BG63569B1 - Трициклени съединения с активност спрямо интегрини, по-специално спрямо алфаvбета3 интегрини, методза получаването им, използването им като лекарствени средства и фармацевтични състави, които ги съдържат - Google Patents

Трициклени съединения с активност спрямо интегрини, по-специално спрямо алфаvбета3 интегрини, методза получаването им, използването им като лекарствени средства и фармацевтични състави, които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG63569B1
BG63569B1 BG102778A BG10277898A BG63569B1 BG 63569 B1 BG63569 B1 BG 63569B1 BG 102778 A BG102778 A BG 102778A BG 10277898 A BG10277898 A BG 10277898A BG 63569 B1 BG63569 B1 BG 63569B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
hexahydro
hydrazono
azulenyl
radical
Prior art date
Application number
BG102778A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102778A (bg
Inventor
Serge Bernard
Denis Carniato
Jean-Francois Gourvest
Jean-Georges Teutsch
Jochen Knolle
Hans-Ulrich Stilz
Volkmar Wehner
Sarah Bodary
Thomas Gadek
Robert Mcdowell
Robert Pitti
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9603437A external-priority patent/FR2746394B1/fr
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Publication of BG102778A publication Critical patent/BG102778A/bg
Publication of BG63569B1 publication Critical patent/BG63569B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/12—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/04—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/10—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/12—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/14—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която R1, R2, R3, R4, R5 и G са с определените вописанието значения, а прекъснатите линии означават в даден случай втора връзка, както и до техни присъединителни с киселина соли, техни основи и естери. Изобретението се отнася и до метод за получаване на тези съединения, до междинни продукти, до използването на съединенията като лекарствено средство и до фармацевтичен състав, който ги съдържа.

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови трициклени съединения, метод за получаването им и междинни съединения по този метод, приложението им като лекарствени средства и фармацевтични състави, които ги съдържат.
Предшестващо състояние на техниката Известни са бициклични производни (бензазепин и бензодиазепин), описани в WO 96/06087, които показват активност като витронектинови антагонисти, поради което могат да се използват за лечение на остеопороза.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение са съединения с
в която Rr означава група -C=C[A]-[B]-COR6,
-CH = CH-[A]-[B]-COR6, -(CH2)2-[A]-[B]-COR6, -O-[A]-[B]-COR6, -CH2CO-[A]-[B]-CORe, като
-[А]- означава
- или двувалентен въглеводороден радикал с права или разклонена верига, наситен или ненаситен, съдържащ от 1 до 12 въглеродни атоми и от 1 до 6 хетероатоми,избрани между атомите кислород, азот или сяра,
- или двувалентен ацикличен въглеводороден радикал, с права или разклонена верига, наситен или ненаситен, който съдържа от 1 до 12 въглеродни атоми, и [В] означава фенилов радикал, радикал CH(Z), или проста връзка, където
Z означава водороден атом, група (D)0-6-NRaRb, (D)o-6-NH-S02-Rc, (D)0.6-NH-CO2-Rc, (D)0.6-NH-CO-Rc, (D)0-6-NH-SO2-NH-Rc, (D)o-6-NH-CO-NH-Rc, (D)o-6-C02-Rc, (D)o.6-S02-Rc, (D)o-6-CO-Rc или (D)0-6-Rc, в които (D)0-6 θ двувалентен ацикличен въглеводороден радикал, с права или разклонена верига, съдържаща от 0 до 6 въглеродни атоми,
Ra, Rb и Rc означават водороден атом, радикал (СН2)о-зАг, в който Аг означава арилова карбоциклена група, съдържаща 6 до 18 въглеродни атоми, радикал (CH2)0.3-Het, където Het означава ароматен радикал или неароматен хетероцикъл, наситен или ненаситен, съдържащ от 1 до 9 въглеродни атоми и от 1 до 5 хетероатоми,избрани между атомите кислород, азот или сяра, радикал (СН2)о-з-А1к, в който Aik означава неароматен въглеводороден радикал с права или разклонена верига или цикличен въглеводороден радикал, съдържащ от 1 до 12 въглеродни атоми, като радикалите Het,
Аг и Aik могат да бъдат заместени или незаместени, или още
Ra и Rb могат заедно с азотния атом, с който са свързани да образуват хетероцикъл,съдържащ азот, ароматен или неароматен, наситен или ненаситен, съдържащ в даден случай един или повече хетероатоми^избрани между атомите кислород, азот или сяра, като този радикал може да бъде заместен или незаместен,
- Re означава хидроксирадикал, радикал О-Alk, О-Аг, NH2, NH-Alk, N(Alk)2 или остатък от L или D аминокиселина, като Aik и Аг са дефинирани по-горе и могат да бъдат заместени или незаместени,
- R2 и R3 са еднакви или различни и означават или водороден атом, хидроксирадикал, радикал О-Alk или радикал О-(СН2)0-з-Аг, Aik и Аг са дефинирани по-горе, или R2 и R3 заедно образуват пръстен от типа -O-(CRdRe)n-O-, като η е цяло число от 1 до 5, Rd и Re независимо един от друг означават водороден атом, алкилов радикал^съдържащ от 1 до 6 атоми въглерод или фенилов радикал,
- R4 означава водороден атом, халогенен атом, хидроксигрупа, амино, нитро, циано, CF3, ацил или ацилоксигрупа9съдържаща алкил с 1 до 12 въглеродни атоми, алкенил, алкинил, алкилтио, алкокси, алкиламино, диалкиламино, диалкиламиноалкил, диалкиламиноалкилокси, в които алкил включва от 1 до 6 въглеродни атоми,
- R5 означава водороден атом, хидроксирадикал, халогенен атом, радикал O-Alk или радикал О-(СН2)0-з-Аг, като Aik и Аг са дефинирани по-горе,
- G означава или радикал с формула G1
----N----(НеГ)
I
Rh в която Rh е водороден атом или група (АИфкакто е дефинирана по-горе и (Het') е хетероцикъл с обица формула:
— с7 W
V в която (Н) образува заедно с групата N=C-NH- остатък от ароматен или неароматен хетероцикъл, моно- или бицикличен, наситен или ненаситен, съдържащ от 1 до 9 въглеродни атоми и от 2 до 5 хетероатоми,избрани между атомите кислород, азот и сяра, като този радикал може да бъде заместен или незаместен,
- или радикал NRaRb (радикал G2), като Ra и Rb са дефинирани по-горе,
- или радикал (Het) (радикал G3),както е дефиниран по-горе,
- или радикал -NRh-C(=X)-NHRc (радикал G4), в който X е атом сяра, кислород или NH, Rh и Rc са дефинирани погоре,
- или радикал -NRh-SO2Rc, (радикал G5), в който Rh и Rc са дефинирани по-горе, пунктираните линии означават в даден случай втора връзка, както и техни присъединителни с киселини соли и основи и естери,
Ri, R2 и R3 могат да бъдат в положение 8, 9 или 10 на трицикленото съединение.
Като съединение с формула (I) се означават всички геометрични изомери и възможните стереоизомери,взети поотделно или в смес.
Като група -[А]- представляваща двувалентен радикал с права или разклонена верига, наситен или ненаситен, съдържащ от 1 до 12 въглеродни атоми и 1 до 6 хетероатоми избрани между атомите кислород, азот и сяра, се означава по-специално алканов радикали, на който някои от въглеродните атоми са заместени с атоми кислород, сяра или с групите С=О, SO, SO2, NH, N(Alk), NH-CO, N(Alk)-CO, CO-NH, CO-N(Alk), SO2-NH, SO2-N(Alk), (Aik), които са дефинирани по-горе. Примери са следните радикали: -СН2-СН2-О-СН2-СН2, CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, СН2-СН2-С(О)-СН2-СН2, СН2-С(О)-С(Ме)2-СН2.
Когато -[А]- означава двувалентен ацикличен въглеводороден радикал с права или разклонена верига, наситен или ненаситен, съдържащ от 1 до 12 въглеродни атоми, се имат предвид именно алкиленови радикали с формула -(СН2)П-, в която η представлява цяло число между 1 и 12, такива като - СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -СН2СН2СН2СН2- или пък алкениленови или алкиниленови радикали като -СН=СН-СН2- или -С=С-СН2-.
Когато тези двувалентни радикали са разклонени, може да става дума за радикали,като -СН(СН3)-, -С(Ме)2, -СН2-С(Ме)2-, -CH(Et)-, -СН(С^СН)- или -C(C=CH)(Et)-.
Когато -[В]- означава двувалентен радикал -Ph-, групата COR6 може да баде в положение орто, мета или пара.
Когато (D)0-6 θ двувалентен радикал,представляващ ацикличен въглеводород, с права или разклонена верига, наситен или ненаситен, съдържащ от 0 до 6 въглеродни атоми, (D)o-e се избира между значенията на [А]?споменати по-горе. Под (D)o се разбира отсъствие на този радикал, което означава, че има проста ковалентна връзка. (D) за предпочитане е проста връзка или група (СН2)П, като η е цяло число избрано между 1, 2 или 3.
Когато Ra, Rb и Rc означават група (СН2)0.3-Аг, (CH2)0-3-Het, (СН2)0-з-А1к, (СН2)0.3, тя е или проста връзка в случая на (СН2)0, или радикалите -СН2-, -(СН2)2- или -(СН2)3-.
Под термина (Аг) означаващ карбоциклена арилова група съдържаща от 6 до 18 въглеродни атоми, се разбира ароматен цикличен въглеводороден радикал като фенил, нафтил, фенантренил или кондензиран бицикличен или трициклен въглеводороден радикал,съдържащ бензенов пръстен като инданил, инденил, дихидронафтил, тетрахидронафтил, или флуоренил. Свързването се извършва при бензеновия пръстен. За предпочитане^става дума за фенил.
Под термина (Het) се разбира радикал ароматен или неароматен хетероцикъл, наситен или ненаситен, съдържащ от 1 до 9 въглеродни атоми и от 1 до 5 хетероатоми избрани между атомите кислород, азот и сяра, а именно:
- моноциклични хетероциклени радикали, например тиенил, фурил, пиранил, пиролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, оксазолил, фуразанил, пиролинил, имидазолинил, пиразолинил, тиазолинил, триазолил, тетразолил,
- хетероциклени кондензирани пръстени, например бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, нафто[2,3-Ь]тиенил, тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантиинил, индолизинил, изоиндолил, ЗНиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, цинолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, индолинил, изоиндолинил, имидазопиридил, имидазопиримидинил или още полициклени кондензирани системи^съставени от моноциклични хетероцикли, както са дефинирани тук по-горе като например фуро[2,3-Ь]пирол или тиено[2,3-Ь]фуран,
- или наситени хетероцикли като пиролидин, пиперидин, морфолин.
Този термин (Het) от друга страна включва и значенията на (Не1')7както са дефинирани по-горе.
С термина (Aik) се означава неароматен въглеводороден радикал, с права или разклонена верига или цикличен, наситен или ненаситен, а именно, в случай на ациклични въглеводородни радикали, алкилови радикали като метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, норм-пентил, норм-хексил, 2-метилпентил, 2,3-диметилбутил, норм-хептил, 2-метилхексил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметил пентил, 3-етилпентилов, норм-октил, 2,2-диметилхексил, 3,3диметилхексил, З-метил-З-етилпентил, нонил, 2,4диметилхептил или норм-децил, алкенилови радикали като винил, пропенил, изопропенил, алил, 2-метилалил, бутенил или изобутенил, или алкинилови радикали като етинил, пропинил, пропаргил, бутинил или изобутинил и в случай на циклични въглеводородни радикали, циклоалкилови радикали, като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или адамантил.
Когато Ra и Rb заедно с азотния атом, с който са свързани образуват хетороцикъл,съдържащ азот, става дума именно за следните наситени хетероцикли: пиперидин, пиперазин, пиролидин, или за ненаситени хетероцикли,като пиримидин, пиридин или пиразин.
Когато R2, R3, R4 и R5 означават радикал O-(Alk) съдържащ от 1 до 12 въглеродни атоми, се касае за предпочитане за радикалите метокси, етокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, аленилокси или пропаргилокси. Когато R2, R3, R4 и R5 означават радикал О-(СН2)0-з-Аг се разбират за предпочитане радикалите фенилетокси и фенилпропилокси.
Когато R2 и R3 образуват заедно пръстен от типа -O-(CRdRe)n-O-, като η е цяло число от 1 до 5 става дума именно за радикалите -О-СН2-О, -О-С(Ме2) -О, O-C(Ph2)-O. R2 и R3 императивно са в положение орто един спрямо друг.
Когато R6 означава радикал O-Alk или О-Аг, като Aik и Аг са заместени или незаместени, се имат предвид,поспециално следващите радикали: (Ci-Ce) алкокси, (С!-С14) арил (Ci-Ce) алкокси, (С6-С14) арилокси, (С-|-С8) алкилкарбоксилокси, (С,-С8) диалкиламинокарбонилметокси, (Св-С14) арил (Ο,-Ce) диалкиламинокарбонилметокси.
Когато R6 означава радикал NH-Alk, NH(Alk)2 или NH-Ar, се имат предвид по-специално радикалите (С-|-С8) алкиламино, ди-(С!-С8) алкиламино, (Се-С14) арил (С2-С8) алкиламино, (Сб-С14) ариламино.
Когато R6 означава остатък от аминокиселина, може да се касае за L или D аминокиселина.
L и D аминокиселините могат да бъдат природни или неприродни. За предпочитане става дума за а-аминокиселини. НапримеруТези^описани в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 и 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974:
Aad, Abu, yAbu, Abz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, pAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGIn, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, lie, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, pLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Vai, трет-бутилглицин (Tbg), неопентилглицин (Npg), циклохексилглицин (Chg), циклехексилаланин (Cha), 2тиенилаланин (Thia), 2,2-дифениламинооцетна киселина, 2-(pтолил)-2-фениламинооцетна киселина, 2-(р-хлорофенил)аминооцетна киселина, или още 2-пиролидиноцетна киселина, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-3-оцетна киселина, декахидроизохинолин-3-оцетна киселина, октахидроизоиндол-2-оцетна киселина, декахидрохинолин-2-оцетна киселина, октахидроциклопента[Ь] пирол-2-карбоксилна киселина, 2-азабицикло[2,2,2]октан-3карбоксилна киселина, 2-азабицикло[2,2,1]хептан-3карбоксилна киселина, 2-азабицикло[3,1,0]хексан-3карбоксилна киселина, 2-азаспиро[4,4]нонан-3-карбоксилна киселина, 2-азаспиро[4,5] декан-3-карбоксилна киселина, спиро- (бицикло[2,2,1 ]хептан)-2,3-пиролидин-5-карбоксилна киселина, спиро-(бицикло[2,2,2]октан-2,3-пиролидин-5карбоксилна киселина, г-азатрицикло^.ЗД^^декан-Зкарбоксилна киселина, декахидроциклохепта[Ь]пирол-2карбоксилна киселина, декахидроциклоокта[с]пирол-2карбоксилна киселина, октахидроциклопента[с]пирол-2карбоксилна киселина, октахидроизоиндол-1-карбоксилна киселина, 2,3,За,4,6а-хексахидроциклопента[Ь]пирол-2карбоксилна киселина, 2,3,За,4,5,7а-хексахидроиндол-2карбоксилна киселина, тетрахидротиазол-4-карбоксилна киселина, изоксазолидин-3-карбоксилна киселина, пиразолидин-3-карбоксилна киселина, хидроксипиролидин-2карбоксилна киселина, които в случай на необходимост могат да бъдат заместени (виж. следващите формули):
Хетероциклените остатъци, както са описани по-горе са известнигнапример от следващите патенти и патентни заявки:
US-A-4 344 949; US-A-4 374 847; US-A-4 350 704; ЕР-А-29 488; ЕР-А-31 741; ЕР-А-46 953; ЕР-А-49 605; ЕР-А-49 658; ЕР-А-50 800; ЕР-А-51 020; ЕР-А-52 870; ЕР-А-79 022; ЕР-А-84 164; ЕРА-89 637; ЕР-А-90 341; ЕР-А-90 362; ЕР-А-105 102; ЕР-А-109 020; ЕР-А-111 873; ЕР-А-271 865 и ЕР-А-344 682.
В допълнение, аминокиселините могат да бъдат под формата на естер или амид, като например метилов естер, етилов естер, изопропилов естер, изобутилов естер, третбутилов естер, бензинов естер, етиламид, семикарбазид или ω-амино (С2-С8) алкиламид.
Накрая, функционалните групи на тези аминокиселини могат да бъдат защитени. Подходящите защитни групи, като защитни групи за уретани, карбоксизащитни групи или защитните групи за странични вериги са описани от Hubbuch Kontakte (Merck) 1979, № 3, р. 14-23 и от Bullesbach Kontakte (Merck) 1980, № 1, р. 23-35.
Могат да бъдат споменати,например Aloe, Руос,
Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, трет-бутил, Obzl, Onbzl, Ombzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Когато G е радикал c формула G1
----N----(Het’)
Rh и (Het') е хетероцикъл c обща формула:
в която (Н) образува с групата N=C-NH ароматен или неароматен хетероцикъл, моно- или бицикличен радикал, наситен или ненаситен, съдържащ от 1 до 9 въглеродни атоми и от 2 до 5 хетероатоми избрани от атомите кислород, азот и сяра, и този радикал може да бъде заместен или незаместен, G-ι означава по-специално следните хетероцикли:
в които р означава цяло число от 1 до 4.
- Когато G е радикал -NRaRb (наречен G2), Ra и Rb могат да бъдат водороден атом, радикал (СН2)0.3-Аг, (CH2)0.3-Het или (СН2)о-з-А1к. Групите Ar, Het и Aik могат да бъдат заместени също с групите,както са дефинирани по-долу.
G2 може да бъде.по-специално група NH2, NH-Alk като NHMe, NHEt, N(Alk)2 като NMe2, NEt2, NMeEt, NH-(CH2)0-i-Ar като NHPh, NHCH2Ph или NHCH2Het като МНСН2-пирол-2-ил.
Когато Ra е водороден атом или група (Aik) и когато Rb е група (Het') отново се получават стойностите на Gi.
Когато Ra и Rb образуват заедно с азотния атом, с който са свързани хетероцикъл,съдържащ азот, става дума поспециално за хетероциклени групи?както са описани по-горе, като последните могат да бъдат заместени или незаместени.
- Когато G е радикал (Het) (радикал вДкато този радикал може да бъде заместен или незаместен, става дума именно за хетероциклите изброени по-горе и в частност хетероциклите с обща формула (НеГ)укакто са дефинирани погоре. Когато този хетероцикъл е свързан с азотния атом, се получават отново стойностите на G2, в които Ra и Rb образуват с азотния атом, с който са свързани хетероцикъл.
- Когато G е радикал -NRh-C(=X)-NHRc (радикал G4) или NRbSO2Rc (радикал Gs), в които X е атом сяра, кислород или NH, Rh и Rc са дефинирани по-горе, става дума^поспециално за групите -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=O)-NH2 или -NH-C(=S)-NH2, NH-C(=NH)-NHCH2-Ar като -NH-C(=NH)-NHCH2Ph, -NH-C(=NH)-NHCH2-Het, -NH-C(=NH)-NHCH2-Het', -NH-C(=NH)-NH-Alk като -NH-C(=NH)-NHCH3 или -NH-SO2Ph, като групите Ar, Het, Het' или Aik са заместени или незаместени.
В даден случай заместители на радикалите (Aik), (Ar), (Het), (Het') или NRaRb образуващи хетероцикъл са за предпочитане следните радикали:
- халоген: флуоро, хлоро, бромо, йодо,
- алкил, алкенил, алкинил,съдържащи от 1 до 12 въглеродни атоми^като метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, винил или аленил. Тези радикали също могат в даден случай да бъдат заместени с един или повече халогенни атоми, например флуоро като трифлуорометил.
- оксо, циано, нитро, формил, карбокси и карбоксиалкил,съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми, карбоксамид,
- алкокси съдържащ от 1 до 12 въглеродни атоми като метокси, етокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси,
- алкилтио^съдържащ от 1 до 12 атоми въглерод като метилтио, етилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио,
- амино, алкиламино,съдържащ от 1 до 12 въглеродни атоми като метиламино или етиламино, диалкиламино,съдържащ от 2 до 24 въглеродни атоми>като диметиламино, диетиламино, метилетиламино, като всеки от тези диалкиламинорадикали е в даден случай в оксидна форма,
- аминоалкил?съдържащ от 1 до 12 въглеродни атоми като аминометил или аминоетил,
- диалкиламиноалкил^съдържащ от 3 до 25 атоми въглерод като диметиламино метил или етил,
- диалкиламиноалкилокси,съдържащ от 3 до 25 въглеродни атоми като диметиламиноетилокси,
- хидрокси, в даден случай ацилиран* съдържащ от 1 до 12 въглеродни атоми, например ацетокси,
- ацил, съдържащ от 1 до 12 атоми въглерод като формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, сукцинил, пивалоилбензоил в даден случай заместен с хлорен, йоден или флуорен атом. Могат да бъдат споменати радикалите хлороацетил, дихлороацетил, трихлороацетил, бромоацетил или трифлуороацетил,
- арил карбоциклен или хетероциклен като фенил, фурил, тиенил, пиридинил или аралкил като бензил, като тези радикали в даден случай също могат да бъдат заместени от радикали халоген, алкил, алкокси, алкилтио, аминоалкил, или диалкиламино;посочени тук по-горе.
Разбира се, може да са налице един или повече заместители, еднакви или различни. В случая на (Het) заместителите могат да бъдат при групата NH или при въглеродния атом.
Тези заместители илюстрират също дефинираните за R4 значения.
Разбира се, когато Ri, R2, R3, R<, Rs, Re, Ra, Rb, Rc съдържат група алкил, арил или хетероцикъл,както са дефинирани по-горе, те могат да бъдат еднакви или различни, независимо един от друг.
Изобретението включва естествено и солите на съединенията с формула (I), като например солите образувани^ когато съединенията с формула (I) съдържат амино- или аминогуанидино функция, с киселините солна, бромоводородна, азотна, сярна, фосфорна, оцетна, трифлуороцетна, мравчена, пропионова, бензоена, малеинова, фумарова, янтарна, винена, лимонена, оксалова, глиоксалова, аспарагинова, алкансулфонови,като метансулфонови или етансулфонови киселини, аренсулфонови, като бензенсулфонова или паратолуенсулфонова киселина и арилкарбоксилни, или,когато съединенията с формула (I) съдържат киселинна функция със соли на алкални,или алкалоземни метали,или на амоняк в даден случай заместен.
Изобретението включва също естери на съединенията с формула (I).
В първа предпочитана група, предмет на изобретението са съединенията с формула (I),както са дефинирани по-горе, съответстващи на общата формула (!'):
в която означава група
-C=C-[A']-[B']-COR'61 -CH = CH-[A']-[B']-COR'6, -(CH2)2-[A']-[B']-COR'e, -O-[A']-[B']-COR'6,
-CH2CO-[A']-[B']-COR'6, като -[А'] означава двувалентен радикал алкилен, алкенилен или алкинилен, който съдържа от 1 до 6 въглеродни атоми, [В'] означава радикал CH(Z') или проста връзка,
Z' означава водороден атом, група (CH2)0.6-NRaRb, (CH2)o-6-NH-S02-Rc, (CH2)o-6-NH-C02-Rc, (CH2)0.e-NH-CO-Rc, (CH2)o-e-NH-S02-NH-Rc, (CH2)o-6-NH-CO-NH-RC1 (CH2)o-e-C02-Rc, (CH2)o-6-S02-Rc, (CH2)o-6- CO-Rc или (CH2)0.6-Rc, като Ra, Rb и Rc са дефинирани по-горе, R'e означава радикал OH, амино или алкоксщсъдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми, в даден случай заместен с един или повече радикали,избрани между радикалите хидрокси, амино, фенил, алкиламино или диалкиламино, R'2 и R'3 означават водороден атом или метокси радикал, и G е дефиниран по-горе, като пунктираните линии означават в даден случай втора връзка, както и техни присъединителни с киселини соли, техни основи и естери.
Във втора предпочитана група предмет на изобретението са съединения с обща формула (1),както са дефинирани по-горе, в която R6 означава група -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -О-(СН2)2-ОН, -О-СН2-СН-СН2ОН, -O-(CH2)2-NH2,
t)H
-O-(CH2)2-N-(CH3)2, -NH2 или -О-(СН2)-фенил, както и техни присъединителни с киселини соли, основи и естери.
В трета предпочитана група, предмет на изобретението са съединения с обща формула (1),както са дефинирани по-горе, в която Ri означава група O-(CH2)0.6CH(Z')-COOH или (CH2)o-7-CH(Z')-COOH, както и техни присъединителни с киселини соли, основи и естери.
В четвърта предпочитана група предмет на изобретението са съединения с обща формула (I), както са дефинирани по-горе, в която (Z') е водороден атом, както и техни присъединителни с киселини соли, основи и естери.
В пета предпочитана група, предмет на изобретението са съединения с обща формула (1)$както са дефинирани по-горе, в която (Z') е групата (CH2)0-6-NH-CO2-Rc или -(CH2)o-6-NHRb, като Rb и Rc са дефиниран по-горе, както и техни присъединителни с киселини соли, основи и естери.
В шеста предпочитана група, предмет на изобретението са съединения с обща формула (I),както са дефинирани по-горе, в която Rb и Rc означават групата (СН2)о-з-Аг, като Аг е дефиниран по-горе и може да бъде заместен или незаместен, както и техни присъединителни с киселини соли, основи и естери.
В седма предпочитана група, предмет на изобретението са съединения с формула (1)*както са дефинирани по-горе, в която G е група G4 с формула -NH-C(=NH)-NHRc, като Rc е дефиниран по-горе, както и техни присъединителни с киселини соли, основи и естери.
В осма предпочитана група, предмет на изобретението са съединения с обща формула (I), както са дефинирани по-горе, в която G е група G4 с формула NH-C(=NH)-NH2, както и техни присъединителни с киселини соли, основи и естери.
В девета предпочитана група, предмет на изобретението са съединения с обща формула (1)^както са дефинирани по-горе, в която G е група -NH-(Het') както е дефинирана по-горе и;по-специално,
HN—С
като р е цяло число равно на 2, 3 или 4, като тези хетероцикли са заместени или незаместени, както и техни присъединителни с киселини соли, основи и естери.
В десета предпочитана група, предмет на изобретението са съединенията с обща формула (I) както са дефинирани по-горе, в която G е групата
N ~ —HN—С
NH като р е цяло число равно на 2, 3 или 4, както и техни присъединителни с киселини соли, основи и естери.
В единадесета предпочитана група, предмет на изобретението са съединенията с обща формула (I), както са дефинирани по-горе, чиито наименования са следните:
4- (4-((аминоиминометил)хидразоно)-9,10-диметокси-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-8-бенз(е)азулен-ил)окси)бутанова киселина,
5- ((4-((аминоиминометил)хидразоно)-9,10диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина,
5- ((4-((аминоиминометил)хидразоно)-8,10диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-9-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина,
6- ((4-((аминоиминометил)хидразоно-9,10-диметокси-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)хексанова киселина,
7- ((4-((аминоиминометил)хидразоно)-9,10диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)хептанова киселина,
- 21 ζ
5-((9,1О-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-4-((4,5дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-8-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина, етилов 5-((4-((аминоиминометил)хидразоно)-9,10диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пентаноат хидрохлорид,
4- ((4-((аминоиминометил)хидразоно)-8,9-диметокси-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-10-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина,
5- ((4-((аминоиминометил)хидразоно)-8,9-диметокси-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-10-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина,
5-((4-((амино)карбонил)хидразоно)-9,10-диметокси-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина, 5- ((4-(((амино)тиокарбонил)хидразоно)-9,10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина,
4- ((-4-((аминоиминометил)хидразоно)-8,10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-9-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина,
6- ((4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-
9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)хексанова киселина,
5- ((4-((аминоиминометил)хидразоно)-9,10диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)-3,3диметил-4-оксопентанова киселина,
5-((4-((4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-
9,1 О-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)- окси)-3,3-диметил-4-оксопентанова киселина,
5-((4-((аминоиминометил)хизразоно)-9,10-диметокси-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина хидрохлорид,
4- ((4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-
9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина,
5- ((8-((аминоиминометил)хидразоно)-6,7,8,9,10,11хексахидро-азулено(5,6-с!)-1,3-бензодиоксол-4-ил)окси)пентанова киселина,
5-((8-((аминоиминометил)хидразоно)-2,2-дифенил6,7,8,9,10,11-хексахидро-азулено(4,5-е)-(1,3)-бензодиоксол-4ил)окси)пентанова киселина,
4-((9,10-диметокси-4-((1,4,5,6-тетрахидро-2- пиримидинил)хидразоно)-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина,
2- ((4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-
9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)етанова киселина,
3- ((-4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-
9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пропанова киселина,
4- ((-4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина,
4-((4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-
1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина,
0-(4((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно]23
9.10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил]-М- [(фенилметокси)карбонил]-01_-хомосерин,
О-[4((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно]-
1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил]-М((фенилметокси)карбонил]-О1_-хомосерин,
0-(4-((1,2,3,4-тетрахидро-6-пиримидинил]хидразоно]-
9.10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил]-М[(фенилметокси)карбонил]-01_-хомосерин, (2,3-дихидроксипропилов) естер на 0-(9,10диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-4-[(1,4,5,6-тетрахидро-2пиримидинил)хидразоно]-8-бенз(е)азуленил]-М[(фенилметокси)карбонил]-01_-хомосерин,
0-(4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил) хидразоно]
9.10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил]-М[(8-хинолинил)сулфонил]-01_-хомосерин,
0-(4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно]
9.10- диметокси-1,2,3,5,6-хексахидро-8-бенз(е)-азуленил]-М-[[3[4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1 -ил]пропокси]карбонил]-О1.хомосерин монохидрохлорид,
5-((4-((4,5-дихидро-4-оксо-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно]-9,1 О-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил]окси]пентанова киселина,
0-(9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро 4-((4,5,6,7тетрахидро-1 Н-1,3-диазепин-2-ил)хидразоно]-8-бенз(е)азуленил]М-[(фенилметокси)карбонил]-О1_-хомосерин,
0-(9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро 4((За,4,5,6,7,7а-хексахидро-1 Н-бензимидазол-2-ил)хидразоно]-
8-бенз(е)азуленил]-М-[(фенилметокси)карбонил]-О1_хомосерин.
Предмет на изобретението е също метод за получаване на съединения с обща формула (I), който се характеризира с това, че съединение с формула (II)
(II) в която R2, Из, R4 и R5 имат горните значения, с изключение на хидрокси, взаимодейства със съединение с формула (Fj) в присъствие на основа,
Hal-[A]-[B]-COR6 (FJ или със съединение с формула (F^) в присъствие на фосфин и диетилов азодикарбоксилат
НО-[А] - [В] - COR6 (F'O в която Hal е халогенен атом, [А], [В] и R6 са дефинирани погоре, като [В] може също да означава група
-СНI
NH-P като Р е защитна група за аминофункция, като се получава съединение с формула (Illa)
(1Па) или взаимодейства с активираща група, след това със съединение с формула (F2)
О г η 8
Lb] —с—Re (f2) като се получава съединение с формула (lllb)
(lllb) на съединения с формула (Illa) или (lllb), се действа със съединение с формула (F3)
H2N - G (F3) в която G е дефиниран по-горе, като се получават съединения с формула (IVa) и (IVb),съответстващи на някои продукти с формула (I)
’N—G (iva)
които при необходимост се подлагат, в подходящ ред,
- на действието на основа или киселина с цел да се разцепи естера и да се получи съответната киселина,
- на действието на редуциращо средство способно да редуцира частично или напълно ненаситените връзки,
- на действието на хидратиращо средство за тройната връзка,
- на действието на деалкилиращо средство,
- на действието на средство за премахване на защитата на функцията NH-Р в бета място на CO-R6 когато [В] означава групата CH-NHP,
- на образуване на група NH-SO2RC, NH-CO2Rc, NHCORc, NH-SO2-NH-RCi NH-CO-NHRc като се излезе от съответния амин в бета място на COR6, като се получават съответните съединения с формула (I), които в случай на необходивост се подлагат на действието на киселина или основа като се получават съответните соли или на действието на естерифициращо средство, за да се получат съответните естери.
Взоимодействието на съединението с формула Hal - [А] - [В] - COR6 (F,) се извършва за предпочитане в присъствието на неорганична основа,като калиев карбонат или натриев карбонат, в присъствие на апротен диполярен разтворител като диметилформамид. Hal за предпочитане е хлорен или бромен атом.
Взаимодействието на съединение с формула
НО - [А] - [В] - COR6 (F^) за предпочитане се осъществява в присъствие на фосфин като трифенилфосфин и диетилов азодикарбоксилат (DEAD) в апротен разтворител като метиленхлорид.
Взаимодействието на съединението с формула
Η - ΟξΟ - [А] - [В] - COR6 (F2) се предхожда от получаване на активираща група като трифликанхидрид с формула (CF3SO2)2O в присъствието на основа като пиридин, за да се получи съответният трифлат с формула (OSO2CF3), след това се осъществява в присъствието на производно на паладий (Рб°)3като Pd(PPh3)4.
Взаимодействието на NH2-G (F3) се осъществява или в отсъствие на разтворител, или в алкохолен разтворител като етанол или бутанол. Синтонът NH2 - G в даден случай се използва под формата на сол като хидрохлорид или хидробромид.
Реакцията на осапунване на естерната функция се извършва,например под действието на алкален хидроксид * като натриев хидроксид или калиев хидроксид в тетрахидрофуран или нисш алкохол,като метанол или етанол. Естерът може да се разцепи също в кисела среда съгласно методи^известни на специалистите от областта.
Редукция на ненаситените връзки може да се осъществи или изцяло под действието на водород в присъствие на катализатор;като паладий върху въглен или родиев катализатор?като реактив на Wilkinson, или частично (алкиниленът става алкенилен) под действието на отровен катализотор^като паладий върху бариев сулфат отровен с пиридин или триетиламин.
Реакцията на хидратиране^позволяваща да се достигне до група -CH2CO-[A]-[BJ-CORerKaTO се излезе от -OC-[A]-[B]-COR6 се извършвала предпочитане чрез взаимодействие с вода в присъствие на живачен сулфат.
Реакцията на деалкилиране^позволяваща да се достигне до продукти с формула (I), в която R2i R3, R4 или R5 всеки означава хидроксигрупа се извършва в присъствие на алуминиев трихлорид или борен трибромид.
Функционализирането на NH2 на алфа място на COR6, като [В] означава CH-NH2 или CH-NH2.HCI, се извършва съгласно общоприети методи известни в органичната химия.
Образуването на NHSO2RC като се излезе от съответния амин се извършвала предпочитане чрез взаимодействие с RcSO2Hal в присъствие на основа, например триетиламин.
Получаването на NHCO2Rc?KaTO се излезе от съответния амин се осъществява за предпочитане под действието на RCOH съгласно метода описан в J.Org.Chem., 61, 3929-3934, след като предварително е взаимодействал с трифосген в присъствие на натриев хидрогенкарбонат, като се получава междинен изоцианат.
Реакцията за получаване на соли може да се извърши при обичайни условия. За превръщане в сол на крайната група СО2Н на R1f се работи например, в присъствие на натриева сол?като натриев карбонат или натриев,или калиев хидрогенкарбонат.
Също, превръщането в сол на амин или аминогуанидин, каквато може да представлява G, посредством киселина, се осъществява в обичайни условия. Работи се^ например със солна киселина, например в етерен разтвор.
В даден случай естерифицирането на съединенията се извършва при обичайни условия, познати на специалистите от областта.
Най-общо, работи се като киселина на съединение с формула (I) или негово функционално производно взаимодейства с реактив, способен да вкара естерна група, от които неизчерпателен списък фигурира тук по-горе в дефиницията на R6.
Съединенията с общи формули (FO, (F' i), (F2), (F3), са известни или се получават по методи^известни на специалистите от областта.
Също така, реда на прибавяне на различните реактиви може да се обърне, а именно съединението с формула (II) може да взаимодейства със съединение с формула (F3) като се получава междинно съединение с формула (Шс)
което взаимодейства със съединение с формула (F-ι), (F'-i) или (Е2)^като се получават съединения със съответните формули (IVa) и (IVb).
В този случай, при необходимост, трябва да се предвиди защита на групата G на съединение с формула (П1с), след това след вкарването на (Fi), (F'J или (F2) се премахва защитната група съгласно методи известни на специалистите (T.W.Green, Protective Groupes in Organic Synthesis, John Wiley and Sons Inc. 1991).
Реакцията на премахването на защитната група на NH-Р групата в бета място на CO-R6, като [В] означава групата CH-NHP, се извършва също съгласно методи,известни на специалистите, по-специално,когато Р представлява групата CO2tBu, чрез реакция на декарбоксилиране,като например под действието на солна киселина.
Известно е, че костта е подложена постоянно на динамичен процес, който включва костна резорбция и образуване на кост. Тези процеси стават с посредничеството на специализирани клетки. Образуването на костта е резултат от отлагането на минерална матрица от остеобластите, а костната резорбция е резултат от разтварянето на тази костна матрица от остеокластите. Остеопорозата се характеризира със загуба на сухо вещество от тази костна матрица. Зрял активиран остеокласт резорбира костта след прилепване към костната матрица посредством секреция на протеолитични ензими и на протони във вътрешността на зоната на адхезия, което води до спадания или издълбаване на повърхността на костта, които се появяват в момент, когато остеокласт се отделя от костта.
Съединенията с формула (1),както и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли показват интересни фармакологични свойства. Тези съединения инхибират костната резорбция медиатор на която са остеокластите.
Съединенията съгласно изобретението по такъв начин са полезни за лечението на заболявания провокирани от загуба на костна матрица, по-специално остеопорозата, злокачествената хиперкалцемия, остеопения^дължаща се на костни метастази, пародонтити, хиперпаратироидизъм, периартикуларни ерозии в ревматоиден артрит, болест на Paget, остеопения предизвикана от имобилизация, лечение с глюкокортикоиди или дефицит на мъжки или женски полови хормони.
Те могат също да се използват за лечение на възпалителни, ракови и сърдечносъдови смущения, включително атеросклероза, рестеноза.
Най-после, те могат да се използват като инхибитори на ангиогенезата и следователно в лечението на тумори, чрез инхибиране на тяхната неоваскуларизация, на диабетни ретинопатии и на нефропатии.
Изследвания от последно време са показали, че фиксирането на остеокласт към костта става с посредничеството на рецептори: интегрини.
Интегрините са суперфамилия от рецептори медиатори на процесите на адхезия клетка/клетка и,поспециално клетка/матрица, включваща по-специално α2όβ3 като рецептори на кръвните плочици (фибриноген) и аУрЗ}като рецептор на витронектина, на костните сиалопротеини^като остеопонтин и тромбоспондин.
Тези рецептори, които са протеинови хетеродимери съставени от две субединици а и β, притежават сайтове за фиксиране на двувалентни йони като Са2* по-специално, и един сайт за разпознаване на тяхната лиганда,предварително определен от качеството на техните субединици.
Рецепторът ανβ3 е трансмембранен гликопротеин, който се експресира в голям брой клетки, включително ендотелийните клетки, клетките на гладкия мускул, остеокластите и раковите клетки, което прави съединенията съгласно изобретението с множество потенциални възможности.
Рецепторите аур3?експресирани в мембраната на остеокластите са в основата на процеса адхезия/ резорбция, съдействат за организацията на клетъчния цитоскелет и участват в остеопорозата. (Ross et al., J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703).
Рецепторите ανβ3 експресирани в гладкия мускул на аортата стимулират тяхната миграция към неоинтимата, което води след себе си атеросклероза и появата на постангиопластна рестеноза (Brown et al., Cardiovascular Res. (1994), 28, 1815).
Клетките на ендотелия секретират растежни фактори, които са митогени за ендотелия и могат да съдействат за образуването на нови кръвоносни съдове (ангиогенеза). Ангиогенната стимулация провокира образуването на нови кръвоносни съдове.
Антагонистите на интегрин ανβ3 могат така да водят до регресия на раковите тумори като предизвикват апоптоза на ангиогенните кръвоносни съдове.(Brook et al., Cell (1994), 79, 1157).
Природните лиганди на интегрина ανβ3 всички съдържат фрагмент RGD (Arg-Gly-Asp). Пептидите, които съдържат този фрагмент RGD, както и антителата анти ανβ3 са известни с тяхната способност да инхибират резорбцията на дентина, предотвратяването на адхезията на остеокластите върху минерализираната матрица. (Horton et al., Exp.Cell. Res. (1991), 195, 368).
Пептидът ехистатин^изолиран от змийска отрова^ съдържащ също фрагмент RGD е описан като инхибитор на адхезията на остеокластите към костта и е^следователно мощен инхибитор на костната резорбция в тъкани^култивирани in vitro. (Sato et al., J. Cell Biol. (1990), 111, 1713) и in vivo y плъхове (Fischer et al., Endocrinology (1993), 132, 1441).
Съединенията c формула (I^kskto и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли и естерите им могат да притежават^ по-специално афинитет спрямо рецептора на витронектин ανβ3 или спрямо други интегриниулиганда на които е витронектина (ανβ1, ανβ5, а2ЬрЗ)?като инхибират свързването с тяхната природна лиганда.
Това свойство прави съединенията съгласно изобретението използваеми за предотвратяване или лечение на болести, чиято подлежаща патология е провокирана от лигандите или клетките, които се интегрират с рецептора на витронектина.
Тези съединения могат да притежават също активност спрямо други интегрини, които се интегрират с тяхната лиганда посредством трипептидната последователност RGD, като им придават фармакологични свойства полезни за лечението на патологии^свързани с тези рецептори.
Тази активност спрямо интегрините прави съединенията съгласно изобретението полезни за лечение на много заболявания като тези споменати по-горе или в обзора на Dermot Cox DN&P 8(4) Mai 1995, 197-205, чието съдържание е обединено в настоящата заявка.
Следователно, предмет на изобретението са съединения с формула (I) като лекарствени средства, както и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли или техните естери.
Между лекарствените средства съгласно изобретението могат да бъдат споменати съединенията^описани в експерименталната част.
Между тези съединения, предмет на изобретението като лекарствено средство, по-специално са изброените погоре съединения. : с формула (I).
Дозировката варира и е функция на заболяването, което ще се лекува и пътя на приложението: тя може да варира^ например от 1 mg до 1000 mg на ден при възрастни, при орален прием.
Изобретението се отнася и до фармацевтичните състави, които съдържат като активен принцип най-малко едно лекарствено средство,както е дефинирано по-горе.
Съединенията с формула (I) се използват през храносмилателния път, парентерално или локално, например подкожно. Те могат да бъдат предписвани под формата на прости таблети или дражета, желатинови капсули, гранули, супозитории, овули, препарати за инжектиране, помади, кремове, гелове, микросфери, наносфери, импланти, пластири, които се приготвят съгласно обичайните методи.
Активният или активните принцип(и) могат да се включват в тях с обичайните помощни вещества,използвани обикновено при фармацевтичните състави, като талк, арабска гума, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, какаово масло, водни и неводни носители, мазнини от животински или растителен произход, парафинови производни, гликоли, различни омокрещи средства, диспергиращи и емулгиращи средства, консерванти.
Съединенията с формула (II), в които хидроксилният радикал е в положение 10, R2 е в положение 8 и R3 в положение 9, представляват група O-Alk или O-(CH2)0.3-Ar, R4 и R5 са водородни атоми, се получават съгласно метода^ описан в заявка за европейски патент № 0729933 и в експерименталната част тук по-нататък (получаване 2)лх.
Двата други позиционни изомери могат да бъдат получени по следния начин:
Съединение с формула (ПА) взаимодейства
с деалкилиращо средство като се получава съединение с формула (ИВ)
ОН (ИВ) съединение с формула (IIВ) взаимодейства с реактив за защита на диоли в алкална среда, като се получава селективно съединение с формула (ИС)
(НС) в която Р означава остатъкът от реактив за защита на диоли, който се подлага последователно на действието на реактив за защита на фенол, на реактив за премахване защитата на диол, на средство за алкилиране, след това на средство за премахване на защитата на фенола с цел да се получи съединението с формула (IID), отговарящо на тризаместено съединение с формула (II) с ОН в положение 8:
или на действието, последователно на средство за защита на фенол, на средство за алкилиране, след това на средство за премахване на защитата, за да се получи съединение с формула (НЕ), отговаряща на тризаместено съединение с формула (II) с ОН в положение 9.
(IE)
Под реактив за деалкилиране се разбира за предпочитане борен трибромид или алуминиев хлорид.
Реактивът за защита на диоли, който взаимодейства със съединение с формула (ПВ) може да бъде производно на бора като борна киселина, триалкилборат, например триметилборат или триетилборат или още боракс.
Под средство за защита на фенол се разбира;поспециално халогенид като мезил- или тозилхлорид или -бромид или още бензиново производно като бензинов тозилат или бензинов мезилат.
Под реактив за премахване на защитата на диоли се разбира,по-специално силна киселина като солна киселина, сярна киселина, или пък паратолуенсулфонова киселина или още окислител,например водороден пероксид, в случай на Λ отстраняване на защитата чрез производно на бора.
Под средство за алкилиране се разбира всяко обичайно средство за алкилиране на фенол,известно на специалистите. Могат да се споменат, например алкилхалогенид като метил- или етилхлорид, алкилсулфат,като метил- или етилсулфат или още диазометан.
Под средство за премахване на защитата се разбира хидроксид, като натриев хидроксид, калиев хидроксид или още натриев или калиев карбонат.
Съединенията с формула (II) монозаместени, в които R2, R3, R4 и R5 означават водороден атом се получават съгласно метод,аналогичен на този,описан в Европейска патентна заявка № 0729933:
(i) Съединение с формула (а):
в която O-(Alk) е в положение мета или пара на алкилкарбоксилната група, като (Aik) е дефиниран по-горе, взаимодейства с халогениращо средство като се получава съответният ацилхалогенид, (ii) който взаимодейства с реактив с формула (Ь):
в която R(l) и R(ll) са еднакви или различни и означават алкилова група^съдържаща 1 до 6 въглеродни атоми, или R(l) и R(ll) заедно с азотния атом, с който са свързани образуват хетероцикъл с 5 или 6 атома, наситен или ненаситен, съдържащ в даден случай друг хетероатом, избран между О и N, като се получава съединение с формула (с):
(iii) което взаимодейства с халогениращо средство, като се получава съединение с формула (d):
(Alk)O
1 (d) в която НаЦ означава халогенен атом, (iv) което взаимодейства с Люисова киселина,като се получава съединение с формула (е):
(А1к)О
(е) (v) което взаимодейства с реактив за деалкилиране с цел да се получи съединение с формула (IIF)j отговаряща на очакваното монозаместено съединение с формула (II) :
Дизаместените съединения с формула (II), в която R2 означава 0-(А1к)^където O-(CH2)0.3-Ar, R3, R4 и R5 са водородни атоми и ОН и R2 са в положение 8, 9 или 10, се получават съгласно метода^както е описан по-горе като се излиза от съединение с формула (а'):
в която O-(Alk) и R2 са в положение мета и пара на карбоксилната алкилова верига, като R2 е група O-(Alk) или
-(СН2)о-з-Аг, последователно чрез реакциите (i), (ii), (iii), (iv) и (v) и се получават съединенията с формула (IIG); отговарящи на очакваните дизаместени съединения с формула (II)
Халогениращото средство, което взаимодейства със съединението с формула (а) или (а') е например тионилхлорид, оксалилхлорид или всяко друго средство^ известно на специалистите за получаване на киселинен хлорид.
Реактивът с формула (Ь) се получава от циклопентанон и вторичен амин} например диетиламин, пиперидин, пиперазин или за предпочитане морфолин. Реакцията се извършва в присъствие на катализатор силна киселина, например паратолуенсулфонова киселина.
Взаимодействието на енамина с формула (Ь) с киселинния халогенид се осъществявала предпочитане в присъствие на третичен амин^ато триетиламин или пиридин.
Халогениращото средство, което взаимодейства със съединение с формула (с), или негов дизаместен еквивалент с формула (с') може да бъде,например тионилхлорид, фосген, фосфорен оксихлорид или}за предпочитане оксалилхлорид.
Люисовата киселина;използвана за циклизиране на съединение с формула (d) или на неговия дизаместен еквивалент с формула (d') е7например алуминиев хлорид, титанов тетрахлорид или за предпочитане железен хлорид или калаен четирихлорид. Горните реакции могат да се проведат^ например в халогениран разтворител като метиленхлорид, хлороформ или дихлорометан.
Реактивът за деалкилиране на съединението с формула (е) или неговия дизаместен еквивалент с формула (е') за получаване на съответните феноли е за предпочитане алуминиев хлорид или борен трибромид.
Съединенията с формула (II), в които R4 е различен от водороден атом се получават по обичаен метод на ароматно електрофилно и нуклеофилно заместване^ известен на специалистите от областта.
Съединенията с формула (II), в която R5 е различно от водороден атом се получават по методи}известни на специалистите и по-специално съгласно метода, описан в Европейска патентна заявка № 0729933, тоест чрез халогениране и след това действие на вода или подходящ алкохол.
Съединенията с формула (И);в която R5 е водороден атом и в която има двойна връзка в положение 1-2 се получават съгласно методи известни на специалистите и^поспециално метода описан в Европейска патентна заявка № 0729933, тоест чрез дехидратиране или дезалкоксилиране в безводна кисела среда.
Съединенията с формула (II), в която връзката между петатомния пръстен и седематомния пръстен е наситена, се получават съгласно обичайни методи на хидрогениране, по-специално в присъствие на паладий върху въглен за съответната двойна връзка.
Въвеждането на R4, R5,както и реакцията на хидрогениране се извършват?за предпочитане със съединенията с формула (IIA), (IID), (HE), (IIF) или (IIG).
Съединенията с формула (II), в която R2 и R3, в положение орто един спрямо друг, образуват пръстен от типа -O-(CRdRe)n-O} както е дефиниран по-горе, съицо се получават съгласно известни на специалистите методи и^по-специално съгласно метода описан тук по-нататък в експерименталната част.
Предмет на изобретението са също и междинни продукти, съединенията с формула (Illa), (lllb), (II 1с) и (II), ; както и съединенията с формула (Пс) и следните съединения
2.3.5.6- тетрахидро-9,10-диметокси-8-хидроксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он, и
2.3.5.6- тетрахидро-8,9-диметокси-10-хидроксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он се изключват. Получаването на тези 2 съединения фигурира по-нататък в експерименталната част.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението без ! да го ограничават.
Получаване 1: 2,3,5,6-тетрахидро-8,9,10трихидрокси-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он
Етап А: 3,4,5-триметокси-бензенпропанова киселина
Към разтвор на 21,44 g 3,4,5-триметокси фенилпропенова киселина и 45 ml вода се прибавят 6,8 g калиев карбонат, след това сместа се хидрогенира в продължение на 1 h под налягане 1200-1300 mbar в присъствие на 1,8 g 10%-ен паладий върху активен въглен, като се абсорбира 2,1 I водород. Филтрира се, промива се с вода и се подкислява с 50 ml солна киселина (2N). Суши се, промива се с вода и се изсушава под намалено налягане при стайна температура. Така се получават 19,8 g от желания продукт (Т.т. = 102-103°С).
IR спектър (СНС13)
Карбонил: {1712 cm'1 (max) ароматен: {1592 cm’1 {1740 cm’1 (рамо) {1510 cm’1
NMR спектър (CDCI3)
2,69 (t)} =С-СН2-СН2-СО 3,83 (s)} 3 H3CO-C-
2,91 (t)} 3,85 (s)}
6,43 (s) 2H ароматни
10,50 (m) 1H подвижен.
Етап В: 3,4,5-триметокси-бензенпропаноилхлорид
Разтвор от 6 g от продукта,получен в етап А в 21 ml метиленхлорид се суши с 1,5 g магнезиев сулфат, след филтриране се охлажда до 5°С и се прибавят 2,2 ml тионилхлорид, след това разтворът се разбърква 20 h при стайна температура. Изпарява се до сухо под намалено налягане, като се процедира с две обработки с циклохексан и така се събира 6,46 g от желания продукт. (Т.т. = 60°С).
Етап С: 2-(3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-оксопропил]циклопентанон
Към охладен до 5°С разтвор на 2,4 ml 1-(Nморфолинил)циклопентен получен5както е описано понататък, 2,31 ml триетиламин и 15 ml метиленхлорид, в продължение на 1 h и 30 min при +5°С се прибавя разтвор на 4,27 g от продукта,получен в стадий В в 15 ml метиленхлорид. Разбърква се 1 h при +5°С, след това, като се повиши температурата, се прибавят 10 ml 2N солна киселина, разбърква се 1 h при стайна температура, отдекантира се, промива се с вода, след това с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се, филтрира се и се изпарява до сухо под намалено налягане. Получават се 5 g от желания продукт. Суровият продукт се пречиства чрез разтваряне в 10 обема етилацетат, екстрахира се с 1N разтвор на натриев хидроксид, алкалната фаза се промива с етилацетат, подкислява се до pH 1 с концентрирана солна киселина, екстрахира се с метиленхлорид, суши се и се изпарява до сухо под намалено налягане. Събират се 2,75 g от пречистения продукт.
IR спектър (СНС13)
Карбонил: {1741 cm’1 ароматен: {1592 cm’1 {1709 cm·1 {1509 cm·1
Карбонил: {1658 cm'1 +С=С {-1610 cm'1 с ОН в хелатна форма
NMR спектър (CDCI3)
6,41 (s) 2Н аром. (основа за интегриране)
3,81 (s) 3,82 (s)}
3,83 (s) 3,85 (s)}
1,86 (т)
I, 95 до 2,95 (т) 3,26 (t)
II, 2 (широк т)
Получаване на 1 -(М-морфолинил)циклопентен; използван в етап С.
Разтвор на 100 ml циклохексан, 20 ml циклопентанон, 50 ml морфолин и 100 mg паратолуенсулфонова киселина се разбърква под обратен
9Н общо типа СН3О-С=
СН2-СН2-СН2 -1, 5Н
-7, 5Н общо, от които =С-СН2 няколко типа ~О, 4Н СО-СН-СН2 io
Н подвижен хладник, като се елиминира образуваната вода в продължение на 4 h и 30 min. След изпаряване на разтворителя под намалено налягане, остатъкът се дестилира под 12-13 mbar налягане^ато се получават 27,44 g от желания продукт (Т.к.=83°С).
Етап D: 1-(2-хлоро-1-циклопентен-1-ил)-3-(3,4,5триметоксифенил)пропан-1 -он
Към разтвор на 23 g от продукта,получен в етап С и 230 ml хлороформ, се прибавя при стайна температура 13 ml оксалилхлорид. Разбърква се 3 h при стайна температура, концентрира се под намалено налягане,като се процедира с две обработки с циклохексан. Получават се 28 g от суровия продукт, който се прекристализира из смес от 50 ml циклохексан и 50 ml изопропилов етер след частично концентриране. Отстранява се влагата, промива се с диизопропилов етер и се суши под намалено налягане. Получават се 16,24 g от очаквания продукт. (Т.т. = 93°С).
IR спектър (СНС13)
1659 cm'1: Карбонил
1599 cm*1
1586 cm*1 : С = С + ароматен пръстен 1508 cm*1
NMR спектър (CDCI3)
1,93 (m) СН2 централна
2,69 (m) - 2,81 (m) С-СН2-С= от циклопентен
2,85 (t, J=7,5)- 3,08 (t, J=7,5) останалите =0-0142-0
2,44 СНз-С=
3,68 - 3,81 ОСН3 групи
6,59 - 6,68 (d, J=2) ароматни СН= свързани мета
7,31 - 7,80 (d, J=8) ароматни
Етап Е: 2,3,5,6-тетрахидро-8,9,10-триметоксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он
900 mg от продукта, получен в етапа D се разбърква 20 h при стайна температура с 9 ml 1,2-дихлороетан и 0,9 ml калаен хлорид. След това се прибавят 9 ml вода и лед и сместа се декантира, промива се с вода, екстрахира се веднъж с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява до сухо под намалено налягане като се получава 1 g от желания (суров) продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел^като се елуира с циклохексан с 10% етилацетат, след това с 25% етилацетат. След концентриране се получават 700 mg от продукта, който кристализира из 5 ml норм-хексан, след това се охлажда до 0°С, отстранява се влагата, промива се с минимално количество норм-хексан, суши се под намалено налягане при стайна температура и се получават 630 mg от желания продукт. (Т.т. = 101-102°С).
NMR спектър (CDCI3)
1,86(m) СН2 централна
2,65 (dd) 2Н}3,84}
2,72 (t) 2Н} останалите СН23,86} ОМе
2,84 (dd) 2Н} _3,90}
3,062Н}
6,59 (s) Н ароматен
Етап F: 2,3,5,6-тетрахидро-8,9,10-трихидроксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он
Като се работи както в етап В на получаване 1 бис, се получава желаният деметилиран продукт.
Получаване 1 бис: 2,3,5,6-тетрахидро-8,9,10трихидрокси-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он
Етап А: 2,3,5,6-тетрахидро-8,9,10-триметоксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он
В продължение на 2 h и 30 min, при 20°С се разбъркват 60 g от продукта получен при получаване 2, 600 ml
1,2-дихлороетан, 342 ml 2N натриев хидроксид, 1,2 g тетрабутиламониев бромид и 33 ml диметилсулфат. След това се прибавят 39 ml триетиламин, за да се разруши излишъкът от диметилсулфат и се разбърква 1 h при 20°С±2°С. Прибавят се 342 ml деминерализирана вода, разбърква се 15 min при 20°С±2°С, декантира се, водната фаза се екстрахира два пъти с по 120 ml 1,2-дихлороетан. 1,2-Дихлороетановите фази се обединяват и се промиват с 4 х 240 ml деминерализирана вода, след това с 1 х 300 ml 1N солна киселина, след това с 3 х 240 ml деминерализирана вода (до неутрална реакция). Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират под обикновено налягане при 83°С до остатъчен обем от 480 ml .
Етап В: 2,3,5,6-тетрахидро-8,9,10-трихидроксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он
В продължение на 1 h под обратен хладник се нагряват 480 ml от разтвора5получен в етап (А) с 102,3 g безводен алуминиев хлорид. Средата се охлажда до 0°С±2°С, след това се прибавя в продължение на 2 h смес от 600 ml деминерализирана вода и 192 ml чиста (концентрирана) сярна киселина, предварително охладена до към 0°С, като температурата на реакционната среда се поддържа по-ниска от 20°С. В продължение на 5 min при 20°С+2°С се прибавя
300 ml деминерализирана вода и се разбърква 16 h при 20°С±2°С, отстранява се влагата, промива се два пъти, всеки път с по 60 ml 1,2-дихлророетан, след това с деминерализирана вода, суши се под намалено налягане и се получават 52,2 g от желания продукт.
Получаване 2: 8,9-диметокси-10-хидрокси-2,3,5,6тетрахидро-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он
Етап А: 3,4-диметокси 5-[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]бензенпропанова киселина
Работи се; както в етап А на получаване 1, като се използват 29,76 g 3,4-диметокси-5-[[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]фенил]канелена киселина, чието получаване е дадаено по-нататък, 43,5 g калиев карбонат, 60 ml метанол и 1,48 g 10%-ен паладий върху активен въглен. Така се получават 28,23 g от желания продукт под формата на безцветни кристали (Т.т. = 148-149°С).
UV спектър (EtOH)
За М = 380,4
max 226 пт ε= 22100
infl 263 пт ε= 2000
infl 269 пт ε= 2400
max 274 пт ε= 2800
infl 279 пт ε= 2500
infl 307 пт ε= 450
NMR спектър (CDCI3)
2,45 (s) СНз-
2,61 (т) =С-СНз-СН2-С= 3,68 (s) 2 СН3О-С=
2,86 (т) 3,81 (s)
6,61 (d, J= 2) 7,32 (dl) H3 H5
6,65 (d, J= 2) H4 H6 7,80 (dl) H2 H6
Етап В: 3,4-диметокси-5-[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]бензенпропаноилхлорид
Работи се^както в етап В на получаване 1, като се използва 1,9 g от продукта получен в етап А, 9,5 ml метиленхлорид и 0,7 ml тионилхлорид. Получават се 2,24 g от желания продукт, който се използва в следващия етап без пречистване.
Етап С: 2-(3-(3,4-диметокси-5-[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]фенил]-1 -оксопропил]циклопентанон
Работи се,както при етап С на получаване 1, като се излиза от 2,24 g киселинен хлорид^получен в етап В, и като се използват 770 mg 1-(М-морфолинил)циклопентен (получен в етап С на получаване 1), 6 ml метиленхлорид и 0,77 ml триетиламин. След прекристализация из диизопропилов етер се получават 1,27 g от желания продукт (Т.т. = 84°С).
IR спектър (СНС13)
Карбонил: {1742 cm'1 O-SO2 {1374 cm'1 {1709 cm'1 1178 cm'1 1658 cm'1
C = C + ароматни {1608 cm’1 1599 cm'1 1586 cm'1 1508 cm'1
NMR спектър (CDCI3)
2,44 (s) CH3-0
3,67 (s) } 2 OCH3
3,79 (s) 3,81 (s) }
6,59 до 6,65 (m) 2H аром. в орто на Ο.
7,32 (dl) H3 H5
7,89 (dl) Н2 Нб
13,58 (широк m) ОН енолна форма
1,8 до 3,4 (m) 10-11 Н други протони
UV спектър
- EtOH (+ диоксан) за Μ = 446,52 max 225 nm ε = 23000 max 282 nm ε = 7900 infl 270, 277, 290, 300, 313 nm
2- EtOH (NaOH 0,1 N) max 310 nm ε = 21600 infl 268, 272, 276 nm
Етап D: 1-(2-хлоро-1-циклопентен-1-ил)-3-[3,4диметокси-5-[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]фенил]пропан-1он
Работи се?както в етап D на получаване 1, като се използват 8,7 g от продукта,получен в етап С, 70 ml хлороформ и 3,5 ml оксалилхлорид. След кристализация из диизопропилов етер се получават 7,75 g от желания продукт (Т.т. = 73°С). Този продукт се използва?както е получен за следващия етап.
Аналитична проба се получава чрез прекристализация из 2,5 обема метиленхлорид и 5 обема диизопропилов етер, с последващо концентриране до 3 обема, обезводняване, промиване с диизопропилов етер и сушене под намалено налягане при стайна температура (Т.т. = 77-78°С).
IR спектър: (СНС13)
Карбонил: {1659 cm'1 ароматни С = С {1599 cm’1 - 1586 cm’1 - 1508 cm*1
UV спектър (EtOH)
max 227 nm ε = 26100
infl 248 nm ε = 12800
infl 272 nm ε = 5300
- 51 infl 280 nm ε = 3200 infl 320 nm
NMR спектър (CDCI3) 1,93(m) -C-CH2-C- централен }
2,69 (m) } C-CH2-C= }
2.81 (m) }
2,85 (t, J=7,5) другите =С-СНЬ-С 3,08 (t, J=7,5) }
2,44 СНз - C=
3.68 } OCH3 групи
3.81 }
6,59 (d, J=2) ароматни CH
6.68 (d, J=2) свързани мета 7,31 (d, J=8) }
7,80 (d, J=8) }
Етап Е: 8,9-диметокси-10-[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]-2,3,5,6-тетрахидро-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он
Към разтвор от 2,32 g от продукта;получен в етап С, в 50 ml 1,2-дихлороетан се прибавя при стайна температура
1,65 g железен хлорид 98%-ен. Разбърква се 48 h при стайна температура, след това се охлажда върху смес от вода и лед, разбърква се енергично в продължение на 15 min и се екстрахира с метиленхлорид, промива се с вода, след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид. След сушене и изпаряване до сухо под намалено налягане се получават 2,15 g от суровия продукт, който се хроматографира, като се елуира с циклохексан с 50% етилацетат, събират се 1,8 g от продукта, който се хроматографира отново и се прекристализира из смес хлороформ/диизопропилов етер, като се получават 720 mg от желания продукт (Т.т. = 138°С).
IR спектър (СНС13) {1650 {1599 {1556 {1512
UV спектър (EtOH) ε = 25300
Карбонил:
С=С + ароматни cm'1 cm’1 cm’1 cm'1 - 1498 cm’1 max
230 nm infl
254 nm ε = 9400 max
323 nm ε = 10300
NMR спектър (CDCI3) (2H) CH2 централна
Ph-СНз
CH2- C=
I ~ 1,61 (m) ~ 2,41 ~ 2,50 до 2,80
3,88 (s) } OCH3
3,90 (s) }
C-Ph-SO2
Етап F: 8,9-диметокси-10-хидрокси-2,3,5,6тетрахидро-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он
В продължение на 2 h, под обратен хладник, се нагрява смес от 350 g от продукта получен в етап Е, 1750 ml метанол, 350 ml деминерализирана вода и 350 ml разтвор на чист натриев хидроксид (концентриран). Реакционната среда се охлажда до около 2°С±2°С и в продължение на 45 min се прибавят 467 ml концентрирана солна киселина,като температурата се поддържа при 2°С ±2°С. След това се прибавят 1645 ml деминерализирана вода за 10 mln като температурата се поддържа при 2°С±2°С, след това реакционната смес се разбърква 30 min все при 2°С±2°С. Образуваните кристали се сушат, промиват се до избистряне 5 пъти с по 700 mi деминерализирана вода при 20°С, след това се сушат при 40°С под намалено налягане и се получават
199,1 g от желания продукт.
Получаване на 3,4-диметокси-5-[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]канелена киселина използвана като изходен продукт за получаване 2
Етап А: метилов 3,4-диметокси-5-[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]бензоат
В продължение на 10 min при стайна температура, се прибавят 303 ml триетиламин към разбърквана смес от 200 g метилгалат и 2 L метиленхлорид. След разтваряне се охлажда до 0-5 °C след това се прибавя в продължение на 1 h при тази температура 130 ml дихлородиметилсилан, разбърква се още 30 min при същата температура. Като се поддържа температурата при 0-5°С, за 25 min се прибавят 303,2 ml триетиламин, след това за 15 min 227,6 g тозилхлорид. Разбърква се още 1 h при 0-5 °C и за 10 min, при разбъркване се оставя температурата да се повиши до 20-22°С, се прибавят 200 ml оцетна киселина, след това 500 ml деминерализирана вода, разбърква се още 15 min при 20°С. Метиленхлоридът се дестилира до постоянен обем (3,3 I) под намалено налягане като се замества с деминерализирана вода, разбърква се 2 h при 20°С, суши се, промива се с деминерализирана, като се получават 523 g (влажно тегло) метилов 3,4-дихидрокси-5-[[(4-метилфенил)-сулфонил]окси]бензоат (метилов 3-тозилгалат). Полученият влажен продукт се разбърква с 2,17 I натриев хидроксид (2N) и 2,17 I метиленхлорид. Разбърква се при 20°С до разтваряне, след това при 20°С се прибавят 18 g тетрабутиламониев бромид, след това за 15 min при 20°С, 237 ml диметилсулфат. Реакционната смес се разбърква 1,5 h при 20-22°С. При 2022°С се добавят 78 ml триетиламин и се разбърква една нощ при 20-22°С, след това се декантира и се промива с 400 ml деминерализирана вода и се прибавят 20 ml оцетна киселина към органичната фаза, разбърква се 15 минути, прибавят се 400 ml деминерализирана вода, след това се декантира. Обединените органични фази се концентрират до сухо, отначало при атмосферно налягане, след това под намалено налягане при 40 mm Hg и 60°С отвън. Извлича се с 400 ml метанол, след това полученият сух екстракт се разтваря в 600 ml метанол загряван под обратен хладник до пълно разтваряне на продукта, след това се охлажда отново до 0-5°С, разбърква се 1 h при тази температура. Суши се и се промива два пъти с по 200 ml метанол при -10°С и се суши при 40°С под намалено налягане. Така се получават 330,4 g метилов 3,4-.диметокси-5[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]бензоат. Суровият продукт се пречиства чрез прекристализация из 330 ml толуен. След 2 h разбъркване при -10°С се отнема влагата, промива се два пъти с по 82 ml толуен, охлажда се отново до -15°С и се суши под намалено налягане при 40°С като се получава 230,3 g от пречистения желан продукт.
Етап В: 3,4-диметокси-5-[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]канелена киселина
а) Охлаждат се до 0°С 600 ml толуен и се прибавят 202 ml разтвор на Vitride® 70% в толуен при 0°С и се прибавя в течение на 1 h 67,6 ml морфолин при 0-2°С, оставя се температурата да се повиши до 18°С. Така полученият разтвор се използва незабавно в следващия етап.
b) При 20-22°С в продължение на 10 min се разбъркват 200 g метилов 3,4-диметокси-5-[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]бензоат? получен в етап А и 1400 ml толуен до пълно разтваряне. В продължение на 1 h при 10°С се прибавя разтвор на реактива;получен тук по-горе. Разбърква се още 1 h; като се оставя температурата да се повиши до 18°С.
За период от 1 h при 10°С, се прибавя охладен до 10°С разтвор на 200 ml концентрирана сярна киселина и 1000 ml деминерализирана вода. Разбърква се 16 h при 20°С}след това се декантира органичната фаза, промива се с 5 х 200 ml деминерализирана вода, суши се, филтрира се и се промива 3 х 100 ml метиленхлорид. Разтворът на така получения междинен алдехид се използва както е получен в следващия етап.
c) В продължение на 16 h, при 70°С±2°С, се нагрява (като се елиминира при обикновено налягане метиленхлорида) разтвор на получения . по-горе междинен алдехид, 200 ml 2пиколин, 120 g малонова киселина и 20 ml пиперидин. Охлажда се до 20-22°С и като се поддържа тази температура се прибавя в продължение-на 15 min разтвор от 200 ml концентрирана солна киселина и 400 ml деминерализирана вода. Разбърква се 2 h при 20-22°С, след това се охлажда до 0°С, сушат се образуваните кристали, промиват се с деминерализирана вода, сушат се под намалено налягане при 40°С като се получават 171,7 g от желаната 3,4-диметокси-5[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]фенил]канелена киселина.
Получаване 3: 9,10-диметокси-8-хидрокси-2,3,5,6тетрахидро-бенз(е)азулен-4(1Н)-он
Етап А: 9,10-дихидрокси-8-[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]-2,3,5,6-тетрахидро-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он
В продължение на 1h 30 min. при 20°С±2°С, се разбъркват 30 g 2,3,5,6-тетрахидро-8,9,10-трихидроксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он, получен съгласно получаване 1 или 1 бис, 300 ml тетрахидрофуран, 60 ml триетиламин и 12,9 ml триметилборат. Прибавят се 30 g тозилхлорид и се разбърква 16 h при 20°±2°С, след това за 10 min, при 20°С±2°С реакционната смес се излива в разбърквана смес от 900 ml деминерализирана вода и 150 ml концентрирана солна киселина, след това се прибавят 90 ml тетрахидрофуран и 60 ml метиленхлорид. Полученият разтвор се разбърква 1 h при 20°С, след това се прибавя 150 ml метиленхлорид и се разбърква още 15 минути, декантира се и се екстрахира 2 х с по 75 ml метиленхлорид. Обединените органични фази се промиват с 4 х 150 ml деминерализирана вода и се екстрахират отново с 75 ml метиленхлорид, след концентриране под намалено налягане от 20 mbar до отказ за дестилиране при 50°С, като се получават 47,6 g от желания продукт.
Етап В: 9,10-диметокси-8-[[(4-метилфенил)сулфонил]окси]-2,3,5,6-тетрахидро-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он
В продъллжение на 16 h при 20°С се разбъркват 47,6 g от продукта получен по-горе, 300 ml метиленхлорид, 300 ml натриев хидроксид (2N), 0,6 g тетрабутиламониев бромид и 30 ml диметилсулфат. След това се прибавят 30 ml триетиламин, за да се разруши излишъкът от диметилсулфат, реакционната смес се разбърква още 1 h при 20°С±2°С, след това се прибавят 150 ml деминерализирана вода, разбърква се още15 min и след това се декантира. Водната фаза се екстрахира с 2 х 75 ml метиленхлорид и обединените органични фази се промиват с 3 х 120 ml деминерализирана вода, след това с 120 ml 1N солна киселина и 3 х 120 ml деминерализирана вода, органичните фази се обединяват отново и се сушат над натриев сулфат, след това в продължение на 1 h се прибавят 120 g силикагел (60 меша) при 20°С±2°С и разбъркване и се разбърква още 1 h при 20°С, филтрира се, промива се с метиленхлорид и се концентрира до сухо под намалено налягане при 50°С като се получават 47,4 g от желания продукт.
Суровият продукт се пречиства чрез прекристализация из 390 ml етанол след дестилация на 90 ml етанол се разбърква 3 h при 0°С±2°С. Суши се, промива се с 30 ml етанол при 0°С, след това се суши под намалено налягане при 40°С,като се получават 41,1 g от желания продукт ( Т.т. = 129°С).
Етап С: 9,10-диметокси 8-хидрокси 2,3,5,6тетрахидробенз(е)азулен-4(1 Н)-он
В суспензия, която съдържа 9,10-диметокси 8-(((4метилфенил)сулфонил)окси)-2,3,5,6-тетрахидробенз(е)азулен-4(1 Н)-он получен^както в етап В и 100 ml метанол се прибавят 4,5 g калиев хидроксид, след това 10 ml триетиламин. Нагрява се 1 h под обратен хладник, подкислява се чрез прибавяне на 20 ml оцетна киселина след това се прибавят 20 ml вода. Енстрахира се с дихлорометан, промива се с вода, изпарява се разтворителят при 40°С под намалено налягане и се събират 5,7 g от желания продукт.
Получаване 4: 2,3,5,6-тетрахидро-8-хидрокси-9метокси-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он и 2,3,5,6-тетрахидро-9хидрокси-8-метокси-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он
Работи се по аналогичен начин на получаване 2етапи В, С, D , Е и F, но като се излиза от 3-(3,4-диметоксифенил)пропионова киселина и се получават 1,08 g суров продукт, който съдържа смес от монохидроксилиран продукт (8-ОН/9-ОМе и 9-ОН/8-ОМе), която се разделя чрез хроматография върху силикагел7като се използва за елуиране смес от циклохексан/енилацетат 7/3. Така се получават следните два региоизомери:
8-ОН/9-ОМе 0,494 g Rf (циклохексан/етилацетат 6/4)=0,42 8-ОМе/9-ОН 0,041 g Rf (циклохексан/етилацетат 6/4)=0,33
Получаване 5: 2,3,5,6-тетрахидро-8-хидрокси-10метокси-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он и 2,3,5,6-тетрахидро-10хидрокси-8-метокси-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он
Работи се по аналогичен начин на получаване 2, етапи В, С, D, Е и F, но като се излиза от 3-(3,5-диметоксифенил)пропионова киселина и се получава 1,428 g продукт^ съдържащ смес от монохидроксилни продукти (8-ОН/Ю-ОМе и Ю-ОН/8-ОМе) и дихидроксилни (8-ОН/10-ОН), които се разделят чрез хроматография върху силикагел като се използва смес за елуиране от циклохексан/етилацетат 7/3.
Получаване 6: 2,3,5,6-тетрахидро-9-хидроксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он
Работи се по аналогичен начин на получаване 2 етапи В, С, D, Е и F, но като се излиза от 3-(4-метоксифенил)пропионова киселина. Деметилирането се извършва с борен трибромид.
(Rf = 0,15 циклохексан/етилацетат 7/3).
Получаване 7: 2,3,5,6- тетрахидро-8-хидроксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он
Работи се по аналогичен начин на получаване 2, етапи В, С, D, Е и F, но като се излиза от 10,0 g 3-(3метоксифенил)пропионова киселина и се получава 2,9 g от желания продукт. Деметилирането се извършва с борен трибромид.
(Rf = 0,15 дихлорометан/етилацетат 95/5). Получаване 8: Метилов (DL)-4-6poMo-2(фенилметоксикарбониламино)бутаноат
В продължение на 18 h при 120°С. в затворен съд се разбъркват 25 g хидробромид на 2-амино-4-бутиролактон в 200 ml оцетна киселина с 24% газ бромоводород. Охлажда се до стайна температура, довежда се до атмосферно налягане, концентрира се под намалено налягане, остатъкът се смесва с 200 ml метанол, след това в продължение на 2 h се барботира поток от хлороводород, като температурата се поддържа пониска от 35°С. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и се получава метилов 2-амино-4-бромо-бутаноат, който се смесва с 250 ml ацетон и 100 ml вода, неутрализира се с помощта на 2N натриев хидроксид, след това бавно се прибавят 35 ml бензилхлороформиат. Разбърква се в продължение на 48 h, филтрира се, екстрахира се с етилацетат, изпарява се разтворителят, остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуент: циклохексанетилацетата 7:3) и се получават 27,9 g от желания продукт.
Т.т. = 90°С.
Получаване 9: Метилов 4-бромо 2-(тербутоксикарбониамино)бутаноат
В продължение на 48 h, при стайна температура, се разбъркват 5,7 g метилов 2-амино-4-бромобутаноат получен както в получаване 8 в 120 ml метанол с 24 ml триетиламин и 9 g дитербутил дикарбонат. Разтворителите се изпаряват, остатъкът се смесва с вода и дихлорометан, филтрира се, екстрахира се с дихлорометан, разтворителите се изпаряват, остътъкът се хроматографира върху силикагел (елуент: циклохексан-ACOEt-TEA 7-3-0,5) и се получават 1,575 g от очаквания продукт с Rf = 0,52.
Получаване 10: 4-(3-пиримидинил)-1 Н-имидазол-1пропанол
Смесват се 505 mg натриев етилат в 12,5 ml диметилформамид, прибавя се 1 g 3-(1 Н-имидазол-4-ил)пиридин, след това 0,64 ml хлоропропанол и се разбърква 16 h при 55°С. Разтворителят се отстранява под намалено налягане, остатъкът се хроматографира (елуент: СН2С12-МеОН 98-2)}като се получават 1,015 g от желания продукт.
IR спектър (СНС13)
ОН 3626 cm'1 + асоцииран хетероцикъл 1601, 1578, 1551,1499 cm’1
Получаване 11: Хидразон на хексахидро-2Н-1,3диазепин-2-он
Суспензия, която съдържа 3,3 g нитрогуанидин, 7 ml вода, 3,47 g калиев хидроксид и 5 g диаминдихидрохлорид се нагрява при 65-70°С в продължение на 1 h. Прибавят се 10,5 g цинк, разбърква се 30 mln при стайна температура, след това се прибавят 2 ml оцетна киселина, нагрява се 1 h при 40°С, филтрира се, прибавят се 3 g амониев хлорид, след това 4 g натриев карбонат. Екстрахира се с дихлорометан, разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуент:СН2С12-МеОНNH4OH 8-4-2) и се събират 1,650 g от желания продукт.
Получаване 12: За,4,5,6,7а-хексахидро 2(пропилтио)-1 Н-бензимидазол монохидробромид g октахидро-2Н-бензимидазол-2-тион и 1,3 ml бромопропан в 20 ml етанол се нагряват под обратен хладник до пълно разтваряне. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се смесва в минимално количество дихлорометан, прибавя се изопропилов етер, разтворителите се изпаряват под намалено налягане, прекристализира се из изопропилов етер, отстранява се влагата и желаният продукт се суши с добив 95%. Т.т. =136°С ПРИМЕР 1: 7-((4-(((амино)иминометил)хидразоно)-
9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидробенз(е)азулен-8ил)окси)хептанова киселина
Етап А: метилов 7-(4-оксо)-9,10-диметокси-
1,2,3,4,5,6-хексахидробенз(е)азулен-8-ил)окси)хептаноат Суспензия^съдържаица 0,684 g 2,3,5,6-тетрахидро-8хидрокси-9,10-диметоксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он (получаване 3), 12 ml диметилформамид (DMF) , 12 ml тетрахидрофуран (THF), 0,7 g калиев карбонат и 0,835 g 7-бромометилов енантат се разбърква 4 h при 40°С. След изпаряване под намалено налягане суровият продукт се хроматографира върху силикагел^като се елуира със смес от метиленхлорид (СН2С12)/ацетон 95/5. Така се получава 1,000 g пречистен продукт под формата на жълто масло. Rf СН2С12/ацетон 95/5:
0,5.
IR ( CHCI3)
C=O 1732 cm’1
ОМе 1438 cm'1 спрегнат кетон 1641 cm'1 C=C 1592 cm'1, 1557 cm'1, 1492 cm'1 + ароматни
Етап В; метилов 7-((4-(((амино)иминометил)хидразоно)-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидробенз(е)азулен-8-ил)окси)хептаноат
В продължение на 48 h, при стайна температура, се разбърква суспензия от 0,5 g от продукта от предходния етап А, 5 ml етанол и 0,330 g аминогуанидин хидрохлорид, изпарява се разтворителят под намалено налягане и суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел?като се елуира със смес от СН2С12/метанол(МеОН)/амоняк 80/20/4. Така се получават 0,466 g пречистен продукт под формата на бяла пяна.
Rf СН2С12/МеОН/амоняк 80/20/4 = 0,8
IR (Нуйол)
nh/nh2 3495 cm'1, 3155 cm'1 + асоциирани
с=о 1731 cm'1
CN 1674 cm'1
С=С 1625 cm'1
ароматен 1595 cm'1
NH/NH2 1534 cm'1
Етап С: 7-((4-(((амино)иминометил)хидразоно)-9,10диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидробенз(е)азулен-8-ил)окси)хептанова киселина
В продължение на 3 h при стайна температура, се разбърква разтвор,съдържащ 0,44 g от продукта;получен в предходния етап, 5 ml етанол и 2 ml 1N натриев хидроксид, след това се неутрализира с 2 ml 1N солна киселина. След изпаряване под намалено налягане, суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира със смес СН2С12/метанол (МеОН)/амоняк 80/20/4. Получават се 0,192 g пречистен продукт, прекристализиран из метанол.
Rf СН2С12/метанол(МеОН)/амоняк 80/20/4 = 0,17
NMR (D2O + 1 капка 1N натриев хидроксид)
3,92 tl 2H Cfcb-O
2,17 t 2Н СНз-СООН
1,34 m 4Н
1,55 m 2Н централна СН2 + СН2-С=
1,70 m 4Н
2,50 до 2,90 m 8H
6,62 s 1Н Н7 ароматен
3,64 s ЗН ОСНз
3,73 s ЗН ОСНз
Микроанализ
Изчислено % С 62,86 Н 7,47 N 12,71
Намарено % С 62,9 Н 7,5 N 12,1
Като се работи по начин аналогичен на пример 1, етапи А, В и С, като се излезе от 2,3,5,6-тетрахидро-8хидрокси-9,10-диметокси-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он (получаване 3), но с различни алкилиращи групи и групи G-NH2 се получават следните съединения с формула (I):
ПРИМЕР 2: 4-((4-(((амино)иминометил)хидразоно)64
9.10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидробенз(е)азулен-8-. ил)окси)бутанова киселина
ПРИМЕР 3: 4-((4-(((амино)иминометил)хидразоно)-
9.10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидробенз(е)азулен-8ил)окси)пентанова киселина
ПРИМЕР 4: 5-((4-(((амино)карбонил)хидразоно)-
9.10- диметокси-1,2,3,415,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина
ПРИМЕР 5: 6-((4-(((амино)иминометил)хидразоно)-
9.10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)хексанова киселина
ПРИМЕР 6: 5-(9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6хексахидро-4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-8бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина
ПРИМЕР 7: 5-((4-(((амино)тиокарбонил)хидразоно)-
9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина
ПРИМЕР 8: 6-(4-(((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2ил)хидразоно)-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил)окси)хексанова киселина
ПРИМЕР 9: 5-((4-(((амино)иминометил)хидразоно)-
9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)-3,3-диметил-4-оксопентанова киселина
ПРИМЕР 10: 5-(4-(((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2ил)хидразоно)-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил)окси)-3,3-диметил-4-оксопентанова киселина
ПРИМЕР 11: 4-(4-(((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2ил)хидразоно)-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина
ПРИМЕР 12: 4-((9,10-диметокси-4-((1,2,3,4,5,6тетрахидро-2-пиримидинил)хидразоно)-1,2,3,4,5,6-хексахидро8-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина
ПРИМЕР 13: 2-(4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2ил)хидразоно)-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил)окси)етанова киселина
ПРИМЕР 14: 3-(4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2ил)хидразоно)-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил)окси)пропанова киселина
Пример Изходен продукт Алкилиращ продукт g-nh2 Rf. (1)
2 РЗ Вг- (СН2) 2 * СО^Еϋ H2N-NH-C(-NH)-NHn.HCl 0,12
3 РЗ Вг- (СН^) 4 “ COjEt H2N-NH-C(-NH)-nh2.hci 0,12
4 РЗ Br-(CH2)3-CO2Et H2N-NH-C(-0)-nh2.hci 0,18
5 РЗ Br-(CH2)5-CO2Et h2n-nh-c(=nh)-nh2.hci 0,17
6 РЗ Br-(CH2)4-CO2Et h2n-nh- c Z/ J .HBr HH 0,27
7 РЗ Br-(CH2)4-CO2Et H2N-NH-C(=s)-nh2.hci 0,25
8 РЗ Br-(CH2)5-CO2Et M H2N-NH- c Z/ 1 .HBr MN 0,6
9 РЗ BrCH2C(0)C(Me)2 - CH2CO2Et H2N-NH-C(=NH)-NH2.HC1 0,3
10 РЗ BrCH2C(0)C(Me)2- CH2CO2Et H H2N-NH- c Z/ j .HBr HN 0,5
11 РЗ Br-(CH2)3-CO2Et N -4. H2N-NH- /Z 1 .HBr HH 0,3
12 РЗ Br ” ( CH 2 ) 5 “ CC^E t H2N-NH- /Z \ -HBr и * ’ 0,63
13 РЗ Br-(CH2)-CO2Et * '-Ί H2N-NH- f J .HBr MH 0,3
14 РЗ Br-(CH2)2-CO2Et H2N-NH- _Z/ -HBr HH 0,22
(1) дихлорометан/метанол/амоняк 80/20/4
ПРИМЕР 15: 5-((4-(((амино)иминометил)хидразоно)9,1О-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидробенз(е)азулен-8ил)окси)пентановата киселина хидрохлорид mg от продукта от пример 3 се смесват с 2 ml вода и 4 I 0,1 N солна киселина, след това, след няколко минути, средата се лиофилизира. Получават се 91 mg от желаната сол.
ПРИМЕР 16: 4-((4-(((амино)иминометил)хидразоно)8,9-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-10-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина
ПРИМЕР 17: 5-((4-(((амино)иминометил)хидразоно)8,9-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-10-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина
Работи се както в пример 1, етапи А, В и С, но като се излиза от 2,3,5,6-тетрахидро-10-хидрокси-8,9-диметоксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он (получаване 2).
Пр. Изходен продукт Алкилиращ продукт g-nh2 Rf
16 (И)а Br-(CH2)3CO2Et H2NH-NH-C(=NH)-NH2.HCI 0,07
17 (И)а Br-(CH2)4CO2Et H2NH-NH-C(=NH)-NH2.HCI 0,07
ПРИМЕР 18 : 4-((4-(((амино)иминометил)хидразоно)-8,1 О-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-9бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина
ПРИМЕР 19: 5-((4-(((амино)иминометил)хидразоно)-
8,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-9-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина
Работи се,както в пример 1, етапи А, В и С, но като се излиза от 2,3,5,6-тетрахидро-9-хидрокси-8,10-диметоксибенз(е)азулен-4-(1 Н)-он.
Пр. Изходен продукт Алкилиращ продукт g-nh2 Rf
18 (H)ei Br-(CH2)3CO2Et H2NH-NH-C(=NH)-NH2.HCI 0,10
19 (II)ei Br-(CH2)4CO2Et H2NH-NH-C(=NH)-NH2.HCI 0,07
ПРИМЕР 20: 4-((4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2ил)хидразоно)-1,2,3,4,5,6-хексахидро-9-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина
Етап А: етилов 4-(4-оксо)-1,2,3,4,5,6-хексахидробенз(е)азулен-9-ил)окси)бутаноат
При стайна температура в продължение на една нощ. се разбърква суспензия, която съдържа 0,6 g 2,3,5,6тетрахидро-9-хидрокси-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он (получаване 6), 12 ml диметилформамид (DMF), 0,7 g калиев карбонат и 0,7 ml етилов бромобутират. След изпаряване под намалено налягане суровият продукт се хроматографира върху силикагел като се елуира със смес метиленхлорид (дихлорометан/ацетон 95/5). Така се получават 0,608 mg пречистен продукт под формата на жълто масло.
IR ( СНС13)
С=О 1728 cm'1 спрегнат кетон 1641 cm'1 Ароматни С=С 1610 спТ1 1590 cm'1 1569 cm'1, 1499 cm'1
Етап В: етилов 4-((4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазолин2-ил)хидразоно)-1,2,3,4,5,6-хексахидробенз(е)азулен-9ил)окси)бутаноат
В продължение на 24 h, под обратен хладник, се разбъркват 608 mg от продукта от предходния етап А, 10 ml бутанол и 600 mg хидробромид на следния цикличен аминогуанидин: (4,5-дихидро-1 Н-имидазолин-2-ил)хидразин, разтворителят се изпарява под намалено налягане и суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира със смес СН2С12/метанол (МеОН)/амоняк 80/20/4. Така се получават 0,604 g от желания продукт.
IR (СНС13) =C-NH- 3451 cm'1
С=О 1728 cm'1 (естер)
С= N + С=С + ароматни: 1627 cm'1, (F), 1568 cm'1 1548 cm'1, 1497 cm'1, 1488 cm'1
Етап C: 7-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2ил)хидразоно)-1,2,3,4,5,6-хексахидробенз(е)азулен-9-ил)окси)бутанова киселина
В продължение на 4 h, при стайна температура се разбърква разтвор, който съдържа 0,604 g от продукта получен в предходния стадий, 8 ml етанол, 5 ml тетрахидрофуран и 2 ml 2N натриев хидроксид, след това се неутрализира с 2 ml солна киселина. След изпаряване под намалено налягане, суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира със смес дихлорометан (СН2С12)/метанол (МеОН)/амоняк 80/20/4. Така се получава 0,298 g пречистен продукт, прекристализиран из метанол.
Rf (дихлорометан/метанол/амоняк 80/20/4) = 0,2
NMR (D2O + 1 капка 1N натриев хидроксид)
1,71 (1) 2Н О-СН2-СН2-СН2-СО
1,96 (m) 2Н СН2 в 2 (циклопентен)
2,30 (t) 2Н СНз-СО
2,50 до 2,75 8Н Chb-C=
3,45 (s1) 4Н CH2-N=
3,89 (t1) 2Н Ph-O-CHs-C
6,70 (т) 2Н Ню и H8
7,00 (d, J= 8) н7
ПРИМЕР 21: 4-(4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол
ил)хидразоно)-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина
Работи се,както в пример 20, но като се излиза от
0,856 g 2,3,5,6-тетрахидро-8-хидрокси-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он (получаване 7) и се получават 0,299 g от желания продукт.
Rf (дихлорометан/метанол/амоняк 80/20/4) = 0,27
ПРИМЕР 22: 5-((8-(((амино)иминометил)хидразоно)6,7,8,9,10,11 -хексахидро-азулено(5,6-с!)-1,3-бензодиоксол-4ил)окси)пентанова киселина
Етап А: етилов 5-(((4-оксо)-9,1О-дихидрокси-
1,2,3,4,5,6-хексахидробенз(е)азулен-9-ил)окси)пентаноат
1) Заицита
Под инертна атмосфера към разтвор от 10 g 2,3,5,6тетрахидро-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он (получаване 1) в 100 ml тетрахидрофуран, се прибавят 4,42 ml триметоксиборат и 20,4 ml триетиламин, като температурата се поддържа между 37 и 39 °C, след това се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h.
2) Алкилиране и премахване на защитата
След това се прибавят 9,7 ml етилов бромо-5валерат, 100 ml диметилформамид и 8,4 g калиев карбонат и се разбърква 2 дни при 60°С. След това реакционната смес се обработва с 120 ml вода и 50 ml концентрирана 36N солна киселина, разбърква се в продължение на 1 h, прибавя се етилацетат, разделят се органичната и водната фаза. След това органичната фаза се промива, суши се и се изпарява под намалено налягане. Получава се суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силикагелгкато се елуира със смес циклохексан/етилацетат 70/30. Получават се 5,2 g от желания продукт.
Rf (дихлорометан/метанол 95/5): = 0,82
Rf (циклохексан/етилацетат 70/30) = 0,23
Етап В: етилов 5-(((8-оксо)-6,7,8,9,10,11 -хексахидроазулено(5,6-с!)-1,3-бензодиоксол-4-ил)окси))пентаноат
Под инертна атмосфера, при 60°С в продължение на 1 h, се смесват 2,5 g от продукта^получен в предходния стадий, 17 ml диметилформамид, 3,6 g CsF и 1,4 ml дибромометан. След филтриране и промиване с метанол, се изпарява под намалено налягане и суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира със смес циклохексан/етилацетат 85/15. Получават се 1,73 g от желания продукт. (Т.т.= 118°С).
Rf ( циклохексан/етилацетат 80/20) = 0,25
Етап С: етилов 5-((8-(((амино)иминометил)хидразоно)-6,7,8,9,10,11-хексахидро-азулено (5,6-d)-1,3бензодиоксол-4-ил)окси)пентаноат
В продължение на 1 нощ при 120°С се смесват 551 mg от продукта получен в предходния етап и 467 mg аминогуанидин хидрохлорид, след това се пречиства чрез хроматография, като се елуира със смес дихлорометан/ метанол/амоняк 80/20/4. Получават се 174 mg от желания продукт.
Rf (дихлорометан/метанол/амоняк 80/20/4) = 0,98
Етап D: 5-((8-(((амино)иминометил)хидразоно)6,7,8,9,10,11-хексахидро-азулено(5,6-с1)-1,3-бензодиоксол-4ил)окси)пентанова киселина
При стайна температура в продължение на 1 h и 30 min се смесват 274 mg от продукта^получен в предходния етап и 1,86 ml 1N натриев хидроксид, неутрализиран след това с 1N разтвор на солна киселина и се изпарява под намалено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография, като се елуира със смес дихлорометан/метанол/амоняк 80/20/4. Получават се 141 mg от желания продукт.
Rf (дихлорометан/метанол/амоняк 80/20/4) 0,23
NMR (DMSO)
1,55 - 1,9 (т) 4Н O-CH2-ChLrCH2-CH2-CO
1,55 - 1,9 (т) 2Н СН2 в 2 (циклопентен)
2,26 (t) 2Н СНз - СО
2,65 - 3,00 (т) 8Н СЬЬ-С=
4,07 (t) O-Chb-CH2-
5,95 (s) 2Н -О-СН2-О
6,61 (т) 1Н Н8
Н подвижен (широк т) NH-C(=NH)-NH2
ПРИМЕР 23: 5-((8-(((амино)иминометил)хидразоно)-
2,2-дифенил-6,7,8,9,10,11 -хексахидро-азулено(4,5-е)-1,3бензодиоксол-4-ил)окси)пентанова киселина
Работи се,както в предходния пример, като се излиза от 374 mg от продукта^получен в етап А на предходния пример и 0,19 ml дифенилдихлорометан. Получават се 198 mg от желания продукт.
Rf (дихлорометан/метанол/амоняк 80/20/4) = 0,17
ПРИМЕР 24: О-[4-[(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2ил)хидразоно)-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил]-М-[(фенилметокси)карбонил]-01_-хомосерин
Етап А: метилов естер на 1а-О-[(4-оксо)-9,10диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил]-М[(фенилметокси)карбонил]-01.-хомосерин
При стайна температура, в продължение на 1 нощ се разбъркват 0,6 g 2,3,5,6-тетрахидро-8-хидрокси-9,10диметокси-бенз(е)азулен-4(1 Н)-он (получаване 3), 10 ml диметилформамид, 10 ml тетрахидрофуран, 1 g калиев карбонат и 0,867 g метилов (01_)-4-бромо-2-(фенилметоксикарбониламино)бутаноат, получен,както в получаване 8. След изпаряване под намалено налягане, суровия продукт се хроматографира върху силикагел като се елуира със смес от метиленхлорид (СН2С12)/ацетон 95/5. Така се получават 1,166 g пречистен продукт под формата на жълто масло.
IR (СНС13)
С=О 1740 cm'1 (рамо), 1721 cm'1 спретнат кетон 1642 cm’1 Ароматни С=С 1593 cm'1, 1559 cm’1, 1508 cm'1, 1493 cm’1.
Етап В: метилов естер на 1а-О-[4-[(4,5-дихидро-1 Нимидазол-2-ил)хидразоно)-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6хексахидро-8-бенз(е)азуленил]-М-[(фенилметокси)карбонил]DL-хомосерин
539 mg от продукта от предходния етап А, 15 ml
- 74 бутанол и 600 mg хидробромид на следния цикличен аминогуанидин: (4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-ил)хидразин се разбъркват 24 h при 120°С, разтворителят се изпарява под намалено налягане и суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира със смес СН2С12/метанол (МеОН)/амоняк 80/20/4. Така се получава 0,641 g от желания продукт
IR (СНС!3) =C-NH- 3451 cm’1 + асоциирани
С=О 1740 cm'1 (рамо), 1720 cm'1 (max) C=N + С=С + ароматни + амид II : 1667 cm'1 (F) 1606 cm*1, 1508 cm*1, 1490 cm'1.
Етап C: О-[4-[(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2ил)хидразоно)-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил]-М-[(фенилметокси)карбонил]-01_-хомосерин
В продължение на 2 h при стайна температура се разбърква разтвор, който съдържа 0,6 g от продукта,получен в предходния стадий, 10 ml етанол и 2 ml 2N натриев хидроксид, след това се неутрализира с 2 ml солна киселина. След изпаряване под намалено налягане, суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира със смес СН2С12/метанол(МеОН)/амоняк 80/20/4. Така се получават 0,349 mg пречистен продукт прекристализиран из метанол.
Rt СН2С12/МеОН/амоняк 80/20/4 = 0,37
ПРИМЕР 25: О-[4-[(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2ил)хидразоно)-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил]-М[(фенилметокси)карбонил]-01.-хомосерин
Работи се по начин, аналогичен на пример 24, но като се излиза от 0,428 g 2,3,5,6-тетрахидро-9-хидроксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он (получаване 7). Получават се 245 mg от желания продукт.
Rf СН2С12/метанол (МеОН)/амоняк 80/20/4 = 0,5 ПРИМЕР 26 : 0-[4-[(1,2,3,4-тетрахидро-6 пиримидинил)хидразоно]-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6хексахидро-8-бенз(е)азуленил]-Ь1-[(фенилметокси)карбонил]DL-хомосерин
Етап А: метилов естер на 0-[9,10-диметокси-
1,2,3,4,5,6-хексахидро 4-[(1,4,5,6-тетрахидро-2-пиримидинил)хидразоно]-8-бенз(е)азуленил]-М-[(фенил метокси) карбонил]DL-хомосерин монохидробромид
Работи се,както в пример 24 етап В, като се използва в началото 200 mg от продукта получен както в пример 24 етап А в 2 ml бутанол и 74,5 mg монохидробромид на хидразона на тетрахидро-2(1 Н)-пиримидинон и се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 h. Оставя се температурата да достигне до стайната, екстрахира се с дихлорометан, суши се, разтворителят се изпарява под намалено налягане и се получават 152 mg от желания продукт.
Етап В: 0-[4-[(1,2,3,4-тетрахидро-6-пиримидинил)хидразоно]-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил]-М-[(фенилметокси)карбонил]-01_-хомосерин
Работи се както в пример 24, етап С, като се използва 131 mg от продукта получен в етап А . ' по-горе разтворен в 1,3 ml етанол и 0,43 ml 1N натриев хидроксид. Неутрализира се чрез прибавяне на 1N солна киселина, разтворителят се изпарява, филтрира се, суши се и се получават 78 mg от желания продукт. Т.т.= 172°С.
- 76 NMR спектър (CDCI3)
1,90 (т) 2Н СН2 в 9
2,03 (т) СН2, централна
2,36 (т) (2Н)
2,60 - 3,1 00 (8Н) =С-СН2 групи
3,48 (ml) (4Н) = N-CH2 групи
3,77 (s) (9Н) =С-ОМе групи
4,01 (т) (1Н) 4,17 0-О-СН2
4,67 (Р) =-C-CH-N-C=
5,14 (si) СОО-СН2-Ф
6,13 (d) =C-NH-CH
6,49 (si) н4
«7,36 (т) (5Н) 0-С
ПРИМЕР 27: 2,3-дихидроксипропилов естер на О(9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-4-[(1,4,5,6-тетрахидро2-пиримидинил)хидразоно]-8-бенз(е)азуленил]-М[(фенил метокси) карбонил-О1--хомосерин
Етап 1: (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилов естер на О-[9,Ю-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-4-[(1,4,5,6тетрахидро-2-пиримидинил)хидразоно]-8-бенз(е)азуленил]-М[(фенилметокси)карбонил]-01_-хомосерин
Охлаждат се до 0°С 0,3 g от продукта.получен както в пример 26 в 1 ml диметилформамид и 1 ml дихлорометан, 96 mg 1 -(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид и 68 mg 1-хидрокси-бензотриазолхидрат. Разбърква се 30 min при стайна температура, прибавя се 0,06 ml солкетал и разбъркването продължава три часа и половина. Реакционната смес се разрежда с вода, екстрахира се р дихлорометан и се събират 0,6 g суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуент: СНС12-МеОН 90/10). Получават се 0,352 g от желания продукт.
IR спектър (СНС13)
NH 3400 cm'1
С=О 1745 (рамо), 1719 cm'1
C=N, С=С } ароматни,амидН } 1672 (F), 1645, 1597, 1565 (f),
1507,1492 cm'1
Етап В: 2,3-дихидроксипропилов естер на 0-(9,10диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-4-[(1,4,5,6-тетрахидро-2пиримидинил)хидразоно]-8-бенз(е)азуленил]-М[(фенилметокси)карбонил]-01_-хомосерин
0,320 g от продукта.получен в етап А в 3 ml етанол и 1 ml 2N солна киселина се разбъркват 6 h при стайна температура. След изпаряване на разтворителя и хроматографиране върху силикагел (елуент: СН2С12-МеОНNH4OH 80/20/4, се получава 0,112 g отжелания продукт.
NMR спектър (CDCI3)
1,88 (m) (2Н) }
1,98 } СН2 централни и СН2 в 9
2,36 }
2,60 до 3,10 (8Н) = С-СН2
3,43 (m) (4Н) =n-n-ch2
3,79 }
3,81 } 0-ОМе
3,60 до 3,90 0-СН2-СН-0
«4,00 до 4,30 } СОО-СН2-СН
} 0-О-СН2-СН2
4,64 (т) =C-CH-N-C=
5,13 (s)
6,53 (s)
7,20 до 7,38
COO-CH2-0
H4
0-С групи
ПРИМЕР 28: 0-[4-[(4,5-дихидро 1 Н-имидазол-2-ил) хидразоно]-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил]-М-[(8-хинолинил)сулфонил]-О1_-хомосерин
Енап А: Метилов естер на 0-(9,10-диметокси-
1,2,3,4,5,6-хексахидро-4-оксо-8-бенз(е)азуленил)-М-[(1,1 диметилетокси)карбонил]-О1.-хомосерин
При стайна температура в продължение на 65 h се разбъркват 4,1 g от продукта, получен както в получаване 3 и 5 g от естера, получен както при получаване 9, в 50 ml диметилформамид и 50 ml тетрахидрофуран в присъствие на 5 g калиев карбонат и диметиламинопиридин. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12-ацетон 95-5) и се събират 7,3 g от желания продукт.
IR спектър (СНС13) = С - NH 3430 cm'1
С=О 1744 cm'1 (метилов естер)
1710 cm'1 (NH-BOC)
1648 cm'1 (спретнат кетон) ароматни + амид_П 1593, 1559, 1493 cm'1.
Етап В: метилов естер на 0-(9,10-диметокси-
1,2,3,4,5,6-хексахидро-4-оксо-8-бенз(е)азуленил)-0!_ хомосерин монохидрохлорид
Към 6 g от продукта,получен в етап А в 10 ml етилацетат се прибавя на три части 10 ml солна киселина в етилацетат, след това се разбърква 16 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и се получават 0,656 g от желания продукт, който се използва в следващия етап така>както е получен.
Етап С: 0-(9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-4оксо-8-бенз(е)азуленил)-М-[(8-хинолинил)сулфонил]-01_хомосерин
0,656 g от / ^получения продукт се разбъркват с 5 ml дихлорометан, добавят се 1 ml триетиламин и 0,638 g 8хлоросулфонил хинолин и се разбърква 2 h при стайна температура. След изпаряване на разтворителите под намалено налягане и хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12-МеОН 95-5) се получават 0,956 g от желания продукт.
Етап D: метилов естер на 0-(4-((4,5-дихидро-1 Нимидазол-2-ил) хидразоно]-9,10-диметокси 1,2,3,4,5,6хексахидро 8-бенз(е)азуленил]-М-((8-хинолинил)сулфонил]-О1_хомосерин
0,9 g от продукта от предходния етап А, 5 ml бутанол и 0,6 g хидробромид на следния цикличен аминогуанидин: (4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразин се разбъркват 16 h при 120°С, разтворителят се изпарява под намалено налягане и се получават 0,786 g от желания продукт, който се използва в следващия етап без пречистване.
Етап Е: 0-(4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно]-9,10-диметокси 1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил]-М-((8-хинолинил)сулфонил]-О1.-хомосерин.
В продължение на 2 h при стайна температура се разбърква разтвор, който съдържа 0,786 g от продукта,получен в предхония етап, 5 ml метанол и 2 ml 2N натриев хидроксид, след това се неутрализира с 2 ml 2N солна киселина и се разбърква в продължение на 10 min. След изпаряване под намалено налягане, суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира със смес СН2С12-метанол-амоняк 80-20-4. Получават се 0,438 g от желания продукт, след прекристализация из метанол.
Rf = 0,40 (CHCI2-MeOH-NH4OH 80-20-4).
NMR спектър (DMSO)
1,81 (si)
2,40 до 3,20
3,35 (I)
3,55 (si)
6,63 (si)
7,58 (dd)
7,67 (t) (si) (dd) (t)
8,19 (d), 8,
CH2 в 9 =С-СН2 групи = N-CH2 групи =С-ОМе групи
Н4
Н'3
Н'6
8,29 (d) H's и Н'7 (d), 8,29 (d) (d) (d) (si)
8,45 (d)
8,90 (d)
7,31 (si)
7,97
H4
H2
10,40 (f)
12,62 }
} } }
подвижни H
ПРИМЕР 29: 0-(4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил) хидразоно]-9,1 О-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил]-И-((3-[4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1-ил] пропокси]карбонил]-О1_-хомосерин монохидрохлорид
Етап А: метилов 4-((9,10-диметокси 1,2,3,4,5,6хексахидро-4-оксо-8-бенз(е)азуленил]окси]-2-изоцианатобутаноат
В продължение на 10 min при 0°С. се разбъркват
450 mg от амина, получен в етап В на пример 28 в 10,2 ml воден наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 10,2 ml дихлорометан. Към органичната фаза на реакционната среда се прибавят 204 mg трифосген, разтворен в 2 ml дихлорометан, разбърква се 10 min, екстрахира се с дихлорометан, суши се, разтворителят се изпарява под намалено налягане и се получават 430 mg от желания продукт, който се използва в следващия етап,както е получен.
Етап В: 0-[9,Ю-диметокси-1,2,3,4,5,6-хехксахидро 4оксо-8-бенз(е)азуленил]-М-[[3-[4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол1-ил]пропокси] карбонил J-DL-хомосерин
До 0°С се охлаждат 430 mg от продукта,получен в етап А в 20 ml дихлорометан и се прибавят 414 mg от алкохола, получен}както в получаване 10 в 10 ml дихлорометан. Оставя се температурата да достигне стайната, поддържа се при разбъркване в продължение на 48 h, изпарява се разтворителят под намалено налягане, остатъкът се хроматографира на алуминиев оксид (елуент: СН2С12-МеОН) и се получават 298 mg от желания продукт.
Етап С: 0-[4-[(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил) хидразоно]-9,10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил]-М-[[3-[4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1 -ил] пропокси]карбонил]-О1_-хомосерин монохидробромид
Работи се както в пример 24, етап В,като се използва в началото 277 mg от продукта, получен в етап В тук по-горе и 164 mg от хидробромида на цикличния аминогуанидин в 13 ml бутанол. След хроматография върху алуминиев оксид (елуент: СН2С12-МеОН 95-5) се получават 289 mg от желания продукт.
IR спектър (CHCI3)
с=о 1746 (рамо) 1723 (max) cm’1
спрегната система }
+ ароматни } 1668, 1625 (F), 1599 (рамо) 1551,1509,1489 cm'1
+ амид II }
ОН 3618 cm'1
Етап D: О-[4-[(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил) хидразоно]-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-вбенз(е)азуленил]-М-[[3-[4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1 -ил] пропокси]карбонил]-01_-хомосерин монохидрохлорид
Към 277 mg от продукта;получен в етап С тук по-горе в 10 ml етанол се прибавя 0,3 ml 1N натриев хидроксид, разбърква се 30 min, прибавят се 10 ml вода, реакционната среда се подкислява до pH =2,5 с помощта на 1N солна киселина, разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се хроматографира върху силкагел (елуент:СН2С12MeOH-NH4OH 40-10-2), филтратът се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разбърква в изопропилов етер, утайката се филтрира, суши се и се получават 126 mg от желания продукт.
NMR спектър (DMSO)
1,78 (m) (2Н) }
1,90 до 2,30 (m) (5Н) } 3-СН2 групи
1,60 до 2,90 (m) (8Н) СН2-С= групи
3,53 (si) («4Н) N-CH2-CH2-N
3,69 (s), 3,71 (s) СН3О-С=
3,90 до 4,20 (т) (7 до 8Н) СН2 и СН групи
6,73 (s)
Н4
7,20 (широк d)
7,35 (dd)
8,04 (d)
8,37 (dl)
8,94 (si)
7,72 (s), 7,80 (s)
CO-NH-CH
H's
H'4
H'e
H'2
СН=имидазол
ПРИМЕР 30: 5-((4-((4,5-дихидро- 4-оксо 1Нимидазол-2-ил)хидразоно]-9,1 О-диметокси-1,2,3,4,5,6 хексахидро-8-бенз(е)азуленил]окси]пентанова киселина
При стайна температура се смесват 300 mg от продукта^получен в етап А на пример 3 в 6 ml етанол, с 61 mg натриев хидрогенкарбонат и 0,7 ml етилов бромоацетат. Изпаряват се разтворителите, остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуент: СН2С12-МеОН 95-5) и се получават 139 mg от междинния етилов естер. В продължение на 2 h, при стайна температура се разбъркват 110 mg от този естер в 1 ml етанол в присъствието на 0,5 ml 2N натриев хидроксид. След неутрализиране на реакционната среда с помоща на 2N солна киселина, образувалата се утайка се филтрира, суши се и се получават 44 mg от желания продукт.
NMR спектър (DMSO)
«1,73 (m) (6Н) CH2 централни и СН2 в 9
2,30 (t) (2Н) =С-СН2 ( верига)
2,30 до 3,20 =С-СН2
3,73 (s), 3,75 (s) 0-ОМе
3,83 (si) =C-N-CH2-C=
4,02 (t) 0-О-СН2
6,76 (s) н4
7,20 (si) (1 Η) }
8,28 (sl) (1H) } подвижниН
12,04 (1Н) }
ПРИМЕР 31: 0-[9,1 О-диметокси-1,2,3,4,5,6хексахидро-4-[(4,5,6,7-тетрахидро-1 Н-1,3-диазепин-2-ил)хидразоно]-8-бенз(е)-азуленил]-М-[(фенилметокси)карбонил]DL-хомосерин
В продължение на 16 h. при 130°С се разбъркват 1 g от съединението, получено в пример 24 етап А в 5 ml бутанол и 0,9 g от цикличния аминогуанидин.получен.както в получаване 11. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуент: СН2С12-МеОН 90-10) и се получават 0,8 g от междинния естер, кайто се разбърква в продължение на 1 h и половина, при стайна температура, в 3 ml метанол с 2 ml 2N натриев хидроксид. След неутрализиране на реакционната среда с помощта на 2N солна киселина и изпаряване на разтворителите под намалено налягане, остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуент: СН2С12-МеОНNH4OH 90-15-2 и се събират 0,22 g от желания продукт.
ПРИМЕР 32 : 0-[9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6хексахидро-4-[(За, 4,5,6,7,7а-хексахидро-1 Н-бензимидазол-2ил)хидразоно]-8-бенз(е)азуленил-М-[(фенилметокси)карбонил]DL-хомосерин
Работи се, както в етапи В и С на пример 24,като се използват в началото 200 mg от съединението, получено в пример 24 етап А и 176 mg цикличен аминогуанидин,получен както при получаване 12. Получават се 102 mg от междинния естер, от който се използват 100 mg за реакцията на осапунване. Получават се 59 mg от желания продукт.
Rf =0,24 (CH2CI2-MeOH-NH4OH 85-15-3)
Фармацевтични състави
Приготвят се таблетки отговарящи на следния състав:
- продуктът от пример 1 50 mg
- помощно вещество (талк,нишесте, магне- зиев стеарат), колкото е необходимо за таблета от 120 mg
Фармакологично изследване на продуктите съгласно изобретението
1- Изследване на продуктите от изобретението за изместване на свързването витронектин/витронектинов рецептор (ανβ3)
Методика:
96-ямкови плаки MaxiSorp се инкубират при 4°С една нощ с 100 μΙ човешки витронектин (Yatohgo et al., Cell., Structure and fraction 13: 281-292 (1988)) no 2 pg/ml (разреждане c покриващ буфер)
Ha другия ден, ямките се изпразват и след това лигандите (витронектин) се фиксират (виж буфер за фиксиране) в продължение на 1 h при стайна температура, при леко разбъркване.
Ямките се промиват шест пъти (виж буфер за промиване), след това се прибавя във всяка ямка и в този порядък:
- 40 μΙ буфер за инкубиране,
- 10 μΙ от разреждането на изследвания продукт, (продуктите се разреждат в смес 50/50 DMSO-H2O),
- 50 μΙ от човешки рецептор ανβ3 (виж Pytela et al., Methods Enzymol. (1987) 144:475) (разреждане c буфер за инкубиране, за нагаждане количеството на рецептора и съобразно лигандата).
Лигандата,човешкия рецептор ανβ3 и изследваните продукти се инкубират в продължение на 3 h при стайна температура и при леко разклащане.
Ямките се промиват отново шест пъти, след това се инкубират в продължение на 2 h при стайна температура, при леко разклащане, в присъствието на 100 μΙ антитела 4В12HRP, антирецептор, свързан с пероксидаза (антителата 4В12HRP се разреждат с буфер за инкубиране. Разреждането е за нагаждане съобразно количеството на рецептора).
След това ямките се промиват шест пъти преди измерването на свързването лиганда-рецептор, което се осъществява с помощта на прибор за откриване на пероксидаза (ТМВ Microwell Peroxidase Substrate System Kirkegaard: Ref.cat. 50-76-00).
Този прибор съдържа флакон А със субстрат (3,3',5,5'-тетраметилбензидин по 0,4 g/l) и флакон В (Н2О2 по 0,02 % в цитратен буфер/лимонена киселина). Един обем от А се смесва с един обем от В екстемпорално, след това реакционната смес се разпределя по 100 μΙ/ямка. Ензимната реакция се развива за 12' за витронектин/а\ф3, след което развитието й се-прекратява чрез прибавяне на 100 μΙ 1М фосфорна киселина.
Оптичната плътност се измерва при 450 nm.
Буфери:
- буфер за покриване:
Карбонат 0,05 М, NaOH pH 9,6
- буфер за фиксиране:
PBS съдържащ 0,5 % BSA (pH 7,4)
- буфер за промиване:
PBS, съдържащ 0,05% Tween 20 (pH 7,4)
- буфер за инкубиране:
mM TRIS pH 7,4
0,5 % BSA
0,05% Tween 20 mM MnCI2 μΜ CaCI2 μΜ MgCI2
100 mM NaCl
Изразяване на резултатите
Начертава се следната крива: процент на свързване на човешки витронектин като функция на логаритъма на концентрацията на всяко изпитвано съединение.
За всеки продукт се определя 1С50 съгласно следната формула:
IC50 = (BO + Bmin)/2
ВО= максимума на свързване в отсъствието на продукта Bmin = минимума на свързване в присъствието на найвисоката концентрация от продукта.
2. Тест с калвариум на мишки
Принцип:.
Инжектира се трасираща доза от 45Са (СаС12) на бременни мишки с цел да се изследва костната резорбция, като се измерва освобождаването на 45Са от черепните покрития на новородените.
Цел
Да се определи активността на молекулата върху костната резорбция, изследване ex-vivo.
1) Изследвани продукти:
Носител: DMSO, H2O/BSA (0,1%)
Доза: променлива (10 μΜ при скрининг)
2) Продукти за сравнение:
Echistatine (кат.№ Н-9010-ВАСНЕМ)
Носител: H2O/BSA
Доза: 10 μΜ
3) Радиоактивен маркер:
45Са под формата на воден разтвор на CaCI2 (CES 3 Amersham или NEZ -013 NEN).
Носител: Физиологичен серум
Доза: 25 рС|/мишка/0,4 ml
Среда за култивиране:
CMRL 1066 с фенолово червено (кат. 041-01535
M/GIBCO) допълнена с 0,1 % BSA и пеницилин/стрептомицин.
Метод
1) Инжектиране на 45Са на бременни мишки (OF1, порода: Swiss)
a) Приготвяне на маркиращия разтвор:
190 μΙ от изходния разтвор на калций с 2 mci/ml се допълва с 6 ml физиологичен серум.
b) Инжектиране:
На 17 ден от бременността мишките получават 400 μΙ от този разтвор по венозен път по 25 μΰϊ/ΜΠίιικθ.
2) Вземане проби от тъканта (черепно покритие (calvarium))
Шест дни след раждането новородените се обезглавяват, вземат се главите и кожата им се разрязва от тила до челото. Покривката на черепа се взема чрез изрязване с ножица и с помощта на специални форми, две половини на калвариума точно идентични (едната отляво и едната отдясно) се врязват в париеталните кости. Едната служи за свидетел, другата се използва за изпитване на изследвания продукт.
3) Фаза на промиване
Всяка половина на калвариума се поставя в ямка на плака с 24 ямки, съдържаща 1 ml от средата, върху подложка от полиетилен и нилекс 100 цт, за да се избегне допир с дъното на ямката.
След 24 часа полиетиленовите подложки носещи калвариите се прехвърлят в нови плаки с 24 ямки, които съдържат 1 ml от прясна среда и продуктите за изпитване или техните разтворители. 200 μΙ от средата от първите плаки се вземат за проба от всяка ямка и се извършва първо отчитане на радиоактивността (стойност А).
Тази смяна на средата позволява да се отстрани механическият стрес.свързан с вземането на пробите.
4) Фаза на резорбция часа след поставянето на тъканите в допир с изследваните продукти 200 μΙ от средата се вземат за проба от всяка ямка и се отчинат (стойност В) така5че да се определи количеството на 45Са освободено в средата през време на фазата наречена фаза на резорбция.
След това калвариумът се деминерализира напълно в 1 ml трихлороцетна киселина 5% и след смилане също се вземат 200 μΙ и се отчитат така,че да се определи количеството на калция останал в костта (стойност С).
Изразяване на резултатите
Пресмята се % на костната резорбция за всяка половина на калвариума (всяка ямка) по следния начин:
% на костната резорбция = dpm B/dpm (А+В+С) х 100 Сумата на dpm А+В+С представлява количеството на 45Са?включено във всяка част на костта в деня на вземане на пробите.
За да се измери действието на един продукт за всяка точка се намира съотношението на процента на костна резорбция за третираната ямка и за съответната ямка свидетел. Намерената стойност,наречена индекс на резорбция се намира между 0 и 1, ако продуктът инхибира костната резорбция и е > 1, ако продуктът я усилва. След това се намира средното от 6 индекса (понеже има 6 точки/групи) за всеки продукт и това дава индекса за продукта. Ако се извади този индекс от стойността 1 се получава силата на инхибиране на продукта, която може да се изрази в проценти.
От друга страна е осъществен статистически тест (Student Т-тест),като се сравняват точка/точка индивидуалните индекси на резорбция.

Claims (22)

1. Съединения с обща формула (I) в която Ri означава група -C=C-[A]-[B]-COR6, -CH=CH-[A]-[B]-COR61 -(CH2)2-[A]-[B]-CORe, -O-[A]-[B]-COR6, -CH2CO-[A]-[B]-COR6i като
-[А]- означава
- или двувалентен въглеводороден радикал с права или разклонена верига, наситен или ненаситен, съдържащ от 1 до 12 въглеродни атоми и от 1 до 6 хетероатоми,избрани между атомите кислород, азот или сяра,
- или двувалентен ацикличен въглеводороден радикал, с права или разклонена верига, наситен или ненаситен, който съдържа от 1 до 12 въглеродни атоми, и [В] означава фенилов радикал, радикал CH(Z), или проста връзка, където
Z означава водороден атом, група (D)0-6-NRaRb, (D)o.6-NH-SO2-Rc, (D)0.e-NH-CO2-Rc, (D)o-6-NH-CO~Rc, (D)o-8-NH-S02-NH-Rc, (D)o-6-NH-CO-NH-Rc, (D)o-6-C02-Rc, (D)o-6-S02-Rc, (D)o-6-CO-Rc или (D)0.6-Rc, в които (D)0-6 θ двувалентен ацикличен въглеводороден радикал, с права или разклонена верига, съдържаща от 0 до 6 въглеродни атоми,
Ra, Rb и Rc означават водороден атом, радикал (СН2)0-зАг, в който Аг означава арилова карбоциклена група, съдържаща 6 до 18 въглеродни атоми, радикал (CH2)0.3-Het, където Het означава ароматен радикал или неароматен хетероцикъл, наситен или ненаситен, съдържащ от 1 до 9 въглеродни атоми и от 1 до 5 хетероатоми,избрани между атомите кислород, азот или сяра, радикал (СН2)0-з-А1к, в който Aik означава неароматен въглеводороден радикал с права или разклонена верига или цикличен въглеводороден радикал, съдържащ от 1 до 12 въглеродни атоми, като радикалите Het, Аг и Aik могат да бъдат заместени или незаместени, или още
Ra и Rb могат заедно с азотния атом, с който са свързани да образуват хетероцикъл,съдържащ азот, ароматен или неароматен, наситен или ненаситен, съдържащ в даден случай един или повече хетероатоми, избрани между атомите кислород, азот или сяра, като този радикал може да бъде заместен или незаместен,
- R6 означава хидроксирадикал, радикал O-Alk, О-Аг, NH2, NH-Alk, N(Alk)2 или остатък от L или D аминокиселина, като Aik и Аг са дефинирани по-горещи могат да бъдат заместени или незаместени,
- R2 и R3 са еднакви или различни и означават или водороден атом, хидроксирадикал, радикал O-Alk или радикал 0-(СН2)о-з-Аг, Aik и Аг са дефинирани по-горе, или R2 и R3 заедно образуват пръстен от типа -O-(CRdRe)n-O-, като η е цяло число от 1 до 5, Rd и Re независимо един от друг означават водороден атом, алкилов радикал,съдържащ от 1 до 6 атоми въглерод или фенилов радикал,
- R4 означава водороден атом, халогенен атом, хидроксигрупа, амино, нитро, циано, CF3, ацил или ацилоксигрупа^ъдържаща алкил с 1 до 12 въглеродни атоми, алкенил, алкинил, алкилтио, алкокси, алкиламино, диалкиламино, диалкиламиноалкил, диалкиламиноалкилокси, в които алкил включва от 1 до 6 въглеродни атоми,
- R5 означава водороден атом, хидроксирадикал халогенен атом, радикал O-Alk или радикал 0-(СН2)о-з-Аг, като
Aik и Аг са дефинирани по-горе,
- G означава или радикал с формула G-] в която Rh е водороден атом или група (Alk),както е дефинирана по-горе и (Het') е хетероцикъл с обща формула:
в която (Н) образува заедно с групата N=C-NH- остатък от ароматен или неароматен хетероцикъл, моно- или бицикличен, наситен или ненаситен, съдържащ от 1 до 9 въглеродни атоми и от 2 до 5 хетероатоми избрани между атомите кислород, азот и сяра, като този радикал може да бъде заместен или незаместен,
- или радикал NRaRb (радикал G2), като Ra и Rb са дефинирани по-горе,
- или радикал (Het) (радикал G3), както е дефиниран по-горе,
- или радикал -NRhiC(=X)-NHRc (радикал G4), в който
X е атом сяра, кислород или NH, Rh и Rc са дефинирани по горе,
- или радикал -NRh-SO2Rc, (радикал G5), в който Rh и Rc са дефинирани по-горе, пунктираните линии означават в даден случай втора връзка, както и техни присъединителни с киселини соли, техни основи и естери,
Ri, R2 и R3 могат да бъдат в положение 8, 9 или 10 на трицикленото съединение.
2. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 1, отговарящи на съединение с формула (I') в която
R'< означава група
- C=C-[A']-[B']-COR'e, -CH=CH-[A']-[B']-COR'e, “(CH2)2-[A']-[B']-COR'e, -O-[A']-[B']-COR'e, -CH2CO-[A']-[B']-COR'e, като -[А'] означава двувалентен радикал алкилен, алкенилен или алкинилен, който съдържа от 1 до 6 въглеродни атоми, [В'],означава радикал CH(Z') или проста връзка,
Z' означава водороден атом, група (CH2)0-6-NRaRb, (CH2)0.e-NH-SO2-Rc, (CH2)0.e-NH-CO2-Rc, (CH2)0-e-NH-CO-Rc, (CH2)o.6-NH-S02-NH-Rc, (CH2)o.6-NH-CO-NH-Rc, (CH2)0_e-CO2-Rc, (CH2)o-6“S02-Rc, (CH2)0-6- CO-Rc или (CH2)o-6-Rc,,KaTO R., Rb и Rc са дефинирани по-горе, R'e означава радикал ОН, амино или алкокси}съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми, в даден случай заместен с един или повече радикали избрани между радикалите хидрокси, амино, фенил, алкиламино или диалкиламино, R'2 и R'3 означават водороден атом или метокси радикал, и G е дефиниран по-горе, като пунктираните линии означават в даден случай втора връзка, както и техни присъединителни с киселини соли, техни основи и естери.
3. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че Re означава група -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -О-(СН2)2-ОН,
-О-СН2-СН-СН2ОН, -O-(CH2)2-NH2,
Ьн
-O-(CH2)2-N-(CH3)2, -NH2 или -О-(СН2)-фенил, както и техни присъединителни с киселини соли, техни основи и естери.
4. Съединения с обща формула (I) съгласно претенции 1, 2 или 3, характеризиращи се с това, че Rf означава група 0-(CH2)o.6CH(Z')-COOH или (CH2)0-7-CH(Z')-COOH, както и техни присъединителни с киселини соли, основи и естери.
5. Съединения с обща формула (I) съгласно претенции 1 до 4, характеризиращи се с това, че (Z') е водороден атом, както и техни присъединителни с киселини соли, техни основи и естери.
6. Съединения с обща формула (I) съгласно претенции 1 до 4, характеризиращи се с това, че (Z') е групата (CH2)o-6-NH-C02-Rc или -(CH2)0.6-NHRb, като Rb и Rc са дефиниран по-горе, както и техни присъединителни с киселини соли,техни основи и естери.
7. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че Rb и Rc означават групата (СН2)о-з-Аг, или (СН2)о-з-А1к, като Аг и Aik са дефинирани в претенция 1 и могат да бъдат заместени или незаместени, както и техни присъединителни с киселини соли, техни основи и естери.
8. Съединения с обща формула (I) съгласно претенции 1 до 7, характеризиращи се с това, че G е група G4 с формула -NH-C(=NH)-NHRc, като Rc е дефиниран в претенция 1, както и техни присъединителни с киселини соли, техни основи и естери.
9. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 8, характеризиращи се с това, че Rc е водороден атом, както и техни присъединителни с киселини соли, техни основи и естери.
10. Съединения с обща формула (I) съгласно претенции 1 до 7, характеризиращи се с това, че
G е група с формула NH-(Het'), където (Het1) е дефиниран в претенция 1.
11. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 10, характеризиращи се с това, че G означава хетероциклите:
Ο —HN—d (CtDp — HN-c( —HN—Ζ ^NH-' NH--HI
HN
HN
HN
HN като p е цяло число, равно на 2, 3 или 4, като тези хетероцикли са заместени или незаместени, както и техни присъединителни с киселини соли, техни основи и естери.
12. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 10 или 11, характеризиращи се с това, че G е групата
N /!
—HN—С
NH като р е цяло число5равно на 2, 3 или 4, както и техни присъединителни с киселини соли, основи и естери.
13. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 1, избрани от:
4-(4-((аминоиминометил)хидразоно)-9,10-диметокси-
1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азулен-ил)окси)бутанова киселина,
5-((4-((аминоиминометил)хидразоно)-9,10- 99 - диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина,
5- ((4-((аминоиминометил)хидразоно)-8,10диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-9-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина,
6- ((4-((аминоиминометил)хидразоно-9,10-диметокси-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)хексанова киселина,
7- ((4-((аминоиминометил)хидразоно)-9,10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)хептанова киселина,
5-((9,1 О-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-4-((4,5дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-8-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина, етилов 5-((4-((аминоиминометил)хидразоно)-9,10диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пентаноат хидрохлорид,
4- ((4-((аминоиминометил)хидразоно)-8,9-диметокси-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-10-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина,
5- ((4-((аминоиминометил)хидразоно)-8,9-диметокси-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-10-бенз(е)азуленил)окси)лентанова киселина,
5-((4-((амино)карбонил)хидразоно)-9,10-диметокси-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина,
5-((4-(((амино)тиокарбонил)хидразоно)-9,10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина,
100
4- ((-4-((аминоиминометил)хидразоно)-8,10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-9-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина,
6-((4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-
9.10- ди метокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)хексанова киселина,
5- ((4-((аминоиминометил)хидразоно)-9,10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)-3,3диметил-4-оксопентанова киселина,
5-((4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-
9.10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)-3,3-диметил-4-оксопентанова киселина,
5-((4-((аминоиминометил)хизразоно)-9,10-диметокси-
1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пентанова киселина хидрохлорид,
4- ((4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-
9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина,
5- ((8-((аминоиминометил)хидразоно)-6,7,8,9,10,11хексахидро-азулено(5,6-с!)-1,3-бензодиоксол-4-ил)окси)пентанова киселина,
5-((8-((аминоиминометил)хидразоно)-2,2-дифенил6,7,8,9,10,11 -хексахидро-азулено(4,5-е)-(1,3)-бензодиоксол-4ил)окси)пентанова киселина,
4-((9,10-диметокси-4-((1,4,5,6-тетрахидро-2пиримидинил)хидразоно)-1,2,3,4,5,8-хексахидро-8бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина,
2-((4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-
9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)-
101 окси)етанова киселина,
3- ((-4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-
9.10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)пропанова киселина,
4- ((4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно-
112.3.4.5.6- хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина,
4-((4-((4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно)-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-8-бенз(е)азуленил)окси)бутанова киселина,
0-[4[(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно]-
9.10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил]-М[(фенилметокси)карбонил]-01-хомосерин,
0-[4[(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно]-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-8-бенз(е)азуленил]-М-[(фенилметокси)карбонил]-О1_-хомосерин,
0-[4-[(1,2,3,4-тетрахидро-6-пиримидинил]хидразоно]-
9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил]-М[(фенилметокси)карбонил]-0(_-хомосерин,
2,3-дихидроксипропилов естер на 0-(9,10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-4-[(1,4,5,6-тетрахидро-2пиримидинил)хидразоно]-8-бенз(е)азуленил]-М[(фенилметокси)карбонил]-01_-хомосерин,
0-[4-[(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно]
9.10- диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8-бенз(е)азуленил]-М[(8-хинолинил)сулфонил]-01_-хомосерин,
0-[4-[(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно]
9.10- диметокси-1,2,3,5,6-хексахидро-8-бенз(е)-азул енил]-М-ЦЗ- [4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1 -ил]пропокси]карбонил]-О1_102 хомосерин монохидрохлорид,
5-((4-((4,5-дихидро-4-оксо-1 Н-имидазол-2-ил)хидразоно]-9,1 О-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-8бенз(е)азуленил]окси]пентанова киселина,
0-(9,1 О-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро 4-((4,5,6,7тетрахидро-1 Н-1,3-диазепин-2-ил)хидразоно]-8-бенз(е)азуленил]-М-((фенилметокси)карбонил]-О1_-хомосерин,
0-(9,1 О-диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро 4((За,4,5,6,7,7а-хексахидро-1 Н-бензимидазол-2-ил)хидразоно]-
8-бенз(е)азуленил]-М-[(фенилметокси)карбонил]-01_хомосерин.
14. Метод за получаване на съединения с формула (I). съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула (II) в която R2, R3i F?4 и R5 имат дефинираните в претенция 1 значения, с изключение на хидрокси, взаимодейства със съединение с формула (F-j) в присъствие на основа,
Hal-[A]-[B]-CORe (F,) или със съединение с формула (F'O в присъствие на фосфин и диетилов азодикарбоксилат
НО-[А] - [В] - COR6 (F'O в която Hal е халогенен атом, (А], (В] и R6 са дефинирани по103 горе, като [В] може също да означава група -СНNH-P като Р е защитна група за аминофункция, като се получава съединение с формула (Illa) (Illa) или взаимодейства с активираща група, след това със съединение с формула (F2)
О
Н—С=С—[А] [в] --С—Rg (F2) като се получава съединение с формула (IПЬ) (1ИЬ) на съединения с формула (Illa) или (IIlb), се действа със съединение с формула (F3)
H2N - G (F3) в която G е дефиниран в претенция 1, като се получават съединения с формула (IVa) и (IVb) съответстващи на някои продукти с формула (I)
104 - (IVa) (IVb) които при необходимост се подлагат, в подходящ ред,
- на действието на основа или киселина с цел да се разцепи естерът и да се получи съответната киселина,
- на действието на редуциращо средство,способно да редуцира частично или напълно ненаситените връзки,
- на действието на хидратиращо средство за тройната връзка,
- на действието на деалкилиращо средство,
- на действието на средство за премахване на защитата на функцията NH-Р в бета място на CO-R6 когато [В] означава групата CH-NHP,
- на образуване на група NH-SO2RC, NH-CO2Rc, NHCORc, NH-SO2-NH-RC, NH-CO-NHRCjKaT0 се излезе от съответния амин в бета място на COR6, като се получават съответните съединения с формула (I), които в случай на необходивост се подлагат на действието на киселина или
105 основа като се получават съответните соли или на действието на естерифициращо средство, за да се получат съответните естери.
15. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула (II) ^взаимодейства със съединение с формула (F3) като се получава междинно съединение с формула (П1с) което след защита на G, ако е необходимо, взаимодейства със съединение с формула (F^, (F't) или (F2), след премахване на защитната група на G, ако е необходимо, се получават съединенията със съответните формули (IVa) и (IVb), които след това се подлагат на различни реакции^както са дефинирани в претенция 14, като съединенията с формула (II), (F1), (F’1), (F2), (F3), (IVa) и (IVb) са дефинирани в претенция 14.
16. Метод за получаване на съединение с формула (II) съгласно претенция 14, в която R2, R3, R4 и R5 означават водороден атом и ОН е в положение 8, 9 или 10, характеризиращ се с това, че (i) Съединение с формула (а):
(Alk)O
106 (a) в която 0-(А1к) е в положение мета или пара на алкилкарбоксилната група, като (Aik) е дефиниран в претенция 1, взаимодейства с халогениращо средство,като се получава съответният ацилхалогенид, (ii) който взаимодейства с реактив с формула (Ь):
R(l).
R(ll) (b) в която R(l) и R(lI) са еднакви или различни и означават алкилова група^ съдържаща 1 до 6 въглеродни атоми, или R(l) и R(ll) заедно с азотния атом, с който са свързани образуват хетероцикъл с 5 или 6 атома, наситен или ненаситен, съдържащ в даден случай друг хетероатом избран между 0 и N, като се получава съединение с формула (с):
(Alk)O ° (С) (iii) което взаимодейства с халогениращо средство^ като се получава съединение с формула (d):
(Alk)O
107 в която Hah означава халогенен атом, (iv) което взаимодейства с Люисова киселина^като се получава съединение с формула (е):
(ν) което взаимодейства с реактив за деалкилиране с цел да се получи съединение с формула (IIF) отговаряща на очакваното монозаместено съединение с формула (II) :
(IIF)
17. Метод за получаване на съединение с формула (II) съгласно претенция 14, в която R2 означава група O-(Alk) или група О-(СН2)0-з-Аг и R3, R4 и R5 са водородни атоми, ОН и R2 са в положение 8, 9 или 10, характеризиращ се с това, че съединение с формула (а') в която O-(Alk) и R2 са в положение мета и пара на карбоксилната алкилова верига, се подлага последователно на реакциите (i), (ii), (iii), (iv) и (ν^κβτο се получават
108 съединенията с формула (1Ю)^отговарящи на очакваните дизаместени съединения с формула (II)
18. Метод за получаване на съединения с формула (II) съгласно претенция 14, в която R2 и R3 представляват група O-Alk или O-(CH2)0.3-Ar, R4 и R5 са водородни атоми, и ОН е в положение 9, характеризиращ се с това, че съединение взаимодейства с деалкилиращо средство, като се получава съединение с формула (ИВ) (IIB) съединение с формула (IIB) взаимодейства с реактив за защита на диоли в алкална среда, като се получава селективно съединение с формула (НС) (ИС)
109 в която Р означава остатъкът от реактив за защита на диоли, който се подлага последователно на действието на реактив за защита на фенол, на реактив за премахване защитата на диол, на средство за алкилиране, след това на средство за премахване на защитата на фенола с цел да се получи съединението с формула (IID) отговарящо на тризаместено съединение с формула (II) с ОН в положение 8:
или на действието^последователно на средство за защита на фенол, на средство за алкилиране, след това на средство за премахване на защитата, за да се получи съединение с формула (IIЕ)7отговаряща на тризаместено съединение с формула (II) с ОН в положение 9
19. Използване на съединения с формула (I), както са дефинирани в която и да е от претенции 1 до 12, както и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли и естери като лекарствено средство.
20. Използване на съединения с формула (1)5както са дефинирани в претенция 13 като лекарствено средство.
21. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент най-малко едно лекарствено средство^дефинирано в претенции 19 или 20.
110
22. Междинни съединения с общи формули (Illa), (lllb), (lllc) и (II) както са дефинирани в която и да е от претенции 14 до 18, като се изключват съединенията с формула (Пс) и съединенията
2,3,5,6-тетрахидро-9,10-диметокси-8-хидроксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он, и 2,3,5,6-тетрахидро-8,9-диметокси-10-хидроксибенз(е)азулен-4(1 Н)-он.
BG102778A 1996-03-20 1998-09-18 Трициклени съединения с активност спрямо интегрини, по-специално спрямо алфаvбета3 интегрини, методза получаването им, използването им като лекарствени средства и фармацевтични състави, които ги съдържат BG63569B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9603437A FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1996-03-20 Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/FR1997/000487 WO1997034865A1 (fr) 1996-03-20 1997-03-20 COMPOSES TRICYCLIQUES AYANT UNE ACTIVITE VIS-A-VIS DES INTEGRINES NOTAMMENT VIS-A-VIS DE L'INTEGRINE ALPHA vBETA3, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES INTERMEDIAIRES DE CE PROCEDE, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102778A BG102778A (bg) 1999-05-31
BG63569B1 true BG63569B1 (bg) 2002-05-31

Family

ID=26232597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102778A BG63569B1 (bg) 1996-03-20 1998-09-18 Трициклени съединения с активност спрямо интегрини, по-специално спрямо алфаvбета3 интегрини, методза получаването им, използването им като лекарствени средства и фармацевтични състави, които ги съдържат

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6221907B1 (bg)
EP (1) EP0888292B1 (bg)
JP (1) JP4091983B2 (bg)
KR (1) KR20000064710A (bg)
AP (1) AP806A (bg)
AT (1) ATE207889T1 (bg)
AU (1) AU728852B2 (bg)
BG (1) BG63569B1 (bg)
BR (1) BR9708231A (bg)
CA (1) CA2249471A1 (bg)
DE (1) DE69707843T2 (bg)
DK (1) DK0888292T3 (bg)
EA (1) EA002271B1 (bg)
EE (1) EE9800317A (bg)
GE (1) GEP20012516B (bg)
LV (1) LV12207B (bg)
NO (1) NO312459B1 (bg)
NZ (1) NZ331778A (bg)
SI (1) SI9720021A (bg)
SK (1) SK282894B6 (bg)
WO (1) WO1997034865A1 (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2768736B1 (fr) * 1997-09-24 2000-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2768734B1 (fr) * 1997-09-24 2000-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
TW538046B (en) 1998-01-08 2003-06-21 Hoechst Marion Roussel Inc Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof
FR2786181B1 (fr) 1998-11-24 2001-10-26 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives d'iminoguanidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19916837A1 (de) * 1999-04-14 2000-10-19 Merck Patent Gmbh Dibenzoazulenderivate
AU1305201A (en) * 1999-11-18 2001-06-04 Ajinomoto Co., Inc. Novel intermediate for sweetener with high sweetness and process for producing the same
NZ521028A (en) 2000-03-16 2004-07-30 F Carboxylic acid derivatives as IP antagonists
MXPA03009683A (es) 2001-04-24 2004-02-12 Merck Patent Gmbh TERAPIA EN COMBINACIoN USANDO AGENTES ANTIANGIOGENICOS Y FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA.
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
BRPI0706540A2 (pt) 2006-01-18 2011-03-29 Merck Patent Gmbh terapia especìfica usando ligantes de integrina para tratar cáncer
CA2676185C (en) * 2006-12-26 2013-03-12 Centro De Inmunologia Molecular Pharmaceutical composition, comprising an anti-cd6 monoclonal antibody used in the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis
CN101588812A (zh) 2007-01-18 2009-11-25 默克专利有限公司 使用整联蛋白配体治疗癌的特异疗法和药物
BRPI0822447A2 (pt) 2008-03-14 2015-06-16 Biocon Ltd Anticorpo monoclonal e método do mesmo
SG176103A1 (en) 2009-05-25 2011-12-29 Merck Patent Gmbh Continuous administration of cilengitide in cancer treatments
CN102603743B (zh) * 2012-02-24 2014-05-28 南京天易生物科技有限公司 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
JP6530391B2 (ja) 2013-07-23 2019-06-12 バイオコン・リミテッド Ｃｄ６結合パートナーの使用およびそれに基づく方法
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
EP3529274B1 (en) 2016-10-21 2024-04-17 Biocon Limited A monoclonal antibody and a method of use for the treatment of lupus
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996006087A1 (en) * 1994-08-22 1996-02-29 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds
FR2731217B1 (fr) * 1995-03-03 1997-06-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives tricycliques, leur preparation, leur application a la preparation de la colchicine et de la thiocolchicine optiquement actives ou racemiques et d'analogues ou derives et intermediaires

Also Published As

Publication number Publication date
SI9720021A (sl) 1999-04-30
DE69707843T2 (de) 2002-05-16
LV12207A (lv) 1999-01-20
EA199800837A1 (ru) 1999-06-24
WO1997034865A1 (fr) 1997-09-25
SK282894B6 (sk) 2003-01-09
AU728852B2 (en) 2001-01-18
EP0888292A1 (fr) 1999-01-07
KR20000064710A (ko) 2000-11-06
NO312459B1 (no) 2002-05-13
US6221907B1 (en) 2001-04-24
EA002271B1 (ru) 2002-02-28
JP4091983B2 (ja) 2008-05-28
NO984352D0 (no) 1998-09-18
DK0888292T3 (da) 2002-02-18
BR9708231A (pt) 1999-08-03
LV12207B (lv) 1999-03-20
SK124998A3 (en) 1999-08-06
CA2249471A1 (fr) 1997-09-25
GEP20012516B (en) 2001-08-27
AP9801342A0 (en) 1998-09-30
ATE207889T1 (de) 2001-11-15
BG102778A (bg) 1999-05-31
AU2296697A (en) 1997-10-10
DE69707843D1 (de) 2001-12-06
NZ331778A (en) 2000-02-28
EE9800317A (et) 1999-04-15
NO984352L (no) 1998-11-19
EP0888292B1 (fr) 2001-10-31
JP2000506879A (ja) 2000-06-06
AP806A (en) 2000-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63569B1 (bg) Трициклени съединения с активност спрямо интегрини, по-специално спрямо алфаvбета3 интегрини, методза получаването им, използването им като лекарствени средства и фармацевтични състави, които ги съдържат
JP4077535B2 (ja) 骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規なシクロアルキル誘導体
JP4334029B2 (ja) 骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規なイミノ誘導体
JP4081167B2 (ja) ビトロネクチン受容体拮抗剤、その製造およびその使用
CZ411497A3 (cs) Substituované purinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a prostředky, které je obsahují
CZ411297A3 (cs) Antagonisté vitronektinových receptorů, jejich příprava a použití
US6339082B1 (en) Tricyclic compounds, preparation method and said method intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same
US6277845B1 (en) Hydrazono-benzazulene derivatives, pharmaceutical compositions and intermediates
US6459001B1 (en) Tricyclic compounds, their preparation process and the intermediates of this process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
CZ288898A3 (cs) Nové tricyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto způsobu, jejich použití jako léčiv a farmaceutické směsi, které je obsahují
MXPA98007529A (en) Triciclic compounds that have an activity against the integrines, especially in front of the integrina alfavbeta3, their preparation procedure and the intermediaries of this procedure, suaplication as medicines and the composition
US6500815B1 (en) Substituted 11.beta steroid derivatives, method for preparing same and intermediates of said method, use as medicine and compositions containing them