CZ411497A3

CZ411497A3 - Substituované purinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a prostředky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ411497A3
Application number: CZ974114A
Authority: CZ
Inventors: Anuschirwan Dr. Peyman; Jochen Dr. Knolle; Volkmar Dr. Wehner; Gerhard Dr. Breipohl; Jean-Francois Dr. Gourvest; Denis Dr. Carniato; Thomas Richard Dr. Gadek
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft; Genentech, Inc.
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 1998-07-15
Also published as: CN1101816C; ATE404562T1; ID19254A; HUP9702507A3; RU2228335C2; HK1012190A1; PL323969A1; KR19980064655A; CA2225366A1; EP0853084A3; CN1495184A; DE19653646A1; ZA9711317B; DE59712958D1; AR010700A1; MX9710277A; CZ294437B6; TW523515B; JP4620190B2; TR199701647A3

Description

Oblast techniky

Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a Ia,

W

N >-Y

N

I

G O)

(Ia) pro které je význam značek X, Y, W, W^a, G a G^a uveden níže, jejich fyziologicky upotřebitelné soli a proformy, příprava, použití a farmaceutické prostředky, které je obsahují.

Sloučeniny vzorce I jsou cenná léčiva. Zejména se jedná o antagonisty vitronektinových receptorů vhodné pro léčení a profylaxi chorob založených na záměně účinku mezi receptory vitronektinu a jejich ligandy v interakčních procesech buňka-buňka nebo buňka-matrice nebo omezení, zmírnění nebo vyléčení vlivu těchto změn. Vynález se mimo jiné týká použití sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelných solí a farmaceutických prostředků, které uvedené sloučeniny obsahují, jako léčiv pro prevenci, zmírnění nebo léčení chorob, které jsou alespoň částečně podmíněny nežádoucí resorpcí kosti, angiogenezí nebo proliferací buněk hladkého cévního svalstva, nebo k léčení nebo profylaxi vlivu těchto procesů. Sloučeniny vzorce I působí zejména jako inhibitory resorpce kosti, inhibitory růstu a metastáze nádorů, proti zánětům, pro léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních chorob, jako arterioskleróza nebo restenóza, nebo pro léčení nebo profylaxi nefropatie a retinopatie jako např. diabetické retinopatie.

• · • · ·

Sloučeniny vzorce I a Ia v souladu s předkládaným vynálezem inhibují resorpci kosti osteoklasty. Kostní choroby, proti s předkládaným hyperkalcémii, kterým lze použít vynálezem, zahrnují osteopenii vyvolanou hyperparatyroidismus, sloučeniny v souladu především osteoporózu, např. metastázami, onemocnění zubů, periartikulární erozi při revmatické artritidě a Pagetovu chorobu. Dále lze sloučeniny obecného vzorce I použít pro zmírnění, zabránění nebo léčení kostních chorob způsobených léčbou glukokortikoidy, steroidy nebo kortikosteroidy nebo nedostatkem pohlavních hormonů. Všechny tyto choroby se projevují úbytkem kostní tkáně způsobeným porušením rovnováhy mezi výstavbou a odbouráváním kosti.

Lidské kosti procházejí neustálým dynamickým procesem přestavby, který zahrnuje resorpci a vznik kostní tkáně. Tento proces je řízen specializovanými typy buněk. Výstavba kostí závisí na tvorbě základní kostní vrstvy osteoblasty, resorpce kosti závisí na odbourávání základní kostní vrstvy osteoklasty. Většina kostních chorob je způsobena porušením rovnováhy právě mezi výstavbou a odbouráváním kostní tkáně. Osteoporóza je charakterizována úbytkem kostní tkáně. Aktivované osteoklasty jsou více jaderné buňky o průměru až 400 μιη, které odbourávají kostní tkáň. Aktivované osteoklasty se hromadí na povrchu kostní tkáně a pronikají pomocí proteolytických enzymů a kyselin do tzv. „těsnící zóny, což je oblast mezi jejich buněčnou membránou a kostní tkání. Kyselé prostředí a proteasy způsobují odbourávání kosti.

Řada studií ukázala, že hromadění osteoklastů na kosti je řízeno integrinovými receptory na povrchu osteoklastů.

Integriny jsou skupinou receptorů, ke kterým mezi jinými patří i fibrinogenové receptory αιι_Ββ₃ krevních destiček a vitronektinové receptory α_νβ₃. Vitronektinové receptory α_νβ₃ jsou membránové glykoproteiny, k jejichž expresi dochází na povrchu řady buněk jako jsou buňky endotelu, buňky hladké cévní svaloviny, osteoklasty a rakovinné buňky. Vitronektinové receptory α_νβ₃, k jejichž expresi dochází na membráně osteoklastů řídí proces jejich hromadění na kosti a její resorpci, a tak přispívají k osteoporóze. α_;β₃ receptory se váží k proteinům kostní tkáně jako jsou osteopontin, kostní sialoprotein a trombospontin, které obsahují tripeptidový motiv Arg-Gly-Asp (nebo RGD).

Dosavadní stav techniky

Horton a spolupracovníci popsali antagonisty RGD-peptidu a vitronektinových receptorů (23C_S), které inhibují úbytek zubní tkáně a pohyb osteoklastů (Horton a další; Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368) . Sáto a spolupracovníci popsali v J. Cell Biol. 1990, 111, 1713 echistatin (RGD-peptid z hadího jedu) jako potenciální inhibitor resorpce kosti a hromadění osteoklastů na kosti. Fischer a spolupracovníci (Endocrinology, 1993, 132,1411) u krys dokázali, že echistatin zastavuje resorpci kosti také in vivo.

Vitronektinové receptory α_νβ₃ u lidských buněk hladké cévní svaloviny aorty stimulují přesun těchto buněk do neointima, což následně vede k arterioskleróze a restenóze po angioplastice (Brown a spolupracovníci, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815).

Brooks a spolupracovníci (Cell 1994, 79, 1157) dokázali, že antagonisté α_νβ₃ způsobují zmenšení nádorů, ve kterých byla vyvolána apoptóza buněk cév při angiogenezi. Cheresh a spolupracovníci (Science 1995, 270, 1500) popsali antagonisty α_νβ₃, kteří inhibují bFGF-vyvolaný angiogenezní proces v očích u krys, což lze využít při léčení retinopatie.

Z patentů EP-A-0 528 586 a EP-A-0 528 587 jsou známé aminoalkyl- nebo heterocyklem-substituované fenylalaninové deriváty a z patentu WO 95/32710 arylderiváty jako inhibitory resorpce kosti osteoklasty. V patentu WO 95/28426 jsou popsány jako inhibitory resorpce kosti, angiogeneze a restenózy RGD-peptidy. V patentu WO 96/00574 a WO 96/26190 jsou popsány benzodiazepiny mimo jiné jako antagonisté vitronektinových např. integrinových receptorů. V patentu WO 96/00730 jsou popsány chemické strukturní fragmenty-antagonisté fibrinogenových receptorů (zejména benzodiazepiny), které jsou připojeny k dusíkatému pětičlennému kruhu jako antagonisté vitronektinových' receptorů. V patentu EP-A-0 531 883 jsou popsány kondenzované pětičlenné heterocykly, které ínhibují vazbu fibrinogenu na trombocyty.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorců I a Ia,

ve kterých

X je vodík, skupina NR⁶R⁶ , fluor, chlor, brom, skupina OR⁶, skupina SR⁶, skupina (hydroxy- (C_:-Cg) -alkyl) NH, skupina (hydroxy-(Ci-Cg)-alkyl) ₂N, skupina amino-(Ci-CJ-alkyl-NH, (amino-(Ci-Cg)-alkyl) ₂N, skupina hydroxy- (Ci~C₆) -alkyl-O, skupina hydroxy-(Ci-C₆)-alkyl-S nebo skupina NH-CO-R⁰;

Y je R⁶, fluor, chlor, brom, kyanoskupina, skupina NR^SR⁶ , skupina OR⁶, skupina SR⁶ nebo skupina hydroxy- (Ci-C_ó)-alkylNH;

G je zbytek vzorce II

- (CRVL-A-(CRVk-(CRVh-(CR^:R^:)_q-R⁴ (II) ;

W je zbytek vzorce III • · ··· ·· ·······

-B- (CR-R²) l-A' - (CR⁴R²) s- (CR²R³) k- (CR⁴R²) t-D-E (III) ;

G^a je zbytek vzorce Ha

- (CR²R²) r-A'- (CR⁴R²) s- (CR⁴R³) k- (CR²R²) t-D-E (Ha) ;

W^a je zbytek vzorce lila

-B- (CR³R²) n-A- (CRM²) m- (CRM³) í- (CR²R²) _q-R⁴ (lila) ;

přičemž

A, A' jsou nezávisle přímá vazba, skupina -C(0)NR⁵-, skupina -NR⁵C(O)-, skupina -C(0)-, skupina -NR⁵-, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0_;-, arylenová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, přičemž v arylovém zbytku může být 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno 1 až 5 atomy dusíku, alkinylenová skupina obsahující 2 až 4 atomů uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 2 až 4 atomů uhlíku, nebo dvojvazný zbytek 3- až 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy a může být substituován jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří =0, =S a R^J;

R¹, R² jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 3 až 14 a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku,' arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R^s-0-R⁷, skupina R⁶-S(O)_P-R⁷ nebo skupina R^oR^b'N-R';

R³ je nezávisle vodík, fluor, chlor, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 3 až 14 a v alkylové části 1 až 8 • · · · ··· · · · · · · • · · · · · ···· · ···« • · · · · ··· ·· ······· · · atomu uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R^s-O-R⁷, skupina R⁶R⁸'N-R⁷, skupina R⁶C(O)-O-R⁷, skupina R^SC(O)R', skupina R⁶OC(O)R⁷, skupina R⁶N (R⁶' ) C (0) OR', skupina R^sS (0) PN (R⁵) R⁷, skupina R⁶OC (0) N (R⁵) R⁷, skupina R^bC (0) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶N (R⁶' ) C (0) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶N (R⁶' ) S (0) PN (R⁵) R⁷, skupina R⁶S (0) PR⁷, skupina R⁶SC (0) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶N (R⁸' ) C (0) R⁷ nebo skupina' R⁶N (R⁶' ) S (0) PR⁷, přičemž alkyl resp. aryl může být substituován jedním nebo několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, kyanoskupina, skupina R^feR^fe'NR⁷, nitroskupina, skupina R^SOC(O)R⁷, skupina R⁶C(O)R⁷, skupina R⁶N (R⁶' ) C (0) R⁷, skupina R^bN (R^b') S (0) PR⁷, skupina R⁶ nebo skupina R^b-O-R⁷;

R⁴ je skupina C(O)R⁸, skupina C(S)R⁸, skupina S(O)_PR⁸, skupina P(O)R³R^?' nebo zbytek 4- až 8-členné nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S jako např. tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl;

R⁵ je nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku , cykloalkylaikylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku;

R^b, R⁶' jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylaikylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, ve které 1 až 5 atomů uhlíku může být nahrazeno heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 • · atomů uhlíku, ve které v arylové části může být 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, nebo Rl a R' společně s atomy, ke kterým se váží, tvoří kruhový systém, který může popřípadě obsahovat i další heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, a který může být nasycený nebo nenasycený, zejména nasycený jako např. morfolin, tiomorfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin;

R⁷ je nezávisle alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo přímá vazba;

R⁸, R⁸' jsou nezávisle hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkoxy části 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxvskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 a alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v arylové · části 5 až 14, v alkylové části 1 až 8 a v alkoxy části 1 až 8 až atomů uhlíku, skupina NR°R°' , dialkylaminokarbonylmetyloxyskupina obsahující v alkylových částech 1 až 8 atomů uhlíku, di(arylalkyl)aminokarbonylmetyloxyskupina obsahující v arylových částech 5 až 14 a alkylových částech 1 až 8 atomů uhlíku, arylaminoskupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, zbytek aminokyseliny,

N-alkylpiperidin-4-yloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 2-metylsulfonyletoxyskupina, 1,3-tiazol-2-ylmetyloxyskupina, 3-pyridylmetyloxyskupina,

2-dialkylaminoetoxyskupina obsahující v alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek Q‘(CH₃) ₃N⁺-CH₂-CH₂-O-, přičemž Q~ je fyziologicky upotřebitelný anion;

B je skupina -0-, skupina -S-, skupina -NR⁵-, skupina —NR⁵—C(0)—, skupina -C(O)-NR⁵-, přímá vazba nebo dvojvazný zbytek 3- až 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy a který může být ··· ·· ··· ···· ·· · substituován jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří skupina =0, skupina =S a R';

D je přímá vazba, skupina -NR^b-, skupina -C(0)-NR^:-, skupina -NR⁶-C(O)~, skupina -S(O)u-NR^b-, skupina -NR^S-C (0) -NR'-, skupina -NR⁶-C (S) -NR⁶-, skupina -NR^b-S (0) , skupina -NR°-, skupina -NR⁶-C (0) 0-, skupina -NR'^,-N=CR‘^?-, skupina -NR⁶-S(O)U-, skupina - (C₅-C;J-aryl-CO-, skupina

- (C5-C14)-aryl-S (0) _u-, skupina -N=CR*’~, skupina -R°C=N- nebo skupina -R⁶C=N-NR^b~, přičemž dvojvazné zbytky uvedené pro D se volnou vazbou na pravé straně váží ke skupině E;

E je vodík, skupina R⁶-C (=NR⁶)-NR^b-, skupina R^bR^b 'N-C (=NR^b)-, skupina R⁶R⁶'N-C (=NR⁶)-NR^b- nebo zbytek 4- až 11-členného, monocyklického nebo polycyklického, aromatického nebo nearomatického kruhového systému, který může popřípadě obsahovat 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0 a S a popřípadě být substituován jedním, dvěma nebo třemi zbytky ze skupiny, kterou tvoří R^J, R⁵, skupina=0, skupina =S a skupina R°R^b' N-C (=NR^b) - jako např. následující zbytky:

• ·

o • · • · • · · ·

n	je	0, 1, 2, 3	f	4 nebo 5;
m	je	0, 1, 2,	3,	4 nebo 5;
i	je	0 nebo 1;
P	je	nezávisle	o,	1 nebo 2;
q	je	0, 1 nebo	2;
r	je	0, 1, 2,	3,	4, 5 nebo
s	je	0, 1, 2, 3	r	4 nebo 5;
t	je	0, 1, 2,	3,	4 nebo 5;
k	je	0 nebo 1;
u	je	1 nebo 2;
v	je 0,	1, 2 nebo	3	z

ve všech svých stereoizomerních formách a směsích o všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli a proformy;

přičemž ve vzorcích I a Ia mohou být na místě uvedených purinových skeletů také 3-deazapurinový skelet, 7-deazapurinový skelet nebo 7-deaza-8-azapurinový skelet.

Všechny zbytky a indexy, které se mohou ve vzorcích I a Ia vyskytovat několikrát, např. ve zbytcích G a V vyskytující se zbytky R¹, R² a R³ a v nich se vyskytující zbytky R⁵, R^b, R⁶', R⁷a indexy, ale i všechny ostatní zbytky a indexy, které jsou v nich obsaženy, mohou mít uvedený význam na sobě nezávisle. Mohou být tedy stejné i různé. Stejně tak mohou mít na sobě nezávislý význam a být stejné nebo různé i heteroatomy v heterocyklech nebo substituenty ve zbytcích, které mohou být

přítomny	několikanásobně.
Alkylové	zbytky	vyskytuj ící	se v substituentech mohou	být
lineární	nebo	rozvětvené,	nasycené	nebo	j ednou	nebo

několikanásobně nenasycené. To platí i pokud tyto substituenty nesou další zbytky jako své substituenty např. u alkoxyskupin, alkoxykarbonylových skupin nebo arylalkylových skupin. Uvedené platí i pro dvojvazné alkylenové zbytky.

• · · • · » · ··· *· *······ ·«

Příklady vhodných alkylových skupin obsahujících 1 až 8 atomů uhlíku jsou: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, hexadecyl, oktadecyl, jejich n-isomery, isopropyl, isobutyl, isopentyl, neopentyl, isohexyl, 3-metylpentyl, 2,3,4-trimetylhexyl, sek-butyl, tercbutyl, terc-pentyl. Výhodné alkylové zbytky jsou metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl a terc-butyl.

Nenasycené alkylové zbytky jsou např. alkenylové zbytky jako vinyl, 1-propenyl, allyl, butenyl, 3-metyl-2-butenyl nebo alkinylové zbytky jako etinyl, 1-propinyl nebo propargyl. Alkenylenové i alkinylenové zbytky mohou být lineární nebo rozvětvené. Příklady alkenylenových zbytků jsou vinylen nebo propenylen, alkinylenových zbytků etinylen nebo propinylen.

Cykloalkylové zbytky mohou být monocyklické, bicyklické nebo tricyklické. Příklady monocyklických cykloalkylových skupin jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl nebo cyklotetradecyl, které mohou být zároveň substituovány alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady substituovaných cykloalkylových skupin jsou 4-metylcyklohexyl a 2,3-dimetylcyklopentyl.

Bicyklické a tricyklické cykloalkylové skupiny mohou být buď nesubstituované, nebo v libovolné vhodné poloze substituované jednou nebo několika oxoskupinami a/nebo jednou nebo několika různými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku jako jsou metylová nebo isopropylová skupina. Výhodná je metylová skupina. Volná vazba (místo napojení) se může nacházet v libovolné pozici bicyklického nebo tricyklického zbytku molekuly. Zbytek může být navázán i přes můstkový atom nebo můstek. Volná vazba se může nacházet i v libovolné stereochemické pozici např. exo- nebo endo-pozici.

Příkladem základních bicyklických kruhových systémů jsou norbornan ( = bicyklo[2,2,1]heptan), bicyklo[2,2,2]oktan a • · · · · ·« • · · · »·· * » t

ΙΟ · ·· · · » i b · » « · · · · · r · · « , .· , • 99 99 999 9999 99 · bicyklo[3,2,1]oktan. Příkladem systému substituovaného oxoskupinou je kafr (= 1,7,7-trimetyl-2-oxobicyklo[2,2 , 1 ] heptan).

Příklady základních tricyklických systémů jsou twistan (=tricyklo [4,4,0,0^3,8] děkan, adamantan (=tricyklo [3,3,1,1°''] děkan) , noradamantan (=tricyklo [3,3, 1, O³'⁷] nonan) , tricyklo[2,2, 1, O²'⁶] heptan, tricyklo [5, 3,2, 0^4,°] dodekan, tricyklo' [5, 4,0, O²'⁹] undekan nebo tricyklo [5, 5, 1,0^?'^:i] tridekan.

Arylové skupiny obsahující 5 až 14 atomů uhlíku zahrnují hetrocyklické arylové skupiny obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, ve kterých jsou atomy uhlíku v kruhu nahrazeny heteroatomy jako je dusík, kyslík a síra, a karbocyklické arylové skupiny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku. Příklady karbocyklických arylových zbytků jsou fenyl, nafthyl, bifenylyl, anthryl nebo fluorenyl, přičemž jsou výhodné 1-nařthyl, 2-nafthyl a zejména fenyl. Arylové zbytky, zejména fenylové zbytky, mohou být substituovány jedním nebo několika, s výhodou jedni, dvěma nebo třemi, substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, jako fluor, chlor a brom, nitroskupína, aminoskupina, trifluormetyl, hydroxyskupina, metylendioxyskupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina, benzyloxyskupina, (R⁹O)2P(O)~, (R⁹O) 2P (O)-O- nebo tetrazolylová skupina, přičemž

R⁹ je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylaikylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku. Uvedené platí i pro uvedené arylenové zbytky.

99

U monosubstituovaných fenylových zbytků se může substituent nacházet v poloze 2, 3 nebo 4, s výhodou v poloze 3 a 4. Pokud • · • · • · · η Ο · ·· ♦ · · · i J · · · · · ····« • · · · · · ··· «· ······· ·· je fenyl substituován dvojnásobně, nese substituenty v polohách 1,2; 1,3 nebo 1,4. Vzhledem k pozici připojení se substituenty mohou nacházet v polohách 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 3,4 nebo 3,5.

Výhodná kombinace je 3,4 vůči místu připojení ke zbytku struktury.

Arylové resp. arylenové skupiny dále tvoří mono- nebo polycyklické aromatické systémy, přičemž může být 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy (např.

3-pyridylová skupina, 4-pyridylová

2-pyridylová skupina, skupina, pyrrolylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, isoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, oxazolylová skupina, skupina, isotiazolylová pyridylová skupina, skupina, isoindolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinolylová skupina, chinoxalinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, isochinolylová chinazolinylová skupina, cinnolinylová skupina, β-karbolinyl a benz-anelované, cyklopenta-, cyklohexa- a cyklohepta-anelované deriváty těchto skupin. Uvedené heterocykly můžou být substituovány stejnými substituenty jako výše uvedené karbocyklické arylsystémy.

Mezi uvedenými arylovými resp. arylenovými skupinami jsou zejména výhodné mono- a bicyklické aromatické 5- až 10-členné kruhové systémy s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0 a S, které mohou být substituovány 1 až 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylové zbytky obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxylové zbytky obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina a benzylová skupina.

Zejména výhodné jsou mono- a bicyklické aromatické 5- až 10-členné systémy s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0 a S, a 1 až 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxylová • · · · · · · • ·· · · · ···· • · · · · · β ··· ·· ······· «· · skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzyl a benzyloxyskupina.

Příklady nasycených a nenasycených kruhů, zejména 3- až 7-členných nasycených a nenasycených kruhů, které mohou obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy jako např. dusíku, síry nebo kyslíku a popřípadě být substituované jednou nebo dvěmi skupinami jako =0, =S nebo R³, jsou cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklopenten, cyklohexen, cyklohepten, tetrahydropyran, 1,4-dioxacyklohexan, morfolin, tiomorfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, dihydroisoxazol, tetrahydroisoxazol, 1,3-dioxolan, 1,2-ditiolan, 2,3-dihydrofuran, 2,5-dihydrofuran, tetrahydrofuran, 2,3-dihydrotiofen,

2,5-dihydrotiofen, 2-imidazolin, 3-imidazolin, 4-imidazolin, 2-oxazolin, 3-oxazolin, 4-oxazolin, 2-tiazolin, 3-tiazolin,

4-tiazolin, tiazolidin, cc-tiapyran, a-pyran, γ-pyran.

R⁸ a/nebo R³' jsou zbytky aminokyselin obvyklé v chemii peptidů, kde se z aminoskupiny aminokyseliny odstraní atom vodíku. Přes formálně volnou vazbu aminoskupiny se zbytek aminokyseliny váže váže např. ke skupině CO- ve skupině CO-R⁸. Uvedené L- nebo D-aminokyseliny jsou přírodní nebo umělé. Výhodné jsou cc-aminokyseliny. Aminokyseliny mohou být v různých stereochemických formách např. jako D- nebo L-aminokyseliny, ve stereochemicky jednotné formě nebo ve formě směsi stereoizomerů. Jejich příklady jsou (viz. Houben-Weylová skupina, Methoden der organischen Chemie, svazek XV/1 a 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):

Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, ŮAib, Ala, ÁAla, PAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (CYS)_;, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, PLys, ALys, Met,

Mim,	Min,	nArg, Nle,	Nva,	Oly, Orn,	Pan, Pec, Pen,	Phe	, Phg,
Pie,	Pro,	ÁPro, Pse,	Pya,	Pyr, Pza,	Qin, Ros, Sar,	Sec	, Sem,
Ser,	Thi,	pThi, Thr,	Thy,	Thx, Tia,	Tle, Tly, Trp, Trta	, Tyr,
Val,	terč.butylglycin	(Tbg),	neopentylglycin		(Npg),

cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanin (Thia), 2,2-difenylaminooctová kyselina, 2-(p-tolyl)2-fenylaminooctová kyselina, 2-(p-chlorfenyl)aminooctová kyselina;

a dále:

pyrrolidin-2-karboxylová kyselina; piperidin-2-karboxylová kyselina; 1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina; dekahydroisochinolin-3-karboxylové kyselina;

oktahydroindol-2-karboxylové kyselina;

dekahydrochinolin-2-karboxylové kyselina;

oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina;

2-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyselina;

2-azabicyklo[2,2,1]-heptan-3-karboxylové kyselina;

2-azabicyklo[3,1,0]hexan-3-karboxylové kyselina;

2-azaspiro-[4,4]nonan-3-karboxylové kyselina;

2-azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylová kyselina;

spiro(bi-cyklo[2,2,1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová kyselina;

spiro(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová kyseli-na; 2-azatricyklo[4,3,0,l^fe~⁹]dekan-3-karboxylová kyselina; dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina; dekahydrocyklookta[c]pyrrol-2-karboxylové kyselina; oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylová kyselina; oktahydroisoindol-1- karboxylové kyselina;

2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[bipyrrol-2-karboxylová kyselina; 2, 3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová kyselina; tetrahydrotiazol-4- karboxylová kyselina; isoxazolidin-3karboxylová kyselina; pyrazolidin-3- karboxylová kyselina, hydroxypyrrolidin-2-karboxylová kyselina; které mohou být popřípadě substituované (viz. následující vzorce):

HO

N

CO• · ·

Výše uvedené zbytky základních heterocyklů jsou známé např. z US-A-4,344, 949; US-A 4,374,847, US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89, 637; EP-A 90, 341 I- EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 11 1,873; EP-A 271,865 a EP-A 344,682.

Aminokyseliny jsou s výhodou ve formě esterů a amidů ze skupiny, kterou tvoří metylester, etylester, isopropylester, isobutylester, terč.butylester, benzylester, nesubstituovaný amid, metylamid, etylamid, semikarbazid a ω-aminoalkylamid, přičemž alkylová skupina obsahuje 2 až 8 atomů uhlíku.

Funkční skupiny aminokyselin jsou s výhodou chráněné. Vhodné chránící skupiny pro uretanové a karboxylové zbytky a zbytky v postranních řetězcích jsou popsány v Hubbuch, Kontakte 3, str. 14-23 a Bullesbach, Kantakte (Merck) 23-35. Zejména vhodné jsou: Aloe, Pyoc, Fmoc,

Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z (NO₂) , Z (Hal_n) , Bobz, lboc, Adpoc, Mboc, Acm, terč.butylová skupina, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzf, Mob, Pie a Trt.

(Merck) 1979, 1980, 1, str.

Sloučeniny obecného vzorce I a Ia v souladu s předkládaným vynálezem mohou tvořit E a Z izomery a jejich směsi. Vynález zahrnuje všechny uvedené formy. Sloučeniny vzorce I a Ia mohou obsahovat opticky aktivní atomy uhlíku, jejichž konfigurace je nezávisle R nebo S. Sloučeniny tak mohou být ve formě čistých enantiomerů nebo diastereomerů nebo ve formě jejich směsí např. racemátů nebo ve formě směsi diastereomerů. Předkládaný vynález zahrnuje čisté enantiomery i směsi enantiomerů o všech poměrech a diastereomery i směsi diastereomerů o všech poměrech. Diastereomery včetně E/Z izomerů lze chromatograficky rozdělit. Racemáty lze rozdělit na jednotlivé enantiomery chromatografií na chirální fázi nebo známými metodami jejich štěpení. Sloučeniny obecného vzorce I a Ia v souladu s předkládaným vynálezem mohou obsahovat pohyblivé atomy vodíku, a proto se vyskytují v různých tautomerních formách. Předkládaný vynález zahrnuje všechny uvedené tautomery.

Fyziologicky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou zejména farmaceutické a netoxické soli.

U sloučenin vzorce I a Ia, které mají kyselé skupiny (např. karboxylové), jsou to soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin ze skupiny, kterou tvoří Na, K, Mg a Ca, nebo soli fyziologicky vhodných organických aminů ze skupiny, kterou tvoří trietylamin, etanoiamin a tris-(2-hydroxyetyl)amin.

Sloučeniny vzorce I a Ia, které obsahují bázické aminoskupiny, amidinoskupiny nebo guanidinoskupiny vytváří soli s anorganickými kyselinami ze skupiny, kterou tvoří kyselina chlorovodíková, sírová a fosforečná, a organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami ze skupiny, kterou tvoří kyselina octová, citrónová, benzoová, maleinová, fumarová, vinná, mléčná, metansulfonová a p-toluensulfonová.

Fyziologicky upotřebitelný anion Q', který je obsažen ve sloučeninách vzorce I a Ia, pokud R⁸ a/nebo R⁸' je 2-trimetylammonioetoxy-skupina, je zejména jednomocný anion nebo ekvivalent vícemocného anionu netoxické, fyziologicky upotřebitelné, zejména také farmaceuticky upotřebitelné, anorganické nebo organické kyseliny, např. výše jmenovaný anion nebo ekvivalent anionu, pro tvorbu kyselé adiční soli (následující kyseliny). Q' může být také např. anion (resp. ekvivalent anionu) ze skupiny, kterou tvoří chlorid, sulfát, fosát, acetát, citrát, benzoát, maleát, fumarát, tartarát, metansulfonát a p-toluensulfonát.

Soli mohou být ze sloučenin vzorců I a Ia získány obvyklým, odborníkům známým postupem, např. reakcí sloučenin vzorců I a Ia s oraganicou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergátoru, nebo výměnou kationtu nebo aniontu z jiné soli. Předkládaný vynález zahrnuje také všechny soli sloučenin vzorců I a Ia, které se nehodí pro použití jako • · · · · · · • · « · · · ···· • · * · · · •· ······« ·· · léčivo kvůli malé fyziologické upotřebítelnosti přímo, ale přichází v úvahu např. jako meziprodukty pro provedení dalších chemických modofikací sloučenin vzorců I a Ia nebo jako výchozí látky pro přípravu fyziologicky upotřebitelných solí.

Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin vzorců I a Ia např. hydráty nebo adukty s alkoholy, a deriváty sloučenin vzorců I a Ia, např. estery, proformy a metabolity, které působí jako sloučeniny vzorců I a Ia. Předmětem vynálezu jsou zejména proformy sloučenin vzorců I a Ia, které přechází při fyziologických podmínkách na sloučeniny vzorců I a Ia. Vhodné proformy sloučenin vzorců I a Ia a chemicky modifikované deriváty sloučenin vzorců I a Ia s žádoucím způsobem zlepšenými vlastnostmi jsou odborníkům zřejmé.

Podrobnější údaje o proformách viz. např. v Fleisher a další, Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of

Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier a další, Bioorg.

Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi a další, Pharmaceutical

Res. 10 (1993) 1350.

Jako proformy sloučenin vzorců I a Ia jsou zejména vhodné estery kyselých skupin, např. karboxylových skupin, zejména R⁴-karboxylových skupin, dále acyl-proformy a karbamát-proformy acylovatelných dusíkatých skupin jako jsou aminoskupiny, nebo guanidinoskupiny, zejména E-skupin amidinoskupiny R⁶-C (=NRC₆) -NR⁶R⁶R⁶'N-C (=NR°) R°R^D'N-C (=NR°) -NR^b4- až

11-členných, monocyklickyých nebo polycyklických, aromatických nebo nearomatických kruhových systémů. Acyl-proformy a karbamát-proformy mají jeden nebo několik (např. 2) atomy vodíku vázané v těchto skupinách na dusík nahrazeny acylovou nebo karbamátovou skupinou.

Jako acylové a karbamátové skupiny pro acyl-proformy a karbamát-proformy jsou vhodné zejména např. skupiny R^b-CO a R⁶O-CO, ve kterých je R^b definován výše, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující až atomů uhlíku obsahující v cykloalkylová části 3 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, ve které může být 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy jako N, 0, S, nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, ve které může být 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy jako N, 0, S, přičemž jsou vynechány kombinace substituentů, které v ojedinělých případech vedou k nestabilním sloučeninám, např. nestabilním volným karbamovým kyselinám. Příprava těchto proforem se provádí běžnými postupy pro přípravu acylaminů a karbamátů. Tyto postupy jsou odborníkům v této oblasti známé.

Předkládaný vynález není omezen pouze na sloučeniny vzorců I a Ia s purinovým skeletem, ale zahrnuje, také sloučeniny, které mají ve vzorcích I a Ia na místě purinového skeletu 3-deazapurin, 7-deazapurin nebo '-7-deaza-8-azapurin, tedy sloučeniny vzorců lb, Ic, Id, Ie a If.

• · • · • · · «

Všechny výše a níže uvedené údaje pro sloučeniny vzorců I a Ia platí i pro sloučeniny lb, Ic, Id, Ie, If, Ig. Pokud je řeč o sloučeninách vzorců I a Ia, platí totéž, pokud není uvedeno jinak, i pro deaza-analoga a deaza-aza-analoga, která mají vzorce lb, Ic, Id, Ie, If, Ig.

Zejména mezi sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem vzorců I a Ia patří uvedené purinové skelety, ve kterých je v poloze 3 a 7 atom dusíku a v poloze 8 atom uhlíku s tam připojenou skupinou Y.

Ve sloučeninách vzorců I a Ia je X s výhodou vodík, skupina NR°R^b', hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina NH-CO-R⁶, výhodněji vodík, skupina NR°R°' nebo skupina NH-CO-R⁸, nej výhodněji vodík nebo skupina NH2. Y je s výhodou vodík. R⁴ je s výhodou skupina C(O)R⁸. Výhodné jsou také sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem vzorce I a Ia, ve kterých je R³ skupina R⁶R⁶'N-R⁷, skupina R⁶OC (0) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶S (0) _PN (R⁵) R⁷, skupina R⁶C (0) N (R⁵) R⁷ nebo skupina R⁶N (R^b' ) C (0) N (R⁵) R⁷, přičemž p je 1 nebo 2, zejména sloučeniny, ve kterých R³ je skupina R^SOC (O) N (R⁵) R⁷ nebo skupina

R^bS (0) _PN (R⁵) R⁷ (p = 1 nebo 2); zejména výhodné sloučeniny jsou ty, ve kterých R³ je lipofilní zbytek, např. sloučeniny, ve kterých R^b a/nebo R⁶' např. ve skupině R^bOC(0)N(R⁵) R znamená alkyl obsahující 4 až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v arylové části 5 až 14 a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku např. benzyl, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 14 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 4 atomy • · · · · · · ··· ·· ··· ···« ·· « uhlíku, přičemž výhodné cykloalkylové zbytky jsou zde zejména 1-adamantyl a 2-adamantyl. ·

Výhodnou skupinou sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem jsou sloučeniny vzorce I a Ia, ve kterých

X je vodík, skupina NH_k, skupina OH nebo skupina NH-CO-R*;

Y je vodík;

G je zbytek vzorce II

- (CR²R²) n-A- (CR²R²)m- (CR²R³) í- (CR¹R²)_q-R⁴ (II) ;

W je zbytek vzorce III

-B- (CR^²) r-A'- (CRVjs- (CR^³) k- (CR⁵R²) _t-D~E (III) ;

G^a je zbytek vzorce Ha

- (CR²R²) r-A'- (CR²R²) 3- (CR²R³) k- (CR²R²) t-D-E (Ha) ;

W^a je zbytek vzorce lila

-B- (CR²R²) n-A- (CR²R²) m- (CR^³) i- (CR²R²) _q-R⁴ (lila) ;

přičemž

A, A' jsou nezávisle přímá vazba, skupina -C(O)NR⁵-, skupina -NRC(O)-, skupina -0(0)-, skupina -NR⁵-, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, arylenová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, přičemž v arylovém zbytku může být 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno 1 až 5 heteroatomy, alkinylenová skupina obsahující 2 až 4 atomů uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 2 až 4 atomů uhlíku, nebo dvojvazný zbytek 3- až 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy jako např. dusík, síru nebo kyslík a může být substituován jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří =0, ~S nebo R³;

R¹,

R jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, kyanoskupina, až 10 atomu až 14 atomu obsahuj ící nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 uhlíku, cykloalkylalkylová skupina v cykloalkylová části 3 až 12 a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R⁶-0-R⁷, skupina R^b-S(O)_P-R⁷ nebo skupina rTn-R';

R³ je nezávisle vodík, fluor, chlor, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující uhlíku, cykloalkylalkylová skupina v cykloalkylové části 3 až 14 a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 atomů obsahuj ící až 14 a alkylové části

R⁶-O-R⁷, r⁶co₂-r⁷,

R⁶s (O)_nR⁷, R⁶C (O) R⁷, skupina skupina skupina až 8 atomů uhlíku, skupina skupina R^bR^b'N-R', skupina skupina R°OC(O)R', skupina

R⁶S (O) _PN (R⁵) R⁷, skupina

R⁶C (O) N (R⁵) R⁷, skupina

R^SN(R⁵) S (O) _PN(R⁵) R⁷, skupina skupina skupina R^SN(R⁵) C (O) OR⁷,

R⁶OC(O)N(R⁵)R⁷,

R^sN(R⁵)C(O)N(R⁵)R⁷,

R⁶S(O)pPR⁷, skupina R⁶SC (O) N (R⁵) R⁷, skupina R^ÓC(O)R⁶, skupina R⁶N (R⁵) C (O) R⁷ nebo skupina R⁶N (R⁵) S (O) PR', přičemž alkyl může být jednou nebo několikrát nenasycený a přičemž alkyl resp. aryl může být substituován jedním nebo několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, kyanoskupina, skupina R⁶R^b'NR⁷, nitroskupina, skupina R®OC(O)R⁷, skupina R^bC(0)R⁷, skupina R^bN (R⁵) C (O) R⁷, skupina R⁶N (R⁵) S (O) _PR⁷, skupina R^b nebo skupina R^b-O-R⁷;

R“’ je skupina C(O)R⁸, skupina C(S)R⁸, skupina S (O) _PR^b, skupina

P(O)R⁸R⁸' nebo L- nebo D-aminokyselina nebo zbytek 4az

8-členného nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, jako např. tetrazolyl, ···,···· ímidazolyi, pyrazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl,

R⁵ je nezávisle vodík, alkyíová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku , cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku;

R⁶, R⁶' jsou nezávisle vodík, alkyíová skupina obsahující 1 až atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, ve které 1 až 5 atomů uhlíku může být nahrazeno heteroatomy, nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, ve které v arylové části může být 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy, nebo R⁶ a R⁶' společně s atomy, ke kterým se váží, tvoří kruhový systém, který může popřípadě obsahovat i další heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, jako např. morfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin;

R , R jsou nezávisle hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkoxy části 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 a alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14, v alkylové části 1 až 8 a v alkoxy části 1 až 6 až atomů uhlíku, skupina NR^bR⁶', dialkylaminokarbonylmetyloxyskupina obsahující v alkylových částech 1 až 8 atomů uhlíku,

aryldialkylaminokarbonylmetyloxyskupina obsahuj ící v arylových částech 5 až 14 a alkylových částech 1 až 8 atomů uhlíku, arylaminoskupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, nebo L- nebo D-aminokyselina;

B je skupina -0-, skupina -S-, skupina -NR⁵-, skupina —NR⁵—C(0)—, skupina -C(0)-NR⁵-, přímá vazba nebo dvojvazný zbytek 3- až 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy a který může být substituován jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří skupina =0, skupina =S a R³;

D je přímá vazba, skupina -NR⁶-, skupina -C(O)-NR⁶-, skupina -NR⁶-C(O)-, skupina -SO2NR⁶, skupina -NR^b-C (0)-NR⁶-, skupina -NR⁵-C (S)-NR⁶-, skupina -NR⁶-S (0) U-NR⁵-, skupina -NR⁶-C(O)O-, skupina -NR⁶-N=CR⁶-, skupina -NR⁶-S(O)_U-, skupina - (C5-C14)-aryl-CO-, skupina - (C5-C14) -aryl-S (0) _u-, skupina -N=CR⁶-, skupina -R⁵C=N- nebo skupina -R⁶C=N-NR⁶-;

E je vodík, skupina R⁶-C (=NR⁶) -NR⁶-, skupina R⁶R⁶'N-C (=NR⁶)-, skupina R⁶R⁶'N-C (=NR⁶)-NR⁶- nebo zbytek 4- až 11-členného, monocyklického nebo polycyklického, aromatického nebo nearomatického kruhového systému, který může popřípadě obsahovat 1 až 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0 a S a popřípadě být substituován jedním až třemi zbytky ze skupiny, kterou tvoří R³, R⁵, skupina =0, skupina =S a skupina R⁶R⁶'N-C (=NR⁶)-, jako např. zbytky uvedené výše v definici E jejich strukturními vzorci;

n jeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

m	je	0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
i	je	0 nebo 1;
Ρ	je	nezávisle	0, 1 nebo 2;
q	je	0, 1 nebo	2;
r	je	0, 1, 2,	3, 4, 5 nebo 6;
s	je	0, 1, 2, 3	, 4 nebo 5;

• · · t je O, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

k j e 0 nebo 1;

u jel nebo 2;

ve všech svých stereoizomerních formách a směsích o všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli, přičemž v této skupině nejsou zahrnuty výhodná analoga sloučenin s 3-deazapurinovým skeletem, 7-deazapurinovým skeletem nebo 7-deaza-8-azapurinovým skeletem.

Další skupinou výhodných sloučenin vzorců I a la jsou ty, ve kterých:

X je vodík, skupina NR^bR°', skupina hydroxy- (C!-C₆) alkyl-NH nebo skupina NH-CO-R³;;

Y je vodík;

G je zbytek vzorce II

-(CR¹R²)n-A-(CR¹R²)m-(CR¹R³)i-(CR¹R²)q-R⁴ (II) ;

W je zbytek vzorce III

-B- (CR²R²) r-A'- (CR²R²) 3- (CR²R³) k- (CR²R²) t-D-E (III) ;

G^a je zbytek vzorce Ha

- (CR¹R²) r-A' - (CR¹R²) s- (CR²R³) k- (CR²R²) t-D-E (Ha) ;

W^a je zbytek vzorce lila

-B- (CRV) _n-A- (CR²R²)m- (CR⁴R³) í~ (CR²R²)q-R⁴ (lila) ;

přičemž

A, A' jsou nezávisle přímá vazba, skupina -C(O)NR⁵-, skupina -NR⁵C(O)-, skupina —C(0) —, skupina -NR⁵-, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, alkinylenová • · · · · · ··· ·· ··· ···· «· skupina obsahující 2 až 4 atomů uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 2 až 4 atomů uhlíku, nebo arylenová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, přičemž v arylovém zbytku mohou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří 0, N, S;

R¹, R² jsou nezávisle vodík, fluor, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 6 a alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina R^b-0-R⁷ nebo skupina R⁶R°'N-R';

R³ je nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 14 a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R⁶R⁶'N-R⁷, skupina R⁶C(O)-O-R⁷, skupina R^bS (0) _PN (R⁵) R⁷, skupina R^b0C (0) N (R⁵) R⁷, skupina R°C (0) N (R⁵) R⁷, skupina

R⁶N (R^s' ) C (0) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶N (R⁶' ) S (0) _PN (R⁵) R⁷, skupina

R^bN (R^b') C (0) R⁷, přičemž alkyl může být jednou nebo několikanásobně nenasycený a alkyl resp. aryl může být substituován jedním nebo několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, kyanoskupina, skupina R⁶R^S'NR⁷, nitroskupina, skupina R^b0C(0)R⁷, skupina R°C(O)R', skupina R^bN (R^s' ) C (0) R', skupina R⁶N (R°' ) S (O) _PR', skupina R^bnebo skupina R^s-0-R⁷;

R⁴ je skupina C(0)R⁸;

R⁵ je nezávisle vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R^b, R⁶' jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující • · · · · · · • •fl ·· ······· flfl · v cykloalkylové části 3 až 14 a alkylové části 1 až 3 atomu uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomu uhlíku, ve které 1 až 3 atomy uhlíku můžou být nahrazeny heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, ve které v arylové části můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, nebo R⁶ a R⁶' společně s atomy, ke kterým se váží, tvoří kruhový systém, který může popřípadě obsahovat i další heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, O, S, jako např. morfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin;

R⁷ je nezávisle alkylenová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo přímá vazba;

R⁸ je nezávisle hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku , arylalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14, v alkylové části 1 až 4 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek aminokyseliny;

B je skupina -0-, skupina -S-, skupina -NR³ -, přímá vazba nebo dvojvazný zbytek 3- až 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, jako např. dusík, siru nebo kyslík a být substituován jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří =0, =S a R³;

D je přímá vazba, skupina -NR^b-, skupina -CÍOJ-NR·³-, skupina -NR⁶-C(O)~, skupina -NR⁶-C (O) -NR⁶-, skupina -NR°-C(O)0-, skupina -NR⁶-N=CR⁶-, skupina -R⁶C=N-NR^b-, skupina -N=CR⁶nebo skupina -R^bC=N-, přičemž dvojvazné zbytky uvedené pro D se volnou vazbou na pravé straně váží ke skupině E • · skupina zbytek ze je vodík, skupina R^b-C (=NR^fe) -NR⁶' skupina R~R^'N-C (=NR”' )-NR⁶- nebo tvoří

R⁶R⁶'N-C (=NR⁶' ) - , skupiny, kterou

které popřípadě mohou být substituované jedním až třemi zbytky ze skupiny, kterou tvoří R³, R⁵, =0, =S a R⁶R^b' N-C (=NR°) - ;

n j e 0, 1, 2, 3 nebo 4;

m j e 0 nebo 1;

i j e 0 nebo 1;

q j e 0 nebo 1;

p je nezávisle 0, 1 nebo 2;

r je 0, 1,2, 3, 4 nebo 5;

s je 0, 1, nebo 2;

t je 0, 1 nebo 2;

k j e 0 nebo 1;

v jel, 2 nebo 3;

ve všech poměrech a svých stereoizomerních formách a směsích o všech jejich fyziologicky upotřebitelné soli a proformy.

Zejména výhodné jsou sloučeniny vzorců I a Ia, ve kterých

X je vodík, skupina NR^bR^b' nebo skupina NH-CO-R⁶;

Y je vodík;

G je zbytek vzorce II

- (CR⁴R²) n-A- (CÁR²),- (CR²R³) í- (CR⁴R²) q-R⁴ (II);

W je zbytek vzorce III

-B- (CR²R²) r-A'- (CR²R²) s- (CR⁴R³) k- (CR¹R²) t-D-E (III) ;

G^a je zbytek vzorce Ha

- (CR²R²) r-A'~ (CR²R²) s- (CR²R³) k- (CR²R²) t-D-E (Ila);

W^a je zbytek vzorce lila

-B- (CR¹R²)n-A- (CR¹R²)m- (CR²R³)í- (CR²R²)_q-R⁴ (lila) ;

přičemž

A, A' jsou nezávisle přímá vazba, skupina -C(O)NR⁵-, skupina -NR⁵C(O)- nebo arylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, přičemž v arylovém zbytku mohou být 1 až 2 atomy uhlíku nahrazeny atomy dusíku;

R¹, R² jsou atomy vodíku;

R³ je nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykioalkyiová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 14 a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R⁶R^b'N-R⁷, skupina ROC (0) N (R) R , skupina R°C(0)N(R)R, skupina R^bN (R^D ' ) C (0) N (Rů R , skupina RC(0)R, skupina r⁶N (R⁶' ) C (0) R⁷, přičemž alkyl může být jednou nebo několikanásobně nenasycený a alkyl resp. aryl mohou být substituovány jedním nebo několika zbytky ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod kyanoskupina, skupina R⁶R⁶'NR⁷, skupina R^bC(0)RŮ skupina R^bN (R°' ) C (0) RŮ skupina R^bnebo skupina R^b0R⁷;

R⁴ je skupina C(0)R⁸;

R⁶, R⁶' jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 3 až 12 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, ve které můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, ve které v arylové části můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S;

R⁷ je přímá vazba;

R⁸ je nezávisle hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14, v alkylové části 1 až 4 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek aminokyseliny;

je skupina -0-, skupina -S-, skupina -NR⁵ -, přímá vazba nebo dvojvazný zbytek 3- až 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, jako např. dusík, síru nebo kyslík a muže být substituován jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří =0, =S a R³;

D je přímá vazba, skupina -NR⁶skupina -NR^b-C(0)-;

skupina -C(O)-NR^C- nebo

E je vodík, skupina R^b-C (=NR⁶) -NR⁶' -, skupina R°R°'N-C (=NR°' ) -, skupina R^bR^b'N-C (=NR^b' ) -NR⁶- nebo zbytek ze skupiny, kterou tvoří

které popřípadě mohou být substituované jedním až třemi zbytky ze skupiny, kterou tvoří skupiny R³, R³, =0, =S a

R⁶R⁶'N-C (=NR⁶) -;

r je 0,1,2,3,4 nebo 5;

s j e 0 nebo 1;

t je 0 nebo 1;

k j e 0 nebo 1;

n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

m je 0 nebo 1;

i je 0 nebo 1;

q j e 0 nebo 1;

ve všech svých stereoizomerních formách a směsích o všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli a proformy.

Zejména výhodné jsou dále sloučeniny vzorce I, ve kterém

X je vodík, skupina NR^bR⁶' nebo skupina NH-CO-R^b;

Y je vodík;

G je zbytek vzorce II

- (CR⁴R²) n-A- (CR⁴R²) m- (CR⁴R³) i- (CR⁴R²) _q-R⁴ (II);

W je zbytek vzorce III

-B- (CR⁴R²) r-A'- (CR⁴R²) s- (CR⁴R³) k- (CR^:R²) t-D-E (III) ;

přičemž

A, A' jsou nezávisle přímá vazba;

R¹, R² jsou nezávisle atomy vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 6 a alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;

R³ je nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 14 a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R⁶R⁶'N-R⁷, skupina R⁶OC (O) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶SO₂N (R⁵) R⁷, skupina R^bC (0) N (R⁵) R⁷, skupina R^bN (R^b' ) C (0) N (R⁵) R⁷, skupina R^bC(0)R⁷ nebo skupina R^bN (R^b' ) C (0) R⁷, přičemž alkyl může být jednou nebo několikanásobně nenasycený a alkyl resp. aryl mohou být substituovány jedním nebo několika zbytky ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod kyanoskupina, • · ·· · · ·· • · · * · • · · · • · · · · · • · · • · · · · · ·„ skupina R'R'^:'NR', skupina R^bC(O)R', skupina R^b nebo skupina R^bOR⁷;

R⁴ je skupina C(O)R⁹;

R^b, R°' jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 3 až 12 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, ve které můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, ve které v arylové části můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, a přičemž R^b a R⁶' společně s atomy, ke kterým se váží, mohou tvořit kruhový systém, který může popřípadě obsahovat zejména 1, 2 nebo 3 další heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S;

R⁷ je přímá vazba;

R° je nezávisle hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14, v alkylové části 1 až 4 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku;

B je 1,4-piperidindiylová skupina nebo 1,4-piperazindiylová skupina, přičemž v případě 1,4-piperidindiylové skupiny se atom dusíku piperidinu váže k purinovému skeletu;

skupina R N(R^J')C(0)R',

D je přímá vazba, skupina -NR'-, skupina -NR°-C(O)-;

E je vodík, skupina R’-C (=NR°) -NR°' skupina R^bR^b'N-C (=NR^b' )-NR°- nebo tvoří ·· · · · · · • · · *· · « ···· • * · · · · • · ·«····· * · · skupina -C(O)-NR‘- nebo skupina R^ÓR^Ó 'N-C (=NR^b' )-, zbytek ze skupiny, kterou

které popřípadě mohou být substituované jedním až třemi zbytky

	ze skupiny, kterou tvoří R⁶R⁶'N-C (=NR⁶) - ;	zbytky R³, R⁵, =0, =S a
r	je 0, 1 nebo 2;
s	je 0 nebo 1 ;
t	je 0 nebo 1;
k	je 0 nebo 1 ;
n	je 0, 1 nebo 2;
m	je 0 nebo 1;
i	je 0 nebo 1;
q	je 0 nebo 1;
ve	všech svých stereoizomerních	formách a směsích o všech

poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli a proformy.

• ·

Nejvýhodnější jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém

X je vodík;

Y je vodík;

G je zbytek vzorce II

- (CílR^n-A- (CRVk- (CR^:R³) (CR^b-R⁴ (II) ;

W je zbytek vzorce III

-B- (CR³R²) C-A'- (CR¹^²) 3- (CR^³) _k- (CR^k-D-E (III) ;

přičemž

A, A' je nezávisle přímá vazba;

R¹, R² jsou nezávisle atomy vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomů uhlíku, zejména vodík;

R³ je skupina R^bR^b'N-R', skupina R^bOC (0) N (R³) R⁷, skupina R⁶SO₂N (R⁵) R⁷, skupina R^bC (0) N (R⁵) R'‘ nebo skupina

R^bN(R⁶' ) C (O)N(R⁵) R⁷, zejména skupina R^bOC (0) N (R⁵) R⁷;

R⁴ je skupina C(0)R⁸;

R⁵ je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, zejména vodík;

R^b, R^b' jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, ve které můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, ve které v arylové části můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, a přičemž R⁶ « · · · •» · · · • ···· « · · • * 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 · a ·· ······· 99 · a R'' společně s atomy, ke kterým se váží, mohou tvořit kruhový systém, který může popřípadě obsahovat další, zejména 1, 2 nebo 3, heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří

N, 0, S;

R⁷ je přímá vazba;

R⁸ je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14, v alkylové části 1 až 4 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, zejména hydroxyskupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

B je 1,4-piperidindiylová, přičemž se atom dusíku piperidinu váže k purinovému skeletu;

D je skupina -NR⁶- nebo skupina -C(0)-NR⁶-, přičemž se ve skupině -C(0)-NR⁶- atom dusíku váže ke skupině E;

E je skupina R⁶R⁶' N-C(=NR⁶' ) - nebo zbytek ze skupiny, kterou tvoří

• · • · · <

• ·· · ·

..· I které popřípadě mohou být substituované jedním až třemi zbytky r> 3 r>5 -c

	ze	skupiny,	kt
	R'^;R'	⁸'N-C(=NR^b	)
r	je	0 nebo 1	z
s	je	0;
t	je	0;
k	je	0;
n	je	1;
m	je	0;
i	je	1;
q	je	0;
ve	všech svých	st

poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli a proformy.

Zvlášť výhodné jsou v souladu s předkládaným vynálezem sloučeniny vzorce Ih,

(Ih)

(Ik)

O • ·

R-R'N-R', R^bOC (0) N (R ' ) R ' ,

R'^:N (R'' ) C (0) N f RV R'. zeiména ve které R~ znamená skupiny R⁶SO₂N (R⁵) R, R’C (O) N (R⁵) R nebo skupinu R°OC (O) N (R⁵) R a R^r‘ znamená karboxylovou skupinu COOH nebo derivát karboxylové kyseliny, např. ester jako např. alkylester obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a tedy skupina C00- (Ci-CJ-alkyl; ve všech svých stereoizomerních formách a směsích o všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli a proformy.

U sloučenin vzorce Ih, ve kterých je R⁷ přímá vazba, ma stereochemické centrum (h) ve vzorci Ih s výhodou

S-konfiguraci. Sloučeniny vzorce Ih, ve kterých je R⁷ přímá vazba, lze nazvat jako 2-amino-popřípadě substituované 2-amino3-(6-(4-(1, 4,5, 6-tetrahydropyrimidin-2-yl-karbamoyl)-piperidin1-yl)-purin-9-yl)-propionové kyseliny a jejich deriváty, např. estery. Velmi výhodná je 2S-benzyloxykarbonylamino-3-(6-(4(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl-karbamoyl)-piperidin-1-yl)purin-9-yl)-propionová kyselina vzorce Ik a její fyziologicky upotřebitelné soli a proformy.

Sloučeniny vzorce I a Ia lze obecně připravit např. konvergentní syntézou - spojením dvou nebo více fragmentů, které lze odvodit z retrosyntetické analýzy vzorců I a Ia.

Při přípravě sloučenin vzorců I a Ia mohou být obecně v průběhu syntézy funkční skupiny, které v určitém kroku syntézy mohou podléhat nežádoucím nebo vedlejším reakcím s výhodou ve formě předstupně, který se později převede na žádoucí funkční skupinu, nebo v přechodně blokované chráněné formě, která je odborníkům v této oblasti známá (Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991).

Předmětem předkládaného vynálezu jsou i způsoby syntézy sloučenin vzorce I, které se vyznačují tím, že se provede jeden nebo několik následujících kroků výstavby sloučenin vzorce I.

al) Sloučenina vzorce IV

ve které je

Ll je běžná, odborníkům známá odstupující skupina, např. chlor, brom, jod, OTs nebo OMes, s výhodou chlor nebo brom a

X a Y jsou definovány výše, ale s tím, že funkční skupiny mohou být ve formě prekurzoru nebo v chráněné formě, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce V

L2- (CFŮR²) n-A- (CRA²) m- (CR^:R³) l- (CR^:R²) q-R¹⁰ (V) kde R¹, R², R³, A, n, m, i a q jsou definovány výše,

R¹⁰ je stejná jako výše uvedená skupina R⁴, která ale může popřípadě být chráněna chránící skupinou, např. pro R⁴ = COOH terč.butylovou nebo metylovou nebo etylovou chránící skupinou,

L2 je hydroxyskupina nebo odborníkům známá odstupující skupina, např. chlor, brom, jod, OTs, OMes nebo OTf, za vzniku sloučeniny vzorce VI

ve které « ·

Rⁿ je skupina - (CR^:Rj n-A- (CR^:R²) m- (CR³R³) i- (CRV) q-R^:cskupina uvedená výše, • >

• · · a dále přičemž se reakce provede odborníkům známým způsobem (viz. odkazy v J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992), s výhodou ve vhodném organickém rozpouštědle nebo ředidle, např. DCM, CHC1₃, THF, dietyléteru, n-heptanu, n-hexanu, n-pentanu, cyklohexanu, diisopropyléteru, metylterc.butyléteru, acetonitrilu, DMF, DMSO, dioxanu, toluenu, benzenu, etylacetátu nebo v jejich směsi, popřípadě za přidání báze jako je např. butyllithium, lithiumdiisopropylamid (LDA), hydrid sodný, amid sodný, terc.butoxid draselný, CaCO₃, Cs₃CO₃, trietylamin, diisopropyletylamin nebo komplexní báze (amid sodný/R¹²ONa, přičemž R¹² je alkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo skupina CH₃CH₂OCH₂CH₂) . Pokud je L2 hydroxyskupina, lze provést např. Mitsunobu's-reakci (Hughes, Organic Reactions 42 (1992) 335-656), např. s trifenylfosfinem a DEAD v THF.

a2) Sloučenina vzorce VI se nechá reagovat se sloučeninou vzorce VII,

H-B- (CRV) _r-A' - (CR¹R²) s- (CR^³) k- (CRV) _t-R¹³ (VII) za vzniku sloučeniny vzorce VIII

(Vlil) ve které:

R¹⁵ je skupina -B- (CRV) r-A' - (CR^²) s- (CR^³) k- (CR^:R²) t~R¹³, nebo má význam uvedený výše;

• · · e « «

Reakce se provádí odborníkům známým způsobem (např. viz. odkazy v J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley,

1992), s výhodou ve ředidle, např. DCM, n-pentanu, vhodném organickém rozpouštědle nebo n-hexanu, dietyléteru, n-heptanu, diisopropyléteru, metylDMSO, dioxanu, toluenu,

CHClj, THF, cyklohexanu, terč.butyléteru, acetonitrilu, DMF, benzenu, etylacetátu nebo v jejich směsi, popřípadě za přidání báze jako je např. butyllithium, lithiumdiisopropylamid (LDA), hydrid sodný, amid sodný, terc.butoxid draselný, CaCO₃, Cs₂CO₃, trietylamin, diisopropyletylamin nebo komplexní báze (amid sodný/R'~ONa, přičemž R‘² je alkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo skupina CH₃CH₂OCH₂CH₂) , přičemž pokud B je skupina NR^b může jako báze sloužit také přebytek VII.

a3) Ze sloučeniny vzorce VIII se popřípadě známými způsoby (Greene, Wuts, Protective Groups in Organic

Synthesís,Wiley, 1991) odstraní chránící skupiny R^1J a/nebo R¹⁰. Pokud je R aminoskupina chráněná Boc, lze ji odchránit např. reakcí s trifluoroctovou kyselinou.

a4) Potom se popřípadě skupina R¹³ sloučeniny převede známými způsoby na skupinu D-E. následující postup.

vzorce VIII Např. viz.

a4.1) Reakcí sloučeniny 1-karboxamidinem nebo Bernatowicz a další, J.

s R¹³kyanamidem

Org. Chem = NHR⁶se získá s lH-pyrazolguanidin (viz.

(1992) 2497) .

a4.2) Reakcí sloučeniny polycyklem typu s R¹³ = NHR⁶ s monocyklem nebo

t · · • v * * . * ve kterém je L3 nukleofilem substituovatelná odstupující skupina jako např. halogen nebo skupiny SH, SCH₃, SOCH₃, S0_:CH₃nebo HN-NCu, se získá sloučenina s koncovou skupinou

(postup viz. např. A.F. Mckay a další, J. Med. Chem. 6 (1963) 587; M.N. Buchman a další, J. Am. Chem. Soc. 71 (1949) 766;

F. Jung a další, J. Med. Chem. 34 (1991) 1110; nebo G. Sorba a další, Eur. J. Med. Chem. 21 (1986). 391) a4.3) Reakcí sloučeniny s R^lj = NHR“ se sloučeninou typu ₃β j6 ‘N

>6'

L3 ve které je L3 nukleofilem substituovatelná odstupující skupina jako např. halogen nebo skupiny SH, SCH₃, SOCH₃, SO₂CH₃ nebo HN-NCt, se získá sloučenina s koncovou skupinou

(postup viz. např. Miller, Synthesis 1986, 777; nebo Brimble,

J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990) 311) .

a4.4) Reakcí sloučeniny s R¹³ = NHR⁶ s monocyklem nebo polycyklem typu • · ·

ve které je L3 nukleofilem substituovatelná odstupující skupina jako např. SCH₃, se získá sloučenina s koncovou skupinou

N

(postup viz. např. T. Hiroki a další, Synthesis (1984) 703;

nebo M. Purkayastha a další, Indián J. Chem. Séct. B 30 (1991) 646).

a4.5) Sloučeniny, ve kterých je -D-E aminoguanidinyliminový zbytek typu

N

nebo cyklický aminoguanidinylimin typu

Ν N

lze získat např.

kondenzací sloučenin vzorce

s ketony nebo aldehydy typu O=C(R⁶) nebo jejich acetaly nebo ketaly podle postupů z literatury, např. analogicky podle N. Desideri a další, Arch. Pharm. 325 (1992) 773-777 nebo A. Alves a další, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 21 (1986) 297-304, přičemž lze výše uvedené aminoguanidinylimíny získat popřípadě jako směs izomerů E/Z, které pak lze chromatograficky rozdělit.

a4.6) Sloučeniny, ve kterých je -D-E skupina

R⁶-C (=NR⁶) -NRC₆-N=C (R⁶) - nebo monocyklus nebo polycyklus typu lze získat analogicky kroku a4.5).

a4.7) Sloučeniny, ve kterých je -D- skupina -S(O)₂NR°-, lze připravit např. tak, že se sloučenina s R¹³ = SH zoxiduje podle známého postupu (viz. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E12/2, Georg Thieme Veriag, Stuttgart 1985, str. 1058ff) na sulfonovou kyselinu (R³ = SO₃H) , ze které se pak např. přímo nebo přes její halogenid připojením amidickou vazbou připraví sloučenina s -D- = -S(O)₂NR⁶-, přičemž se k oxidaci citlivé skupiny v molekule, jako např. aminoskupiny, amidinoskupiny nebo

• · » · oxidaci • · · · · guanidinoskupiny v případě potřeby chrání vhodnými chránícími skupinami.

proti a4.8) a4.8) Sloučeniny, ve kterých je -D- skupina -S(O)NRř- se připraví např. tak, že se sloučenina s R¹³ = SH převede na svůj sulfid a následně se reakcí s meta-chlorperbenzoovou kyselinou zoxiduje na sulfinovou kyselinu (R¹³ = SO₂H) (viz. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. Eli /1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 618f), ze které se podle literatury připraví uvedený amid sulfinové kyseliny. Pro přípravu sloučenin vzorce I a Ia, kde -Dskupina -S(O)_UNR⁶- (u = 1, 2) lze obecně v literatuře najít i jiný způsob přípravy (viz. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. El 1/1, Georg Thieme Veriag, Stuttgart 1985, str. 618ff oder Bd. El 1/2, Stuttgart 1985, S. 1055ff) .

a4.9) Sloučeniny, ve kterých je -D-E skupina

R^bR^b'N-C(=NRC')-NR°-C(0)- nebo zbytek cyklického acylguanidinového typu

lze připravit tak, že se sloučenina, ve které je R¹³ skupina -C(O)-L4 a L4 je nukleofilem snadno substituovatelná odstupující skupina, nechá reagovat s guanidinovým derivátem typu

nebo cyklickým guanidinovým derivátem typu

Výše uvedené aktivované deriváty kyselin se skupinou L4(O)-C, ve které je L4 např. alkoxyskupina, zejména metoxyskupina, fenoxyskupina, fenyltio skupina, metyltio skupina, 2-pyridyltio skupina nebo dusíkatý heterocyklus, zejména 1-imidazolyl, lze s výhodou připravit z výchozích chloridů karboxylových kyselin (L4 = Cl), které lze připravit známými postupy z výchozích karboxylových kyselin např. reakcí s tionylchloridem.

Kromě chloridů karboxylových kyselin (L4 = Cl) lze přímo z výchozích karboxylových kyselin (L4 = OH) známými způsoby připravit i další aktivované deriváty kyselin se skupinou typu L4(O)C-, jako např. metylester (L4 = OCH3) reakcí s plynným HCl v metanolu, imidazolid (L4 = 1-imidazolyl) reakcí s karbonyldiimidazolem (viz. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)) nebo směsný anhydrid (L4 = C₂H₅OC(O)O resp. TsO) reakcí C1-COOC₂H₅ resp. tosylchloridem v přítomnosti trietylaminu v inertním rozpouštědle.

Aktivace karboxylových kyselin lze dosáhnout i karbodiimidy jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo 0-((kyano(etoxykarbonyl)metylen)amino)-1,1,3,3-tetrametyluronium- tetrafluorborátem (TOTU) (Koenig a další, Proč. 21. Europ. Peptid Symp. 1990, (Eds. Giralt, Areu), Escom, Leidn, 1991, str. 143) a dalšími činidly známými z chemie peptidů (řada vhodných metod pro přípravu aktivovaných derivátů karboxylových kyselin je uvedena jako odkazy v J. March, Advanced Organic Chemístry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350).

• · · « · · · ···· • · · · · · «

Reakce aktivovaných derivátů karboxylových kyselin*bb*šahuj icich skupinu typu L4(O)C- s guanidinovými deriváty se s výhodou provádí známým způsobem v protickém nebe aprotickém polárním, inertním organickém rozpouštědle, přičemž se reakce metylesteru (L4 = OMe) s guanidinem provádí s výhodou v metanolu, isopropanolu nebo THF při teplotách 20 °C až teplota varu rozpouštědla.

Pro většinu reakcí sloučenin obsahujících skupinu L4(0)Cs volným guanidinem jsou vhodná aprotická inertní rozpouštědla jako THF, dimetoxyetan a dioxan, přičemž lze za použití báze jako např. NaOH jako rozpouštědlo použít pro reakci sloučenin obsahujících skupinu L4(0)C- s guanidinem i vodu. Pokud je L4 atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku lapače kyselin např. ve formě přebytku guanidinového derivátu (pro navázání halogenvodíkové kyseliny).

a4.10) sloučeniny, ve kterých je -D-E skupina

R⁶-C (=NR^S) -NRC_S-N=C (O) - nebo monocyklus nebo polycyklus typu

lze získat analogicky kroku a4.9).

a4.11) sloučeniny, ve kterých je -D-E sulfonylguanidinová skupina nebo sulfoxyguanidinová skupina typu R⁶R⁶ ' N-C (=NR⁶)-NHR⁶ skupina R⁶-C (=NR^S)-NRC₆-N=C (O) - resp.

A_n/^s<⁰⁾(u = 1. 2)

R⁶ R6 vzorce lze připravit postupy podle R°R^b'N-C (=NR⁶) -NHR⁶ resp.

literatury reáVci* . ··« ···» sloučenin

se sloučeninou, ve které je R¹³ skupina S(O)_U-L5 (u = 1, 2) a L5 je např. Cl nebo NH₂, např. analogicky podle S. Birtwell a další, J. Chem. Soc. (1946) 491 nebo Houben Weyl, Methoden der Organíschen Chemie, Bd. E4, Georg Thieme Veriag, Stuttgart 1983; str. 620 ff).

a4.12) Sloučeniny, ve kterých je -D-E skupina

R⁶-C (=NR^S) NR⁶-S (O) U- (U = 1, 2) nebo zbytek obsahující monocyklus nebo polycyklus typu

R« (u= 1, 2), lze získat analogicky kroku a4.11).

a4.13) Sloučeniny, ve kterých je -D- skupina -NR^b-C(O)-, lze připravit např. reakcí sloučeniny, ve které R¹³ = -NHR^b, s vhodným derivátem kyseliny uhličité, zejména fosgenem, difosgenem () kyseliny, trifosgenem (bis-trichlormetylesterem chlormravenčí kyseliny), etylesterem chlormravenčí kyseliny, i-butylesterem chlormravenčí kyseliny , bis(1-hydroxy-l-H-benzotriazolyl)-karbonátem nebo

N,N'-karbonyldiimidazolem ve vůči výše zmíněným činidlům inertním rozpouštědle zejména DMF, THF nebo toluenu, při teplotách mezi -20 °C a teplotou varu rozpouštědla, zejména mezi 0 °C a 60 °C, nejprve za získání sloučeniny, kde je R¹³ zbytek

O

16^ ^NR⁶přičemž L6 je podle použitého derivátu kyseliny uhličité např. hydroxyskupina, halogen jako např. chlor, etoxyskupina, isobutoxyskupina, benzotriazol-l-oxyskupina nebo 1-imidazolylová skupina. Následná reakce tohoto derivátu se sloučeninou R⁶R⁶'N-C (=NR⁶)-NR⁶ Ή nebo R⁶-C (=NR⁶) -NHR⁶ nebo se sloučeninou obsahující monocyklus nebo polycyklus typu

nebo

se pak provede acylguanidinového podle derivátu výše uvedeného v kroku a4.9).

postupu přípravy a4.14) Sloučeniny vzorce I, ve kterých je -D-E zbytek bis-aminotriazolu nebo bis-amino-oxadiazolu, lze připravit např. podle práce P.J. Garrett a další, Tetrahedron 49 (1993) 165 nebo R. Lee Webb a další, J. Heterocyclic Chem. 24 (1987) 275.

a4.15) Sloučeniny vzorce I, ve kterých je -D-E zbytek močoviny nebo tiomočoviny, lze syntetizovat známými postupy, které jsou např. shrnuty v knize C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Veriag, Stuttgart 1978, např. reakcí uvedeného aminu s isokyanáten resp.

isotiokyanátem.

a5) Po převedení skupiny R¹³ ve sloučenině vzorce VIII na skupinu D-E, se známými postupy popřípadě odstraní zbylé chránící skupiny (viz. výše Greene a Wuts).

fl · · · • · · · · a6) Nakonec se popřípadě získané sloučeniny vzorce I převedou na své soli, zejména farmaceuticky upotřebitelné nebo netoxické, fyziologicky upotřebitelné soli a/nebo proformy.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále také způsoby syntézy sloučenin vzorce Ia, které se vyznačují tím, že se provede jeden nebo několik následných kroků výstavby sloučenin vzorce Ia.

bl) Sloučenina vzorce IV se nechá reagovat se sloučeninou vzorce IX,

L2- (CíVr²) r-A'~ (CR^TR²) 3- (CR²R³) _k- (CRX) _t-R³ (IX) ;

ve které jsou R , R , R , N, r, s, k, t, R a L2 definovány výše, za získání sloučeniny vzorce X,

(X) ve které je R^1S skupina - (CR^:R²) _r-A' - (CRX) _s- (CRX) _k- (CRX) _t-R¹³, a Ll, X a Y jsou definovány výše.

Reakce se provádí odborníkům známými způsoby (viz. odkazy v J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992), zejména ve vhodném organickém rozpouštědle nebo ředidle, např. DCM, CHC1₃, THF, dietyléteru, n-heptanu, n-hexanu, npentanu, cyklohexanu, diisopropyléteru, metyl-t.butyléteru, acetonitrilu, DMF, DMSO, dioxanu, toluenu, benzenu, etylacetátu nebo jejich směsi, popřípadě za přidání báze jako je např. butyllithium, lithiumdiisopropylamid (LDA), hydrid sodný, amid sodný, t-butoxid draselný, CaCO₃, Cs₂CO₃, trietylamin,

Cs₂CO₃, • · * · • · · · ♦ • · · · · ···· • · · · 9 >·· ·· ··· ···· ·« · diisopropyletylamin nebo komplexní báze (amid sodný/R120Na, přičemž R¹³ je alkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo skupina CH3CH2OCH2CH2) . Pokud je L2 hydroxyskupina, lze reakci provést Mitsunobu-reakci (viz. Hughes, Organic Reactions 42 (1992) 335-656), např. s trifenylfosfinem a DEAD v THF.

b2) Sloučenina vzorce X se nechá reagovat se sloučeninou vzorce XI,

H-B- (CRV) _n-A- (CR^²) _m- (CR^TR³) i- (CR^:R²) q-R¹⁰ (XI) ;

ve které jsou R¹, R², R³, R¹⁰, A, B, n, m, i a q definovány výše, za získání sloučeniny vzorce XII,

(XII) ve které jsou R^1S, X a Y definovány výše a R¹' je -B- (CR^²) n-A- (CR³R²) m- (CR²R³) í- (CR¹R²) _q-R¹⁰ .

b3) Syntéza sloučenin vzorce Ia dále pokračuje analogicky jako kroky a3) až a6) syntézy sloučenin vzorce I.

Při syntéze sloučenin vzorce I lze krok a2) provést také před krokem al). Při syntéze sloučenin vzorce Ia lze krok b2) provést také před krokem bl).

Zavedení substituentů atomu uhlíku v poloze 6 purinového skeletu lze provést např. Stilleho reakcí podle práce Langli a další, Tetrahedron 52 (1996) 5625; Gundersen, Tetrahedron Lett. 35 (1994) 3153, nebo Heckovou reakcí podle Koyama adalší, Nucleic Acids Res., Symp. Ser. 11 (1982) 41.

• · · · · ··»··· * ·« · · ··. · • · · · · · · • · · · · ···· * · · · φ ··· ·· ··· ···· ·· · Substituent X v poloze 2 purinového skeletu lze zavést známými způsoby i na konci syntézy sloučenin vzorce I a Ia, např. viz. D. A. Nugiel, J. Org. Chem. 62 (1997) 201-203; N. S. Gray,

Tetrahedron Lett. 38 (1997) 1161 a tam zmíněných odkazů.

Substituent Y v poloze 8 lze rovněž zavést známými způsoby, např. viz. E. J. Reist a další, J. Org. Chem. 33 (1968) 1600;

J. L. Kelley a další, J. Med. Chem. 33 (1990) 196; nebo E. Vanofti a další, Eur. J. Chem. 29 (1994) 287.

Sloučeniny vzorce I a Ia v souladu s předkládaným vynálezem a jejich fyziologicky upotřebitelné soli lze u zvířat, zejména savců včetně člověka podávat do nebo mimo trávicí soustavu jako léčiva buď samostatně, ve směsích nebo ve formě farmaceutických prostředků, které jako aktivní složku obsahují účinné množství sloučenin vzorce I nebo Ia nebo jejich soli nebo proformy vedle běžných farmaceuticky neškodných nosných látek a/nebo přísad. Farmaceutické prostředky normálně obsahují 0,5 až 90 % hmotnostních terapeuticky účinné sloučeniny.

Léky jsou ve formě pro orální podávání jako jsou pilulky, tablety, potahované tablety, dražé, granuláty, kapsle z tuhé nebo měkké želatiny, roztoky, sirupy, emulze, suspenze nebo aerosolové prostředky. Podávání může být i rektální (čípky)nebo mimo trávicí soustavu (injekce, infúze, mikrokapsle) , kožní (masti, tinktury) nebo nosní (spreje) .

Příprava farmaceutických prostředků se provádí známými způsoby, přičemž se používají farmaceuticky upotřebitelné anorganické nebo organické nosiče. Pro přípravu pilulek, tablet, dražé a kapslí z tuhé želatiny se používá laktosa, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli apod. Nosiče pro kapsle z měkké želatiny a čípky jsou tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyalkoholy, přírodní nebo ztužené oleje apod. Jako nosiče pro roztoky a sirupy se používá voda, sacharosa, invertní cukr, glukosa, polyoly apod. Jako nosič pro injekce se používá voda, alkoholy, glycerin, polyoly, rostlinné • · · * · · ····· •» · · ···· · · · • · · · ··*· • * · > · · « « · · 4 • · · « « 4 · ··· ·· ·*· ···· ·« · oleje apod. Jako nosič pro mikrokapsle a implantáty se používá směsný polymer kyselin glykolové a mléčné.

Farmaceutické prostředky kromě účinné látky a nosiče obsahují i přísady - např. plnidla, látky usnadňující vstřebávání, pojivá, klouzky, smáčedla, stabilizátory, emulgátory, konzervační látky, sladidla, barviva, příchuti, aroma, ředidla, pufry další rozpouštědla a látky směřující usazení, soli pro úpravu osmotického tlaku, antioxydanty apod. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo Ia a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí a dále vedle alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo Ia nebo její soli jěště jednu nebo několik terapeuticky účinných látek.

Dávkování se pohybuje v určitém rozmezí, přičemž se v jednotlivých případech liší podle individuální stavu. Při orálním podávání je denní dávka 0,01 až 100 mg/kg, s výhodou 0,1 až 5 mg/kg, výhodněji 0,3 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Při nitrožilním podávání je denní dávka 0,01 až 100 mg/kg, s výhodou 0,05 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být zejména při aplikaci většího množství rozdělena na 2, 3 nebo 4 části, případně může být podle konkrétní situace snížena nebo zvýšena.

Sloučeniny obecného vzorce I a Ia lze kromě léčení použít pro diagnostické účely např. při vitro-diagnóze nebo jako pomocnou metodu při biochemickém výzkumu, prostřednictvím inhibice vitronektinových receptorů nebo vlivu na interakce buňka-buňka nebo buňka-matrice. Dále mohou sloužit jako meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin zejména jiných léčiv, které ze sloučenin vzorců I a Ia získat např. modifikací nebo zavedením dalších zbytků nebo skupin.

Seznam zkratek:

AcOH kyselina octová

Boc terč.butoxykarbonyl

DCC dicyklohexylkarbodiimid ···· • ·· · ·· ♦ · · 9 ·· · · · « • · · · «·«· • · · 9 · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 ··· >· 9·· 999· >9 ·

DCM	dichlormetan
DEAD	dietylazodikarboxylát
DIPEA	diisopropyletylamin
DMF	dimetylformamid
DMSO	dimetylsulfoxid
EA	etylacetát
HOOBT	3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin
MeOH	metanol
Mes	metylsulfonyl
RT	teplota místnosti
Tf	trifluormetylsulfony1
THF	tetrahydrofuran
Ts	p-toluensulfonyl
Z	benzyloxykarbony1

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny vzorců I a la, které mají v poloze 6 purinového skeletu aminoskupinu, která není součástí kruhu, lze považovat také za deriváty adeninu (= 6-aminopurin) a jako takové označit při tvorbě názvu sloučenin.

N 7 ^X>⁸

N 9 H

Purin

Substituenty na atomu dusíku aminoskupiny v poloze 6 adeninu se při tomto značení uvádí jako N^b substituenty. Substituenty na atomu dusíku, který je v kruhu v poloze 9, se uvádí jako N⁹substituenty. V názvech substituentů se na začátku uvádí, v které poloze substituentu se tento při zvoleném způsobu značení váže na atom dusíku N⁶ nebo N⁹. Uvedené platí i pro sloučeniny, které se označují jako N⁹-substituované deriváty purinu.

• · • · • · · ·

Příklad 1

Derivát adeninu: N⁶-(1-(5-guanidinopentyl))-N⁹-(3-(2S-benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina)) la) Derivát 6-chlorpurinu:

N⁹-(3-(2S—(Benzyloxykarbonylamino)-terč.butylpropionát))

2,63 g (17 mmol) 6-Chlorpurinu a 4,46 g (16,5 mmol) trifenylfosfinu bylo suspendováno pod argonem v 50 ml absol. THF. K této směsi bylo při RT přidáno 2,56 ml (16,3 mmol) DEAD a směs byla 15 min míchána při RT, přičemž vznikl čirý roztok. K tomuto roztoku byl během 1,5 h přidán roztok 3,73 g (12,8 mmol) t-butylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-serinu (připravený podle M. Schultz, H. Kunz, Tetrahedron: Asymmetry 4 (1993) 1205-1220) v 50 ml absol. THF. Směs byla míchána 2 h při RT, pak odpařena, zbytek rozetřen s éterem a chromatografován na silikagelu (toluen:EA 98:2 až 7:3), přičemž bylo získáno 2,85 g (51 %) čistého produktu.

^-NMR (200 MHz, DMSO) : δ = 1,30 (s, 9H, C(CH₃)₃); 4, 48-4, 73 (m,

3H, N⁹-CH₂CH (NHZ) ) ; 4,98 (s, 2H, CH₂-Aryl); 7,19-7,40 (m,

5H, Aryl-H); 7,87 (d, 1 H, NH) ; 8,61 + 8,77 (2 s, 2H, C^s-H + C⁸-H).

MS (FAB): m/e = 432,1 (100 %; (M+H)⁺); 376,0 (60).

lb) Derivát adeninu: N⁶-(1-(5-(t-butyloxykarbonylamino)pentyl))-N⁹- (3-(2S—(benzyloxykarbonylamino)t-butylpropionát))

K roztoku 431 mg (1 mmol) derivátu 6-chlorpurinu; N⁹-(3-(2S—(benzyloxykarbonylamino)-t-butylpropionátu) ) (příklad la) a 404 mg (2 mmol) 5-(t-butyloxykarbonylamino)-1-pentylaminu v 5 ml absol. DMF bylo přidáno 0,170 ml (1 mmol) DIPEA a 5 mg jodidu draselného. Směs byla míchána 72 h při 40 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek •» · · · · · • ·» · · · ···· • · · · · · · ··· ·· »······ ·· * chromatografován na silikagelu (toluen:EA 7:3 až 1:2), přičemž bylo získáno 190 mg (32 %) čistého produktu.

MS (FAB): m/e = 598,3 (100 %; (M+H)⁺).

lc) Derivát adeninu: N^b-(1-(5-aminopentyl))N⁹-(3-(2-(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))

190 mg (0,32 mmol) derivátu adeninu: N^b-(1-(5-(t-butyloxykarbonylamino)pentyl))-N⁹-(3-(2S(benzyloxykarbonylamino)-t-butylpropionátu) ) (příklad lb) bylo rozpuštěno ve 2 ml 90% trifluoroctové kyseliny a 2 h mícháno při RT. Po odpaření do sucha byl zbytek 2x odpařen s kyselinou octovou, potom rozpuštěn ve vodě a lyofilizován. Výtěžek: 134 mg (95 %).

MS (ES+): m/e = 442,3 (20 %; (M+H)⁺), 308,2 (35).

ld) Derivát adeninu N⁶-(1-(5-guanidinopentyl))N⁹-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina)) mg (0,077 mmol) derivátu adeninu: N⁶-(1-(5-aminopentyl)) N⁹-(3-(2S—(benzyloxykarbonylamino)propionové kyseliny)) (příklad lc) bylo rozpuštěno ve směsi 1,5 ml vody a 0,5 ml DMF. Po přidání 0,033 ml (0,193 mmol) DIPEA 13,5 mg (0,092 mmol) hydrochloridu lH-pyrazol-l-karboxamidinu byla směs míchána 40 h při RT. Potom bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek rozpuštěn ve vodě a lyofilizován. Produkt byl dále čištěn chromatografií na silikagelu (CH₂C1₂ : metanol : kys. octová : voda 15:5:1:1).

Výtěžek: 70 %. MS (FAB): m/e = 484,2 (1 00 %; (M+H)⁺).

Příklad 2

Derivát adeninu: N⁶-(1-(4-guanidinobutyl))N⁹-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))

2a) Derivát adeninu N⁶-(1-(4-(t—butyloxykarbonylamino) butyl))-N⁹-(3-(2S—(benzyloxykarbonylamino)t-butylpropionát)) • · · · · «

Syntéza analogická jako v příkladu lb z 431 mg (1 mmol) derivátu 6-chlorpurinu; N-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)t-butylpropionátu)) (příklad la) a 376 mg (2 mmol)

4-(t-butyloxykarbonylamino)-1-butylaminu. (37 %) .

Výtěžek:

214 mg

Ή-NMR (2 00 MHz, DMSO) C(CH₃)₃); 1,41 (m,	: 5=1,30 (s, 9H,	C(CH₃)₃); 1,38 2H, CH₂) ; 3,46	(s, 9H, (m, 2H,
2H,	CH₂)	; 1,57 (m,
CH₂-NH-Boc) ; 2,92	(t,	2H	, C²-NH-CH₂) ; 4,31-4,58	(m, 3H,
N^:-CH₂-CH (NHZ) ) ; 5	,01	(s,	2H, CH₂	-Aryl) ; 6,99	(t, 1H,
C²-NH) ; 7,10-7,38	(m,	5H,	Aryl-H);	7,75 (m, 1 H,	NH-Boc);
7,91 (d, 1 H, NH-Z:	) ; 8	, 02	+ 8,20 (2	s, 2H, C⁶-H + C^f	³-H) .
MS (ES+): m/e = 584,3	(100	g. . 0 f	(M+H) ⁺) .

2b) Derivát adeninu: N⁶-(1-(4-Aminobutyl))N⁹-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))

Syntéza analogická jako v příkladu lc z derivátu adeninu: N°- (1- (t-butyloxykarbonylamino) butyl) -N⁹- (3 (2S- (benzyloxykarbonylamino)-t-butylpropionátu) ) (příklad 2a). Výtěžek: 96 %.

MS (ES+): m/e = 428,2 (100 %; (M+H)⁺), 294,1 (70).

2c) Derivát adeninu: N⁶-(1-(4-guanidinobutyl))N⁹-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))

Syntéza analogická jako v příkladu ld z derivátu adeninu N⁶-(1-(4-aminobutyl))-N⁹-(3-(2S(benzyloxykarbonylamino)propionové kyseliny)) (příklad 2b). Výtěžek: 76 %.

MS (ES+) : m/e = 470,1 (20 %; (M+H)⁺).

w w w w » ««««««« *·*

Příklad 3

Derivát adeninu: N^s-(1-(3-guanidinopropyl))N⁹-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))

3a) Derivát adeninu: N^b-(1-(3-(t-butyloxykarbonylamino) propyl))-N⁹-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino) -t-butylpropionát))

Syntéza analogická jako v příkladu lb z 60 mg (0,14 mmol) derivátu 6-chlorpurinu; N⁹-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)t-butylpropionátu)) (příklad la) a 30 mg (0,17 mmol) 3-(t-butyloxykarbonylamino)-1-propylaminu. Výtěžek: 30 mg (38 %) .

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) :5=1,28 (s, 9H, C(CH₃)₃); 1,36 (s, 9H,

C(CH₃)₃); 1,68 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH₂) ; 1,41 (m, 2H, CH₂);

2,98 (t, 2H, C²-NH-CH2) ; 3,46 (t, 2H, CH2-NH-Boc) ; 4,29-4,59 (m, 3H, N¹-CH2-CH (NHZ) ) ; 5,00 (s,' 2H, CH₂-Aryl); 6,82 (t, 1 H, C²-NH) ; 7,21-7,40 (m, 5H, Aryl-H); 7,72 (m, 1 H,

NH-Boc); 7,91 (d, 1 Η, NH-Z); 8,03 + 8,20 (2 s, 2H, C⁸-H +

C⁸-H).

MS (ES+) : m/a = 570,3 (1 00 %; (M+H)⁺).

3b) Derivát adeninu: N⁶-(1-(3-aminopropyl))N⁹-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))

Syntéza analogická jako v příkladu lc z derivátu adeninu N^b- (1- (3 - (t-butyloxykarbonylamino) propyl) ) -N⁹ (3- (2S - (benzyloxykarbonylamino)-t-butylpropionátu) ) (příklad 3a). Výtěžek: 100 %.

MS (ES+): m/e = 414,2 (100 %; (M+H)⁺), 280,1 (30).

3c) Derivát adeninu: N⁶-(1-(3-guanidinopropyl))N⁹-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionové kyselina))

Syntéza analogická jako v příkladu ld z derivátu adeninu; N⁶-(1-(3-amino• · « · • « · · • · · 9 · 9 · ···· • · · · * · · propyl))-N⁹-(3-(2S(benzyloxykarbonylamino)propionové kyseliny)) (příklad 3b). Výtěžek: 66 %.

MS (ES+) : m/e = 456,3 (20 %; (M+H)⁺), 130, 1 (100).

Příklad 4

Derivát adeninu: N⁶-(1-(4-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)butyl)) -N⁹-(3-(2S(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))

153 mg (0,36 mmol) derivátu adeninu N^b-(l-(4-aminobutyl))N⁹-(3-(2S(benzyloxykarbonylamino)propionové kyseliny)) (příklad 2b) a 88 mg (0,36 mmol) hydrojodidu 2-(metylmerkapto)2-imidazolinu bylo rozpuštěno v 2 ml vody a pH bylo upraveno IN NaOH na 9,0. Směs byla míchána 100 h při 50 °C. Potom bylo pH směsi upraveno IN HCl na 1,5 , rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl několikrát chromatografován na silikagelu (DCM:MeOH 9:1 až 1:2, pak 0,1% AcOH, 0,1% H₂0) , pak DCM:MeOH: H₂0: AcOH

8:2:0,4:0,4). Výtěžek: 7 mg (4 %).

MS (FAB) : m/e = 496, 2 (M+H⁺, 100 %); 518,2 (M+Na⁺, 50).

Příklad 5

Derivát adeninu: N^s- (1- (3-guanidinopropyl))N⁹-(4-(2S-(benzyloxykarbonylamino)máselná kyselina))

5a) Derivát 6-chlorpurinu: t-butylester N⁹-(4-(2S-(benzyloxykarbonylamino) máselné kyseliny))

Syntéza analogická jako v příkladu la z 6-chlorpurinu a t-butylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-homo-serinu. Výtěžek: 24 %.

¹H-NMR (200 MHz, DMSO): 5 = 1,34 (s, 9H, C(CH₃)₃); 2,08-2, 43 (m,

2H, N-CH₂- CH₂-CH) ; 3, 81-3, 93 (m, 1 H, CH-NHZ); 4,39 (t, 2H, N⁹-CH₂) ; 5,02 (s, 2H, CH₂-Aryl) ; 7,26-7,42 (m, 5H, Aryl-It);

7,87 (d. 1 H, NH) ; 8,63 + 8,75 (2 s, 2H, C^b-H + C³-H) .

MS (FAB): m/e = 446, 1 (100 %; (M+H)⁺); 390, 1 (65).

• · · tr

5b) Derivát adeninu: t-butylester

N'^;- ¢1-(3- (t-butyloxykarbonylamino) propyl) ) Nⁿ-(4-(2S(benzyloxykarbonylamino)máselné kyseliny))

Syntéza analogická jako v příkladu lb z 50 mg (0. 1 1 mmol) derivátu β-chlorpurinu; t-butylesteru N⁹-(4-(2S—(benzyloxykarbonylamino) máselné kyseliny)) (příklad 5a) a 38 mg (0,22 mmol) 3-(t-butyloxykarbonylamino)-1-propylaminu. Výtěžek: 2 6 mg (41 %) .

MS (ES+) : m/e = 584,3 (1 00 %; (M+H)⁺)·

5c) Derivát adeninu: N^b-(1-(3-aminopropyl))N⁹-(4-(2- (benzyloxykarbonylamino)máselná kyselina))

Syntéza analogická jako v příkladu lc derivátu adeninu; t-butylesteru N⁶-(1-(3-(t-butyloxykarbonylamino)propyl))N⁹-(4-(2S(benzyloxykarbonylamino)máselné kyseliny)) (příklad 5b). Výtěžek: 94 %.

MS (FAB): m/e = 428,3 (100 %; (M+H)⁺).

5d) Derivát adeninu: N⁶-(1-(3-guanidinopropyl))N⁹-(4-(2S-(benzyloxykarbonylamino)máselná kyselina))

Syntéza analogická jako v příkladu ld z derivátu adeninu; N⁶-(1-(3-aminopropyl))-N⁹-(4-(2-(benzyloxykarbonylamino)máselné kyseliny)) (příklad 5c). Výtěžek: 71 %.

MS (FAB): m/e = 470,3 (70 %; (M+H)⁺).

5e) N-Benzyloxykarbony1-L-homoserin g (50,4 mmol) L-homoserinu bylo důkladně rozpuštěno v 50 ml DMF a při 0 °C byl po částech přidán 12,56 g (50,4 mmol) N- (benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid. Směs byla 1 h míchána při 0 °C, a pak 48 h při RT. Pak bylo oddestilováno rozpouštědlo a zbytek roztřepán mezi EA a nasycený roztok NaCl. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem NaCl, 5% kyselinou citrónovou a opět nasyceným roztokem NaCl. Pak byla vysušena, «

zfiltrována a odpařena. Krystalický zbytek byl rozmíchán v éteru, odfiltrován a promyt éterem a pentanem. Výtěžek: 9,55 g ( / 5 -o) .

H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1,61-1,95 (m, 2H, CH₂-CH₂-OH) ; 3,42 (m, 2H, CH₂OH) ; 4,08 (m, 1 H, CH-NH-Z); 4,57 (s, br, 1 H, OH); 5,02 (s, 2H, CH₂-F) ; 7,32 (m, 5H, Aryl-H), 7,49 (d, 1 Η, NH-Z) .

MS (C1+) : m/e = 236,1 (M+H⁺-H₂O, 20 %) ; 192, 1 (50); 91,0 (100).

5f) t-Butylester N-benzyloxykarbonyl-L-homoserinu

3,8 g (15 mmol) Z-L-homoserinu a 3,42 g (15 mmol) benzyltrietylammoniumchloridu bylo pod argonem rozpuštěno ve 110 ml N-metyl-2-pyrrolidonu, a pak bylo postupně přidáno 53,9 g (390 mmol) K₂CO₃ a 98,7 g (720 mmol) t-butylbromidu. Směs byla míchána 22 h při 55 °C, a pak nalita do 1,5 1 ledové vody, dvakrát extrahována toluenem, organická fáze byla dvakrát promyta nasyceným roztokem NaCl, vysušena, zfiltrována a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (n-heptan: EA 7:3 až 1:1). Výtěžek: 2,0 g (43,1 %) .

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ= 1,45 (s, 9H, tBu); 1,51-1,74 + 2, 03-2,26 (m, 2H, CH₂-CH₂-OH) ; 3,01 (s, br, 1 H, OH); 3,70 (m, 2H, CH₂-OH) ; 4,41 (m, 1 H, CH-NHZ) ; 5,12 (s, 2H,

CH₂-F) ; 5,60 (d, 1 H, NH-Z); 7,36 (m, 5H, Aryl-H),.

MS (C1+): m/e = 310,3 (M+H+, 50 %); 254,2 (100).

Příklad 6

Derivát adeninu: N⁶-(1-(4-guanidinobutyl))N⁹-(4-(2S-(benzyloxykarbonylamino)máselná kyselina))

6a) Derivát adeninu: t-butylester

N°-(1-(4-(t-Butyloxykarbonylamino)butyl)N⁹-(4-(2S-(benzyloxykarbonylamino)máselné kyseliny)) (Ol mmol*)

Syntéza analogická jako v příkladu lb z 50 mg derivátu 6-chlorpurinu; t-butylesteru N-(4-(2S(benzyloxykarbonylamino) máselné kyseliny)) (příklad 5a) a 41 mg (0,22 mmol) 4-(t-butyloxykarbonylamino)-1-butylaminu. Výtěžek: 38 mg (58 %) .

MS (ES+): m/e = 598,3 (100 %; (M+H)Ί .

6b) Derivát adeninu: N⁶-(1-(4-aminobutyl))-N⁹-(4-(2-(benzyloxykarbonyl-amino)máselná kyselina))

Syntéza analogická jako v příkladu lc z derivátu adeninu; t-butylesteru N⁹-(1-(4-(t-butyloxykarbonylamino)butyl) ) N⁹-(4(2S-(benzyloxykarbonylamino)máselné kyseliny)) (příklad 6a). Výtěžek: 100 %.

MS (FAB): m/e = 442,3 (100 %; (M+H)).

6c) Derivát adeninu: N^b-(1-(4-guanidinobutyl)) N⁹-(4-(2S-(benzyloxykarbonylamino)máselná kyselina))

Syntéza analogická jako v příkladu Id z derivátu adeninu; N^fa-(1-(4-aminobutyl))-N⁹-(3-(2S(benzyloxykarbonylamino)máselné kyseliny)) (příklad 6b). Výtěžek: 65 %.

MS (ES+) : m/e = 484,3 (5 %; (M+H)⁺), 350,2 (10), 333,2 (5),

130, 0 (100) .

Příklad 7

Derivát adeninu: N^s-(1-(3-guanidinopropyl))-N⁹-(3-propionová kyselina)

7a) Derivát 6-chlorpurinu: t-butylester N⁹-(3-propionové kyseliny)

15,45 g (0,1 mol) 6-Chlorpurinu, 43,5 ml (0,3 mol) t-butylakrylátu a 1,34 ml (7 mmol) 5,22N methoxidu sodného (v MeOH) bylo rozpuštěno v 400 ml absol. MeOH a po přidání dalších 2,6 ml (14 mmol) 5,22N methoxidu sodného (v MeOH) bylo • · čfpá reni

4,5 h zahříváno k varu. Po filtraci • · · « • « · · · » o « · * · ·*· , « · 0 byl zcytex chromatografován na silikagelu (+10 % H₂0) (toluen:EA 3:1).

Výtěžek: 1,35 g (5 %).

^TH-NMR (200 MHz, DMSO) :5=1,29 (s, 9H, C(CH₃)₃); 2,95 (t, 2H,

CH₂C(O)); 4,50 (t, 2H, N-CH₂) ; 8,70 + 8,79 (2 s, 2H, CG-H +

C⁸-H) .

MS (ES+) : m/e = 283,1 (70 %; (M+H)⁺); 227,0 (100).

7b) Derivát adeninu: t-butylester N°-(1-(3-(t-butyloxykarbonylamino ) propyl) ) -N⁹- ( 3-propionové kyseliny)

Syntéza analogická jako v příkladu lb z 282 mg (1,0 mmol) derivátu 6-chlorpurinu; t-butylesteru N⁹-(3-propionové kyseliny) (příklad 7a) a 209 mg (1,2 mmol) 3- (t-butyloxykarbonylamino ) -1-propylaminu . Výtěžek: 160 mg (38 %).

MS (ES+): m/e = 421,2 (1 00 %; (M+H)⁺), 365,2 (60), 321,2 (50),

265,1 (30).

7c) Derivát adeninu: N⁶-(1-(3-aminopropyl))-N⁹-(3-propionová kyselina)

Syntéza analogická jako v příkladu lc z derivátu adeninu; t-butylesteru N⁶-(1-(3-(t-butyloxykarbonylamino)propyl))N⁹ (3-propionové kyseliny) (příklad 7b) . Výtěžek: 100 %.

^-NMR (200 MHz, DMSO) : 5 = 1,88 (t, 2H, CH₂-CH₂-CH₂-) ; 2,80-2,93 (m, 4H, NH-CH₂ + CH₂-C(o)); 3,56 (m, 2H, CH₂-NH₂) ; 4,38 (t,

2H, N⁹-CH₂); 7,72 (s, br, 2H, NH₂) ; 7,95 (t, 1 H, NH) ; 8,15 + 8,23 (2 s, 2H, C⁶-H + C⁸-H) .

MS (ES+) : m/e = 265,1 (100 %; (M+H)⁺); 248,1 (40), 176, 0 (30).

7d) Derivát adeninu: N⁶-(1-(3-guanidinopropyl))N⁹-(3-propionová kyselina) «· · · · · « • · » · · * · · · ♦ • · · · · ·

Syntéza analogická jako v příkladu ld z derivátu adeninu; N’^;-(1-(3-aminopropyl) )-N⁹-(3-propionové kyseliny) (příklad 7c). Výtěžek: 41 %.

'H-NMR (200 MHz, D20):5 = 1,95 (t, 2H, CH₂-CH₂-CH₂-) ; 2,71 (t. 2H, CH₂-C(0)); 3,24 (t, 2H, Gua-CH₂) ; 3,65 (m, 2H, CH₂-NH₂) ; 4,40 (t, 2H, N⁹-CH₂) ; 8,00 + 8,15 (2 s, 2H, C⁶-H + ď-H) .

MS (ES+): m/e = 307,1 (100 %; (M+H)⁺), 290,1 (30).

Příklad 8

Derivát adeninu: N⁶-(1-(4-guanidinobutyl))-N⁹-(3-propionová kyselina)

8a) Derivát adeninu: t-butylester N⁶-(1-(4-(t-butyloxykarbonylamino ) butyl ) )-N⁹-(3-propionové kyseliny)

Syntéza analogická jako v příkladu 1b z 141 mg (0,5 mmol) derivátu 6-chlorpurinu; t-butylesteru N⁹-(3-propionové kyseliny) (příklad 7a) a 104 mg (0,55 mmol) 4-(t-butyloxykarbonylamino)-1-butylaminu . Výtěžek: 130 mg (60 %) .

^-NMR (200 MHz, DMSO): 5 = 1,32 (s, 9H, C(CH₃)₃); 1,35 (s, 9H, C(CH₃)₃); 1,40 (t, 2H, CH₂) ; 1,57 (t. 2H, CH₂) ; 2,84 (t, 2H, -CH₂-C(O)); 2,95 (t, 2H, C²-NH-CH₂) ; 3,45 (m, 2H,

CH₂-NH-Boc) ; 4,34 (t, 2H, N⁹-CH₂) ; 6,78 (t, 1 H, C²-NH) ;

7,70 (m, 1 H, NH-Boc) ; 8,08 + 8,19 (2 s, 2H, C⁶-H + C⁸~H) .

MS (ES + ) : m/e = 435, 2 (1 00 %; (M+H)⁺), 379, 2 (20), 335,2 (55),

279, 1 (50) .

8b) Derivát adeninu: N⁶-(1-(4-aminobutyl))-N⁹-(3-propíonová kyselina)

Syntéza analogická jako v příkladu lc z derivátu adeninu; t-butylesteru N⁶-(1-(4-(t-butyloxykarbonylamino)butyl)N⁹-(3-propionové kyseliny) (příklad 8a). Výtěžek: 100 % .

¹H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 2,74-2,91 (m, 4H, NH-CH₂ +

4,36 (t, 2H, N⁹-CH₂) ; 7,64

NH) ; 8,11 + 8,21 (2 s, 2H,

MS (FAB) : m/e = 279,2 (1 00 %;

1,50-1,70 (m, 4H,-CH_:-CR-) ;

CH₂-C(O)); 3,50 (m, 2H, CH₂-NH₂) ; (s, br, 2H, NH₂) ; 7,90 (t, 1 H,

C⁵-H + C^s-H) .

(M+H) ⁺) .

8c) Derivát adeninu: N^b-(1-(4-guanidinobutyl))N⁹-(3-propionová kyselina)

Syntéza analogická jako v příkladu ld z derivátu adeninu; N^s-(1-(4-aminobutyl))-N⁹-(3-propionové kyseliny) (přiklad 8b). Výtěžek: 65 %.

MS (ES+) : m/e - 321,1 (100 %; (M+H)⁺).

Příklad 9

Derivát adeninu: N⁶-(1-(5-guanidinopentyl))-N⁹-(3-propionová kyselina)

9a) Derivát adeninu: t-butylester N⁶-(1-(5-(t-butyloxykarbonylamino)butyl))-N⁹-(3-propionové kyseliny)

Syntéza analogická jako v příkladu lb z 282 mg (1,0 mmol) derivátu 6-chlorpurinu; t-butylesteru N⁹-(3-propionové kyseliny) (příklad 7a) a 243 mg (1,2 mmol) 5-(t-butyloxykarbonylamino)-1-pentylaminu. Výtěžek: 219 mg (41 %) . MS (ES+) : m/e = 449, 3 (100 %; (M+H)⁺)

9b) Derivát adeninu: N⁶-(1-(5-aminopentyl))-N⁹-(3-propionová kyselina)

Syntéza analogická jako v příkladu lc z derivátu adeninu; t-butylesteru N^fe-(1-(5-(t-butyloxykarbonylamino)pentyl))N⁹ (3-propionové kyseliny) (příklad 9a). Výtěžek: 100 %.

^-NMR (200 MHz, DMSO) : δ = 1,39 (m, 2H, CH₂) 1,50-1, 67 (m, 4H,

2x CHJ ; 2,79 (dt, 2H, NH-CH₂) ; 2,89 (m, 2H, CH₂-C(O)); 3,48 • · * · ······· « · · (s, br, 2H,

C^ř-H + C-H) .

(m, 2H, CH₂-NH₂) ; 4,37

NH₂) ; 8,04 (t, 1 H, NH) ;

• · · · · (t, 2H, N⁹CH₂) ; 7,67

8,13 + 8,25 (2 s, 2H,

MS (ES+) : m/e = 293, 1 (100 %; (M+H)') .

9c) Derivát adeninu: N⁶-(1-(5-guanidinopentyl))N⁹-(3-propionová kyselina)

Syntéza analogická jako v příkladu ld z derivátu adeninu; N⁶-(1-(5-aminopentyl))-N⁹-(3-propionové kyseliny) (příklad 9b). Výtěžek: 37 %.

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) : δ = 1,38-1,79 (m, 6H, 3 x CH2) ; 2,80 (t, 2H, NH-CH2) ; 3,12 (m, 2H, CH2-C(O)); 3,58 (m, 2H, CH2-Gua); 4,43 (t, 2H, N⁹-CH2) ; 8,07 + 8,21 (2 s, 2H, ď-H + C⁸-H) .

MS (FAB): m/e = 335,2 (1 00 %; (M+H)⁺).

Příklad 10

Derivát adeninu: N⁶-(2-octová kyselina)-N⁹-(1-(5-aminopentyl))

10a) Derivát adeninu: t-butylester N^s-(2-octové kyseliny)

155 mg (1 mmol) 6-chlorpurinu a 420 mg (2 mmol) hydrochloridu t-butylesteru glycinu (80 %) bylo rozpuštěno v 5 ml absol. DMF a bylo přidáno 0,17 ml DIPEA a na špičku špachtle jodidu draselného. Směs byla míchána 6 h 50 °C. Pak bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek chromatografován na silikagelu (toluen:EA 1:1 až 1:2). Výtěžek: 76 mg (31 %)

MS (ES+): 250, 0 (M+H, 10 %); 193, 9 (95),163,9 (100).

10b) Derivát adeninu: N⁶-(2-octová kyselina)N⁹-(1-(5-(t-butyloxykarbonylamino)pentyl)) mg (0,3 mmol) derivátu adeninu; t-butylesteru N°-(2-octová kyselina) (příklad 10a), 214 mg (0,6 mmol) (5-(t-butyloxykarbonylamino)pentyl)esteru 4-toluensulfonové kyseliny a 42 mg (0,3 mmol) K₂CO₃ bylo rozpuštěno v 6 ml absol.

DMF a 5 dní mícháno při RT. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek • · · · · · · · » · · · · • * · · • « · · · · chromatografován na silikagelu (toluen:EA 7:3 až 1 92 mg (71 %).

2) . Výtěžek :

MS (ES+): 435,3 (M+H, 25 %); 349,3 (100).

10c) Derivát adeninu: N⁶-(2-octová kyselina)N⁹-(1-(5-aminopentyl))

Syntéza analogická jako v příkladu lc z derivátu adeninu; lt-(2-octové kyseliny) -N⁹-(1-(5-(t-butyloxykarbonylamino)pentyl)) (příklad 10b). Výtěžek: 93 %.

MS (ES+) : m/e = 279,2 (15 %; (M+H)⁺, 249,1 (100).

Příklad 11

Derivát adeninu: N⁶-(2-(N-(2-aminoetyl)-acetamid) )-N⁹-(2-octová kyselina)

11a) Derivát adeninu: t-butylester N⁹-(2-octové kyseliny)

6,76 g (0,05 mol) adenin bylo pod dusíkem suspendováno v 300 ml absol. DMF, a pak bylo přidáno 2,4 g (0,06 mol) NaH-disperze a směs byla míchána 2 h při RT. Potom bylo během 30 min přikapáno 14,7 ml (0,1 mol) t-butylesteru bromoctové kyseliny, přičemž se roztok vyčeřil. Směs byla míchána dalších 5 h při RT, pak bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek rozmíchán v 500 ml vody, zfiltrován a překrystalován z etanolu. Výtěžek: 5, 1 g (41 %) .

^XH-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1,42 (s, 9H, tBu) ; 4,95 (s, 2H, N⁹-CH2) ; 7,22 (s, br, 2H, N⁶H2) ; 8,10 + 8,15 (2 s, 2H, C⁶-H + C⁸-H) .

MS (ES+): m/e = 250,1 (M+H+, 65 %), 194,0 (100).

• · ·* ···· • · · « · · · · · · · • · · · ····

11b) Derivát adeninu: N³- (etylester 2-octovéí ^ysteliríy) τ’ ’ I ····· ······· « · ·

N^;'- (t-butylester 2-octové kyseliny)

978 mg (3 mmol) NaH a 250 mg (1 mmol) derivátu adeninu; t-butylesteru N^a-(2-octové kyseliny) (příklad 11a) bylo suspendováno 10 ml absol. DMF a během 10 min bylo přikapáno 0,12 ml etylesteru chloroctové kyseliny. Potom byla směs míchána 6 h při 50 °C, a pak bylo přidáno ještě jednou stejné množství CsCO₃ a směs byla míchána dalších 6 h při 50 °C. Pak bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek roztřepán mezi vodu a EA. Organická fáze byla vysušena a odpařena. Výtěžek: 16 %.

'-H-NMR (200 MHz, DMSO) : δ	= 1,20 (t, 3H, CH2-CH3) ;	1,41	(s, 9H,
tBu); 4,004,28 (m,	4H, CH2-CH3 + N⁶-CH₂) ;	4,98	(s, 2H,
N3-CH₂) ; 8,09 (s, br,	1 H, NrH); 8,15+ 8,21	(2 s.	2H, C⁶-H

+ C^s-H) .

MS (ES+) : m/e = 336, 3 (M+H⁺, 100 %); 280, 3 (60).

11c) Derivát adeninu: N^ň-(2-octová kyselina)-N⁹-(t-butylester 2-octové kyseliny)

249 mg (0,74 mmol) derivátu adeninu N⁶-(etylesteru 2-octové kyseliny)-N⁹-(t-butylesteru 2-octové kyseliny) (příklad 11b) bylo rozpuštěno v 6 ml směsi dioxan:voda:trietylamin a 4 dny mícháno při RT. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek chromatografován na silikagelu (DCM: MeOH 95:5 až 90:10). Výtěžek: 36 %.

MS (ES+): m/e = 308,3 (M+H+, 100 %).

lid) Derivát adeninu: t-butylester N⁶-(2-(N-(2-t-butyloxykarbonylaminoetyl)acetamid) )-N⁹-(2-octové kyseliny) mg (0,26 mmol) derivátu adeninu; N^s-(2-octová kyselina)N⁹-(t-butylester 2-octové kyseliny) (příklad 11c) a 42 mg (0,26 mmol) 2-t-butyloxykarbonylaminoetylaminu bylo rozpuštěno pod argonem v 5 ml absol. DMF a při 0 °C bylo přidáno 85 mg (0,26 mmol) TOTU a 0,13 ml(0,78 mmol) DIPEA. Směs byla 10 min • · * · · · •rtá·· ΙΟΟτηΙ·, míchána při 0 C a 2,5 h při RT, pak zřVděftá EA* promyta nasyceným hydrogenuhličitanem draselným, vysušena a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (DCM:MeOH 98:2 až 90:10). Výtěžek: 5 %.

MS (ES+) : m/e = 450, 3 (M+H^T, 100 %).

Ile) Derivát adeninu: N^b-(2-(N-(2-aminoetyl)-acetamid))N⁹-(2-octová kyselina)

Syntéza analogická jako v příkladu lc z derivátu adeninu; t-butylesteru N^b- (2- (N- (2-ťbutyloxykarbonylaminoetyl) acetamid))-N⁹-(2-octové kyseliny) (příklad lid). Výtěžek: 80 %.

MS (ES+): m/e = 293,1 (100 %; (M+H)⁺).

Příklad 12

Derivát adeninu: N⁶-(4-(2S-(benzyloxykarbonylamino)máselná kyselina))-N⁹- (1-(3-guanidinylpropyl))

12a) N⁹-(1-(3-(t-Butyloxykarbonylamino)propyl))-6-chlorpurin

154,6 mg (1 mmol) 6-chlorpurinu bylo rozpuštěno v 2,5 ml absol. DMF a za míchání bylo přidáno 331,7 mg (2,4 mmol) K₂CO₃a 285,8 mg (1,2 mmol) t-butylesteru N-(3-brompropyl)karbamové kyseliny. Směs byla 11 h míchána při RT , pak bylo odpařeno rozpouštědlo, zbytek rozpuštěn v EA a 2x promyt nasyceným roztokem NaHCO₃, pak roztokem NaCl, vysušen, zfiltrován a odpařen. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (EA:n-heptan 8:2). Výtěžek: 267 mg (86 %).

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) : 5=1,37 (s, 9H, tBu); 2,00 (tt, 2H,

	CH₂-CH₂-CH₂) ; 2,95	(dt,	2H, CH₂-NH:	); 4,30 (t, 2H,	N⁹-CH₂) ;
	6,91 (t, br, 1 H,	NH) ;	8,70 + 8,78	(2 s, 2H, C⁶-H +	C⁸-H) .
MS	(ES+): m/e = 312,2	(100	%; (M+H)⁺);	256, 1 (20) .
12b)	i Derivát adeninu:	N⁶- (4	-(2S—(benzyloxykarbonylamino	)máselná

kyselina) ) -N⁹- (1-(3- (ťbutyloxykarbonylamino) propyl) ) • · · ·

370 mg (1,19 mmol) N^q-(1-(3-(t-butyloxykarbonylamino)propyl))6-chlorpurinu (příklad 12a) bylo rozpuštěno ve směsi 10 ml absol. DMF a 5 ml DIPEA. Při RT bylo přidáno 449 mg (1,8 mmol) 2S-benzyloxykarbonylamino-4-aminomáselné kyseliny a směs byla míchána 50 h při 65 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek roztřepán mezi EA a nasycený roztok NaCl (20 % KHSOJ .

Organická fáze byla promyta vodou, vysušena, zfiltrována a odpařena. Zbytek chromatografován na silikagelu (EA:MeOH 8:2). Výtěžek: 331 mg (53 %).

^-NMR (200 MHz, DMSO) : δ = 1,39 (s, 9H, tBu) ; 1,73-2,21 (m, 2H, CH₂-CH(NHZ) ) ; 1,90 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH₂) ; 2,92 (dt, 2H,

CH₂-NHBoc) ; 3,15 (dt, 2H, N⁶H-CH₂) ; 3,88-4,10 (m, 1 H,

CH-NHZ); 4,14 (t. 2H, N⁹-CH2) ; 5,03 (s, 2H, CH2-F) ; 6,91 (t, br, 1 H, NH-Boc) ; 7,37 (s, 5H, Ar-H) ; 7,55-7,81 (m, 2H, NH-Z + N⁶H-CH2) ; 8,13 + 8,19 (2 s, 2H, C⁶-H + C³-H) .

MS (ES+): m/e = 528,2 (100 %; (M+H)⁺).

12c) Derivát adeninu: N⁶-(4-(2S-(benzyloxykarbonylamino)máselná kyselina))-N⁹-(1-(3-aminopropyl)) mg (0,06 mmol) derivátu adeninu; N°-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino) propionové kyseliny))-Ν'-(1-(3(t-butyloxykarbonylamino )propyl)) (příklad 12b) bylo rozpuštěno ve 2 ml 90% trifluoroctové kyseliny, 70 min mícháno při RT , odpařeno a zbytek několikrát promíchán s éterem. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a lyofilifován. Výtěžek: 100 %.

MS (ES+) : m/a = 428,2 (1 00 %; (M+H)⁺); 294,1 (90).

12d) Derivát adeninu: N⁶-(4-(2S-(benzyloxykarbonylamino)máselná kyselina) ) -N⁹-(1-(3-guanidinylpropyl) )

Syntéza analogická jako v příkladu ld z derivátu adeninu; N^b-(3-(2S(benzyloxykarbonylamino)propionové kyseliny))N⁹-(1-(3-aminopropyl)) (příklad 12c). Výtěžek: 77 %.

MS (ES+) : m/e = 470, 3 (25 %; (M+H)4); 336, 2 (100).

• * •·

Příklad 13

Derivát adeninu: N⁶-(4-(2S-(benzyloxykarbonylamino)máselná kyselina))-N⁹- (1-(3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyl))

Syntéza analogická jako v příkladu 4 z derivátu adeninu; N⁶- (3- (2S(benzyloxykarbonylamino)propionové kyseliny))N⁹-(1-(3-aminopropyl)) (příklad 12c). Výtěžek: 63 %.

MS (ES + ) : m/e = 496,3 (100 %; (M+H)⁺).

Příklad 14

Derivát adeninu: N⁶-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))-N⁹- (1-(5-guanidinylpentyl))

14a) N⁹-(1-(5-(t-Butyloxykarbonylamino)pentyl))-6-chlorpurin

Syntéza analogická jako v příkladu 12a z 6-chlorpurinu a t-butylesteru N-(5-tosyloxypentyl)karbamové kyseliny. Výtěžek: 66 % .

A-NMR (200MHz, DMSO):5= 1,11-1,48	(m,	4H, 2 x CH₂) ; 1,3 5 (s,
9H, tBu); 1,87 (tt, 2H, CH₂) ;	2, 97	(dt, 2H, CH₂-NHBoc) ;
4,28 (t, 2H, N⁹-CH₂) ; 6,72 (t,	br,	1H, NH) ; 8,71 + 8,78

(2 s, 2H, C⁶-H + C⁸-H) .

MS (ES+): m/e = 340,2 (100 %; (M+H)⁺); 284,1 (50).

14b) Derivát adeninu:

N^s-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))N⁹-(1-(5-(t-butyloxykarbonylamino)pentyl))

Syntéza analogická jako v příkladu 12b z N⁹-(1-(5-(t-butyloxykarbonylamino)pentyl))-6-chlorpurinu a 2S-benzyloxykarbonylamino-3-aminopropionové kyseliny. Výtěžek: 23 %.

A-NMR (200 MHz, DMSO): δ= 1,10-1,49 (m, 4H, 2 x CH₂; 1,36 (s,

9H, tBu); 1, 621, 88 (m, 2H, CH₂) ; 2,87 (dt(2H, CH₂-NHBoc) ;

• · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·

3, 68-4, 98 (m, 5H, N^?-CH_; + CH₂-CHNHZ); 5,00 (s, 2H, CH_:-F) ;

6,75 (t, br, 1 H, NH) ; 8,02 + 8,20 (2 s, 2H, C⁶-H + C^áH) .

MS (FAB): m/e = 542,3 (100 %; (M+H)') ·

14c) Derivát adeninu: N⁶-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamíno)propionová kyselina))-N⁹-(1-(5-aminopentyl))

Syntéza analogická jako v příkladu 12c z derivátu adeninu; N°-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamíno)propionové kyseliny))N⁹-(1-(5-(t-butyloxykarbonylamino)pentyl)) (příklad 14b).

Výtěžek: 100 %.

^-NMR (200 MHz, DMSO):5 = 1. 1 8-1, 40 + 1, 44-1, 65 + 1, 71-1, 93 (2 m, 6H, 3 x CH₂); 2,77 (dt(2H, CH₂-NHBoc); 3,64-4,35 (m, 5H, N⁹-CH₂ + CH₂CH-NHZ); 5,00 (s, 2H, CH₂-F) ; 7,66 (m, 3H, NH₃+) ; 8,20 + 8,24 (2 s, 2H, C⁶-H + C^s-H) .

MS (ES+) : m/e = 442,3 (40 %; (M+H)Ů ; 308,2 (100).

14d) Derivát adeninu: N^b-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamíno)propionová kyselina) ) -N⁹-(1-(5-guanidinylpentyl))

Syntéza analogická jako v příkladu ld derivátu adeninu; N^s-(3-(2S(benzyloxykarbonylamíno)propionové kyseliny))N⁹-(1-(5-aminopentyl)) (příklad 14c). Výtěžek: 90 %.

MS (ES+): m/e = 484,3 (70 %; (M+H)⁺); 350,2 (60).

Příklad 15

Derivát adeninu: N⁶-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamíno)propionová kyselina))-N⁹-(1-(5-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)pentyl))

Syntéza analogická jako v příkladu 4 z derivátu adeninu; N^b-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamíno)propionové kyseliny)N⁹-(1-(5-aminopentyl)) (příklad 14c). Výtěžek: 75 %.

MS (ES+): m/e = 510,3 (40 %; (M+H)⁺); 376,2 (100) • · ♦

Příklad 16

Derivát adeninu: N⁶-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionové kyselina))-N⁹-(1-(3-guanidinylpropyl))

16a) Derivát adeninu:

N⁶-(3-(2S—(benzyloxykarbonylamino)propionové kyselina))-N⁹-(1-(3-(t-butyloxykarbonylamino)propyl))

Syntéza analogická jako v příkladu 12b z N⁹-(1-(3-(t-butyloxykarbonylamino)propyl))-6-chlorpurinu (příklad 12a) a

2S-benzyloxykarbonylamino-3-aminopropionové kyseliny. Výtěžek: 27 %.

^-NMR (200 MHz, DMSO) : δ = 1,37 (s, 9H, tBu); 1,90 (m_z 2H, CH₂-CH₂-CH₂) ; 2,92 (dt, 2H, CH₂~NHBoc) ; 3,86 (m, br, 2H, CH₂-CH(NH-Z) ) ; 4,13 (t, 2H, N⁹-CH₂) ; 4,40 (m, 1 H, CH-NHZ);

5,01 (s, 2H, CH₂-F) ; 6,92 (t, br, 1 H, NH-Boc) ; 7,33 (s, 5H, ArH); 7,55-7,75 (m, 2H, NH-Z + N⁶H-CH₂) ; 8,16 +

8,22 (2 s, 2H, C⁶-H + C⁸-H) .

MS (ES+) : m/e = 514,3 (100 %; (M+H)⁺).

16b) Derivát adeninu: N⁶-(3-(2S—(benzyloxykarbonylamino)propionové kyselina))-N⁹-(1-(3-aminopropyl))

Syntéza analogická jako v příkladu 12c z derivátu adeninu; N⁶-(3-(2S—(benzyloxykarbonylamino)propionové kyseliny))N⁹-(1-(3-(t-butyloxykarbonylamino)propyl)) (příklad 16a).

Výtěžek: 100 %.

MS (ES+): m/e = 414,2 (1 00 %; (M+H)⁺); 280,2 (70).

16c) Derivát adeninu: N⁶-(3-(2S—(benzyloxykarbonylamino)propionové kyselina))-N⁹-(1-(3-guanidinylpropyl) )

Syntéza analogická jako v příkladu ld z derivátu adeninu; N⁶-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionové kyseliny))N⁹-(1-(3-aminopropyl)) (přiklad 16b). Výtěžek: 98 %.

• · * »

MS (ES+) : m/e = 456,3 (40 (M+H) ·· > a • · ) ; 322,2 (100) .

Příklad 17

Derivát adeninu: N⁶-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))-N⁹- (1-(4-guanidinylbutyl))

17a) N⁹-(1-(4-t-Butyloxykarbonylamino)butyl))-6-chlorpurin

Syntéza analogická jako v příkladu 12a z 6-chlorpurinu a t-butylesteru N-(4-tosyloxybutyl)karbamové kyseliny. Výtěžek: 66 %.

^:H-NMR (200 MHz, DMSO) : δ= 1,30 (m, 2H, CH₂) ; 1,35 (s, 9H, tBu); 1,86 (tt, 2H, CH₂) ; 2,93 (dt, 2H, CH₂-NHBoc) ; 4,31 (t. 2H, N2-CH₂); 6,79 (t, br, 1 H, NH) ; 8,72 + 8, 78 (2 s,

2H, C⁶-H + C⁸-H) .

MS (ES+) : m/e = 326,2 (80 %; (M+H)⁺); 270, 1 (100).

17b) Derivát adeninu:

N⁶-(3-(2S—(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))N⁹-(1-(4-(t-butyloxykarbonylamino)butyl))

Syntéza analogická jako v příkladu 12b z N⁹-(1-(4-t-butyloxykarbonylamino)butyl))-6-chlorpurinu (příklad 17a) a 2S-benzyloxykarbonylamino-3-aminopropionové kyseliny. Výtěžek: 33 %.

M-NMR (200 MHz, DMSO) :5=1,30 (m, 2H, CH₂) ; 1,35 (s, 9H, tBu); 1,75 (m, 2H, CH₂); 2,91 (dt (2H, CH₂-NHBoc) ; 3,714,34 (m, 5H,

CH₂-CH (NH-Z) + N⁹-CH₂) ; 5,01 (s, 2H, CH₂-F) ; 6,89 (t, br,

H, NH-Boc); 7,35 (s, 5H, Ar-H); 7,46-7,73 (m, 2H, NH-Z + NGH-CH₂) ; 8. 1 0 (br) + 8,20 (2 s, 2H, C⁶-H + C⁸-H) .

MS (FAB): m/e = 528,4 (100 %; (M+H)⁺).

17c) Derivát adeninu: N⁶-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))-N⁹-(1-(4-aminobutyl)) • · » · 4 4 • «4 •444 4 4·· ·« · • 44 · · · * 4 / Ό * · · « 4 ·»···· • · » · * · « ··· 44 444 4··· 44 4

Syntéza analogická jako v příkladu 12c z derivátu adeninu; N'^s- (3— (2S (benzyloxykarbonylamino) propionové kyseliny) ) Ν'-(1-(t-butyloxykarbonylaminobutyl)) (příklad 17b). Výtěžek:

0 % .

Έ-NMR (200 MHz, DMSO):ó = 1,48 (m, 2H, CH₂) ; 1,87 (m, 2H, CH₂) ; 2,80 (dt, 2H, CH₂-NH₂) ; -3,69-4,02 (m, 2H, CH₂-CH (NH-Z) ) ;

4,20 (t, 2H, N⁹-CH2); 4,36 (m, 1 H, CH(NH-Z)); 5,01 (s, 2H, CH2-F) ; 7,33 (s, 5H, Ar-H) ; 7,64 (s, br, 4H, NH3+ + N^eHCH2) ; 8,10 (br) + 8,20 (2 s, 2H, C⁶-H + C⁸-H) .

MS (ESt): m/e = 428,3 (50 %; (M+H)⁺); 294,2 (100).

17d) Derivát adeninu: N⁶-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))-N⁹-(1-(4-guanidinylbutyl))

Syntéza analogická jako v příkladu ld z derivátu adeninu; N^b-(3—(2S (benzyloxykarbonylamino)propionové kyseliny))N⁹-(1-(4-aminobutyl)) (příklad 17c). Výtěžek: 78 %.

MS (ES+): m/e = 470,2 (50 %; (M+H)⁺); 336,2 (100).

Příklad 18

Derivát adeninu: N^s-(3-(2S-(benzyloxykarbonylamino)propionová kyselina))-N⁹- (1-(4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino)butyl))

Syntéza analogická jako v příkladu 4 z derivátu adeninu; N^b-(3— (2 S(benzyloxykarbonylamino)propionové kyseliny))N⁹-(1-(4-aminobutyl)) (příklad 17c). Výtěžek: 41 %.

MS (ES+) : m/e = 496, 3 (60 %; (M+H)⁺); 362,2 (100).

t ·· · · · ···· • « · · ř · · «·« ·· ······· ·· ·

Příklad 19

2S-Benzyloxykarbonylamino-3- (6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin2- ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)-purin-9-yl)-propionová kyselina

19a) t-Butylester 2S-benzyloxykarbonylamino-3-(6-(4-karboxypiperidin-l-yl)-purin-9-yl)propionové kyseliny

260 mg (0,6 mmol) t-butylesteru 2S-benzyloxykarbonylamino3- (6-chlorpurin-9-yl)-propionové kyseliny (příklad la) , 116,3 mg (0,9 mmol) piperidin-4-karboxylové kyseliny a 310 mg (2,4 mmol) DIPEA bylo mícháno ve 4 ml absol. DMF 16 h při 60 °C. Potom bylo přidáno dalších 310 mg DIPEA a směs byla míchána dalších 24 h pří 60 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek roztřepán mezi EA a vodu. Organická fáze byla promyta roztokem KHSO₄/K₂SO₄, pak roztokem NaCl, vysušena, zfiltrována a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (EA). Výtěžek: 219 mg (69 %) .

MS (ES+) : m/e = 525,3 (100 %; (M+H)/.

19b) t-Butylester 2S-benzyloxykarbonylamino-3-(6-(4-(1, 4, 5, 6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-piperidin-l-yl)-purin-9yl)-propionové kyseliny

126 mg (0,24 mmol) t-butylesteru 2S-benzyloxykarbonylamino3-(6-(4-karboxypiperidin-l-yl)purin-9-yl)-propionové kyseliny (příklad 19a), 39,3 mg (0,29 mmol) hydrochloridů 2-amino1,4,5,6-tetrahydropyrimidin, 86,6 mg (0,264 mmol) TOTU (O-((etoxykarbony1)kyanometylenamino)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborátu (W. Koenig a další, Proceedings of the 21 st European Peptid Symposium 1990, E. Giralt, D. Areu, Eds., ESCOM, Leidn, S. 143) a 124 mg DIPEA bylo postupně rozpuštěno v 3 ml absol. DMF. Směs byla 3 h míchána při RT, a pak bylo přidáno dalších 28 mg DIPEA a a směs byla míchána dalších 12 h při RT, její pH pak bylo upraveno směsí ledová kyselina octová/toluen (1:1)na hodnotu 6, reakční směs byla odpařena, zbytek roztřepán mezi EA a nasycený roztok NaHCCh, organická • · · · • · · · * · · • · * ·· ···«··· · · · fáze byla promyta roztokem NaCl, vysušena a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (EA:MeOH:TEA 85:15:1,5). Výtěžek: 70 mg.

MS (ES+) : m/e = 606,4 (60 %; (M+H)⁺); 416,3 (40); 275, 7 (100).

19c) 2S-Benzyloxykarbonylamino-3-(6-(4-(1, 4,5, 6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-piperidin-l-yl)purin-9-yl)-propionová kyselina mg t-Butylester 2S-benzyloxykarbonylamino-3-(6-(4-(1, 4,5, 6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-piperidin-l-yl)-purin-9-yl) propionové kyseliny (příklad 19b) bylo rozpuštěno v 16 ml studené 95% trifluoroctové kyseliny a mícháno nejdřív 30 min při 0 °C, a pak 30 min při RT. Trif luoroctové kyselina byla odpařena a zbytek 3x odpařen s toluenem, rozmíchán ve směsi etanol/éter (1:2), promyt éterem a vysušen ve vakuu. Výtěžek:

9 mg.

MS (ES+): m/e = 550,3 (60 %; (M+H)⁺); 416,3 (100).

Příklad 20

2S-Benzyloxykarbonylamino-3-(1-(9-(2-guanidinoetyl)9H-purin-6-yl)-lH-imidazol-4-yl)-propionová kyselina

20a) N⁹-(1-(2-(t-Butyloxykarbonylamino)etyl))-6-chlorpurin

Syntéza analogická jako v příkladu 12a z 6-chlorpurinu a t-butylesteru N-(2-tosyloxyetyl)karbamové kyseliny. Výtěžek:

%.

^-NMR (200 MHz, DMSO):5= 1,24 (s, 9H, tBu); 3,40 (dt, 2H,

CH₂-NHBoc) ; 4,35 (t, 2H, N⁹-CH₂) ; 6,91 (t, br, 1 H, NH) ;

8,60 + 8,78 (2 s, 2H, C⁶-H + C⁸-H) .

MS (FAB) : m/e = 298,2 (100 %; (M+H)⁺) .

• _v · · * · · ··· · · «······ · · 4

20b) 2S-Benzyloxykarbonylamino-3-(1-(9-(2-(t-butyloxykarbonylamino) etyl)-9H-purin-6-yl)-lH-imidazol-4-yl)propionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu 12b z N⁹-(1-(2-(t-butyloxykarbonylamino) etyl )) -6-chlorpurinu (příklad 21a) a

Να-Z-L-histidinu. Výtěžek: 33 %.

MS (ES+) : m/e = 551,3 (100 %; (M+H)⁺).

20c) 3-(1-(9-(2-Aminoetyl)-9H-purin-6-yl)-lH-imidazol-4-yl)2S-benzyloxykarbonylaminopropionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu 12c z 2S-benzyloxykarbonylamino-3-(1-(9(2-(t-butyloxykarbonylamino)etyl)-9H-purin-6-yl) lH-imidazol-4-yl)-propionové kyseliny (příklad 20b). Výtěžek:

100 %.

MS (ES + ) : m/e = 451,3 (70 %; (M+H)J ;

¹H-NMR (200 MHz, DMSO):5= 2,87-3,15 (m, 2H, Im-CH₂) ; 3,38-3,51 (m, 2H, CH₂NH₂) ; 4,36 (m, 1 H, CH-NHZ); 4,60 (t, 2H,

N⁹-CH₂) ; 5,00 (s, 2H, CH₂-F) ; 7,28 (s, 5H. Aryl-H); 7,62 (d,

Η, NH-Z) ; 8,23 + 9, 05 (2 s, 2H, lm-H) ; 8,71 + 8,88 (2 s,

2H, C®-H + C⁸-H) .

20d) 2S-Benzyloxykarbonylamino-3-(1-(9-(2-guanidinoetyl)9H-purin-6-yl)-lH-imidazol-4-yl)-propionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu ld z 3-(1-(9-(2-aminoetyl)9H-purin-6-yl)lH-imidazol-4-yl)-2S-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny (příklad 20c). Výtěžek: 38 %.

MS (ES+): m/e = 493,3 ((M+H)⁺);

Příklad 21

2R-Benzyloxykarbonylamino-3-(6-(N-(4-guanidinocyklohexyl)amino) purin-9-yl)propionová kyselina

a) Derivát 6-chlorpurinu:

N⁹-(3-(2R-(benzyloxykarbonylamino)-t-butylpropionát))

Syntéza analogická jako v příkladu la z 6-chlorpurinu a t-butylesteru N-benzyloxykarbonyl-D-serinu.

MS (FAB) : m/e = 432,2 (1 00 %; (M+H)⁺); 376, 1 (30).

b) t-Butylester 2R-benzyloxykarbonylamino3-(6-(N-(4-(t-butyloxykarbonylamino)cyklohexyl)amino)purin9-yl)-propionové kyseliny

Syntéza analogická jako v příkladu lb z 4-amino-l-(t-butyloxykarbonylamino)-cyklohexanu a derivátu 6-chlorpurinu; N⁹-(3-(2R-(benzyloxykarbonylamino)-t-butylpropionátu) ) (příklad 21 a). Výtěžek: 55 %.

MS (FAB): m/e = 610,3 (100 %; (M+H)⁺).

21c) 3-(6-(N-(4-Aminocyklohexyl)amino)-purin-9-yl) 2R-benzyloxykarbonylaminopropionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu lc z t-butylesteru 2R-benzyloxykarbonylamino-3-(6-(N(4-(t-butyloxykarbonylamino)cyklohexyl)amino)-purin-9-yl)-propionové kyseliny (příklad 21 b). Výtěžek: 100 %.

MS (ES+): m/e = 454,2 (50 %, (M+H)⁺).

21d) 2R-Benzyloxykarbonylamino-3-(6-(N-(4-guanidinocyklohexyl) amino)-purin-9yl)-propionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu ld z 3-(6-(N-(4-aminocyklohexyl)amino)purin-9-yl)-2R-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny (příklad 21c). Výtěžek: 80 %.

MS (ES+) : m/e = 496,3 (50 S, (M+H)⁺).

Příklad 22

2R-Benzyloxykarbonylamino-3-(6-(N-(3-guanidinometylbenzyl)amino)-purin-9-yl)propionové kyselina

22a) t-Butylester 2R-benzyloxykarbonylamino3-(6-(N-(3-t-butyloxykarbonylaminometylbenzyl)amino) purin-9-yl)-propionové kyseliny

Syntéza analogická jako v příkladu lb z 3-aminometyl1-(t-butyloxykarbonylaminometyl)-benzenu a derivátu 6-chlorpurinu; N³-(3-(2R-(benzyloxykarbonylamino)-t-butylpropionátu) (příklad 21 a). Výtěžek: 51 %.

MS (ES+): m/e = 632,3 (100 %; (M+H)⁺).

22b) 3- (6- (N- ( 3-Am.inometylbenzyl) amino) -purin-9-yl) 2R-benzyloxykarbonylaminopropionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu lc z t-butylesteru 2R-benzyloxykarbonylamino-3-(6-(N(3-t-butyloxykarbonylaminometylbenzyl)amino)-purin-9-yl)-propionové kyseliny (příklad 22a). Výtěžek: 100 %.

MS (ES+) : m/e = 476, 2 ((M+H)⁺, 50 %); 342,2 (70).

22c) 2R-Benzyloxykarbonylamino-3-(6-(N-(3-guanidinometylbenzyl) amino)-purin-9-yl)-propionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu ld z

3-(6-(N-(3-aminometylbenzyl)amino)purin-9-yl)-2R-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny (příklad 22b). Výtěžek: 30 %.

MS (ES+) : m/e = 518,3 ( (M+H)⁺, 20 %).

«·· · * «······ « · ·

Příklad 23

3-(6-((4-(Benzimidazol-2-ylamino)-butyl)-amino)-purin-9-yl)2S-benzyloxykarbonylaminopropionová kyselina

23a) 1-(t-Butyloxykarbonylamino-butyl)-3-(2-nitro-fenyl) tiomočovina

K 0,97 g (5,15 mmol) 4-(t-butyloxykarbonylaminobutyl)-1-aminu v 25 ml absol. DMF bylo při 0 °C přikapáno 0,928 g (5,15 mmol)

2- nitrofenylisotiokyanátu v 5 ml absol. DMF. Směs byla míchána h při 0 °C. Pak bylo rozpouštědlo oddestilováno a zbytek chromatografován na silikagelu (EA:n-heptan 1:2 až 1:1). Výtěžek: 1,8 g (95 %).

MS (ES+) : m/e = 369, 2 (M+H)⁺, 100 %).

23b) 3-(2-Aminofenyl)-1-(4-t-butyloxykarbonylaminobutyl) tiomočovina

1,78 g (4,8 mmol) l-(4-t-butyloxykarbonylaminobutyl)3- (2-nitrofenyl)tiomočoviny (příklad 23a) bylo rozpuštěno ve 120 ml metanolu a 3 h hydrogenováno při RT za přídavku 1 g Pd/C (100 kPa) . Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen a zbytek chromatografován na silikagelu (EA:n-heptan 1:1). Výtěžek: 1,4 g.

23c) 4-(Benzimidazol-2-ylamino)-1-(t-butyloxykarbonylamino)butan

K 1,4 g (4,14 mmol) 3-(2-aminofenyl)-1-(4-t-butyloxykarbonylaminobutyl ) tiomočoviny (příklad 23b) v 30 ml etanolu bylo přidáno 1,79 g (8,28 mmol) žlutého peroxidu rtuťnatého a 27 mg sirného květu. Směs byla zahřívána 3 h na 50-55 °C, pak zfiltrována a promyta etanolem. Filtrát byl odpařen a zbytek chromatografován na silikagelu (DCM:metanol 9:5, pak 9:1). Výtěžek: 43 %.

MS (ES+) : m/e = 305, 2 ( (M+H)⁺, 100 %).

* « · · · · · • · · · «··»«·« « · 9

23d) 4-(Benzimidazol-2-ylamino)-1-aminobutan

198 mg (0,65 mmol) 4-(Benzimidazol-2-ylamino)-1-(t-butyloxykarbonylamino) butanu (přiklad 23c) bylo při 0 °C rozpuštěno ve 20 ml 95% trifluoroctové kyseliny a 2 h mícháno při 0 °C a pak 30 min při RT. Po odpaření byl zbytek 3x odpařen s toluenem, rozmíchán s éterem, promyt pentanem a vysušen ve vakuu. Výtěžek: 100 %.

MS (ES+) : m/e = 205, 2 ((M+H)⁺, 100 %).

23e) t-Butylester 3-(6-((4-(benzimidazol-2-ylamino)-butyl) amino)-purin-9-yl)-2S-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny

Syntéza analogická jako v příkladu lb z 4-(benzimidazol2-ylamino)-1-aminobutanu (příklad 23d) a derivátu 6-chlorpurinu; N⁹-(3-(2S—(benzyloxykarbonylamino)-t-butylpropionátu)) (příklad la). Výtěžek: 32 %.

MS (ES+) : m/e = 600, 3 (100 %; (M+H)⁺).

23f) 3-(6-((4-(Benzimidazol-2-ylamino)butyl)amino)purin-9-yl)2S-benzyloxykarbonylaminopropionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu lc z t-butylesteru 3-(6-((4-(benzimidazol-2-ylamino)butyl)-amino)-purin-9-yl) 2S-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny (příklad 23e) . Výtěžek: 100 %.

MS (ES+) : m/e = 544,2 ((M+H)⁺, 70 %).

• 9 · · · * · • · · · · · · · · * • · · · · · «·· ·» ··· ···» ·· ·

Příklad 24

2S-Benzyloxykarbonylamino-3-(6-(4-((4,5-dihydro-lH-imidazol2- ylamino)-metyl)piperidin-l-yl)-purin-9-yl)-propionové kyselina

24a) t-Butylester 3-(6-(4-(aminometyl)-piperidin-l-yl)-purin9-yl)-2S-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny

Syntéza analogická jako v příkladu lb z ; 4-(aminometyl)piperidinu a derivátu 6-chlorpurinu; N⁹-(3(2S-(benzyloxykarbonylamino )-t-butylpropionátu)) (příklad la). Výtěžek:

96,4 % .

MS (ES+) : m/e = 510,3 (100 %; (M+H)⁺).

24b) 3-(6-(4-(Aminometyl)-piperidin-l-yl)-purin-9-yl)2S-benzyloxykarbonylaminopropionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu lc z t-butylesteru

3- (6-(4-(aminometyl)-piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2S-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny (příklad 24a). Výtěžek: 100 %.

MS (ES + ) : m/e = 454,3 ((M+H)⁺, 30 %).

24c) 2S-Benzyloxykarbonylamino-3-(6-(4-((4,5-dihydrolH-imidazol-2-ylamino)metyl)-piperidin-l-yl) purin-9-yl)-propionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu 4 z 3-(6-(4-(aminometyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2S-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny (příklad 24b). Výtěžek: 95 %.

MS (ES+) : m/e = 522,3 ((M+H)⁺, 40 %).

··« · *····· • · · · · · • · · · · «····«· · · ·

Příklad 25

2R-Benzyloxykarbonylamino-3-(6-(4-((4,5-dihydro-lH-imidazol2-ylamino)-metyl)piperidin-l-yl)-purin-9-yl)-propionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu 24 z derivátu 6-chlorpurinu; N⁹-(3-(2R(benzyloxykarbonylamino)-t-butylpropionátu)) (příklad 21 a).

MS (ES+) : m/e = 522,3 ((M+H)⁺, 20 %).

Příklad 26

2S-Benzyloxykarbonylamino-3-(6-(4-(guanidinometyl)-piperidinl-yl) -purin-9-yl)propionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu Id z 3-(6-(4-(aminometyl)piperidin-l-yl)purin-9-yl)-2S-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny (příklad 24b). Výtěžek: 74 %.

MS (ES+) : m/e = 496, 3 ((M+H)⁺, 40 %) .

Příklad 27

2S-Benzyloxykarbonylamino-3-(6-(3-(3-benzylureido)fenylsulfanyl)-purin-9-yl)propionová kyselina

27a) t-Butylester 3-(6-(3-aminofenylsulfanyl)-purin-9-yl)2S-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny

0,602 mmol 3-Merkaptoanilinu bylo spolu s 0,602 mmol derivátu 6-chlorpurinu; N⁹-(3-(2S(benzyloxykarbonylamino)-t-butylpropionátu)) (příklad la) mícháno 12 h v DMF a DIPEA. Směs pak byla odpařena, zbytek roztřepán mezi EA a nasycený roztok NaHCCU, organická fáze byla promyta nasyceným roztokem NaHCCu a pak roztokem NaCl, vysušena, odpařena a zbytek chromatografován na silikagelu (EA: heptan 1: 1). Výtěžek: 190 mg.

MS (ES+) : m/e = 521,3 ((M+H)⁺, 100 %).

• ·« · « · ···· • · · · · · • « · · · ······· · · <*

27b) t-Butylester

2S-benzyloxykarbonylamino-3-(6-(3-(3-benzylureido) fenylsulfanyl)purin-9-yl)-propionové kyseliny

K t-butylesteru 180 mg 3-(6-(3-aminofenylsulfanyl)purin-9-yl) 2S-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny (příklad 27a) v 3 ml absol. acetonitrilu bylo stříkačkou přidáno 46,1 mg benzylisokyanátu v 1 ml acetonitril. Směs byla 48 h míchána při RT , odpařena a zbytek chromatografován na silikagelu (DCM: EA 7:3 až 1: 1). Výtěžek: 205 mg.

MS (ES+) : m/e = 654,4 ( (M+H) , 100 %) .

27c) 2S-Benzyloxykarbonylamino-3-(6-(3-(3-benzylureido) fenylsulfanyl)purin-9-yl)-propionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu lc z t-butylesteru 2S-benzyloxykarbonylamino-3-(6-(3(3-benzylureido)fenylsulfanyl) -purin-9-yl)-propionové kyseliny (příklad 27b). Výtěžek: 100 %.

MS (ES+): m/e = 598,4 ((M+H), 100 %).

Příklad 28

2S-Neopentyloxykarbonylamino-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-1-yl)-purin-9-yl)-propionová kyselina

28a) t-Butylester 2S-amíno-3-(6-(4-karboxypiperidin-l-yl)purin-9-yl)-propionové kyseliny

1,7 g t-Butylesteru 2S-benzyloxykarbonylamino3-(6-(4-karboxypiperidin-l-yl)-purin-9-yl)propionové kyseliny (příklad 19a) bylo rozpuštěno v 200 ml AcOH a hydrogenováno na Pd/C při tlaku vodíku 100 kPa. Katalyzátor byl odfiltrován, rozpouštědlo oddestilováno a zbytek lyofilizován. Výtěžek:

100 %.

MS (ES+) : m/9 = 391,3 ((M+H), 100 %).

28b) t-Butylester 2S-neopentyloxykarbonylamino-3-(6-(4-karboxypiperidin-l-yl)-purin-9-yl)propionové kyseliny

K 390 mg (1 mmol) t-Butylesteru 2S-amino-3-(6-(4-karboxypiperidin-l-yl) -purin-9-yl) -propionové kyseliny (příklad 20a) v 4 ml DMF bylo při 0 °C přidáno 230 mg (1 mmol) N-(neopentyloxykarbonyloxy)sukcinimidu a 0,17 ml DIPEA. Po pomalém ohřátí byla směs 12 h míchána při RT, pak odpařena a zbytek byl chromatografován na silikagelu (Lobar-C, CH₂C1₂ : MeOH : AcOH : H₂O 90:10:1:1) Výtěžek: 540 mg.

MS (ES+) : m/e = 505, 4 ((M+H)⁺, 100 1).

28c) t-Butylester 2S-neopentyloxykarbonylamino3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)-purin-9-yl)-propionové kyseliny

505 mg (1 mmol) t-Butylesteru 2S-neopentyloxykarbonylamino3-(6-(4-karboxy-piperidin-l-yl)purin-9-yl)-propionové kyseliny (příklad 20b) bylo rozpuštěno v 10 ml acetonitrilu, pak bylo přidáno 250 mg DCC a 184 mg pentafluorfenolu a směs byla 30 minut míchána při RT. Po zflitrování a odpaření matečných louhů byl zbytek převeden do 5 ml DMF, pak bylo přidáno 200 mg

2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidinu a směs byla míchána 12 h při RT . Rozpoštědlo bylo vakuově oddestilováno a zbytek chromatografován na silikagelu (Lobar-C, DCM:MeOH:AcOH:H₂0 98:8:0,8:0,8). Výtěžek: 270 mg.

MS (ES+) : m/e = 586,5 ((M+H)⁺, 100 %).

28d) 2S-Neopentyloxykarbonylamino-3-(6-(4-(1,4,5,6-tatrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-piperidin-l-yl)-purin-9-yl) propionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu 19c z t-butylesteru 2S-neopentyloxykarbonylamino-3-(6(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-piperidin-l-yl)-purin-9-yl)propionové kyseliny (příklad 28c). Výtěžek: 94 %.

• · · · · · · ·

MS (ES+) : m/e = 530,4 ((M+H)⁺, 20 %)

Příklad 29

2S-(1-Adamantylmetyloxykarbonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropYrimidin-2-ylkarbamoyl)-piperidin-l-yl)-purin-9-yl)propionová kyselina

29a) t-Butylester 2S-(1-adamantylmetyloxykarbonylamino)3-(6-(4-karboxypiperidín-l-yl)purin-9-yl)-propionové kyseliny

Syntéza analogická jako v příkladu 28b z t-butylesteru N-(1-adamantylmetyloxykarbonyloxy)-sukcinimidu a 2S-amino3-(6-(4-karboxypiperidin-l-yl)purin-9-yl)propionové kyseliny (příklad 28a). Výtěžek: 85 %.

MS (ES+): m/e = 583, 4 ((M+H)⁺, 100 %).

29b) t-Butylester 2S-(1-adamantylmetyloxykarbonylamino)3-(6-(4-(1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-yl)-purin-9-yl)propionové kyseliny

Syntéza analogická jako v příkladu 28c z t-butylesteru 2S-(1-adamantylmetyloxykarbonylamino)-3-(6-(4-karboxypiperidin-l-yl)-purin-9-yl)-propionové kyseliny (příklad 29a). Výtěžek: 75 %.

MS (ES+) : m/e = 664,5 ((M+H)⁺, 30 %).

29c) 2S-(1-Adamantylmetyloxykarbonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-piperidinl-yl) -purin-9-yl)-propionová kyselina

Syntéza analogická jako v příkladu 19c z t-butylesteru

2S-(1-adamantylmetyloxykarbonylamino)-3-(6-(4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)-piperidin-l-yl)-purin-9-yl) propionové kyseliny (příklad 29b). Výtěžek: 100 %.

MS (ES+): m/e = 608,4 ((M+H)⁺, 10 %).

• · · · « · · • · · ·· ······· · · ·

Farmakologické testování

Jako testovací metoda např. pro stanovení antagonistického působení sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem na vitronektinové receptory α_νβ₃ se může použít následující stanovení inhibice vazby kistrinu na lidské vitronektinové receptory (VnR) (a_vp₃-ELISA-test; zkratka pro tuto metodu ve výsledkové tabulce je K/VnR).

Izolace kistrinu

Kistrin se izoluje podle práce Dennis, Proč. Nati. Acad. Sci.

USA 1989, 87, 2471-2475 a PROTEINS: Structure, Function and

Genetics 1993, 15, 312-321.

Izolace lidského vitronektinového receptoru (α_νβ₃)

Lidský vitronektinový receptor byl izolován z lidské placenty podle práce Pytela, Methods Enzymol. 1987, 144, 475. Lidský vitronektinový receptor α_νβ₃ lze izolovat i z některých buněk (např. z ledvinných buněk 293 lidského embrya), které se sekvencují pomocí DNA sekvencují na a_v a β₃ část. Tyto části se extrahují oktylglykosidem a spojí přes konkanavalin A a heparin-sefarosu a nakonec chromatografuji na S-300.

Monokionální protilátky

Mureinové monokionální protilátky specifické pro jednotku β₃vitronektinových receptorů byly získány analogickým způsobem podle práce Newman , Blood, 1985, 227-232. Králičí Fab 2 anti-myší Fc konjugát křenové peroxidasy (anti-myší Fc HRP) byl získán od Pel Freeze (katalogové č. 715 305-1).

ELISA-test

Schopnost látky inhibovat vazbu kistrinu receptory lze stanovit ELISA-testem. mikrotitrační desku Nunc 96 nanese (0,002 mg/ml) podle práce Dennis, PROTEINS:

na vitronektinové

Nej dřív roztok se na kistrinu

Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321. Deska pak byla dvakrát promyta roztokem PBS/0,05% Tween 20 a po inkubací (60 min) albuminem hovězího séra (BSA, 0,5 %, třída RIA nebo lepší) přerušena tris-HCl (50 mM) , NaCl (100 mM) , MgCl₂ (1 mM) , CaCl₂ (1 mM) , MnCl₂ (1 mM) , pH 7. Pak se přidá roztok známého inhibitoru a roztok testované látky o koncentraci 2 x 10~¹² až 2 x 10 mol/1 v testovacím pufru [BSA (0,5 %, třída RIA nebo lepší) v tris-HCl (50 mM) , NaCl (100 mM) , MgCl₂ (1 mM) , CaCl₂ (1 mM) , MnCl₂ (1 mM) , pH 7) . Přerušená deska se vyprázdní a pak se do každé jamky přidá 0,025 ml roztoku o definované koncentraci (2 x 10’¹² až 2 x 10’⁶) buď známého inhibitoru nebo testované sloučeniny. Pak se do každé jamky odpipetuje 0,025 ml roztoku vitronektinových receptorů v testovacím pufru (0,03 mg/ml) a deska se 60-180 min inkubuje na třepačce při teplotě místnosti. Mezi tím se připraví roztok (6 ml/deska) pro p₃-jednotku vitronektinových receptorů specifické mureinové monoklonální protilátky v testovacím pufru (0,0015 mg/ml). K tomuto roztoku se přidá druhá králičí protilátka (0,001 ml roztoku kultury/6 ml roztoku mureinové monoklonální anti-p₃~protilátky) , což je konjugát anti-myší Fc-HRP-protilátky. Tato směs mureinové antiP₃-protilátky a konjugátu králičí anti-myší-Fc-HRP-protilátky se nechá inkubovat (po dobu inkubace receptor-inhibitor). Mikrotitrační deska se 4x promyje roztokem PBS a 0,05% Tween-20, odpipetuje se na ní 0,05 ml/jamka směsi protilátek a nechá se inkubovat 60-180 min. Deska se pak 4x promyje roztokem PBS a 0,05% Tween-20 a pak se vyvolá přidáním 0,05 ml/jamka roztoku PBS, 0,67 mg/ml o-fenylendiamin a 0,012% H₂O₂. Alternativně lze přidat o-fenylendiamin v pufru (pH 5) , který obsahuje Na₃PO₄ (50 mM) a kyselinu citrónovou. Vyvíjení zbarvení se přeruší IN H₂SO₄ (0,05 ml/jamka), a pak se měří absorpce každé jamky při 492-405 nm. Získané údaje se vyhodnotí standardními metodami.

Byly	získány následující	výsledky	testů:
Sloučenina	K/VnR I		K/VnR
z příkladu	f Inhibice při 10	μΜ (%)	IC₅₀ (μΐ
1	75		1, 1
2	80		0,7
3	77		2,2
4	93		0, 15
12	86		0,58
13	92		0, 19
14	84		0, 65
14c	22
15	92		0,21
16	85		0,54
16b	29
17	92		0,17
18	95		0, 075
19	97		0, 004
23	93		0,16
24	95		0, 052
25	89		0,345
26	91		0, 36

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou určeny proti chorobám, které zahrnují osteoporózu, hyperkalcémii, osteopenii vyvolanou např. metastázami, onemocnění zubů, hyperparatyroidismus, periartikulární erozi při revmatické artritidě a Pagetovu chorobu. Dále lze tyto sloučeniny použít pro zmírnění nebo léčení kostních chorob způsobených léčbou glukokortikoidy, steroidy a kortikosteroidy nebo nedostatkem pohlavních hormonů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny vzorců I a Ia, w

n\-ⁿν' (I) (Ia) ve kterých

X je vodík, skupina NR⁶R⁶ , fluor, chlor, brom, skupina 0R°, skupina SR⁶, skupina hydroxy- (Ci-C₆) -alkyl-NH, skupina (hydroxy-(C!-C₆)-alkyl) ₂N, skupina amino-(Ci~C₆)-alkyl-NH, (amino-(Ci-C₆)-alkyl) ₂N, skupina hydroxy- (Ci-C₆) -alkyl-O, skupina hydroxy- (Ci-C₆) -alkyl-S nebo skupina NH-CO-R⁶;

Y je R⁶, fluor, chlor, brom, kyanoskupina, skupina NR^bR⁶ , skupina OR⁶, skupina hydroxy- (Ci-C₆) -alkyl-NH;

SR nebo skupina

G je zbytek vzorce II

- (CR^k-A- (CR^xR²)m- (CR¹R³)i- (CR^xR²)_q-R⁴ (II) ;

W je zbytek vzorce III

-B- (CR^XR²) r-A - (CR^XR²) s- (CR^XR³) k- (CR^XR²) t-D-E (III) ;

G^a je zbytek vzorce Ha

- (CR^XR²) r-A'- (CR^XR²) s- (CR^XR³) k- (CR¹R²) t-D-E (Ha) ;

W^a je zbytek vzorce lila

-B-(CR¹R²)n-A- (CR^²)™- (CR¹R³)i- (CR^xR²)_q-R⁴ (lila) ;

• · · · · ··· · · ······· · přičemž

A, A' jsou nezávisle přímá vazba, skupina -C(O)NRí-, skupina -NR'C(O)-, skupina -C (0) -, skupina -NR⁵-, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, arylenová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, přičemž v arylovém zbytku může být 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno 1 až 5 atomy dusíku, alkinylenová skupina obsahující 2 až 4 atomů uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 2 až 4 atomů uhlíku, nebo dvojvazný zbytek 3- až 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy a může být substituován jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří =0, =S a R³;

R¹, R² jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 14 a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylakylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R^b-0-R⁷, skupina R^b-S(0)_P-R⁷ nebo skupina R⁶R⁶'N-R⁷;

R³ je nezávisle vodík, fluor, chlor, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 14 a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R°-0-R⁷, skupina R⁶R⁶'N-R⁷, skupina R^bC(0)-0-R⁷, skupina R⁶C(0)Rb skupina R⁶OC(O)R⁷, skupina R⁶N (R^b' ) C (0) OR⁷, skupina R^bS (0) PN (R⁵) R⁷, skupina R^b0C (0) N (R⁵) R⁷, skupina R^bC (0) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶N (R^s' ) C (0) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶N (R⁶' ) S (0) PN (R⁵) R⁷, skupina R⁶S (0) PR⁷, skupina R⁶SC (0) N (R⁵) R⁷, skupina • · • · • · · · · · · ···· • · · · · · ·

R⁶N (R^;' ) C (O) R⁷ nebo skupina R^bN (R⁸' ) S (0) PR⁷, přičemž alkyl* resp. aryl může být substituován jedním nebo několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, kyanoskupina, skupina R^bR^b'NR', nitroskupina, skupina R^bOC(O)R⁷, skupina R^bC(O)R', skupina R^bN (R⁶' ) C (0) R⁷, skupina R°N (R°' ) S (0) PR', skupina R^b nebo skupina R^b-O-R⁷;

R⁴ je skupina C(O)R⁸, skupina C(S)R⁸, skupina S(O)_PR⁸, skupina P(O)R⁸R⁹' nebo zbytek 4- až 8-členného nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S;

R⁵ je nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku;

R⁶, R⁶' jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, ve které 1 až 5 atomů uhlíku může být nahrazeno heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, ve které v arylové části může být 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, nebo R^b a R^b' společně s atomy, ke kterým se váží, tvoří kruhový systém, který může popřípadě obsahovat i další heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, a který může být nasycený nebo nenasycený;

• · • · · · * • ·· ·· ···«··· 0 0

R⁸, R⁸' jsou nezávisle hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkoxy části 1 až 8 atomu uhlíku, aryloxyskupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 a alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14, v alkylové části 1 až 8 a v alkoxy části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NR^bR⁶', dialkylaminokarbonylmetyloxyskupina obsahující v alkylových částech 1 až 8 atomů uhlíku, di(arylalkyl)aminokarbonylmetyloxyskupina obsahující v arylových částech 5 až 14 a alkylových částech 1 až 8 atomů uhlíku, arylamino skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, zbytek aminokyseliny,

N-alkylpiperidin-4-yloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 2-metylsulfonyletoxyskupina, 1, 3-tiazol-2-ylmetyloxyskupina, 3-pyridylmetyloxyskupina, 2-dialkylaminoetoxyskupina obsahující v alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek Q~ (CH₃) ₃N⁺-CH₂-CH₂-O-, přičemž Q“ je fyziologicky upotřebitelný anion;

B je skupina -0-, skupina -S-, skupina -NR⁵-, skupina —NR⁵—C(0)—, skupina -C(O)-NR⁵-, přímá vazba nebo dvojvazný zbytek 3- až 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy a který může být substituován jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří skupina =0, skupina =S a R³;

D je přímá vazba, skupina -NR⁶-, skupina -C(0)-NR⁶-, skupina —NR⁶—C(O)—, skupina -S(O)_U-NR⁶-, skupina -NR⁶-C (0)-NR⁶-, skupina -NR⁶-C (S) -NR⁶-, skupina -NR⁶-S (0) , skupina -NR⁶-, skupina -NR⁶-C(0)0-, skupina -NR⁶-N=CR⁶-, skupina —NR⁶—S(0)_u—, skupina - (C₅-C₁₄)-aryl-CO-, skupina

- (C₅-C₁₄)-aryl-S (O) _u-, skupina -N=CR^b-, skupina -R°C=N- nebo skupina -R⁶C=N-NR⁶-, přičemž dvojvazné zbytky uvedené pro D se volnou vazbou na pravé straně váží ke skupině E;

E je vodík, skupina R^b-C (=NR^b) -NR^b~, skupina R^bR°'N-C (=NR') -, skupina R⁶R^b 'N-C (=NR^b) -NR⁶- nebo zbytek 4- až 11-členného, monocyklického nebo polycyklického, aromatického nebo nearomatického kruhového systému, který může popřípadě obsahovat 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0 a S a popřípadě být substituován jedním, dvěma nebo třemi zbytky ze skupiny, kterou tvoří R^{2 3 *}, R⁵, skupina =0, skupina =S a skupina R^bR⁶'N-C (=NR^b) - ;

n je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; m je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; i je 0 nebo 1; P je nezávisle 0, 1 nebo 2; q je 0, 1 nebo 2; r je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo s je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; t je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; k je 0 nebo 1; u je 1 nebo 2;

přičemž ve vzorcích I a Ia mohou být na místě uvedených purinových skeletů také 3-deazapurinový skelet,

2. Sloučeniny vzorců I a Ia podle nároku 1, ve kterých:

X je vodík;

Y je vodík;

G je zbytek vzorce II • 4 · ·

3. Sloučeniny vzorců I a Ia podle nároku 1 a/nebo 2, ve kterých:

X je vodík, skupina NR⁶R⁶' nebo skupina NH-CO-R⁶;

Y je vodík;

G je zbytek vzorce II

- (CR¹R²) n-A- ÍCRŮ/p- (CR¹R³)i- (CR^Ůq-R⁴ (II) ;

W je zbytek vzorce III

-B- (CR¹R²)r-A'- (CR¹R²)S- (CR^³),- (CR^xR²)_t-D-E (III) ;

G^a je zbytek vzorce Ha

- (CR^XR²) r-A'- (CR¹R²)s- (CR^xR³) k- (CR^XR²) t-D-E (Ha) ;

W^a je zbytek vzorce lila

B- (CR^TR²)n-A- (CR¹R²)m- (CR¹R³)i- (CR¹R²)q-R⁴ (lila) ;

101 přičemž

A, A' jsou nezávisle přímá vazba, skupina -C(O)NR^c'-, skupina -NR⁵C(0)- nebo arylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, přičemž v arylovém zbytku mohou být 1 až 2 atomy uhlíku nahrazeny atomy dusíku;

R¹, R~ jsou atomy vodíku;

R~ je nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylaikylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 14 a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R⁶R^S'N-R⁷, skupina R⁶OC (O) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶C (O) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶N (R°' ) C (O) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶C(O)R⁷, skupina

R°N (R⁸') C (0) R⁷, přičemž alkyl může být jednou nebo několikanásobně nenasycený a alkyl resp. aryl mohou být substituovány jedním nebo několika zbytky ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod kyanoskupina, skupina R^bR⁶'NR⁷, skupina R^bC(O)R⁷, skupina R⁶N (R⁶' ) C (O) R⁷, skupina R⁶nebo skupina R^bOR⁷;

R⁴ je skupina C(O)R⁸;

R°, R^s' jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylaikylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, ve které můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, O, S, nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, ve které v arylové

102 • · · · · t · ··· ·· ··· *««« ·· · části můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, O, S;

R⁷ je přímá vazba;

B je skupina -0-, skupina -S-, skupina -NR⁵ -, přímá vazba nebo dvojvazný zbytek 3- až 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy a může být substituován jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří =0, =S a R^J;

D je přímá vazba, skupina -NR⁶-, skupina -C(0)-NR⁶- nebo skupina -NR^b-C(0)-;

E je vodík, skupina R⁶-C (=NR⁶)-NR⁶'-, skupina R⁶R⁶' N-C (=NR⁶' ) -, skupina R⁶R⁶'N-C (=NR⁶' ) -NR°- nebo zbytek ze skupiny, kterou tvoří

103 • · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·

které popřípadě mohou být substituované jedním až třemi R⁵, =0, zbytky =S a ze R⁶R skupiny, ⁶'N-C(=NR⁶ kterou ) -; tvoří zbytky R^J, r je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; s je 0 nebo 1; t je 0 nebo 1 / k je 0 nebo 1; n je 0, 1, 2, 3 nebo 4; m je 0 nebo 1 r i je 0 nebo 1; q je 0 nebo 1; ve všech svých stereoizomerních formách a směsích o všech

poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli a proformy.

4. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a/nebo 2, ve kterém:

X je vodík, skupina NR^SR⁶' nebo skupina NH-CO-R⁶;

Y je vodík;

G je zbytek vzorce II

- (CRfI-A- (CR^U- (CR¹R³)_i- (CR²R²)q-R⁴ (II) ;

W je zbytek vzorce III

-B- (CR⁴R²) r-A'- (CR⁴R²) s- (CR³R³) k- (CR⁴R²) t-D-E (III) ;

přičemž

A, A' jsou nezávisle přímé vazby;

R¹, R² jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 6

104 atomu uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 6 a alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;

R³ je nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 14 a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R⁶R^s'N-R⁷, skupina R⁶OC (O) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶SO₂N (R⁵) R', skupina R⁶C (O) N (R⁵) R⁷, skupina R^SN (R⁶' ) C (O) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶C(O)R⁷ nebo skupina R⁶N (R⁶' ) C (O) R⁷, přičemž alkyl může být jednou nebo několikanásobně nenasycený a alkyl resp. aryl mohou být substituovány jedním nebo několika zbytky ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod kyanoskupina, skupina R⁶R⁶'NR⁷, skupina R⁶C(O)R⁷, skupina R⁶N (R°') C (0) R', skupina R⁶ nebo skupina R⁶OR⁷;

R⁴ je skupina C(O)R⁸;

R⁶, R⁶' jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, ve které můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, ve které v arylové části můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, a přičemž R⁸ a R'' společně s atomy, ke kterým se váží, mohou tvořit kruhový systém, který může popřípadě obsahovat i další heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S;

105 ··· ·· ··· ···· ·· ·

R je přímá vazba;

R^s je nezávisle hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14 a v alkoxy části aryloxyskupina obsahující až 4 až 14 atomy uhlíku, atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 az v alkoxy části až 4 atomy uhlíku, obsahující v arylové arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupina části 5 až 14, v alkylové části 1 až 4 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku;

D je přímá vazba, skupina -NR⁵-, skupina -C(O)-NR⁵- nebo skupina -NR⁵-C(O)-;

E je vodík, skupina R⁵-C (=NR^S)-NR^S' -, skupina R⁵R⁶' N-C (=NR⁶' ) -, skupina R°R⁵' N-C (=NR⁵')-NR⁵- nebo zbytek ze skupiny, kterou tvoří:

které popřípadě mohou být substituované jedním až třemi zbytky ze skupiny, kterou tvoří zbytky R³, R⁵, =0, =S a

R⁶R⁵'N-C (=NR⁵) -;

r je 0, 1 nebo 2;

s j e 0 nebo 1;

106 t je 0 nebo 1;

k je 0 nebo 1;

n je 0, 1 nebo 2;

m je 0 nebo 1;

i je 0 nebo 1;

q j e 0 nebo 1;

4 •

- (CR^:R²),-A- (CRa²),,- (CR^XR³) i - (CR¹R²)n-R⁴ ***(!*) • · 4 4 · • 4 » • 4 4 • r •444444 44

W je zbytek vzorce III

-B- 'CtVR') _r-A'- (CR^XR²) _s- (CR^XR³) k- (CR^XR²) t-D-E (III) ;

G^a je zbytek vzorce Ha

- (CR^XR²) r-A' - (CR^XR²) s- (CR^XR³) k- (CR^XR²) t-D-E (Ha) ;

W^a je zbytek vzorce lila

-B- (CR^XR²) n-A- (CR^XR²) m“ (CR²R³) i~ (CR^XR²) _q-R⁴ (lila) ;

přičemž

A, A' jsou nezávisle přímá vazba, skupina -C(O)NR⁵-, skupina -NR³C(0)-, skupina -C(O)-, skupina -NR⁵-, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO₂-, alkinylenová skupina obsahující 2 až 4 atomů uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 2 až 4 atomů uhlíku, nebo arylenová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, přičemž v arylovém zbytku mohou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří 0, N, S;

R¹, R² jsou nezávisle vodík, fluor, kyano skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, arylaikylová skupina obsahující v arylové části 5 až 6 a alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina R⁶-O-R⁷ nebo skupina R⁶R⁶'N-R⁷;

R³ je nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 3 až 14 a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylaikylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R⁶R^S'N-R⁷, skupina R⁶C(O)-O-R⁷, skupina R⁶S (0) _PN (R⁵) R⁷, skupina R^b0C (O) N (R⁵) R⁷, skupina R^bC (0) N (R⁵) R⁷, skupina • o • >

• < · ·

Q Q ··· · · · * y o ·>···· ····· • · · · · · ··· ·· ······· * ·

R⁶N(R⁷') C (O)N(R⁵) R⁷, skupina R^bN (R') S (0) PN (R⁵) R⁷, skupina R⁶N (R⁶') C (0) R⁷, přičemž alkyl může být jednou nebo několikanásobně nenasycený a alkyl resp. aryl může být substituován jedním nebo několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, kyanoskupina, skupina R⁶R⁶'NR⁷, nitroskupina, skupina R^b0C(0)R', skupina R°C(O)R⁷, skupina R⁶N (R⁶' ) C (0) R⁷, skupina R⁸N (R^b' ) S (0) PR⁷, skupina R⁶nebo skupina R^b-0-R';

R⁴ je skupina C(0)R⁸;

R⁶, R⁶' jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 3 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, ve které 1 až 3 atomy uhlíku můžou být nahrazeny heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, ve které v arylové části můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, nebo R⁶ a R⁶' společně s atomy, ke kterým se váží, tvoří kruhový systém, který může popřípadě obsahovat i další heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S;

R⁸ je nezávisle hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku , arylalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v arylové t« · ·· ·»···· části 5 až 14, v alkylové části 1 až 4 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek aminokyseliny;

B je skupina -0-, skupina -S-, skupina -NR⁵ -, přímá vazba nebo dvojvazný zbytek 3- až 7-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy a být substituován jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří =0, =S a R³;

D je přímá vazba, skupina -NR⁶-, skupina -C(O)-NR⁶-, skupina -NR⁶-C(O)-, skupina -NR⁶-C (O) -NR⁶-, skupina -NR⁶-C(O)O-, skupina -NR⁶-N=CR⁶-, skupina -R⁶C=N-NR⁶-, skupina -N=CR⁶nebo skupina -R⁶C=N-, přičemž dvojvazné zbytky uvedené pro D se volnou vazbou na pravé straně váží ke skupině E

E je vodík, skupina R⁶-C (=NR⁶) -NR⁶'-, skupina R⁶R⁶ 'N-C (=NR⁶' )-, skupina R⁶R⁶'N-C (=NR⁶')-NR⁶- nebo zbytek ze skupiny, kterou tvoří:

které popřípadě mohou být substituované jedním až třemi zbytky ze skupiny, kterou tvoří R³, R⁵, =0, =S a R⁶R⁶'N-C (=NR⁶) -;

• · · · «

100 n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

m je 0 nebo 1;

i j e 0 nebo 1;

q j e 0 nebo 1;

p je nezávisle 0, 1 nebo 2;

r je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;

s je 0, 1, nebo 2;

t je 0, 1 nebo 2;

k j e 0 nebo 1;

v jel, 2 nebo 3 ;

5. Sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, přičemž

X je vodík;

Y je vodík;

G je zbytek vzorce II

- (crAX-a- (crX) _m- (CRAX- (crXX (ii) ;

W je zbytek vzorce III

-B- (CRX) _r-A'- (CRX) _s- (CRX) _k- (CRX) _t-D-E (III) ;

přičemž

A, A' je nezávisle přímé vazby;

R¹, R² jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomů uhlíku;

R³ je skupina R⁶R^b'N-R⁷, skupina R⁶OC (O) N (R⁵) R⁷, skupina R⁶SO_kN(R⁵) R⁷, skupina R⁶C (O) N (R⁵) R⁷ nebo skupina R⁶N (R⁶' ) C (O) N (R⁵) R⁷;

R⁴ je skupina C(O)R⁸;

107

R⁵ je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;

R⁶, R⁶' jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 3 až 12 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, ve které můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, O, S, nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 a alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, ve které v arylové části můžou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S, a přičemž R° a R⁶' společně s atomy, ke kterým se váží, mohou tvořit kruhový systém, který může popřípadě obsahovat i další heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S;

R⁷ je přímá vazba;

R je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v arylové části 5 až 14, v alkylové části 1 až 4 a v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku;

D je skupina -NR⁶- nebo skupina -C(0)-NR⁶-, přičemž se ve skupině -C(O)-NR⁶- atom dusíku váže ke skupině E;

E je skupina R⁶R⁶' N-C(=NR⁶' ) - nebo zbytek ze skupiny, kterou tvoří

108 které popřípadě mohou být substituované jedním až třemi zbytky ze skupiny, kterou tvoří zbytky R³, R⁵, =0, =S a skupina

R^sR^b'N-C (=NR⁶) r je 0 nebo 1;

s j e 0;

t j e 0;

k j e 0;

n jel;

m je 0 ;

i jel;

q j e 0 ;

109

6. Sloučeniny vzorce Ih, (Ih) ve kterém R³ znamená skupiny R⁶R⁶'N-R⁷, R^SOC (O) N (R⁵) R⁷, R⁶SO₂N(R⁵) R⁷, R⁶C (O) N (R^s) R⁷ nebo R⁶N (R⁶' ) C (O) N (R⁵) R⁷ a R^h znamená karboxylovou skupinu COOH nebo derivát karboxylové kyseliny;

7. 2S-Benzyloxykarbonylamino-3-(6-(4-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-yl-karbamoyl)-piperidin-l-yl)-purin9-yl)-propionová kyselina a její fyziologicky upotřebitelné soli a proformy.

7-deazapurinový skelet nebo 7-deaza-8-azapurinový skelet.

8. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I a Ia podle jednoho nebo několika nároků laž7vyznačující se tím, že se spojí dva nebo několik fragmentů, které lze retrosynteticky odvodit ze vzorců I nebo Ia.

9. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že se pro přípravu sloučeniny vzorce I nechá sloučenina vzorce IV,

110 (IV) ve které je Ll odstupující skupina a X a Y jsou definovány v nárocích 1 až 7, ale funkční skupiny mohou být i ve formě prekurzoru nebo v chráněné formě, postupně reagovat se sloučeninou vzorce V

L2- (CR⁴R²) n-A- (CR^TR²) m- (CR²R³) i- (CR⁴R²) _q-R¹⁰ (V) a sloučeninou vzorce VII

H-B- (CR³R²) r-A'- (CR²R²) s- (CR⁴R³) k- (CR⁴R²) C-R¹³ (VII) za vzniku sloučeniny vzorce VIII (Vlil) přičemž ve vzorcích V, VII a VIII:

L2 je odstupující skupina;

R¹¹ je skupina - (CR⁴R²) n-A-(CRM²) m-(CR⁴R³) i-(CR⁴R²) _q-R¹⁰;

R¹⁵ je skupina -B- (CR⁴R²) r-A' - (CR¹R²) s- (CR³R³) k- (CR⁴R²) t-R¹³;

R¹⁰ má význam jako R⁴ definovaný v nárocích 1 až 7, přičemž skupiny uvedené pro R⁴ mohou být i v chráněné formě;

R¹³ má význam jako skupina D-E definovaná v nárocích 1 až 7, přičemž skupiny uvedené pro D-E mohou být i v chráněné formě, nebo je R¹³ skupina, kterou lze na -D-E převést;

111

R¹, R², R³, A, A', Β, X, Y, n, m, i, q, r, s, k a t mají význam uvedený v nárocích 1 až 7;

a popřípadě se následně skupiny R¹⁰ a R¹³ převedou na skupiny R a D-E;

nebo se pro přípravu sloučeniny vzorce Ia nechá sloučenina vzorce IV postupně reagovat se sloučeninou vzorce IX

L2- (CR³R²) r-A'- (CR³R²) s- (CR³R³) _k- (CR³R²) t-R¹³ (IX) a sloučeninou vzorce XI

H-B- (CR³R²) n-A- (CR^U- (CR^³) i- (CR¹R²)q-R¹⁰ (XI) za vzniku sloučeniny vzorce XII přičemž ve vzorcích IX, XI a XII:

R¹⁶ je skupina - (CR³R²) r-A' - (CR^²) s- (CR³R³) k- (CR^²) t-R¹³;

R¹⁷ je skupina -B-(CR³R²) n-A-(CRV) ra-(CR^³) - (CR²R²) q-R¹⁰;

R¹, R², R³, R¹⁰, R¹³, A, A', Β, X, Y, L2, n, m, i, q, r, s, k a t jsou definovány u vzorců V, VII a VIII;

a popřípadě se následně skupiny R¹⁰ a R¹³ převedou na skupiny R⁴a D-E.

10. Sloučeniny vzorce I a Ia podle jednoho nebo několika nároků až 7 a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné soli a/nebo jejich proformy pro použití jako léčiva.

112 ·· · · · · · ···« • · · · · · · ··· ·· *·· ···· ·9 ·

11. Sloučeniny vzorce I a Ia podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7 a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné soli a/nebo jejich proformy jako inhibitory resorpce kosti osteoklasty, jako inhibitory růstu nebo metastáze nádorů, jako léčiva proti zánětům, pro léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních chorob, pro léčení nebo profylaxi nefropatie nebo retinopatie nebo jako antagonisté vitronektinových receptorů pro léčení nebo profylaxi chorob, které jsou založeny na záměně mezi vitronektinovými receptory a jejich ligandy v interakčních procesech buňka-buňka nebo buňkamatrice.

12. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I nebo Ia podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelnou sůl a/nebo proformu vedle farmaceuticky nezávadných nosných látek a/nebo přísad.