KR19980064655A - 치환된 퓨린 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

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요헨 크놀
폴크마르 베너
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쟝-프랑소아 구르베
드니 까르니아토
토마스 리차드 가덱
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야코비 마루쿠스, 피셔 한스- 위르겐
훽스트 아크티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 다음 화학식 1 및 2의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭, 이의 제제, 특히 약제학적 활성 화합물으로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
상기식에서,
X, Y, W, Wa, G 및 Ga를 특허청구범위에서 정의하는 바와 같다.
화학식 1 의 화합물은 비트로넥틴 수용체 길항제이고, 예를 들어 골의 흡수 억제제로서 및 골다공증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

Description

치환된 퓨린 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를 포함하는 조성물
본 발명은 다음 화학식 1 및 2의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭, 이의 제제, 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기식에서,
X, Y, W, Wa, G 및 Ga는 하기 정의하는 바와 같다.
화학식 1 의 화합물은 유용한 약제학적 활성 화합물이다. 특히 이들은 비트로넥틴 수용체 길항제이고 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용 과정에서 비트로넥틴 수용체와 이들의 리간드 사이의 상호작용에 근거하거나 이러한 상호작용에 의해 방지, 완화 또는 치료할 수 있는 질환의 치료 및 예방에 적합하다. 본 발명은 특히 화학식 1 의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 적어도 부분적으로 바람직하지 않은 정도의 골의 흡수, 혈관형성 또는 혈관 평활근의 세포증식에 의해 유발되는 질환의 방지, 완화 또는 치료를 위한 치료제로서 이러한 화합물을 함유하고 이의 치료 또는 예방에 있어서 이러한 과정의 효과가 의도되는 약제학적 제제의 용도에 관한 것이다. 특히, 화학식 1 의 화합물은 예를 들어 골의 흡수 억제제로서, 종양 성장 및 종양 전이의 억제제로서, 소염제로서, 예를 들어 동맥경화 또는 재발협착증과 같은 심장혈관 질환의 치료 또는 예방, 또는 예를 들어 당뇨성 망막장애와 같은 신증 및 망막장애를 치료 또는 예방하는데 적합하다.
본 발명에 다른 화학식 1 및 2 의 화합물은 파골세포에 의한 골의 흡수를 억제한다. 화학식 1 의 화합물이 사용될 수 있는 골 질환은 예를 들어 전이, 치아질환, 부갑상선 항진증, 특히 류머티스성 관절염에 있어서의 짓무름 및 패깃 질환에 의해 유발되는 특히 골다공증, 칼슘과잉혈증, 골감소증이다. 화학식 1 의 화합물은 글루코코르티코이드, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료에 의해 또는 성호르몬의 결핍에 의해 유발되는 골 질환의 완화, 방지 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 모든 질환은 골의 형성과 골의 파괴 사이의 불균형에 근거한 골의 손실에 의해 특징 지워진다.
사람의 골은 골의 흡수 및 골의 형성을 포함하는 일정한 동적 쇄신과정을 수행한다. 이러한 과정은 이러한 목적을 위해 특성화된 세포 형태에 의해 조절된다. 골의 형성은 골아세포에 의해 골 매트릭스의 침착에 근거하고, 골의 흡수는 파골세포에 의한 골 매트릭스의 파괴에 근거한다. 대부분의 골 질환은 골의 형성과 골의 흡수사이의 균형이 파괴되는 것에 근거한다. 골다공증은 골 매트릭스의 손실을 특징으로 한다. 활성화된 파골세포는 골 매트릭스를 제거하는, 직령이 400㎛이하에 이르는 다핵세포이다. 활성화된 파골세포는 골 매트릭스의 표면에 부착되어 단백분해 효소 및 산을 이들 세포막과 골 매트릭스 사이의 영역인 소위 밀봉 영역 속에 분비한다. 산성 환경 및 프로테아제는 골의 파괴를 유발한다.
연구결과 파골세포의 골에 대한 부착은 파골세포의 세포표면에서 인테그린수용체의 의해 조절되는 것을 알게 되었다. 인테그린은 특히 혈소판에서 피브리노겐 수용체aIIbβ3및 비트로넥틴 수용체 avβ3를 포함하는 수용체의 상과이다. 비트로넥틴 수용체 avβ3는 내피세포, 평활근 세포, 파골세포 및 종양세포와 같은 다수의 세포의 세포표면에 나타나는 막 당단백질이다. 파골세포의 막에 나타나는 비트로넥틴 수용체 avβ3는 골에의 부착과정 및 골 흡수과정을 조절하므로 골다공증에 기여한다. 이러한 경우 avβ3는 트리펩티드 모티프 Arg-Gly-Asp(또는RGD)를 함유하는, 예를 들어 오스테오폰틴, 골의 시알로프로틴 및 트롬보스폰틴과 같은 골 매트릭스 단백질과 결합한다.
호르톤(Horton)과 공동 연구자들은 파골세포 및 파골세포의 이동에 의한 치아파괴를 억제하는 RGD 펩티드 및 항-비트로넥틴 수용체 항체(23C6)를 문헌[참조 : Horton et al., Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368]에 기술하고 있다. 문헌[참조 : J. Cell Biol. 1990, 111, 1713, Sato et al. ]에서는 조직배양시 골 흡수의 잠재억제제로서 및 골에 대한 파골세포 흡착의 억제제로서 뱀의 독액으로부터의 에키스타틴 RGD 펩티드를 기술하고 있다. 피셔(Fischer) 등은 문헌[참조 : Endocrinology 1993, 132, 1411]에서 래트에 있어서 에키스타틴이 생체내에서 골 흡수를 억제하는 것을 나타내고 있다. 웨인(Wayne) 등은 문헌[참조 : J. Clin. Invest. 1997, 99, 2284]에서 래트에 있어서 비트로넥틴 수용체 길항제에 의한 골 흡수의 생체내 억제효율을 나타내고 있다.
사람의 대동맥의 혈관 평활근 세포에 있어서 비트로넥틴 수용체 avβ3는 이러한 세포의 네오인티마 속으로의 이동을 자극하며, 이는 최종적으로 혈관 성형 후 동맥경화 및 재발 협착증을 일으킨다[참조 : Brown et al., Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815]
브룩스(Brooks) 등은 문헌[참조 : Cell 1994, 79, 1157 ; J. Clin, Invest. 96(1995) 1815]에서 그리고 미트얀스(Mitjans) 등은 문헌[참조 : J. Cell Science 1995, 108, 2825]에서 avβ3또는 avβ3길항제에 대한 항체가 혈관형성중 혈관세포의 아폽토시스(appotosis)를 포함함으로써 종양의 수축을 유발할 수 있다. 체레시(Cheresh) 등은 문헌[참조 : Science 1995, 270, 1500]에서 래트의 눈에 있어서 bFGF가 포함된 혈관형성 과정을 엑제하는 항-avβ3항체 또는 avβ3길항제 및 망막장애의 치료시 치료학적으로 사용될 수 있는 특성을 기술하고 있다.
EP-A 제 0 528 586 호 및 EP-A 제0 528 587호는 아미노알킬-또는 헤테로사이클릴-치환된 페닐알라닌 유도체를 기술하고 있고, WO 제95/32710호는 아릴 유도체를 파골세포에 의한 골 흡수의 억제제로서 기술하고 있다. WO 제95/28426호는 RGD 펩티드를 골 흡수, 혈관형성 및 재발 협착증의 억제제로서 기술하고 있다. WO 제96/00574호 및 WO 제96/26190호는 벤조디아제핀을, 특히 비트로넥틴 수용체 길항제 또는 인테그린 수용체 길항제로서 기술하고 있다. WO 제96/00730호는 피브리노겐 수용체 길항제 원형(template)을, 특히 질소-함유 5원환에 결합된 벤조디아제핀을 비트로넥틴 수용체 길항제로서 기술하고 있다. EP-A 제0 531 883호는 혈소판에 대한 피브리노겐의 결합을 억제하는 융합된 5원 헤테로사이클을 기술하고 있다.
본 발명은 다음 화학식 1 및 2 의 화합물, 이의 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비율로서의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭에 관한 것으로서, 이때 화학식 1 및 2 의 퓨린 구조 대신에 3-데아자퓨린 구조, 7-데아자퓨린 구조 또는 7-데아자-8-아자퓨린 구조로 존재할 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기식에서,
X는 수소, NR6R6', 불소, 염소, 브롬, OR6, SR6, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-NH, (하이드록시-(C1-C6)-알킬)2N, 아미노-(C1-C6)-알킬-NH, (아미노-(C1-C6)-알킬)2N, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-0, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-S 또는 NH-CO-R6이고,
Y는 R6, 불소, 염소, 브롬, 시아노, NR6R6', OR6, SR6, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-NH이고,
G는 화학식 - (CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4의 라디칼이고,
W는 화학식 -B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고,
Ga는 화학식 - (CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고,
Wa는 화학식 -B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R)4 q-R4의 라디칼이고,
A 및 A'는 서로 독립적으로 직접결합, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -C(O)-, -NR5-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- (C5-C14)-아릴렌(여기서, 아릴 라디칼에 있어서 1 내지 5개의 탄소원자는 1 내지 5개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C2-C4)-알키닐렌, (C2-C4)-알케닐렌 또는 예를 들어 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유할 수 있고, =0, =S 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 3원 내지 7원의포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이고;
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 시아노, 니트로, (C1-C10)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R6-O-R7, R6-S(O)P-R7또는 R6R6'N-R7이고,
R3은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 시아노, 니트로, (C1-C18)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R6-O-R7, R6R6'N-R7, R6C(O)-O-R7, R6C(O)R7, R6OC(O)R7, R6N(R6')C(0)OR7, R6-S(O)PN(R5)R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R6')C(O)N(R5)R7, R6N(R6')S(O)PN(R5)R7, R6S(O)PR7, R6SC(O)N(R5)R7, R6N(R6')C(O)PR7또는 R6N(R6')S(O)PR7이고, 이때 알킬은 일불포화 또는 다불포화될 수 있고 또한 알킬 및 아릴은 불소, 염소, 브롬, 시아노, R6R6'NR7, 니트로, R6OC(O)R7, R6C(O)R7, R6N(R6')C(O)R7, R6N(R6')S(O)PR7, R6또는 R6-0-R7에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R4는 C(O)R8, C(S)R8, S(O)PR8, P(O)R8R8'또는 N, O, S로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2 , 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클의 라디칼, 예를 들어 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피리졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴이고,
R5는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R6및 R6'는 서로 독립적으로 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴(이때, 1 내지 5개의 탄소원자는 N, O, S와 같은 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬(이때, 아릴 잔기에 있어서, 1 내지 5개의 탄소원자는 N, O, S와 같은 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다)이거나, R6및 R6'는 이를 연결하는 원자와 함께 환 시스템, 특히 4원 내지 8원 환 시스템을 형성하며, 이때 당해 이 환 시스템은 예를 들어 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘과 같이 임의로 N, O, S로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 포화 또는 불포화, 특히 포화될 수 있고;
R7은 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬렌 또는 직접결합이고;
R8및 R8'는 서로 독립적으로 하이드록실, (C1-C10)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, (C5-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시, , (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C8)-알콕시, NR6R6', (디((C1-C8)-알킬)아미노)카보닐메틸옥시, (디((C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬)-아미노)카보닐메틸옥시, (C5-C14)아릴아미노, 아미노산의 라디칼, N-((C1-C4)-알킬)피페리딘-4-일옥시, 2-메틸셀포닐에톡시, 1,3-티아졸-2-일메틸옥시, 3-피리딜메틸옥시, 2-(디((C1-C4)-알킬)아미노)에톡시 또는 라디칼 Q-(CH3)3N+-CH2CH2-O-(이때, Q-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다)이고;
B는 -O-, -S-, -NR5-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, 직접결합, 또는 예를 들어 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유할 수 있고 =0, =S 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 3원 내지 7원의포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이고;
D는 직접결합, -NR6, C(O)-NR6-, -NR6-C(O)-, -S(O)U-NR6-, NR6-C(O)-NR6-, NR6-C(S)-NR6-, -NR6-S(O)U-NR6-, -NR6-C(O)O-, NR6-N=CR6-, NR6-S(O)U,-(C5-C14)-아릴-S(O)U-, (C5-C14)-아릴-CO-, -N=CR6-, -R6C=N 또는 -R6C=N=NR6-이며, 이때 2 가 라디칼을 나타내는 D는 환의 측면에서 자유결합에 의해 그룹 E에 결합되고;
E는 수소, R6-C(=NR6)-NR6-, R6R6'N-C(=NR6)-, R6R6'N-C(=NR6)-NR6- 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 헤테로원자를 임의로 1, 2 , 3 또는 4개 함유할 수 있고, R3, R5=O, =S 및 R6R6'N-C(=NR6)-로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 4원 내지 11원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 방향족 또는 비방향족 환 시스템의 라디칼, 예를 들어 다음의 라디
칼
과 같고,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
i은 0 또는 1 이고;
p는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;
q는 0, 1 또는 2 이고,
r은 0, 1, 2, 3, 4 , 5 또는 6 이고;
s는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
k는 0 또는 1 이고;
u는 1 또는 2 이고;
v는 0, 1, 2 또는 3 이다.
예를 들어 라디칼 G 및 W 에 나타나는 R1, R2및 R3및 여기에 나타나는 라디칼 R5, R6, R6', R7및 지수와 같이 화학식 1 및 2 의 화합물에서 수회 나타날 수 있을 뿐만 아니라 기타의 모든 라디칼과 지수가 각각 서로 독립적일 수 잇는 모든 라디칼과 지수의 의미는 지적한 바와 같다. 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게 서로 독립적으로 수회 존재할 수 있는 라디칼중 헤테로사이클 또는 치환제에 있어서 헤테로원자의 의미는 지적한 바와 같을 수 있고 동일하거나 상이할 수 있다.
치환체에 나타나는 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 포화되거나 단일불포화 또는 다중불포화될 수 있다. 또한 이는 이들이 치환체를 보유하거나 기타의 라디칼의 치환체로서 예를 들어 알콕시 라디칼, 알콕시카보닐 라디칼 또는 아르알킬 라디칼에 나타나는 경우에도 적용된다. 동일하게 2 가 알킬렌 라디칼에 적용된다.
적합한 (C1-C18)-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 헥타데실, 옥타데실, 이러한 라디칼의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,3,4-트리메틸헥실, s-부틸, t-부틸, t-펜틸이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸이다.
불포화 알킬 라디칼은, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 부테닐, 3-메틸-2-부테닐과 같은 알케닐 라디칼 또는 에티닐, 1-프로피닐 또는 프로파길과 같은 알키닐 라디칼이다. 알케닐렌 및 알키닐렌 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알케닐렌 라디칼의 예는 비닐렌 또는 프로페닐렌이고, 알키닐렌 라디칼의 예는 에티닐렌 또는 프로피닐렌이다.
사이클로알킬 라디칼은 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬 라디칼은, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 추가로 예를 들어 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실, 또는 사이클로테트라데실일 수 있지만, 예를 들어 (C1-C4)-알킬에 의해 모두 치환될 수 있다. 언급할 수 있는 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예는 4-메틸사이클로헥실 및 2, 3- 디메틸사이클로펜틸이다.
비사이클릭 및 트리사이클릭 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않을 수 있거나 임의의 목적하는 적합한 위치에서 하나 이상의 옥소 그룹 및/또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들어 메틸 그룹 또는 이소프로필 그룹 바람직하게는 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있다. 비사이클릭 및 트리사이클릭 라디칼의 자유결합은 분자의 임의의 목적하는 위치에 위치할 수 있으므로; 라디칼은 브릿지헤드 원자를 통해 또는 브릿지 원자를 통해 결합될 수 있다. 자유결합도 예를 들어 엑소-위치 또는 엔도-위치에서와 같이 임의의 목적하는 입체화학 위치에 위치할 수 있다.
비사이클릭 환 시스템의 모 구조의 예는 노르보르난(=비사이클로[2.2.1]헵탄), 비사이클로[2.2.2]옥탄 및 비사이클로[3.2.1]옥탄이다. 옥소 그룹에 의해 치환된 시스템의 예는 캄포르(=1, 7, 7-트리메틸-2-옥소비사이클로[2. 2. 1]헵탄)이다.
트리사이클릭 환 시스템의 모 구조의 예는 트위스탄(=트리사이클로[4.4.0.03.8]데칸, 아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸), 노라다만탄(=트리사이클로[3.3.1.03,7]노난), 트리사이클로[2.2.1.02,6]헵탄, 트리사이클로[5.3.2.04, 9]도데칸, 트리사이클로[5.4.0.02, 9]운데칸 또는 트리사이클로[5.5.1.03,11]트리데칸이다.
(C5-C14)-아릴은 환 탄소원자가 질소, 산소 또는 황에 의해 헤테로원자에 의해 대체되는 (C5-C14)-아릴 라디칼 및 카보사이클릭 (C6-C14)-아릴 라디칼을 포함한다. 카보사이클릭 아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐일, 안트릴 또는 플루오레닐을 포함하며, 이때 1-나프틸, 2-나프틸 및 특히 페닐이 바람직하다. 아릴 라디칼은 특히 페닐 라디칼은 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 예를 들어 불소, 염소 및 브롬과 같은 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메틸렌디옥시, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤진, 벤질옥시, (R9O)2P(O)-, (R9O)2P(O)-O-[이때, R9는 (C1-C10)-알킬, (C6-C14)-아릴 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이다]로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 상응하는 아릴렌 라디칼에 대해 동일하게 적용된다.
일치환된 페닐 라디칼에 있어서, 치환제는 2위치, 3위치 또는 4위치에 존재할 수 있고, 3위치 및 4위치가 바람직하다. 페닐이 이치환된 경우, 치환체는 서로에 대해 1, 2-, 1, 3- 또는 1, 4-위치에 존재할 수 있다. 결합부위와 관련하여 치환체는 2, 3-위치, 2-4-위치, 2, 5-위치, 2, 6- 위치, 3, 4-위치 또는 3, 5-위치에 존재할 수 있다. 바람직하게는 이치환된 페닐 라디칼에 있어서 2개의 치환체는 결합부위에 대해 3-위치 및 4-위치에 배열된다.
또한, 아릴 그룹 또는 아릴렌 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 환 탄소원자가와 같은 헤테로원자에 의해 대체되는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 환 시스템, 예를 들어 2-피리딜, 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤린, 푸릴, 티에닐, 이미디졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, β-카볼리닐, 또는 이들 라디칼의 벤조-융합된, 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체일 수 있다. 이러한 헤테로사이클은 위에서 언급한 카보사이클릭 아릴 시스템으로서 동일한 치환체에 의해 치환될 수 있다.
이러한 일련의 아릴 그룹 또는 상응하는 아릴렌 그룹에 있어서, 치환되지 않거나 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 N, O, S로 이루어진 그룹으로 부터의 1, 2 또는 3 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환 시스템이 바람직하다.
특히 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 페닐 페녹시, 벤질 및 벤질옥시로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 2 개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 N, O, S로 이루어진 그룹으로 부터의 1 내지 3 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5 원 내지 10원 방향족 환 시스템이 바람직하다.
포화 또는 불포화 환, 특히 질소, 황 또는 산소와 같은 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 임의로 =O, =S 또는 R3에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 3원 내지 7원 포화 또는 불포화 환의 예는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥사사이클로헥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 디하이드로이속사졸, 테트라하이도르이속사졸, 1,3 -디옥솔란, 1, 2-디티올란, 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 2,3-디하이드로티오펜, 2,5-디하이드로티오펜, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 4-이미다졸린, 2-옥사졸린, 3-옥사졸린, 4-옥사졸린, 2-티아졸린, 3-티아졸린, 4-티아졸린, 티아졸리딘, α-티아피란, α-피란, γ-피란이다.
아미노산을 나타내는 R8및/또는 R8'의 라디칼은 펩티드 화학에서 통상적인 바와 같이 아미노산의 아미노 그룹으로부터 수소원자를 제거함으로써 수득된다. 이렇게 형성된 아미노 그룹상의 자유결합에 의해, 아미노산의 라디칼은 예를 들어 CO-R8에 있어서 CO그룹에 결합된다. 아미노산은 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있다. α-아미노산이 바람직하다. 아미노산은 상이한 입체 화학형태, 예를 들어 D- 또는 L-아미노산으로 존재할 수 있고, 입체 화학적으로 균일한 형태 또는 입체 이성체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 언급할 수 있는 아미노산은 예를 들어 문헌[참조 : Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Oreganic Chemistry), Volume XV/1 및 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 ]을 참조로 다음과 같다; Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, εAcA, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, lle, lse, lva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, thr, Thy, Thx, Tia, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, 3급-부틸글리신(Tbg), 네오펜틸글리신(Npg), 사이클로헥실글리신(Ghg), 사이클로헥실알라닌(Cha), 2-티에닐아라닐(Thia), 2,2-디페닐아미노아세트산, 2-(p-톨릴)-2-세틸아미노아세트산, 2-(p-클로페닐)아미노아세트산.
또는 다음과 같다: 피롤리딘-2-카복실산; 피페리딘-2-카복실산; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 데카하이드로퀴놀린-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2-아지비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 2-아지비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산; 2-아지비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산; 2-아지스리로[4.4]노난-3-카복실산; 2-아지프피로[4.5]데칸-3-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 2-아지트리사이클로[4.3.0.16,9]데칸-3-카복실산; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산; 데카하이드로사이클로옥타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로이소인돌-1-카복실산; 2, 3, 3a, 4, 6a -헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2, 3, 3a, 4, 5, 7a -헥사하이드로인돌-2-카복실산; 테트라하이드로티아졸-4-카복실산; 이속사졸리딘-3-카복실산; 피라졸리딘-3-카복실산; 하이드록시피롤리딘-2-카복실산; 이들 모두는 다음과 같이 임의로 치환될 수 있다.
위에서 언급한 라디칼에 근거하는 헤테로사이클은 예를 들어 US-A 제 4,344,949호; US-A 제 4,374, 847호; US-A 제 4,350,704호; EP-A 제29, 488호; EP-A 제31, 741호; EP-A 제46, 953호; EP-A 제49, 605호; EP-A 제49, 658호; EP-A 제50, 800호; EP-A 제51, 020호; EP-A 제52, 870호; EP-A 제79, 022호; EP-A 제84, 164호; EP-A 제89, 637호; EP-A 제90, 341호; EP-A 제90, 362호; EP-A 제105, 102호; EP-A 제109, 020호; EP-A 제111, 873호; EP-A 제271, 865호 및 EP-A 제344, 682호에 기술되어 있다.
또한, 아미노산은 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 벤질 에스테르, 치환되지 않은 아미드, 메틸아미드, 에틸아미드, 세미카바지드 또는 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드와 같이 에스테르 또는 아미드로서 존재할 수도 있다.
아미노산의 작용성 그룹은 보호될 수 있다. 예를 들어 우레탄 보호그룹, 카복실 보호그룹 및 측쇄 보호그룹과 같은 적합한 보호그룹은 문헌[참조 : Hubbuch, Kontakte(Merck) 1979, No. 3, pages 14 to 23 and in Bullesbach, Kontake(Merck) 1980, No. 1, page 23 to 35]에 기술되어 있다. 특히 다음을 언급할 수 있다: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 3급-부틸, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
본 발명에 따른 화학식 1 및 2 의 화합물은 E/Z 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 순순한 E 이성체 및 순수한 Z 이성체뿐만 아니라 모든 비율에서의 E/Z이성체 혼합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 1 및 2 의 화합물은 서로 독립적으로 R- 또는 S-배위를 가질 수 있는, 임의로 활성 탄소원자를 함유할 수 있다. 이들은 순수한 거울상 이성체 또는 순수한 부분입체 이성체의 형태로 또는 예를 들어 라세미체의 형태와 같은 거울상 이성체 혼합물의 형태로 또는 거울상 이성체 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 비율에서의 순수한 거울상 이성체 및 거울상 이성체의 혼합물 및 모든 비율에서의 부분입체 이성체 및 부분 입체이성체의 혼합물에 관한 것이다. E/Z이성체를 포함하는 부분 입체 이성체는 예를 들어 크로마토그래피에 의해 개별 이성체로 분리될 수 있다. 라세미체는 키랄상에 있어서의 크로마토그래피에 의해 또는 용해에 의해 2개의 거울상 이성체로 분리될 수 있다. 유동성 수소원자가 존재하는 경우, 본 발명은 화학식 1 및 2 의 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다.
화학식 1 및 2 의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 약제학적으로 사용될 수 있거나 비독성, 생리학적으로 사용될 수 있는 염이다.
예를 들어 카복실과 같은 산성 그룹은 함유하는 이러한 화학식 1 및 2 의 화합물의 염은, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 및 생리학적으로 허용되는 4급 암모늄 이온을 갖는 염 및 암모니아 및 예를 들어 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스(2-하이드록시에틸)아민과 같은 생리학적으로 허용되는 유기 아민을 갖는 염이다.
하나 이상의 아미노 그룹, 아미디노 그룹 또는 구아니디노 그룹과 같은 염기성 그룹을 함유하는 화학식 1 및 2 의 화합물은 예를 들어 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 산부가 염 또는 예를 들어 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 카복실산 및 황산과의 산부가염을 형성한다.
R8및/또는 R8'가 2-트리메틸암모니아-에폭시 라디칼인 경우 화학식 1 및 2 의 화합물에 함유된, 생리학적으로 허용되는 음이온 Q-는 비독성, 생리학적으로 허용되는 특히 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산의 일가 음이온 또는 다가 음이온의 당량, 예를 들어 특히 산부가염의 형성에 적합한 위에서 언급한 산들 중의 하나의 음이온 또는 음이온 당량이다. 따라서, Q-는 예를 들어 클로라이드, 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 메탄솔포네이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터의 음이온(또는 음이온 당량)중의 하나일 수 있다.
염은 화학식 1 및 2 의 화합물로부터 당해 기술분야의 전문가들에게 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 화학식 1 및 2 의 화합물을 용매 또는 분산제 속에서 무기산 또는 유기산 또는 염기와 배합함으로써 수득하거나 양이온 교환 또는 음이온 교환에 의해 기타의 염을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명은 낮은 생리학적 허용성으로 인해 약제에 직접 사용하는데 적합하지 않지만, 예를 들어 화학식 1 및 2 의 화합물의 기타 화학적 개질을 수행하기 위한 중간체로서 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 출발 물질로서 적합한 화학식 1 및 2 의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명은 또한 예를 들어 수화물 또는 알콜과의 부가물과 같은 화학식 1 및 2 의 화합물의 모든 용제, 및 화학식 1 및 2 의 화합물과 같이 작용하는, 예를 들어 에스테르, 프로드럭 및 대사산물과 같은 화학식 1 및 2 의 화합물의 유도체를 포함한다. 본 발명은 특히 화학식 1 및 2 의 화합물의 프로드럭에 관한 것으로서, 생리학적 조건하게 화학식 1 및 2 의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 1 및 2 의 화합물에 적합한 프로드럭, 즉 목적하는 방식으로 개선되는 특성을 갖는 화학식 1 및 2 의 화합물의 화학적으로 개질된 유도체는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 프로드럭과 관련된 더욱 상세한 정보를 예를 들어 문헌[Fleisher et al., advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130 ; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier et al., Bioorg. Med. chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi et al., Pharmaceutical Res. 10(1993) 1350 ]에 기재되어 있다. 화학식 1 및 2 의 화합물에 대한 적합한 프로드럭은 특히 산성 그룹, 예를 들어 카복실산 그룹, 특히 COOH그룹을 나타내는 R4의 에스테르 프로드럭 및 아실 프로드럭 및 아미노 그룹, 아미디노 그룹 또는 구아디노 그룹과 같은 아실화될 수 있는 질소-함유 그룹, 특히 그룹 R6-C(=NR6)NR6-, R6R6'N-C(=NR6)-, R6R6'N-C(=NR6)-NR6- 및 4원 내지 11원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 방향족 또는 비방향족 환 시스템을 나타내는 그룹 E의 카바메이트 프로드럭이다. 아실 프로드럭 또는 카바메이트 프로드럭에 있어서, 질소원자에 위치한 수소원자는 이러한 그룹에 1회 이상, 예를 들어 2회 아실 그룹 또는 카바메이트 그룹에 의해 위치한다. 아실 프로드럭 또는 카바메이트 프로드럭에 대한 적합한 아실 그룹 또는 카바메이트 그룹은 예를 들어 R6-CO 및 R6O-CO 그룹이며, 이때 R6은 위에서 의미한 바와 같고, 즉 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C18)-알킬, (C5-C14)-아릴이며, 여기서 1 내지 5개의 탄소원자는 N, O, S 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬과 같은 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고, 아릴 잔기에 있어서 1 내지 5개의 탄소원자는 N, O, S, 개개의 경우에 있어서 적합하지 않은 화합물 예를 들어 적합하지 않은 유리 카밤산을 유도하는 치환체들의 배합물에 의해 대체될 수 있다. 이러한 프로드럭은 아실아민 및 카바메이트의 제조에 대해 당해 기술분야의 숙력가들에게 친숙한 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 퓨린 모 구조를 갖는 화학식 1 및 2 의 화합물에만 한정되는 것이 아니라, 화학식 1 및 2 의 화합물에 나타난 퓨린 모 구조 대신에 3-데아자퓨린 구조, 7-데아자퓨린 구조 또는 7-데아자-8-아자퓨린 구조를 갖는 화합물, 즉 다음 화학식 3, 4, 5, 6, 7 및 8 의 화합물을 포함한다.
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
화학식 1 및 2 의 화합물과 관련된 위의 및 다음의 모든 세부사항은 화학식 3, 4, 5, 6, 7 및 8 의 화합물에 적용한다. 화학식 1 및 2 의 화합물이 논의된 다음 달리 언급이 없는 한 화학식 3, 4, 5, 6, 7 및 8 의 화합물의 데아자 유사체 및 데아자-아자 유사체도 포함한다. 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물에 있어서, 화학식 1 및 2로 나타낸 퓨린구조가 존재하며, 이때 질소원자는 3위치 및 7위치에 존재하고 이에 결합된 그룹 Y를 갖는 탄소원자는 8위치에 존재한다.
화학식 1 및 2 의 화합물에 있어서, X는 바람직하게는 수소, NR6R6', 하이드록시-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-R6, 특히 바람직하게는 NR6R6'또는 NH-CO-R6, 더욱 특히 바람직하게는 수소 또는 NH2이다. Y는 바람직하게는 수소이다. R4는 바람직하게는 C(O)R8이다. 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R3이 R6R6'N-R7, R6OC(O)N(R5)R7, 또는 R6S(O)PN(R5)R7(여기서, p는 1 또는 2 이다.), R6C(O)N(R5)R7, 또는 R6N(R6')C(O)N(R5)R7인화학식 1 및 2 의 화합물, 특히 R3이 R6OC(O)N(R5)R7, 또는 R6S(O)PN(R5)R7(여기서, p는 1 또는 2 이다.)인 화합물; 특히 바람직한 화합물은 R3에 친유성 라디칼이 함유된 화합물, 예를 들어 R6및/또는 R6'에 있어서, 예를 들어 R6OC(O)N(R5)R7에 있어서, (C1-C4)-알킬, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬, 예를 들어 벤질, (C5-C14)-사이클로알킬 또는 (C5-14)-사이클로알킬-(C1-C14)-알킬, 바람직한 사이클로알킬 라디칼은 특히 여기서는 1-아다만틸 라디칼 및 2 -아다만틸 라디칼이다.
화학식 1 및 2 의 화합물, 이의 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비율로서 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염(여기서, 바람직한 화합물의 그룹에 있어서 3- 데아쟈퓨린 구조, 7-데아자퓨린 구조 또는 7-데아자-8-아자퓨린 구조를 갖는 동족체가 포함되지 않는다)에 의해 형성되는 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 그룹은 다음과 같다:
X는 수소, NH2, OH 또는 NH-CO-R6이고;
Y는 수소이고;
G는 화학식 - (CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4의 라디칼이고,
W는 화학식 -B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고,
Ga학식 - (CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)i-(CR1R2)k-D-E의 라디칼이고,
Wa는 화학식 -B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R)4 q-R4의 라디칼이고,
A 및 A'는 서로 독립적으로 직접결합, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -C(O)-, -NR5-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- (C5-C14)-아릴렌(여기서, 아릴 라디칼에 있어서 1 내지 5개의 탄소원자는 1 내지 5개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C2-C4)-알키닐렌, (C2-C4)-알케닐렌 또는 예를 들어 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유할 수 있고, =0, =S 및 R3에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 3원 내지 7원의포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이고;
R1및 R2는 서로 독립적으로 H, 불소, 염소, CN, 니트로, (C1-C10)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R6-O-R7, R6-O-R7, R6-S(O)P-R7또는 R6R6'N-R7이고,
R3은 서로 독립적으로 H, 불소, 염소, CN, 니트로, (C1-C14)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R6-O-R7, R6-S(O)N-R7,R6R6'N-R7, R6CO2R7, R6COR7, R6OC(O)R7, R6N(R5)C(0)OR7, R6-S(O)PN(R5)R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R5)C(O)N(R5)R7, R6N(R6')S(O)PN(R5)R7, R6S(O)PR7, R6SC(O)N(R5)R7, R6C(O)R6R6N(R5)C(O)R7또는 R6N(R5)S(O)PR7이고, 이때 알킬은 일불포화 또는 다불포화될 수 있고 또한 알킬 및 아릴은 불소, 염소, 브롬, CN, R6N(R5)R7, R6R6NR7, 니트로, R6OC(O)R7, R6C(O)R7, R6N(R5)C(O)R7, R6N(R5)S(O)PR7, R6, R6-0-R7에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R4는 C(O)R8, C(S)R8, S(O)PR8, P(O)R8R8'또는 L- 또는 D-아미노산 또는 N, O, S로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2 , 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 예를 들어 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피리졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴이고,
R5는 H, (C1-C10)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R6및 R6'는 서로 독립적으로 H, (C1-C18)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴(이때, 1 내지 5개의 탄소원자는 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬(이때, 아릴 잔기에 있어서, 1 내지 5개의 탄소원자는 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다)이거나, R6및 R6'는 이를 연결하는 원자와 함께 환 시스템을 형성하며, 이때 당해 이 환 시스테은 임의로 N, O, S로 이루어진 그룹으로부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 예를 들어 모르폴린, 피파라진, 피페리딘, 피롤리딘과 같을 수 있고;
R7은 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬렌 또는 직접결합이고;
R8및 R8'는 서로 독립적으로 OH, (C1-C8)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, (C5-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C8)-알콕시, NR6R6', (C1-C8)-디알킬아미노카보닐메틸옥시, (C5-C14)아릴-(C1-C8)-디알킬아미노카보닐메틸옥시, (C5-C14)-아릴아미노 또는 L 또는 D-아미노산이고;
B는 O, S, NR5, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, 직접결합, 또는 예를 들어 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유할 수 있고 =0, =S 또는 R3에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이고;
D는 직접결합, -NR6, C(O)-NR6-, -NR6-C(O)-, -S(O)2-NR6-, NR6-C(O)-NR6-, NR6-C(S)-NR6-, -NR6-S(O)U-NR6-, -NR6-C(O)O-, NR6-N=CR6-, NR6-S(O)U,-(C5-C14)-아릴-S(O)U-, -(C5-C14)-아릴-CO-, -N=CR6-, -R6C=N 또는 -R6C=N=NR6-이며,
E는 수소, R6-C(=NR6)-NR6-, R6R6'N-C(=NR6)-, R6R6'N-C(=NR6)-NR6- 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 헤테로원자를 임의로 1 내지 4개 임의로 함유할 수 있고, R3, R5=O, =S 및 R6R6'N-C(=NR6)-로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 임으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 4원 내지 11원 단일환식 또는 다중환식, 방향족 또는 비방향족 환 시스템의 라디칼, 예를 들어 다음의 E의 정의에서 구족식으로 나타낸 라디칼과 같고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
i은 0 또는 1 이고;
p는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;
q는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 이고,
r은 0, 1, 2, 3, 4 , 5 또는 6 이고;
s는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
k는 0 또는 1 이고;
u는 1 또는 2 이고;
위의 E의 정의에서 나타낸 라디칼에 있어서 v는 0, 1, 2 또는 3 이다.
화학식 1 및 2 의 화합물, 이의 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비율로서 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭에 의해 형성되는 본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 그룹은 다음과 같다.
X는 수소, NR6R6', 하이드록시-(C1-C4)-알킬 -NH 또는 NH-CO-R6이고;
Y는 수소이고;
G는 화학식 - (CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4의 라디칼이고,
W는 화학식 -B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고,
Ga는 화학식 - (CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고,
Wa는 화학식 -B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R)4 q-R4의 라디칼이고,
A 및 A'는 서로 독립적으로 직접결합, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -C(O)-, -NR5-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, (C5-C14)-아릴렌(여기서, 아릴 라디칼에 있어서 1 내지 3개의 탄소원자는 O, N, S로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C2-C4)-알키닐렌, (C2-C4)-아케닐렌이고;
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 시아노, (C1-C14)-알킬, (C5-C6)-아릴, (C5-C6)-아릴-(C1-C4)-알킬, R6-O-R7또는 R6R6'N-R7이고,
R3은 서로 독립적으로 수소,(C1-C18)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R6R6'N-R7, R6C(O)R7, R6-S(O)PN(R5)R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R5)C(O)N(R5)R7, R6N(R6')S(O)PN(R5)R7또는 R6N(R6')C(O)R7이며, 이때 알킬은 일불포화 또는 다불포화될 수 있고 또한 알킬 및 아릴은 불소, 염소, 브롬, 시아노, R6R6'NR7, 니트로, R6OC(O)R7, R6N(O)R7, R6N(R6')C(O)R7, R6N(R6)S(O)P-R7, R6또는 R6R7에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R4는 C(O)R8이고,
R5는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C14)-알킬이고;
R6및 R6'는 서로 독립적으로 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴(이때, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, O, S로 이루어진 그룹으로부터의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬(이때, 아릴 잔기에 있어서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로 부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다)이거나, R6및 R6'는 이를 연결하는 원자와 함께 환 시스템을 형성하며, 이때 당해 이 환 시스테은 임의로 N, S, O로 이루어진 그룹으로부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 예를 들어 모르폴린, 피파라진, 피페리딘, 피롤리딘과 같을 수 있고;
R7은 서로 독립적으로 (C1-C2)-알킬렌 또는 직접결합이고;
R8은 서로 독립적으로 하이드록시, (C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시 또는 아미노산이고;
B는 O, S, -NR5-, 직접결합, 또는 예를 들어 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유할 수 있고 =0, =S 또는 R3로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화된 환의 2가 라디칼이고;
D는 직접결합, -NR6, C(O)-NR6-, -NR6-C(O)-, NR6-C(O)-NR6-, -NR6-C(O)O-NR6-, -NR6-N=CR6-, -R6C=N-NR6-, -N=CR6또는 R6C=N-이며;
E는 수소, R6-C(=NR6)-NR6-, R6R6'N-C(=NR6)-, R6R6'N-C(=NR6')-NR6- 또는 R3, R5=O, =S 및 R6R6'N-C(=NR6)-로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 임으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 다음 그룹
으로부터의 라디칼이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
m은 0 또는 1 이고;
i은 0 또는 1 이고;
q는0 또는 1 이고;
p는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
s는 0, 1 또는 2 이고;
t는 0, 1 또는 2 이고;
k는 0 또는 1 이고;
v는 0, 1, 2 또는 3 이다.
특히 바람직한 화학식 1 및 2 의 화합물, 이의 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비율로서 이들의 혼합물 및, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭에 있어서,
X는 수소, NR6R6'또는 NH-CO-R6이고;
Y는 수소이고;
G는 화학식 - (CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4의 라디칼이고,
W는 화학식 -B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고,
Ga는 화학식 - (CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고,
Wa는 화학식 -B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R)4 q-R4의 라디칼이고,
A 및 A'는 서로 독립적으로 직접결합, -C(O)NR5-, -NR5C(O)- 또는 (C5-C6)-아릴렌(이때, 아릴 라디칼에 있어서 1 내지 2개의 탄소원자는 질소원자에 의해 대체될 수 있다)이고;
R1및 R2는 수소이고,
R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R6R6'N-R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R5)C(O)N(R5)R7, R6C(O)R7또는 R6N(R6')C(O)R7이며, 이때 알킬은 일불포화 또는 다불포화될 수 있고 또한 알킬 및 아릴은 불소, 염소, 브롬, 시아노, R6R6'NR7, R6C(O)R7, R6N(R6')C(O)R7, R6, 또는 R6R7에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R4는 C(O)R8이고,
R5는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
R6및 R6'는 서로 독립적으로 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴(이때, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로부터의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬(이때, 아릴 잔기에 있어서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로 부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다)이고;
R7은 직접결합이고;
R8은 서로 독립적으로 하이드록시, (C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시 또는 아미노산의 라디칼이고;
B는 O, S, -NR5-, 직접결합, 또는 예를 들어 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유할 수 있고 =0, =S 또는 R3로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 일치환 또는 일치환 또는 이치환될 수 있는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화된 환의 2가 라디칼이고;
D는 직접결합, -NR6-, -C(O)-NR6- 또는 -NR6-C(O)-이며,
E는 수소, R6-C(=NR6)-NR6'-, R6R6'N-C(=NR6')-, R6R6'N-C(=NR6')-NR6- 또는 R3, R5=O, =S 및 R6R6'N-C(=NR6)-로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 임으로 일치환 내지 삼치환될 수 있는 다음 그룹
으로부터의 라디칼이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
s는 0 또는 1 이고,
t는 0 또는 1 이고;
k은 0 또는 1 이고;
n은 1, 2, 3 또는 4 이고;
m은 0 또는 1 이고;
i은 0 또는 1 이고;
q는 0 또는 1 이다.
특히 바람직한 화학식 1 의 화합물, 이의 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비율로서 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭에 있어서,
X는 수소, NR6R6'또는 NH-CO-R6이고;
Y는 수소이고;
G는 화학식 - (CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4의 라디칼이고,
W는 화학식 -B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고,
A 및 A'는 직접결합이고;
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C5-C6)-아릴 또는 (C5-C6)-아릴-(C1-C4)-알킬이고,
R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R6R6'N-R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6SO2N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R6')C(O)N(R5)R7, R6C(O)R7또는 R6N(R6')C(O)R7,이며, 이때 알킬은 일불포화 또는 다불포화될 수 있고 또한 알킬 및 아릴은 불소, 염소, 브롬, 시아노, R6R6'NR7, R6C(O)R7, R6N(R6')C(O)R7, R6, 또는 R6R7에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R4는 C(O)R8이고,
R5는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
R6및 R6'는 서로 독립적으로 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴(이때, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로부터의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬(이때, 아릴 잔기에 있어서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로 부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다)이거나, R6및 R6는 이를 연결하는 원자와 함께 환 시스템을 형성하며, 이때 당해 이 환 시스템은 임의로 N, S, O로 이루어진 그룹으로 부터의 추가의 헤테로원자를 1, 2 또는 3 개 함유할 수 있고;
R7은 직접결합이고;
R8은 서로 독립적으로 하이드록시, (C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시이고;
B는 1, 4 -피레리딘디일 또는 1, 4-피페라진디일이고, 이때 1, 4-피레리딘디일라디칼의 경우 피페리딘의 질소원자가 퓨린 구조에 결합하며;
D는 직접결합, -NR6-, -C(O)-NR6- 또는 -NR6-C(O)-이며,
E는 수소, R6-C(=NR6)-NR6'-, R6R6'N-C(=NR6')-, R6R6'N-C(=NR6')-NR6- 또는 R3, R5=O, =S 또는 R6R6'N-C(=NR6)-로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 임으로 일치 내지 삼치환될 수 있는 다음 그룹
으로부터의 라디칼이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0 또는 1 이고,
t는 0 또는 1 이고;
k은 0 또는 1 이고;
n은 0, 1 또는 2 이고;
m은 0 또는 1 이고;
i은 0 또는 1 이고;
q는 0 또는 1 이다.
더욱 특히 바람직한 화학식 1 의 화합물, 이의 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비율로서 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭에 있어서,
X는 수소이고;
Y는 수소이고;
G는 화학식 - (CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4의 라디칼이고,
W는 화학식 -B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고,
A 및 A'는 직접결합이고;
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 특히 수소이고,
R3은 R6R6'N-R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6SO2N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7또는 R6N(R6')C(O)N(R5)R7, 특히 R6OC(O)N(R5)R7이며;
R4는 C(O)R8이고,
R5는 수소 또는 (C1-C2)-알킬, 특히 수소이고;
R6및 R6'는 서로 독립적으로 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴(이때, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로부터의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬(이때, 아릴 잔기에 있어서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로 부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다)이거나, R6및 R6는 이를 연결하는 원자와 함께 환 시스템을 형성하며, 이때 당해 이 환 시스템은 임의로 N, S, O로 이루어진 그룹으로 부터의 추가의 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유할 수 있고;
R7은 직접결합이고;
R8은 하이드록시, (C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시이고;
B는 1, 4 -피레리딘디일이고, 이때 피레리딘의 질소원자가 퓨린 구조에 결합하며;
D는 -NR6- 또는 -C(O)-NR6-이며, 여기서 그룹 -C(O)-NR6에 있어서 질소원자가 그룹 E에 결합하며,
E는 R6R6'N-C(=NR6')- 또는 R3. R5, =O, =S 및 R6R6'N-C(=NR6)-로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 임으로 일치환 내지 삼치환될 수 있는 다음 그룹
으로부터의 라디칼이고;
r은 0 또는 1 이고;
s는 0 이고,
t는 0 이고;
k은 0 이고;
n은 1 이고;
m은 0 이고;
i은 1 이고;
q는 0 이다.
특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 화학식 9 및 10 의 화합물; 이의 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비율로서 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭이다.
[화학식 9]
[화학식 10]
상기식에서,
R3은 R6R6'N-R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6SO2N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7또는 R6N(R6')C(O)N(R5)R7, 특히 R6OC(O)N(R5)R7이며;
Rh는 카복실산 그룹 COOH 또는 카복실산 유도체, 예를 들어 (C1-C4)-알킬 에스테르와 같은 에스테르, 즉 예를 들어 르룹 COO-(C1-C4)-알킬이다.
R7이 직접결합인 화학식 9의 화합물에 있어서, 화학식 9중의 입체 화학 중심(h)는 직접결합이고, 화학식 9중의 입체 화학 중심(h)는 바람직하게 S배위를 갖는다. R7이 직접결합인 화학식 9의 화합물은 2-아미노-3-(6-(4-1, 4, 5, 6-테트라하이드로피리미딘-2-일카바모일)-피페리딘-1-일)피린-9-일)프로피온산 및 이의 유도체, 예를 들어 임의로 2-아미노 그룹상에 치환된 에스테르로서 언급될 수 있다. 특히 바람직한 화합물은 화학식 10의 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(4-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일카바모일)-피레리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피온산 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭이다.
화학식 1 및 2 의 화합물은 일반적으로 예를 들어 전환 합성과정중 화학식 1 및 2 의 화합물로부터 역합성적으로 전환될 수 있는 2개 이상의 분획의 결합에 의해 제조될 수 있다. 화학식 1 및 2 의 화합물의 제조에 있어서, 당해 기술분야의 숙력가들에게 공지된 바와 같이 상응하는 합성단계중 바람직한 작용성 그룹으로 후속적으로 전환되는 전구체의 형태로, 바람직하지 않은 반응 또는 부반응을 유도할 수 있는 작용성 그룹을 도입하거나, 일시적으로 작용성 그룹을 합성문제에 전략적으로 적합한 보호그룹에 의해 차단하는 것이 합성과정에 있어서 유리하거나 필요할 수 있다(참조 : Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991).
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 합성을 위한 다음과 같은 하나 이상의 단계를 수행하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
a1) 화학식 11의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 수득하는데, 이 반응은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 따라 수행된다(참조 : J. March, Advanced organic Chemistry, Fouth Edition, Wiley, 1992)
[화학식 11]
[화학식 12]
L2-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10
[화학식 13]
상기식에서,
L1은 당해 기술분야의 숙력가들에게 공지된 통상적인 이탈그룹, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, OTos 또는 OMes, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고,
X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같지만, 작용성 그룹은 전구체의 형태로 임의로 존재할 수 있고 보호그룹에 의해 일시적으로 보호될 수 있고,
R1, R2, R3, A, n, m, i 및 q는 위에서 정의한 바와 같고,
R10은 R4에서 정의한 바와 같지만, 임의로 보호그룹에 의해 보호된, 예를 들어 3급-부틸 또는 메틸 또는 에틸 보호그룹에 의해 보호된 COOH이고,
L2는 하이드록시 또는 당해 기술분야의 숙력가들에게 공지된 이탈그룹, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드 , OTos, OMes 또는 OTf이고,
R11은 -(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10이다.
바람직하게는 반응은 적합한 유기용매 또는 희석제, 예를 들어 DCM, CHCl3THF, 디에틸 에테르, n-헵탄, n-헥산, n -펜탄, 사이클로헥산, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 아세토니트릴, DMF, DMSO, 디옥산, 톨루엔 벤젠, 에틸 아세테이트 또는 이러한 용매의 혼합물 속에서 바람직하게는 예를 들어 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 칼륨 3급-부톡사이드, CaCO3, Cs2CO3, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 복합염기[나트륨 아미드/R12ONa(여기서, R12는 (C2-C6)-알킬 또는 CH3CH2OCH2CH2이다)]와 같은 염기를 가하면서 수행된다. L2가 OH인 경우, 반응은 예를 들어 미쯔노부 반응[Mitsunobe reaction(Hughes, organic Reactions 42 (1992) 335-656]에 의해, 예를 들어 THF중 트리페닐포스핀과 DEAD와의 반응에 의해 수행될 수 있다.
a2) 화학식 13의 호합물을 화학식 14의 화합물과 반응시킨다.
[화학식 14]
H-B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)S-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13
상기식에서,
R13은 -D-E, 또는 D-E로 전환될 수 있고 임의로 적합한 보호그룹이 제공될 수 있으며, 그 외에는 위에서 정의한 바와 같은 그룹이다.
R14는 예를 들어 사용할 수 있는, 임의로 보호된 아미노 그룹 -NHR6, 예를 들어 보호 그룹으로서 Boc 보호그룹, 보호된 카복실산 에스테르, 알데히드 -C(O)H, 케토 그룹 -C(O)R6또는 보호된 머캅토 그룹이다.
이 반응에 있어서, 화학식 15의 화합물이 수득된다.
[화학식 15]
상기식에서,
R15는 -B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)S-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13이고,
그 외에는 위에서 정의한 바와 같다.
반응은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법(참조 : J. March, Advanced Organic Chemistry, Fouth Edition, Wiley, 1992)에 따라 바람직하게는 적합한 유기용매 또는 희석제, 예를 들어 DCM, CHCl3THF, 디에틸 에테르, n-헵탄, n-헥산, n -펜탄, 사이클로헥산, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 아세토니트릴, DMF, DMSO, 디옥산, 톨루엔 벤젠, 에틸 아세테이트 또는 이러한 용매의 혼합물 속에서 바람직하게는 예를 들어 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 칼륨 3급-부톡사이드, CaCO3, Cs2CO3, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 복합염기[나트륨 아미드/R12ONa(여기서, R12는 (C2-C6)-알킬 또는 CH3CH2OCH2CH2이다)]와 같은 염기를 가하면서 수행되며, B가 NR6인 경우 과량의 화학식 18의 화합물은 염기로서 사용될 수 있다.
a3) 적합한 경우, 화학식 15의 화합물에 있어서 R13는 및/또는 R10상의 보호그룹은 공지된 방법 [참조 : Green, Wuts, Protective Groups in Organic Synthese, Wiley, 1991 ]에 의해 제거된다. 예를 들어 R13이 Boc-보호된 아미노 그룹인 경우, Boc 그룹은 예를 들어 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 제거될 수 있다.
a4) 적합한 경우, 화학식 15의 화합물에 있어서 R13은 공지된 방법에 따라 예를 들어 다음과 같은 공정중의 하나에 의해 반응시켜 그룹 D-E를 제공한다.
a4. 1) R13이 NH R6인 화합물을 1H-피라졸-1-카복스아미딘 또는 시안아미드와 반응시킴으로써 구아니딘이 제조된다[참조 : Bernatowicz et. al., J. Org, Chem. 57 (1992)2497].
a4. 2) R13이 NH R6인 화합물을형태의 모노사이클릭 시스템 또는 폴리사이클릭 시스템(여기서, L3은 예를 들어 할로겐 또는 SH, SCH3, SOCH3, SO3CH3또는 NH-NO2와 같은 친핵성 치환될 수 있는 이탈그룹이다)과 반응시켜 말단그룹을 갖는 화합물을 수득한다[참조 : A. F. McKay et al., J. Med. Chem. 6 (1963) 587; M. N. Buchman et. al., J. Am. Chem. Soc. 71 (1949() 766; F. Jung et al., J. Med Chem. 34 (1991) 1110; or G. Sorba et al., Eur. J. Med. Chem. 21 (1986), 391].
a4. 3) R13이 NH R6인 화합물을형태의 화합물(여기서, L3은 예를 들어 할로겐 또는 SH, SCH3, SOCH3, SO3CH3또는 NH-NO2와 같은 친핵성 치환될 수 있는 이탈그룹이다)과 반응시켜 말단그룹을 갖는 화합물을 수득한다[참조 : Miller synthesis 1986, 777; or Brimble, J Chem. Soc., Peking Trans. 1 (1990) 311].
a4. 4) R13이 NH R6인 화합물을형태의 모노사이클릭 시스템 또는 폴리사이클릭 시스템(여기서, L3은 예를 들어 할로겐 또는 SCH3와 같은 친핵성 치환될 수 있는 이탈그룹이다)과 반응시켜 말단그룹을 갖는 화합물을 수득한다[참조 : T. Hiroki et al., Synthesis (1984) 703; or M. Purkayastha et al., Indian J. Chem. Sect. B 30 (1991) 646].
a4. 5) -D-3가형태의 아미노구아니디닐이 민 또는형태의 사이클릭 아미노구아니디닐이민의 라디칼인 화합물을 예를 들어 케톤 또는 O=C(R6)- 형태의 알데히드를 사용하거나 아세탈 또는 케탈을 사용하여또는의 화합물을 예를 들어 문헌[참조 : N. Desideri et al., Arch. Pharm. 325(1992) 773-777 or A. Alves et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 21 (1986) 297-304]과 유사하게 통상적인 문헌의 방법에 따라 축합시켜 제조할 수 있으며, 이때 위의 아미조구아니디닐아민은 통상적인 크로마토그래피 방법에 의해 분리시킬 수 있는 E/Z 이성체 혼합물로서 수득할 수 있다.
a4. 6) -D-E가 R6-C(=NR6)-NR6-N=C(R6)- 또는형태의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템으로 이루어진 라디칼인 화합물은 a4. 5)와 유사하게 수득할 수 있다.
a4. 7) -D가 -S(O)2NR6-인 화합물은 예를 들어 문헌[참조 : Houben-Weul, Methoden der Organischen chemie, Bd. E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 1058ff]에 공지된 방법에 의해 R13이 SH인 화합물을 황산(R13이 SO3H)으로 산화시킴으로써 제조할 수 있으며, 이로부터 -D가 -S(O)2NR6-인 화합물은 예를 들어 직접 또는 아미드 결합의 결합에 의해 상응하는 설포닐 할로겐화물에 의해 제조되며, 여기서 분자중 산화에 민감한 그룹 예를 들어 아미노 그룹, 아미디노 그룹 또는 구아니디노 그룹은 필요한 경우 산화과정을 수행하기 전에 적합하게 보호그룹에 의해 보호된다.
a4. 8) -D가 -S(O)2NR6-인 화합물은 예를 들어 문헌[참조 : Houben-Weyl, Methoden der Organischen chemie, Vol. E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1984, p. 618f]에 공지된 방법에 의해 R13이 SH인 화합물을 상응하는 황화물로 전환시킨 다음 메타-클로로퍼벤조산을 사용하여 황산(R13이 SO3H)으로 산화시킴으로써 제조할 수 있으며, 이로부터 상응하는 설핀아미드는 문헌에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로 문헌에 공지된 기타의 방법도 -D가 -S(O)UNR6-인(u=1, 2)인 화학식 1 및 2 의 화합물의 제조에 사용될 수 있다[참조 : Houben-Weyl, Methoden der Organischen chemie, Vol. E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 618f or Vol. E11/2, Stuttgart 1985, p. 1055ff].
a4. 9) -D-E가 R6-C(=NR6)-NR6-N=C(R6)- 또는형태의 사이클릭 아실구아니딘의 라디칼인 화합물은 예를 들어 R13이 -C(O)-L4이고 L4가 용이하게 친핵성 치환될 수 있는 이탈 그룹인 화합물을형태의 적합한 구아니딘(유도체) 또는형태의 사이클릭 구아니딘(유도체)와 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
위에서 지적한 바와 같은 그룹 L4(O)C-(여기서, L4는 예를 들어 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시 그룹, 페녹시 그룹, 페닐티오 그룹, 메틸티오 그룹, 2-피리딜티오 그룹 또는 질소 헤테로사이클, 바랍직하게는 1-이미다졸린일 수 있다)을 갖는 활성 산 유도체는 문헌에 공지된 방법에 따라 카복실산 클로라이드로부터 L4가 C1에 근거하여 유리하게 수득되며, 이때 이들에 대해 분획은 차례로 공지된 방법에 따라 차례로 예를 들어 티오닐 클로라이드를 사용하여, 이에 근거하는 카복실산으로부터 제조할 수 있다. 카복실산 클로라이드(L4=Cℓ)이외에 L4(O)C- 형태의 그룹을 갖는 추가의 활성 산 유도체도 공지된 방법에 따라 직접 이에 근거하는 (L4=OH) 카복실산, 예를 들어 메탄올중 기체 HCℓ을 처리하여 메틸 에스테르 (L4=OCH3), 카보닐디아미다졸을 사용하는 처리에 의해 [참조 : Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)] 이미다졸리드(L4=1-이미다졸릴) 또는 불활성 용매 속에서 트리에틸아민의 존재하에 Cℓ-COOCH 또는 토실 클로라이드와 혼합된 무수물 [L4=C2H5OC(O)O 또는 TosO]으로부터 제조할 수 있다. 카복실산의 활성화는 디사이클로헥실카보디이미드(DCCI) 또는 O-((시아노(에톡시카보닐)메틸렌 아미노)-1, 1, 3,3-테트라메틸우로늄 테트라플로오로보레이트(YOYU)와 같은 카보디이미드[참조 : Konig et al, Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990, (Eds. Giralt, Andreu, Escom, Leiden, 1991, p. 143] 및 펩티드 화학에 통상적인 기타의 활성화제[활성화된 카복실산 유도체의 제조에 적합한 다수의 방법은 문헌(참조 : J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition John Wiley sons, 1985, p. 350)에 공지되어 있다]를 사용하여 수행할 수 있다. L4(O)C- 형태의 그룹을 갖는 활성 카복실산 유도체의 상응하는 구아니딘(유도체)과의 반응은 바람직하게 문헌에 공지된 방법에 다라 양성자성 또는 비양성자성의 극성용매, 불활성 유기용매 속에서 수행되며, 메틸 에스테르(L4=OMe)의 상응하는 구아니딘과의 반응은 메탄올, 이소프로판올 또는 THF 소거에서 20℃ 내지 당해 용매의 비점에서 수행된다. 그룹 L4(O)C-를 갖는 화합물과 염-유리 구아니딘과의 대부분의 반응은 THF, 디메톡시에탄 또는 디옥산과 같은 비양성자성의 불활성 용매 속에서 유리하게 수행되지만, 또한 예를 들어 그룹 L4(O)C-를 각는 화합물과 구아니딘과의 반응에 있어서 NaOH와 같은 염기를 사용하는 경우, 용매로서 물을 사용할 수도 있다. L4가 C1인 경우, 반응은 할로겐화수소산의 결합을 위해 예를 들어 과량의 구아니딘(유도체)의 형태로서 산 스케빈저를 가하여 유리하게 수행된다.
a4. 10) -D-E가 R6-C(=NR6)-NR6-N=C(R6)- 또는형태의 모노사이클릭 시스템 또는 폴리사이클릭 시스템을 포함하는 라디칼인 화합물은 a4. 9)와 유사하게 수득할 수 있다.
a4. 11) -D-E가 R6R6'N-C(=NR6)-NR6-S(O)U- (여기서, u는 1 또는 2이다) 또는(여기서, u는 1 또는 2이다) 형태의 설포닐구아니딘 또는 설폭시구아니딘의 라디칼인 화합물은 문헌에 공지된 방법에 의해 R6R6'N-C(=NR6)-NR6-및의 화합물과 R13이 S(O)u-L5(여기서, u는 1 또는 2 이다)이고 L5가 예를 들어 C1 또는 NH2인 화합물을 예를 들어 문헌[참조 : Houben-Weyl, Methoden der Organischen chemie, Vol. E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, p. 620ff]과 유사하게 반응시켜 제조할 수 있다.
a4. 12) -D-E가 R6-C(=NR6)-NR6-S(O)u-(여기서, u는 1 또는 2이다) 또는형태의 모노사이클릭 시스템 또는 폴리사이클릭 시스템(여기서, u는 1 또는 2이다)을 포함하는 라디칼인 화합물은 a4. 11)와 유사하게 수득할 수 있다.
a4. 13) -D가 -NR6-C(O)인 화합물을 예를 들어 우선 R13이 -NHR6인 화합물을 적합한 탄산 유도체, 바람직하게는 포스겐, 디포스겐(트리클로로메틸 클로로포르메이트), 트리포스겐(비스-트리클로로메틸 카보네이트), 에틸 클로로프로메이트 i-부틸 클로로포르메이트, 비스(1-하이드록시-1H-벤조트리아졸릴)카보네이트 또는 N, N'-카보닐디이미다졸과 사용되는 제제에 대해 불활성인 용매, 바람직하게는 DMF, THF 또는 톨루엔 속에 20℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃에서 반응시켜 R13이인 화합물(여기서, L6은 사용되는 탄산 유도체에 따라 예를 들어 하이드록시 그룹이거나, 예를 들어 염소, 에톡시, 이소부톡시, 벤조트리아졸-1-옥시 또는 1- 이미다졸릴이다)을 수득할 수 있다. 이러한 유도체와 R6R6'N-C(=NR6)-NR6'H 또는 R6-C=(NR6)-NHR6이 또는또는형태의 모노사이클릭 시스템 또는 폴리사이클릭 시스템을 포함하는 화합물과의 후속적인 반응을 a4. 9)에서의 아실구아니딘(또는 이의 유도체)의 제조에 대해 위에서 기술한 바와 같이 수행한다.
a4. 14) -D-E가 비스-아미노트리아졸 라디칼 또는 비스-아미노옥사디아졸 라디칼인 화학식 1 의 화합물은 예를 들어 문헌[참조 :P. J. Garrett et al., Tetrahedron 49 (1993) 165 or R. Lee Webb et al., J. Heterocyclic Chem. 24 (1987) 275]에 따라 제조할 수 있다.
a4. 15) -D-E가 우레아 그룹 또는 티오우레아 그룹인 화학식 1의 화합물은 예를 들어 문헌[참조 : C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttagrt 1978]과 같은 공지된 방법에 따라 예를 들어 상응하는 아민과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와의 반응에 의해 합성할 수 있다.
a5) 적합한 경우, 화학식 15의 화합물에 있어서 그룹 -D-E를 수득하기 위한 R13의 반응 후, 제거할 추가의 보호그룹을 방지된 방법[참조 : Green, Wuts, 위 참조]에 의해 제거된다.
a6) 적합한 경우, 수득되는 화학식 1의 화합물은 이의 염, 특히 약제학적으로 사용할 수 있거나 비독성의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키고/시키거나 프로드럭으로 전환시킨다.
또한, 본 발명은 화학식 2의 화합물의 합성을 위한 다음과 같은 하나 이상의 단계를 수행하는 것을 포함하는 화학식 2의 화합물의 제조방법에 관한 것이다
b1) 화학식 11의 화합물을 화학식 16의 화합물과 반응시켜 화학식 17의 화합물을 수득한다.
[화학식 16]
L2-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13
[화학식 17]
상기식에서,
R1, R2, R3, A', r, s, k, t, R13및 L2는 위에서 정의한 바와 같고,
R16은 -(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13이고,
L1, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고 그외의 위에서 지적된 의미가 적용된다.
이 반응은 당해 기술분야의 숙력가들에게 공지된 방법(참조 : J. March, Advanced Organic Chemistry, Fouth Edition, Wiley, 1992)에 따라 바람직하게는적합한 유기용매 또는희석제, 예를 들어 DCM, CHCl3THF, 디에틸 에테르, n-헵탄, n-헥산, n -펜탄, 사이클로헥산, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 아세토니트릴, DMF, DMSO, 디옥산, 톨루엔 벤젠, 에틸 아세테이트 또는 이러한 용매의 혼합물 속에서 바람직하게는 예를 들어 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 칼륨 3급-부톡사이드, CaCO3, Cs2CO3, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 복합염기[나트륨 아미드/R12ONa(여기서, R12는 (C2-C6)-알킬 또는 CH3CH2OCH2CH2이다)]와 같은 염기를 가하면서 수행되며, 반응은 예를 들어 미쯔노부 반응[참조:Hughes, Oganic Reactions 42 (1992) 335-656]에 의해, 예를 들어 THF중 트리페닐포스핀과 DEAD와의 반응에 의해 수행될 수 있다.
b2) 화학식 17의 화합물을 화학식 18의 화합물관 반응시켜 화학식 19의 화합물을 수득한다.
[화학식 18]
H-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10
[화학식 19]
상기식에서,
R1, R2, R3,R10, A, B, n, m, i 및 q는 위에서 정의한 바와 같고,
R16, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고,
R17은 -B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10이고 그외의 위에서 지적된 의미가 적용된다.
b3 ) 화학식 2의 화합물을 추가로 합성하기 위해, 과정은 화학식 1의 화합물의 합성에 있어서의 단계 a3) 내재 a6)과 유사하다.
화학식 1의 화합물의 합성방법에 있어서, 단계 a2)는 단계 a1)에 앞서 수행될 수 있다. 화학식 2의 화합물의 합성방법에 있어서, 단계 b2)는 단계b1)에 앞서 수행될 수 있다.
퓨린 구조의 6-위치에 있어서의 탄소 치환체의 도입은 예를 들어 문헌[참조 : Langli et al., Ttrahedron 52 (1996) 5625; Gundersen, Tetrahedron Lett. 35 (1994 3153)]에 기술된 바와 같은 스틸 커플링(Stille couling) 또는 문헌[참조 : Koyama et al., Nucleic Acide Res., Symp. ser. 11 (1982) 41]에 기술된 바와 같은 헥크 커플링(Heck coupling)에 의해 수행될 수 있다.
또한, 퓨린 구조의 2-위치에 있어서의 치환체 X는 예를 들어 문헌[참조 : D. A. Nugiel, J. Org. Chem. 62 (1997) 201-203; N. S. Gray, Tetrahedron Lett. 38 (1997) 1161]에 기술되고 본원에 참조로 인용된 바와 같은 공지된 방법에 의해 화학식 1 및 2 의 화합물의 합성의 말기에 도입될 수 있다.
8위치에 있어서 Y를 나타내는 치환체는 예를 들어 문헌[참조 : E. J. Resist et al., J. Org, Chem. 33 (1968) 1600; J. L. Kelley et al., J. Med. Chem. 33 (1990)196 ; or E. Vanotti et al., Eur. J. Chem. 29 (1994) 287]에 기술된 바와 같은 공지된 방법에 의해 도입될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 및 2 의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 동물, 바람직하게는 포유동물에, 특히 약제로서 사람에게 장내 또는 비장내 용도를 허용하고 활성성분으로서 통상적으로 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 부가제 이외에 유효 투여량의 하나 이상의 화학식 1 및 2 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드럭을 함유하는 혼합물로 투여될 수 있다. 약제학적 제제는 통상적으로 치료학적 활성 화합물을 약 0.5 내지 90중량% 함유한다.
약제는 예를 들어 환제, 정제, 래커링된 정재, 피복 정제, 경성 및 연성 젤라틴 캡슐제, 액제, 시럽제, 유제, 현탁제 또는 에어로졸 혼합물의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나 또한, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내 투여되거나 예를 들어 주사액 또는 주입액, 마이크로 캡슐 또는 로드의 형태로 비장내 투여될 수 있고 , 예를 들어 연고 또는 팅크제의 형태로 경피 투여되거나, 비측 스프레이의 형태로 비측 투여될 수 있다.
약제학적 제제는 문헌에 공지된 방법에 따라 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 제조된다. 환제, 정제, 피복 정제 및 경성 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 예를 들어 락토스, 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐제 및 좌제에 대한 부형제는 예를 들어 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화된 오일 등이다. 액제 및 시럽제를 제조하기 위한 적합한 부형제는 예를 들어 물, 수크로스, 불활성 당, 글로코스, 폴리올 등이다. 주사액을 제조하기 위한 적합한 부형제는 예를 들어 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 식물성 오일 등이다. 마이크로 캡슐, 삽입물 또는 로드에 적합한 부형제는 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다.
활성 화합물 및 부형제 이외에, 약제학적 제제는 추가로 예를 들어 충전제, 연장제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제 또는 방향제, 증점제, 희석제, 완충제 및 용매 또는 가용화제 또는 데포우 효과를 성취하기 위한 제제 및 삼투압을 변경시키기 위한 염, 피복제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들을 2개 이상의 화학식 1 또는 2 의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유할 수 있고, 하나 이상의 화학식 1 또는 2 의 화합물 이외에 우가로 하나 이상의 치료학적으로 활성인 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고 각각의 개별적인 경우에 있어서의 개별 조건에 적합하게 조절된다. 경구투여의 경우, 일일 투여량은 일반적으로 유효한 결과를 성취하기 위해 체중당 약 0.01 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 5 ㎎/㎏, 특히 0.3 내지 0.5㎎/㎏이다. 또한, 정맥내 투여의 경우, 일일 투여량은 체중당 0.01 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.05내지 10㎎/㎏이다. 일일투여량은 특히 비교적 다량을 투여하는 경우 수 분획으로, 예를 들어 2, 3, 또는 4 분획으로 분할하여 투여할 수 있다. 적합한 경우, 각각의 거동에 따라 지적된 일일투여량으로부터 더 많거나 적은 것도 필요할 수 있다.
약제학적 활성 화합물로서의 용도와는 달리, 화학식 1 및 2 의 화합물은 진단목적, 예를 들어 시험관내 진단을 위해 사용될 수 있고, 비트로넥틴 수용체의 억제 또는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용의 영향을 의도하는 생화학적 조사에 있어서의 도구로서 사용될 수 있다. 추가로, 기타의 화합물, 특히 화학식 1 및 2 의 화합물로부터 예를 들어 잔사 또는 그룹의 개질 또는 도입에 의해 수득할 수 있는 기타 약제학적 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
사용되는 약어는 다음과 같다:
AcOH아세트산
Boc 3급-부톡시카보닐
DCCI디사이클로헥실카보디이미드
DCM디클로로메탄
DEAD디에틸 아조디카복실레이트
DIPEA디이소프로필에틸아민
DMF디메틸포름아미드
DMSO디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
HOOBt3-하이드록시-4-옥소-3, 4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진
MeOH메탄올
Mes메틸설포닐
RT실온
Tf트리플루오로메틸설포닐
THF테트라하이드로푸란
Tosp-톨루엔설포닐
Z벤질옥시카보닐
[실시예]
퓨린 구조의 6 위치에서 환의 성분이 아닌 아미노 그룹을 함유하는 화학식 1 및 2 의 화합물은 아데닌(=7-아미노퓨린)의 유도체로서 여겨질 수 있고 화합물의 명명법에 있어서와 같이 지명될 수 있다. 아데닌의 6 위치에서 아미노 그룹의 질소원자에 결합되는 치환체는 이러한 표기법에 있어서 N6으로 제공된다. 9 위치에서 환의 질소원자에 결합되는 치환체는 N6로 제공된다. 치환체의 이름으로 초반에 지적된 바와 같이 치환체에 있어서의 위치에 의해 치환체가 질소원자 N6또는 N6에 선택된 명명법으로 결합된다. 퓨린의 N6-치환된 유도체로서 지적되는 화합물에 대해 동일하게 적용된다.
아데닌퓨린
[실시예 1]
N6-(1-(5-구아니디노펜틸)-N9-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산)-아데닌1a) N9-(3-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-6-클로로퓨린
6-클로로퓨린 2.63g(17m㏖) 및 트리페닐포스핀 4.46g(16.5m㏖)을 무수 THF 50㎖ 중에서 아르곤하에 현탁시킨다. DEAD 2.56ml(16,3m㏖)를 RT에서 가하고 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하여 투명한 액체를 수득한다. 이 용액에 무수 THF 50ml 중에 용해시킨 N-벤질옥시카보닐-L세린 3급-부틸 에스테르[M. Schultz, H. Kunz, Tetrahedron: Asymmetry 4 (1993) 1205-1220에 따라 제조] 3.78g(12.8m㏖)를 1.5시간에 걸쳐 가한다. 이어서 혼합물을 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르로 적정하고 실리카 겔(톨로엔 : EA 98:2 내지 7:3)을 통해 크로마토그래피하여 순수한 생성물 2.86g(51%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, DMSO) : δ=1.30 (s, 9H, C(CH3)3) ; 4.48-4.73 (m, 3H, N9-CH2-CH(NHZ)) ; 4.98 (s, 2H, Ch2-아릴); 7.19-7.40 (m, 5H, 아릴-H) ; 7.87 (d, 1H, NH) ; 8.61 + 8.77 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(FAB) : m/e=432.1(100%; (M+H)+); 376.0(60).
1b) N6-(1-(5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)펜틸))-N9-(3-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-아데닌
DIPEA 0.170㎖(1m㏖) 및 요오드화칼슘 5㎎을 무수 DMF 5㎖중 N9-(3-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-6-클로로퓨린(실시예 1a) 431㎎(1m㏖) 및 5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1-펜틸아민 404㎎(2m㏖)의 용액에 가하고 혼합물을 40℃에서 72시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔(톨루엔: EA 7:3 내지 1:2)을 통해 크로마토그래피하여 순수한 생성물 190㎎(32%)을 수득한다.
MS(FAB) : m/e =598.3(100% ; (M+H)+).
1c) N6-(1-(5-아미노펜틸))-N9-(3-(2-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산)-아데닌
N6-(1-(5-3급-부틸옥시카보닐아미노)펜틸))-N9-(3-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-아데닌(실시예 1b) 190㎎(0.32m㏖)을 90% 농도의 트리플루오로아세트산 2㎖에 용해시키고 용액을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 무수물로 건조시키고 잔사를 아세트산을 사용하여 2회 증발시킨다. 이어서 잔사를 물에 용해시키고 동결건조시킨다. 수율 : 134㎎(95%)
MS(ES+) : m/e = 442.3(20%; (M+H)+), 380.2 (35).
1d) N6-(1-(5-구아니디노펜틸)-N9-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-아데닌
N6-(1-(5-아미노노펜틸)-N9-(3-(2-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-아데닌(실시예 1c) 340㎎(0.077m㏖)을 물 1.5㎖ 및 DMF 0.5㎖에 용해시키고 용액을 DIPEA 0.033㎖(0.193m㏖) 및 1H-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 13.5㎎(0.092m㏖)으로 처리하고 RT에서 40시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 도입하고 용액을 동결건조시킨다. 추가로 정제시키기 위해 실라카 겔(DCM : 메탄올:아세트산:물 15:5:1:1)을 통해 크로마토그래피한다. 수율 : 70%.
MS(FAB) : m/e =484.2(100% ; (M+H)+).
[실시예 2]
N6-(1-(5-구아니디노펜틸)-N9-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산)-아데닌2a)-N6-(1-4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)부틸))-N9-3(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-아데닌
실시예 1b와 유사하게 N9-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-6-클로로퓨린(실시예 1a) 431㎎(1m㏖) 및 4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1-부틸아민 376㎎(2m㏖)으로부터 합성된다. 수율 : 214㎎(37%).
1H-NMR(200㎒, DMSO) : δ=1.30 (s, 9H, C(CH3)3) ; 1.38 (s, 9H, C(CH3)3) ; 1.41(m, 2H, CH2) ; 1.57(m, 2H, CH2); 3.46(m, 2H, CH2-NH-Boc); 2.92 (t, 2H, C2-NH-CH2); 4.31-4.58(m, 3H, N1-CH2-CH(NHZ); 5.01(s, 2H, CH2-아릴); 6.99 (t, 1H, C2-NH); 7.10-7.38 (m, 5H, 아릴-H) ; 7.75 (m, 1H, NH-Boc) ; 7.91 (d, 1H, NH-Z); 8.02 +8.20 (2s, 2H, C6-H+C8-H).
MS(FAB) : m/e=584.3(100%; (M+H)+).
2b) N6-(1-(4-(아미노부틸))-N9-(3-2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-아데닌
실시예 1c와 유사하게 N6-(1-(4-3급-부틸옥시카보닐아미노)부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-아데닌(실시예 2a)으로부터 합성된다. 수율 : 96%.
MS(FAB) : m/e =428.2(100% ; (M+H)+), 294. 1(70).
2c) N6-(1-(4-구아니디노부틸))-N9-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산)-아데닌
실시예 1d와 유사하게 N6-(1-(4-아미노부틸))-N9-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-아데닌(실시예 2b)으로부터 합성된다. 수율 : 76%.
MS(ES+) : m/e = 470.1(20%; (M+H)+).
[실시예 3]
N6-(1-(5-구아니디노프로필)-N9-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산)-아데닌
3a)-N6-(1-(3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필))-N9-3(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-아데닌
실시예 1b와 유사하게 N9-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-6-클로로퓨린(실시예 1a) 60㎎(0.14m㏖) 및 3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1-프로필아민 30㎎(0.17m㏖)으로부터 합성된다. 수율 : 30㎎(38%).
1H-NMR(200㎒, DMSO) : δ=1.28 (s, 9H, C(CH3)3) ; 1.38 (s, 9H, C(CH3)3) ; 1.68(m, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 1.41(m, 2H, CH2); 2.98(t, 2H, C2-NH-CH2); 3.46 (t, 2H, C2-NH-CH2); 4.31-4.58(m, 3H, N1-CH2-CH(NHZ); 5.01(s, 2H, CH2-아릴); 6.82 (t, 1H, CH2-NH-Boc); 4.29-4.59 (m, 3H, N1-CH2-CH(NHZ)) ; 5.00 (s, 2H, CH2-아릴) ; 6.82 (t, 1H, C2-NH); 7.21-7.40 (m, 5H, 아릴-H); 7.72 (m, 1H, NH-Boc); 7.91 (d, 1H, NH-Z); 8.03+8.20(2s, 2H, C6-H+C8-H).
MS(FAB) : m/e=570.3(100%; (M+H)+).
3b) N6-(1-(4-(아미노프로필))-N9-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오온산))-아데닌
실시예 1c와 유사하게 N6-(1-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필-N9-(3-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-아데닌(실시예 3a)으로부터 합성된다. 수율 : 100%.
MS(ES+) : m/e =414.2(100% ; (M+H)+), 280. 1(30).
3c) N6-(1-(3-구아니디노프로필))-N9-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산)-아데닌
실시예 1d와 유사하게 N6-(1-(4-아미노프로필))-N9-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-아데닌(실시예 3b)으로부터 합성된다. 수율 : 66%.
MS(ES+) : m/e = 456.3(20%; (M+H)+), 130. 1(100).
[실시예 4]
N6-(1-(4-(4, 5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)부틸)-N9-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산)-아데닌
N6-(1-(4-아미노부틸))-N9-(3(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-아데닌(실시예 2b) 153㎎(0.36m㏖) 및 2-(메틸머캅토)-2-이미다졸린 하이드로요오다이드 88㎎(0.36m㏖)을 물 2㎖에 용해시키고 용액을 1N의 NaOH를 사용하여 pH 9.0으로 조절한다. 이를 50℃에서 100시간 동안 교반한다. 이어서 용액을 1N HC1을 사용하여 pH 1.5로 조절하고, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔(AcOH 0.1%, H2O 0.1%를 사용하는 각각의 경우 DCM: MeOH 9: 1 SOWL 1:2 이어서 DCM : MeOH : H2O : AcOH 8 : 2: 0.4: 0.4)을 통해 수회 크로마토그래피한다. 수율 : 7㎎(4%).
MS(FAB) : m/e=496.2(M+H+, 100%), 518.2(M+Na+, 50).
[실시예 5]
N6-(1-(3-구아니디노프로필)-N9-(4-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산)-아데닌 5a) N9-(4-(3급-부틸 2S -(벤질옥시카보닐아미노)부티레이트))-6-클로로퓨린
실시예 1a와 유사하게 6-클로로퓨린 및 N-벤질옥시카보닐-L-호모세린 3급-부틸 에스테르로부터 합성된다. 수율 : 24%.
1H-NMR(200㎒, DMSO) : δ=1.34 (s, 9H, C(CH3)3) ; 2.08-2.43 (m, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 3.81-3.93 (m, 1H, CH-NHZ) ; 4.39(t, 2H, N9-CH2); 5.02 (s, 2H, CH2-아릴); 7.87 (d, 1H, NH); 8.63+8.75(2s, 2H, C8-H+C8-H).
MS(FAB) : m/e=446.1(100%; (M+H)+); 390.1 (65).
5b) N6-(1-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필-N9-(4-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-아데닌
실시예 1b와 유사하게 N9-(4-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티레이트))-아데닌
실시예 1b와 유사하게 N9-(4-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티레이트))-6-클로로퓨린(실시예 5a) 500㎎(0.11m㏖) 및 3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1-프로필아민 38㎎(0.22m㏖)으로부터 합성된다. 수율 : 26㎎(41%).
MS(ES+) : m/e = 584.3(100%; (M+H)+).
5c) N6-(1-(3-아미노프로필))-N9-(4-(2-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산))-아데닌
실시예 1c와 유사하게 N6-(1-(3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필))-N9-(4-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티레이트)-아데닌(실시예 5b)으로부터 합성된다. 수율 : 94%
MS(FAB) : m/e = 428.3(100%; (M+H)+).
5d) N6-(1-(3-구아니디노프로필))-N9-(4-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산)-아데닌
실시예 1d와 유사하게 N6-(1-(4-아미노프로필))-N9-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산))-아데닌(실시예 5c)으로부터 합성된다. 수율 : 71%.
MS(FAB) : m/e = 470.3(70%; (M+H)+).
5e) N-벤질옥시카보닐-L-호모세린
L-호모세린 6g(50.4m㏖)을 DMF 500㎖에 용해시키고 0℃에서 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 12.56(50.4m㏖)의 분획으로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 RT에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하고 잔사를 EA 및 포화 NaCl 용액 사이에 분배한다. 유기상을 포화 NaCL 용액, 5% 농도의 시트르산 및 다시 포화 NaCL 용액으로 세척한 다음 건조시키고 여과하고 농축시킨다.
결정 잔사를 에테르 속에서 교반하고 흡인 여과한 다음, 에테르 및 펜탄으로 세척한다. 수율 : 9.55g(75%).
1H-NMR(200㎒, DMSO) : δ=1.61-1.95 (m, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 3.42 (m, 2H, CH2-OH); 4.08 (m, 1H, CH-NH-Z) ; 4.57 (s, 브로드, 1H, OH) ; 5.02(s, 2H, CH2-Ph); 7.32 (m, 5H, 아릴-H); 7.49 (d, 1H, NH-Z).
MS(C1+) : m/e=236.1((M+H)+-H2O 0.20% ; 192.1 (50); 91.0(100).
5f) N-벤질옥시카보닐-L-호모세린 3급-부틸 에스테르
Z-L-호모세린 3.86g(15m㏖) 및 벤질-트리에틸암모늄 3.426g(15m㏖)을 아르곤하에 N-에틸-2-피롤리돈 110㎖에 용해시키고 연속적으로 K2CO353.96g(390m㏖) 및 3급-부틸 브로마이드 98.76g(720m㏖)으로 처리한다. 용액을 55℃에서 22시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉수 1.5L에 부어 넣고, 톨루엔으로 2회 추출시키고, 유기상으로 포화 NaCL 용액으로 2회 세척하고 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 생성물을 추가로 정제하기 위해 실리카 겔(n-헵탄:EA 7 : 3 내지 1:1 )을 통해 크로마토그래피한다. 수율 2.06g(43%)
1H-NMR(200㎒, CDCl3) : δ=1.45 (s, 9H, tBu) ; 1.51-1.74 + 2.03-2.26 (m, 2H, CH2-CH2-OH) ; 3.01 (s, 브로드, 1H, OH) ; 3.70 (m , 2H, CH2-OH) ; 4.41(m, 1H, CH-NH-Z); 5.12 (s, 2H, CH2-Ph); 5.60 (d, 1H, NH-Z); 7.36 (m. 5H, 아릴-H).
MS(C1+) : m/e=310.3(M+H+, 50%) ; 254.2 (100).
[실시예 6]
N6-(1-(4-구아니디노부틸)-N9-(4-(2S-(벤질옥시카보닐아미노))-아데닌 6a) N6-(1-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)부틸)-N9-(4-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티레이트)-아데닌
실시예 1b와 유사하게 N9-(4-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티레이트))-6-클로로퓨린(실시예 5a) 500㎎(0.11m㏖) 및 4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1-부틸아민 41㎎(0.22m㏖)으로부터 합성된다. 수율 : 38㎎(58%).
MS(ES+) : m/e = 598.3(100%; (M+H)+).
6b) N6-(1-(4-아미노부틸)-N9-(4-(2-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산))-아데닌
실시예 1c와 유사하게 N6-(1-(4-3급-부틸옥시카보닐아미노)부틸))-N9-(4-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티레이트))-아데닌(실시예 6a)으로부터 합성된다. 수율 : 100 %.
MS(FAB) : m/e = 442.3(100%; (M+H)+).
6c) N6-(1-(4-구아니디노부틸)-N9-(4-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산))-아데닌
실시예 1d와 유사하게 N6-(1-(4-3급-아미노부틸))-N9-(3급-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)브티르산))-아데닌(실시예 6a)으로부터 합성된다. 수율 : 65 %.
MS(ES+) : m/e = 484.3(5%; (M+H)+), 350.2(10), 333.2(5), 130.0(100).
[실시예 7]
N6-(1-(3-구아니디노프로필)-N9-(3-프로피온산)-아데닌
7a) N6-(1-(3급-부틸-3-프로피오네이트)-6-클로로퓨린
6-클로로퓨린 15.45g(0.1㏖), 3급-부틸 아크릴레이트 43.5㎖(0.3㏖) 및 5.22N의 나트륨 메톡사이드(MeOH 중) 1.34㎖(7㏖)을 무수 MeOH 400㎖에 용해시키고 환류하에 4.5시간 동안 5.22N의 나트륨 메톡사이드(MeOH 중) 2.6㎖(14㏖)를 반복적으로 가하면서 비등시킨다. 후처리를 위해 고체를 흡인 여과하고 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔(톨로엔 : EA 3 : 1)을 통해 크로마토그래피(+10% H2O)한다. 수율 : 1, 35g(5%)
1H-NMR(200㎒, DMSO) : δ=1.29 (s, 9H, C(CH3)3) ; 2.95 (t, 2H, CH2C(O)); 4.50 (t, 2H, N-CH2) ; 8.70+8.79 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
7b) N6-(1-(3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필))-N9-(3급-부틸 3-프로피오네이트)-아데닌
실시예 1b와 유사하게 N9-(3급-부틸 3 프로피오네이트)-6-클로로퓨린(실시예 7a) 282㎎(1.0m㏖) 및 3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1-프로필아민 209㎎(1.2m㏖)으부터 합성된다. 수율 : 160㎎(38%).
MS(ES+) : m/e = 421.2(100%; (M+H)+), 365.2 (60), 321,2 (50), 265.1 (30).
7c) N6-(1-(3-아미노프로필)-N9-(3-프로피온산)-아데닌
실시예 1c와 유사하게 N6-(1-3-3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필-N9-(3-3급-부틸 3-프로피오네이트)-아데닌(실시예 7b)으로부터 합성된다. 수율 : 100%
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.88 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-); 2.80-2.93 (m, 4H, NH-CH2+CH2-C(0)); 3.56 (m, 2H, CH2-NH2); 4.38 (t, 2H, N9-CH2); 7.72 (s, 브로드, 2H, NH2); 7.95 (t, 1H, NH); 8.15 + 8.23 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=307.1(100% ; (M+H)+), 290.1 (30).
7d) N6-(1-3-구아니디노프로필))-N9-(3프로피온산)-아데닌
실시예 1d와 유사하게 N6-(1-(3-아미노프로필))-N9-(3-프로피온산)-아데닌(실시예 7c)으로부터 합성된다. 수율 : 41%.
1H-NMR(200MHz, D2O) : δ = 1.95 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-); 2.71 (t, 2H, CH2-C(0)); 3.24 (t, 2H, Gua-CH2); 3.65 (m, 2H, CH2-NH2); 4.40 (t, 2H, N9-CH2); 8.00 + 8.15 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=307.1(100% ; (M+H)+), 290.1 (30).
[실시예 8]
N6-(1-(4-구아니디노부틸))-N9-(3-프로피온산)-아데닌
8a) N6-(1-4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)부틸))-N9-(3급-부틸 3-프로피오네이트)-아데닌
실시예 1b와 유사하게 N9-(3급-부틸 3-프로피오네이트)-6-클로로퓨린(실시예 7a) 141mg(0.5mmol) 및 4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1-부틸아민 104mg(0.55mmol)으로부터 합성된다. 수율 : 130mg(60%).
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.32 (s, 9H, C(CH3)3); 1.35 (s, 9H, C(CH3)3); 1.40 (t, 2H, CH2); 1.57 (t, 2H, CH2); 2.84 (t, 2H, -CH2-C(O)); 2.95 (t, 2H, C2-NH-CH2); 3.45 (m, 2H, CH2-NH-Boc); 4.34 (t, 2H, N9-CH2); 6.78 (t, 1H, C2-NH); 7.70 (m, 1H, NH-Boc); 8.08 + 8.19 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=435.2(100% ; (M+H)+), 379.2 (20). 335.2 (55), 279.1 (50)
8b) N6-(1-(4-아미노부틸))-N9-(3-프로피온산)-아데닌
실시예 1c와 유사하게 N6-(1-(4-3급-부틸옥시카보닐아미노)-N9-(3급-부틸 3-프로피오네이트)-아데닌(실시예 8a)으로부터 합성된다. 수율 : 100%.
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.50-1.70 (m, 4H, -CH2-CH2-); 2.74-2.91 (m, 4H, NH-CH2+CH2-C(0)); 3.50 (m, 2H, CH2-NH2); 4.36 (t, 2H, N9-CH2); 7.64 (s, 브로드, 2H, NH2); 7.90 (t, 1H, NH); 8.11 + 8.21 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=279.2(100% ; (M+H)+).
8c) N6-(1-(4-구아니디노부틸))-N9-(3-프로피온산)-아데닌
실시예 1d와 유사하게 N6-(1-(4-아미노부틸))-N9-(3-프로피온산)-아데닌(실시예 8b)으로부터 합성된다. 수율 : 65%.
MS(ES+): m/e=321.1(100% ; (M+H)+).
[실시예 9]
N6-(1-(5-구아니디노펜틸))-N9-(3-프로피온산))-아데닌
9a) N6-(1-(5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)부틸))-N9-(3급-부틸 3-프로피오네이트)-아데닌
실시예 1b와 유사하게 N9-(3급-부틸 3-프로피오네이트)-6-클로로퓨린(실시예 7a) 282mg(1.0mmol) 및 5-3급-부틸옥시카보닐아미노)-1-펜틸아민 243mg(1.2mmol)으로부터 합성된다. 수율 : 219mg(41%).
MS(ES+): m/e=449.3(100% ; (M+H)+).
9b) N6-(1-(5-아미노펜틸))-N9-(3-프로피온산)-아데닌
실시예 1c와 유사하게 N6-(1-(5-3급-부틸옥시카보닐아미노)-N9-(3급-부틸 3-프로피오네이트)-아데닌(실시예 9a)으로부터 합성된다. 수율 : 100%.
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.39 (m, 2H, CH2); 1.50-1.67 (m, 4H, 2xCH2); 2.79 (dt, 2H, NH2-CH2); 2.89 (m, 2H, CH2-C(O)); 3.48 (m, 2H, CH2-NH2); 4.37(t, 2H, N9-CH2); 7.67 (s, 브로드, 2H, NH2); 8.04 (t, 1H, NH); 8.13 + 8.25 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=293.1(100% ; (M+H)+).
9c) N6-(1-(5-구아니디노펜틸))-N9-(3-프로피온산)-아데닌
실시예 1d와 유사하게 N6-(1-(5-아미노펜틸))-N9-(3-프로피온산)-아데닌(실시예 9b)으로부터 합성된다. 수율 : 37%.
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.36-1.79(m, 6H, 3xCH2); 2.80 (t, 2H, NH-CH2); 3.12 (m, 2H, CH2-C(0)); 3.58 (m, 2H, CH2-Gua); 4.43 (t, 2H, N9-CH2); 8.07 + 8.21 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=335.2(100% ; (M+H)+).
[실시예 10]
N6-(2-아세트산)-N9-(1-(5-아미노펜틸))-아데닌
10a) N6-(3급-부틸 2-아세테이트)-아데닌
6-클로로퓨린 155mg(1mmol) 및 글리신 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(80% 농도) 420mg(2mmol)을 무수 DMF 5ml에 용해시키고 DIPEA 0.17ml와 요오드화 칼륨으로 처리하고 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔(톨루엔:EA 1:1 내지 1:2)을 통해 크로마토그래피한다. 수율: 76mg(31%).
MS(ES+): 250.0(M+H, 10%); 193.9 (95), 163.9 (100).
10b) N6-(2-아세트산)-N9-(1-(5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)펜틸))-아데닌
N6-(3급-부틸 2-아세테이트)-아데닌(실시예 10a) 75mg(0.3mmol), 5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)펜틸 4-톨루엔-설포네이트) 214mg(0.6mmol) 및 K2CO3 42mg(0.3mmol)을 무수 DMF 6ml에 용해시키고 용액을 RT에서 5일 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔(톨루엔:EA 7:3 내지 1:2)을 통해 크로마토그래피한다. 수율: 92mg(71%).
MS(ES+): 435.3(M+H, 25%); 349.3 (100).
10c) N6-(2-아세트산)-N9-(1-(5-아미노펜틸))-아데닌
실시예 1c와 유사하게 N6-(2-아세트산)-N9-(1-5-(3급-부틸카보닐옥시카보닐아미노)펜틸))-아데닌(실시예 10b)으로부터 합성된다. 수율: 93%.
MS(ES+): m/e=279.2(15% ; (M+H)+), 249.1 (100).
[실시예 11]
N6-(2-N-(2-아미노에틸)아세트아미드))-N9-(2-아세트산)-아데닌
11a) N9-(3급-부틸 2-아세테이트)-아데닌
-아데닌 6.76g(0.05mol)을 N2하에 무수 DMF 300ml에 현탁시키고 NaH 분산액 2.4g(0.06mol)을 가하고 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 3급-부틸 브로모 아세테이트 14.7ml(0.1mol)를 30분 동안 적가하여 투명한 용액을 형성한다. 이를 RT에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 물 500ml와 함께 교반하고, 고체를 흡인 여과하고 에탄올로부터 결정화시킨다. 수율: 5.1g(41%).
11b) N6-(에틸 2-아세테이트)-N9-(3급-부틸 2-아세테이트)-아데닌
NaH 978mg(3mmol) 및 N9-(3급-부틸 2-아세테이트)-아데닌(실시예 11a) 250mg(1mmol)을 무수 DMF 10ml에 현탁시키고 에틸 클로로아세테이트 0.12ml를 10분동안 적가한다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하고 동일한 양의 CsCO3를 재차 가하고 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 물과 EA사이에 분배한다. 유기산을 건조시키고 농축시킨다. 수율: 16%
.
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.42 (s, 9H, tBu); 4.95 (s, 2H, N9-CH2); 7.22 (s, 브로드, 2H, N6H2); 8.10 + 8.15 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=250.1M+H+, 100%); 280.3 (60).
11c) N6-(2-아세트산)-N9-(3급-부틸 2-아세테이트)-아데닌
N6-(에틸 2-아세테이트)-N9-(3급-부틸 2-아세테이트)-아데닌(실시예 11b) 249mg(0.74mmol)을 디옥산:물:트리에틸아민 6ml에 용해시키고 RT에서 4일 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 실리카 겔(DMF:MeOH 95:5 내지 90:10)을 통해 크로마토그래피한다. 수율: 36%.
MS(ES+): m/e=308.3(M+H+, 100%).
11d) N6-(2-N-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노에틸)-아세트아미드))-N9-(3급-부틸 2-아세테이트)-아데닌
N6-(에틸 2-아세트산)-N9-(3급-부틸 2-아세테이트)-아데닌(실시예 11c) 80mg(0.26mmol), 2-3급-부틸옥시카보닐아미노에틸아민 42mg(0.26mmol)을 무수 DMF 5ml에 용해시키고 혼합물을 0℃에서 TOTU 85mg(0.26mmol) 및 DIPEA 0.13ml(0.78mmol)로 처리하고 0℃에서 10분 동안 교반하고 RT에서 2.5시간 동안 교반한다. 이를 EA를 사용하여 희석시킨 다음, 탄산수소칼륨 포화용액으로 세척하고 건조시키고 농축시킨다. 이를 실리카 겔(DCM:MeOH 98:2 내지 90:10)을 통해 크로마토그래피한다. 수율: 5%.
MS(ES+): m/e=450.3(M+H+, 100%).
11e) N6-(2-N-(2-아미노에틸)아세트아미드))-N9-(2-아세트산)-아데닌
실시예 1c와 유사하게 N6-(2-N-(3급-부틸옥시카보닐아미노에틸)아세트아미드)-N9-(3급-부틸 2-아세테이트)-아데닌(실시예 11d)으로부터 합성한다. 수율: 80%.
MS(ES+): m/e=293.1(M+H+, 100%).
[실시예 12]
N6-(4-2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산))-N9-(1-(3-구아니디닐프로필))-아데닌
12a) N9-(1-(3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필))-6-클로로퓨린
6-클로로퓨린 154.6mg(1mmol) 을 무수 DMF 2.5ml에 용해시키고 교반하면서 K2CO3331.7mg(2.4mmol) 및 3급 부틸 N-3-브로모프로필)카바메이트 285.8mg(1.2mmol)으로 처리한다. 혼합물을 RT에서 11시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 EA에 도입하고 용액을 포화 NaHCO3용액으로 2회 세척한 다음 NaCl 용액으로 세척한 다음 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(EA:n-헵탄 8:2)을 통해 크로마토그래피한다. 수율 : 267mg(86%).
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.37 (s, 9H, tBu); 2.00 (tt, 2H, CH2-CH2-CH2); 2.95 (dt, 2H, CH2-NH); 4.30 (t, 2H, N9-CH2); 6.91 (t, 브로드, 1H, NH); 8.70 + 8.78 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=312.2(100% ; (M+H)+), 256.1 (20).
12b) N6-(4-2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산)-N9-(1-(3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필))-아데닌
N9-(1-(3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필))-6-클로로퓨린(실시예 12a) 370mg(1.19mmol) 을 무수 DMF 10ml 및 DIPEA 5ml에 용해시킨다. 2S-벤질옥시카보닐아미노-4-아미노부티르산 449mg(1.8mmol)을 RT에서 가하고 혼합물을 65℃에서 50시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 EA 및 포화 NaCl 용액(20% KHSO4) 사이에 분배한다. 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(EA:MeOH 8:2)을 통해 크로마토그래피한다. 수율 : 331mg(53%).
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.39 (s, 9H, tBu); 1.73-2.21 (m, 2H, CH2-CH(NH-Z)); 1.90 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 2.92 (dt, 2H, CH2-NHBoc); 3.15 (dt, 2H, N6H-CH2); 3.88-4.10 (m, 1H, CH-NHZ); 4.14 (t, 2H, N9-CH2); 5.03 (s, 2H, CH2-Ph); 6.91 (t, 브로드, 1H, NH-Boc); 7.37 (s, 5H, Ar-H); 7.55-7.81 (m, 2H, NH-Z+N6H-CH2); 8.13 + 8.19 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=528.2(100% ; (M+H)+).
12c) N6-(4-2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산)-N9-(1-(3-아미노프로필))-아데닌
N6-(4-2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산)-N9-(1-(3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필))-아데닌(실시예 12b) 30mg(0.06mmol) 을 90% 농도 트리플루오로아세트산 2ml에 용해시키고, 용액을 RT에서 70분 동안 교반하고 농축시키고 잔사를 에테르로 수회 교반한다. 잔사를 물에 용해시키고 용액을 동결 건조시킨다. 수율 : 100%.
MS(ES+): m/e=428.2(100% ; (M+H)+); 294.1 (90).
12d) N6-(4-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산)-N9-(1-(3-구아니디닐프로필))-아데닌
실시예 1d와 유사하게 N6-(4-2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산)-N9-(1-(3-아미노프로필))-아데닌(실시예 12c)으로부터 합성한다. 수율 : 77%.
MS(ES+): m/e=470.3(25% ; (M+H)+); 336.2 (100)
[실시예 13]
N6-(4-2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산)-N9-(1-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로필))-아데닌
실시예 4와 유사하게 N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)부티르산)-N9-(1-(3-(아미노프로필))-아데닌(실시예 12c)으로부터 합성한다. 수율 : 63%.
MS(ES+): m/e=496.3(100% ; (M+H)+).
[실시예 14]
N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산)-N9-(1-(5-구아니디닐-펜틸))-아데닌
14a) N9-(1-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)펜틸))-6-클로로퓨린
실시예 12a와 유사하게 6-클로로퓨린 및 3급-부틸 N-(5-토실옥시펜틸)카바메이트로부터 합성한다. 수율: 66%.
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.11-1.48 (m, 4H, 2xCH2); 1.35 (s, 9H, tBu); 1.87 (tt, 2H, CH2); 2.97 (dt, 2H, CH2-NHBoc); 4.28 (t, 2H, N9-CH2); 6.72 (t, 브로드, 1H, NH); 8.71 + 8.78 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=340.2(100% ; (M+H)+); 284.1 (50).
14b) N6-(3-2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)펜틸))-아데닌
실시예 12b와 유사하게 N9-(1-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)펜틸)-6-클로로퓨린 및 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-아미노프로피온산으로부터 합성한다. 수율: 23%.
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.10-1.49 (m, 4H, 2xCH2); 1.36 (s, 9H, tBu); 1.62-1.88 (m, 2H, CH2); 2.87 (dt(2H, CH2-NHBoc); 3.68-4.98 (m, 5H, N9-CH2+CH2-CH-NHZ); 5.00 (s, 2H, CH2-Ph); 6.75 (t, 브로드, 1H, NH); 8.02 + 8.20 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=542.3(100% ; (M+H)+).
14c) N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-5-아미노펜틸))-아데닌
실시예 12c와 유사하게 N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)펜틸))-아데닌(실시예 14b)으로부터 합성한다. 수율: 100%.
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.18-1.40+1.44-1.65+1.71-1.93 (2m, 6H, 3xCH2); 2.77 (dt(2H, CH2-NHBoc); 3.64-4.35 (m, 5H, N9-CH2+CH2CH-NHZ); 5.00 (s, 2H, CH2-Ph); 7.66 (m, 3H, NH3 +); 8.20 + 8.24 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=442.3(40% ; (M+H)+); 308.2 (100)
14d) N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-5-구아니디닐펜틸))-아데닌
실시예 1d와 유사하게 N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-5-아미노펜틸))-아데닌(실시예 14c)으로부터 합성한다. 수율: 90%.
MS(ES+): m/e=484.3(70% ; (M+H)+); 350.2 (60)
[실시예 15]
N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)펜틸))-아데닌
실시예 4와 유사하게 N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산)-N9-(1-5-아미노펜틸))-아데닌(실시예 14c)으로부터 합성한다. 수율: 75%.
MS(ES+): m/e=510.3(40% ; (M+H)+); 376.2 (100).
[실시예 16]
N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-(3-구아니디닐-펜틸))-아데닌
16a) N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-(3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필))-아데닌
실시예 12b와 유사하게 N9-(1-(3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필))-6-클로로퓨린(실시예 12a) 및 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-아미노프로피온산으로부터 합성한다. 수율: 27%.
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.37 (s, 9H, tBu); 1.90 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 2.92 (dt, 2H, CH2-NHBoc); 3.86 (m, 브로드, 2H, CH2-CH(NH-Z) ; 4.13 (t, 2H, N9-CH2); 4.40 (m, 1H, CH-NHZ) ; 5.01 (s, 2H, CH2-Ph); 6.92 (t, 브로드, 1H, NH-Boc); 7.33 (s, 5H, Ar-H); 7.55-7.75 (m, 2H, NH-Z+N6H-CH2); 8.16 + 8.22 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=514.3(100% ; (M+H)+).
16b) N6-(3-2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-(3-아미노프로필))-아데닌
실시예 12c와 유사하게 N6-(3-2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-(3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필))-아데닌(실시예 16a)으로부터 합성한다. 수율: 100%.
MS(ES+): m/e=414.2(100% ; (M+H)+); 280.2 (70).
16c) N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-(3-구아니디닐프로필))-아데닌
실시예 1d와 유사하게 N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-3-아미노프로필))-아데닌(실시예 16b)으로부터 합성한다. 수율: 98%.
MS(ES+): m/e=456.3(40% ; (M+H)+); 322.2 (100)
[실시예 17]
N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-(4-구아니디닐-펜틸))-아데닌
17a) N9-(1-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)부틸))-6-클로로퓨린
실시예 12a와 유사하게 6-클로로퓨린 및 3급-부틸 N-(4-토실옥시부틸)카바메이트로부터 합성한다. 수율: 66%.
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.30 (m, 2H, CH2); 1.35 (s, 9H, tBu); 1.86 (tt, 2H, CH2); 2.93 (dt, 2H, CH2-NHBoc); 4.31 (t, 2H, N2-CH2); 6.79 (t, 브로드, 1H, NH); 8.72 + 8.78 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=326.2(80% ; (M+H)+) , 270.1 (100).
17b) N6-(3-2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)부틸))-아데닌
실시예 12b와 유사하게 N9-(1-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)부틸))-6-클로로퓨린(실시예 17a) 및 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-아미노프로피온산으로부터 합성한다. 수율: 33%.
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.30 (m, 2H, CH2); 1.35 (s, 9H, tBu); 1.75 (m, 2H, CH2); 2.91 (dt(2H, CH2-NHBoc); 3.71-4.34 (m, 5H, CH5-CH(NH-Z)+N9-CH2); 5.01 (s, 2H, CH2-Ph); 6.89 (t, 브로드, 1H, NH-Boc); 7.35 (s, 5H, Ar-H); 7.46-7.73 (m, 2H, NH-Z+N6H-CH2); 8.10 (브로드) + 8.20 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=528.4(100% ; (M+H)+).
17c) N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-(4-아미노부틸))-아데닌
실시예 12c와 유사하게 N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)부틸))-아데닌(실시예 17b)으로부터 합성한다. 수율: 100%.
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.48 (m, 2H, CH2); 1.87 (m, 2H, CH2); 2.80 (dt, 2H, CH2-NH2); 3.69-4.02 (m, 2H, Ch2-CH(NH-Z)); 4.20 (t, 2H, N9-CH2); 4.36 (m, 1H, CH(NH-Z)); 5.01 (s, 2H, CH2-Ph); 7.33 (s, 5H, Ar-H); 7.64 (s, 브로드, 4H, NH3+N6H-CH2); 8.10 (브로드) + 8.20 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=428.3(50% ; (M+H)+); 294.2 (100).
17d) N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-(4-(구아니디닐부틸))-아데닌
실시예 1d와 유사하게 N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-(4-아미노부틸))-아데닌(실시예 17c)으로부터 합성한다. 수율: 78%.
MS(ES+): m/e=470.2(50% ; (M+H)+); 336.2 (100).
[실시예 18]
N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산))-N9-(1-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)아미노)부틸))-아데닌
실시예 4와 유사하게 N6-(3-(2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피온산)-N9-(1-(4-(아미노부틸))-아데닌(실시예 17c)으로부터 합성한다. 수율 : 41%.
MS(ES+): m/e=496.3(60% ; (M+H)+) ; 362.2 (100).
[실시예 19]
2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일-카바모일(피페리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피온산
19a) 3급-부틸 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(4-카복시피페리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피오네이트
무수 DMF 4ml 중 3급-부틸 2S벤질옥시카보닐아미노-3-(6-클로로퓨린-9-일)-프로피오네이트(실시예 1a) 260mg(0.6mmol), 피페리딘-4-카복실산 116.3mg(0.9mmol) 및 DIPEA 310mg(2.4mmol)을 60℃에서 16시간 동안 교반한다. 우가의 DIPEA 310mg을 가한 다음 혼합물을 재차 60℃에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 EA 및 물 사이에 분배한다. 유기상을 재차 KHSO4/K2SO4용액으로 세척하고 NaCl 용액으로 세척한 다음 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(EA)을 통해 크로마토그래피한다. 수율 : 219mg(69%).
MS(ES+): m/e=525.3(60% ; (M+H)+).
19b) 3급-부틸 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일카바모일)피페리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피오네이트
3급-부틸 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(4-카복시피페리딘-1-일)-9-일)-프로피오네이트(실시예 19a) 126mg(0.24mmol), 2-아미노-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘 하이드로클로라이드 39.3mg(0.29mmol), TOTU(O-((에톡시카보닐)시아노메틸렌-아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(W. Konig et al., Proceedings of the 21st European Peptide Symposium 1990, E. Giralt, D. Andreu, Eds., ESCOM, Leiden, p. 143) 86.6mg(0.264mmol) 및 DIPEA 124mg을 연속적으로 DMF 3ml에 가한다. 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 추가로 DIPEA 28mg를 가하고 용액을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산/톨루엔(1:1)을 사용하여 pH 6으로 조절하고 반응용액을 농축시키고 잔사를 EA 및 포화 NaHCO3용액 사이에 분배하고, 유기상을 NaCl 로 세척하고 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(EA:MeON:TEA 85: 15:1.5)을 통해 크로마토그래피한다. 수율 : 70mg.
MS(ES+): m/e=606.4(60% ; (M+H)+); 416.3 (40); 275.7 (100).
19c) 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일카바모일)피페리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피온산
3급-부틸 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일카바모일)피페리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피오네이트(실시예 19b) 80mg을 95% 농도의 트리플루오로아세트산 16ml에 용해시키고 우선 0℃에서 30분 동안, RT에서 30분 동안 교반한다. 트리플루오로아세트산을 회전식 증발기에서 제고하고 잔사를 톨루엔을 사용하여 3회 증발시키고 에탄올/에테르(1:2)에서 교반하고 에테르로 세척하고 진공중에 건조시킨다. 수율 : 59mg.
MS(ES+): m/e=550.3(60% ; (M+H)+); 416.3 (100).
[실시예 20]
2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(1-(9-(2-구아니디노에틸)-9H-퓨린-6-일)-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
20a) N9-(1-(2-(3급-부틸옥시카보닐아미노)에틸))-6-클로로퓨린
실시예 12a와 유사하게 6-클로로퓨린 및 3급-부틸 N-(2-토실옥시부틸)카바메이트로부터 합성한다. 수율: 36%.
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 1.24 (s, 9H, tBu); 3.40 (dt, 2H, CH2-NHBoc); 4.35 (t, 2H, N9-CH2); 6.91 (t, 브로드, 1H, NH); 8.60 + 8.78 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
MS(ES+): m/e=298.2(100% ; (M+H)+).
20b) 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(1-(9-(2-(3급-부틸옥시카보닐에틸))-9H-퓨린-6-일)-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
실시예 12b와 유사하게 N9-(1-(2-(3급-부틸옥시카보닐아미노)에틸))-6-클로로퓨린(실시예 21a) 및 N-Z-L-히스티딘으로부터 합성한다. 수율: 33%.
MS(ES+): m/e=551.3(100% ; (M+H)+).
20c) 3-(1-(9-(2-아미노에틸)-9H-퓨린-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-2S-벤질옥시카보닐아미노프로피온산
실시예 12c와 유사하게 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(1-(9-(2-(3급-부틸옥시카보닐에틸)-9H-퓨린-6-일)-1H-이미다졸-4-일)프로피온산(실시예 20b)으로부터 합성한다. 수율: 100%.
MS(ES+): m/e=451.3(70% ; (M+H)+).
1H-NMR(200MHz, DMSO) : δ = 2.87-3.15 (m, 2H, lm-CH2); 3.38-3.51 (m, 2H, CH2-NH2); 4.36 (m, 1H, CH(NH-Z)); 4.60 (t, 2H, N9-CH2); 5.00 (s, 2H, CH2-Ph); 7.28 (s, 5H, 아릴-H); 7.62 (d, 1H, NH-Z); 8.23 + 9.05 (2s, 2H, 1mH) ; 8.71 + 8.88 (2s, 2H, C6-H + C8-H).
20d) 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(1-(9-(2-(구아니디노에틸)-9H-퓨린-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-프로피온산
실시예 1d와 유사하게 3-(1-(9-(2-(아미노에틸)-9H-퓨린-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-2S-벤질옥시카보닐아미노프로피온산(실시예 20c)으로부터 합성한다. 수율: 38%.
MS(ES+): m/e=493.3((M+H)+).
[실시예 21]
2R-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(N-(4-구아니디노사이클로헥실)아미노)퓨린-9-일-프로피온산
22a) N9-(3-(3급-부틸 2R-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-6-클로로퓨린
실시예 1a와 유사하게 6-클로로퓨린 및 N-벤질옥시카보닐-D-세린 3급-부틸 에스테르로부터 합성한다.
MS(FAB): m/e=432.2(100%, (M+H)+); 376.1 (30).
21b) 3급-부틸 2R-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(N-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)사이클로헥실)아미노)퓨린-9-일)프로피오네이트
실시예 1b와 유사하게 4-아미노-1-(3급-부틸옥시카보닐아미노)사이클로헥산 및 N9-(3-(3급-부틸-2R-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-6-클로로퓨린(실시예 21a)으로부터 합성한다. 수율: 55%.
MS(FAB): m/e=610.3(100%, (M+H)+).
21c) 3-(6-(N-(4-아미노사이클로헥실)아미노)퓨린-9-일)-2R-벤질옥시카보닐아미노프로피온산
실시예 1c와 유사하게 3급-부틸 2R-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(N-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)사이클로헥실)아미노)퓨린-9-일)프로피오네이트(실시예 21b)으로부터 합성한다. 수율: 100%.
MS(ES+): m/e=454.2(50%, (M+H)+).
21d) 2R-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(N-(4-구아니디노사이클로헥실)아미노)퓨린-9-일)-프로피온산
실시예 1d와 유사하게 3-(6-(N-(4-아미노사이클로헥실)아미노)퓨린-9-일)-2R-벤질옥시카보닐아미노프로피온산(실시예 21c)으로부터 합성한다. 수율: 80%.
MS(ES+): m/e=496.3(50%, (M+H)+).
[실시예 22]
2R-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(N-(4-구아니디노메틸벤질)아미노)퓨린-9-일)-프로피온산
22a) 3급-부틸 2R-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-N-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노메틸벤질)아미노)퓨린-9-일)프로피오네이트
실시예 1b와 유사하게 3-아미노메틸-1-(3급-부틸옥시카보닐아미노메틸)벤젠 및 N9-(3-(3급-2R-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트)-6-클로로퓨린(실시예 21a)으로부터 합성한다. 수율 : 51%
MS(ES+): m/e=632.3(100%, (M+H)+).
22b) 3-(6-(N-(3-아미노메틸벤질)아미노)퓨린-9-일)-2R-벤질옥시카보닐아미노프로피온산
실시예 1c와 유사하게 3급-부틸 2R-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-N-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노메틸벤질)아미노)퓨린-9-일)프로피오네이트(실시예 22a)로부터 합성한다. 수율: 100%.
MS(FAB): m/e=476.2(M+H)+50%); 342.2 (70).
22c) 2R-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(N-(3-구아니디노메틸벤질)아미노)퓨린-9-일)-프로피온산
실시예 1d와 유사하게 3-(6-(N-(3-아미노메틸벤질)아미노)퓨린-9-일)-2R-벤질옥시카보닐아미노프로피온산(실시예 22b)으로부터 합성한다. 수율: 30%.
MS(ES+): m/e=518.3(M+H)+, 20%).
[실시예 23]
3-(6-((4-벤즈이미다졸-2-일아미노)부틸)아미노)퓨린-9-일)-2S-벤질옥시카보닐-아미노프로피온산
23a) 1-(4-3급-부틸옥시카보닐아미노부틸)-3-(2-니트로페닐)티오우레아
무수 DMF 5ml중 2-니트로페닐 이소티오시아테이트 0.928g(5.15mmol)을 0℃에서 무수 DMF 25ml중의 4-(3급-부틸옥시카보닐아미노부틸)-1-아민 0.97g(5.15mmol)에 적가한다. 용매를 증류시키고 잔사를 실리카 겔(EA:n-헵탄 1:2 내지 1:1)을 통해 크로마토그래피한다. 수율: 1.8g(95%).
MS(ES+): m/e=369.2(M+H)+, 100%).
23b) 3-(2-아미노페닐)-1-(4-3급-부틸옥시카보닐아미노부틸)티오우레아
1-(4-3급-부틸옥시카보닐아미노부틸)-3-(2-니트로페닐)티오우레아(실시예 23a) 1.78g(4.8mmol)을 메탄올 120ml에 용해시키고 Pd/C 1g 상에서 RT에서 3시간동안 수소화시킨다(1bar). 촉매를 여과하고 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔(EA:n-헵탄 1:1)을 통해 크로마토그래피한다. 수율: 1.4g.
23c) 4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)-1-(3급-부틸옥시카보닐아미노)부탄
황색 산화수은 1.79g(8.28mmol) 및 황 분말 27mg을 에탄올 30ml중의 3-(2-아미노페닐)-1-(4-3급-부틸옥시카보닐아미노부틸)티오우레아(실시예 23b) 1.4g (4.14 m mol)에 가하고 반응 혼합물을 50 내지 55℃에서 3시간 동안 가열한다. 고체를 흡인 여과하고 에탄올로 세척한다. 여액을 농축시키고 생성물을 실리카 겔(DCM:메탄올 9:5, 이어서 9:1)을 통해 크로마토그래피한다. 수율: 43%.
MS(ES+): m/e=305.2(M+H)+, 100%).
23d) 4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)-1-아미노부탄
4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)-1-(3급-부틸옥시카보닐아미노)부탄(실시예 23c) 198mg(0.65mmol)을 95%농도의 트리플루오로아세트산 20ml 속에 0℃에서 용해시키고 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 RT에서 30분 동안 농축시킨다. 잔사를 톨루엔으로 3회 증발시킨 다음 에테르와 함께 교반하고 펜탄으로 세척한 다음 진공중에 건조시킨다. 수율: 100%.
MS(ES+): m/e=205.2((M+H)+, 100%).
23e) 3급-부틸 3-(6-((4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)부틸)아미노)퓨린-9-일)-2S-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트
실시예 1b와 유사하게 4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)-1-아미노부탄(실시예 23d) 및 N9-(3-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-6-클로로퓨린(실시예 1a)으로부터 합성한다. 수율: 32%.
MS(ES+): m/e=600.3(100%, (M+H)+).
23f) 3-(6-((4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)부틸)아미노)퓨린-9-일)-2S-벤질옥시카보닐아미노프로피온산
실시예 1c와 유사하게 3급-부틸 3-(6-((4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)부틸)아미노)퓨린-9-일)-2S-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트(실시예 23e)로부터 합성한다. 수율: 100%.
MS(ES+): m/e=544.2 ((M+H)+, 70%).
[실시예 24]
2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-메틸)피페리딘-1-일)퓨린-9-일-프로피온산
24a) 3급-부틸 3-(6-(4-(아미노메틸)피페리딘)-1-일)퓨린-9-일)-2S-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트
실시예 1b와 유사하게 4-(아미노메틸)피페리딘 및 N9-(3-(3급-부틸 2S-벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-6-클로로퓨린(실시예 1a)으로부터 합성한다. 수율: 96.4%.
MS(ES+): m/e=510.3 (100%; (M+H)+).
24b) 3-(6-(4-(아미노메틸)피페리딘)-1-일)퓨린-9-일)-2S-벤질옥시카보닐아미노프로피온산
실시예 1c와 유사하게 3급-부틸 3-(6-(4-(아미노메틸)피페리딘)-1-일)퓨린-9-일)-2S-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트(실시예 24a)로부터 합성한다. 수율: 100%.
MS(ES+): m/e=454.3 ((M+H)+, 30%).
24c) 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일-아미노)메틸)피페리딘)-1-일)퓨린-9-일)-프로피온산
실시예 4와 유사하게 3-(6-(4-(아미노메틸)피페리딘)-1-일)퓨린-9-일)-2S-벤질옥시카보닐아미노프로피온산(실시예 24b)으로부터 합성한다. 수율: 95%.
MS(ES+): m/e=522.3 ((M+H)+, 40%).
[실시예 25]
2R-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘)-1-일)퓨린-9-일)프로피온산
실시예 24와 유사하게 N9-(3-(3급-부틸-2R-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-6-클로로퓨린(실시예 21a)으로부터 합성한다.
MS(ES+): m/e=522.3 ((M+H)+, 20%).
[실시예 26]
2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(4-(구아니디노메틸)피페리딘)-1-일)퓨린-9-일)-프로피온산
실시예 1d와 유사하게 3-(6-(4-(아미노메틸)피페리딘)-1-일)퓨린-9-일)-2S-벤질옥시카보닐아미노프로피온산(실시예 24b)으로부터 합성한다. 수율: 74%.
MS(ES+): m/e=496.3 ((M+H)+, 40%).
[실시예 27]
2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(3-(3-벤질우레이도)페닐설파닐)퓨린-9-일)-프로피온산
27a) 3급-부틸 3-6-(3-아미노페닐설파닐)퓨린-9-일)-2S-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트
3-머캅토아닐린 0.602mmol를 DMF 및 DIPEA 중에 12시간 동안 N9-(3-(3급-부틸 2S-(벤질옥시카보닐아미노)프로피오네이트))-6-클로로퓨린(실시예 1a) 0.602mmol와 함께 교반한다. 반응용액을 농축시키고, 잔사를 EA 및 NaHCO3포화용액 사이에 분배하고 상을 분리시키고, 유기상을 반-포화된 NaHCO3용액 및 NaCl 용액으로 세척하고 건조시키고 농축시키고 생성물을 실리카 겔(EA:헵탄 1:1)을 통해 크로마토그래피한다. 수율: 190mg.
MS(ES+): m/e=521.3(M+H)+, 100%).
27b) 3급-부틸 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(3-(3-벤질우레이도)-페닐설파닐)퓨린-9-일)-프로피오네이트
아세토니트릴 1ml중 벤질 이소시아네이트 436.1mg을 주사기에 의해 무수 아세토니트릴 3ml중의 3급-부틸 3-6-(3-아미노페닐설파닐)퓨린-9-일)-2S-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트(실시예 27a)에 가한다. 혼합물을 RT에서 48시간 동안 교반하고 농축시키고, 잔사를 실리카 겔(DCM:EA 7:3 내지 1:1)을 통해 크로마토그래피한다. 수율: 205mg.
MS(ES+): m/e=654.4 ((M+H)+, 100%).
27c) 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(3-(3-벤질우레이도)-페닐설파닐)퓨린-9-일)-프로피온산
실시예 1c와 유사하게 3급-부틸 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(3-벤질우레이도)-페닐설파닐)퓨린-9-일)-프로피오네이트(실시예 27b)로부터 합성한다. 수율: 100%.
MS(ES+): m/e=598.4 ((M+H)+, 100%).
[실시예 28]
2S-네오펜틸옥시카보닐아미노-3-(6-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일-카바모일)피페리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피온산
28a) 3급-부틸 2S-아미노-3-(6-(4-카복시피페리딘-1-일)퓨린-9-일)-프로피오네이트
3급-부틸 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(4-카복시피페리딘-1-일)퓨린-9-일)-프로피오네이트(실시예 19a) 1.7g을 AcOH 200ml에 용해시키고 H2압력 2tm에서 Pd/C 상에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 용매를 증류하고 잔사를 친유성화한다. 수율: 100%.
MS(ES+): m/e=391.3(M+H)+, 100%).
28b) 3급-부틸 2S-네오펜틸옥시카보닐아미노-3-(6-(4-카복시피페리딘-1-일)퓨린-9-일)-프로피오네이트
DMF 4ml중 3급-부틸 2S-아미노-3-(6-(4-카복시피페리딘-1-일)퓨린-9-일)-프로피오네이트(실시예 20a) 390mg(1mmol)을 0℃에서 N-(네오펜틸옥시카보닐옥시)석신이미드 230mg(1mmol) 및 DIPEA 0.17ml로 처리하고 서서히 가온시킨 후, RT에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피한다(Lobar-C, DCM:MeOH:AcOH:H2O 90:10:1:1). 수율: 540mg.
MS(ES+): m/e=505.4 ((M+H)+, 100%).
28c) 3급-부틸 2S-네오펜틸옥시카보닐아미노-3-(6-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일카바모일)피페리딘-1-일)퓨린-9-일)-프로피오네이트
3급-부틸 2S-네오펜틸옥시카보닐아미노-3-(6-(4-카복시피페리딘-1-일)퓨린-9-일)-프로피오네이트(실시예 20b) 505mg(1mmol)을 아세토니트릴 10ml에 용해시키고 DCCl 250mg 및 펜타플루오로페놀 184mg으로 처리하고 RT에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 모액을 농축시키고 잔사를 DMF에 도입하고 용액을 2-아미노-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘 200mg으로 처리하고 RT에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 진공중에 증류시키고 잔사를 크로마토그래피한다(Lobar-C, DCM:MeOH:AcOH:H2O 98:8:0.8:0.8). 수율: 270mg.
MS(ES+): m/e=586.5 ((M+H)+, 100%).
28d) 2S-네오펜틸옥시카보닐아미노-3-(6-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일카바모일)피페리딘-1-일)퓨린-9-일)-프로피온산
실시예 19c와 유사하게 3급-부틸 2S-네오펜틸옥시카보닐아미노-3-(6-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일카바모일)피페리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피오네이트(실시예 28c)으로부터 합성한다. 수율: 94%.
MS(ES+): m/e=530.4 ((M+H)+, 20%).
[실시예 29]
2S-(1-아다만틸메틸옥시카보닐아미노-3-(6-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일카바모일)피페리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피온산
29a) 3급-부틸 2S-(1-아다만틸메틸옥시카보닐아미노-3-(6-(4-카복시-피페리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피오네이트
실시예 28b와 유사하게 3급-부틸 2S-아미노-3-(6-(4-카복시피페리딘-1-일)퓨린-9-일)-로피오네이트(실시예 28a)로부터 합성한다. 수율: 85%.
MS(ES+): m/e=583.4 ((M+H)+, 100%).
29b) 3급-부틸 2S-(1-아다만틸메틸옥시카보닐아미노)-3-(6-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일카바모일)피페리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피오네이트
실시예 28c와 유사하게 3급-부틸 2S-(1-아다만틸메틸옥시카보닐아미노-3-(6-(4-카복시-피페리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피오네이트(실시예 29a)로부터 합성한다. 수율: 75%.
MS(ES+): m/e=664.5 ((M+H)+, 30%).
29c) 2S-(1-아다만틸메틸옥시카보닐아미노)-3-(6-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일카바모일)피페리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피온산
실시예 19c와 유사하게 3급-부틸 2S-(1-아다만틸메틸옥시카보닐아미노)-3-(6-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일카바모일)피페리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피오네이트(실시예 29b)로부터 합성한다. 수율: 100%.
MS(ES+): m/e=608.4 ((M+H)+, 10%).
약리학적 시험
사람의 비트로넥틴 수용체(VnR)에 대한 키스트린 결합의 억제는 예를 들어 비트로넥틴 수용체 αvβ3상의 본 발명에 따른 화합물의 길항작용을 측정할 수 있는 시험방법으로서 후술한다.(αvβ3ELISA 시험; 시험방법은 시험결과란에 K/VnR'로 약술한다).
키스티린의 정제
키스트린은 문헌[참조: Dennis et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2475 and PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321]에 따른 방법에 따라 정제된다.
사람의 비트로넥틴 수용체(αvβ3)의 정제
사람의 비트로넥틴 수용체는 공지된 방법에 따라 [참조: Pytela et al., Methods Enzymol. 1987, 144, 475] 사람의 태반으로부터 습득된다. 사람의 비트로넥틴 수용체αvβ3는 또한 몇몇 세포라인으로부터 수득할 수 있으며(예를 들어 293 세포, 사람의 태아 신장 세포라인), 이는 비트로넥틴 수용체의 서브유닛 αv및 β3둘 다에 대한 DNA 서열로 공-트렌스펙팅된다. 서브유닛은 옥틸 글리코사이드로 추출하고 콘카나발린 A, 헤파린 세파로스 및 S-300를 통해 크로마토그래피한다.
단일 클론성 항체
뮤린의 단일 클론성 항체, 특히 비트로넥틴 수용체의 서브유닛 β3는 문헌[참조: Newman et al., Blood, 1985, 227-232]의 방법에 따라 또는 유사한 방법에 따라 제조된다. 호르세라디시 과산화제에의 래빗의 Fab 2 항-마우스 Fc 결합(항-마우스 Fc HRP)을 Pel Freeze로부터 수득된다(Catalog No. 715 305-1).
ELISA 시험
비트로넥틴 수용체에 대한 키스트린의 결합을 억제하는 물질의 성능은 ELISA 시험을 사용하여 측정된다. 이러한 목적을 위해 Nunc 96-웰 마이크로티터 플레이트를 문헌[참조: PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321]의 방법에 따라 키스트린 용액(0.002mg/ml)으로 피복한다. 이어서 플레이트를 PBS/Tween-20 0.05%로 2회 세척하고 소의 혈청 알부민(BSA, 0.5%, RIA 등급 이상)을 사용하여 pH 7의 Tris-HCL(50mM), NaCl(100mM), MgCl2(1mM), CaCl2(1mM), MnCl2(1mM)중에서 배양하여 차단한다. 공지된 억제제 및 시험물질의 용액은 농도 2×10-12내지 2×10-6mol/l에서 시험 완충액(BSA(0.5%, RIA 등급 이상)으로 pH 7의 Tris-HCL(50mM), NaCl(100mM), MgCl2(1mM), CaCl2(1mM), MnCl2(1mM)중에서 제조된다. 차단된 플레이트를 비워내고 각각의 경우 정의된 농도(2×10-12내지 2×10-6mol/l)의 공지된 억제제 또는 시험물질을 함유하는 용액을 각각의 웰에 0.025ml씩 가한다. 시험 완충제(0.03mg/ml)중 비트로넥틴 수용체의 용액 0.025ml를 각각의 웰 플레이트에 피펫팅하고 플레이트를 진탕기 상에서 실온에서 60 내지 180분 동안 배양한다. 반면, 뮤린의 단일 클로성 항체의 용액(6ml/플레이트), 특히 비트로넥틴 수용체의 서브유닛 β3는 시험 완충제(0.0015mg/ml)에서 제조된다. 항-마우스 Fc HRP 항체 결합인 제2 래빗 항체(뮤린의 단일 클론성 항- β3항체 용액 6 ml 당 물질용액(0.001ml)를 이 용액에 가하고 이러한 소의 항- β3항체 및 래빗의 항-마우스 Fc HRP 항체 결합의 혼합물을 수용체-억제제 배향기간 동안 배양한다. 시험 플레이트를 Tween-20 0.05%를 함유하는 PBS 용액으로 4회 세척하고 각각의 경우에 있어서 항체 혼합물 0.05ml/웰을 각각의 웰 플레이트에 피펫팅하고 60 내지 180분 동안 배양한다. 플레이트를 PBS/Tween-20 0.05%로 세척한 다음 o-페닐렌디아민 0.67mg/ml 및 H2O20.012%를 함유하는 0.05ml/웰의 PBS 용액으로 전개시킨다. 또한, o-페닐렌디아민은 Na3PO4및 시트르산을 함유하는 완충제(pH 5)에 사용할 수 있다. 색상의 전개는 1N의 H2SO4(0.05ml/웰)을 사용하여 중단시킨다. 각각의 웰의 흡수는 492 내지 405nm에서 측정되며 데이터는 표준 방법으로 평가된다.
다음의 시험결과를 수득한다:
[표 1]
본 발명의 화합물은 비트로넥틴 수용체 길항제이며, 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용 과정에서 비트로넥틴 수용체와 이들의 리간드 사이의 상호작용에 근거하거나 이러한 상호작용에 의해 방지, 완화 치료할 수 있는 질환의 치료 및 예방에 적합하다.

Claims (12)

  1. 다음 화학식 1 또는 2의 화합물, 이의 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비율로서의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭(여기서, 화학식 1 및 2의 퓨린 구조는 3-데아자퓨린 구조, 7-데아자퓨린 구조 또는 7-데아자-8-아자퓨린 구조로 존재할 수 있다).
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    상기식에서,
    X는 수소, NR6R6, 불소, 염소, 브롬, OR6, SR6, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-NH, (하이드록시-(C1-C6)-알킬)2N, 아미노-(C1-C6)-알킬-NH, (아미노-(C1-C6)-알킬)2N, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-0, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-S 또는 NH-CO-R6이고,
    Y는 R6, 불소, 염소, 브롬, 시아노, NR6R6', OR6, SR6, 하이드록시-(C1-C6)-알킬-NH이고;
    G는 화학식 - (CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4의 라디칼이고,
    W는 화학식 -B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고,
    Ga학식 - (CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)i-(CR1R2)k-D-E의 라디칼이고,
    Wa는 화학식 -B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R)4 q-R4의 라디칼이고,
    A 및 A'는 서로 독립적으로 직접결합, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -C(O)-, -NR5-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- (C5-C14)-아릴렌(여기서, 아릴 라디칼에 있어서 1 내지 5개의 탄소원자는 1 내지 5개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C2-C4)-알키닐렌, (C2-C4)-알케닐렌 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, =0, =S 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 3원 내지 7원의포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이고;
    R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 시아노, 니트로, (C1-C10)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R6-O-R7, R6-S(O)P-R7또는 R6R6'N-R7이고,
    R3은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 시아노, 니트로, (C1-C18)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R6-O-R7, R6R6'N-R7, R6C(O)-O-R7, R6C(O)R7, R6OC(O)R7, R6N(R6')C(0)OR7, R6-S(O)PN(R5)R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R6')C(O)N(R5)R7, R6N(R6')S(O)PN(R5)R7, R6S(O)PR7, R6SC(O)N(R5)R7, R6N(R6')C(O)PR7또는 R6N(R6')S(O)PR7이고, 이때 알킬은 일불포화 또는 다불포화될 수 있고 또한 알킬 및 아릴은 불소, 염소, 브롬, 시아노, R6R6'NR7, 니트로, R6OC(O)R7, R6C(O)R7, R6N(R6')C(O)R7, R6N(R6')S(O)PR7, R6또는 R6-0-R7에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R4는 C(O)R8, C(S)R8, S(O)PR8, P(O)R8R8'또는 N, S, O로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2 , 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클의 라디칼이고,
    R5는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
    R6및 R6'는 서로 독립적으로 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴(여기서, 1 내지 5개의 탄소원자는 N, O, S와 같은 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 아릴 잔기에 있어서, 1 내지 5개의 탄소원자는 N, O, S와 같은 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다)이거나, R6및 R6'는 이를 연결하는 원자와 함께 환 시스템, 특히 4원 내지 8원 환 시스템을 형성하며, 여기서 환 시스템은 N, O, S로 이루어진 그룹으로부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 포화 또는 불포화될 수 있고;
    R7은 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬렌 또는 직접결합이고;
    R8및 R8'는 서로 독립적으로 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, (C5-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C8)-알콕시, NR6R6', (디((C1-C8)-알킬)아미노)카보닐메틸옥시, (디((C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬)-아미노)카보닐메틸옥시, (C5-C14)아릴아미노, 아미노산의 라디칼, N-((C1-C4)-알킬)피페리딘-4-일옥시, 2-메틸셀포닐에톡시, 1,3-티아졸-2-일메틸옥시, 3-피리딜메틸옥시, 2-(디((C1-C4)-알킬)아미노)에톡시 또는 라디칼 Q-(CH3)3N+-CH2CH2-O-(여기서, Q-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다)이고;
    B는 -O-, -S-, -NR5-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, 직접결합, 또는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유할 수 있고 =0, =S 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이고;
    D는 직접결합, -NR6, C(O)-NR6-, -NR6-C(O)-, -S(O)U-NR6-, NR6-C(O)-NR6-, NR6-C(S)-NR6-, -NR6-S(O)U-NR6-, -NR6-C(O)O-, NR6-N=CR6-, NR6-S(O)U,-(C5-C14)-아릴-CO-, -(C5-C14)-아릴-S(O)U-, -N=CR6-, -R6C-N 또는 -R6C=N=NR6-이며, 여기서 2 가 라디칼을 나타내는 D는 환의 측면에서 자유결합에 의해 그룹 E에 결합되고;
    E는 수소, -R6C(=NR6)-NR6-, R6R6'N-C(=NR6)-, R6R6'N-C(=NR6)-NR6- 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있고, R3, R5=O, =S 및 R6R6'N-C(=NR6)-로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 4원 내지 11원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 방향족 또는 비방향족 환 시스템의 라디칼이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    i은 0 또는 1 이고;
    p는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;
    q는 0, 1 또는 2 이고,
    r은 0, 1, 2, 3, 4 , 5 또는 6 이고;
    s는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    k는 0 또는 1 이고;
    u는 1 또는 2 이고;
    v는 0, 1, 2 또는 3 이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 수소, NR6R6', 하이드록시-(C1-C6)-알킬- NH 또는 NH-CO-R6이고;
    Y가 수소이고;
    G가 화학식 - (CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4의 라디칼이고;
    W가 화학식 -B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고;
    Ga가 화학식 - (CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)i-(CR1R2)k-D-E의 라디칼이고;
    Wa가 화학식 -B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R)4 q-R4의 라디칼이고;
    A 및 A'는 서로 독립적으로 직접결합, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -C(O)-, -NR5-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- (C5-C14)-아릴렌(여기서, 아릴 라디칼에 있어서 1 내지 3개의 탄소원자는 O, N, S로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C2-C4)-알키닐렌 또는 (C2-C4)-알케닐렌이고;
    R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 시아노, (C1-C14)-알킬, (C5-C6)-아릴, (C5-C6)-아릴-(C1-C4)-알킬, R6-O-R7또는 R6R6'N-R7이고;
    R3가 서로 독립적으로 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R6R6'N-R7, R6C(O)R7, R6S(O)PN(R5)R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R6')C(O)N(R5)R7, R6N(R6')S(O)PN(R5)R7또는 R6N(R6')C(O)R7이며, 여기서 알킬이 일불포화 또는 다불포화될 수 있고 또한 알킬 및 아릴이 불소, 염소, 브롬, 시아노, R6R6'NR7, 니트로, R6OC(O)R7, R6C(O)R7,R6N(R6')C(O)R7, R6N(R6')S(O)PR7, R6또는 R60R7에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R4가 C(O)R8이고;
    R5가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
    R6및 R6'가 서로 독립적으로 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴(여기서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 아릴 잔기에 있어서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다)이거나, R6및 R6'는 이를 연결하는 원자와 함께 환 시스템을 형성하며, 여기서 환 시스템이 N, S, O로 이루어진 그룹으로부터의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있고;
    R7가 서로 독립적으로 (C1-C2)-알킬렌 또는 직접결합이고;
    R8이 서로 독립적으로 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시 또는 아미노산의 라디칼이고;
    B가 O, S, -NR5-, 직접결합, 또는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유할 수 있고 =0, =S 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이고;
    D가 직접결합, -NR6, C(O)-NR6-, -NR6-C(O)-, NR6-C(O)-NR6-, -NR6-C(O)O-, -NR6-N=CR6-, -R6C=N-NR6-, 또는 -R6C=N-이며, 여기서 2가 라디칼을 나타내는 D가 환의 측면에서 자유 결합에 의해 그룹 E에 결합되고;
    E가 수소, R6-C(=NR6)-NR6'-, R6R6'N-C(=NR6')-, R6R6'N-C(=NR6')-NR6- 또는 R3, R5=O, =S 또는 R6R6'N-C(=NR6)-로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 다음 그룹
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    m이 0 또는 1 이고;
    i가 0 또는 1이고;
    q가 0 또는 1이고,
    p가 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;
    r이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    s가 0, 1 또는 2 이고;
    t가 0, 1 또는 2 이고;
    k가 0 또는 1 이고;
    v가 0, 1, 2 또는 3 인 화학식 1 또는 2 의 화합물, 이의 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비율로서의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭.
  3. 제 1 항 및/또는 제 2 항에 있어서
    X가 수소, NR6R6'또는 NH-CO-R6이고;
    Y가 수소이고;
    G가 화학식 - (CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4의 라디칼이고;
    W가 화학식 -B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고;
    Ga가 화학식 - (CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고;
    Wa가 화학식 -B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R)4 q-R4의 라디칼이고;
    A 및 A'가 서로 독립적으로 직접결합, -C(O)NR5-, -NR5C(O)- 또는 (C5-C6)-아릴렌(여기서, 아릴 라디칼에 있어서 1 내지 2개의 탄소원자는 질소원자에 의해 대체될 수 있다)이고;
    R1및 R2가 수소이고;
    R3이 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R6R6'N-R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R6')C(O)N(R5)R7, R6C(O)R7또는 R6N(R6')C(O)R7이며, 여기서 알킬은 일불포화 또는 다불포화될 수 있고 또한 알킬 및 아릴이 불소, 염소, 브롬, 시아노, R6R6'NR7, R6C(O)R7, R6N(R6')C(O)R7, R6또는 R6OR7에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R4가 C(O)R8이고;
    R5가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
    R6및 R6'가 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴(여기서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 아릴 잔기에 있어서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로 부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다)이고;
    R7이 직접결합이고;
    R8이 서로 독립적으로 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시 또는 아미노산의 라디칼이고;
    B가 -O-, -S-, -NR5-, 직접결합, 또는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유할 수 있고 =0, =S 또는 R3으로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 환의 2가 라디칼이고;
    D가 직접결합, -NR6-, -C(O)-NR6-, -NR6-C(O)-이며,
    E가 수소, R6-C(=NR6)-NR6'-, R6R6'N-C(=NR6')-, R6R6'N-C(=NR6')-NR6- 또는 R3, R5=O, =S 및 R6R6'N-C(=NR6)-로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 임의로 일치환 내지 삼치환될 수 있는 다음 그룹
    으로부터의 라디칼이고,
    r이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    s가 0, 1 또는 2 이고;
    t가 0 또는 1 이고;
    k가 0 또는 1 이고;
    n가 1, 2, 3 또는 4 이고;
    m가 0 또는 1 이고;
    i가 0 또는 1 이고;
    q가0 또는 1인 화학식 1 또는 2 의 화합물, 이의 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비율로서의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭.
  4. 제 1 항 및/또는 제 2 항에 있어서,
    X가 수소, NR6R6'또는 NH-CO-R6이고;
    Y가 수소이고;
    G가 화학식 - (CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4의 라디칼이고;
    W가 화학식 -B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고;
    A 및 A'가 직접결합이고;
    R1및 R2가 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C5-C6)-아릴 또는 (C5-C6)-아릴-(C1-C4)-알킬이고;
    R3이 서로 독립적으로 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C14)-사이클로알킬, (C3-C14)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R6R6'N-R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6SO2N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R6')C(O)N(R5)R7, R6C(O)R7또는 R6N(R6')C(O)R7이며, 여기서 알킬이 일불포화 또는 다불포화될 수 있고 또한 알킬 및 아릴이 불소, 염소, 브롬, 시아노, R6R6'NR7, R6C(O)R7, R6N(R6')C(O)R7, R6, 또는 R6OR7에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R4가 C(O)R8이고;
    R5가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
    R6및 R6'가 서로 독립적으로 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴(여기서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 아릴 잔기에 있어서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로 부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다)이거나, R6및 R6'이 이를 연결하는 원자와 함께 환 시스템을 형성하며, 여기서 환 시스템이 임의로 N, S, O로 이루어진 그룹으로부터의 추가의 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유할 수 있고;
    R7이 직접결합이고;
    R8이 서로 독립적으로 하이드록시, (C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시이고;
    B가 1,4-피레리딘디일 또는 1,4-피페라진디일이고, 여기서 1,4-피레리딘디일 라디칼의 경우 피페리딘의 질소원자가 퓨린 구조에 결합하며;
    D가 직접결합, -NR6-, -C(O)-NR6- 또는 -NR6-C(O)-이며,
    E가 수소, R6-C(=NR6)-NR6'-, R6R6'N-C(=NR6')-, R6R6'N-C(=NR6')-NR6- 또는 R3, R5=O, =S 및 R6R6'N-C(=NR6)-로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 임의로 일치환 내지 삼치환될 수 있는 다음 그룹
    으로부터의 라디칼이고;
    r이 0, 1 또는 2이고;
    s가 0 또는 1 이고,
    t가 0 또는 1 이고;
    k가 0 또는 1 이고;
    n이 0, 1 또는 2 이고;
    m이 0 또는 1 이고;
    i가 0 또는 1 이고;
    q가 0 또는 2 인 화학식 1 의 화합물, 이의 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비율로서의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭,
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X가 수소이고;
    Y가 수소이고;
    G가 화학식 - (CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4의 라디칼이고;
    W가 화학식 -B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E의 라디칼이고;
    A 및 A'가 직접결합이고;
    R1및 R2가 서로 독립적으로 수소, (C1-C2)-알킬이고;
    R3이 R6R6'N-R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6SO2N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7또는 R6N(R6')C(O)N(R5)R7이며;
    R4가 C(O)R8이고,
    R5가 수소 또는 (C1-C2)-알킬, 특히 수소이고;
    R6및 R6'가 서로 독립적으로 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C5-C14)-아릴(여기서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다), (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 아릴 잔기에 있어서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, S, O로 이루어진 그룹으로 부터의 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다)이거나, R6및 R6가 이를 연결하는 원자와 함께 환 시스템을 형성하며, 여기서 환 시스템이 임의로 N, S, O로 이루어진 그룹으로 부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고;
    R7이 직접결합이고;
    R8이 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬카보닐옥시-(C1-C4)-알콕시이고;
    B가 1, 4 -피레리딘디일이고, 여기서 피페리딘의 질소원자가 퓨린 구조에 결합하며;
    D가 -NR6- 또는 -C(O)-NR6-이며, 여기서 그룹 -C(O)-NR6-에 있어서 질소원자가 그룹 E에 결합하며,
    E가 R6R6'N-C(=NR6')-, R3, R5, =O, =S 및 R6R6'N-C(=NR6)-로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 임의로 일치환 내지 삼치환될 수 있는 다음 그룹
    으로부터의 라디칼이고;
    r이 0 또는 1이고;
    s가 0이고;
    t가 0이고;
    k가 0이고;
    n이 1 이고;
    m이 0이고;
    i가 1 이고;
    q가 0 인 화학식 1의 화합물, 이의 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비율로서의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭.
  6. 화학식 9의 화합물, 이의 모든 입체 이성체 형태 및 모든 비율로서의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭.
    [화학식 13]
    상기식에서,
    R3은 R6R6'N-R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6SO2N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7또는 R6N(R6')C(O)N(R5)R7이며;
    Rh는 카복실산 그룹 COOH 또는 카복실산 유도체이다.
  7. 2S-벤질옥시카보닐아미노-3-(6-(4-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일-카바모일)-피레리딘-1-일)퓨린-9-일)프로피온산 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1 또는 2 의 화합물로부터 역합성적으로 유도될 수 있는 2개 이상의 분획의 결합을 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1 또는 2 의 화합물의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 화학식 11의 화합물을 단계적으로 화학식 12의 화합물 및 화학식 14의 화합물과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 수득하고, 목적하는 경우, 그룹 R10및 R13을 그룹 R4및 D-E로 전환시키거나, 화학식 2의 화합물을 제조하기 위해 화학식 11의 화합물을 단계적으로 화학식 16의 화합물 및 화학식 18의 화합물과 반응시켜 화학식 19의 화합물을 수득하고, 목적하는 경우, 그룹 R10및 R13을 그룹 R4및 D-E로 전환시키는 방법.
    [화학식 11]
    [화학식 12]
    L2-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10
    [화학식 14]
    H-B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)S-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13
    [화학식 15]
    [화학식 16]
    L2-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13
    [화학식 18]
    H-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10
    [화학식 19]
    상기식에서,
    L1 및 L2는 이탈 그룹이고,
    R1, R2, R3, A, A', B, X, Y, n, m, i, q, r, s, k 및 t는 제 1 항 내지 제 7 항에서 정의한 바와 같고, 여기서, 작용성 그룹은 또한 전구체의 형태 또는 보호된 형태로 존재할 수 있고,
    R10은 R4에 대해 제 1 항 내지 제 7 항에서 정의한 바와 같으며, 여기서 R4를 나타내는 그룹은 보호된 형태로 존재할 수 있고,
    R11은 -(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10이고,
    R13은 제 1 항 내지 제 7 항에서 정의된 그룹 -D-E의 의미와 같거나, 그룹 또는 D-E로 전환될 수 있는 그룹이고, 여기서 D-E에 함유된 그룹은 보호된 형태로 존재할 수 있고,
    R15는 -B-(CR1R2)r-A'-(CR1R2)S-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13이고,
    R16은 -(CR1R2)r-A'-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-R13이고,
    R17은 -B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R10이다.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 1 또는 2의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, 파골세포에 의한 골 흡수의 억제제로서, 종양 성장 또는 종양 전이의 억제제로서, 소염제로서, 심장혈관 질환의 치료 또는 예방용으로, 신증 또는 망막장애의 치료 또는 예방용으로, 또는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용 과정에 있어서의 비트로넥틴 수용체와 이들의 리간드 사이의 상호작용에 근거하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 비트로넥틴 수용체 길항제로서의 화학식 1 또는 2 의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭.
  12. 약제학적으로 무해한 부형제 및/또는 첨가제와 함께 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 1 또는 2의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭을 포함하는 약제학적 제제.
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