de chlorure de mēthylēne. On agite la solution obtenue une heure ā 20°C, puis introduit 150 ml de chlorure de mēthyiēne et agite encore 15 minūtes, dēcante et rēextrait par 2 x 75 ml de chlorure de mēthylēne. Les phases organiques rēunies sont lavēes avec 4 x 150 ml d'eau dēminēralisēe et rēextraites par 75 ml de chlorure de mēthylēne, aprēs concentration sous 46 II lllll pression rēduite de 20 mbars jusqu'ā refus de distillation a 50eC pour obtenir 47,6 g du produit recherchē.
Stade B : 9,10-dimēthoxy-8-[ [ (4-mēthylphēnyl) sulf onyl] oxy] -2,3,5,6-tētrahydro-benz[e]azulēn-4(1H)-one 5 On agits 16 heures ā 20°C, 47,6 g du produit obtenu ci- dessus, 300 ml de chlorure de mēthylēne, 300 ml de soude (2N) , 0,6 g du bromure de tētrabutylammonium et 30 ml de sulfate dimēthylique. On introduit alors 30 ml de triēthyl-amine afin de dētruire l'excēs de sulfate dimēthyligue, le 10 milieu rēactionnel est aģitē encore une heure ā 20°C ± 2°C, puis ajoute 150 ml d'eau dēminēralisēe agite encore 15 minūtes puis dēcante. La phase aqueuse ētait rēextraite avec 2 x 75 ml de chlorure de mēthylēne et Ies phases orgāni-ques rēunies sont lavēes par 3 x 120 ml d’eau dēminēralisēe 15 puis 120 ml d'acide chlorhydrique N et 3 x 120 ml d’eau dēminēralisēe, Ies phases organigues sont rēunies et sēchēes sur sulfate de sodium, puis on ajoute en 1 heure 120 g de gel de silice (60 Mesh) ā 20°C ± 2°C sous agitation et agite encore une heure ā 20°C, filtrē, lave avec du chlorure de 20 mēthylēne et concentre ā sec sous pression rēduite ā 50°C pour obtenir 47,4 g du produit recherchē.
On purifie le produit brut par recristallisation dans 390 ml d’ēthanol aprēs distillation de 90 ml d'ēthanol, on agite 3 heures. ā 0°C ± 2°C. On essore, lave avec 30 ml d'ēthanol ā 25 0°C, puis sēche sous pression rēduite ā 40°C pour obtenir 41,1 g du produit recherchē (P.F. = 129°C).
Stade C : 9,10-aimēthoxy 8-hydroxy 2,3,5,6-tētrahydrobenz[e]-azulēn-4(1H)-one
On ajoute 4,5 g de potasse puis 10 ml de triēthylamine 30 dans une suspension comprenant 10 g de 9,10-dimēthoxy 8-(((4-mēthylphēnyl) sulfonyl) oxy) 2,3,5,6-tētrahydro-benz[e]azulēn-4 (1H)-one obtenu comme au stade B et 100 ml de mēthanol. On chauffe 1 heure au reflux, acidifie par addition de 20 ml d'acide acēticfue puis ajoute 20 ml d'eau. On extrait au 35 dichloromēthane, lave ā l'eau, ēvapore le solvant a 40°C sous pression rēduite et recueille 5,7 g de produit attendu. PREPĀRATION 4 : 2,3,5,6 - tētrahydro- 8 -hydroxy- 9 -mēth.oxy- benzle]azulen-4(1Ξ)-one et 47 LV 12207 2,3,5,6- tetrahyd.ro-9 -hydroxy- 8-methoxy-benz [e] azulen-4 (1H) -one
On opēre de maniere ēguivalente ā la prēparation 2 stades E, C, D, E et F mals ā partir d'acide 3-(3,4-dimē-5 thoxy-phēnyl) propionique, et on obtient 1,08 g de produit brut renfermant un mēlange de produit monohydroxylē (8-OH/9-OMe et S-0H/8-0Me) gue l'on sēpare par chromatographie sur silice en utilisant comme mēlange ēluant le mēlange cyclo-hexane/acētate d'ēthyle 7/3. On obtient ainsi Ies deux 10 rēgioisomēres suivants : 8-OH/9-OMe 0,494 g Rf (cyclohexane/acētate d'ēthyle 6/4)=0,42 8-OMe/9-OK 0,041 g Rf (cyclohexane/acētate d'ēthyle 6/4)=0,33 PRĒPARATION 5 : 2,3,5,6-tētrahydro-8-hydroxy-10-mēthoxy-benz[e]azulen-4(1Ξ)-one et 2,3,5,6-tētrahydro-10-hydroxy-8 -15 mēthoxy-benz[e]azulen-4(1H)-one
On opēre da maniere ēguivalente ā la prēparation 2 stades B, C, D, E et F mais ā partir d'acide 3-(3,5-dimē-thoxy-phēnyl) propionigue, et on obtient 1,428 g d'un produit renfermant un mēlange des proauits monohydroxylēs (8-OH/lO-20 OMe et lO-OH/8-OMe) et dihydroxyles (8-OH/lO-OH), gue l'on sēpare par chromatographie sur silice en utilisant comme mēlange ēluant le mēlange cyclohexane/acētate d'ēthyle 7/3. PRĒPARATION 6 : 2,3,5,6 - tētrahydLro- 9-hydroxy-benz [e] azulen-4 (1H) -one 25 On opēre de maniēre ēguivalente ā la prēparation 2 stades B, C, D, E et F mais ā partir de l'acide 3-(4-mēthoxy-phēnyl) propionigue. La dēmēthylation s'est opērēe avec du tribromure de bore. (Rf = 0,15 cyclohexane/acētate d'ēthyle 7/3). 30 PRĒPARATION 7 : 2,3,5,6 -tētrahydro- 8 -hydroxy-benz[e] azulen-4(1Ξ)-one
On opēre de maniēre ēguivalente ā. la prēparation 2 stades B, C, D, E et F mais ā partir de 10,0 g d'acide 3-(3-mēthoxyphēnyl) propionigue, et on obtient 2,9 g de produit 35 attendu. La dēmēthylation s'est opērēe avec du tribromure de bore. (Rf = 0,15 dichloromēthane/acētate d'ēthyle 95/5). PRĒPARATION 8 : Ester methylique de l’acide (DL)-4-bromo 2- I II .111,. 4Θ (ph.enylmethoxycarbon.ylain.ino) butano£que. Οη agite 18 heures ā 120°C dans une enceinte close 25 g de bromhydrate de 2-amino 4-butyrolactone dans 200 ml d'acide acētigue ā 24% d'acide bromhydrique gazeux. On refroidit ā 5 tempērature ambiante, ramēne ā pression atmosphērique, concentre sous pression rēduite, reprend le rēsidu dans 200 ml de mēthanol puis fait barboter un courant d’acide chlorhy-drique pendant 2 heures en maintenant la temperatūra infē-rieure ā 3 5°C. On ēvapore le solvant sous pression rēduite et 10 obtient l’ester mēthyligue de l’acide 2-amino 4-bromo buta-noigue crue l’on reprend dans 250 ml d’acētone et 100 ml d’eau, neutralise ā l'aide de soude 2N puis ajoute lentement 35 ml de chloroformiate de benzyle. On agite pendant 48 heures, filtrē, extrait ā l'acētate d‘ēthyle, ēvapore le solvant, 15 chromatograņhie le rēsidu sur silice (ēluant : cyclohexane-acētate d’ēthyle 7-3) et rēcupēre 27,9 g de produit attendu. F « 90°C. PREPARATION 9 : Ester methylique de l’acide 4-bromo 2-(terbu-toxycarbonylamino) butanoīgue. 20 On agite pendant 48 heures ā tempērature ambiante 5,7 g de l’ester mēthylique de l’acide 2-amino 4-bromo Butanoique preparē comme ā la prēparation 8 dans 120 ml de mēthanol avec 24 ml de triēthylamine et 9 g de diterbutyl dicarbonate. On ēvapore Ies solvants, reprend le rēsidu ā l’eau et au dichlo-25 romēthane, filtrē, extrait au dichloromēthane, ēvapore Ies solvants, chromatographie le rēsidu sur silice (ēluant : cyclohexane-AC0Et-TEA 7-3-0,5) et obtient 1,575 g de produit attendu de rf = 0,52. PRĒPARATION 10 : 4- (3-pyrimidinyl) lH-imidazol 1-propanol. 30 On mēlange 505 mg d’ēthylate de sodium dans 12,5 ml de dimēthylformamide, ajoute 1 g de 3-(lH-imidazol-4-yl) pyridine puis 0,64 ml de chloropropanol et agite 16 heures ā 55°C. On ēvapore le solvant sous pression rēduite, chromatographie le rēsidu (ēluant : Ci^C^-MeOH 98-2) et rēcupēre 35 1,015 g de produit attendu.
Spectre IR (CHC13) 0H 3626 cm’1 + associē hētērocycle 1601, 1578, 1551, 1499 cm*1 49 LV 12207 PREPARĀTI ΟΝ 11 : Hydrazone de hexahydro-2H-l,3-diazepin-2 -one.
On chauffe ā 65°-70°C pendant 1 heure une suspension comprenant 3,3 g de nitroguanidine, 7 ml d’eau, 3,47 g de 5 potasse et 5 g de dichlorhydrate de diamine; On ajoute 10,5 g de zinc, agite 30 minūtes ā tempērature ambiante, puis ajoute 2 ml d’acide acetigue, chauffe 1 heure ā 40°C, filtrē, ajoute 3 g de chlorure d’ammonium puis 4 g de bicarbonate de sodium. On extrait au dichloromēthane, ēvapore le solvant sous pres- 10 sion rēduite, chromatographie le rēsidu sur silice (ēluant : CH2C12-MeOH-NH^OH 8-4-2) et rēcupēre 1,650 g de produit attendu. PREPARĀTI ON 12 : Monobromhydrats de 3a, 4,5, 6,7,7a-hexahydro 2 -(propylthio) ΙΞ-beazimidazole. 15 On chauffe au reflux jusqu'ā complēte aissolution 1 g de octahydro 2H-benzimidazol-2-thione et 1,3. ml de bromopropane dans 20 ml d'ēthanol. On evapore le solvant sous pression rēduite, reprend le rēsidu dans un minimum de dichloro-mēthane, ajoute de l'ēther isopropylique, evapore Ies solvants 20 sous pression rēduite, recristallise dans l’ēther isopropy-lioue, essore et sēche le produit attendu avec un rendement de 95%. F = 136°C. EXEMPLE 1 : Acide 7 - ((4 - (((amino) iminomēth.yl) hydrazono) -9,10-dimēth.oxy-l, 2,3,4,5,6-hexah.ydrobenz (e) azulen-8-yl) oxy) -hepta-25 noicpie
Stade A : Ester mēthylique de l'acide 7-(4-oxo)-9,10-dime-thoxy-i,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-hepta-noigue
On agite ā 40°C pendant 4 heures une suspension renfer-30 mant 0,684 g de 2,3,5,6-tētrahydro-8-hydroxy-9,10-dimethoxy-benz[e]azulen-4(1H)-one (prēparation 3), 12 ml de dimēthyl-formamide (DMF) , 12 ml de tētrahydrofuranne (THF) , 0,7 g de carbonate de potassium et 0,835 g de 7-bromo oenanthate de mēthyl. Aprēs ēvaporation sous pression rēduite le produit 35 brut est chromatographie sur silice en ēluant avec un mēlange chlorure de mēthylēne (CH2Cl2)/acētone 95/5. On obtient ainsi 1,000 g de produit purifiē sous la formē d'une huile jaune.
Rf CH2C12/acētone 95/5 : 0,5 50 II 111 IR (CHC13) C-0 1732 cm'1 OMe 143 3 cm'1 cētone conjuguēs 1641 cm'1 5 C=C 1592 cm'1, 1557 cm'1, 1492 cm'1 + aromatique
Stade B : Ester mēthylique de l'acide 7-((4-(((amino)imino-mēthyl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-benz(e)azulen-8-yl)oxy)-heptanoique 10 On agite 48 heures ā tempērature ambiante une suspension de 0,5 g du produit du stade A prēcēdent, 5 ml d'ēthanol et 0,330 g de chlorhydrate d‘amino guanidine, ēvapore le solvant sous pression rēduite, et purifie le produit brut par chroma-tographie sur silice en ēluant avec un melange 15 CH2C12/mēthanol (MeOH)/ammoniague 80/20/4. On obtient ainsi 0,466 g de produit purifie sous la formē d’une mousse blanche.
Rf CH2Cl2/mēthanol (MeOH)/ammoniague 80/20/4 : 0,8 IR (Nujol) 20 NH/NH2 3495 cm'1, 3155 cm'1 + associēs C=0 1731 cm'1 C=N 1674 cm"1 C=C 1625 cm'1 aromatigue 1595 cm'1 (F) 25 NH/NH2 1534 cm'1, 1491 cm'1
Stade C : Acide 7-((4-(((amino)iminomēthyl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(e)azulen-8-yl)oxy)-hepta-noigue
On agite pendant 3 heures ā temperature'ambiante la 30 solution renfermant 0,44 g du produit obtenu au stade prēcēdent, 5 ml d'ēthanol et 2 ml de soude 1N, puis on neutralise avec 2 ml d’acide chlorhydrique 1N. Apres ēvaporation sous pression rēduite, on purifie le produit brut par chromatogra-phie sur silice en ēluant avec un melange CH^C^/mēthanol 35 (MeOH)/ammoniaque 80/20/4. On obtient ainsi 0,192 g de produit purifie recristallisē dans le mēthanol.
Rf CH2C12/mēthanol (MeOH)/ammoniacrue 80/20/4 : 0,17 RMN (D20 + 1 goutte de soude 1N) 51 LV 12207 3,92 tl . 2H ch2-o 2,17 t 2H CH2-COOH 1,34 m 4E 1,55 m 2H ch2 5 1,70 m 4H 2,50 ā 2,90 m 8H 6,62 s 1H Hy aromatique 3,64 s 3H och3 3,73 s 3E och3 centraux + CH2-C= 10 Microanalyse % calculē C 62,86 H 7,47 N 12,21 % trouvē C 62,9 H 7,5 N 12,1
En opērant de maniere ēguivalente ā l'exemple 1 stades A, B et C, ā partir de 2,3,5,6-tētrahydro-8-hydroxy-9,10-15 dimēthoxy-benz [e] azulen-4 (1H)-one (prēparation 3), mais avec des groupements alkylants et des groupements G-NH2 diffē-rents, on a preparē Ies produits de formulē (I) suivants : EXEMPLE 2 : Acide 4-((4-(( (amino) iminomēthyl)hydrazono) -9,10- dimēthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenz (e) azulen-8-yl) oxy) -buta-20 noigue EXEMPLE 3 : Acide 4-((4-(( (amino) iminomēthyl)bydrazono) -9,10-dimēthoxy-l, 2,3,4,5,6-bexabydrobenz (e) azulen-8-yl) oxy) -penta-noigue EXEMPLE 4 : Acide 5-((4-(( (amino) carbonyl) hydrazono) -9,10-25 dimētboxy-l, 2,3,4,5,6 -hexabydro- 8-benz (e) azulenyl) oxy) -penta-noigue EXEMPLE 5 : Acide 6-((4-(( (amino) iminomēthy 1) hydrazono) -9,10-dimetboxy-l, 2,3,4,5, 6-b.exah.ydro-8-benz (e) azulenyl) oxy) -bexa-ηοίςριβ 30 EXEMPLE 6 : Acide 5-(9,10-dimēthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2 -yl)hydrazono)-8-benz(e)azulenyl) oxy)-pentanoique EXEMPLE 7 : Acide 5-((4-(((amino)thiocarbonyl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro- 8-benz(e)azulenyl)oxy)-35 pentanoigue EXEMPLE 8 : Acide 6-(4((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) hydrazono) - 9,10-dimēthoxy-l, 2,3,4,5,6 -hexahydro- 8 -benz (e) azulenyl)oxy)-hexanoique I II lil 52 EXEMPLE 9 s Acide 5-((4-(( (amino) iminomethyl) hydrazono) -9,10 dimetlioxy-l,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-benz (e) azulenyl) oxy) -3,3-dimēthyl~4 -oxo-pentanoique EXEMPLE 10 : Acide 5- (4 ( (4,5-diliydro- 1H-imidazol-2 -yl) 5 hydrazono) - 9,10-dimethoxy-l,2,3,4,5,6 -hexahydro- 8-benz (e) azulenyl) oxy) -3,3-dimetbyl-4-oxo-pentanoique EXEMPLE 11 : Acide 4-(4 ((4,5-dihydro-lH-iiaidazol-2-yl) hydrazono) - 9,10-di»ethcocy-l, 2,3,4,5,6-bexahydro-8-benz (e) azulenyl) oxy) -butanoique 10 EXEMPLE 12 : Acide 4-( (9,10-dimethoxy-4- ((1,4,5,6-tetrahydro 2-pyrimidinyl)bydrazono) -1,2,3,4,5, 6-bexaliydro-8-benz (e) azulenyl) oxy) -butanoiqTie EXEMPLE 13 : Acide 2-(4((4,5-dibydro-lH-imidazol-2-yl) hydrazono) -9,10-dimētboxy-l, 2,3,4,5, 6-bexabydro-8-benz (e) 15 azulenyl) oxy)-ēthanoique ΕΧΞΜΡΙΕ 14 : Acide 3 -(4((4,5-dihydro-lE-imidazol-2-yl) hydrazono) - 9,10-dimēthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz (e) azulenyl) oxy) -propanoigue 53 LV 12207
Exernple Pdt de dēpart Produit alkylant g-nh2 Rf. (1) 2 P3 Br-(CH2)3-C02Et H2N-NH-C (=NK) -NH2 .HC1 0,12 3 P3 Br-(CH2)4-C02EC H2N-NH-C(=NH) -nh2.hci 0,12 4 P3 Br-(CH2)3-C02Et H2N-NH-C (=0) -nk2 .HC1 0,18 5 P3 Br-(CH2)s-C02EC h2n-nh-c(=NH)-nh2.HC1 0,17 6 P3 Br-(CH2)4-C02Et Μ h2n-nh- /7 \ J KM .HBr 0,27 7 P3 Br-(CK2)4-C02Et H2N-NH-C(=S) -nh2.hci 0,25 S P3 Br-(CH2)5-C02Et h h2n-nh- /7 \ KN .HBr 0,6 9 P3 BrCH2C(0)C(Me)2- CH2C02Et h2n-nh-c(=nh) -nh2.hci 0,3 10 P3 BrCH2C{0)C{Me)2- CH2C02Et N h2n-nh- /7 \ HN .HBr 0,5 11 P3 Br-(CH2)3-C02Et h2n-nh- /7 \ HM .HBr 0,3 12 P3 Br-(CH2)3-C02Et H2N-NH- /7 \ .HBr H v * 0,63 13 P3 Br-(CH2)-C02EC H h2n-nh- /7 \ ^ HN .HBr 0,3 14 ?3 Br-(CK2)2-C02Et N h2n-nk- /7 \ ____ HM .HBr 0,22 (1) dichloromēthane/msthanol/airanoniague 80/20/4 54 ι ι ιιι:. ΕΧΕΜΡΙιΕ 15 : Ch.lor3aydrate de l'acide 5 - ((4-(( (amino) imino-mēthyl) hydrazono) -9,10-dimethoxy-l, 2,3,4,5,6 -hexahydrobenz (e) azulen-8-yl) oxy) -pentanoigue
On melange 86 mg du produit de l'exemple 3 avec 2 ml 5 d’eau et 4 1 d'acide chlorhydrique 0,1N puis aprēs guelqueg minūtes, lyophiiise le milieu. On obtient 91 mg de sel attendu. EXEMPLE 16 : Acide 4-((4-(((amino)iminomēthyl)hydrazono) -8,9-dimēthoxy-l,2,3,4,5,6 -hexahydro-10-benz (e) azulenyl) oxy) -10 butanoigue EXEMPLE 17 : Acide 5-((4-(( (amino) iminomethyl) hydrazono) -8,9-dimetb.oxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-10-benz (e) azulenyl) oxy) -pentanoigue
On opēre comme ā llexemple 1 stades A, B et C, mais ā 15 partir de 2,3,5,6-tētrahyaro-10-hydroxy-8,9-dimēthoxy-benz [e]azulen-4(1H)-one (prēparation 2).
Exem- ple Pdt de depart produit alkylant g-nh2 Rf. 16 < H H Br-(CH2)3-C02Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HC1 0,07 17 <II)A Br-(CH2)4-C02Et H2N-NH-C (=NH)-NH2.HC1 0,07 25 SXEMPLE 18 : Acide 4-((4-(((amino)iminomēthyl)bydrazono) - 8.10- dimethoxy-l,2,3,4,5,6 -hexahydro-9-benz(e)azulenyl)oxy) butanoigue EXEMPLE 19 : Acide 5-((4-(((amino)iminomēthyl)bydrazono)- 8.10- dimetboxy-l,2,3,4,5,6-bexahydro-9-benz(e)azulenyl)oxy) 30 pentanoigue
On opēre comme ā. lTexemple 1 stades A, B et C, mais ā partir de 2,3,5,6-tētrahydro-9-hydroxy-8,10-dimēthoxy-benz [e]azulen-4(1H)-one. 35 55 I, II Jllll LV 12207
Exem- pla Pdt de dēpart produit alkylant g-nh2 Rf. 18 (II)E1 Br-(CH2)3-C02Et H2N-NH-C(=NH) -nh2 .HC1 0,10 19 (II)E1 Br-(CH2)4-C02Et K2N-NH-C (=NK) -kh2.hci 0,07 5 EXEMPLE 2 0 : Acide 4-((4((4,5-dihydro-lH-imidazol-2- yl)hydrazono) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-9-benz (e) azulenyl) oxy) - butanoigue
Stade A : Ester ēthylique de 1'acide 4-(4-oxo)-1,2,3,4,5,6-10 hexahydrobenz(e)azulen-9-yl)oxy) -butanoigue
On agite ā tempera tūre ambiante pendant une nuit une suspension renfermant 0,6 g de 2,3,5,6-.tētrahydro-9-hydroxy-benz [e] azulen-4 (1H)-one (prēparation 6), 12 ml de dimēthyl-formamide (DMF) , 12 ml de tētrabydrofuranne (THF) , 0,7 g de 15 carbonate de potassium et 0,7 ml de bromobutyrate d'ēthyle. Aprēs ēvaporation sous pression rēduite le produit brut est chromatographiē sur silice en ēluant avec un mēlange chlorure de mēthylēne (dichloromēthane/acētone 95/5) . On obtient ainsi 0,608 mg de produit purifiē sous la formē d'une huile jaune. 20 IR (CHC13) C=0 17280m*1 cētone conj. 1641 cm"1 C=C aromatigues 1610 cm*1, 1590 cm*1, 1569 cm*1, 1499 cm*1 Stade B : Ester ēthylique de 1'acide 4-((4-((4,5-dihydro-lH-25 imidazolin-2 -yl) hydrazono) -1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz (e) azulen-9-yl)oxy)-butanoique
On agite 24 heures au reflux 608 mg du produit du stade A prēcēaent, 10 ml de butanol et 600 mg de bromhydrate d’amino guanidine cyclique suivant : le (4,5-dihydro-lH-30 imidazolin-2-yl) -hydrazine, -ēvapore le solvant sous pression rēduite, et purifie le produit brut par chromatographiē sur silice en ēluant avec un mēlange C^C^/mēthanol (MeOH) /ammo-niague 80/20/4. On obtient ainsi 0,604 g de produit attendu. IR (CHC13) 35 «C-NH- 3451 cm*1 C=0 1728 cm*1 (ester) 5 6 C=N + C=C + aromatigues : 1627 cm"1 (F) , 1568 cm"1, 1548 cm'1, 1497 cm"1, 1488 cm'1
Stade C : Acide 7- { {4,5-aihydro-1H-imidazol-2-yl) hydrazono) -1,2,3,4,5,6 -hexahydrobenz (e) azulen- 9 -yl) oxy) -butanoigue. 5 On agite pendant 4 heures ā tempērature ambiante la solution renfermant 0,604 g du produit obtenu au stade prēcē-dent, 8 ml d'ēthanol, 5 ml de tētrahydrofuranne et 2 ml de soude 2N, puis on neutralise avec 2 ml d1acide chlorhydrique. Aprēs ēvaporation sous pression rēduite, on purifie le pro-10 duit brut par chromatographie sur silice en ēluant avec un mēlange dichloromēthane (CH2CI2)/mēthanol (MeOH)/ammoniague 80/20/4. On obtient ainsi 0,298 g de produit purifie recris-tallisē dans le mēthanol.
Rf (dichloromēthane/mēthanol/ammoniague 80/20/4) : 0,2 RMN (D20 + 1 goutte de soude 1N) 1,71 (1) 2H o-ck2-ch2-ch2-co 1,96 (m) 2H CH2 en 2 (cyclopentēne) 2,30 (t) 2H ch2-co 2,50 a 2, 75 8H cķ2-c= 3,45 (si) 4H ch2 -n= 3,89 (tl) 2H Ph-0-CH2-C 6,70 (m) 2H H10 et Ha 7,00 (d, J=8) H7 EXEMPLE 21 : Acide 4-(4 ((4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) 25 h,ydrazono) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz (e) azulenyl) oxy) -butanoigue
On opēre comme ā l'exemple 20 mais ā partir de 0,856 g de 2,3,5,6-tētrahydro-8-hydroxy-benz [e]azulen-4(1H) -one (prēparation 7) et on obtient 0,299 g de produit attendu. 30 Rf (dichloromēthane/mēthanol/ammoniacTue 80/20/4) : 0,27 EXEMPLE 22 : Acide 5- ((8 - (((amiao) iminomēthyl) hydrazono) -6,7, 8,9,10, ll-hexahydro-azuleno (5, 6-d) -1,3-benzodioxol-4-yl) oxy) -pentanoigue
Stade A : Ester ēthylique de 1'acide 5-(((4-oxo)-9,10-35 dihydroxy-l, 2,3,4,5,6 -hexahydrobenz (e) azulen-9-yl) oxy) -pentanoigue 1) protection A une solution, sous atmosphēre inerte, de 10 g de 57 LV 12207 2,3,5,6-tētrahydro-8,9,10-trihydroxy-benz [e] azulen-4 (1H) -one (prēparation 1) dans 100 ml de tētrahydrofuranne, on ajoute 4,42 ml de trimēthoxyborate et 20,4 ml de triēthylamine en maintenant la tempērature entre 37 et 39°C, puis agite ā 5 tempērature ambiante pendant 3 heures. 2) alkylation et dēprotection
On ajoute ensuite 9,7 ml de bromo-5valērate d'ēthyle, 10 0 ml de dimēthylformamide et 8,4 g de carbonate de potas-sium et agite 2 jours ā 60°C. Le mēlange rēactionnel est 10 ensuite traitē avec 120 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydri-que concentrē 36N, on agite pendant 1 heure rajoute de l'acē-tate d'ēthyle, sēpare Ies phases organiques et agueuses. La phase organigue est ensuite lavēe, sēchēe et ēvaporēe sous pression rēduite. On obtient un produit brut que l'on purifie 15 par chromatographie sur silice en ēluant avec le mēlange cyclohexane/acētate d'ēthyle 70/30. On obtient 5,2 g de produit pur attendu.
Rf (dichloromēthane/mēthanol 95/5) = 0,82 Rf (cyclohexane/acētate d'ēthyle 70/30) = 0,23 20 Stade B : Ester ēthylique de l'acide 5-(((8-oxo)- 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-azuleno(5,6-d) -1,3-benzodioxol-4-yl)oxy))-pentanoique
On mēlange, sous atmosphēre inerte, ā 60°C pendant 1 heure, 2,5 g du produit obtenu au stade prēcēdent, 17 ml de 25 dimēthylformamide, 3,6 g de CsF et 1,4 ml de dibromomēthane. Aprās filtration et rinpage au mēthanol, on ēvapore sous pression rēduite et purifie le produit brut par chromatogra-phie sur silice en ēluant avec le mēlange cyclohexane/acētate d'ēthyle 85/15. On obtient 1,73 g de produit pur attendu. 30 (F= 118°C)
Rf (cyclohexane/acētate d'ēthyle 80/20) * 0,25 Stade C : Ester ēthylique de l'acide 5 - ((8 - (((amino)imino-mēthyl)hydrazono) -6,7,8,9,10,ll-hexahydro-azuleno(5,6-d) -1,3-benzodioxol-4-yl)oxy)-pentanoique 35 On mēlange 1 nuit ā 120°C 551 mg du produit obtenu au stade prēcēdent et 467 mg de chlorhydrate d'aminoguanidine, puis on purifie par chromatographie en ēluant avec un mēlange dichloromēthane/mēthanol/ammoniague 80/20/4. On obtient 58
I J III 174 mg du produit attendu.
Rf (dichloromēthane/mēthanol/ammoniaque 80/20/4) 0,98 Stade D : Acide 5-((8-(((amino)iminomēthyl)hydrazono) -6,7,8,9,10,ll-hexahydro-azuleno(5,6-d)-1,3-benzodioxol-4-5 yl)oxy)-pentanoigue
On mēlange ā temperatūre ambiante pendant 1 heure 30, 274 mg du produit obtenu au stade prēcēdent et 1,86 ml de soude 1N, neutralise ensuite par une solution d'acide chlo-rhydrique 1N, et ēvapore sous pression rēduite. Le produit 10 brut est purifiē par chromatographie en ēluant avec le mēlange dichloromēthane/mēthanol/ammoniaque 80/20/4. On obtient 141 mg du produit attendu.
Rf (dichloromēthane/mēthanol/ammoniague 80/20/4) 0,23 RMN (DMSO)
15 1,55 a 1,9 (m) 4H 1,55 ā 1,9 (m) 2H 2,26 (t) 2H 2,65 ā 3,00 (m) 8H . 4,07 (t) 2H 20 5,95 (s) 2H 6,61 (m) 1H H mobiles (m, large) o - ch2 - ch2 - CH2 - ch2 - co CH2 en 2 (cyclopentēne) ch2-co ce2-c= o-ch2-ch2- -o-ch2-o H8 NH-C(-NH)-NH2 EXEMPLE 23 : Acide 5-((8-(( (amino) iminomēthyl) h.ydrazoao) -2,2- diphēnyl-6,7, 8,9,10,ll-bexahydro-azuleao(4,5-e)-1,3-benzo-25 dioxol-4-yl) oxy)-pentanoigue
On opēre corame ā l'exemple prēcēdent, ā partir de 374 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple prēcēdent et 0,19 ml de diphēnyldichloromēthane. On obtient 198 mg de produit attendu. 30 Rf (dichloromēthane/mēthanol/ammoniague 80/20/4)= 0,17 EXEMPLE 24 : O-(4- [ (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)h.ydrazono)- 9,10-dimēth.oxy-l, 2,3,4,5,6-h.exah.ydro-8-benz (e) azulenyl] -N-[ (ph.enylmeth.oxy) carbonyl] -DL-bomoserine.
Stade A : Ester mēthylique de la 0-[(4-oxo)-9,I0-dimēthoxy-35 1,2,3,4,5,6-hexahydro - 8-benz (e) azulenyl] -N- [ (phēnylmēthoxy) -carbonyl] -DL-homoserine.
On agite 1 nuit ā tempērature ambiante 0,6 g de 2,3,5,6-tētrahydro-8-hydroxy-9,10-dimēthoxy-benz [e]azulen-4(1H)-one 59 itin·· LV 12207 (prēparation 3) , 10 ml de dimethylformamide, 10 ml de tētrahvdrofuranne, 1 g de carbonate de potassium et 0,867 g d’ester mēthylique de l’acide (DL)-4-bromo-2-(phēnylmēthoxy-carbonylamino) butanoique prēparē comme ā la prēparation 8. 5 Aprēs ēvaporation sous pression rēduite le produit brut est chromatographiē sur silice en ēluant avec un mēlange chlorure de mēthylēne (CH2Cl2)/acētone 95/5. On obtient ainsi 1,166 g de produit purifiē sous la formē d'une huile jaune. IR (CHCI3) 10 C=0 1740 cm"1 (ēp.), 1721 cm"1 cētone conj. 1642 cm"1 C=C aromatiques 1593 cm"1, 1559 cm"1, 1508 cm"1, 1493 cm"1 Stade 3 : Ester mēthylique de la 0-[4-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,l0-dimēthoxy-l,2,3,4,5,6-15 hexahydro-8-benz (e) azulenyl] -N- [ (phēnylmēthoxy) carbonyl] -DL-homoserine.
On agite 24 heures ā 120°C, 539 mg du produit du stade A prēcēdent, 15 ml de butanol et 600 mg de bromhydrate d'amino guanidine cyclique suivant : le (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-20 yl)-hydrazine, ēvapore le solvant sous pression rēduite, et purifie le produit brut par chromatographiē sur silice en ēluant avec un mēlange C^C^/mēthanol (MeOH) /ammoniague 80/20/4. On obtient ainsi 0,641 g de produit attendu. IR (CHCI3) 25 =C-NH- 3451 cm"1 + associēs C=0 1740 cm"1 (ēp.), 1720 cm"1 (max) C=N + C=C + aromatigues + amide II :1667 cm"1 (F) , 1606 cm"1, 1508 cm'1, 1490 cm"1.
Stade C : 0- [4-[ (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) hydrazono) -30 9,10-dimēthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahyaro~ 8-benz (e) azulenyl] -N-[ (phēnylmethoxy) carbonyl] -DL-homoserine.
On agite pendant 2 heures ā tempērature ambiante la solution renfermant 0,6 g du produit obtenu au stade prēcēdent, 10 ml d'ēthanol et 2 ml de soude 2N, puis on neutralise 35 avec 2 ml d'acide chlorhydrique. Aprēs ēvaporation sous pression rēduite, on purifie le produit brut par chromatographiē sur silice en ēluant avec un mēlange CH2Cl2/mēthanol (MeOH)/ammoniague 80/20/4. On obtient ainsi 60 0,349 g de produit purifiē recristallisē dans le mēthanol.
Rf CH2Cl2/mēthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4 : 0,37 ΞΧΞΜΡΙ.Ε 2 5 : O-[4 -[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz (e)azulenyll -N- [ (phēnylxnēthoxy) -5 carboayl]-DL-homoserine.
On opēre de maniere ēguivalente a l'exemple 24 mais ā partir de 0,428 g de 2,3,5,6-tetrahydro-9-hydroxy-benz[e]azu-len-4(1E)-one (Prēparation 7). On obtient 245 mg de produit attendu. 10 Rf CH2Cl2/mēthanol (MeOH)/ammoniaque 80/20/4 : 0,5 EXEMPLS 2 6 : O-[4-[(1,2,3,4-tetrahydro 6-pyr imidinyl) bydra-zono] 9,10-dimethoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz[e]azulenyl] N-[(phēnylmēthoxy) carbonyl] DL-homoserine.
Stade A : monobromhydrate de l’ester mēthylique de 0-(9,10-15 dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-[ (1,4,5,6-tētrahydro 2- pyrimidinyl) hydrazono] 8-benz(e)azulēnyl] N-[(phēnylmēthoxy) carbonyl] DL-homoserine.
On opēre comme ā l’exemple 24 stade B en utilisant au dēpart 200 mg du produit obtenu comme ā l’exemple 24 stade A 20 dans 2 ml de butanol et 74,5 mg du monobromhydrate de l’hydra-zone de tētrahydro-2(1H)-pyrimidinone et chauffe au reflux pendant 16 heures. On laisse revenir ā tempērature ambiante, extrait au dichloromēthane, sēche, ēvapore le solvant sous pression rēduite et obtient 152 mg de produit atendu. 25 Stade B : 0-[4-[(1,2,3,4-tētrahydro 6-pyrimidinyl) hydrazono] 9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz [e]azulenyl] N-[(phēnylmēthoxy) carbonyl] DL-homosērine.
On opēre comme ā l'exemple 24 stade C en utilisant 131 mg de produit obtenu au stade A ci-dessus en solution dans 1,3 3 0 ml d'ēthanol et 0,43 ml de soude N. On neutralise par addition d’acide chlorhydrique N, ēvapore le solvant, filtrē, sēche 78 mg de produit attendu. F = 172°C.
Spectre RMN (CDCI3) 1,90 (m) (2H) CH2 en 9 35 2,03 (m) CH2 centra! 2,36 (m) (2H)
Ies =C-CH 2 Ies =N-CH2 2,60 ā 3,00 (8H) 3,48 (ml) (4H) 61 LV 12207
3,77 (S) 3,78 (s) (9H) Ies =C-OMe 4,01 (m) (1H) 4,17 Φ - 0 - ch2 4,67 (p) =C-CK-N-C= 5,14 (Sl) οοο-οη2-φ 5 6,13 (d) =C-NH-CH 6,49 (sl) h4 -7,3 6 (m) (5H) Φ-C εχεμρι,ε 27 : Ester (2,3-dihydroxypropylique) da 0-(9,10-d±mēthoxy 1,2,3,4,5, 6, -hexahydro 4-[(1,4,5,6-tētrahydro 2-10 pyrimidinyl) hydrazono]-8-benz (e) azulenyl] N- [ (phēnylaēthoxy) carbonyl] DL-homoserine.
Stade A :Ester [(2,2-dimēthyl 1,3-dioxolan-4-yl) mēthylique] de 0-(9,l0-dimēthoxy l,2,3,4,5,6-hexahydro 4-[(l,4,5,6-tetra-hydro-2-pyrimidinyl) hydrazono] 8-benz(e)azulēnyl] N-15 [(phēnylmēthoxy) carbonyl] DL-homoserine.
On refroidit ā 0°C 0,3 g de produit preparē comme ā l'exemple 26 dans 1 ml de dimēthylformamide et 1 ml de dichloromēthane, 96 mg de 1- (3-dimēthylaminopropyl) 3-ēthyl-carbodiimide chlorhydrate et 68 mg de l-hydroxy benzotriazole 20 hydrate. On agite 30 minūtes ā tempērature ambiante, intro-duit 0,06 ml de solketal et poursuit l’agitation pendant 3 heures et demie. On dilue le milieu rēactionnel par de l'eau, extrait au dichloromēthane et rēcupēre 0,6 g de produit brut que l’on purifie par chromatographie sur silice (ēluant : 25 ΟΗ012-ΜθΟΗ 90-10). On obtient 0,352 g de produit attendu. Spectre IR (CHCI3) NH 3400 cm"1 C=0 1745 (ep), 1719 cm"1 C=N, C=C } 30 aromatique, amide II } 1672 (F), 1645,1597, 1565 (f) , 1507, 1492 cm"1
Stade B : Ester (2,3-dihydroxypropylique) de 0-(9,10-dimē-thoxy 1,2,3,4,5,6,-hexahydro 4-((1,4,5,6-tētrahydro 2-pyrimi-dinyl) hydrazono]-8-benz(e)azulēnyl] N-[(phēnylmēthoxy) 35 carbonyl] DL-homoserine.
On agite 6 heures ā tempērature ambiante 0,320 g de produit obtenu au stade A dans 3 ml d’ēthanol et 1 ml d’acide chlorhydrique 2N. Aprēs ēvaporation des solvants et chromato- 62 62 on graphie sur silice (ēluant : CH2C12-MeOH-NH4OH 80-20-4), obtient 0,112 g de produit attendu.
Spectre RMN (CDCI3) 1,88 (m) (2H) } 5 1,98 } 2,36 } 2.60 a 3,10 (8H) 3,43 (m) (4H) 3,79 (s) } 10 3,81 } 3.60 ā 3,90 «4,00 ā 4,30 } } CH2 centraux et CK2 en 9 =c-ch2 =n-n-ch2 Φ-ΟΜβ o-ch2-ch-o coo-ch2-ch Φ-0-ΟΗ2-ΟΪ2
=C-CH-N-C= coo-ch2-Φ h4 Ies Φ-C 4,64 (m) (1H) 15 5,13 (s) 6,53 (s) 7,20 ā 7,38 EXEMPLE 28 s 0-[4-[(4,5-dihydro 1H-imidāzol-2-yl) hydrazono] 9,10-dimethoxy 1,2,3,4,5,6-h.exah.ydro 8-benz (e) azulenyl] N-20 [ (8-<juinoleinyl) sulfonyl] DL-homoseriae.
Stade A : Ester mēthylique de O-(9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-oxo 8-benz(e)azulēnyl) N-[(1,l-dimēthylēthoxy) carbony1] DL-homos erine.
On agite ā tempērature ambiante pendant 65 heures, 4,1 g 25 de produit preparē comrae ā la prēparation 3 et 5 g de l’ester preparē comme a la prēparation 9 dans 50 ml de dimēthyl-formamide et 50 ml de tētrahydrofuranne en prēsence de 5 g de carbonate de potasium et de dimēthylaminopyridine. On ēvapore le solvant sous pression rēduite, purifie' le rēsidu par 30 chromatographie sur silice (ēluant : CH2C12-acētone 95-5) et rēcupēre 7,3 g de produit attendu.
Spectre IR (CHCI3) =C-NH 3430 cm"1 C=0 1744 cm"1 ^ester methyligue) 35 1710 cm-l (NH-BOC) 1648 cm"1 (cētone conjuguēe) aromatigue + amide II 1593, 1559, 1493 cm'1 Stade B : Monochlorhydrate de l’ester mēthylique de 0-(9,10- 63 U! I·· LV 12207 dimēchoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-oxo 8-benz(e)azulēnyl) DL-homoserine.
On ajoute ā 3 reprises 10 ml d’acide chlorhydrique dans l'acētats d'ēthyle a δ g ds produit prēparē au stade A dans 10 5 ml d’acētate d’ēthyle puis agite 16 hsures ā tempērature ambiante. On ēvapore le solvant sous pression rēduite et obtient 0,656 g de produit attendu que l'on utilise tel gusl au stāds suivant.
Stāds C : 0-(9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-oxo 8-10 benz(e)azulēnyl) N-[(8-quinolēinyl) sulfonyl] DL-homoserine.
On reprend 0,656 g du produit obtenu ci-dessus dans 5 ml de dichloromēthane, ajoute 1 ml ds triēthylamine et 0,638 g de 8-chlorosulfonyl quinolēine et agite 2 heures ā tempērature ambiante. Aprēs ēvaporation des solvants sous pression 15 rēduite et chromatographie sur silice (ēluant : CHCl2-MeOH 95-5), on rēcupēre 0,956 g . de produit attendu.
Stade D : ester mēthyliaue de 0-[4-[(4,5-dihydro IH-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulēnyl] N-[(8-quinolēinyl) sulfonyl] DL-homoserine. 20 On agite 16 heures ā 120°C, 0,9 g du produit du stade A prēcēdent, 5 ml de butanol et 0,6 g de bromhydrate d'amino-guanidine cyclique suivant : le (4,5-dihydro lH-imidazol-2-yl) hydrazine, ēvapore le solvant sous pression rēduite et obtient 0,786 g de produit attendu utilisē tel quel pour le 25 stade suivant.
Stade E : 0-[4-[(4,5-dihydro lH-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,l0-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulenyl] N-[ (8-quinolēiny1) sulfonyl] DL-homoserine.
On agite pendant 2 heures ā tempērature ambiante la 30 solution renfermant 0,786 g du produit obtenu au stade prēcēdent, 5 ml de mēthanol et 2 ml de soude 2N, puis on neutra-lise avec 2 ml d’acide chlorhydrique 2N et agite pendant 10 minūtes. Aprēs ēvaporation sous pression rēduite, on purifie le produit brut par chromatographie sur silice en ēluant avec 35 un mēlange CH2Cl2-mēthanol-ammoniague 80-20-4. On obtient 0,438 g de produit attendu aprēs recristallisation dans le mēthanol.
Rf = 0,40 (CHCl2-MeOH-NH4OH 80-20-4). 64
Spectre RMN (DMSO) 1, 81 (Sl) CH2 en 9 2,40 ā 3,20 Ies =C-CH2 3,35 (1) Ies =N-CH2 5 3,55 (Sl) Ies =C-OMe 6,63 (sl) h4 7,58 (dd) H>3 7,67 (t) H’6 8,19 (d), 8,29 (d) H’s et H’? 10 8,45 (d) h4 8,90 (d) h2 7,31 (sl) } 7,97 } H mobiles 10,40 (f) } 15 12,62 } EXEMPLE 29 : Monoch.lorh.ydrate de 0-[4-t (4,5-dihydro ΙΞ-imida-zol-2-yl) hydrazono] 9,10-dimēthoxy 1, 2,3,4, 5, 6-hexaliydro 8-benz (e) azulēnyl] N- [[3-[4-(3-pyridinyl) 1H-imidazol-1 -yl] propoxy] carbonyl] DL-homoserine. 20 Stade A : 4-[ [9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-oxo 8-benz (e) azylēnyl] oxy] 2-isocyanato butanoate de mēthyle.
On agite 10 minūtes ā 0°C 450 mg de l’amine obtenue au stade B de l’exemple 28 dans 10,2 ml d'une solution agueuse saturēe en bicarbonate de sodium et 10,2 ml de dichloromē-25 thane. On ajoute dans la phase organique du milieu rēactionnel 204 mg de triphosgene en solution dans 2 ml de dichloromēthane, agite 10 minūtes, extrait au dichloro-mēthane, sēche, evapore le solvant sous pression rēduite et obtient 430 mg de produit attendu gue l’on utilise tel quel au 30 stade suivant.
Stade B : 0- [9,10-dimēth.oxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-oxo 8-benz(e)azulēnyl] N-[[3-[4-(3-pyridinyl) lH-imidazol-l-yl] propoxy] carbonyl] DL-homoseriiie.
On refroidit ā 0°C 430 mg du produit obtenu au stade A 35 dans 20 ml de dichloromethane et ajoute 414 mg de l'alcool preparē comme ā la prēparation 10 dans 10 ml de dichloromēthane. On laisse revenir ā tempērature ambiante, maintient sous agitation pendant 48 heures, ēvapore le solvant sous 65 I. lil lll ll LV 12207 pression rēduite, chromatographie le rēsidu sur alumine (ēluant : CH2Cl2-MeOH) et rēcupēre 29 8 mg de produit attendu. Stade C : monobromhydrate de 0-[4[(4,5-dihydro lH-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz-5 (e)azulēnyl] N-[[3-[4-(3-pyridinyl) lH-imidazol-l-yl] propoxy] carbonyl] DL-homoserine.
On opera comme ā l'exemple 24 stade B en utilisant au dēpart 277 mg du produit obtenu au stade B ci-dessus et 164 mg du bromhydrate d’aminoguanidine cyclique dans 13 ml de 10 butanol. Aprās chromatographie sur alumine (ēluant : CH2C12-MeOH 95-5) , on obtient 2 89 mg de produit attendu.
Spectre IR (CHCI3) C=0 1746 (ep) 1723 (max) cm'1 syst. conjuguē } 15 + aromatigue } 1668,1625(F),1599(ep),1551,1509,1489 cm-1 + amide II } OH 3618 cm'1
Stade D : Monochlorhydrate de O-[4-[ (4,5-dihydro IH-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,10-dimēthoxy l,2,3,4,5,6-hexahydro 8-20 benz (e) azulēnyl] N- [ [3-[4-(3-pyridinyl) lH-imidazol-l-yl] propoxy] carbonyl] DL-homoserine.
On ajoute 0,3 ml de soude N ā 277 mg de produit obtenu au stade C ci-dessus dans 10 ml d’ēthanol, agite 30 minūtes, ajoute 10 ml d’eau, acidifie le milieu reactionnel jusgu'ā 25 pH = 2,5 a l’aide d’acide chlorhydrique N, ēvapore Ies sol-vants sous pression rēduite, chromatographie le rēsidu sur silice (ēluant : CH2C12-MeOH-NH4OH 40-10-2), ēvapore le filtrat sous pression rēduite, reprend le rēsidu dans l’ēther isopropylique, filtrē le prēcipitē, le'sēche et recueille 30 126 mg de produit attendu.
Spectre RMN (DMSO) 1,78 (m) (2H) }
Ies 3-CH 2 Ies CH2-0 n-ch2-ch2-n ch3o-c-les CH2 et CH 1.90 ā 2,30 (m) (5K) } 1,60 ā 2,90 (m) {8H) 35 3,53 (sl) (-4H) 3,69 (s), 3,71 (S) 3.90 ā 4,20 (m) (7 ā 8H) 6,73 (s) 66 1:11 III : 7,20 (d, large) CO-NH-CK- 7,35 (dd) H's 8,04 (d) h’4 8,37 (dl) H’e 5 8,94 (sl) H2 7,72 (s), 7,80 (s) CH=imidazole. EXEMPLE 3 0 : Acide 5-[[4-[(4,5-dihydro 4-oxo 1H-imidazol-2-yl) hydrazono] 9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5/6-hexahydro 8-benz (e) azulēnyl] oxy] pentanoīgue. 10 On mēlange ā tempērature ambiante 300 mg du produit preparē au stade A de l'exemple 3 dans 6 ml d’ēthanol avec 61 mg de bicarbonate de soude et 0,7 ml de bromoacētate d'ēthyle. On ēvapore Ies solvants, chromatographie le rēsidu sur silice (ēluant : CH2Cl2-MeOH 95-5) et obtient 139 mg de 15 l’ester ēthylique intermēdiaire. On mēlange pendant 2 heures ā tempērature ambiante 110 mg de cet ester dans 1 ml d'ēthanol en prēsence de 0,5 ml de soude 2N. Aprēs neutralisation du milieu rēactionnel a l’aide d’acide chlorhydrique 2N, on filtrē le prēcipitē formē, le seche et recupēre 44 mg de 20 produit attendu.
Spectre EMN (DMSO) “ 1,73 (m) (6H) CH2 centraux et 2,30 (t) (2H) =C-ΟΗ2 (chaine) 2,30 ā 3, 20 =c-ch2 3,73 (s) , 3,75 (s) Φ-OMe 3,83 (sl) =c-n-ch2-c= 4,02 (t) φ-ο-οη2 6,76 (s) h4 7,20 (sl) (1H) } 8,28 (sl) (1H) } H mobiles 12,04 (1H) } EXEMPLE 31 : O- [9,10-dimētlioxy 1,2,3,4,5,6-hexabydro 4-[(4,5,6,7-tētrahydro 1H-1,3-diazēpin-2-yl) bydrazono] 8-35 benz (e)-azulēnyl] N-[ (phēnyliaēthoxy) carbonyl] DL-homoserine.
On mēlange pendant 16 heures ā 130°C 1 g du composē preparē ā l’exemple 24 stade A dans 5 ml de butanol et 0,9 g d’aminoguanidine cyclique preparē comme ā la prēparation 11. 67 I; II jii.ii LV 12207
On ēvapore la solvant sous pression rēduite, chromatographie le rēsidu sur silice (ēluant : CH2Cl2-MeOH 90-10) et obtient 0,8 g d’ester intermēdiaire que l’on agite ā tempērature ambiante pendant 1 heure et demie dans 3 ml ds mēthanol avec 5 2 ml de soude 2N. Aprēs neutralisation du milieu rēactionnel ā l'aide d’acida chlorhydrique 2N et ēvaporation des solvants sous pression rēduite, on chromatographie le rēsidu sur silice (ēluant : CH2C12-MeOH-NH4OH 90-15-2) et rēcupēre 0,22 g de produit attendu. 10 ΕΧΞΜΡΙιΕ 32 : 0- [9,10-dimethoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4- [(3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro lH-benzimidazol-2-yl) hydrazono] 8-benz (e) azulēnyl] N-[(pbēnylmēthoxy) carbonyl] DL-homoserine.
On opēre comme aux stades B et C de l'exempie 24 en utilisant au dēpart 200 mg du composē prēparē ā l'exemple 24 15 stade A et 176 mg d'amino guanidine cycligue preparē comme a la prēparation 12. On rēcupēre 102 mg de l’ester intermēdiaire dont on utilise 100 mg pour la rēaction de saponification. On obtient 59 mg de produit attendu.
Rf = 0,24 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 85-15-3). 20 Comoositions pharmaceutioues
On a prēparē des comprimēs rēpondant ā la formulē suivante : - produit de 1'exemple 1 50 mg - Excipient (talc, amidon, stēarate de 25 magnēsium) QS pour un comprimē terminē ā 120 mg
Etude oharmacoloaiciue des produits de 11 irvAnhln-n 1 - Etude par Ies produits de l'invention du deplacement de 30 la liaison : Vitronectine/rēcepteur Vitronectine (a^^^
Protocole :
Des placrues 96 puits MaociSorp sont coatēes une nuit ā 4°C, avec 100 μΐ de Vitronectine humaine (cf Yatohgo et al. Celi., Scructure and fraction 13 : 281-292 (1988)) ā 2 ^g/ml, 35 (Dilution en tampon de coating).
Le lendemain, Ies puits sont vidēs et Ies ligands (Vitronectine) sont ensuite fixēs (voir tampon de fixation) pendant 1H ā tempērature ambiante sous agitation douce. 68 I ί 1111
Les puits sont lavēs six fois (voir tampon de lavage), puis on ajoute par puits et dans cet ordre : - 40 μΐ de tampon d1incubation, - 10 μΐ de la dilution du produit ā tester, 5 (les produits sont diluēs dans un mēlange 50/50 de DMS0-H20) - 50 μΐ de rēcepteur οί^β^ humain (cf Pytela et al. Methods Enzymol (1987) 144:475) (dilution en tampon d'incubation, ā adapter suivant le lot de rēcepteur et selon le ligand).
Le ligand, le rēcepteur οί^β^ humain et les produits ā 10 ētudier sont incubēs pendant 3 heures ā tempērature ambiante sous agitation douce.
Les puits sont ā nouveau lavēs six fois, puis incubēs pendant 2 heures ā tempērature ambiante sous agitation douce, en prēsence de 100 μΐ d'anticorps 4B12-HRP, anti-rēcepteur 15 couplē ā une peroxydase (l'anticorps 4B12-HRP est diluē en tampon d'incubation. La dilution est ā adapter suivant le lot de recepteur).
Les puits sont ensuite lavēs six fois avant la mesure de liaison ligand-rēcepteur faite par 1'intermēdiaire d'un kit 20 rēvēlateur de peroxydase (TMB Microwell Peroxidase Substrate System Kirkegaard : Rēf. cat. 50-76-00) .
Ce kit contient un flacon A de substrat (3,3',5,5'-tētramēthylbenzidine ā 0,4 g/1) et un flacon B (H202 ā 0,02 % en tampon Citrate/Acide citrique). Extemporanēment, un volume 25 de A est mēlangē ā un volume de B, puis le mēlange rēaction-nel est distribuē ā raison de 100 μΐ/puits. La rēaction enzymatique se dēveloppe en 12' pour Vitronectine/ct^jSļ, puis son ēvolution est stoppēe par l'addition de 100 μΐ d'acide phosphorigue 1M. 30 La densitē optigue est mesurēe ā 450 nm.
Tampons : - tampon de coating : Carbonate 0,05 M, NaOH pH 9,6 - tampon de fixation : PBS contenant 0,5 % de BSA (pH 7,4) - tampon de lavage : PBS contenant 0,05 % de Tween 20 35 (pH 7,4) - tampon d'incubation : . 50 mM TRĪS pH 7,4
. 0,5 % BSA 69 LV 12207 . 0,05 % Tween 20 . 1 mM MnCl2 . 50 μΜ CaCl2 . 50 μΜ MgCl2 5 . 100 mM NaCl.
Exaression des rēsultats :
On tracs la courbe suivante : le pourcentage de liaison de la vitronectine humaine en fonction du logarithme de la concentration de chaque produit testē. 10 Pour chague produit on dētermine l'IC50 suivant la formulē suivante : ICS0 = (BO + Bmin)/2 BO = Maximum de liaison en l'absence de tout produit Bmin = Minimum de liaison en prēsence de la concentration la 15 plus ēlevēe de produit. 2 - Tēst du calvarium de souris Principe
Injection d'une dose traceuse de 4^Ca (CaCl2) ā des souris femelles en gestation afin d'ētudier la rēsorption 20 osseuse en mesurant la libēration de 4^Ca ā partir des calottes craniennes des nouveaux-nēs.
But Dētermination de l’activitē d'une molēcule sur la rēsorption osseuse, ētude ex-vivo. 25 Produits 1) Produit ā tester : Vēhicule : DMSO, H20/BSA (0,1 %)
Dose : Variables (10 μΜ en screening). 2) Produits de rēfērence : 30 Echistatine (rēf. H-9010-BACHEM) Vēhicule : H20/BSA Dose : 10 μΜ. 3) Traceur radioactif : 4^Ca sous formē de solution aqueuse de CaCl2-rēf. CES3 35 AMERSHAM OU NEZ-013 NEN. Vēhicule : Sērum physiologique Dose : 25 μα/souzis/0,4 ml Milieu de culture I il! .111:1 70 CMR.L 1066 avec rouge de phēnol (rēf. 041-01535 M/GIBCO) supplēmentē par 0,1 % BSA et de la pēnicilline/streptomycine. Mēthode 1) Injection de 45Ca aux souris gestantes (OF1, souche : 5 Swiss) a) Prēparation de la solution marguēe : 190 μΐ de la solution mēre de calcium ā 2 mci/ml est ajoutēe ā 6 ml de sērum physiologique. b) Injection : 10 Au 17ēme jour de gestation Ies souris regoivent 400 μΐ de cette solution par voie intraveineuse soit 25 ^Ci/souris. 2) Prēlēvement du tissu (calotte crānienne (calvarium))
Six jours aprās leur naissance Ies nouveaux-nēs sont dēcapitēs, puis la tēte est rēcupērēe, et la peau incisēe de 15 la nugue au front. La calotte crānienne est prēlevēe par dēcoupage aux ciseaux et ā l'aide d'un emporte-piēce, deux demi-calvaria exactement identigues (un ā gauche et un ā droite) sont sectionnēs dans Ies os pariētaux. L'un servira de tēmoin, l'autre sera utilisē pour tester le produit ā ētu-20 dier. 3) Phase de "ringage"
Chaoue demi calvarium est dēposē dans un puits d'une plaque 24 puits, contenant 1 ml de milieu, sur un support de polyēthylene et nylex 100 μπι, afin d’eviter tout contact avec 25 le fond du puits.
Aprās 24 heures, Ies supports polyethylene portant Ies calva-ria sont transfērēs dans des nouvelles plaoues 24 puits contenant 1 ml de milieu frais et Ies produits ā tester ou leurs solvants. 200 μΐ de milieu des premiāres plagues sont 3 0 prēlevēs dans chague puits et un premier comptage de la radioactivite est effectue (valeur A).
Ce changement de milieu permet d'ēliminer tout le stress mecanigue liē au prēlēvement. 4) Phase de "rēsorption" 35 48 heures aprās la mise en contact des tissus avec Ies produits ētudiēs, 200 μΐ de milieu sont prēlevēs dans chaque puits et comptēs (valeur B) , de fagon ā dēterminer la quan-titē de 45Ca libērēe dans le milieu pendant la phase dite de 71 LV 12207 resorption.
Le calvarium est alors totalement deminēralise dans l xnl d'acide trichloracetigue 5 % et apres digestion, 200 μΐ sont ēgalement prēlevēs et comptēs de fagon ā detarminer la guan-5 titē de calcium restant dans l'os (valeur C) .
Expression des resultats
On calcul un % de resorption osseuse pour chaque demi-calvarium (chague puits) de la fagon suivante : h resorption osseuse = dpm B/dpm (A+B+C) x 100 10
La somme des dpm A+B+C reprēsente la guantitē de 4^Ca incorporē dans chague piēce osseuse le jour du prēlēvement.
Pour mesurer l'effet d'un produit on fait pour chague point le rapport du pourcentage de resorption osseuse du 15 puits traite et du puits temoin correspondant. La valeur trouvēe appelēe indice de resorption est comprise entre 0 et 1 si le produit inhibe la resorption osseuse et est >1 si le produit la potentialise. On fait alors la moyenne des 6 indices (puisgu'il y a 6 points/groupe) de chague produit ce 20 gui donne un indice/produit. Si on retranche cet indice de la valeur 1, on obtient le pouvoir d'inhibition du produit, gue 11on peut exprimer en pourcentage.
Par ailleurs un tēst statistigue (Student T-test) est effectuē en comņarant point/point Ies indices de resorption 25 individuels. 72 RESULTATS :
Exemples Tēst de compētition binding Vn/VR (( ICqo en μΜ Calvarien de souris % d'inhibition ā ΙΟμΜ EX. 2 0,45 19 EX. 3 2,1 - EX. 6 0,11 7,5 EX. 8 2,79 - EX. 10 0,8 8 EX. 11 0,05 7 EX. 22 2,36 - EX. 12 0,35 12 EX. 14 0,75 14 EX. 24 0,03 18 EX. 20 0,079 11 EX. 21 0,037 - EX. 25 0,013 26 EX. 25 0,006 30 EX. 27 0,170 39 EX. 28 0,015 27 EX. 29 0,028 18 EX. 31 0,055 20 EX. 32 0,035 - 25 73 tl.l Ml LV 12207
REVENDICATIONS 1) Composes de formulē gēnērale (I) :
(I) dans laguelle R-j_ reprēsente un groupement -OsC- [A] - [B] -CORg, 15 -CH=CH-[A] -[B]-CORg, -(CH2)2‘ [A]-[B]-CORg, -Ο-[A]-[B]-CORg, -CH2CO-[A]-[B]-CORg, - [A] - reprēsentant - soit un radical hydrocarbonē bivalent dērivē d'une struc-ture linēaire ou ramifiēe, saturē ou insaturē, comportant de 1 ā 12 atomes de carbone et de 1 ā 6 hētēroatomes choisis 20 parmi Ies atomes d'oxygēne, d'azote ou de soufre, - soit un radical bivalent dērivē d'un hydrocarbure acycli-que, linēaire ou ramifie, saturē ou insaturē, comportant de 1 ā 12 atomes de carbone, [B] reprēsentant un radical phēnyle, un radical CH(Z), ou une 25 simple liaison, Z reprēsente un atome d'hydrogēne, un groupement (D) 0_g-NRaRb, (D)0_g-NH-S02-Rc, (D)0_g-NH-CO2-Rc, (D)0_g-NH-CO-Rc, (D) O.g-NH-S02-NH-Rc, (D)0_g-NH-CO-NH-Rc, (D)q.g-C02”Rc, (D)q.5"S02~Rc, {D)q_g~CO-Rc ou (D)q_gRc dans 30 lesguels (Djg.g est un radical bivalent dērivē d'un hydro-carbure acyclique, linēaire ou ramifie, saturē ou insaturē, comportant de 0 ā β atomes de carbone,
Ra, Rb et Rc representent un atome d'hydrogēne, un radical (CH2)0.3-Ar dans lequel Ar reprēsente un groupement aryle 35 carbocyclique renfermant de 6 ā 18 atomes de carbone, un radical (CH2}Q_3-Het dans leguel Het reprēsente un radical dērivē d'un hētērocycle aromatigue ou non aromatigue, saturē ou non saturē, comportant de 1 ā 9 atomes de carbone et de 1 74 111 11111 !· ā 5 hētēroatomes choisis parmi Ies atomes d'oxygēne, d'azote ou de soufre, un radical (CH2)0.3-Alk dans lequel Alk reprē-sente radical dērivē d'un hydrocarbure, non aromatigue, linēaire, ramifiē ou cyclique, saturē ou insaturē, et compor-5 tant de 1 ā 12 atomes de carbone, Ies radicaux Het, Ar et Alk pouvant ētre non substituēs ou substituēs, ou encore, Ra et Rb reprēsentent ensemble avec l'atome d'azote auguel ils sont lies un hētērocycle azotē, aromatique ou non aromatigue, saturē ou insaturē, renfermant ēventuelle-10 ment un ou plusieurs hetēroatomes choisis parmi Ies atomes d'oxygēne, d'azote ou de soufre, ce radical pouvant ētre substituē ou non substituē, - Rg reprēsente un radical hydroxyle, un radical Ο-Alk, O-Ar, NK2, NH-Alk, N(Alk) 2 ou le reste d’un amino acide L ou D, 15 Alk et Ar ētant tēls que dēfinis prēcēdemment et pouvant ētre substituēs ou non substituēs, - R2 et R3 identigues ou diffērents reprēsentent ou bien un atome d'hydrogēne, un radical hyaroxyle, un radical Ο-Alk ou un radical 0- (CH2) 0_3-Ar, Alk et Ar ētant tēls gue dēfinis 20 prēcēdemment, ou bien R2 et R3 forment ensemble un cycle du type -0-(CRdRe)n-0-, n ētant un entier de 1 I 5, Rd et Re indēpendamment l'un de l'autre reprēsente un atome d'hydrogē-ne, un radical alkyle renfermant de 1 a 6 atomes de carbone, ou un radical phēnyle, 25 - R4 reprēsente un atome d'hydrogēne, un atome d'halogēne, un groupement hydroxyle, amino, nitro, cyano, CF3, acyle ou acyloxy renfermant de 1 ā 12 atomes de carbone alkyle, alkē-nyle, alkynyle, alkylthio, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, dialkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyloxy, dans lesguels le 30 terme alkyle renferme de 1 a 6 atomes de carbone, - R5 reprēsente un atome d'hydrogēne, un radical hydroxyle, un atome d'halogēne, un radical Ο-Alk ou un radical 0-(CH2)Q_3-Ar, Alk et Ar ētant tēls que dēfinis prēcēdemment, - G reprēsente, 35 soit un radical de formulē G1 75 Eli! Jliail LV 12207 -N—(Het') dans leguel Rh est un atome d'hydrogēne ou un groupement Alk tel gue dēfini prēcēdemment ec (Het') est un hētērocycle de formulē gēnērale :
10 dans leguel (H) formē, avec le motif N=C-NH-, le reste d'un 15 hētērocycle aromatigue ou non aromatigue, mono ou bicyclique, saturē ou non saturē, comportant de 1 ā 9 atomes'de carbone et de 2 ā 5 hētēroatomes choisis parmi Ies atomes d'oxygēne, d'azote et de soufre, ce radical pouvant ētre substituē ou non substituē, 20 - soit un radical NRaRb (radical G2), Ra et Rb ētant tēls gue dēfinis plus haut, - soit un radical (Het) (radical G3) tel gue dēfini plus haut, - soit un radical -NRh-C(=X)-NHRc (radical G4), dans leguel X 25 est un atome de soufre, d'oxygēne ou NH, Rh et Rc sont tēls gue dēfinis prēcēdemment, - soit un radical -NRh-S02Rc, (radical G5), dans leguel Rh et Rc sont tēls gue dēfinis prēcēdemment,
Ies traits en pointillēs reprēsentent une ēventuelle seconde 30 liaison, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters. RX, R2 et r3 Peuvent ētre en position 8, 9 ou 10 du tricycle, 2) Composēs de formulē gēnērale (I) telle gue definie ā la revendication 1, rēpondant ā la formulē gēnērale (!') : 76 Η
10 dans laguelle R'ļ reprēsente un groupement -C-C- [A'] - [B ' ] -COR'g , -CH=CH- [A'] - [B ' ] -COR' g, -(CK2)2-[A']-[B’]-COR'g, -0-[A']-[B']-COR'g, -CH2C0-[A']-[B1]-COR'g, -[A*]- reprēsentant un radical bivalent alkylēne, alkēnylēne ou alkynylēne renfermant de 1 ā 15 6 atomes de carbone, [B1] reprēsentant un radical CH(Z') ou uns simple liaison, Z' reprēsente un atome d'hydrogēne, un groupement (CH2)0_g-NRaRb, (CH2)0.6-NH-SO2-Rc, (CH2) O.g-NH-C02-Rc, (ch2)o.g-NH-CO-Rc, (CH2)q.6-NH-S02-NH-Rc, 20 (CH2)q.6-NH-CO-NH-Rc, (CH2) 0.6-CO2-Rc, (CH2)O.g-S02-Rc, (CH2) Q.g-CO-Rc ou (CH2)o-6_Rc/ Ra-/ Ri5 et Rc ētant tēls que dēfinis ā la revendication 1, R'g reprēsente un radical OH, amino ou alkoxy renfermant de l ā 8 atomes de carbone, ēventuellement substituē par un ou plusieurs radicaux choisi 25 parmi Ies radicaux hydroxy, amino, phēnylalkylamino ou dialkylaird.no, R'2 et R'3 reprēsentent un atome d'hydrogēne ou un radical mēthoxy, et G est tel que defini ā la revendication 1, Ies traits en pointillēs reprēsentent une ēventuelle seconde liaison, ainsi que Ies sels d'addition avec Ies 30 acides et Ies bases et Ies esters. 3) Composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie ā la revendication 1 ou 2 dans laguelle Rg reprēsente un groupement -0H, -och3, -och2ch3, -o-(ch2)2-oh, -o-ch2-ch-ch2oh,
I
35 OH -0-(CH2)2-NH2, -O-(CH2)2-N-(CH3)2- -NH2 ou -0-(CH2)-phenyle, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters. 77 LV 12207 4) Composēs de formulē gēnērale (I) telle que dēfinie ā la revendication 1, 2 ou 3, dans laguelle R^ reprēsente un groupement 0-(CH2)q.g-CH{Z')-COOH ou -{CH2)q.η -CK(Z1)-COOH, ainsi que Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et 5 Ies esters. 5) Composēs de formulē gēnērale (I) telle que dēfinie ā l'une quelconque des revendications 1 ā 4, dans laquelle (Z') est un atome d'hydrogēne, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters. 10 6) Composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie ā l'une guelcongue des revendications 1 ā 4, dans laguelle (Z') est le groupement (CH2)Q_g-NH-C02>Rc ou (CH2) Q_g-NH-Rb, Rb et Rc ētant tēls gue dēfinis ā la revendication 1, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters. 15 7) Composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie ā la revendication 6, dans laguelle Rb et Rc sont Ies groupements (CH2)Q_2-Ar ou (CH2)q_2-Alk, Ar et Alk ētant tēls gue dēfinis ā la revendication 1 et pouvant ētre substituē ou non substi-tuē, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies 20 bases et Ies esters. 8) Composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie ā l'une des revendications 1 ā 7, dans laguelle G est un groupement G4 de formulē gēnērale -NH-C(=NH)-NHRc, Rc ētant tel gue dēfini ā la revendication 1, ainsi gue Ies sels d'addition 25 avec Ies acides et Ies bases et Ies esters. 9) Composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie ā la revendication 8, dans laguelle Rc est un atome d'hydrogēne, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters. 30 10) Composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie ā l'une des revendications 1 ā 7, dans laguelle G est un groupement NH-(Het'), (Het') ētant tel gue dēfini š. la revendication 1. 11) Composēs de formulē gēnērale (I) telle gue dēfinie a la 35 revendication 10, dans laguelle G reprēsente Ies hētērocycles suivants : 78
-ην-< Το
-ΗΝ Ν 15
ρ ētant un entier ēgal ā 2, 3 ou 4, ces hētērocycles ētant 20 substituēs ou non substituēs, ainsi gue Ies sels d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters. 12) Composēs de formulē gēnerale (I) telle gue dēfinie ā la revendication 10 ou 11, dans laguelle G est le groupement
p ētant un entier ēgal ā 2, 3 ou 4, ainsi gue Ies sels 30 d'addition avec Ies acides et Ies bases et Ies esters. 13) Composēs de formulē (I) telle gue dēfinie ā la revendication 1 dont Ies noms suivent : - Acide 4- ( (4- ( (aminoiminomēthyl)hydrazono) -9,10-dimēthoxy-1, 2.3.4.5.6- hexahydro- 8-benz (e) azulēn-yl) oxy) -butanoigue, 3 5 - Acide 5-((4-( (aminoiminomēthyl) hydrazono) -9, l0-dimēthoxy-1, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz (e) azulēn-yl) oxy) -pentanoigue, - Acide 5- ((4- ((aminoiminomētbyl)hydrazono) -8,10-dimēthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-9 -benz (e) azulēn-yl) oxy) - pentanoigue, 79
.1111 IJU LV 12207 - Acide 6-((4-((aminoiminomēthyl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-1, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz{e)azulēnyl)oxy)-hexanoigue, - Acide 7-((4-((aminoiminomethyl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-heptanoique, 5 - Acide 5-((9,10-dimēthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-4-{(4,5-dihydro-lK-imidazol-2-yl)hydrazono)-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-pentanoigue, - chlorhyarate de 5-((4-((aminoiminomēthyl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)- 10 pentanoate d'ēthyle, - Acide 4-((4-((aminoiminomēthy1)hydrāzono)-8,9-dimēthoxy-1, 2.3.4.5.6- hexahydro-10-benz(e)azulēnyl)oxy)-butanoigue, - Acide 5-((4-((aminoiminomēthyl)hydrazono)-8,9-dimethoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-10-benz(e)azulēnyl)oxy)-pentanoique, 15 - Acide 5-((4-(((amino}carbonyl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-pentanoigue, - Acide 5-((4-(((amino)thiocarbonyl)hydrazono)-9,10-dimē-thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-pentanoigue, 20 - Acide 4-((4-((aminoiminomēthyl)hydrazono)-8,10-dimēthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-9-benz(e)azulēn-yl)oxy)-butanoigue, - Acide 6-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-hexanoique, 25 - Acide 5-((4-{(aminoiminomēthyl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-l, 2.3.4.5.6- hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-3,3-dimēthyl-4-oxo-pentanoigue, - Acide 5-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-dimēthoxy-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-3,3- 30 dimethyl-4-oxo-pentanoigue, - Chlorhydrate de l’acide 5-((4-((aminoiminomēthyl)hyarazo-no) - 9,lO-dimēthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azu-lēnyl)oxy)-pentanoique, - Acide 4-((4-((4,5-aihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10-35 dimēthoxy-l, 2,3,4,5,6-hexahyaro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)- butanoigue, - Acide 5-((8((aminoiminomēthyl)hydrazono)-6,7,8,9/10/ll-hexahydro-azulēno(5,6-d)-1,3-benzodioxol-4-yl)oxy)- 80 pentanoigue, - Acide 5-((8((aminoiminomēthyl) hydrazono) -2,2- diphēnyl -6,7,8,9,10,ll-hexahydro-azulēno(4,5-e)-(1,3)-benzodioxol-4-yl)oxy)-pentanoigue, 5 - Acide 4-((9,10-dimēthoxy-4-((1,4,5,6-tētrahydro-2-pyrimi-dinyl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6 -hexahydro-8-benz(e) azulenyl) oxy)-butanoigue, - Acide 2-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10 dimēthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulēnyl)oxy)-ētha- 10 noigue, - Acide 3-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-9,10 dimēthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)-pro-panoigue, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazono)-15 1,2,3,4,5,6-hexahydro- 8-benz (e) azulenyl) oxy) -butanoique, - Acide 4-((4-((4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)azulenyl)oxy)-butanoique, - 0-[4[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-9,10-dimē-thoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz[e]azulēnyl]-N-[(phēnyl- 20 mēthoxy)carbonyl]-DL-homoserine, - O-(4[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono] -1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz [e] azulēnyl] -N- [ (phēnylmēthoxy) carbonyl] -DL-homoserine , - O-[4-[(1,2,3,4-tētrahydro 6-pyrimidiny1) hydrazono] 9,10-25 dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz[e3azulenyl] N- [(phēnylmēthoxy) carbonyl3 DL-homoserine, - ester (2,3-dihydroxypropylique) de 0-(9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6,-hexahydro 4-[(1,4,5,6-tētrahydro 2-pyrimidinyl) hydrazono3-8-benz(e)azulēnyl] N-[(phenylmēthoxy) carbonyl] 30 DL-homoserine, - 0-[4-[(4,5-dihydro lH-imidazol-2-yl) hyarazono] 9,10-dimē-nhoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulenyl] N-[(8-quino-lēinyl) sulfonyl] DL-homoserine, - monochlorhyarate de 0-[4-[(4,5-dihydro 1H-imidazol-2-yl) 35 hydrazono] 9,l0-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)- azulēnyl] N- [ [3-[4-(3-pyridinyl) lH-imidazol-l-yl] propoxy] carbonyl3 DL-homoserine, - Acide 5-[[4-[(4,5-dihydro 4-oxo 1H-imidazol-2-yl) hydra- 81
1III JIIJI LV 12207 zono] 9,I0-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 8-benz(e)azulenyi] oxy] pentanoigue, - 0-[9,10-dimēthoxy 1,2,3,4,5,6-hexahydro 4-[(4,5,6,7-tētra-hydro 1H-1,3-diazepin-2-yl) hydrazono] 8-benz(e)-azulēnyl] N- 5 [(phēnylmēthoxy) carbonyl] DL-homoserine, - 0-[9,10-dimēthoxy l,2,3,4,5,6-hexahydro 4-[(3a,4f5,6,7,7a-hexahydro lH-benzimidazol-2-yl) hydrazono] 8-benz(e)azulēnyl] N-[(phēnylmēthoxy) carbonyl] DL-homoserine. 14) Procēde de prēparation des composes de formulē (I) telle 10 gue dēfinie ā la revendication 1 caractērise en ce que l'on soumet un composē de formulē (II) :
20 dans laouelle R2, R3, et R5 sont tēls gue dēfinis ā la revendication 1 ā l'exception de hydroxyle soit ā l'action d'un composē de formulē (Fl) en prēsence d'une base, 25
Hal-[A]-[B]-CORg (Fl) ou d'un composē de formulē (F'^) en prēsence d'une phosphine et d'azodicarboxylate de diēthyle : (F' ļ) 0H-[A]-[B]-C0R6 dans lesguelles Hal est un atome d'halogēne, [A] , [B] et Rg sont tēls que dēcrits prēcēdemment, [B] pouvant ēgalement 35 reprēsenter le groupement -CH- , P ētant un groupement NH-? protecteur de la fonction amine, afin d'obtenir un composē de
82 !l III formulē (Illa) :
(Illa) soit ā l'action d'un groupement activant puis d'un composē de formulē (F2) en prēsence d'un catalyseur : 0 (F2) H-OC-[A]-[B]-C-R6
composēs de formulē (Illa) ou (Illb) gue l'on soumet a l'action d'un composē de formulē (F3) : H2N-G (F3) dans laquelle G est tel gue dēfini ā la revendication 1, afin d'obtenir Ies composēs de formulē (IVa) et (IVb) 83
Illl 1111 LV 12207 correspondant ā certains produits de formulē (I) :
(IVa) (IVb) gue l'on soumet le cas ēcbēant, dans un ordre appropriē, ā l'une ou plusieurs des reactions suivantes : - action d'une base ou d'un acide afin de cllver l'ester et obtenir 1'acide correspondant, - action d'un aģent rēducteur apte ā reduire partiellement ou totalement Ies insaturations, - ā 1'action d'un aģent d'hydratation de la triple liaison, - ā 1'action d'un rēactif de dēalkylation, - ā l’action d'un aģent de dēprotection de la fonction NH-P en beta de CO-Rg lorsgue [3] reprēsente le groupe CH-NHP, - ā la forraation du groupement NH-SC^R,-., NK-C02Rc, NHCORc, NK-SC>2-NH-Rc, NH-CO-NHRc a partir de l’amine correspondante en beta de CORg, pour obtenir Ies composēs de formulē (I) correspondant que l'on soumet le cas ēchēant ā 1'action d'un acide ou d'une base afin d'obtenir Ies sels correspondants ou ā l'action d'un aģent d’estērification afin d’obtenir Ies esters 84 I .11 .1111! i- correspondants. 15) Procēdē de formation des composēs de formulē (I) telle que dēfinie ā la revendication 1, caractērisē en ce gue l'on soumet prēalablement un composē de formulē (II) ā l'action 5 d'un composē de formulē (F3) afin d'obtenir un composē de formulē (IIIc) :
composē de formulē (IIIc) que l'on soumet aprēs le cas ēchēant protection de G, ā l'action d'un composē de formulē (Fl) , (F'ļ) ou (F2) puis le cas ēchēant ā une rēaction de 20 dēprotection de G, afin d'obtenir Ies composēs de formulē (IVa) et (IVb) correspondants que l'on soumet ensuite, le cas ēchēant, aux diffērentes rēactions telles gue dēfinies ā la revendication 14, Ies composēs de formulēs (II), (Fl) , (F'-l), (F2), (F3) , (IVa) et (IVb) ētant tēls gue dēfinis ā la reven- 25 dication 14. 16) Procēdē de prēparation des produits de formulē (II) telle gue dēfinie a la revendication 14, dans laguelle R2, R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogēne et OH est en position 8, 9 ou 10, caractērisē en ce gue 30 (i) on soumet un composē de formulē (a) :
(Alk)O 0
(a)
35 85 ι: η μ LV 12207 dans laguelle Ο-(Alk) est en position meta ou para du grou-pement alkylcarboxyligue, (Alk) ētant tel gue defini ā la revendication 1, ā l'action d'un aģent d'halogēnation pour obtenir l'halogēnure d’acyle correspondant, (ii) gue l'on soumet ā l'action d'un rēactif de formulē (b) :
dans laguelle R(j) et Η(χχ)/ identigues ou diffērents repre-sentent un groupement alkyle renfermant de 1 ā 6 atomes de carbone, ou £(χ) et Κ-(χχ) ensemble avec l'atome d'azote auguel ils sont lies, reprēsentent un hētērocycle ā 5 ou 6 chainons, saturē ou insaturē, renfermant ēventuellement un autre hētēroatome choisi parmi 0 et N, pour obtenir un composē de formulē (c) :
(Alk)O
(c) (iii) gue l'on soumet ā l'action d'un aģent d’halogēnation pour obtenir un composē de formulē (d) :
(d) dans laguelle Hal·^ represente un atome d'halogēne. (iv) que l'on soumet ā l'action d'un acide de Lewis, pour obtenir un composē de formulē (e) : 86
(v) que 11 on soumet ā un rēactif de dēalkylation afin d'obtenir le produit de formulē (IIF) correspondant au 10 produit de formulē (II) monosubstituē attendu :
17) Procēdē de prēparation des composēs de formulē gēnērale 20 (II) telle que dēfinie ā la revendication 14 et dans laquelle R2 est soit un groupement OAlk, soit’!un groupement 0-(CH2)q_2-Ar et ^3» R4 et R5 sont des atomes d'hydrogēne, OH et R2 etant en position 8, 9 ou 10, caractērisē en ce que on soumet le composē de formulē gēnērale (a1) :
(a·) dans laguelle R2 et 0-(Alk) sont en position mēta ou para du groupement alkylcarboxylique, successivement aux rēactions (i) , (ii) , (iii) , (iv) et (v) afin d'obtenir le produit de 35 87 LV 12207 formulē (IIG) correspondant au produit de formulē (II) bisubstituē attendu :
(IIG) 18) Procēdē de prēparation des composēs de formulē gēnērale (II) telle gue dēfinie ā la revendication 14 et dans laquelle R2 et R3 reprēsentent un groupement 0-(Alk) ou 0-(CH2)o-3' (Ar), R4 et R5 sont des atomes d'hydrogēne, OH ētant en 15 position 9 caractērisē en ce gue l'on soumet le compose de formulē (IIA) :
(IIA) ā l'action d'un rēactif de dēalkylation, afin d'obtenir le 25 compose de formulē (IIB) :
(IIB) compose de formulē (IIB) que l'on soumet : soit ā l'action d'un reactif de protection des diols en 35 milieu basique, afin d'obtenir sēlectivement le produit de formulē (IIC) : 5 88 5 88
(IIC) dans laquelle P reprēsente le reste d'un rēactif de protec-tion des diols, 10 gue l'on soumet successivement ā l'action d'un rēactif de protection du phēnol, d'un rēactif de dēprotection des diols, d'un aģent d'alkylation puis d'un aģent de dēprotection du phēnol afin d'obtenir le comņosē de formulē (IID) correspon-dant au produit de formulē (II) trisubstituē avec OH en 15 position 8 :
(IID) soit ā l'action successivement d'un aģent de protection du phēnol, d'un aģent d'alkylation puis d'un aģent de dēprotec-25 tion afin d'obtenir le composē de formulē (IIE) correspondant . au produit de formulē (II) trisubstituē avec OH en position 9 30
(IIE) 35 19) A titre de mēdicament, Ies composēs de formulē (I) telle que dēfinie ā l'une guelconoue des revendications 1 ā 12, ainsi que leurs sels d'addition et leurs esters ņharmaceuti-guement acceptables.
I 1 IIIIU LV 12207 89 20) A titre de mēdicament, Ies composēs de formulē (I) tēls que dēfinis ā la revendication 13. 21) Les compositions pharmaceutigues renfermant comme prin-cipe actif au moins l'un des mēdicaments dēfinis ā la reven- 5 dication 19 ou 20. 22) A titre de produits intermēdiaires nouveaux, les composēs de formulēs gēnērales (Illa), (Illb), (IIIc) et (II) telles gue dēfinies a l'une des revendication 14 ā 18 ētant entendu que les composēs de formulē (IIc) et les composēs : 10 - 2, 3, 5, 6-tētrahvdro-9,10-dimēthoxy-8-hydroxy-benz[e]azu-lēn-4(1H)-one, - et du 2, 3, 5, 6-tētrahydro-8,9-dimēthoxy-10-hydroxy-benz-[e]azulēn-4(1H)-one, sont exclus. LV 12207
Abrdgd L’invencion a pour objct Ies produics de formulē (I) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5 et G sont tēls que ddfinis dans la description, Ies traits en pointillčs reprčsentcnt une dventuelle seconde liaison, ainsi que Ies sels d’addition avec Ies acides et Ies bascs et Ies estcrs, leur procčdd de prčparation et Ies intermddiaires de ce procddč, leur application ā titre de mddicaments et Ies compositions pharmaceutiques Ies renfermant.
(I)

Claims (22)

1 :ι 11 LV 12207 Izgudrojuma formula 1. Savienojumi ar formulu (I):
kurā: Ri ir viena no grupām: -CsC-[A]-[B]-COR6, -CH=CH-[A]-[B]-COR6, -(CH2)2-[A]-[B]-COR6, -0-[A]-[B]-C0R6. -CH2CO-[A]-(B]-COR6, kur A ir: lineāra vai sazarota, piesātināta vai nepiesātināta Ci-i2ogļūdeņraža divvērtīgs atlikums, kas satur 1 - 6 heteroatomus no rindas: skābekļa atoms, slāpekļa atoms un sēra atoms; lineāra vai sazarota, piesātināta vai nepiesātināta necikliska Ci-i2ogļūdeņraža divvērtīgs atlikums; -[B]- ir fenilēngrupa, grupa CH(Z) vai vienkāršā saite; Z ir ūdeņraža atoms vai viena no grupām: (D)o-6-NRaRb, (D)o-6-NH-S02-Rc, (D)o-6-NH-C02-Rc, (D)0-6-NH-CO-Rc, (D)o-6-NH-S02-NH-Rc, (D)o-6-NH-CO-NH-Rc, (D)o-6-C02-Rc, (D)0-6-SO2-Rc, (D)o-6-CO-Rc, (D)0-6-Rc, kur: 2 lll ί: (D)o-6 ir lineāra vai sazarota, piesātināta vai nepiesātināta necikliska Co-6ogļū deri raža divvērtīgs atlikums, Ra, Rb un R0 ir ūdeņraža atoms; vai grupa -(CH2)o-3-Ar, kur Ar ir aromātisks C6-i8karbocikls; vai grupa -(CH2)o-3-Het, kur Het ir aromātiska vai nearomātiska, piesātināta vai nepiesātināta Ci.gheterocikla atlikums ar 1-5 heteroatomiem ciklā, kur heteroatomi ņemti no rindas: skābekļa atoms, slāpekļa atoms un sēra atoms; vai grupa -(CH2)o-3-Alk, kur Alk ir nearomātiska, pisātināta vai nepiesātināta, lineāra, sazarota vai cikliska Ci-i2alkilgrupa, pie kam grupas Ar, Het un Alk ir neobligāti aizvietotas; vai arī Ra un Rb kopā ar slāpekļa atomu, kuram tās pievienotas, veido aromātisku vai nearomātisku, piesātinātu vai nepiesātinātu neobligāti aizvietotu slāpekļa heterociklu, kas neobligāti satur vēl vienu vai vairākus heteroatomus no rindas: skābekļa atoms, slāpekļa atoms, sēra atoms; R6 ir hidroksilgrupa vai grupa -O-AIk, -Ο-Ar, NH2, NH-AIk, N(Alk)2, L vai D aminoskābes atlikums, kur Alk un Ar, kas ir neobligāti aizvietoti, ir ar jau minētām nozīmēm; R2 un R3, kas var būt vienādi vai atšķirīgi, ir vai nu ūdeņraža atoms, hidroksilgrupa, grupa O-AIk vai grupa -(CH2)o-3-Ar, kur Alk un Ar nozīmes ir jau minētās, vai arī R2 un R3 kopā veido ciklu -0-(CRdRe)n-0-, kur n ir 1- 5, Rd un Re, neatkarīgi viens no otra, ir ūdeņraža atoms, Ci-6alkilgrupa vai fenilgrupa; R4 ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, hidroksilgrupa, aminogrupa, nitrogrupa, ciāngrupa, trifluormetilgrupa, acilgrupa vai aciloksigrupa, kas satur Ci-i2alkilgrupu, alkenilgrupu, alkinilgrupu, aikiltiogrupu, alkoksigrupu, alkilaminogrupu, dialkilaminogrupu, dialkiiamino-alkilgrupu, dialkiiaminoalkioksigrupu, kur alkilgrupa ir C^alkilgrupa; Rs ir ūdeņraža atoms, hidroksilgrupa, halogēna atoms, grupa O-AIk vai grupa -(CH2)o-3-Ar, kur Alk un Ar nozīmes ir jau minētās; G ir: vai nu grupa ar formulu G1 -N-(Het’) Rh kur Rh ir ūdeņraža atoms vai Alk grupa ar jau minēto nozīmi, un (Het’) ir neobligāti aizvietota aromātiska vai nearomātiska, mono- vai bicikliska, piesātināta vai nepiesātināta heterocikliska grupa, kas satur 1-9 oglekļa atomus un 2 - 5 heteroatomus no rindas: skābekļa atoms, slāpekļa atoms un sēra atoms, ar formulu // λ -C (H) kurā (H) veido N=C-NH- tipa struktūru; 3 II I I 1111 LV 12207 vai arī grupa G2, proti, grupa NRaRb, kur Ra un Rb nozīmes ir jau minētās; vai arī grupa G3, proti, grupa Het ar jau minēto nozīmi; vai arī grupa G4, proti, grupa -NRb-C(=X)-NHRc, kur X ir sēra atoms, skābekļa atoms vai NH, bet Rb un Rc nozīmes ir jau minētās; vai arī grupa G5, proti, -NRh-S02Rc. kur Rh un Rc nozīmes ir jau minētās; pārtrauktās līnijas apzīmē neobligāto otro saiti; aizvietotāji R1( R2 un R3 atrodas tricikla stāvokļos 8, 9 vai 10; kā arī šo savienojumu sālīs ar skābēm vai bāzēm, kā arī to esteri.
2. Savienojumi ar formulu (I) pēc 1. punkta, kas atbilst formulai (Γ): H
kurā: R’-t ir viena no grupām: -CaC-ļA’HB’j-COR’e, -CH=CH-[A’]-[B,]-COR,6, -(CH2)2-[A,HB,]-COR’6, -O-ļA’HB’j-COR’e, -CHzCO-ļA'HB’ļ-COR’e, kur A ir: Ci.6alkil-, alkenil- vai alkinilgrupas divvērtīgs atlikums, kas satur 1 - 6 oglekļa atomus; -[B’ļ- ir grupa CH(Z) vai vienkāršā saite; Z' ir ūdeņraža atoms vai viena no grupām: (D)0-6-NRaRb, (DWNH-S02-RCi (D)0-6-NH-CO2-Rc, (D)0.6-NH-CO-Rc, (D)0.6-NH-$O2-NH-RCi (D)o-6-NH-CO-NH-Rc. (D)o-6-C02-Rc, (D)0-6-SO2-RCi (D)o-6-CO-Rc, (D)o^-Rc. kur: (D)o-6 , Ra. Rb un Rc nozīmes atbilst 1. punktā minētajām; R’s ir hidroksilgrupa, aminogrupa vai C^aalkoksigrupa, kas neobligāti aizvietota ar vienu vai vairākiem aizvietotājiem no rindas: 4 hidroksilgrupa, aminogrupa, fenilalkilaminogrupa, dialkilaminogrupa; R’2 un R’3 ir ūdeņraža atoms vai metoksigrupa; G nozīmes atbilst 1. punktā minētajām; pārtrauktās līnijas apzīmē neobligāto otro saiti; kā arī šo savienojumu sālis ar skābēm vai bāzēm, kā arī to esteri.
3. Savienojumi ar formulu (I) pēc 1. vai 2. punkta, kuros Re ir grupa no rindas: -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -0-CH2CH20H, -0-CH2-CH(0H)-CH20H, -0-(CH2)2-NH2, -0-(CH2)2-N(CH3)2i -NH2i -0-CH2-fenilgrupa, kā arī šo savienojumu sālis ar skābēm vai bāzēm, kā arī to esteri.
4. Savienojumi ar formulu (I) pēc jebkura no iepriekšējiem punktiem, kuros Ri ir grupa -Ο-(ΟΗ2)0.6-ΟΗ(Ζ’)-0ΟΟΗ vai -(CH2)o-7-CH(Z’)-COOH, kā arī šo savienojumu sālis ar skābēm vai bāzēm, kā arī to esteri.
5. Savienojumi ar formulu (I) pēc jebkura no iepriekšējiem punktiem, kuros (Z1) ir ūdeņraža atoms, kā arī šo savienojumu sālis ar skābēm vai bāzēm, kā arī to esteri.
6. Savienojumi ar formulu (I) pēc jebkura no 1. līdz 4. punktam, kuros (Z-) ir -(CH2)o-6-NH-C02-Rc vai -(CH2)o.6-NH-Rb, kur Rb un Rc nozīmes ir 1. punktā minētās, kā arī šo savienojumu sālis ar skābēm vai bāzēm, kā arī to esteri.
7. Savienojumi ar formulu (I) pēc 6. punkta, kuros Rb un Rc ir grupa -(CH2)o-3-Ar vai -(CH2)o-3-Alk, kur Ar un Alk nozīmes ir 1. punktā minētās, kā arī šo savienojumu sālis ar skābēm vai bāzēm, kā arī to esteri.
8. Savienojumi ar formulu (I) pēc jebkura no iepriekšējiem punktiem, kuros G ir grupa G4 ar formulu -NH-C(=NH)-NHRc, kur Rc ir a 1. punktā minēto nozīmi, kā arī šo savienojumu sālis ar skābēm vai bāzēm, kā arī to esteri.
9. Savienojumi ar formulu (I) pēc 8. punkta, kuros Rc ir ūdeņraža atoms, kā arī šo savienojumu sālis ar skābēm vai bāzēm, kā arī to esteri.
10. Savienojumi ar formulu (I) pēc jebkura no 1. līdz 7. punktam, kuros G ir grupa -NH-(Het’), kur (Het’) nozīme ir 1. punktā minētā, kā arī šo savienojumu sālis ar skābēm vai bāzēm, kā arī to esteri.
11. Savienojumi ar formulu (I) pēc 10. punkta, kuros G ir neobligāti aizvietota heterocikliska grupa no rindas: 5 ιΐ ι ΐί.ιιη·: LV 12207 N —HN-^ (^Jp
!H2>P1 M -HN-
HN N—<\ -HN N
kur p ir 2, 3 vai 4, kā arī šo savienojumu sēlis ar skābēm vai bāzēm, kā arī to esteri.
12. Savienojumi ar formulu (I) pēc 10. vai 11. punkta, kuros G ir grupa:
kur p ir 2, 3 vai 4, kā arī šo savienojumu sālis ar skābēm vai bāzēm, kā arī to esteri.
13. Savienojumi ar formulu (I) pēc 1. punkta no rindas: 4- ({4-[(aminoiminometil)hidrazono]-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azuleni!}oksi)butānskābe, 5- ({4-[(aminoiminometil)hidrazono]-9,10-dimetoksM,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil}oksi)pentānskābe, 5-({4-[(aminoiminometil)hidrazono]-8,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8- benz(e)azulenil}oksi)pentānskābe, 6 6- ({4-[(amin°iminometil)hidrazono]-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil}oksi)heksānskābe, 7- ({4-[(aminoiminometil)hidrazono]-9I10-dimetoksi-1,2l3l4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil}oksi)heptānskābe, 5-({9,10<iirnetoksi-1,2,3,4,5,64ieksahidro^-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)- hidrazono]-8-benz(e)azulenil}oksi)pentānskābe, 5-({4-[(aminoiminometil)hidrazono]-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil}oksi)pentānskābes etilestera hidrogēnhlorīds, 4- ({4-[(aminoiminometil)hidrazono]-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-10-benz(e)azulenil}oksi)butānskābe, 5- ({4-[(aminoimmometiI)hidrazono]-8,9-dirnetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-10-benz(e)azulenil}oksi)pentānskābe, 5-({4-[(aminokarbonil)hidrazono]-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8- benz(e)azulenil}oksi)pentānskābe, 5- ({4-[(aminotiokarbonil)hidrazono]-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil}oksi)pentānskābe, 4- ({4-[(aminoiminometil)hidrazono]-8,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-9-benz(e)azulenil}oksi)butānskābe, 6- ({9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-hidrazono]-8-benz(e)azulenil}oksi)heksānskābe, 5- ({4-[(aminoiminometil)hidrazono]-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil}oksi)-3,3-dimeti!-4-oksopentānskābe, 5-({9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-hidrazono]-8-benz(e)azulenii}oksi)-3,3-dimetil-4-oksopentānskābe, 5-({4-[(aminoiminometil)hidrazono]-9,10-dimetoksi-i ,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil}oksi)pentānskābes hidrogēnhlorīds, 4- ({9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-hidrazono]-8-benz(e)azulenil}oksi)butānskābe, 5- ({8-[(aminoiminometil)hidrazono]-6,7,8,9,10,11-heksahidroazuleno(5,6-d)-1,3-benzodioksol-4-il}oksi)pentānskābe, 5-({8-[(aminoiminometil)hidrazono]-2,2-difenil-6,7,8,9,10,11- heksahidroazuleno(4,5-e)-1,3-benzodioksol-4-il}oksi)pentānskābe, 4-({9,10-dimetoksi-4-[(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-hidrazono]-1,2,3,4,5,6- heksahidro-8-benz(e)azulenil}oksi)butānskābe, 2- ({9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-hidrazono]-8-benz(e)azulenil}oksi)etānskābe, 3- ({9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-hidrazono]-8-benz(e)azulenil}oksi)propānskābe, 7 LV 12207 4-({4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-hidrazono]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil}oksi)butānskābe, 4- ({4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-hidrazono]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil}oksi)butānskābe, O-{4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksa- hidro-8-benz(e)azulenil}-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoserīns, 0-{4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-1,2,3,4,5,6-heksa-hidro-8- benz(e)-azulenil}-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoserīns, 0-{4-[(1,2,3,4-tetrahidro-6-pirimidinil)-hidrazono]-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksa-hidro-8-benz(e)azulenil}-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoserTns, 0-{4-[(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-hidrazono]-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksa-hidro-8-benz(e)azulenil}-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL-homoserīna 2,3-dihidroksipropilesteris, O-{4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksa-hidro-8-benz(e)azulenil}-N-[(8-hinolinil)sulfonil]-DL-homoserīns, O-{4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazono]-9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksa-hidro-8-benz(e)azulenil}-N-({3-[4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il]propoksi}karbonil)-DL-homoserīna hidrogēnhlorīds, 5- ({4-[(4,5-dihidro-4-okso-1H-imidazoI-2-il)-hidrazono]-9,10-dimetoksi- 1,2,3,4,5,6-heksahidro-8-benz(e)azulenil}oksi)pentānskābe, O-{9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3- diazepin-2-il)hidrazono]-8-benz(e)azulenil}-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL- homoserīns, 0-{9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1 H- benzimidazol-2-il)hidrazono]-8-benz(e)azulenil}-N-[(fenilmetoksi)karboni[]-DL- homoserīns, O-{9,10-dimetoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-4-[(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H- benzimidazol-2-il)hidrazono]-8-benz(e)azulenil}-N-[(fenilmetoksi)karbonil]-DL- homoserīns.
14. Paņēmiens savienojumu ar formulu (I) pēc 1. punkta iegūšanai, kas paredz savienojumu ar formulu (II) R
O (II) kurā R2, R3, R4 un R5 nozīmes ir 1. punktā minētās, izņemot hidroksilgrupu, vai nu apstrādāt ar savienojumu (F1) (F1) Hal-[A]-[B]-COR6 8 I .111 bāzes klātienē, vai ar savienojumu (F’i) HO-[A]-[B]-COR6 (F’O fosfīna un azodikarbonskābes etilestera klātienē, kur Hal ir halogēna atoms, [A], [B] un R6 nozīmes ir jau minētās, tai skaitā [B] var būt grupa >CH-NH-P, kur P ir aminogrupas aizsarggrupa, tā iegūstot savienojumu ar formulu (llla):
(Illa) vai arī tam pievienot aktivējošu grupu un pēc tam apstrādāt ar savienojumu (F2) H-OC-[A]-[B]-C(=0)-R6 (F2) katalizatora klātienē, tā iegūstot savienojumu ar formulu (lllb)
O (lllb) 9 LV 12207 tālāk pakļaujot savienojumus (llla) vai (lllb) reakcijai ar savienojumu (F3) H2N-G (F3) kur G ir ar 1. punktā minētajām nozīmēm, tādā veidā iegūstot savienojumus ar formulām (IVa) un, attiecīgi, (IVb), kuri atbilst noteiktiem savienojumiem ar formulu (I):
(IVa) (IVb) minētos savienojumus pēc vajadzības pakļauj piemērotā secībā vienai vai vairākām reakcijām no rindas: bāzes vai skābes iedarbībai, lai, hidrolizējot esteri, iegūtu atbilstošo skābi, ūdens pievienošanai trīskāršajai saitei ar atbilstoša aģenta palīdzību, alkilēšanai ar atbilstošu aģentu, aizsarggrupas atšķelšanai no grupas NH-P, kas atrodas beta-stāvoklī pret grupu CO-Re, kad [B] ir grupa CH-NHP, grupas NH2, kas atrodas beta-stāvoklī pret grupu CO-R6, pārvēršanu par grupām NH-S02Rc, NH-C002-Rc, NHCORc, NH-S02-NH-Rc vai NH-CO-NHRc, tādā veidā iegūstot savienojumus ar formulu (I), 10 kurus pēc vajadzības apstrādā ar skābi vai bāzi, iegūstot atbilstošās sālis, vai arī apstrādā ar esterificējošu aģentu, iegūstot atbilstošus esterus.
15. Paņēmiens savienojumu ar formulu (I) pēc 1. punkta iegūšanai, kas atšķiras arto, ka vispirms savienojumu ar formulu (II) apstrādā ar savienojumu (F3), lai iegūtu savienojumu ar formulu (lllc):
(IIIC) iegūtam savienojumam ar formulu (lllc) nepieciešamības gadīijumā aizsargā grupu G un apstrādā ar savienojumu (F1), (F’i) vai (F2), pēc tam nepieciešamības gadījumā atšķeļ aizsarggrupu no G, tā iegūstot savienojumus ar formulu (IVa) un, attiecīgi, (IVb), kurus nepieciešamības gadījumā pakļauj dažādām reakcijām, kā aprakstīts 14. punktā, pie tam savienojumi ar formulām (II), (F1), F’ļ), (F2), (F3), (IVa) un (IVb) atbilst 14. punktā aprakstītajiem.
16. Paņēmiens savienojumu ar formulu (II) pēc 14. punkta, kuros R2, R3, R4 un R5 ir ūdeņraža atoms un hidroksilgrupa ir stāvoklī 8, 9 vai 10, iegūšanai, kas atšķiras arto, ka: (i) savienojumu ar formulu (a)
kurā O-(Alk) ir meta vai para stāvoklī pret alkilkarboksigrupu un (Alk) nozīme ir 1. punktā minētā, pakļauj halogenējoša aģenta iedarbībai, lai iegūtu atbilstošo skābes hlorīdu, 11 LV 12207 (ii) kuru apstrādā ar savienojumu (b) R(!) \ R(ll) / N
(b) kurā R(d un R^j, kas ir vienādas vai dažādas Ci^alkilgrupas, vai arī R<d un R(n), abi kopā ar slāpekļa atomu, kuram tie pievienoti, veido 5-6 locekļu heterociklu, piesātinātu vai nepiesātinātu, kas neobligāti satur ciklā vēl vienu heteroatomu, skābekļa vai slāpekļa atomu, tā iegūstot savienojumu ar formulu (c)
(c) (iii) kuru apstrādā ar halogenējošu aģentu, lai iegūtu savienojumu ar formulu (d): (Alk)O
(d) kurā Hah ir halogēna atoms 12 (iv) kuru tālāk apstrādā ar Lūisa skābi, iegūstot savienojumu ar formulu (e): 12
(v) kuru apstrādā ar dealkilējošu reaģentu, lai iegūtu vienaizvietotu savienojumu (II) ar formulu (IIF).
17. Paņēmiens savienojumu ar formulu (II) pēc 14. punkta, kuros R2 ir vai nu grupa OAIk, vai grupa 0-(CH2)o.3-Ar un R3, R4 un R5 ir ūdeņraža atoms, OH un R2 atrodas 8, 9 vai 10 stāvoklī, iegūšanai, kas atšķiras arto, ka savienojumu ar formulu (a’)
(a·) kurā R2 un O-(Alk) atrodas meta vai para stāvoklī pret alkilkarboksigrupu 13 f ι līmi· LV 12207 secīgi pakļauj reakcijām (i), (ii), (iii), (iv) un (v), lai iegūtu divaizvietotu savienojumu (II) ar formulu (IIG).
(IIG)
18. Paņēmiens savienojumu ar formulu (II) pēc 14. punkta, kuros R2 un R3 ir grupa O-(Alk) vai 0-(CH2)o-3-(Ar), bet R4 un R5 ir ūdeņraža atoms, OH atrodas stāvoklī 9, iegūšanai, kas atšķiras arto, ka savienojumu ar formulu (IIA)
(IIA) apstrādā ar dealkilējošu reaģentu, lai iegūtu savienojumu ar formulu (IIB) HO o o HO (IIB) OH 14 kuru tālāk bāziskā vidē apstrādā ar diolus aizsargājošu reaģentu, selektīvi iegūstot savienojumu ar formulu (llc):
(HC) kurā P ir diolus aizsargājošā reaģenta fragments, kuru secīgi apstrādā ar fenolgrupas aizsargājošu reaģentu, diolu aizsarggrupu atšķeļošu aģentu, alkilējošu aģentu, fenola aizsarggrupu atšķeļošu aģentu, lai iegūtu trīsaizvietotu savienojumu (II) ar hidroksilgrupu stāvoklī 8 un formulu (IID):
(IID) vai arī pakļauj secīgai fenolgrupu aizsargājoša reaģenta, alkilējoša aģenta un aizsarggrupu atšķeļoša aģenta iedarbībai, lai iegūtu trīsaizvietotu savienojumu (II) ar hidroksilgrupu stāvoklī 9 un formulu (IIE):
HO (IIE) :ι ι ι ιι· LV 12207 15
19. Savienojumi ar formulu (I) pēc jebkura no 1. līdz 12. punktam, to farmaceitiski pieņemamās sālis un esteri pielietojumam par medikamentiem.
20. Savienojumi ar formulu (I) pēc 13. punkta pielietojumam par medikamentiem.
21. Farmaceitiskās kompozīcijas, kas kā darbīgo vielu ietver vismaz vienu medikamentu pēc 19. vai 20. punkta.
22. Savienojumi ar formulām (llla), (lllb), (lllc) un (II) pēc jebkura no14. līdz 18. punktiem, pielietojumam par jauniem starpproduktiem, izņemot savienojumus ar formulu (llc) un savienojumus: 2.3.5.6- tetrahidro-9,10-dimetoksi-8-hidroksibenz[e]azulen-4(1H)-onu un 2.3.5.6- tetrahidro-9,10-dimetoksi-10-hidroksibenz[e]azulen-4(1H)-onu.
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